RU2086532C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α АРИЛПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α АРИЛПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ Download PDF

Info

Publication number
RU2086532C1
RU2086532C1 SU904894655A SU4894655A RU2086532C1 RU 2086532 C1 RU2086532 C1 RU 2086532C1 SU 904894655 A SU904894655 A SU 904894655A SU 4894655 A SU4894655 A SU 4894655A RU 2086532 C1 RU2086532 C1 RU 2086532C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
carried out
hydrogenation
catalyst
asymmetric hydrogenation
Prior art date
Application number
SU904894655A
Other languages
English (en)
Inventor
Чан Альберт Сун-Чи
Original Assignee
Монсанто Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/369,875 external-priority patent/US4994607A/en
Application filed by Монсанто Компани filed Critical Монсанто Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU2086532C1 publication Critical patent/RU2086532C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
    • C07F15/0073—Rhodium compounds
    • C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
    • C07F15/0046—Ruthenium compounds
    • C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage

Abstract

Использование: в фармацевтической промышленности для получения нестероидных соединений, обладающих жаропонижающим, противовоспалительным и ненаркотическим обезболивающим действием. Сущность изобретения: улучшенный способ получения a - арилпропионовых кислот нессимметричным каталитическим гидрированием производных альфа-арилакриловой кислоты в присутствии рутений фосфинового катализатора при температуре ниже 30oC и соответствующем давлении водорода. Предпочтительно процесс ведут в присутствии основания с использованием в качестве катализатора комплекса формулы [Ru(BINAP)XY]n где BINAP означает третичный фосфин формулы:
Figure 00000001

в которой R1 - водород, алкил, аралкил, алкарил, X и Y - нехелатные или некоординационные анионы формулы Br-, CL-, F-, Y-, BF - 4 , ClO - 4 , PF - 6 ,, BF4, n= 1-10, 8 з.п. ф-лы, 7 табл.

Description

Изобретение связано с улучшенным способом асимметричного каталитического гидрирования α-арилакриловых кислот с получением соответствующей a-арилпропионовой кислоты с высоким избытком энантиомерной формы. Более конкретно, изобретение относится к селективному асимметричному гидрированию a-арилакриловых кислот в условиях низкой температуры и, возможно, высокого давления в присутствии катализаторов асимметричного гидрирования. Улучшенный способ асимметричного каталитического гидрирования, предложенный в изобретении, особенно пригоден для использования его при синтезе напроксена (naproxen). Таким образом, более предпочтительным применением данного изобретения является синтез 2-(6'-метокси-2'-нафтил)пропионовой кислоты (напроксена) и промежуточных соединений, полученных и используемых в этом синтезе.
Напроксен является нестероидным соединением, обладающим противовоспалительным, ненаркотическим обезболивающим и жаропонижающим действием. Он относится к группе соединений, обычно классифицированных как арилпропионовые кислоты или арилалкановые кислоты, которые включают в себя напроксен, ибупрофен (ibuprofen), кетопрофен (ketoprofen), фенопрофен (fenoprofen), супрофен (suprofen), флурбипрофен (flurbiprofen), беноксапрофен (benoxaprofen), пирпрофен (pirprofen) и карпрофен (carprofen). Каждое из соединений этой группы связывает то, что они являются производными пропионовой кислоты.
Было предложено много путей синтеза для получения арилпропионовых кислот и, в частности, напроксена. Первые попытки синтезировать эти соединения приводили к получению смеси оптических изомеров или зеркальных антиподов (энантиомеров). Таким образом, эти способы требовали разделения смеси, чтобы получить более активный изомер, как, например, в случае цинконидина (cinchonidine) или глюкамина (glucamine). Однако эти методы разделения требуют многочисленных перекристаллизаций, и, следовательно, промышленно непривлекательны.
Недавно были предприняты попытки для получения фармацевтически используемого оптического изомера в большем количестве, чем физиологически неактивного изомера, что привело к упрощению методики разделения. Например, в патенте США 4,542,237 предложен способ получения a-арилпропионовой кислоты и, в частности, способ получения напроксена, который включает в себя некаталитическую перегруппировку кеталя или тиокеталя 2-окси-1'-(6'-метокси-2'-нафтил)-пропан-1-она активированием a-оксифрагмента этерифицирующим агентом с образованием соответствующего алкиларилкетального или тиокетального эфирного субстрата. Одновременный или последовательный гидролиз приводит к образованию соответствующей арилпропионовой кислоты, 2-(6'-метокси-2'-нафтил)пропионовой кислоты [Piccolo et al. J.Org, Chem. 52, 10-14, (1987) и ссылки, приведенные ниже] Однако в большинстве случаев производство желаемого изомера с избытком энантиомерной формы ограничено и по-прежнему требует многочисленных перекристаллизаций.
Ранее были предложены способы асимметричного гидрирования арилакриловых кислот, приводящие к дополнительному увеличению энантиомерного избытка желаемого изомера. Эти методы, однако, ограничены недостаточным выходом желаемого оптического изомера в энантиомерной смеси, достаточной для значительного упрощения методов разделения. Например, Campolmi et al. (патент США 4,239,914) предложили каталитическое асимметричное гидрирование 2-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловой кислоты с использованием хирального бидентатного комплекса фосфина. Предпочтительные соединения включают в себя 1,2-этандиил-бис(орто-метоксифенил)фенилфосфин (DIPAMP), [2,3-O-изопропилиден-2,3-диокси-1,4-бис (дифенилфосфин)бутан] (DIOP) и N,N'-бис[(+)-a-метилбензил]-N, N'-бис(дифенилфосфин)этилендиамин (PNNP). Каталитическое асимметричное гидрирование проводят с катализатором DIOP при температуре 25oC и давлении водорода 1 и 3,5 ат (приблизительно 15 psi и приблизительно 52 psi, соответственно) и при 50oC и давлении 3,5 ат. Такое гидрирование также проводят в присутствии катализатора PNNP при 20oC и 1 ат. Сообщается, что энантиомерный избыток (э.и.) желаемого продукта составляет около 70% или менее.
Хотя Campolmi et al. открыли, что гидрирование можно проводить при температурах от 0 до 70oC и давлениях от 1 до 50 ат, однако в Asymmetric Catalysis NFTO ASI Series. Series E: Applied Science, p.p. 24 26, B. Bosnish Editor, Martinus Nijhoff Publishers (1986), было сообщение, что обычно каталитическое асимметричное гидрирование, проведенное при температурах ниже 25oC и/или давлениях водорода выше 1 ат, приводит к пониженным энантиомерным избыткам (см. также Asymmetric Synthesis т. 5 "Chiral Catalyst", pp. 60-62, J.D. Morrison, Editor, Academic Press, Inc. 1985).
B J. Org. Chem. 52, 3174-76 (1987), Noyori et al. появилось сообщение об асимметричном гидрировании 2-(6'-метокси-2-нафтил)акриловой кислоты в присутствии каталитических количеств Ru[(S)2,2'-бис-дифенилфосфино-1,1'-бинафтил] (OCOCH3)2, обозначенной как Ru[S-BINAP] (OCOCH3)2, при давлении 112 атм в течение 24 ч, по-видимому, в абсолютном метаноле при температуре 15-30oC (хотя последнее неочевидно) со 100%-ной конверсией, приводящее к получению напроксена с высоким выходом и высокой стереоселективностью.
В ЕР 0272787, опубликованном в 1988 г. описано каталитическое получение оптически активных кислот, в частности, карбоновых кислот общей формулы:
Figure 00000003

где R1, R2, R3 выбраны из группы водород, алкил, алкенил, фенил, нафтил, которые могут быть замещены,
гидрированием α, β-ненасыщенной кислоты формулы
Figure 00000004

в апротонном растворителе, преимущественно в присутствии эквимолярного количества третичного амина и оптически активного Ru-фосфинового комплекса как катализатора при давлении 4-135 кг/см2 с отгонкой растворителя.
Преимущественным катализаторами являются катализаторы группы BINAP.
Предпочтительно вести процесс в течение от 1 до 100 ч при температуре 0-80oC и давлении от 4 до 135 кг/см2.
Однако из приведенных примеров видно, что для успешного асимметричного гидрирования алкенкарбоновых и аралкеновых кислот условия не идентичны, а также видно, что условия, указанные в патенте, не позволяют получить продуктов со стабильным высоким энантиомерным избытком и высоким общим выходом.
Задачей изобретения является получение α-арилпропионовых кислот со стабильным высоким энантиомерным избытком оптического изомера и высоким общим выходом в промышленно-пригодных условиях.
Задача решается способом получения a-арилпропионовой кислоты путем каталитического асимметрического гидрирования a-арилпропеновой кислоты в присутствии рутенийфосфинового катализатора при давлении водорода, подходящего для асимметрического каталитического гидрирования при температуре ниже 30oC и соответствующем давлении водорода.
Предпочтительно процесс вести в присутствии основания, например, триэтиламина.
Особенно желательно вести процесс при температуре примерно 15oC и ниже и давлении от 5 кг/см2 и выше, в частности, при температуре -5oC и давлении 36 ати.
В качестве катализатора асимметрического гидрирования можно использовать различные рутенийфосфиновые комплексы, но предпочтителен рутенийфосфиновый комплекс общей формулы:
[Ru(BINAP)XY]n
где BINAP означает третичный фосфин формулы:
Figure 00000005

где
R' водород, замещенный или незамещенный алкил C1-C4, замещенный или незамещенный арил, аралкил или алкарил;
X и Y нехелатные или некоординационные анионы, независимо выбранные из группы, состоящей из бромида, хлорида, фторида, иодида, BF - 4 , ClO - 4 , PF - 6 , BPh - 4 ;;
n 1-10, и вести процесс при температуре ниже 30oC.
Предпочтительно процесс вести при температуре около 15oC или ниже.
Указанный катализатор особенно эффективен, когда используют основание, такое, как низший триалкиламин или гидроокись щелочного металла. Удовлетворительные результаты получают и без использования основания.
Упомянутые выше и рутениевые комплексы хиральных фосфиновых соединений описаны в Asymmetric Synthesis, т. 5 "Chiral Catalyst" (1985) и Asymmetric Catalysts, NATO ASI Series, Series E (1986), которые упомянуты выше. Другими катализаторами типа DIPAMP являются катализаторы, описанные в патенте США 4,142,992 (W.S. Knowles et al.). Получение бисфосфиновых соединений предложено в патенте США 4,008,281 тоже Knowles W.S. et al. Оптически активные соединения бинафтила более подробно описаны Noyori et al. b J. Org. Chem. 109, 5856-58 (1987) и J. Org. Chem. 52, 3174-76 (1987), а оптически активные бисфосфиновые катализаторы (катализаторы типа DIOP) более конкретно представлены в патенте США 4,142,992.
Таким образом, пригодный катализатор асимметричного гидрирования выбирают из группы, состоящей из а) рутениевого комплекса, содержащего оптически активные бисфосфиновые соединения формулы:
Figure 00000006

где
A и B каждый независимо представляет собой замещенный и незамещенный алкил C1-C12, замещенный и незамещенный циклоалкил C4-C7, замещенный или незамещенный арил; при условии, что указанные заместители не создают значительных стерических затруднений вокруг атома фосфора, а A и B отличаются друг от друга; б) оптически активных бисфосфоновых бинафтильных соединений формулы [Ru(BINAP)] (OCOR)2 и RuxHyClz(BINAP)2 (S)p, где BINAP представляет собой третичный фосфин формулы:
Figure 00000007

где
R1 имеет значения R3, указанные ниже,
S представляет собой третичный амин и, когда y 0, x 2, z 4, то p 0 или 1, если y 1, x 1, z 1, то p 0; в) рутениевых катализаторов, содержащих хиральные фосфины, представленные формулой:
Figure 00000008

где R2 представляет собой замещенный и незамещенный алкил C1-C12, замещенный и незамещенный циклоалкил C4-C7, замещенный и незамещенный арил, аралкил и алкарил; г) комплексов фосфина, представленных формулами Ru[L] (OCOR3)2 и RuxHyClz[L]2(S)p, где L представляет собой фосфин формулы:
Figure 00000009

где R3 представляет собой замещенный и незамещенный алкил C1-C6, замещенный и незамещенный галоидированный алкил C1-C6, замещенный и незамещенный арил и замещенный и незамещенный аралкил и алкарил; R4 представляет собой водород, замещенный и незамещенный алкил C1-C6, замещенный и незамещенный алкоксил C1-C6; R5 представляет собой алкил C1-C6, замещенный и незамещенный арил; S представляет собой третичный амин, и когда y 0, x 2, z 4, то p 0 или 1, а если y 1, x 1, z 1, то p 0.
На практике известно много других катализаторов асимметричного гидрирования и можно ожидать, что такие катализаторы могут быть также с успехом использованы в представленном изобретении. Предпочтительным катализатором является оптически активное бинафтильное соединение рутения, лучше хлор-производное, а не ацетатпроизводное. Примерные катализаторы включают в себя [RuCl2•(BINAP)] 2[NEt3] RuHCl[BINAP] 2, Ru[BINAP](BF4)2. Дополнительными примерами бинафтильных катализаторов являются те, которые получают взаимодействием комплекса хлористого рутения с бинафтильным лигандом. Кроме того, примерами являются те катализаторы, в которых хлоридный лиганд замещен BF - 4 , ClO - 4 , PF - 6 или BPh - 4 , и/или те, в которых бинафтильный лиганд замещен биарильным лигандом. Эти типы катализаторов представлены в патенте ША 4,766,255 как являющиеся неудовлетворительными для получения оптических изомеров. Однако в настоящее время было открыто, что использование таких катализаторов при каталитическом гидрировании α-арилакриловых кислот дает соответствующие a-арилпропионовые кислоты с чрезвычайно высоким энантиомерным избытком.
Каталитические гидрирования с использованием таких катализаторов проводят по известным стандартным методикам в гомогенной системе, включающей в себя катализатор, органический растворитель и, возможно, основание, предпочтительно органическое основание, такое как азотсодержащее основание, например, триэтиламин, трибутиламин и другие органические элементы, предпочтительно другие третичные амины. Примерами подходящих неорганических оснований являются гидроокись натрия и гидроокись калия. Использование основания, особенно вместе с рутениевым катализатором, благоприятствует увеличению энантиомерного избытка a-арилпропионовой кислоты. Было найдено, что, когда основание применяют с рутениевым катализатором, то удовлетворительные результаты относительно энантиомерного избытка получают, если используют температуры вплоть до 30oC. Однако практически во всех случаях предпочтительно использовать температуры ниже 15oC.
Мольное соотношение катализатор/субстрат можно варьировать от 1:20 до 1: 20000, предпочтительно от 1:100 до 1:10000. Предпочтительное мольное соотношение катализатор/субстрат составляет около 1:10000. Мольное соотношение субстрат/азотистое основание можно варьировать от 100:1 до 1:5, лучше от 10:1 до 1: 1. Весовое соотношение субстрат/растворитель можно варьировать от 1: 10000 до 1:1, лучше от 1:100 до 1:3. Катализаторы могут быть использованы в виде комплекса бис-олефина, арена или координированных соединений.
В соответствии с изобретением получают, в частности, напроксен с высоким энантиомерным избытком желаемого оптического изомера асимметричным гидрированием 2-(6'-метокси-2'-нафтил)-акриловой кислоты в присутствии координационного рутениевого комплекса как катализатора асимметричного гидрирования, такого как, например, бис-фосфинового катализатора гидрирования. В результате этого способа увеличение энантиомерного избытка значительно упрощает стадию разделения.
Представленное изобретение также направлено на полный способ получения 2-арилпропионовых кислот, особенно на получение напроксена, и на промежуточные продукты, получаемые и используемые в таком способе. Этот полный процесс характеризуется каталитическим асимметричным гидрированием продукта дегидратации обработанного кислотой электрохимически карбоксилированного арилкетона.
Подробное описание изобретения.
Как указано выше, представленное изобретение заключается в открытии того, что a-арилакриловые кислоты, такие как 2-[6'-метокси-2'-нафтил]акриловая кислота, могут быть превращены в соответствующую a-арилпропионовую кислоту с неожиданно высоким избытком энантиомерной формы, при проведении реакции при низких температурах и, возможно, высоких давлениях водорода в присутствии катализатора асимметричного гидрирования. Примеры a- арилакриловых кислот, используемых в представленном изобретении, включают в себя кислоты, представленные формулой:
Figure 00000010

где
Ar выбирают из пара-изобутилфенила, 6-хлоракрбазила-2, 3-феноксифенила, 2-изопропилинданила-5, 2-фтор-4-бифенила и 6-метокси-2-нафтила. Предпочтительной α-арилакриловой кислотой является 2-[6'-метокси-2'-нафтил]акриловая кислота.
a-Арилакриловые кислоты, используемые в изобретении, можно получить, применяя хорошо известные методики. Предпочтительная методика включает в себя дегидратацию обработанного кислотой электрохимически карбоксилированного a-арилкетона, соответствующего указанной a-арилакриловой кислоте. a-Арилкетоны получают способами, хорошо известными на практике. Например, 2-ацетил-6-метоксинафталин можно получить, осуществляя реакцию ацилирования Фриделя-Крафтса, используя в качестве исходного материала 2-метоксинафталин.
Способ электрохимического карбоксилирования a-арилкетонов, а также последующая обработка кислотой подробно описаны в патенте США 4, 601, 797, который приведен выше в качестве ссылки. Способ заключается в электролизе на катоде арилкетона в присутствии двуокиси углерода, который проводят в электролитической среде для осуществления присоединения двуокиси углерода к арилкетону. Электрохимически карбоксилированный арилкетон затем обрабатывают кислотой и получают соответствующую 2-арил-2-оксипропионовую кислоту.
Затем 2-арил-2-оксипропионовые кислоты дегидратируют, используя хорошо известные методы дегидратации, с получением соответствующей a - арилакриловой кислоты. Предпочтительный метод дегидратации включает в себя использование суспензии плавленного бисульфата калия в хлорбензоле при 130oC в течение 15 ч. Также могут быть использованы другие твердые катализаторы, такие как KHSO4 (сухой, а не плавленый), сульфокислоты, связанные с полимером (смолы) и т.п.
Для того чтобы увеличить скорость реакции, хлорбензол можно заменить дихзлорбензолом, а реакцию проводить при 150-160oC в течение 2 или 3 ч. Также можно использовать и другие растворители, такие как органические растворители с температурой кипения выше 100oC, которые не будут реагировать с катализатором и субстратом арилакриловой кислоты. Для того чтобы достичь высоких выходов желаемого продукта,можно использовать небольшие количества соединений, связывающих свободные радикалы, а именно от 100 до 10000 частей на миллион в расчете на количество 2-арил-2-оксипропионовой кислоты. Примерами соединений, связывающих свободные радикалы, являются 2,6-ди-трет.-бутил-4-метилфенил, замещенные или незамещенные гидрохиноны, дилаурилтиодипропионат и т. п. Предпочтительным соединением, связывающим свободные радикалы, является 2,6-ди-трет. -бутил-4-метилфенол. Такие соединения, связывающие свободные радикалы, можно использовать сами по себе и в комбинации с другими соединениями.
Затем a- арилакриловые кислоты асимметрично гидрируют при низкой температуре, используя катализатор асимметрично гидрирования. Реакцию гидрирования проводят при температуре ниже 15oC, лучше ниже 10oC, а именно при температуре ниже или равной 5oC. Нижний предел температуры, при которой проводят реакцию, не является критическим, поскольку температура может быть вплоть до -15oC и при этом можно получить отличные результаты исходя из высокого энантиомерного избытка желаемого продукта.
Реакцию гидрирования можно проводить при высоком давлении. Предпочтительно реакцию гидрирования проводят при давлении водорода выше 4 ати, а именно выше 5 ати, например, при 73 ати. Верхний предел давления водорода не является критическим, однако такой верхний предел будет зависеть от возможностей используемого оборудования.
Предпочтительный синтез напроксена включает в себя следующую последовательность реакций, а само каталитическое гидрирование относящееся к данному изобретению будет проводиться как последняя стадия:
Figure 00000011

В этом предпочтительном синтезе первая стадия представляет собой типичный синтез эфира по 0вильямсу, заключающемуся в реакции 2 -оксинафталина (1) с метилирующим агентом, таким как диметилсульфат, с получением 2-метоксинафталина (2). С другой стороны, 2-метоксинафталин промышленно доступен и выпускается фирмой Sigma-Aldrich.
Вторая стадия синтеза включает реакцию ацилирования по Фриделю-Крафтсу 2-метоксинафталина (2) с получением соответствующего 2-ацетил-6-метоксинафталина (3). Ацилирование производных нафталина (реакция Фриделя-Крафтса) является хорошо известным методом, который описан в Jap. SHO 59-51234.
Третья стадия включает электрохимическое карбоксилирование ацетильного фрагмента 2-ацетил-6-метоксинафталина (3) с последующей кислотной обработкой с получением 2-(6'-метокси-2'-нафтил)-2-оксипропионовой кислоты (4). Как указано выше, электрохимическое карбоксилирование арилкетонов с последующей обработкой кислотой полностью описано в патенте США 4,601,797.
Дегидратацию (4) с получением 2-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловой кислоты (5) проводят на четвертой стадии при 106oC в течение 3 ч, используя суспензию плавленого бисульфата калия в 1,2-дихлорбензоле, как описано ранее. Как указано выше, можно применять также другие кислотные катализаторы.
Таким образом, с одной стороны, представленное изобретение направлено на способ получения α-арилпропионовых кислот с высоким избытком энантиомерной формы с использованием катализатора асимметричного гидрирования при температуре ниже -30oC, предпочтительно ниже 15oC и, возможно, при давлении водорода выше 5 ати.
С другой стороны, представленное изобретение направлено на асимметричное каталитическое гидрирование продукта дегидратации отработанного кислотой электрохически карбоксилированного арилкетона.
Другим аспектом представленного изобретения является то, что оно направлено на способ получения напроксена каталитическим асимметричным гидрирование продукта дегидратации обработанного кислотой электрохимически карбоксилированного 2-ацетил-6-метоксинафталина.
Эквивалентами предложенных выше катализаторов и соединений, а также промежуточных соединений, являются соединения, в остальном соответствующие им и имеющие те же общие свойства с обычными разновидностями заместителей. Кроме того, в тех случаях, когда заместитель определен как водород, или может быть водородом, точный химический характер заместителя, находящегося в том же положении и являющегося другим, чем водород, не имеет решающего значения, поскольку он отрицательно не воздействует на общую методику синтеза.
Опытный специалист без дополнительной детальной разработки, используя данное описание, может применить представленное изобретение с наибольшим успехом. Следовательно, предпочтительные конкретные примеры следует считать просто иллюстративными и не ограничивающими никоим образом данное изобретения.
Оптические выходы определяли по стандартной методике по вращению плоскости поляризации или методом хиральной газовой хроматографии соответствующих эфирных производных ментола (промышленно доступный (+)-изомер, полученный от Sigma-Aldrich), применяя колонку CHIRASILVAL-L, полученную от Chrompack.
Пример 1. Этот пример иллюстрирует влияние температуры реакции на энантиомерный избыток (э. и. ) желаемого продукта, полученного каталитическим асимметричным гидрированием согласно изобретению.
В эмалированный реактор из нержавеющей стали загрузили 0,02 г a-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловой кислоты (полученной, как в примере 3), 0,02 г триэтиламина, 0,0003 г [Ru/COD/DIPAMP]BF4, полученного по методике, приведенной в патенте США 4,142,992, и 4 г метанола. Раствор хорошо перемешивали магнитной мешалкой при различных температурах и давлениях водорода в течение 16 часов. Результаты приведены в табл.1.
Следует отметить, что в присутствии катализатора DIPAMP уменьшение температуры приводит к значительному увеличению энантиомерного избытка желаемого продукта. Например, сравнивая опыты "a" и "в", уменьшение температуры от 23 до 5oC приводит к увеличению э.и. на 7% Последующее уменьшение температуры на 10oC, до -5oC, как в опыте "с", приводит к общему увеличению энантиомерного избытка (э. и.) на 18,8% Кроме того, при сравнении опытов "a", "d" и "e" видно, что увеличение давления водорода с 5,8 до 50,8 ати приводит к увеличению э.и. на 19% а дополнительное повышение давления на 7,3 ати, т. е. до 58,1 ати, приводит к общему увеличению э.и. на 26%
Пример 2. Этот пример иллюстрирует влияние температуры в присутствии различных катализаторов асимметричного гидрирования. В эмалированный автоклав из нержавеющей стали емкостью 50 мл, снабженный магнитной мешалкой, помещали a-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловую кислоту (полученную, как в примере 3) в количестве, указанном в табл. 2, один эквивалент триэтиламина, 3 г дегазированного метанола (растворитель) и катализатор, указанный в табл.2 (там же указано количество используемого катализатора). Затем раствор перешивали при температуре и давлении водорода (их значения приведены в табл.2) в течение времени, указанном здесь же.
При сравнении опытов "a" и "c" видно, что сочетание пониженной температуры и повышенного давления приводит к увеличению э.и. на 18% в присутствии катализатора DIOP. Аналогично сравнение опытов "d" и "g" показывает, что сочетание пониженной температуры и повышенного давления приводит к увеличению э.и. на 35% в присутствии катализатора BINAP. К тому же уменьшение температуры без увеличения давления приводит, как показывает сравнение опытов "e" и "g", а также опытов "d" и "h", к увеличению э.и. составляющему от 10% при более высоких давлениях, т. е. 72,6 ати, до 23% при номинальных давлениях 14,5 ати.
Пример 3. Этот пример иллюстрирует предпочтительное получение напроксена согласно предложенному изобретению.
Синтез-2-ацетил-6-метоксинафталина
В трехгорлую колбу емкостью 2 л, снабженную механической мешалкой, помещали 700 мл нитробензола. Растворитель охлаждали примерно до 10oC на ледяной бане и добавляли к нему при перемешивании 54,4 г (0,408 моля) хлористого алюминия. После растворения AlCl3 к раствору добавляли 56,5 г 2-метоксинафталина (0,36 моля). Смесь охлаждали до 5-8oC. Затем к смеси постепенно добавляли в течение 1 ч 33 г (0,42 моля) хлорангидрида уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси около 8oC. По окончании добавления перемешивание продолжали при 8oC в течение 3 ч. Затем перемешивание прекращали и помещали колбу в баню с повышенной температурой. Ренакционную смесь выдерживали при 40±2oC в течение 20 ч. Затем содержимое колбы выливали в большой химический стакан, содержащий 1 л воды со льдом и 100 мл концентрированной соляной кислоты. Охлажденную смесь перемешивали магнитной мешалкой в течение 30 мин, после чего оставляли стоять в течение 20 мин для того, чтобы произошло разделение фаз. (Для облегчения разделения фаз к смеси обычно добавляли около 100 мл хлороформа).
Органический слой собирали и промывали разбавленным раствором бикарбоната натрия, а затем ионообменной водой (2-3 раза, до нейтральной реакции).
Органические растворители отгоняли в роторном испарителе, а остаток перегоняли на прибое Kugelrohr (0,5 мм Hg, 100-120oC). Сырой продукт желтого цвета (68 г), собранный в приемник, перекристаллизовывали из 100 мл горячего метанола, охлаждая раствор до около 5o в течение ночи. Кристаллы белого цвета отфильтровывали и промывали дважды 50 мл холодного метанола. После сушки в вакууме в течение 24 ч получали 56 г чистого 2-ацетил-6-метоксинафталина (теоретический выход 79%). Промывной метанол и маточную жидкость соединяли и испаряли досуха. По данным 1H ЯМР-анализа остаток содержал около 4 г 2-ацетил-6-метоксинафталина и около 5 г 1-ацетил-2-метоксинафталина. Далее их можно разделить кристаллизацией.
Синтез оксинапроксена [a-(6'-метокси-2'-нафтил)молочной кислоты]
Реакционный сосуд емкостью 1 л был снабжен свинцовым катодом (100 см2), алюминиевым анодом (100 см2) и механической мешалкой. В этот реактор добавляли 10 г 2-ацетил-6-метоксинафталина, 15 г бромистого тетрабутиламмония (электролит) и 500 мл осушенного ДМФА. Смесь перемешивали с получением гомогенного раствора, а затем охлаждали до около 0oC, барботируя через него осушенный CO2-газ. После 30 мин барботирования CO2 (для того, чтобы насытить раствор CO2) был включен постоянный ток (0,6 А, 11 в), который пропускали через раствор, при этом продолжая перемешивание раствора и барботирование через него CO2. Электролиз продолжали в течение 5 ч. После включения тока и прекращения подачи CO2 диметилформамидный раствор собирали в круглодонной колбе. Растворитель отгоняли на ротационном вакуум-насосе, а остаток хорошо взбалтывали в течение 3 ч с около 100 мл воды. Твердое вещество отфильтровывали, а затем перемешивали в течение 3 ч в 100 мл воды и 50 мл концентрированной HCl. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали четырьмя порциями воды (около 30 мл). Продукт сушили в вакууме в течение 3 дней. По данным анализа, этот сухой порошок содержал 8,8 г a-(6'-метокси-2'-нафтил)молочной кислоты и 1,8 г 2-ацетил-2-метоксинафталина (исходного вещества). Исходное вещество удаляли из продукта повторной промывкой толуолом.
Синтез 2-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловой кислоты
В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещали 7,5 г a-(6'-метокси-2'-нафтил)молочной кислоты, 12,5 г плавленного бисульфата калия, 0,007 г дилаурилтиодипропионата, 0,02 г 2,6-ди-трет. -бутил-4-метилфенола и 80 мл 1,2-дихлорбензола (растворитель). Смесь хорошо перемешивали в течение 3 ч при 160oC, а затем фильтровали. Твердое вещество промыли 100 мл горячего хлористого метилена и отфильтровывали. Фильтраты соединяли и испаряли досуха на ротационном вакуум-насосе. Получали 2-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловую кислоту с выходом 95%
Гидрирование 2-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловой кислоты
В автоклав из нержавеющей стали емкостью 100 мл помещали в атмосфере азота 5 г 2-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловой кислоты, 2,2 г триэтиламина, 0,04 г [Ru2Cl4(S-BINAP)2]•NEt3 и 80 мл метанола. Смесь хорошо перемешивали при -2oC и давлении водорода 58,1 ати в течение 16 ч. По данным анализа, раствор содержал напроксен с э.и. 96% который был получен с количественным химическим выходом. Предполагают, что фактическое время для завершения реакции может быть меньше.
Пример 4. Этот пример иллюстрирует чрезвычайно высокие энантиомерные избытки, полученные с использованием каталитических комплексов хлор-Ru-BINAP, а также поясняет наилучший способ проведения асимметричного гидрирования a-арилакриловых кислот с таким катализатором. Первые два катализатора, приведенные в табл.3, получали по методике, указанной в EP 0272787 A2, и все катализаторы использовали в таком мольном соотношении субстрат/катализатор/растворитель/амин, которое аналогично соотношению, приведенному в примере 3. Проводили реакцию между производным хлористого рутения и циклоокта-1,5-диеном (COD) в этанольном растворе, а затем реакцию одного моля полученного комплекса с 1,2 молями подходящего производного BINAP при нагревании и в растворителе, таком как толуол или этанол, в присутствии 4 молей третичного амина, такого как триэтиламин. Все гидрирования проводили в присутствии триэтиламина (1 моль/моль), если не оговорено особо.
Пример 5. Этот пример иллюстрирует влияние температуры и давления на э. и. при гидрировании 2-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловой кислоты (полученной, как описано в примере 3), в присутствии катализатора [Ru2Cl4(BINAP)2] (NEt)3 (в условиях, аналогичных условиям примера 4) и триэтиламина. Результаты приведены в табл.4.
Пример 6. Этот пример иллюстрирует влияние температуры и давления на э. и. для напроксена, при использовании в качестве катализатора Ru(BINAP) (OAc)2 в присутствии триэтиламина (полученного по методике Noyori et al.) в условиях, аналогичных условиям примера 5. Результаты приведены в табл.5.
Пример 7. Этот пример иллюстрирует эффективность использования основания при асимметричном гидрировании a-арилакриловых кислот. Результаты приведены в табл.6.
Пример 8. Этот пример показывает гидрирование 2-(пара-изобутилфенил)акриловой кислоты с получением 2-(пара-изобутилфенил)пропионовой кислоты, используя обычную методику гидрирования, приведенную в примере 3. В качестве катализатора использовали [RuCl2(S-BINAP)]2NEt3, а в качестве основания триэтиламин. В каждом опыте выход 2-(пара-изобутилфенил)пропионовой кислоты (в виде соли триэтиламмония) состалял 100% Результаты приведены в табл.7.
Предполагается, что использование других катализаторов асимметричного гидрирования, таких как комплексы других оптически активных бисфосфиновых соединений, биарильных соединений и бинафтильных соединений приведет к аналогичных результатам, если следовать указаниям изобретения.
Предшествующие примеры можно повторить с аналогичным успехом, заменив в общем или в частности описанные реагенты и/или условия проведения процесса изобретения.
Ниже приводятся методика и прмеры получения и данные 31P ЯМР используемых в изобретении катализаторов.
Методика получения.
Катализаторы формулы [Ru(BINAP)XY]n могут быть получены взаимодействием комплекса рутений-аниона, т.е. хлорида рутения, бромида рутения, иодида рутения, фторида рутения и т.п. в том числе и их смеси, с циклоокта-1,5-диеном(COD) в подходящем растворителе для образования [RuXY(COD)]n, который затем подвергают взаимодействию с соединением BINAP при нагревании (нпример, при температуре перегонки раствора) и в подходящей системе растворителей. Подходящие растворители для взаимодействия комплекса Ru-аниона с COD включают этанол, пропанол, изопропанол и т.п. Подходящие системы растворителей для взаимодействия [RuXY(COD)]n с соединением BINAP включают растворители в виде органической кислоты, как, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту и т. п. в том чиcле и их смеси. Такие растворители также могут быть объединены с неполярными органическими растворителями, такими как ареновыми растворителями, например, бензолом, толуолом и т.п. и их смесями. В том случае, если система растворителей представляет собой смесь органической кислоты с неполярным органическим растворителем, соотношение органической кислоты к неполярному растворителю этой смеси может лежать в пределах от 1:10 до 10:1. Соотношение растворителя в виде органической кислоты к неполярному органическому растворителю предпочтительно составляет 1:1.
Пример А. В колбу типа Фишера-Портера, снабженную магнитной мешалкой в форме стержня, помещали 0,43 г [Ru(COD)Cl2]n (от Morton Thiokol), 1 г S-BINAP (от Aldrich) и 80 мл дегазированной уксусной кислоты. Смесь пермешивали в атмосфере азота при температуре ≈115oC в течение 18 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток преобразовывали в порошок, и его применяли в качестве каталитической смеси формулы [Ru(BINAP)Cl2]n. Согласно элементному анализу этой сырой смеси молярное соотношение Ru/BINAP/Cl составляет 1/1,2/1,9.
Пример Б. В колбу типа Фишера-Портера емкостью 100 мл помещали 0,103 г [RuCl2(COD)] n (0,365 ммоль), 0,0227 г S-BINAP (0,365 ммоль) и 5 мл дегазированной уксусной кислоты и 5 мл дегазированного толуола. Смесь тщательно перемешивали магнитной мешалкой в атмосфере азота при температуре 116oC в течение 17 ч. Выпариванием растворителя в вакууме получали 0,29 г красного твердого продукта формулы [Ru(BINAP)Cl2]n. Этот красный твердый продукт может быть использован как хиральный катализатор. Предпочтительно этот продукт может быть дополнительно очищен перекристаллизацией из органического растворителя, такого как, например, дихлорметан, хлороформ, толуол и т.п.

Claims (9)

1. Способ получения α-арилпропионовых кислот каталитическим асимметрическим гидрированием α-арилпропеновой кислоты в присутствии оптически активного рутений-фосфинового катализатора при давлении водорода, подходящем для каталитического асимметрического гидрирования, отличающийся тем, что каталитическое асимметрическое гидрирование проводят при температуре ниже 30oС и соответствующем давлении водорода.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что каталитическое асимметрическое гидрирование ведут в присутствии основания, например триэтиламина.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что каталитическое асимметрическое гидрирование ведут при температуре примерно 15oС или ниже и давлении водорода от 5 атм и выше.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что процесс ведут при -5oС и давлении водорода около 36 атм.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве катализатора асимметрического гидрирования берут рутений-фосфиновый комплекс общей формулы
[Ru(BJNAP)XY]n,
где BYNAP третичный фосфин общей формулы
Figure 00000012

где R' водород, замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный арил, аралкил, алкарил,
X и Y нехелатные или некоординационные анионы, выбранные из группы, состоящей из бромида, хлорида, фторида, иодида, BF4, ClO4, PF6, BPh4,
n 1 10,
и процесс ведут при температуре ниже 30oС.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве α- арилпропеновой кислоты берут 2-(6'-метокси-2'-нафтил)пропеновую кислоту, полученную дегидратацией 2-(6'-метокси-2'-нафтил)-2-гидроксипропионовой кислоты, полученной путем электрохимического карбоксилирования 2-ацетил-6-метоксинафталина и последующей обработки продукта кислотой, предварительно получив 2-ацетил-6-метоксинафталин ацилированием по Фриделю-Крафтсу 2-метоксинафталина, полученного этерификацией 2-гидроксинафталина по Вильямсону.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что α-арилпропионовой кислотой является кислота, выбранная из группы, включающей напроксен, ибупрофен, кетопрофен, пипрофен, супрофен, фенпрофен, фторбипрофен, бенокспрофен и карпрофен.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанная α-арилпропионовая кислота выбрана из напроксена или ибупрофена.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанной α-арилпропионовой кислотой является напроксен.
Приоритеты по признакам и пунктам:
22.06.89 гидрирование ведут при температуре ниже 15oС и давлении 5 атм и выше; по пп. 4 и 5;
02.03.90 гидрирование ведут при температуре ниже 30oС; по пп. 2, 6 9.
SU904894655A 1989-06-22 1990-06-22 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α АРИЛПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ RU2086532C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/369875 1989-06-22
US07/369,875 US4994607A (en) 1989-06-22 1989-06-22 Asymmetric catalytic hydrogenation of α-arylpropenic acids
US487465 1990-03-02
US07/487,465 US5202474A (en) 1989-06-22 1990-03-02 Asymmetric catalytic hydrogenation of α-arylpropenoic acids
PCT/US1990/003563 WO1990015790A1 (en) 1989-06-22 1990-06-22 Improved asymmetric catalytic hydrogenation of alpha-arylpropenoic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2086532C1 true RU2086532C1 (ru) 1997-08-10

Family

ID=27004732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904894655A RU2086532C1 (ru) 1989-06-22 1990-06-22 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α АРИЛПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5202474A (ru)
EP (2) EP0633238A2 (ru)
JP (1) JPH04500370A (ru)
AT (1) ATE123014T1 (ru)
AU (1) AU633119B2 (ru)
CA (1) CA2029882A1 (ru)
DE (1) DE69019691T2 (ru)
DK (1) DK0433424T3 (ru)
ES (1) ES2026438T3 (ru)
RU (1) RU2086532C1 (ru)
WO (1) WO1990015790A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5233084A (en) * 1989-06-22 1993-08-03 Monsanto Company Method for preparing α-arylpropionic acids
US5198561A (en) * 1989-06-22 1993-03-30 Monsanto Company Ruthenium-BINAP asymmetric hydrogenation catalyst
US5935892A (en) * 1994-02-22 1999-08-10 California Institute Of Technology Supported phase catalyst
US5736480A (en) * 1994-02-22 1998-04-07 California Institute Of Technology Supported phase chiral sulfonated BINAP catalyst solubilized in alcohol and method of asymmetric hydrogenation
FR2734823B1 (fr) * 1995-05-29 1997-07-18 Rhone Poulenc Chimie Nouveaux complexes metalliques optiquement actifs et leur utilisation en catalyse asymetrique
DE69613587T2 (de) * 1995-10-13 2002-04-25 K U Leuven Res & Dev Leuven Chiraler fester katalysator, seine erzeugung und seine verwendung zur hesrtellung von praktischen enantiomerenreinen produkten
JPH1059992A (ja) * 1996-08-15 1998-03-03 Takasago Internatl Corp 新規ルテニウム錯体
JP3919268B2 (ja) * 1996-11-08 2007-05-23 高砂香料工業株式会社 ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体、その製法およびこれを用いた光学活性４−メチル−２−オキセタノンの製造方法
US6239285B1 (en) 1998-02-06 2001-05-29 Pfizer Inc Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems
CA2671830C (en) 2006-12-12 2019-03-19 Bial - Portela & C.A., S.A. Catalytic process for asymmetric hydrogenation
CN105384623B (zh) * 2015-10-16 2018-01-19 上海交通大学 手性α‑取代丙酸类化合物的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4207241A (en) * 1967-01-13 1980-06-10 Syntex Corporation 2-Naphthyl acetic acid derivatives and compositions and methods thereof
US3637767A (en) * 1968-07-30 1972-01-25 Syntex Corp 2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)propylene oxide and 5'-halo derivatives
US3998966A (en) * 1971-11-04 1976-12-21 Syntex Corporation Anti-inflammatory, analgesic, anti-pyretic and anti-pruritic 6-substituted 2-naphthyl acetic acid derivative-containing compositions and methods of use thereof
US4008281A (en) * 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
HU177239B (hu) * 1974-10-15 1981-08-28 Monsanto Co Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására α-acetamido-akrilsav-származékok aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésével
IT1110479B (it) * 1978-05-22 1985-12-23 Montedison Spa Processo per la preparazione dell acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico
IT1109200B (it) * 1979-02-20 1985-12-16 Montedison Spa Processo per la preparazione di esteri di acidi arilacetici da alfa-alo-alchilarilchetoni
US4542237A (en) * 1981-04-30 1985-09-17 Syntex Pharmaceuticals International Limited Manufacture of alpha-arylalkanoic acids and precursors
US4409397A (en) * 1982-05-06 1983-10-11 Shell Oil Company Asymmetric hydrogenation of tetra-substituted olefinic acids and derivatives
JPS5951234A (ja) * 1982-09-16 1984-03-24 Nippon Soda Co Ltd ２−アセチル−６−メトキシナフタレンの製造方法
DE3345660A1 (de) * 1983-12-16 1985-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur gewinnung von d(+)naproxen
JPS6163690A (ja) * 1984-09-04 1986-04-01 Takasago Corp ルテニウム−ホスフイン錯体
US4601797A (en) * 1984-12-19 1986-07-22 Monsanto Company Electrochemical carboxylation of p-isobutylacetophenone and other aryl ketones
EP0272787B1 (en) * 1986-11-14 1992-05-06 Takasago International Corporation Catalytic production of optically active carboxylic acid
JPS63145291A (ja) * 1986-12-09 1988-06-17 Takasago Corp ルテニウム−ホスフイン錯体
JPS63145292A (ja) * 1986-12-09 1988-06-17 Takasago Corp ルテニウム−ホスフイン錯体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. US, патент N 4542237, кл. C 07 C 63/36, 1985. 2. J. Org. Chem. 52, 3174 - 76 (1987). 3. US, патент N 4239914, кл. C 07 C 56/11, 1980. 4. JACS, 108, N 22, р. 7117 - 7119 (1986). 5. Евр. патент N 0272787, кл. C 07 C 51/36, 1988. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK0433424T3 (da) 1995-10-16
EP0433424B1 (en) 1995-05-24
JPH04500370A (ja) 1992-01-23
ATE123014T1 (de) 1995-06-15
CA2029882A1 (en) 1990-12-23
DE69019691D1 (de) 1995-06-29
AU633119B2 (en) 1993-01-21
EP0433424A1 (en) 1991-06-26
ES2026438T3 (es) 1995-08-01
US5202474A (en) 1993-04-13
DE69019691T2 (de) 1995-12-21
ES2026438T1 (es) 1992-05-01
AU5930690A (en) 1991-01-08
EP0633238A2 (en) 1995-01-11
WO1990015790A1 (en) 1990-12-27
EP0633238A3 (ru) 1995-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2086532C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α АРИЛПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ
AU657292B2 (en) Method for preparing alpha-arylpropionic acids
US5202473A (en) Ruthenium-binap asymmetric hydrogenation catalyst
US6683208B2 (en) Optically active diphosphines, preparation thereof according to a process for the resolution of the racemic mixture and use thereof
JPH05170780A (ja) 水溶性なスルホン酸アルカリ金属塩置換ビナフチルホスフイン遷移金属錯体及びこれを用いた不斉水素化法
US4994607A (en) Asymmetric catalytic hydrogenation of α-arylpropenic acids
JP3020128B2 (ja) 光学活性カルボン酸の製造法
JP3441605B2 (ja) 新規光学活性ジホスフィン及び該化合物より得られる遷移金属錯体及び該錯体の存在下にて光学活性体を得る方法
JP4028625B2 (ja) ホスフィン化合物およびそれを配位子とするロジウム錯体
US4438033A (en) Steroidal chiral phosphines, methods for their preparation, catalytic systems containing them and catalytic processes in which they are used
Braunstein et al. Oxidative addition of iodine, iodomethane and iodobenzene to the rhodium phosphino enolate complex [Rh [upper bond 1 start]{Ph 2 PCH [horiz bar, triple dot above] C ([horiz bar, triple dot above] O [upper bond 1 end]) Ph}(CO)(PPh 3)] and carbon monoxide insertion into the resulting Rh–carbon bond of [Rh [upper bond 1 start]{Ph 2 PCH [horiz bar, triple dot above] C ([horiz bar, triple dot above] O [upper bond 1 end]) Ph} Me (I)(CO)(PPh 3)]
US6194593B1 (en) 1, 2-bis(dialkylphosphino) benzene derivates having optical activites, process for producing same, and rhodium metal complexes containing same as ligands
JPH1095792A (ja) ルテニウム−ホスフィン錯体の製造方法
JP4066139B2 (ja) １，２−ビス（メチル（１，１，３，３−テトラメチルブチル）ホスフィノ）エタンおよびその製造方法、それを配位子とする遷移金属錯体並びにその用途
JPH06263777A (ja) ホスフィン化合物およびこれを配位子とする遷移金属−ホスフィン錯体
NO173274B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 2-aryl propionsyrer
JPH0641444B2 (ja) 光学活性スレオニンの製造法
FR2854405A1 (fr) Diphosphines chirales sous forme insoluble; leur preparation et leurs utilisations comme ligands dans la synthese de complexes destines a la catalyse asymetrique.
JPH07179483A (ja) 光学活性ホスホネートの製造方法
FR2854401A1 (fr) Diphosphines chirales sous forme insoluble, leur preparation et leurs utilisations comme ligands dans la synthese de complexes destines a la catalyse asymetrique.
JPH0881484A (ja) 新規ルテニウム−錯体、その製造方法およびその錯体を含有する不斉水素化触媒
JPH0881485A (ja) 新規ルテニウム−錯体、その製造法およびその錯体を 含有する不斉水素化触媒

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060623