JPH0558425B2

JPH0558425B2 -

Info

Publication number: JPH0558425B2
Application number: JP60044620A
Authority: JP
Inventors: Masakatsu Shibazaki; Mikiko Sodeoka
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1985-03-08
Filing date: 1985-03-08
Publication date: 1993-08-26
Also published as: JPS61205244A

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕本発明は一般式（式中、R¹は水素原子又は炭素原子数１〜３の
アルキル基、R²は水素原子又はテトラヒドロピ
ラニル基、メトキシメチル基、４−メトキシテト
ラヒドロピラニル基、１−エトキシエチル基、１
−メチル−１−メトキシエチル基、ｔ−ブチルジ
メチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチ
ルシリル基、ベンジル基であり、R³はヒドロキ
シメチル基、テトラヒドロピラニルオキシメチル
基、メトキシメチルオキシメチル基、４−メトキ
シテトラヒドロピラニルオキシメチル基、１−エ
トキシエチルオキシメチル基、１−メチル−１−
メトキシエチルオキシメチル基、ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル基、トリメチルシリルオ
キシメチル基、トリエチルシリルオキシメチル
基、ベンジルオキシメチル基、ホルミル基、３−
オキソ−トランス−１−オクテニル基、３−オキ
ソ−４−メチル−トランス−１−オクテニル基、
３(S)−ヒドロキシ−トランス−１−オクテニル基
又は３(S)−ヒドロキシ−４−メチル−トランス−
１−オクテニル基である。）で表わされるシアノ
カルバサイクリン及びその誘導体に関する。

〔産業上の利用分野〕

シアノカルバサイクリンは現在種々の循環器疾
患の治療ないし予防薬として開発中のカルバサイ
クリン類の５位ヘシアノ基を立体特異的に導入し
た物質であり、血小板凝集阻止作用が極端に低下
していることから、循環器疾患薬ではなく抗潰瘍
剤等、他の薬剤の開発に極めて重要な物質であ
る。

〔従来の技術及び発明が解決した問題点〕

従来プロスタサイクリン誘導体のうち抗潰瘍作
用を選択的に有する化合物は知られているが工業
的にそれを製造する場合には工程数が極めて長い
などの問題点があつた。

本発明者等は従来の欠点を克服すべく検討した
結果、簡便に製造でき、かつ最終生成物がプロス
タサイクリン誘導体特有の血小板凝集阻止作用を
有さず、先端的潰瘍作用が期待されるプロスタサ
イクリン誘導体（カルバサイクリン類）を見出し
本発明を完成した。

〔発明の概要〕

本発明の前記一般式（）で表わされるシアノ
カルバサイクリン及びその誘導体は以下の反応式
に従い製造することができる。

尚、本発明における水酸基の保護基（R²、R⁴）
であるテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル
基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、１−
エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエ
チル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチ
ルシリル基、トリエチルシリル基等の、R²とR⁴
における組み合わせは−OR²基の存在下、−OR⁴
基を選択的に脱保護できるものであればよい。

（式中、R¹は水素原子又は炭素原子数１〜３の
アルキル基、R²及びR⁴はテトラヒドロピラニル
基、メトキシメチル基、４−メトキシテトラヒド
ロピラニル基、１−エトキシエチル基、１−メチ
ル−１−メトキシエチル基、ｔ−ブチルジメチル
シリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、ベンジル基であり、R⁵は水素原子又はメ
チル基である。）〔第一工程〕本工程は前記一般式（）で表わされる共役ジ
エン−シアニドを一般式 Mw（CO）ｘ(H)ｙ(R)ｚ −（）（式中、Ｍは第Ｂ属金属元素を表わし、Ｒは単
環又は多環式芳香族化合物であり、ｗは１又は
２、ｘは３〜６、ｙは０又は１及びｚは０〜３の
整数をそれぞれ表わす。）で示される金属カルボ
ニル化合物又はその錯体触媒の存在下、立体特異
的１，４還元反応に付し、前記一般式（−ａ）
で表わされるα，β−不飽和シアニドを製造する
ものである。

本工程の原料である一般式（）で表わされる
共役ジエン−シアニドは以下の経路にて製造する
ことができる化合物である。

上記（）のエナールはコーリーラクトンより
容易に製造できる化合物〔M.Sodeoka and M.
Shibasaki、Chemistry Lett.、579（1984）〕であ
り、還元することにより前記（）のアリルアル
コールへ導くことができる。還元剤としては水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム等を使用することができる。反応溶媒とし
てはメタノール、エタノールなどのアルコール系
溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系
溶媒を使用できるが、還元剤の種類により適宜選
択される。反応温度は−78℃〜室温である。

上記（）のアリルブロミドは上記（）のア
リルアルコールを臭素化するとにより得られる。
好適な臭素化剤としては、トリフエニルホスフイ
ン−四臭化炭素である。反応溶媒としては、塩化
メチレンなどのハロゲン化炭化水素が好ましく、
反応は−78℃〜室温で進行する。

上記（）のアリルシアニドは上記（）のア
リルブロミドをシアノ化することにより得られ
る。シアノ化剤としてはシアソ化カリウム、シア
ン化ナトリウム等を使用することができる。反応
溶媒としてはDMSO、塩化メチレン、THF、ア
セトニトリルなど幅広く使用することができる。
反応は−78℃〜100℃で容易に進行できる。尚、
18−クラウン−６等のクランウン−エーテルの反
応系中に添加すると、低温で反応を行うことがで
きる。

上記（）のヒドロキシシアニドは上記（）
のアリルシアニドをメチル−３−ホルミルプロピ
オネートと縮合させることにより得られる。縮合
には強塩基が必要であり、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等を
使用することができる。反応溶媒としてはTHF、
エーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒
を用いることができる。反応は−78℃〜室温で容
易に進行する。

上記（）の共役ジエン−シアニドは上記
（）のヒドロキシシアニドを脱水することによ
り得られる。反応はヒドロキシ−シアニドの水酸
基をメタンスルホネート、トルエンスルホネート
等に変換後、トリエチルアミン、DBU、DBN等
の塩基による脱離反応を含むものである。スルホ
ネートに変換する過程はメタンスルホニルクロリ
ド−トリエチルアミン、トルエンスルホニルクロ
リド−ピリジンのような反応剤を用いる。反応溶
媒はメチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水
素系溶媒、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭
化水素を用いることができる。反応は−78℃〜室
温で容易に進行する。脱離反応の過程はトルエ
ン、ベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒中で行うも
のである。反応温度は−78℃〜100℃の範囲で容
易に進行する。

以上の如くして本工程の原料である前記一般式
（）で表わされる共役ジエン−シアニドは製造
することができる。

又、本工程に使用する還元触媒である前記一般
式（）で表わされるカルボニル化合物あるいは
錯体のＭは第Ｂ属金属元素であり、好ましい金
属としてはクロム、モリブデン及びタングステン
が挙げられる。

又、Ｒの配位子としては、例えば、ベンゼン、
トルエン、アニソール、クロルベンゼ、メチルベ
ンゾエート、メシチレン、スチルベン、アセトフ
エノン、１，２−ジフエニルエタン、ジフエニル
メタン、ビフエニル、１，４−ジフエニルブタジ
エン、１，４−ジフエニル−２，３−ジエトキシ
カルボニル−２，５−シクロヘキサジエン、ヘキ
サメチルベンゼン、３−カルボメトキシアニソー
ル、ベンゾフエノン、ナフタレン、アントラセ
ン、フエナンスレン、１−メトキシナフタレン、
２−メチルナフタレン、１−ニトロナフタレン、
１−クロロナフタレン、２−ナフチルアセトニト
リル等が挙げられる。

本工程において使用することができる前記一般
式〔〕で示される金属カルボニル化合物或いは
その錯体としては、例えば、ヘキサカルボニルク
ロム、ベンゼントリカルボニルクロム、トルエン
トリカルボニルクロム、アニソールトリカルボニ
ルクロム、クロルベンゼントリカルボニルクロ
ム、メチルベンゾエートトリカルボニルクロム、
メシチレントリカルボニルクロム、スチルベン−
ビス−トリカルボニルクロム、アセトフエノント
リカルボニルクロム、ベンゼントリカルボニルモ
リブデン、メシチレントリカルボニルモリブデ
ン、ベンゼントリカルボニルタングステン、トル
エントリカルボニルタングステン、メシチレント
リカルボニルタングステン、１，２−ジフエニル
エタントリカルボニルクロム、ジフエニルメタン
トリカルボニルクロム、１，２−ジフエニルエタ
ン−ビス−トリカルボニルクロム、ジフエニルメ
タン−ビス−トリカルボニルクロム、１，４−ジ
フエニルブタジエン−ビス−トリカルボニルクロ
ム、１，４−ジフエニル−２，３−ジエトキシカ
ルボニル−２，５−シクロヘキサジエン−ビス−
トリカルボニルクロム及びトリフエニルホスフイ
ンペンタカルボニルクロム、ナフタレントリカル
ボニルクロム、アントラセントリカルボニルクロ
ム、フエナンスレントリカルボニルクロム、１−
メトキシナフタレントリカルボニルクロム、２−
メチルナフタレントリカルボニルクロム、１−ニ
トロナフタレントリカルボニルクロム、１−クロ
ロナフタレントリカルボニルクロム、２−ナフチ
ルアセトニトリルトリカルボニルクロム、ナフタ
レントリカルボニルモリブデン、アントラセント
リカルボニルモリブデン、フエナンスレントリカ
ルボニルモリブデン、ナフタレントリカルボニル
タングステン、アントラセントリカルボニルタン
グステン、フエナンスレントリカルボニルタング
ステン等を挙げることができる。

上記触媒の使用量は、前記一般式（）で表わ
される共役ジエン−シアニドに対し、10^-5〜30モ
ル％であることが好ましい。上記金属カルボニル
化合物あるいは錯体を触媒として使用する本工程
の還元は、接触水素化反応が行われるが、反応さ
せる水素の圧力は、１〜150気圧であることが好
ましく、反応効率及び操作性の観点から、10〜
100気圧であることが更に好ましい。

反応は他の条件によつても異なるが、20℃〜
150℃で進行する。

反応は溶媒中で行うことが好ましく、例えば、
アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−
ペンタノン等の如きケトン類；クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエタン等の如きハロゲン化炭
化水素類；ベンゼン、トルエン、クロルベンゼ
ン、ブロムベンゼン、ジクロルベンゼン、ジブロ
ムベンゼン、ジクロルベンゼン、ジブロモベンゼ
ン等の如き芳香族系有機溶媒；ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン、デカリン等の如き脂肪族系炭化水素類；エチ
ルフオルメート、エチルアセテート、メチルプロ
ピオネート、エチルプロピオネート等の如きエス
テル類；メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、エチレングリコール、プロピレ
ングリコール、グリセリン、ベンジルアルコー
ル、フエニルエチルアルコール等の如きアルコー
ル類；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等
のエーテル系有機溶媒；並びにアセトニトリル等
の有機溶媒が挙げられ、これらを単独で、もしく
は混合して使用することができる。

〔第二工程〕

本工程は前記一般式（−ａ）で表わされる
α，β−不飽和シアニドの一級水酸基の保護基を
選択的に脱保護し、前記一般式（−ｂ）で表わ
される一級アルコールを製造するものである。

脱保護剤としてはテトラブチルアンモニウムフ
ルオリド、フツ化カリウム等を使用することがで
きる。

本工程は溶媒中で行うことが望ましく、例えば
テトラヒドロフラン、含水テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド等を好適に使用することが
できる。

反応は−25℃〜100℃で進行する。

〔第三工程〕

本工程は前記一般式（−ｂ）で表わされる一
級アルコールを酸化し、前記一般式（−ｃ）で
表わされるアルデヒドを製造するものである。

本工程の酸化にあたつて使用できる酸化剤とし
てはSO₃−ピリジン錯体−トリエチルアミン、コ
リンズ試薬、ピリジニウムクロロクロメイトを用
いることができる。

本工程は溶媒で行うことが望ましく、SO₃−ピ
リジン錯体の場合はDMSO、他の酸化剤の場合
にはメチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水
素を好適に用いることができる。

反応は−25℃〜室温で容易に進行する。

〔第四工程〕

本工程は塩基の存在下、前記一般式（−ｃ）
で表わされるアルデヒドと一般式（式中、R⁵は水素原子又はメチル基である。）で
表わされる化合物を反応させ、前記一般式（−
ｄ）で表わされるα，β−不飽和ケトンを製造す
るものである。

本工程は所謂Horner−Emmons反応であり、
使用する塩基としては水素化カリウム、水素化ナ
トリウムの如き強塩基を好適に用いることができ
る。

反応には溶媒が必要であり、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒を使用
することができる。

反応は−25℃〜室温で容易に進行する。

〔第五工程〕

本工程は前記一般式（−ｄ）で表わされる
α，β−不飽和ケトンを還元し、前記一般式（
−ｅ）で表わされるアリルアルコールを製造する
ものである。

本工程の還元にあたり使用できる還元剤として
は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛等
をあげることができる。

本工程は溶媒中で行うことが望ましく、例えば
アセトン、メタノール等のアルコール系溶媒、エ
ーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒を
用いることができる。

反応は−78℃〜室温で容易に進行する。

〔第六工程〕本工程は前記一般式（Ｉ−ｅ）で表わされるア
リルアルコールの水酸基の脱保護及びエステルの
加水分解を行うことにより前記一般式（−ｆ）
で表わされるシアノカルバサイクリンを製造する
ものである。

水酸基の脱保護は酢酸−水−テトラヒドロフラ
ン中か、含水エタノール中ピリジニウムｐ−ト
ルエンスルホネートという条件で室温〜100℃で
円滑に進行する。

又、エステルの加水分解は水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムの存在下、含水メタノール、含水
エタノール等の含水アルコール中０℃〜室温で容
易に進行する。

有用性本発明によつて提供される一般式（）で表わ
される新規プロスタサイクリン類は極めて弱い血
小板凝集阻止作用を有している。例えば９（０）−
メタノール−５−シアノ−16−メチル−PGI₂は
ADP誘起のヒト血小板凝集をIC₅₀2×10^-6M濃度
で抑制する。このことは多くのプロスタサイクリ
ン類縁体（カルバサイクリン類）に比して一般式
（）で表わされる新規プロスタサイクリンがか
なり弱い血小板凝集阻止作用を有していることを
示す。又、上記濃度で抗潰瘍作用を示しているこ
とから、本発明化合物が新しい型の抗潰瘍薬とし
て有用である。又、この製造にあたつて中間に生
成する中間体にもそれ自体興味ある生理活性が期
待されるばかりでなく、新しいプロスタグランジ
ン類に誘導し得るものがあり工業的意義は大き
い。

以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳
細に説明する。

参考例１アルゴン雰囲気下ｌ−３−ホルミル−６−エキ
ソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−７
−エンド−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクト−２−エン（1.66ｇ、4.36ｍmol）
をトルエン（８ml）に溶解し、そこへ−78℃にて
水素化ジイソブチルアルミニウム（25ｇ／100ml
ヘキサン溶液、2.94ml、5.17ｍmol）を加え、45
分間撹拌した。少量のメタノールを加えた後、室
温に戻し、エーテル及び飽和食塩水を加えて１時
間撹拌した。有機層を分離後、水層はさらにエー
テルで抽出をくり返し、有機層を合わせて無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝５：６）にて精製
する事により、３−ヒドロキシメチル−６−エキ
ソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−７
−エンド−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクト−２−エン（1.64ｇ、98％）を得
た。

IR（neat）；3430、2950、838cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；5.56（bs、1H）、4.62（ｍ、
1H）、4.12（ｓ、2H）、3.00（ｍ、1H）、0.90（ｓ、
9H）、0.05（ｓ、6H）ppm Mass ｍ／ｚ；382（M⁺）、298、241、223、159、
85. 参考例２アルゴン雰囲気下３−ヒドロキシメチル−６−
エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
−７−エンド−テトラヒドロピラニルオキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクト−２−エン（1.48ｇ、3.87ｍ
mol）を塩化メチレン（25ml）に溶解し、−60℃
に冷却下、トリフエニルホスフイン（1.24ｇ、
4.74ｍmol）及び四臭化炭素（1.57ｇ、4.74ｍ
mol）を加えた。−25℃以下で１時間撹拌後、飽
和重曹水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、溶媒を留去して得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル：ｎ
−ヘキサン＝１：20〜）にて精製を行い、３−ブ
ロモメチル−６−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−７−エンド−テトラヒドロピラニル
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン（1.54
ｇ、89％）を得た。

IR（neat）；2950、838cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；5.70（bs、1H）、4.60（ｍ、
1H）、4.00（ｓ、2H）、3.00（ｍ、1H）、0.90（ｓ、
9H）、0.05（ｓ、6H）ppm. Mass ｍ／ｚ；362、360、345、343、159、131、
85. 参考例３アルゴン雰囲気下、３−ブロモメチル−６−エ
キソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
７−エンド−テトラヒドロピラニルオキシビシク
ロ〔3.3.0〕オクト−２−エン（500mg、1.12ｍ
mol）及び18−クラウン−６（444mg、1.68ｍmol）
をアセトニトリル（25ml）に溶解し、室温でシア
ン化カリウム（113mg、1.68ｍmol）を加え、２
時間撹拌した。溶媒を減圧で留去後、飽和重曹水
溶液を加えてエーテルにて抽出した。エーテル層
を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル：ｎ−
ヘキサン＝１：３）にて精製し、３−シアノメチ
ル−６−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−７−エンド−テトラヒドロピラニルオ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン（435
mg、99％）を得た。

IR（neat）；2950、2260、1735、840cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；5.68（bs、1H）、4.60（ｍ、
1H）、3.05（ｍ、3H）、0.90（ｓ、9H）、0.05（ｓ、
6H）ppm. Mass ｍ／ｚ；307、290、159、85. 参考例４アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン
（0.34ml、2.42mmol）をTHF（６ml）に溶解し、
−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン
溶液1.39ml、2.22ｍmol）を加え、20分間撹拌す
る事により得られるリチウムジイソプロピルアミ
ド（LDA）溶液を、３−シアノメチル−６−エ
キソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
７−エンド−テトラヒドロピラニルオキシビシク
ロ〔3.3.0〕オクト−２−エン（790mg、2.02ｍ
mol）のTHF溶液（16ml）に、−78℃にて加え
た。20分間撹拌後、４−オキソ酪酸メチルエステ
ル（469mg、4.04ｍmol）のTHF溶液（10ml）を
−78℃にて滴下した。さらに20分間撹拌後、飽和
塩化アンモニア水溶液を加えて室温に戻し、エー
テルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：３
〜１：１、塩化メチレン：エーテル＝10：１）を
くり返して分離を行う事により目的の３−（１−
シアノ−２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニ
ルブチル）−６−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル−７−エンド−テトラヒドロピ
ラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エ
ン（369mg、36％）を得、原料（345mg、44％）を
回収した。

IR（neat）；3490、2950、2240、1738、835cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；5.75（ｍ、1H）、4.50（ｍ、
1H）、3.66（ｓ、3H）、0.90（ｓ、9H）、0.05（ｓ、
6H）ppm. Mass ｍ／ｚ；424、406、159、85. 参考例５アルゴン雰囲気下３−（１−シアノ−２−ヒド
ロキシ−４−メトキシカルボニルブチル）−６−
エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
−７−エンド−テトラヒドロピラニルオキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクト−２−エン（300mg、0.61ｍ
mol）及び、トリエチルアミン（1.03ml、7.35ｍ
mol）を塩化メチレン（５ml）に溶解し、ここへ
氷冷下塩化メタンスルホニル（0.19ml、
2.45mmol）を滴下した。室温で20分間撹拌後、
飽和食塩水を加え、エーテルで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：４〜）に
て分離精製を行い、低極性流出物として３−（１
−シアノ−４−メトキシカルボニル−１−Ｚ−ブ
テニル）−６−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−７−エンド−テトラヒドロピラ
ニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン
（240mg、83％）を得た。

IR（neat）；2930、2220、1735、828cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；6.10（ｔ、Ｊ＝７Hz、1H）、
6.05（bs、1H）、4.60（ｍ、1H）、3.70（ｓ、3H）、
3.10（ｍ、1H）、0.90（ｓ、9H）、0.05（ｓ、6H）
ppm. Mass ｍ／ｚ；458、406、388、159、85. またさらに高極性流出物として３−（１−シア
ノ−４−メトキシカルボニル−１−Ｅ−ブテニ
ル）−６−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル−７−エンド−テトラヒドロピラニル
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン（18
mg、６％）を得た。

IR（neat）；2950、2230、1740、840cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；6.20（ｔ、Ｊ＝７Hz、1H）、
5.98（bs、1H）、4.60（ｍ、1H）、3.06（ｍ、1H）、
0.90（ｓ、9H）、0.05（ｓ、6H）ppm. Mass ｍ／ｚ；458、406、388、159、85. 実施例１３−（１−シアノ−４−メトキシカルボニル−
１−Ｚ−ブテニル）−６−エキソ−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−
２−エン（85mg、0.17ｍmol）及びメチルベンゾ
エートトリカルボニルクロム（10mg、0.035ｍ
mol）をアセトン（10ml）に溶解し、脱気後、
100mlのオートクレーブに仕込む。水素圧70Kg／
cm²、外浴温度120℃にて15時間反応後、溶媒を留
去し、カラムクロマトグラフイー（エーテル：ｎ
−ヘキサン＝２：３）にて精製を行い、目的の３
−Ｚ−（１−シアノ−４−メトキシカルボニルブ
チリデン）−６−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル−７−エンド−テトラヒドロピ
ラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（86mg、
100％）を得た。

IR（neat）；2950、2200、1740、835cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；4.60（ｍ、1H）、3.66（ｓ、
3H）、0.90（ｓ、9H）、0.05（ｓ、6H）ppm. Mass ｍ／ｚ；434、390、389、350、332、85. 実施例２３−（１−シアノ−４−メトキシカルボニル−
１−Ｚ−ブテニル）−６−エキソ−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−
２−エン（225mg、0.46ｍmol）及びナフタレン
トリカルボニルクロム（24mg、0.092ｍmol）を
THF（６ml）に溶解し、脱気後、100mlのオート
クレーブに仕込む。水素圧70Kg／cm²、外浴温度45
℃にて21時間反応後、溶媒を留去し、カラムクロ
マトグラフイー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝２：
３）にて精製を行い、目的の３−Ｚ−（１−シア
ノ−４−メトキシカルボニルブチリデン）−６−
エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
−７−エンド−テトラヒドロピラニルオキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン（218mg、97％）を得た。

IR（neat）；2950、2200、1740、835cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；4.60（ｍ、1H）、3.66（ｓ、
3H）、0.90（ｓ、9H）、0.05（ｓ、6H）ppm. Mass ｍ／ｚ；34、390、389、350、332、85. 実施例３アルゴン雰囲気下３−Ｚ−（１−シアノ−４−
メトキシカルボニルブチリデン）−６−エキソ−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−７−エ
ンド−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン（133mg、0.27mmol）をTHF
（２ml）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルロリド（1M THF溶液0.41ml、0.41ｍ
mol）を加え、室温で３時間撹拌した。飽和食塩
水を加えた後、エーテル抽出し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精製し、
３−Ｚ−（１−シアノ−４−メトキシカルボニル
ブチリデン）−６−エキソ−ヒドロキシメチル−
７−エンド−テトラヒドロピラニルオキシビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン（95mg、93％）を得た。

IR（neat）；3500、2950、2210、1740cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；4.60（ｍ、1H）、3.68（ｓ、
3H）、3.10〜4.10（ｍ、5H）ppm. Mass ｍ／ｚ；293、275、257、226、85. 〔α〕²⁰ _D＝−43°（ｃ＝1.25、MeOH）実施例４アルゴン雰囲気下、ｌ−３−Ｚ−（１−シアノ
−４−メトキシカルボニルブチリデン）−６−エ
キソ−ヒドロキシメチル−７−エンド−テトラヒ
ドロピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン
（82mg、0.22ｍmol）及びトリエチルアミン（0.19
ml）をDMSO（2.4ml）に溶解し、そこへ、サルフ
アートリオキシド・ピリジン錯体（104mg、0.65
ｍmol）のDMSO溶液（1.6ml）を加え、室温で
40分間撹拌した。この反応液を氷水中にあけ、エ
ーテルにより抽出し、エーテル層を水及び飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を留去し、３−Ｚ−（１−シアノ−４−メト
キシカルボニルブチリデン）−６−エキソ−ホル
ミル−７−エンド−テトラヒドロピラニルオキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタンを得た。

NMR δ（CDCl₃）；9.67〜9.87（1H、broads）、
3.68（3H、ｓ）ppm. 一方、水素化ナトリウム（油性60％、12mg、
0.31mmol）を、アルゴン雰囲気下ペンタンで洗
浄し、THF（2.2ml）に懸濁した。ジメチル（２
−オキソヘプチル）ホスホネート（73mg、0.33ｍ
mol）のTHF溶液（1.4ml）を加え、室温で50分
間撹拌した。そこへ前述の３−Ｚ−（１−シアノ
−４−メトキシカルボニルブチリデン）−６−エ
キソ−ホルミル−７−エンド−テトラヒドロピラ
ニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタンのTHF溶
液（1.0ml）を加え、室温で30分間撹拌後、飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出
した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られ
た残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝４：３）により精
製し、ｄ−３−Ｚ−（１−シアノ−４−メトキシ
カルボニルブチリデン）−６−エキソ−（３−オキ
ソ−トランス−１−オクテニル）−７−エンド−
テトラヒドロピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン（84mg、82％）を得た。

IR（neat）；2950、2350、2210、1740、1699、
1675、1628cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；6.78、6.72（２×dd、Ｊ＝16、
7.5Hz、1H）、6.20、6.17（２×ｄ、Ｊ＝16Hz、
1H）、4.61、4.51（２×bs、1H）、3.69（ｓ、
3H）、0.90（ｔ、Ｊ＝６Hz、3H）ppm. Mass ｍ／ｚ；440、387、369、355、99、85. 〔α〕²⁰ _D＝＋4.0°（ｃ＝1.145、MeOH）実施例５実施例４と同様の操作により、ｌ−３−Ｚ−
（１−シアノ−４−メトキシカルボニルブチリデ
ン）−６−エキソ−ヒドロキシメチル−７−エン
ド−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン（40mg、0.1ｍmol）及びジメチ
ル（２−オキソ−３−メチルヘプチル）ホスホネ
ート（38mg、0.16ｍmol）より、３−Ｚ−（１−
シアノ−４−メトキシカルボニルブチリデン）−
６−エキソ−（３−オキソ−４−メチル−トラン
ス−１−オクテニル）−７−エンド−テトラヒド
ロピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン
（42mg、82％）を得た。

IR（neat）；2935、2250、2210、1740、1695、
1670、1622cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；6.70（ｍ、1H）、6.28、6.25
（２×ｄ、Ｊ＝16Hz、1H）、4.62、4.51（２×bs、
1H）、3.68（ｓ、3H）、1.10（ｄ、Ｊ＝７Hz、
3H）、0.89（ｔ、Ｊ＝６Hz、3H）ppm. Mass ｍ／ｚ；401、383、85. 実施例６３−Ｚ−（１−シアノ−４−メトキシカルボニ
ルブチリデン）−６−エキソ−（３−オキソ−トラ
ンス−１−オクテニル）−７−エンド−テトラヒ
ドロピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン
（83mg、0.18mmol）をメタノール（３ml）に溶解
し、−20℃で過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加
えた。そのまま1.5時間撹拌後、少量のアセトン
で反応を停止し、温度を室温まで上昇させた。飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、メタノールを
留去後、エーテルで抽出した。エーテル層は飽和
食塩水による洗浄、無水硫酸マグネシウムによる
乾燥の後に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（エーテル：ｎ−ヘキサ
ン＝４：３）で精製を行うことにより、３−Ｚ−
（１−シアノ−４−メトキシカルボニルブチリデ
ン）−６−エキソ−（３−ヒドロキシ−トランス−
１−オクテニル）−７−エンド−テトラヒドロピ
ラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（83mg、
100％）を得た。

IR（neat）；3480、2940、2210、1738、 NMR δ（CDCl₃）；5.56（ｍ、2H）、4.63（bs、
1H）、3.68（ｓ、3H）、0.89（ｔ、Ｊ＝６Hz、
3H）ppm. Mass ｍ／ｚ；371、353、85. 実施例７実施例６と同様の操作により、３−Ｚ−（１−
シアノ−４−メトキシカルボニルブチリデン）−
６−エキソ−（３−オキソ−４−メチル−トラン
ス−１−オクテニル）−７−エンド−テトラヒド
ロピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン
（41mg、0.084mmol）より、３−Ｚ−（１−シアノ
−４−メトキシカルボニルブチリデン）−６−エ
キソ−（３−ヒドロキシ−４−メチル−トランス
−１−オクテニル）−７−エンド−テトラヒドロ
ピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（40
mg、98％）を得た。

IR（neat）；3500、2940、2210、1740cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；5.58（ｍ、2H）、4.63（bs、
1H）、3.69（ｓ、3H）、0.90（ｍ、6H）ppm. Mass ｍ／ｚ；402、385、367、300、268、85. 実施例８３−Ｚ−（１−シアノ−４−メトキシカルボニ
ルブチリデン）−６−エキソ−（３−ヒドロキシ−
トランス−１−オクテニルノ−７−エンド−テト
ラヒドロピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オク
タン（81mg、0.17ｍmol）をTHF（0.13ml）に溶
解し、65％酢酸水溶液（1.3ml）を加え、50℃で
１時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を、氷
冷した飽和重曹水中にあけ、酢酸エチルにて抽出
した。有機層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル
〜エーテル：メタノール＝40：１）により分離精
製し、極性のより高いフラクシヨンとして、ｄ−
３−Ｚ−（１−シアノ−４−メトキシカルボニル
ブチリデン）−６−エキソ−（3α−ヒドロキシ−
トランス−１−オクテニル）−７−エンド−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（34mg、51％）
及び極性のより低いフラクシヨンとして、ｌ−３
−Ｚ−（１−シアノ−４−メトキシカルボニルブ
チリデン）−６−エキソ−（3β−ヒドロキシ−ト
ランス−オクテニル）−７−エンド−ヒドロキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（28mg、42％）を得
た。α−エピマーのスペクトルデータを以下に示
す。

IR（neat）；3420、2930、2200、1735cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；5.50（ｍ、2H）、4.02（ｍ、
1H）、3.70（ｍ、1H）、3.68（ｓ、3H）、0.90（ｔ、
Ｊ＝６Hz、3H）ppm. Mass ｍ／ｚ；371、353、268、225、99、43. 〔α〕²⁰ _D＝＋1.4°（ｃ＝1.150、MeOH）また、β−エピマーのスペクトルは以下のごと
きである。

IR（neat）；3450、2940、2210、1740cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；5.60（ｍ、2H）、4.10（ｍ、
1H）、3.83（ｍ、1H）、3.68（ｓ、3H）、0.90（ｔ、
Ｊ＝６Hz、3H）ppm. Mass ｍ／ｚ；371、353、268、225、99、43. 〔α〕²⁰ _D＝−12°（ｃ＝1.005、MeOH）実施例９実施例８と同様の操作により、３−Ｚ−（１−
シアノ−４−メトキシカルボニルブチリデン）−
６−エキソ−（３−ヒドロキシ−４−メチル−ト
ランス−１−オクテニル）−７−エンド−テトラ
ヒドロピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン（40mg、0.08ｍmol）より、極性のより高いｄ
−３−Ｚ−（１−シアノ−４−メトキシカルボニ
ルブチリデン）−６−エキソ−（3α−ヒドロキシ
−４−メチル−トランス−１−オクテニル）−７
−エンド−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン（18mg、53％）及び極性のより低い、ｌ−３−
Ｚ−（１−シアノ−４−メトキシカルボニルブチ
リデン）−６−エキソ−（3β−ヒドロキシ−４−
メチル−トランス−１−オクテニル）−７−エン
ド−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（15
mg、44％）を得た。

α−エピマーのスペクトルデータを以下に示
す。

IR（neat）；3425、2940、2220、1740cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；5.56（ｍ、2H）、3.75〜4.05
（ｍ、2H）、3.70（ｓ、3H）、0.90（ｍ、6H）
ppm. Mass ｍ／ｚ；385、367、268、85、43. 〔α〕²⁰ _D＝＋2.9°（ｃ＝0.900、MeOH）．また、β−エピマーのスペクトルは以下のごと
くである。

IR（neat）；3450、2950、2220、1740cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；5.62（ｍ、2H）、3.80〜4.10
（ｍ、2H）、3.70（ｓ、3H）、0.90（ｍ、6H）
ppm. Mass ｍ／ｚ；385、367、268、85、43. 〔α〕²⁰ _D＝−16°（ｃ＝0.665、MeOH）．実施例 10 ｄ−３−Ｚ−（１−シアノ−４−メトキシカル
ボニルブチリデン）−６−エキソ−（3α−ヒドロ
キシ−トランス−１−オクテニル）−７−エンド
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（20mg、
0.05ｍmol）をメタノール（0.4ml）に溶解し、−
５℃にて10％水酸化ナトリウム水溶液（0.4ml、
1.0ｍmol）を加えた。０℃にて12時間撹拌後、
1N塩酸水溶液にて冷却下中和した。メタノール
を留去後、PH８程度とし、エーテルで洗浄した。
水層を酸性化後、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エ
チル層は少量の飽和食塩水にて洗浄した。無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去する事に
より、目的の９(O)−メタノ−５−シアノ−PGI₂
（18.4mg、92％）を得た。

IR（neat）；3300〜3500、2950、2210、1700〜
1730cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；5.56（ｍ、2H）、4.10（ｑ、Ｊ
＝６Hz、1H）、2.82（ｑ、Ｊ＝７Hz、1H）、0.90
（ｔ、Ｊ＝６Hz、3H）ppm. 15β−エピマー体も同様に加水分解を行い、９
(O)−メタノ−５−シアノ−PGI₂の15β異性体を得
た。スペクトルデータは15α体と一致した。

実施例 11 実施例10と同様の操作により、３−Ｚ−（１−
シアノ−４−メトキシカルボニルブチリデン）−
６−エキソ−（3α−ヒドロキシ−４−メチル−ト
ランス−１−オクテニル）−７−エンド−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（18mg、0.045ｍ
mol）より、９(O)−メタノ−５−シアノ−16−メ
チル−PGI₂（13.6mg、78％）を得た。

IR（neat）；3300〜3500、2980、2220、1720cm^-1. NMR δ（CDCl₃）；5.55（ｍ、2H）、3.90（ｍ、
2H）、0.90（ｍ、6H）ppm. 15β−エピマー体も同様に加水分解を行い、９
(O)−メタノ−５−シアノ−16−メチル−PGI₂の
15β異性体を得た。スペクトルデータは15α体と
一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式で表わされるシアノカルバサイクリン及びその誘
導体（式中、R¹は水素原子又は炭素原子数１〜
３のアルキル基、R²は水素原子又はテトラヒド
ロピラニル基、メトキシメチル基、４−メトキシ
テトラヒドロピラニル基、１−エトキシエチル
基、１−メチル−１−メトキシエチル基、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、ト
リエチルシリル基、ベンジル基であり、R³はヒ
ドロキシメチル基、テトラヒドロピラニルオキシ
メチル基、メトキシメチルオキシメチル基、４−
メトキシテトラヒドロピラニルオキシメチル基、
１−エトキシエチルオキシメチル基、１−メチル
−１−メトキシエチルオキシメチル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル基、トリメチルシ
リルオキシメチル基、トリエチルシリルオキシメ
チル基、ベンジルオキシメチル基、ホルミル基、
３−オキソ−トランス−１−オクテニル基、３−
オキソ−４−メチル−トランス−１−オクテニル
基、３(S)−ヒドロキシ−トランス−１−オクテニ
ル基又は３(S)−ヒドロキシ−４−メチル−トラン
ス−１−オクテニル基である。）。