JPH05974A - ハロゲン化不飽和アルキル化合物及びその前駆体 - Google Patents
ハロゲン化不飽和アルキル化合物及びその前駆体Info
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- JPH05974A JPH05974A JP17575491A JP17575491A JPH05974A JP H05974 A JPH05974 A JP H05974A JP 17575491 A JP17575491 A JP 17575491A JP 17575491 A JP17575491 A JP 17575491A JP H05974 A JPH05974 A JP H05974A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ＥＰＡ、ＤＨＡなどのカルボキシル基を炭素
の同位体で置換することができる該化合物の誘導体を提
供する。 【構成】 ＥＰＡ、ＤＨＡなどのエステル体をα−ヒド
ロキシカルボン酸エステルとし、次いでメチルリチウム
などの付加によりジオールを合成し、次にジオール部位
を酸化後還元してアルコール体とし、更にハロゲンする
ことにより、一般式 （式中、Ｘは塩素または臭素原子を表し、Ｒ1はメチル
基又はブチル基であり、ｍ、ｎはＲ1がメチル基の場
合、ｍ＝６、ｎ＝２、またはｍ＝５、ｎ＝３であり、Ｒ
1がブチル基の場合、ｍ＝４、ｎ＝３である。）のハロ
ゲン化不飽和アルキル化合物が製造できる。（但しＤＨ
Ａは４（ｚ），７（ｚ），１０（ｚ），１３（ｚ），１
６（ｚ），１９（ｚ）−ドコサ ヘキサエン酸を、ＥＰ
Ａは５（ｚ），８（ｚ），１１（ｚ），１４（ｚ），１
７（ｚ）−エイコサ ペンタエン酸を示す。）
の同位体で置換することができる該化合物の誘導体を提
供する。 【構成】 ＥＰＡ、ＤＨＡなどのエステル体をα−ヒド
ロキシカルボン酸エステルとし、次いでメチルリチウム
などの付加によりジオールを合成し、次にジオール部位
を酸化後還元してアルコール体とし、更にハロゲンする
ことにより、一般式 （式中、Ｘは塩素または臭素原子を表し、Ｒ1はメチル
基又はブチル基であり、ｍ、ｎはＲ1がメチル基の場
合、ｍ＝６、ｎ＝２、またはｍ＝５、ｎ＝３であり、Ｒ
1がブチル基の場合、ｍ＝４、ｎ＝３である。）のハロ
ゲン化不飽和アルキル化合物が製造できる。（但しＤＨ
Ａは４（ｚ），７（ｚ），１０（ｚ），１３（ｚ），１
６（ｚ），１９（ｚ）−ドコサ ヘキサエン酸を、ＥＰ
Ａは５（ｚ），８（ｚ），１１（ｚ），１４（ｚ），１
７（ｚ）−エイコサ ペンタエン酸を示す。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は次の一般式
【０００２】
【化５】
【０００３】（式中、Ｘは塩素または臭素原子を表し、
Ｒ1はメチル基またはブチル基であり、ｍ、ｎはＲ1がメ
チル基の場合ｍ＝6、ｎ＝2またはｍ＝5、ｎ＝3であり、
Ｒ1がブチル基の場合ｍ＝4、ｎ＝3である。）で表され
るハロゲン化不飽和アルキル化合物、化合物〔Ｉ〕の製
造原料として用いられる次の一般式
Ｒ1はメチル基またはブチル基であり、ｍ、ｎはＲ1がメ
チル基の場合ｍ＝6、ｎ＝2またはｍ＝5、ｎ＝3であり、
Ｒ1がブチル基の場合ｍ＝4、ｎ＝3である。）で表され
るハロゲン化不飽和アルキル化合物、化合物〔Ｉ〕の製
造原料として用いられる次の一般式
【０００４】
【化６】
【０００５】（式中、Ｒ1、ｍ、およびｎは前記と同じ
意味を表す）で表される不飽和アルコール化合物、化合
物〔ＩＩ〕の製造原料として用いられる次の一般式
意味を表す）で表される不飽和アルコール化合物、化合
物〔ＩＩ〕の製造原料として用いられる次の一般式
【０００６】
【化７】
【０００７】（式中、Ｒ1、ｍ、およびｎは前記と同じ
意味を表し、Ｒ2は炭素数１〜５の直鎖状もしくは分枝
状アルキル基または置換もしくは無置換のアリール基を
表す。）で表される 1.2−ジオール化合物、及び、化合
物〔ＩＩＩ〕の原料として用いられる次の一般式
意味を表し、Ｒ2は炭素数１〜５の直鎖状もしくは分枝
状アルキル基または置換もしくは無置換のアリール基を
表す。）で表される 1.2−ジオール化合物、及び、化合
物〔ＩＩＩ〕の原料として用いられる次の一般式
【０００８】
【化８】
【０００９】（式中、Ｒ1はメチル基又はブチル基であ
り、ｍ、ｎはＲ1がメチル基の場合、ｍ＝6のときｎ＝2
またはｍ＝5のときｎ＝3であり、Ｒ1がブチル基の場合
ｍ＝4、ｎ＝3であり、Ｒ3は炭素数1〜5の直鎖もしくは
分枝状アルキル基またはアリール基置換アルキル基を表
わす。）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸エステル
化合物に関する。
り、ｍ、ｎはＲ1がメチル基の場合、ｍ＝6のときｎ＝2
またはｍ＝5のときｎ＝3であり、Ｒ1がブチル基の場合
ｍ＝4、ｎ＝3であり、Ｒ3は炭素数1〜5の直鎖もしくは
分枝状アルキル基またはアリール基置換アルキル基を表
わす。）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸エステル
化合物に関する。
【００１０】本発明の一般式〔Ｉ〕で表されるハロゲン
化不飽和アルキル化合物をリチオ化して得られる次の一
般式
化不飽和アルキル化合物をリチオ化して得られる次の一
般式
【００１１】
【化９】
【００１２】（式中、Ｒ1、ｍ、およびｎは前記と同じ
意味を表す。）で表される不飽和アルキルリチウムに、
炭素の同位元素である11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃからな
る炭酸ガス（11ＣＯ2、13ＣＯ2、あるいは14ＣＯ2）を
反応させると、１位が11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃでラベ
ルされた4(z),7(z),10(z),13(z),16(z),19(z)−ドコサ
ヘキサエン酸（以下ＤＨＡと略記）、5(z),8(z),11(z),
14(z),17(z)−エイコサペンタエン酸（以下ＥＰＡと略
記）、または、5(z),8(z),11(z),14(z)−エイコサテト
ラエン酸（アラキドン酸）（以下ＡＡと略記）を製造す
ることが可能である。（以下参考例１および２参照）。
意味を表す。）で表される不飽和アルキルリチウムに、
炭素の同位元素である11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃからな
る炭酸ガス（11ＣＯ2、13ＣＯ2、あるいは14ＣＯ2）を
反応させると、１位が11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃでラベ
ルされた4(z),7(z),10(z),13(z),16(z),19(z)−ドコサ
ヘキサエン酸（以下ＤＨＡと略記）、5(z),8(z),11(z),
14(z),17(z)−エイコサペンタエン酸（以下ＥＰＡと略
記）、または、5(z),8(z),11(z),14(z)−エイコサテト
ラエン酸（アラキドン酸）（以下ＡＡと略記）を製造す
ることが可能である。（以下参考例１および２参照）。
【００１３】ＤＨＡおよびＥＰＡは脂質低下、血圧降下
などの大変有用な薬理作用を有する。また、ＥＰＡおよ
びＡＡは体内ではリン脂質中に含まれ、これらのリン脂
質は脂質代謝あるいは広く生体内生理に深く関与してい
る大変重要な体内物質である。従って、本発明の化合物
である一般式〔Ｉ〕で表されるハロゲン化不飽和アルキ
ル化合物から製造される１位が11Ｃ、13Ｃ、あるいは、
14ＣでラベルされたＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＡＡ、特
に、１位が炭素の放射性同位元素である11Ｃあるいは14
ＣでラベルされたＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＡＡは、これ
らの化合物の体内動態の追跡に有用であることがわか
る。従って、これらの化合物は体内動態の追跡により、
脂質代謝の異常による疾病の診断などに利用されること
が期待できる。
などの大変有用な薬理作用を有する。また、ＥＰＡおよ
びＡＡは体内ではリン脂質中に含まれ、これらのリン脂
質は脂質代謝あるいは広く生体内生理に深く関与してい
る大変重要な体内物質である。従って、本発明の化合物
である一般式〔Ｉ〕で表されるハロゲン化不飽和アルキ
ル化合物から製造される１位が11Ｃ、13Ｃ、あるいは、
14ＣでラベルされたＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＡＡ、特
に、１位が炭素の放射性同位元素である11Ｃあるいは14
ＣでラベルされたＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＡＡは、これ
らの化合物の体内動態の追跡に有用であることがわか
る。従って、これらの化合物は体内動態の追跡により、
脂質代謝の異常による疾病の診断などに利用されること
が期待できる。
【００１４】
【従来の技術】ＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＡＡの１位が炭
素の同位元素である11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃでラベル
されたＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＡＡの簡便な製造方法
は、現在まで全く知られていなかった。
素の同位元素である11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃでラベル
されたＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＡＡの簡便な製造方法
は、現在まで全く知られていなかった。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、１位が
炭素の同位元素である11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃでラベ
ルされたＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＡＡの簡便な製造方法
を探索した結果、一般式〔Ｉ〕で表される本発明の化合
物がそれらの大変有用な製造原料となり得ることを見い
出し、本発明を完成した。
炭素の同位元素である11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃでラベ
ルされたＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＡＡの簡便な製造方法
を探索した結果、一般式〔Ｉ〕で表される本発明の化合
物がそれらの大変有用な製造原料となり得ることを見い
出し、本発明を完成した。
【００１６】
【課題を解決するための手段】前記一般式〔Ｉ〕で表さ
れるハロゲン化不飽和アルキル化合物は下記の合成工程
により製造することができる。
れるハロゲン化不飽和アルキル化合物は下記の合成工程
により製造することができる。
【００１７】
【化１０】
（式中、Ｘは塩素または臭素原子であり、Ｒ1はメチル
基又はブチル基であり、ｍ、ｎはＲ1がメチル基の場
合、ｍ＝６、ｎ＝２またはｍ＝５、ｎ＝３であり、Ｒ1
がブチル基の場合、ｍ＝４、ｎ＝３であり、Ｒ2は炭素
数１〜５の直鎖状または分枝状アルキル基もしくは、置
換または無置換のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜５の直
鎖状または分枝状アルキル基もしくは置換または無置換
のアリールメチル基を表す。）
基又はブチル基であり、ｍ、ｎはＲ1がメチル基の場
合、ｍ＝６、ｎ＝２またはｍ＝５、ｎ＝３であり、Ｒ1
がブチル基の場合、ｍ＝４、ｎ＝３であり、Ｒ2は炭素
数１〜５の直鎖状または分枝状アルキル基もしくは、置
換または無置換のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜５の直
鎖状または分枝状アルキル基もしくは置換または無置換
のアリールメチル基を表す。）
【００１８】〔第１工程〕本工程は、一般式〔ＶＩ〕で
表されるＤＨＡ、ＥＰＡ、あるいはＡＡのエステルを塩
基の存在下酸化剤で処理し、一般式〔ＩＶ〕で表される
２位に水酸基を有するＤＨＡ、ＥＰＡ、あるいはＡＡの
誘導体の本発明化合物であるα−ヒドロキシカルボン酸
エステル化合物を製造するものである。
表されるＤＨＡ、ＥＰＡ、あるいはＡＡのエステルを塩
基の存在下酸化剤で処理し、一般式〔ＩＶ〕で表される
２位に水酸基を有するＤＨＡ、ＥＰＡ、あるいはＡＡの
誘導体の本発明化合物であるα−ヒドロキシカルボン酸
エステル化合物を製造するものである。
【００１９】本工程に用いられるＤＨＡ、ＥＰＡ、ある
いはＡＡのエステルとしては、メチルエステル、エチル
エステル、プロピルエステル、1−メチルエチルエステ
ル、ブチルエステル、1−メチルプロピルエステル、2−
メチルプロピルエステル、 1,1−ジメチルエチルエステ
ル、ペンチルエステル、1−メチルブチルエステル、ベ
ンジルエステル、4−メトキシベンジルエステル、4−ニ
トロベンジルエステル、4−クロロベンジルエステル、
2,4−ジメトキシベンジルエステル、 2,4−ジクロロベ
ンジルエステル、ベンズヒドリルエステル、4,4′−ジ
メトキシベンズヒドリルエステル、4,4′−ジクロロベ
ンズヒドリルエステル、トリチルエステル、4,4′,4″
−トリメトキシトリチルエステル、4,4′,4″−トリク
ロロトリチルエステルなどが例示されるが、好適にはメ
チルエステルあるいはエチルエステルが用いられる。こ
れらのエステルのうち、メチルエステル、エチルエステ
ルなどの一部のものは市販されているが、市販されてい
ないものは、ＤＨＡ、ＥＰＡ、あるいはＡＡを通常カル
ボン酸を対応するエステル化合物に変換するのに用いら
れる方法によってＤＨＡ、ＥＰＡ、あるいはＡＡから製
造することができる（T,W,Greene,"Protective Groups
in Organic Synthesis",John-Wiley & Sons,New York,1
980,pp152-178 ）。
いはＡＡのエステルとしては、メチルエステル、エチル
エステル、プロピルエステル、1−メチルエチルエステ
ル、ブチルエステル、1−メチルプロピルエステル、2−
メチルプロピルエステル、 1,1−ジメチルエチルエステ
ル、ペンチルエステル、1−メチルブチルエステル、ベ
ンジルエステル、4−メトキシベンジルエステル、4−ニ
トロベンジルエステル、4−クロロベンジルエステル、
2,4−ジメトキシベンジルエステル、 2,4−ジクロロベ
ンジルエステル、ベンズヒドリルエステル、4,4′−ジ
メトキシベンズヒドリルエステル、4,4′−ジクロロベ
ンズヒドリルエステル、トリチルエステル、4,4′,4″
−トリメトキシトリチルエステル、4,4′,4″−トリク
ロロトリチルエステルなどが例示されるが、好適にはメ
チルエステルあるいはエチルエステルが用いられる。こ
れらのエステルのうち、メチルエステル、エチルエステ
ルなどの一部のものは市販されているが、市販されてい
ないものは、ＤＨＡ、ＥＰＡ、あるいはＡＡを通常カル
ボン酸を対応するエステル化合物に変換するのに用いら
れる方法によってＤＨＡ、ＥＰＡ、あるいはＡＡから製
造することができる（T,W,Greene,"Protective Groups
in Organic Synthesis",John-Wiley & Sons,New York,1
980,pp152-178 ）。
【００２０】本工程に用いられる塩基としては、リチウ
ム ジイソプロピルアミド、カリウム ジイソプロピル
アミド、リチウム ビストリメチルシリルアミド、カリ
ウムビストリメチルシリルアミドなどが例示されるが、
好適にはカリウム ビストリメチルシリルアミドが用い
られる。また、本工程に用いられる酸化剤としては
（±）−トランス−２−フェニルスルホニル−３−フェ
ニルオキサジリジン（デイビス試薬）、オキソジパーオ
キシモリブデナム−ピリジン−ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド（ミモウ試薬）などが例示されるが、好適
には（±）−トランス−２−フェニルスルホニル−３−
フェニルオキサジリジン（デイビス試薬）が用いられ
る。
ム ジイソプロピルアミド、カリウム ジイソプロピル
アミド、リチウム ビストリメチルシリルアミド、カリ
ウムビストリメチルシリルアミドなどが例示されるが、
好適にはカリウム ビストリメチルシリルアミドが用い
られる。また、本工程に用いられる酸化剤としては
（±）−トランス−２−フェニルスルホニル−３−フェ
ニルオキサジリジン（デイビス試薬）、オキソジパーオ
キシモリブデナム−ピリジン−ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド（ミモウ試薬）などが例示されるが、好適
には（±）−トランス−２−フェニルスルホニル−３−
フェニルオキサジリジン（デイビス試薬）が用いられ
る。
【００２１】反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒と
しては反応に関与しないものであれば如何なるものも使
用できるが、好適には、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、 1,2−ジメトキシエタンなどのエーテ
ル系溶媒が用いられ、さらに好適にはテトラヒドロフラ
ンが用いられる。反応は−100℃から０℃で円滑に進行
する。
しては反応に関与しないものであれば如何なるものも使
用できるが、好適には、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、 1,2−ジメトキシエタンなどのエーテ
ル系溶媒が用いられ、さらに好適にはテトラヒドロフラ
ンが用いられる。反応は−100℃から０℃で円滑に進行
する。
【００２２】〔第２工程〕本工程は一般式〔ＩＶ〕で表
される２位に水酸基を有するＤＨＡ、ＥＰＡ、あるいは
ＡＡの誘導体のα−ヒドロキシカルボン酸エステル化合
物に、一般式〔ＶＩＩ〕で表されるリチウム化合物又は
一般式〔ＶＩＩＩ〕で表されるマグネシウム化合物（グ
リニヤール試薬）を反応させ、本発明の化合物である一
般式〔ＩＩＩ〕で表される 1.2−ジオール化合物を製造
するものである。
される２位に水酸基を有するＤＨＡ、ＥＰＡ、あるいは
ＡＡの誘導体のα−ヒドロキシカルボン酸エステル化合
物に、一般式〔ＶＩＩ〕で表されるリチウム化合物又は
一般式〔ＶＩＩＩ〕で表されるマグネシウム化合物（グ
リニヤール試薬）を反応させ、本発明の化合物である一
般式〔ＩＩＩ〕で表される 1.2−ジオール化合物を製造
するものである。
【００２３】本工程に用いられるリチウム化合物として
は、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウ
ム、1−メチルプロピルリチウム、2−メチルプロピルリ
チウム、ブチルリチウム、 1,1−ジメチルエチルリチウ
ム、フェニルリチウム、4−メトキシフェニルリチウ
ム、1−ナフチルリチウム、2−ナフチルリチウムなどが
例示され、又、マグネシウム化合物としては、塩化メチ
ルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化エチル
マグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化プロピル
マグネシウム、臭化プロピルマグネシウム、塩化1−メ
チルプロピルマグネシウム、臭化1−メチルプロピルマ
グネシウム、塩化2−メチルプロピルマグネシウム、臭
化2−メチルプロピルマグネシウム、塩化ブチルマグネ
シウム、臭化ブチルマグネシウム、塩化 1,1−ジメチル
エチルマグネシウム、臭化 1,1−ジメチルエチルマグネ
シウム、塩化フェニルマグネシウム、臭化フェニルマグ
ネシウム、塩化4−メトキシフェニルマグネシウム、臭
化4−メトキシフェニルマグネシウム、塩化1−ナフチル
マグネシウム、臭化1−ナフチルマグネシウム、塩化2−
ナフチルマグネシウム、臭化2−ナフチルマグネシウム
などが例示され、好適にはメチルリチウムまたは臭化メ
チルマグネシウムが用いられる。用いられるリチウム化
合物又はマグネシウム化合物は、一般式〔ＩＶ〕で表さ
れる２位に水酸基を有するＤＨＡ、ＥＰＡ、あるいはＡ
Ａ誘導体のα−ヒドロキシカルボン酸エステル化合物に
対して２〜10当量用いられ、好適には、 2.5〜3.0 当量
用いられる。
は、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウ
ム、1−メチルプロピルリチウム、2−メチルプロピルリ
チウム、ブチルリチウム、 1,1−ジメチルエチルリチウ
ム、フェニルリチウム、4−メトキシフェニルリチウ
ム、1−ナフチルリチウム、2−ナフチルリチウムなどが
例示され、又、マグネシウム化合物としては、塩化メチ
ルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化エチル
マグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化プロピル
マグネシウム、臭化プロピルマグネシウム、塩化1−メ
チルプロピルマグネシウム、臭化1−メチルプロピルマ
グネシウム、塩化2−メチルプロピルマグネシウム、臭
化2−メチルプロピルマグネシウム、塩化ブチルマグネ
シウム、臭化ブチルマグネシウム、塩化 1,1−ジメチル
エチルマグネシウム、臭化 1,1−ジメチルエチルマグネ
シウム、塩化フェニルマグネシウム、臭化フェニルマグ
ネシウム、塩化4−メトキシフェニルマグネシウム、臭
化4−メトキシフェニルマグネシウム、塩化1−ナフチル
マグネシウム、臭化1−ナフチルマグネシウム、塩化2−
ナフチルマグネシウム、臭化2−ナフチルマグネシウム
などが例示され、好適にはメチルリチウムまたは臭化メ
チルマグネシウムが用いられる。用いられるリチウム化
合物又はマグネシウム化合物は、一般式〔ＩＶ〕で表さ
れる２位に水酸基を有するＤＨＡ、ＥＰＡ、あるいはＡ
Ａ誘導体のα−ヒドロキシカルボン酸エステル化合物に
対して２〜10当量用いられ、好適には、 2.5〜3.0 当量
用いられる。
【００２４】反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒と
しては反応に関与しないものであれば如何なるものも使
用できるが、好適には、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、 1,2−ジメトキシエタンなどのエーテ
ル系溶媒が用いられ、さらに好適には、エーテルが用い
られる。反応は−100 ℃から0℃で円滑に進行する。
しては反応に関与しないものであれば如何なるものも使
用できるが、好適には、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、 1,2−ジメトキシエタンなどのエーテ
ル系溶媒が用いられ、さらに好適には、エーテルが用い
られる。反応は−100 ℃から0℃で円滑に進行する。
【００２５】〔第３工程〕本工程は一般式〔ＩＩＩ〕で
表される 1,2−ジオール化合物を酸化的に開裂後還元
し、本発明の化合物である一般式〔ＩＩ〕で表される不
飽和アルコール化合物を製造するものである。
表される 1,2−ジオール化合物を酸化的に開裂後還元
し、本発明の化合物である一般式〔ＩＩ〕で表される不
飽和アルコール化合物を製造するものである。
【００２６】本工程において 1,2−ジオール化合物を酸
化的に開裂するのに用いられる酸化剤としては、メタ過
ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛、過マンガン酸カリウム
など通常 1,2−ジオール体を対応するアルデヒドに酸化
的に開裂するのに用いられる酸化剤が用いられるが、好
適には、メタ過ヨウ素酸ナトリウムが用いられる。
化的に開裂するのに用いられる酸化剤としては、メタ過
ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛、過マンガン酸カリウム
など通常 1,2−ジオール体を対応するアルデヒドに酸化
的に開裂するのに用いられる酸化剤が用いられるが、好
適には、メタ過ヨウ素酸ナトリウムが用いられる。
【００２７】反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒と
しては反応に関与しないものであれば如何なるものも使
用できるが、好適には、メタノール、エタノール、プロ
パノール、１−メチルエタノール、ブタノール、 1,1−
ジメチルエタノールなどのアルコール系溶媒、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、 1,2−ジメトキ
シエタンなどのエーテル系溶媒、酢酸、プロピオン酸な
どの有機酸、水などが単一または混合溶媒として用いら
れ、さらに好適には、 1,1−ジメチルエタノール、テト
ラヒドロフランおよび水の混合溶媒が用いられる。反応
は、−20℃から50℃で円滑に進行する。
しては反応に関与しないものであれば如何なるものも使
用できるが、好適には、メタノール、エタノール、プロ
パノール、１−メチルエタノール、ブタノール、 1,1−
ジメチルエタノールなどのアルコール系溶媒、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、 1,2−ジメトキ
シエタンなどのエーテル系溶媒、酢酸、プロピオン酸な
どの有機酸、水などが単一または混合溶媒として用いら
れ、さらに好適には、 1,1−ジメチルエタノール、テト
ラヒドロフランおよび水の混合溶媒が用いられる。反応
は、−20℃から50℃で円滑に進行する。
【００２８】上記の酸化的開裂反応で生成したアルデヒ
ド誘導体は単離することなく直ちに還元し、本発明の化
合物である一般式〔ＩＩ〕で表される不飽和アルコール
化合物に誘導される。
ド誘導体は単離することなく直ちに還元し、本発明の化
合物である一般式〔ＩＩ〕で表される不飽和アルコール
化合物に誘導される。
【００２９】本工程に用いられる還元剤としては、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水
素化ビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリ
ウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど通常アルデ
ヒドを対応するアルコールに還元するのに用いられる還
元剤が例示されるが、好適には水素化ホウ素ナトリウム
が用いられる。
化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水
素化ビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリ
ウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど通常アルデ
ヒドを対応するアルコールに還元するのに用いられる還
元剤が例示されるが、好適には水素化ホウ素ナトリウム
が用いられる。
【００３０】反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒と
しては反応に関与しないものであれば如何なるものも使
用できるが、用いられる還元剤に対応して、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアル
コール系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、 1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒な
どが好適に用いられる。反応は−20℃から50℃で円滑に
進行する。
しては反応に関与しないものであれば如何なるものも使
用できるが、用いられる還元剤に対応して、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアル
コール系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、 1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒な
どが好適に用いられる。反応は−20℃から50℃で円滑に
進行する。
【００３１】〔第４工程〕本工程は一般式〔ＩＩ〕で表
される不飽和アルコール化合物の水酸基をハロゲン化し
て、本発明の化合物である一般式〔Ｉ〕で表されるハロ
ゲン化不飽和アルキル化合物を製造するものである。
される不飽和アルコール化合物の水酸基をハロゲン化し
て、本発明の化合物である一般式〔Ｉ〕で表されるハロ
ゲン化不飽和アルキル化合物を製造するものである。
【００３２】本工程に用いられるハロゲン化剤として
は、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化
リン、五塩化リン、五臭化リン、塩化メタンスルホニ
ル、臭化メタンスルホニル、四塩化炭素−トリフェニル
ホスフィン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンなど
１級アルコールを対応するハロゲン化物に変換するのに
通常用いられるハロゲン化剤が使用されるが、好適に
は、四塩化炭素−トリフェニルホスフィンおよび四臭化
炭素−トリフェニルホスフィンが用いられる。
は、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化
リン、五塩化リン、五臭化リン、塩化メタンスルホニ
ル、臭化メタンスルホニル、四塩化炭素−トリフェニル
ホスフィン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンなど
１級アルコールを対応するハロゲン化物に変換するのに
通常用いられるハロゲン化剤が使用されるが、好適に
は、四塩化炭素−トリフェニルホスフィンおよび四臭化
炭素−トリフェニルホスフィンが用いられる。
【００３３】反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒と
しては反応に関与しないものであれば如何なるものも使
用できるが、好適には、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒が用い
られる。反応は−20℃から50℃で円滑に進行する。
しては反応に関与しないものであれば如何なるものも使
用できるが、好適には、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒が用い
られる。反応は−20℃から50℃で円滑に進行する。
【００３４】上記の合成工程によって製造された本発明
の化合物である一般式〔Ｉ〕で表されるハロゲン化不飽
和アルキル化合物をリチオ化して得られる一般式〔Ｖ〕
で表される不飽和アルキルリチウムに炭素の同位元素で
ある11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃからなる炭酸ガス（11Ｃ
Ｏ2、13ＣＯ2、あるいは14ＣＯ2）を反応させると、１
位が11Ｃ、13Ｃ、あるいは14ＣでラベルされたＤＨＡ、
ＥＰＡ、およびＡＡを製造することが可能である（下記
参考例１および２参照）。
の化合物である一般式〔Ｉ〕で表されるハロゲン化不飽
和アルキル化合物をリチオ化して得られる一般式〔Ｖ〕
で表される不飽和アルキルリチウムに炭素の同位元素で
ある11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃからなる炭酸ガス（11Ｃ
Ｏ2、13ＣＯ2、あるいは14ＣＯ2）を反応させると、１
位が11Ｃ、13Ｃ、あるいは14ＣでラベルされたＤＨＡ、
ＥＰＡ、およびＡＡを製造することが可能である（下記
参考例１および２参照）。
【００３５】以下、実施例および参考例を用いて本発明
を詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるもの
でないことは言うまでもない。
を詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるもの
でないことは言うまでもない。
【００３６】
実施例１
【００３７】
【化１１】
【００３８】0.50Ｍカリウム ビストリメチルシリルア
ミドのトルエン溶液（22.6ml、11.0mmol）にテトラヒド
ロフラン（20ml）を加え−78℃に冷却し、市販のＤＨＡ
エチルエステル（2.01ｇ、5.6mmol)のテトラヒドロフラ
ン溶液（10ml）を滴下した。30分間撹拌後、（±）−ト
ランス−２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサ
ジリジン（2.20ｇ、8.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液
（５ml）を加え、１時間−78℃で撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、徐々に室温ま
で昇温した。反応液をエーテルで希釈後水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
後極性の大きい不純物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ベンゼン：酢酸エチル＝60：１）で除去し、
粗製の4(z),7(z),10(z),13(z),16(z)−2−ヒドロキシド
コサヘキサエン酸エチルを油状物（1.43ｇ）として得
た。このものは直ちに実施例３のメチルリチウムを用い
た付加反応に用いた。
ミドのトルエン溶液（22.6ml、11.0mmol）にテトラヒド
ロフラン（20ml）を加え−78℃に冷却し、市販のＤＨＡ
エチルエステル（2.01ｇ、5.6mmol)のテトラヒドロフラ
ン溶液（10ml）を滴下した。30分間撹拌後、（±）−ト
ランス−２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサ
ジリジン（2.20ｇ、8.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液
（５ml）を加え、１時間−78℃で撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、徐々に室温ま
で昇温した。反応液をエーテルで希釈後水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
後極性の大きい不純物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ベンゼン：酢酸エチル＝60：１）で除去し、
粗製の4(z),7(z),10(z),13(z),16(z)−2−ヒドロキシド
コサヘキサエン酸エチルを油状物（1.43ｇ）として得
た。このものは直ちに実施例３のメチルリチウムを用い
た付加反応に用いた。
【００３９】IR(film):3450,3040,2980,2950,1740 c
m-1.1 H-NMR(CDCl3)δ:0.98 (3H,t,J＝7.59Hz,CH3 CH2)、1.30
(3H,t,J＝7.59Hz,COCH2CH3 ),2.76(d,1H,J ＝5.94Hz),
4.24-4.26(3H,m,CH2 CH(OH)). MS m/z:372(M+),343((M+-CH2CH3),119,108.
m-1.1 H-NMR(CDCl3)δ:0.98 (3H,t,J＝7.59Hz,CH3 CH2)、1.30
(3H,t,J＝7.59Hz,COCH2CH3 ),2.76(d,1H,J ＝5.94Hz),
4.24-4.26(3H,m,CH2 CH(OH)). MS m/z:372(M+),343((M+-CH2CH3),119,108.
【００４０】実施例２
【００４１】
【化１２】
【００４２】0.50Ｍカリウム ビストリメチルシリルア
ミドのトルエン溶液（24.2ml、12.0mmol）にテトラヒド
ロフラン（20ml）を加え−78℃に冷却し、市販のＥＰＡ
エチルエステル（2.00ｇ、6.1mmol)のテトラヒドロフラ
ン溶液（10ml）を滴下した。30分間撹拌後、（±）−ト
ランス−２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサ
ジリジン（2.40ｇ、9.1mmol)のテトラヒドロフラン溶液
（５ml）を加え、１時間−78℃で撹拌した。以下、実施
例１と同様に処理し、カラムクロマトグラフィーで極性
の高い不純物を除去後、粗製の5(z),8(z),11(z),14(z),
17(z)−2 −ヒドロキシエイコサペンタエン酸エチルを
油状物（1.74ｇ）として得た。このものは直ちに実施例
４のメチルリチウムを用いた付加反応に用いた。
ミドのトルエン溶液（24.2ml、12.0mmol）にテトラヒド
ロフラン（20ml）を加え−78℃に冷却し、市販のＥＰＡ
エチルエステル（2.00ｇ、6.1mmol)のテトラヒドロフラ
ン溶液（10ml）を滴下した。30分間撹拌後、（±）−ト
ランス−２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサ
ジリジン（2.40ｇ、9.1mmol)のテトラヒドロフラン溶液
（５ml）を加え、１時間−78℃で撹拌した。以下、実施
例１と同様に処理し、カラムクロマトグラフィーで極性
の高い不純物を除去後、粗製の5(z),8(z),11(z),14(z),
17(z)−2 −ヒドロキシエイコサペンタエン酸エチルを
油状物（1.74ｇ）として得た。このものは直ちに実施例
４のメチルリチウムを用いた付加反応に用いた。
【００４３】IR(film):3525,3040,2980,2950,1735 c
m-1.1 H-NMR(CDcl3)δ:＝0.97(3H,t,J＝7.5Hz,CH3 CH2),1.30
(3H,t,J＝7.1Hz,COCH2CH3 ),1.65-1.75(m,1H,HCHCHOH)1.
81-1.91(m,1H,HCHCHOH),2.03-2.12(m,2H,CH3CH2 )2.13-
2.32(m,2H,＝CHCH2 CH2)2.70-2.90(m,9H)4.17(brs,1H,-C
HOH),4.24(q,2H,J＝7.2Hz,COCH2 CH3)5.27-5.45(m,1OH) MS m/z:346(M+),317(M+-CH2CH3),277(M+-CH2-CH＝CH-CH
2CH3)119,108.
m-1.1 H-NMR(CDcl3)δ:＝0.97(3H,t,J＝7.5Hz,CH3 CH2),1.30
(3H,t,J＝7.1Hz,COCH2CH3 ),1.65-1.75(m,1H,HCHCHOH)1.
81-1.91(m,1H,HCHCHOH),2.03-2.12(m,2H,CH3CH2 )2.13-
2.32(m,2H,＝CHCH2 CH2)2.70-2.90(m,9H)4.17(brs,1H,-C
HOH),4.24(q,2H,J＝7.2Hz,COCH2 CH3)5.27-5.45(m,1OH) MS m/z:346(M+),317(M+-CH2CH3),277(M+-CH2-CH＝CH-CH
2CH3)119,108.
【００４４】実施例３
【００４５】
【化１３】
【００４６】実施例１で得た粗製の4(z),7(z),10(z),13
(z),16(z)−2− ヒドロキシドコサヘキサエン酸エチル
（1.43ｇ）のエーテル溶液（５ml）を−78℃に冷却後、
1.5Ｍメチルリチウムヘキサン溶液（10.3ml、15mmol）
を滴下し、１時間−78℃で撹拌した。反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、徐々に室温
まで昇温した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）により分離精製し、5(z),8(z),11(z),14
(z),17(z),20(z)−２−メチルトリコサヘキサエン− 2,
3−ジオールを油状物（0.99ｇ、ＤＨＡエチルエステル
から34％）として得た。
(z),16(z)−2− ヒドロキシドコサヘキサエン酸エチル
（1.43ｇ）のエーテル溶液（５ml）を−78℃に冷却後、
1.5Ｍメチルリチウムヘキサン溶液（10.3ml、15mmol）
を滴下し、１時間−78℃で撹拌した。反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、徐々に室温
まで昇温した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）により分離精製し、5(z),8(z),11(z),14
(z),17(z),20(z)−２−メチルトリコサヘキサエン− 2,
3−ジオールを油状物（0.99ｇ、ＤＨＡエチルエステル
から34％）として得た。
【００４７】IR(film):3450,3040,3000,2950,2900 c
m-1.1 H-NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J＝7.52Hz,CH3 CH2),1.20,
1.25(6H,S×2,C(CH3 )2),2.03-2.13(4H,m,CH3CH2 ,OH×
2),2.26(2H,dd,J＝6.96,6.84Hz,CH2 CHOH),2.78-2.90(1O
H,m,＝CH-CH2 -CH＝×5),3.42(1H,ddd,J＝9.54,6.54,3.4
3Hz,CHOH),5.28-5.64(12H,m,＝CH×12). MS m/z:358(M+),340(M+-H2O),269(M+-C4H9O2)
m-1.1 H-NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J＝7.52Hz,CH3 CH2),1.20,
1.25(6H,S×2,C(CH3 )2),2.03-2.13(4H,m,CH3CH2 ,OH×
2),2.26(2H,dd,J＝6.96,6.84Hz,CH2 CHOH),2.78-2.90(1O
H,m,＝CH-CH2 -CH＝×5),3.42(1H,ddd,J＝9.54,6.54,3.4
3Hz,CHOH),5.28-5.64(12H,m,＝CH×12). MS m/z:358(M+),340(M+-H2O),269(M+-C4H9O2)
【００４８】実施例４
【００４９】
【化１４】
【００５０】実施例２で得た粗製の5(z),8(z),11(z),14
(z),17(z)−２−ヒドロキシエイコサペンタエン酸エチ
ル（1.74ｇ）をエーテル（15ml）に溶解した。−78℃に
冷却し、 1.5Ｍメチルリチウムエーテル溶液（13.5ml、
20mmol）を滴下し、１時間−78℃で撹拌した。以下、実
施例３と同様に処理し、カラムクロマトグラフィーで精
製後、6(z),9(z),12(z),15(z),18(z)−２−メチルヘニ
コサペンタエン− 2,3−ジオールを油状物（1.11ｇ、Ｅ
ＰＡエチルエステルから55％）として得た。
(z),17(z)−２−ヒドロキシエイコサペンタエン酸エチ
ル（1.74ｇ）をエーテル（15ml）に溶解した。−78℃に
冷却し、 1.5Ｍメチルリチウムエーテル溶液（13.5ml、
20mmol）を滴下し、１時間−78℃で撹拌した。以下、実
施例３と同様に処理し、カラムクロマトグラフィーで精
製後、6(z),9(z),12(z),15(z),18(z)−２−メチルヘニ
コサペンタエン− 2,3−ジオールを油状物（1.11ｇ、Ｅ
ＰＡエチルエステルから55％）として得た。
【００５１】IR(film):3425,3025,2975,2950,2880 c
m-1.1 H-NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,t,J＝7.53Hz,CH3 CH2),1.15,
1.20(6H,S×2,C(CH3 )2),1.35-1.47(m,1H,HCHCHOH),1.48
-1.57(m,1H,HCHCHOH),1.98(1H,brs,OH),2.03-2.12(2H,
m,CH3CH2 ),2.15-2.26(2H,m,＝CHCH2 CH2),2.26-2.36(1H,
m,OH),(8H,m),3.38(1H,ddd,J＝10.46,4.12,2.11Hz,CHO
H),5.25-5.46(10H,m,＝CH×10). MS m/z:332(M+),314(M+-H2O),243(M+-C4H9O2).
m-1.1 H-NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,t,J＝7.53Hz,CH3 CH2),1.15,
1.20(6H,S×2,C(CH3 )2),1.35-1.47(m,1H,HCHCHOH),1.48
-1.57(m,1H,HCHCHOH),1.98(1H,brs,OH),2.03-2.12(2H,
m,CH3CH2 ),2.15-2.26(2H,m,＝CHCH2 CH2),2.26-2.36(1H,
m,OH),(8H,m),3.38(1H,ddd,J＝10.46,4.12,2.11Hz,CHO
H),5.25-5.46(10H,m,＝CH×10). MS m/z:332(M+),314(M+-H2O),243(M+-C4H9O2).
【００５２】実施例５
【００５３】
【化１５】
【００５４】5(z),8(z),11(z),14(z),17(z),20(z)−２
−メチルトリコサヘキサエン− 2,3−ジオール（0.99
ｇ、2.8mmol)を 1,1−ジメチルエタノール（50ml）とテ
トラヒドロフラン（40ml）の混合溶媒に溶解し、これに
水（10ml）に溶解したメタ過ヨウ素酸ナトリウム（1.78
ｇ、8.3mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。反応液を
濃縮後、残渣をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。これを濃縮して粗製のアルデヒド誘導体を油
状物として得た。このものを直ちにエタノール（30ml）
に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（38.7mg、1.0mmol)
を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液を濃縮後、残
渣をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これ
を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離
精製して、3(z),6(z),9(z),12(z),15(z),18(z)−ヘニコ
サヘキサエン−１−オールを油状物（0.39ｇ、1,2-ジオ
−ル誘導体から41％) として得た。
−メチルトリコサヘキサエン− 2,3−ジオール（0.99
ｇ、2.8mmol)を 1,1−ジメチルエタノール（50ml）とテ
トラヒドロフラン（40ml）の混合溶媒に溶解し、これに
水（10ml）に溶解したメタ過ヨウ素酸ナトリウム（1.78
ｇ、8.3mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。反応液を
濃縮後、残渣をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。これを濃縮して粗製のアルデヒド誘導体を油
状物として得た。このものを直ちにエタノール（30ml）
に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（38.7mg、1.0mmol)
を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液を濃縮後、残
渣をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これ
を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離
精製して、3(z),6(z),9(z),12(z),15(z),18(z)−ヘニコ
サヘキサエン−１−オールを油状物（0.39ｇ、1,2-ジオ
−ル誘導体から41％) として得た。
【００５５】IR(film):3400,3030,2980,2950,2900 c
m-1.1 H-NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J＝7.52Hz,CH3 CH2),1.35,
(2H,brt,J＝5.78Hz,OH),2.06-2.13(2H,m,CH3CH2 ),2.33-
2.40(2H,m,CH2 CH2OH),2.79-2.91(10H,m,＝CH-CH2 -CH＝
×5),3.66(2H,dd,J＝12.28,6.33Hz,CH2 OH),5.28-5.46(1
2H,m,＝CH×12). MS m/z:300(M+),215( M+-C5H9O).
m-1.1 H-NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J＝7.52Hz,CH3 CH2),1.35,
(2H,brt,J＝5.78Hz,OH),2.06-2.13(2H,m,CH3CH2 ),2.33-
2.40(2H,m,CH2 CH2OH),2.79-2.91(10H,m,＝CH-CH2 -CH＝
×5),3.66(2H,dd,J＝12.28,6.33Hz,CH2 OH),5.28-5.46(1
2H,m,＝CH×12). MS m/z:300(M+),215( M+-C5H9O).
【００５６】実施例６
【００５７】
【化１６】
【００５８】6(z),9(z),12(z),15(z),18(z)−２−メチ
ルヘニコサペンタエン− 2,3−ジオール（1.02ｇ、3.1m
mol)を 1,1−ジメチルエタノール（50ml）とテトラヒド
ロフラン（40ml）の混合溶媒に溶解し、これに水（10m
l）に溶解したメタ過ヨウ素酸ナトリウム（1.97ｇ、9.2
mmol)を加え室温で45分間撹拌した。以下、実施例５と
同様に処理しエーテル抽出液を濃縮して、粗製のアルデ
ヒド誘導体を油状物として得た。このものを直ちにエタ
ノール（30ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（4
3.1mg、1.2mmol)を加え、室温にて３０分間撹拌した。
以下、実施例５と同様に処理し、カラムクロマトグラフ
ィーで精製後4(z),7(z),10(z),13(z),16(z)−ノナデカ
ペンタエン−１−オールを油状物（0.83ｇ、1,2 −ジオ
ール誘導体から99％）として得た。
ルヘニコサペンタエン− 2,3−ジオール（1.02ｇ、3.1m
mol)を 1,1−ジメチルエタノール（50ml）とテトラヒド
ロフラン（40ml）の混合溶媒に溶解し、これに水（10m
l）に溶解したメタ過ヨウ素酸ナトリウム（1.97ｇ、9.2
mmol)を加え室温で45分間撹拌した。以下、実施例５と
同様に処理しエーテル抽出液を濃縮して、粗製のアルデ
ヒド誘導体を油状物として得た。このものを直ちにエタ
ノール（30ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（4
3.1mg、1.2mmol)を加え、室温にて３０分間撹拌した。
以下、実施例５と同様に処理し、カラムクロマトグラフ
ィーで精製後4(z),7(z),10(z),13(z),16(z)−ノナデカ
ペンタエン−１−オールを油状物（0.83ｇ、1,2 −ジオ
ール誘導体から99％）として得た。
【００５９】IR(film):3400,3030,2980,2950,2900 c
m-1.1 H-NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J ＝7.53Hz,CH3 CH2),1.33
(1H,brs,OH),1.61-1.69(2H,m,CHCH2 CH2),2.03-2.12(2H,
m,CH3CH2 ),2.13-2.20(2H,m,CH2 CH2OH),2.78-2.90(8H,m,
＝CH-CH2 -CH＝×４),3.62-3.68(2H,m,CH2 OH),5.25-5.50
(10H,m,＝CH×10). MS m/z:274(M+),245(M+-C2H5),215(M+-C3H7O).
m-1.1 H-NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J ＝7.53Hz,CH3 CH2),1.33
(1H,brs,OH),1.61-1.69(2H,m,CHCH2 CH2),2.03-2.12(2H,
m,CH3CH2 ),2.13-2.20(2H,m,CH2 CH2OH),2.78-2.90(8H,m,
＝CH-CH2 -CH＝×４),3.62-3.68(2H,m,CH2 OH),5.25-5.50
(10H,m,＝CH×10). MS m/z:274(M+),245(M+-C2H5),215(M+-C3H7O).
【００６０】実施例７
【００６１】
【化１７】
【００６２】3(z),6(z),9(z),12(z),15(z),18(z)−ヘニ
コサヘキサエン−1−オール（50.9mg、0.17mmol）のジ
クロロメタン溶液（2ml）を0℃に冷却し、トリフェニル
ホスフィン(89.0mg 、0.34mmol）と四臭化炭素(135mg、
0.41mmol) を加え、0℃で30分間撹拌した。反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝ 100：1）で分離精製
し、3(z),6(z),9(z),12(z),15(z),18(z)−1−ブロモヘ
ニコサヘキサエンを油状物（54.9mg、89％) として得
た。
コサヘキサエン−1−オール（50.9mg、0.17mmol）のジ
クロロメタン溶液（2ml）を0℃に冷却し、トリフェニル
ホスフィン(89.0mg 、0.34mmol）と四臭化炭素(135mg、
0.41mmol) を加え、0℃で30分間撹拌した。反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝ 100：1）で分離精製
し、3(z),6(z),9(z),12(z),15(z),18(z)−1−ブロモヘ
ニコサヘキサエンを油状物（54.9mg、89％) として得
た。
【００６３】IR(film):3040,2980,2950,2900cm-1.1
H-NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J＝7.53Hz,CH3 CH2),2.04-
2.10(2H,m,CH3CH2 ),2.64-2.69(2H,m,CH2 CH2Br),2.76-2.
88(10H,m,＝CH-CH2 -CH＝×５),3.38(2H,t,J＝7.10Hz,CH
2 Br),5.30-5.60(12H,m,＝CH×12).13 C-NMR(CDCl3,13CDCl3＝77.0ppm):14.28(q),20.57(t),
25.56(t),25.65(t),25.68(t),25.68(t),25.82(t),30.82
(t),32.31(t),126.35(d),126.98(d),127.69(d),127.83
(d),127.98(d),128.01(d),128.27(d),128.27(d),128.43
(d),128.55(d),130.82(d),132.00(d)ppm. MS m/z:362(M+),333(M+-C2H5),293(M+-C5H9).
2.10(2H,m,CH3CH2 ),2.64-2.69(2H,m,CH2 CH2Br),2.76-2.
88(10H,m,＝CH-CH2 -CH＝×５),3.38(2H,t,J＝7.10Hz,CH
2 Br),5.30-5.60(12H,m,＝CH×12).13 C-NMR(CDCl3,13CDCl3＝77.0ppm):14.28(q),20.57(t),
25.56(t),25.65(t),25.68(t),25.68(t),25.82(t),30.82
(t),32.31(t),126.35(d),126.98(d),127.69(d),127.83
(d),127.98(d),128.01(d),128.27(d),128.27(d),128.43
(d),128.55(d),130.82(d),132.00(d)ppm. MS m/z:362(M+),333(M+-C2H5),293(M+-C5H9).
【００６４】実施例８
【００６５】
【化１８】
【００６６】4(z),7(z),10(z),13(z),16(z)−ノナデカ
ペンタエン−1−オール（103mg 、0.38mmol）のジクロ
ロメタン溶液（2ml）を０℃に冷却し、トリフェニルホ
スフィン(197.6mg、0.75mmol）と四臭化炭素(300mg、0.
90mmol) を加え、0℃で30分間撹拌した。以下、実施例
７と同様に処理し、カラムクロマトグラフィーで分離精
製後、4(z),7(z),10(z),13(z),16(z)−1−ブロモノナデ
カペンタエンを油状物（121mg 、95％) として得た。
ペンタエン−1−オール（103mg 、0.38mmol）のジクロ
ロメタン溶液（2ml）を０℃に冷却し、トリフェニルホ
スフィン(197.6mg、0.75mmol）と四臭化炭素(300mg、0.
90mmol) を加え、0℃で30分間撹拌した。以下、実施例
７と同様に処理し、カラムクロマトグラフィーで分離精
製後、4(z),7(z),10(z),13(z),16(z)−1−ブロモノナデ
カペンタエンを油状物（121mg 、95％) として得た。
【００６７】IR(film):3030,2980,2950,2900cm-1.1
H-NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J＝7.53Hz,CH3 CH2),1.89-
1.97(2H,m,CH2 CH2Br),2.04-2.13(2H,m,CH3CH2 ),2.20-2.
28(2H,m,CH2 CH2CH2Br),(8H,m,＝CH-CH2 -CH＝×４)3.42
(2H,t,J＝6.65Hz,CH2 Br),5.25-5.48(10H,m,＝CH×10).13 C-NMR(CDCl3,13CDCl3＝77.0ppm):14.29(q),20.58(t),
25.57(t),25.67(t),25.67(t),25.69(t),25.73(t),32.51
(t),33.29(t),127.00(d),127.85(d),127.95(d),128.06
(d),128.10(d),128.21(d),128.26(d),128.56(d),129.47
(d),132.02(d)ppmMS m/z:336(M+),307(M+-C2H5),281(M+
-C4H7).
1.97(2H,m,CH2 CH2Br),2.04-2.13(2H,m,CH3CH2 ),2.20-2.
28(2H,m,CH2 CH2CH2Br),(8H,m,＝CH-CH2 -CH＝×４)3.42
(2H,t,J＝6.65Hz,CH2 Br),5.25-5.48(10H,m,＝CH×10).13 C-NMR(CDCl3,13CDCl3＝77.0ppm):14.29(q),20.58(t),
25.57(t),25.67(t),25.67(t),25.69(t),25.73(t),32.51
(t),33.29(t),127.00(d),127.85(d),127.95(d),128.06
(d),128.10(d),128.21(d),128.26(d),128.56(d),129.47
(d),132.02(d)ppmMS m/z:336(M+),307(M+-C2H5),281(M+
-C4H7).
【００６８】参考例１
【００６９】
【化１９】
【００７０】3(z),6(z),9(z),12(z),15(z),18(z)−1−
ブロモヘニコサヘキサエン（241mg、0.66mmol）のエー
テル溶液（５ml）を−100 ℃に冷却し、 1.7Ｍ1,1-ジメ
チルエチルリチウム−ペンタン溶液(1.6ml、2.7mmol)を
滴下し、3分間撹拌して、橙赤色を示す3(z),6(z),9(z),
12(z),15(z),18(z)−1−リチオヘニコサヘキサエンの溶
液を調整した。これに−100 ℃で乾燥炭酸ガスを橙赤色
が消失するまで導入し、室温まで徐々に昇温した。反応
液を希塩酸で酸性（ｐＨ≒３）とした後、エーテルにて
抽出した。エーテル抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを溜去し、
粗製のＤＨＡを油状物（188mg)として得た。得られたＤ
ＨＡの構造を確認するため、粗製のＤＨＡを少量のエー
テルに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を加えてエ
ステル化を行った。エーテル溶液を溜去して得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝50：1）で分離精製し、ＤＨＡメチル
エステル（26.7mg、臭化物から12％)を得た。
ブロモヘニコサヘキサエン（241mg、0.66mmol）のエー
テル溶液（５ml）を−100 ℃に冷却し、 1.7Ｍ1,1-ジメ
チルエチルリチウム−ペンタン溶液(1.6ml、2.7mmol)を
滴下し、3分間撹拌して、橙赤色を示す3(z),6(z),9(z),
12(z),15(z),18(z)−1−リチオヘニコサヘキサエンの溶
液を調整した。これに−100 ℃で乾燥炭酸ガスを橙赤色
が消失するまで導入し、室温まで徐々に昇温した。反応
液を希塩酸で酸性（ｐＨ≒３）とした後、エーテルにて
抽出した。エーテル抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを溜去し、
粗製のＤＨＡを油状物（188mg)として得た。得られたＤ
ＨＡの構造を確認するため、粗製のＤＨＡを少量のエー
テルに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を加えてエ
ステル化を行った。エーテル溶液を溜去して得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝50：1）で分離精製し、ＤＨＡメチル
エステル（26.7mg、臭化物から12％)を得た。
【００７１】IR(film):3025,2975,2940,2880,1740 c
m-1.1 H-NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,t,J＝7.53Hz,CH3 CH2),2.03-
2.12(2H,m,CH3CH2 ),2.34-2.43(4H,m,CH2 CH2 CO2CH3),2.7
8-2.90(10H,m,＝CH-CH2 -CH＝×5),3.67(3H,s,CO2CH3 ),
5.28-5.44(12H,m,＝CH×12).13 C-NMR(CDCl3,(13CDCl3＝77.0ppm):14.26(q),20.56
(t),22.80(t),25.54(t),25.58(t),25.63(t),25.64(t),3
3.44(t),34.01(t),51.80(q),126.98(d),127.84(d),127.
85(d),128.04(d),128.05(d),128.09(d),128.18(d),128.
21(d),128.23(d),128.58(d),129.28(d),131.99(d),173.
44(d). MS m/z:342(M+),311(M+-OCH3). これらのスペクトルデータは標品のＤＨＡメチルエステ
ルのものと一致した。
m-1.1 H-NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,t,J＝7.53Hz,CH3 CH2),2.03-
2.12(2H,m,CH3CH2 ),2.34-2.43(4H,m,CH2 CH2 CO2CH3),2.7
8-2.90(10H,m,＝CH-CH2 -CH＝×5),3.67(3H,s,CO2CH3 ),
5.28-5.44(12H,m,＝CH×12).13 C-NMR(CDCl3,(13CDCl3＝77.0ppm):14.26(q),20.56
(t),22.80(t),25.54(t),25.58(t),25.63(t),25.64(t),3
3.44(t),34.01(t),51.80(q),126.98(d),127.84(d),127.
85(d),128.04(d),128.05(d),128.09(d),128.18(d),128.
21(d),128.23(d),128.58(d),129.28(d),131.99(d),173.
44(d). MS m/z:342(M+),311(M+-OCH3). これらのスペクトルデータは標品のＤＨＡメチルエステ
ルのものと一致した。
【００７２】本工程において、炭酸ガスとして炭素の同
位元素である11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃでラベルされた
炭酸ガスを用いれば、１位が11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃ
でラベルされたＤＨＡを製造することができる。
位元素である11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃでラベルされた
炭酸ガスを用いれば、１位が11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃ
でラベルされたＤＨＡを製造することができる。
【００７３】参考例２
【化２０】
【００７４】4(z),7(z),10(z),13(z),16(z)−1−ブロモ
ノナデカペンタエン（110mg 、0.32mmol）のエーテル溶
液（4ml）を−100 ℃に冷却し、 1.7Ｍ1,1-ジメチルエ
チルリチウムヘキサン溶液(0.77ml 、1.31mmol）を滴下
し、3分間撹拌して橙赤色を示す4(z),7(z),10(z),13
(z),16(z)−1−リチオノナデカペンタエンの溶液を調整
した。これに参考例1と同様に乾燥炭酸ガスを反応し、
粗製のＥＰＡを油状物（85mg) として得た。得られたＥ
ＰＡを参考例１と同様に処理し、ＥＰＡメチルエステル
を油状物（37.3mg、臭化物から36％) として得た。
ノナデカペンタエン（110mg 、0.32mmol）のエーテル溶
液（4ml）を−100 ℃に冷却し、 1.7Ｍ1,1-ジメチルエ
チルリチウムヘキサン溶液(0.77ml 、1.31mmol）を滴下
し、3分間撹拌して橙赤色を示す4(z),7(z),10(z),13
(z),16(z)−1−リチオノナデカペンタエンの溶液を調整
した。これに参考例1と同様に乾燥炭酸ガスを反応し、
粗製のＥＰＡを油状物（85mg) として得た。得られたＥ
ＰＡを参考例１と同様に処理し、ＥＰＡメチルエステル
を油状物（37.3mg、臭化物から36％) として得た。
【００７５】IR(film):3030,2980,2925,2900,1740 c
m-1.1 H-NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J＝7.52Hz,CH3 CH2),1.66-
1.75(2H,m,CH2CH2 CH2COOCH3),2.03-2.15(4H,m,CH3CH2 お
よびCH2 CH2CH2CO),2.32(2H,t,J＝7.58Hz,CH2 COOCH3),2.
78-2.87(8H,m,＝CH-CH2 -CH＝×4),3.67(3H,s,COOCH3),
5.27-5.44(10H,m,＝CH×10).13 C-NMR(CDCl3):(13CDCl3 ＝77.0ppm):14.28(q),20.57
(t),24.80(t),25.56(t),25.63(t),25.65(t),25.65(t),2
6.57(t),33.46(t),51.46(q),126.99(d),127.65(d),128.
08(d),128.10(d),128.20(d),128.23(d),128.55(d),128.
82(d),128.92(d),132.01(d),173.98(s). MS m/z:316(M+),287(M+-C2H5),285(M+-OCH3). これらのスペクトルデータは標品のＥＰＡメチルエステ
ルのものと一致した。
m-1.1 H-NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J＝7.52Hz,CH3 CH2),1.66-
1.75(2H,m,CH2CH2 CH2COOCH3),2.03-2.15(4H,m,CH3CH2 お
よびCH2 CH2CH2CO),2.32(2H,t,J＝7.58Hz,CH2 COOCH3),2.
78-2.87(8H,m,＝CH-CH2 -CH＝×4),3.67(3H,s,COOCH3),
5.27-5.44(10H,m,＝CH×10).13 C-NMR(CDCl3):(13CDCl3 ＝77.0ppm):14.28(q),20.57
(t),24.80(t),25.56(t),25.63(t),25.65(t),25.65(t),2
6.57(t),33.46(t),51.46(q),126.99(d),127.65(d),128.
08(d),128.10(d),128.20(d),128.23(d),128.55(d),128.
82(d),128.92(d),132.01(d),173.98(s). MS m/z:316(M+),287(M+-C2H5),285(M+-OCH3). これらのスペクトルデータは標品のＥＰＡメチルエステ
ルのものと一致した。
【００７６】本工程において、炭酸ガスとして炭素の同
位元素である11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃでラベルされた
炭酸ガスを用いれば、１位が11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃ
でラベルされたＥＰＡを製造することができる。
位元素である11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃでラベルされた
炭酸ガスを用いれば、１位が11Ｃ、13Ｃ、あるいは14Ｃ
でラベルされたＥＰＡを製造することができる。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ０７Ｃ 69/587 8018−4Ｈ
(72)発明者 近藤 聖
神奈川県大和市中央林間５−16−４
Claims (4)
- 【請求項１】 次の一般式 【化１】 （式中、Ｘは塩素または臭素原子を表し、Ｒ1はメチル
基またはブチル基であり、ｍ、ｎはＲ1がメチル基の場
合、ｍ＝6、ｎ＝2またはｍ＝5、ｎ＝3であり、Ｒ1がブ
チル基の場合、ｍ＝4、ｎ＝3である。）で表されるハロ
ゲン化不飽和アルキル化合物。 - 【請求項２】 次の一般式 【化２】 （式中、Ｒ1はメチル基またはブチル基であり、ｍ、ｎ
はＲ1がメチル基の場合、ｍ＝6、ｎ＝2またはｍ＝5、ｎ
＝3であり、Ｒ1がブチル基の場合、ｍ＝4、ｎ＝3であ
る。）で表される不飽和アルコール化合物。 - 【請求項３】 次の一般式 【化３】 （式中、Ｒ1はメチル基またはブチル基であり、ｍ、ｎ
はＲ1がメチル基の場合、ｍ＝6、ｎ＝2またはｍ＝5、ｎ
＝3であり、Ｒ1がブチル基の場合、ｍ＝4、ｎ＝3であ
り、Ｒ2は炭素数1〜5の直鎖状もしくは分枝状アルキル
基または置換もしくは無置換のアリール基を表す。）で
表される 1.2−ジオール化合物。 - 【請求項４】 下記一般式 【化４】 （式中、Ｒ1はメチル基又はブチル基であり、ｍ、ｎは
Ｒ1がメチル基の場合、ｍ＝6、ｎ＝2またはｍ＝5、ｎ＝
3であり、Ｒ2がブチル基の場合、ｍ＝4、ｎ＝3であり、
Ｒ3は炭素数1〜5の直鎖状もしくは分枝状アルキル基又
はアリール置換低級アルキル基である。）で表されるα
−ヒドロキシカルボン酸エステル化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17575491A JPH05974A (ja) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | ハロゲン化不飽和アルキル化合物及びその前駆体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17575491A JPH05974A (ja) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | ハロゲン化不飽和アルキル化合物及びその前駆体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05974A true JPH05974A (ja) | 1993-01-08 |
Family
ID=16001671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17575491A Pending JPH05974A (ja) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | ハロゲン化不飽和アルキル化合物及びその前駆体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05974A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006117668A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Pronova Biopharma Norge As | Fatty acid analogues, i.e. dha derivatives for uses as a medicament |
| US8399516B2 (en) | 2006-11-01 | 2013-03-19 | Pronova Biopharma Norge As | Alpha-substituted omega-3 lipids that are activators or modulators of the peroxisome proliferators-activated receptor (PPAR) |
| KR20200024953A (ko) * | 2009-03-16 | 2020-03-09 | 리포파마 쎄라퓨틱스, 에스.엘 | 고도불포화 지방산 유도체의 의약으로서 용도 |
| WO2021180327A1 (de) | 2020-03-12 | 2021-09-16 | Symrise Ag | Verfahren zur biotechnologischen herstellung von aldehydgemischen |
| EP4141124A1 (de) | 2021-08-31 | 2023-03-01 | Symrise AG | Verfahren zur biotechnologischen herstellung von aldehydgemischen |
-
1991
- 1991-06-21 JP JP17575491A patent/JPH05974A/ja active Pending
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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