JP2001081066A - 置換スチレン誘導体 - Google Patents
置換スチレン誘導体Info
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- JP2001081066A JP2001081066A JP25662099A JP25662099A JP2001081066A JP 2001081066 A JP2001081066 A JP 2001081066A JP 25662099 A JP25662099 A JP 25662099A JP 25662099 A JP25662099 A JP 25662099A JP 2001081066 A JP2001081066 A JP 2001081066A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗炎症、鎮痛および解熱などの作用を示す２
−置換プロピオン酸（ロキソプロフェン）の新規な製造
方法に用いる中間体を提供する。 【解決手段】 １−（４’−ビニルベンジル）−２−オ
キソシクロペンタンカルボン酸エステル、および２−
（４’−ビニルベンジル）シクロペンタノン。
−置換プロピオン酸（ロキソプロフェン）の新規な製造
方法に用いる中間体を提供する。 【解決手段】 １−（４’−ビニルベンジル）−２−オ
キソシクロペンタンカルボン酸エステル、および２−
（４’−ビニルベンジル）シクロペンタノン。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗炎症、鎮痛および
解熱などの作用を示す有用な医薬品である２−置換プロ
ピオン酸の１つ「ロキソプロフェン」（商品名）の製造
中間体として用いられる置換スチレン誘導体に関するも
のである。
解熱などの作用を示す有用な医薬品である２−置換プロ
ピオン酸の１つ「ロキソプロフェン」（商品名）の製造
中間体として用いられる置換スチレン誘導体に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】２−置換プロピオン酸類は、特公昭５８
−４６９９号公報に見られるように、抗炎症、鎮痛及び
解熱作用を示す。特に、２−［４−（２−オキソシクロ
ペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
（ロキソプロフェン）は、優れた鎮痛剤として市販され
ているため、これまでに様々な製法が開発されている。
しかし、従来提案されてきた方法は工程数が多く、安価
に製造することが困難であった。たとえば特開昭６２−
１６１７４０号公報には４−メチルスチレンから６工程
でロキソプロフェンを製造する方法が提案されている
が、この方法はグリニャール反応を含むものであり、そ
のためにコストが高い。本発明においては、芳香族置換
臭化ビニルを、常圧の二酸化炭素の存在下で、反応性金
属であるマグネシウムを陽極に用いる電解によりカルボ
キシル化することによってロキソプロフェン前駆体を製
造するが、このような方法については従来報告されてい
ない。
−４６９９号公報に見られるように、抗炎症、鎮痛及び
解熱作用を示す。特に、２−［４−（２−オキソシクロ
ペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
（ロキソプロフェン）は、優れた鎮痛剤として市販され
ているため、これまでに様々な製法が開発されている。
しかし、従来提案されてきた方法は工程数が多く、安価
に製造することが困難であった。たとえば特開昭６２−
１６１７４０号公報には４−メチルスチレンから６工程
でロキソプロフェンを製造する方法が提案されている
が、この方法はグリニャール反応を含むものであり、そ
のためにコストが高い。本発明においては、芳香族置換
臭化ビニルを、常圧の二酸化炭素の存在下で、反応性金
属であるマグネシウムを陽極に用いる電解によりカルボ
キシル化することによってロキソプロフェン前駆体を製
造するが、このような方法については従来報告されてい
ない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗炎
症、鎮痛および解熱などの作用を示す２−置換プロピオ
ン酸（ロキソプロフェン）の新規で優れた製造方法に用
いる中間体を提供することにある。
症、鎮痛および解熱などの作用を示す２−置換プロピオ
ン酸（ロキソプロフェン）の新規で優れた製造方法に用
いる中間体を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、２−置換
プロピオン酸類の効率的な合成法について鋭意検討を行
った結果、特定の中間体を経由することにより、公知の
安価な出発物質を用いてロキソプロフェンを安価に合成
し得ることを見出して本発明を完成するに至った。すな
わち、本発明の第１は、下記一般式〔I〕で表される１
−（４’−ビニルベンジル）−２−オキソシクロペンタ
ンカルボン酸エステルに関するものである。
プロピオン酸類の効率的な合成法について鋭意検討を行
った結果、特定の中間体を経由することにより、公知の
安価な出発物質を用いてロキソプロフェンを安価に合成
し得ることを見出して本発明を完成するに至った。すな
わち、本発明の第１は、下記一般式〔I〕で表される１
−（４’−ビニルベンジル）−２−オキソシクロペンタ
ンカルボン酸エステルに関するものである。
【化３】 （式中、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を示す。） 本発明の第２は、下記式〔II〕で表される２−（４’−
ビニルベンジル）シクロペンタノンに関するものであ
る。
ビニルベンジル）シクロペンタノンに関するものであ
る。
【化４】
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の上記２つの化合物は、い
ずれも既往の文献に記載のない新規な化合物である。な
お、一般式〔I〕で表される１−（４’−ビニルベンジ
ル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルに
おいて、Ｒは炭素数４以下のアルキル基であるが、アル
キル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−
プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、te
rt−ブチルが例示される。さらに好ましくはメチル基、
エチル基、とりわけメチル基が好ましい。
ずれも既往の文献に記載のない新規な化合物である。な
お、一般式〔I〕で表される１−（４’−ビニルベンジ
ル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルに
おいて、Ｒは炭素数４以下のアルキル基であるが、アル
キル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−
プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、te
rt−ブチルが例示される。さらに好ましくはメチル基、
エチル基、とりわけメチル基が好ましい。
【０００６】以下に、上記式〔I〕および式〔II〕に示
す２つの化合物を中間体として用いるロキソプロフェン
の製造方法について説明する。 （１）１−（４’−ビニルベンジル）−２−オキソシク
ロペンタンカルボン酸エステルの製造 式〔I〕に示す１−（４’−ビニルベンジル）−２−オ
キソシクロペンタンカルボン酸エステルは、下記式〔II
I〕で表わされる２−オキソシクロペンタンカルボン酸
エステルに４−クロロメチルスチレンを反応させてベン
ジル化することにより製造することができる。
す２つの化合物を中間体として用いるロキソプロフェン
の製造方法について説明する。 （１）１−（４’−ビニルベンジル）−２−オキソシク
ロペンタンカルボン酸エステルの製造 式〔I〕に示す１−（４’−ビニルベンジル）−２−オ
キソシクロペンタンカルボン酸エステルは、下記式〔II
I〕で表わされる２−オキソシクロペンタンカルボン酸
エステルに４−クロロメチルスチレンを反応させてベン
ジル化することにより製造することができる。
【化５】 式〔III〕において、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を
示す。アルキル基としては、式〔I〕の場合と同様に、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−
ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが例
示される。このアルキル基は、次の脱エステル化反応で
脱離してロキソプロフェンには残留させないものである
が、炭素数が４以下のアルキル基は、効率よく脱離が行
われるので好ましい。さらに好ましくはメチル基および
エチル基であり、とりわけメチル基が好ましい。
示す。アルキル基としては、式〔I〕の場合と同様に、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−
ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが例
示される。このアルキル基は、次の脱エステル化反応で
脱離してロキソプロフェンには残留させないものである
が、炭素数が４以下のアルキル基は、効率よく脱離が行
われるので好ましい。さらに好ましくはメチル基および
エチル基であり、とりわけメチル基が好ましい。
【０００７】４−クロロメチルスチレンによるベンジル
化反応は塩基の存在下に行い、塩基としては水素化ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどを用いる。溶媒は特に限定されないが、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、アセトン等を用いることがで
きる。上記の方法により式〔I〕に示す１−（４’−ビ
ニルベンジル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸
エステルが得られる。
化反応は塩基の存在下に行い、塩基としては水素化ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどを用いる。溶媒は特に限定されないが、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、アセトン等を用いることがで
きる。上記の方法により式〔I〕に示す１−（４’−ビ
ニルベンジル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸
エステルが得られる。
【０００８】（２）２−（４’−ビニルベンジル）シク
ロペンタノンの製造 式〔II〕に示す２−（４’−ビニルベンジル）シクロペ
ンタノンは、上で得られた式〔I〕の１−（４’−ビニ
ルベンジル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エ
ステルを加水分解および脱炭酸することにより脱エステ
ル化して得られる。加水分解および脱炭酸による脱エス
テル化は、ヨウ化リチウムの存在下で加熱したり、また
は含水系において酸や塩基と加熱することにより行うこ
とができる。酸を用いる場合、酸について限定はない
が、硫酸、塩酸、酢酸等が用いられる。塩基についても
同様に限定はないが、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等が用いられる。このようにして、
脱エステル化により式〔II〕の２−（４’−ビニルベン
ジル）シクロペンタノンが得られる。
ロペンタノンの製造 式〔II〕に示す２−（４’−ビニルベンジル）シクロペ
ンタノンは、上で得られた式〔I〕の１−（４’−ビニ
ルベンジル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エ
ステルを加水分解および脱炭酸することにより脱エステ
ル化して得られる。加水分解および脱炭酸による脱エス
テル化は、ヨウ化リチウムの存在下で加熱したり、また
は含水系において酸や塩基と加熱することにより行うこ
とができる。酸を用いる場合、酸について限定はない
が、硫酸、塩酸、酢酸等が用いられる。塩基についても
同様に限定はないが、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等が用いられる。このようにして、
脱エステル化により式〔II〕の２−（４’−ビニルベン
ジル）シクロペンタノンが得られる。
【０００９】次いで、式〔I〕または式〔II〕の化合
物、好ましくは式〔II〕で表わされる２−（４’−ビニ
ルベンジル）シクロペンタノンの二重結合に増炭反応を
行い、カルボン酸を生成することにより、容易にロキソ
プロフェンに誘導することができる。すなわち、まず臭
素化および塩基による脱HBr反応を行って、臭化ビニル
である下記式〔IV〕に示す２−（４’−（１−ブロモビ
ニル）ベンジル）シクロペンタノンを得る。より具体的
には、式〔II〕の化合物をクロロホルム中において臭素
により臭素化し、続いてメタノール中において水酸化カ
リウムにより臭化水素を除去することにより式〔IV〕の
化合物を得る。
物、好ましくは式〔II〕で表わされる２−（４’−ビニ
ルベンジル）シクロペンタノンの二重結合に増炭反応を
行い、カルボン酸を生成することにより、容易にロキソ
プロフェンに誘導することができる。すなわち、まず臭
素化および塩基による脱HBr反応を行って、臭化ビニル
である下記式〔IV〕に示す２−（４’−（１−ブロモビ
ニル）ベンジル）シクロペンタノンを得る。より具体的
には、式〔II〕の化合物をクロロホルム中において臭素
により臭素化し、続いてメタノール中において水酸化カ
リウムにより臭化水素を除去することにより式〔IV〕の
化合物を得る。
【化６】
【００１０】次いで、得られた式〔IV〕に示す２−
（４’−（１−ブロモビニル）ベンジル）シクロペンタ
ノンを、陰極として白金、陽極としてマグネシウムを取
り付けた一室型セルを用い、ＤＭＦ溶媒中において、常
圧の二酸化炭素の存在下に電解を行ってカルボシキル化
することにより、下記式〔V〕に示す２−（４−（（２
−オキソシクロペンチル）メチル）フェニル）プロパ−
２−エン酸を得ることができる。
（４’−（１−ブロモビニル）ベンジル）シクロペンタ
ノンを、陰極として白金、陽極としてマグネシウムを取
り付けた一室型セルを用い、ＤＭＦ溶媒中において、常
圧の二酸化炭素の存在下に電解を行ってカルボシキル化
することにより、下記式〔V〕に示す２−（４−（（２
−オキソシクロペンチル）メチル）フェニル）プロパ−
２−エン酸を得ることができる。
【化７】 上記の電解反応としては、以下の条件による定電流電解
を用いる。 電極： 白金陰極、マグネシウム陽極 支持塩： ｎＢｕ４ＮＢＦ４（テトラフルオロホウ酸
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム） 電流密度： １〜１００ｍＡ／ｃｍ2 通電量： ２〜５Ｆ／ｍｏｌ
を用いる。 電極： 白金陰極、マグネシウム陽極 支持塩： ｎＢｕ４ＮＢＦ４（テトラフルオロホウ酸
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム） 電流密度： １〜１００ｍＡ／ｃｍ2 通電量： ２〜５Ｆ／ｍｏｌ
【００１１】次いで、式〔V〕に示す２−（４−（（２
−オキソシクロペンチル）メチル）フェニル）プロパ−
２−エン酸を、パラジウム炭素、金属錯体触媒等の適宜
の還元触媒の存在下において、常法で水素添加すること
によりロキソプロフェンが得られる。
−オキソシクロペンチル）メチル）フェニル）プロパ−
２−エン酸を、パラジウム炭素、金属錯体触媒等の適宜
の還元触媒の存在下において、常法で水素添加すること
によりロキソプロフェンが得られる。
【００１２】
【実施例】＜工程１−１＞ １−（４’−ビニルベンジ
ル）−２−オキソシクロペンタンカボン酸メチルの製造 水素化ナトリウム ９６ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を枝付フラ
スコにとり、アルゴン雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド ７．８ｍｌを加えた。これに２−オキソシク
ロペンタンカルボン酸メチルエステル ５６９ｍｇ（４
ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しながら加え、３時間反応を行
った。続いてこれに４−クロロメチルスチレン ６１０
ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を滴下して室温で２０時間反応を行
った。反応液に氷水を加え、ジエチルエーテルにより抽
出した。エーテル層を水および飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過を行っ
た。ろ液を濃縮して１．０３ｇの油状の１−（４’−ビ
ニルベンジル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸
メチルを得た。収率は１００％であった。
ル）−２−オキソシクロペンタンカボン酸メチルの製造 水素化ナトリウム ９６ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を枝付フラ
スコにとり、アルゴン雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド ７．８ｍｌを加えた。これに２−オキソシク
ロペンタンカルボン酸メチルエステル ５６９ｍｇ（４
ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しながら加え、３時間反応を行
った。続いてこれに４−クロロメチルスチレン ６１０
ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を滴下して室温で２０時間反応を行
った。反応液に氷水を加え、ジエチルエーテルにより抽
出した。エーテル層を水および飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過を行っ
た。ろ液を濃縮して１．０３ｇの油状の１−（４’−ビ
ニルベンジル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸
メチルを得た。収率は１００％であった。
【００１３】得られた１−（４’−ビニルベンジル）−
２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルの各種測定
におけるスペクトルは以下の通りである。 （1）1H NMR（400MHz, CDCl3, 内部標準TMS）： δ 1.5
5-1.65(1H, m),1.8-2.1(3H, m), 2.35-2.45(2H, m), 3.
10(1H, d, J=13.7Hz, benzylic H),3.20(1H, d, J=13.7
Hz, benzylic H), 3.73(3H, s, CH3O-), 5.22(1H, d, J
=11.0Hz, vinylic H), 5.72(1H, d, J=17.6Hz, vinylic
H), 6.67(1H, dd, J=11.0 and 17.6Hz, vinylic H),
7.09(2H, d, J=8.1Hz, Ph-H), 7.31(2H, d, J=8.1Hz,Ph
-H) （2）13C NMR（100MHz, CDCl3, 内部標準CDCl3）： δ
19.45(CH2), 31.65(CH2), 38.36(CH2), 38.82(CH2), 5
2.66(CH3), 61.47(C), 113.68(CH2), 126.21(CH×2), 1
30.30(CH×2), 136.11(C), 136.19(C), 136.35(CH), 17
1.33(C=O), 214.84(C=O) （3）IR（neat）： 1753, 1730, 1630, 1512, 1435, 14
07, 1266, 1163, 1145,1094, 992, 913, 853 cm−１ （4）MS（EI）： m/z 258(M+, 31), 198(30), 117(100) （5）HR-MS： Found 258.1230, Calcd for C16H18O3 25
8.1256
２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルの各種測定
におけるスペクトルは以下の通りである。 （1）1H NMR（400MHz, CDCl3, 内部標準TMS）： δ 1.5
5-1.65(1H, m),1.8-2.1(3H, m), 2.35-2.45(2H, m), 3.
10(1H, d, J=13.7Hz, benzylic H),3.20(1H, d, J=13.7
Hz, benzylic H), 3.73(3H, s, CH3O-), 5.22(1H, d, J
=11.0Hz, vinylic H), 5.72(1H, d, J=17.6Hz, vinylic
H), 6.67(1H, dd, J=11.0 and 17.6Hz, vinylic H),
7.09(2H, d, J=8.1Hz, Ph-H), 7.31(2H, d, J=8.1Hz,Ph
-H) （2）13C NMR（100MHz, CDCl3, 内部標準CDCl3）： δ
19.45(CH2), 31.65(CH2), 38.36(CH2), 38.82(CH2), 5
2.66(CH3), 61.47(C), 113.68(CH2), 126.21(CH×2), 1
30.30(CH×2), 136.11(C), 136.19(C), 136.35(CH), 17
1.33(C=O), 214.84(C=O) （3）IR（neat）： 1753, 1730, 1630, 1512, 1435, 14
07, 1266, 1163, 1145,1094, 992, 913, 853 cm−１ （4）MS（EI）： m/z 258(M+, 31), 198(30), 117(100) （5）HR-MS： Found 258.1230, Calcd for C16H18O3 25
8.1256
【００１４】＜工程１−２＞ １−（４’−ビニルベン
ジル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルの
製造 水素化ナトリウム ９６ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を枝付フラ
スコにとり、アルゴン雰囲気下においてＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド ７．８ｍｌを加えた。これに２−オキ
ソシクロペンタンカルボン酸エチルエステル ６２５ｍ
ｇ（４ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しながら加え、３時間反
応を行った。続いてこれに４−クロロメチルスチレン
６１０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を滴下して室温で２０時間反
応を行った。反応液に氷水を加え、ジエチルエーテルに
より抽出した。エーテル層を水および飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過を
行った。ろ液を濃縮して１．０９ｇの油状の１−（４’
−ビニルベンジル）−２−オキソシクロペンタンカルボ
ン酸エチルを得た。収率は１００％であった。
ジル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルの
製造 水素化ナトリウム ９６ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を枝付フラ
スコにとり、アルゴン雰囲気下においてＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド ７．８ｍｌを加えた。これに２−オキ
ソシクロペンタンカルボン酸エチルエステル ６２５ｍ
ｇ（４ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しながら加え、３時間反
応を行った。続いてこれに４−クロロメチルスチレン
６１０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を滴下して室温で２０時間反
応を行った。反応液に氷水を加え、ジエチルエーテルに
より抽出した。エーテル層を水および飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過を
行った。ろ液を濃縮して１．０９ｇの油状の１−（４’
−ビニルベンジル）−２−オキソシクロペンタンカルボ
ン酸エチルを得た。収率は１００％であった。
【００１５】得られた１−（４’−ビニルベンジル）−
２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルの各種測定
におけるスペクトルは以下の通りである。 （1）1H NMR（400MHz, CDCl3, 内部標準TMS）： δ 1.2
5(3H, t, J=7.1Hz), 1.56-1.67(1H, m), 1.82-2.07(3H,
m), 2.26-2.43(2H, m), 3.11(1H, d, J=13.7Hz,benzyl
ic H), 3.18(1H, d, J=13.7Hz, benzylic H), 4.17(2H,
q, J=7.1Hz), 5.21(1H, d, J=11.0Hz, vinylic H), 5.
71(1H, d, J=17.5Hz, vinylic H), 6.67(1H, dd, J=11.
0 and 17.5Hz, vinylic H), 7.09(2H, d, J=8.1Hz, Ph-
H), 7.30(2H, d, J=8.1Hz, Ph-H) （2）13C NMR（100MHz, CDCl3, 内部標準TMS）： δ 1
4.1(CH3), 19.5(CH2), 31.7(CH2), 38.3(CH2), 38.7(CH
2), 61.4(C), 61.6(CH2), 113.6(CH2), 126.2(CH×2),
130.4(CH×2), 136.2(C), 136.3(C), 136.7(CH), 171.0
(C=O), 214.9(C=O) （3）IR（neat）： 1751, 1724, 1630, 1511, 1446, 14
06, 1365, 1263, 1234,1223, 1194, 1159, 1142, 1119,
1107, 1028, 993, 910, 856, 831, 810 cm−１ （4）MS（EI）： m/z 272(M+, 28), 199(57), 117(100) （5）HR-MS： Found 272.3448, Calcd for C17H20O3 27
2.3459
２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルの各種測定
におけるスペクトルは以下の通りである。 （1）1H NMR（400MHz, CDCl3, 内部標準TMS）： δ 1.2
5(3H, t, J=7.1Hz), 1.56-1.67(1H, m), 1.82-2.07(3H,
m), 2.26-2.43(2H, m), 3.11(1H, d, J=13.7Hz,benzyl
ic H), 3.18(1H, d, J=13.7Hz, benzylic H), 4.17(2H,
q, J=7.1Hz), 5.21(1H, d, J=11.0Hz, vinylic H), 5.
71(1H, d, J=17.5Hz, vinylic H), 6.67(1H, dd, J=11.
0 and 17.5Hz, vinylic H), 7.09(2H, d, J=8.1Hz, Ph-
H), 7.30(2H, d, J=8.1Hz, Ph-H) （2）13C NMR（100MHz, CDCl3, 内部標準TMS）： δ 1
4.1(CH3), 19.5(CH2), 31.7(CH2), 38.3(CH2), 38.7(CH
2), 61.4(C), 61.6(CH2), 113.6(CH2), 126.2(CH×2),
130.4(CH×2), 136.2(C), 136.3(C), 136.7(CH), 171.0
(C=O), 214.9(C=O) （3）IR（neat）： 1751, 1724, 1630, 1511, 1446, 14
06, 1365, 1263, 1234,1223, 1194, 1159, 1142, 1119,
1107, 1028, 993, 910, 856, 831, 810 cm−１ （4）MS（EI）： m/z 272(M+, 28), 199(57), 117(100) （5）HR-MS： Found 272.3448, Calcd for C17H20O3 27
2.3459
【００１６】＜工程２−１＞ ２−(４'−ビニルベンジ
ル)シクロペンタノンの製造(その１) ヨウ化リチウム １．１９ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を枝付
フラスコにとり、アルゴン雰囲気下で２，６−ルチジン
９．７ｍｌを加え、攪拌しながら６５〜７０℃の油浴
中で１０分間加熱溶解した。これに１−（４’−ビニル
ベンジル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチ
ル ２．３０ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を２，６−ルチジン
２．１ｍｌに溶解したものを加え、１４５℃で４２時間
加熱還流を行った。反応液にジクロロメタンと６Ｎ塩酸
を加えて抽出を行った。水層から２回ジクロロメタンで
抽出した。ジクロロメタン層を合わせて水洗した後、無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過を行った。ろ
液を濃縮して１．７１ｇの油状の２−（４’−ビニルベ
ンジル）シクロペンタノンを得た。粗収率は９６％であ
った。これをカラムクロマトグラフィー（吸着剤：Ｓｉ
Ｏ２、溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（体積比 ４：
１））により精製して、１．１１ｇの２−（４’−ビニ
ルベンジル）シクロペンタノンを得た。収率は６２％で
あった。
ル)シクロペンタノンの製造(その１) ヨウ化リチウム １．１９ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を枝付
フラスコにとり、アルゴン雰囲気下で２，６−ルチジン
９．７ｍｌを加え、攪拌しながら６５〜７０℃の油浴
中で１０分間加熱溶解した。これに１−（４’−ビニル
ベンジル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチ
ル ２．３０ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を２，６−ルチジン
２．１ｍｌに溶解したものを加え、１４５℃で４２時間
加熱還流を行った。反応液にジクロロメタンと６Ｎ塩酸
を加えて抽出を行った。水層から２回ジクロロメタンで
抽出した。ジクロロメタン層を合わせて水洗した後、無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過を行った。ろ
液を濃縮して１．７１ｇの油状の２−（４’−ビニルベ
ンジル）シクロペンタノンを得た。粗収率は９６％であ
った。これをカラムクロマトグラフィー（吸着剤：Ｓｉ
Ｏ２、溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（体積比 ４：
１））により精製して、１．１１ｇの２−（４’−ビニ
ルベンジル）シクロペンタノンを得た。収率は６２％で
あった。
【００１７】得られた２−（４’−ビニルベンジル）シ
クロペンタノンの各種測定におけるスペクトルは以下の
通りである。 （1）1H NMR（400MHz, CDCl3, 内部標準TMS）： δ 1.5
-1.6(1H, m),1.7-1.75(1H, m), 1.9-2.0(1H,m), 2.05-
2.15(2H, m), 2.3-2.4(2H, m), 2.54(1H, dd, J=9.5 an
d 13.9Hz, benzylic H), 3.13(1H, dd, J=4.1 and 13.9
Hz, benzylic H), 5.21(1H, dd, J=1.0 and 11.0Hz, v
inylic H), 5.71(1H, dd, J=1.0and 17.6Hz, vinylic
H), 6.69(1H, dd, J=11.0 and 17.6Hz, vinylic H), 7.
12(2H, d, J=8.1Hz, Ph-H), 7.33(2H, d, J=8.1Hz, Ph-
H) （2）13C NMR（100MHz, CDCl3, 内部標準CDCl3）： δ
20.61(CH2), 29.16(CH2), 35.36(CH2), 38.27(CH2), 5
0.99(CH), 113.31(CH2), 126.34(CH×2), 129.15(CH×
2), 135.68(C), 136.61(CH), 139.77(C), 220.16(C=O) （3）IR（neat）： 1736, 1630, 1512, 1453, 1406 , 1
154, 992, 910 cm−１ （4）MS（EI）： m/z 200(M+, 40), 172(4), 157(4), 1
43(7), 128(17), 117(100), 115(27), 104(23), 91(17) （5）HR-MS： Found 200.1209, Calcd for C14H16O 20
0.1201
クロペンタノンの各種測定におけるスペクトルは以下の
通りである。 （1）1H NMR（400MHz, CDCl3, 内部標準TMS）： δ 1.5
-1.6(1H, m),1.7-1.75(1H, m), 1.9-2.0(1H,m), 2.05-
2.15(2H, m), 2.3-2.4(2H, m), 2.54(1H, dd, J=9.5 an
d 13.9Hz, benzylic H), 3.13(1H, dd, J=4.1 and 13.9
Hz, benzylic H), 5.21(1H, dd, J=1.0 and 11.0Hz, v
inylic H), 5.71(1H, dd, J=1.0and 17.6Hz, vinylic
H), 6.69(1H, dd, J=11.0 and 17.6Hz, vinylic H), 7.
12(2H, d, J=8.1Hz, Ph-H), 7.33(2H, d, J=8.1Hz, Ph-
H) （2）13C NMR（100MHz, CDCl3, 内部標準CDCl3）： δ
20.61(CH2), 29.16(CH2), 35.36(CH2), 38.27(CH2), 5
0.99(CH), 113.31(CH2), 126.34(CH×2), 129.15(CH×
2), 135.68(C), 136.61(CH), 139.77(C), 220.16(C=O) （3）IR（neat）： 1736, 1630, 1512, 1453, 1406 , 1
154, 992, 910 cm−１ （4）MS（EI）： m/z 200(M+, 40), 172(4), 157(4), 1
43(7), 128(17), 117(100), 115(27), 104(23), 91(17) （5）HR-MS： Found 200.1209, Calcd for C14H16O 20
0.1201
【００１８】＜工程２−２＞ ２−(４'−ビニルベンジ
ル)シクロペンタノンの製造(その２) ヨウ化リチウム １．１９ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を枝付
フラスコにとり、アルゴン雰囲気下で２，６−ルチジン
９．７ｍｌを加え、攪拌しながら６５〜７０℃の油浴
中で１０分間加熱溶解させた。これに１−（４’−ビニ
ルベンジル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エ
チル ２．４２ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を２，６−ルチジ
ン ２．１ｍｌに溶解したものを加え、１４５℃で４２
時間加熱還流を行った。反応液にジクロロメタンと６Ｎ
塩酸を加えて抽出を行った。水層から２回ジクロロメタ
ンで抽出した。ジクロロメタン層を合わせて水洗した
後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過を行っ
た。ろ液を濃縮して１．７１ｇの油状の２−（４’−ビ
ニルベンジル）シクロペンタノンを得た。粗収率は９６
％であった。これをカラムクロマトグラフィー（吸着
剤：ＳｉＯ２、溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（体積比
４：１））により精製して、１．１１ｇの２−（４’−
ビニルベンジル）シクロペンタノンを得た。収率は６２
％であった。なおスペクトルは、上記工程２−１で得ら
れたものと一致した。
ル)シクロペンタノンの製造(その２) ヨウ化リチウム １．１９ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を枝付
フラスコにとり、アルゴン雰囲気下で２，６−ルチジン
９．７ｍｌを加え、攪拌しながら６５〜７０℃の油浴
中で１０分間加熱溶解させた。これに１−（４’−ビニ
ルベンジル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エ
チル ２．４２ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を２，６−ルチジ
ン ２．１ｍｌに溶解したものを加え、１４５℃で４２
時間加熱還流を行った。反応液にジクロロメタンと６Ｎ
塩酸を加えて抽出を行った。水層から２回ジクロロメタ
ンで抽出した。ジクロロメタン層を合わせて水洗した
後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過を行っ
た。ろ液を濃縮して１．７１ｇの油状の２−（４’−ビ
ニルベンジル）シクロペンタノンを得た。粗収率は９６
％であった。これをカラムクロマトグラフィー（吸着
剤：ＳｉＯ２、溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（体積比
４：１））により精製して、１．１１ｇの２−（４’−
ビニルベンジル）シクロペンタノンを得た。収率は６２
％であった。なおスペクトルは、上記工程２−１で得ら
れたものと一致した。
【００１９】＜工程３＞ ２−（４’−（１−ブロモビ
ニル）ベンジル）シクロペンタノンの製造 ２−（４−ビニルベンジル）シクロペンタノン ２６７
ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム １．５ｍｌに
溶解し、アルゴン置換の後、−６０℃に冷却し、臭素
０．０７ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えてから１
５分攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、メタノール
５．３ｍｌおよび水酸化カリウム １２８ｍｇ（２．３
ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、
溶媒を留去し、残さに水を加えてエーテルで２回抽出し
た。エーテル層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去すること
により、２−（４’−（１−ブロモビニル）ベンジル）
シクロペンタノンの粗生成物 ３４４ｍｇ（収率９２
％）が得られた。
ニル）ベンジル）シクロペンタノンの製造 ２−（４−ビニルベンジル）シクロペンタノン ２６７
ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム １．５ｍｌに
溶解し、アルゴン置換の後、−６０℃に冷却し、臭素
０．０７ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えてから１
５分攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、メタノール
５．３ｍｌおよび水酸化カリウム １２８ｍｇ（２．３
ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、
溶媒を留去し、残さに水を加えてエーテルで２回抽出し
た。エーテル層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去すること
により、２−（４’−（１−ブロモビニル）ベンジル）
シクロペンタノンの粗生成物 ３４４ｍｇ（収率９２
％）が得られた。
【００２０】得られた２−（４’−（１−ブロモビニ
ル）ベンジル）シクロペンタノンの各種測定におけるス
ペクトルは以下の通りである。 （1）1H NMR （270MHz, CDC13, 内部標準TMS）： δ 1.
5-1.6 (1H, m),1.65-1.8 (1H, m), 1.9-2.2 (3H, m),
2.3-2.4 (2H, m), 2.57 (1H, dd, J=9.2and 13.9Hz, be
nzylic H), 3.16 (1H, dd, J=4.3 and 13.9Hz, benzyli
c H), 5.74 (1H, d, J=2.0Hz, vinylic H), 6.09 (1H,
d, J=2.0Hz, vinylic H), 7.15 (2H, d, J=8.3Hz, Ph-
H), 7.51 (2H, d, J=8.3Hz, Ph-H) （2）IR（neat）： 1732, 1610, 1562, 1508, 1453, 14
06, 1153, 1058, 1018,887 cm−１ （3）MS（EI）： m/z 280 [(M+2)+, 62], 278(M+, 64),
199 [(M-Br)+, 100],197 (50), 195 (51), 173 (11),
171 (11), 115 (50) （3）HR-MS： Found 278.0297, Calcd for C14H15O79Br
278.0307
ル）ベンジル）シクロペンタノンの各種測定におけるス
ペクトルは以下の通りである。 （1）1H NMR （270MHz, CDC13, 内部標準TMS）： δ 1.
5-1.6 (1H, m),1.65-1.8 (1H, m), 1.9-2.2 (3H, m),
2.3-2.4 (2H, m), 2.57 (1H, dd, J=9.2and 13.9Hz, be
nzylic H), 3.16 (1H, dd, J=4.3 and 13.9Hz, benzyli
c H), 5.74 (1H, d, J=2.0Hz, vinylic H), 6.09 (1H,
d, J=2.0Hz, vinylic H), 7.15 (2H, d, J=8.3Hz, Ph-
H), 7.51 (2H, d, J=8.3Hz, Ph-H) （2）IR（neat）： 1732, 1610, 1562, 1508, 1453, 14
06, 1153, 1058, 1018,887 cm−１ （3）MS（EI）： m/z 280 [(M+2)+, 62], 278(M+, 64),
199 [(M-Br)+, 100],197 (50), 195 (51), 173 (11),
171 (11), 115 (50) （3）HR-MS： Found 278.0297, Calcd for C14H15O79Br
278.0307
【００２１】＜工程４＞ ２−（４−（（２−オキソシ
クロペンチル）メチル）フェニル）プロパ−２−エン酸
の製造 白金陰極（２×３ｃｍ）、マグネシウム陽極（３ｍｍ
φ）およびバブラーを取り付けた一室型セルに０．１Ｍ
ｎＢｕ４ＮＢＦ４（４９４ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１５
ｍｌ）を加え、２−（４’−（１−ブロモビニル）ベン
ジル）シクロペンタノン ２８０ｍｇ（１．００ｍｍｏ
ｌ）を溶解した後、０℃において二酸化炭素を１５分間
バブリングした。その後、電流密度 １０ｍＡ／ｃ
ｍ２、通電量２．８Ｆ／ｍｏｌで７６分間、定電流電解
を行った。反応終了後、反応液を２Ｎ塩酸に注ぎ、エー
テルで３回抽出を行った。エーテル層を水で３回洗浄し
た後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄し、カ
ルボン酸を抽出した。エーテル層を水および飽和食塩水
で洗浄した後、乾燥して溶媒を留去することにより、出
発物質である２−（４’−（１−ブロモビニル）ベンジ
ル）シクロペンタノン ９４ｍｇが回収された（回収率
３４％）。飽和炭酸水素ナトリウム層を６Ｎ塩酸で酸性
とした後、エーテルで３回抽出した。エーテル層を水お
よび飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去することにより、２−（４−（（２
−オキソシクロペンチル）メチル）フェニル）プロパ−
２−エン酸 ９０ｍｇ（収率３７％）が得られた。
クロペンチル）メチル）フェニル）プロパ−２−エン酸
の製造 白金陰極（２×３ｃｍ）、マグネシウム陽極（３ｍｍ
φ）およびバブラーを取り付けた一室型セルに０．１Ｍ
ｎＢｕ４ＮＢＦ４（４９４ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１５
ｍｌ）を加え、２−（４’−（１−ブロモビニル）ベン
ジル）シクロペンタノン ２８０ｍｇ（１．００ｍｍｏ
ｌ）を溶解した後、０℃において二酸化炭素を１５分間
バブリングした。その後、電流密度 １０ｍＡ／ｃ
ｍ２、通電量２．８Ｆ／ｍｏｌで７６分間、定電流電解
を行った。反応終了後、反応液を２Ｎ塩酸に注ぎ、エー
テルで３回抽出を行った。エーテル層を水で３回洗浄し
た後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄し、カ
ルボン酸を抽出した。エーテル層を水および飽和食塩水
で洗浄した後、乾燥して溶媒を留去することにより、出
発物質である２−（４’−（１−ブロモビニル）ベンジ
ル）シクロペンタノン ９４ｍｇが回収された（回収率
３４％）。飽和炭酸水素ナトリウム層を６Ｎ塩酸で酸性
とした後、エーテルで３回抽出した。エーテル層を水お
よび飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去することにより、２−（４−（（２
−オキソシクロペンチル）メチル）フェニル）プロパ−
２−エン酸 ９０ｍｇ（収率３７％）が得られた。
【００２２】得られた２−（４−（（２−オキソシクロ
ペンチル）メチル）フェニル）プロパ−２−エン酸の各
種測定におけるスペクトルは以下の通りである。 （1）1H NMR （270MHz, CDCl3, 内部標準TMS）： δ 1.
5-1.65 (1H, m), 1.65-1.8 (1H, m), 1.9-2.2 (3H, m),
2.3-2.4 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J=9.6 and 13.9Hz,
benzylic H), 3.17 (1H, dd, J=4.0 and 13.9Hz, benzy
lic H), 6.01 (1H, d, J=1.0Hz, vinylic H), 6.50 (1
H, d, J=1.0Hz, vinylic H), 7.17 (2H, d,J=8.3Hz, Ph
-H), 7.37 (2H, d, J=8.3Hz, Ph-H). （2）IR（neat）： 2400-3600, 1732, 1697, 1610, 151
4, 1407, 1085, 1021 cm −１ （3）MS（EI）： m/z 244(M+, 78), 226 (29), 198 (4
3), 161(100) （4）HR-MS： Found 244.1125, Calcd for C15H160 24
4.1100
ペンチル）メチル）フェニル）プロパ−２−エン酸の各
種測定におけるスペクトルは以下の通りである。 （1）1H NMR （270MHz, CDCl3, 内部標準TMS）： δ 1.
5-1.65 (1H, m), 1.65-1.8 (1H, m), 1.9-2.2 (3H, m),
2.3-2.4 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J=9.6 and 13.9Hz,
benzylic H), 3.17 (1H, dd, J=4.0 and 13.9Hz, benzy
lic H), 6.01 (1H, d, J=1.0Hz, vinylic H), 6.50 (1
H, d, J=1.0Hz, vinylic H), 7.17 (2H, d,J=8.3Hz, Ph
-H), 7.37 (2H, d, J=8.3Hz, Ph-H). （2）IR（neat）： 2400-3600, 1732, 1697, 1610, 151
4, 1407, 1085, 1021 cm −１ （3）MS（EI）： m/z 244(M+, 78), 226 (29), 198 (4
3), 161(100) （4）HR-MS： Found 244.1125, Calcd for C15H160 24
4.1100
【００２３】＜工程５＞ ２−（４−（（２−オキソシ
クロペンチル）メチル）フェニル）プロパ−２−エン酸
からのロキソプロフェンの製造 ２−（４−（（２−オキソシクロペンチル）メチル）フ
ェニル）プロパ−２−エン酸 １００ｍｇを３０ｍｌの
ナス型フラスコに入れ、酢酸エチル １０ｍｌに溶解し
た。これに１０％パラジウム炭素 ２０ｍｇを加え，２
５℃で水素雰囲気下において２４時間攪拌した。反応液
をろ過し、濃縮することにより１０１ｍｇのロキソプロ
フェンを得た。収率は１００％であった。得られた化合
物のＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳのスペクトルは、ロキソプ
ロフェン標品と完全に一致した。
クロペンチル）メチル）フェニル）プロパ−２−エン酸
からのロキソプロフェンの製造 ２−（４−（（２−オキソシクロペンチル）メチル）フ
ェニル）プロパ−２−エン酸 １００ｍｇを３０ｍｌの
ナス型フラスコに入れ、酢酸エチル １０ｍｌに溶解し
た。これに１０％パラジウム炭素 ２０ｍｇを加え，２
５℃で水素雰囲気下において２４時間攪拌した。反応液
をろ過し、濃縮することにより１０１ｍｇのロキソプロ
フェンを得た。収率は１００％であった。得られた化合
物のＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳのスペクトルは、ロキソプ
ロフェン標品と完全に一致した。
【００２４】
【発明の効果】新規化合物である本発明の置換スチレン
類を中間体として用いることにより、ロキソプロフェン
を経済的に製造することができる。
類を中間体として用いることにより、ロキソプロフェン
を経済的に製造することができる。
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式〔I〕で表される１−（４’
−ビニルベンジル）−２−オキソシクロペンタンカルボ
ン酸エステル。 【化１】 （式中、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を示す。） - 【請求項２】 下記式〔II〕で表される２−（４’−ビ
ニルベンジル）シクロペンタノン。 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25662099A JP2001081066A (ja) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | 置換スチレン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25662099A JP2001081066A (ja) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | 置換スチレン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001081066A true JP2001081066A (ja) | 2001-03-27 |
Family
ID=17295156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25662099A Pending JP2001081066A (ja) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | 置換スチレン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001081066A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114276243A (zh) * | 2021-12-13 | 2022-04-05 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种洛索洛芬及其类似物的合成方法 |
-
1999
- 1999-09-10 JP JP25662099A patent/JP2001081066A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114276243A (zh) * | 2021-12-13 | 2022-04-05 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种洛索洛芬及其类似物的合成方法 |
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