CN105384623B - 手性α‑取代丙酸类化合物的制备方法 - Google Patents

手性α‑取代丙酸类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性α‑取代丙酸类的制备方法，所述制备方法具体为：在氢气、碱存在的条件下，钌手性催化剂催化式(I)所示的α‑取代丙烯酸类化合物发生不对称氢化反应，生成式(II)所示的手性α‑取代丙酸类化合物；其中式(I)、(II)如下：

Description

手性α-取代丙酸类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一类生物活性及作为药物市售的手性化合的不对催化氢化合成方法，具体涉及一种手性α-取代丙酸类化合物的不对称Ru催化氢化制备方法。
背景技术
手性α-取代丙酸及其衍生物是一类重要的有机合成彻块和关键中间体而被广泛地应用于手性药物的合成之中。该类化合物自身很多有药理活性，如临床后正在大量使用的非甾体类抗炎药布洛芬、萘普生、酮洛芬等。现代研究还证明，手性α-取代丙酸及其衍生物还在其它许多方面表现出优异的疗效。例如，它的酯化物能强有力的抑制肺部炎症，从尖孢镰刀菌中提取出的一种能够对人类的三种癌细胞PC-3、PANC-1、A549造成细胞毒性的天然产物也是具有此类结构的。众所周知的抗疟疾强效药--青蒿素，合成它的关键中间体二氢青蒿酸同样如此。所以，α-取代丙酸及其衍生物是一类用途非常广泛的基本结构。
过渡金属催化的丙烯酸不对称氢化一直是研究的热点。1977年James和McMillan报道了Ru催化的2-苯基丙烯酸的不对称氢化，然而只有17％的转化率和4％的ee值。近三十年来众多科学家都致力于金属Ru对丙烯酸的不对称氢化的研究，但是底物的范围非常局限(大部分都是对于布洛芬和萘普生的研究)，或是氢气的压力比较高(大约100atm)。此后，以来许多手性基于Rh和Ir的手性催化剂被开发出来，并用于此类反应。而手性Ru催化剂的开发和应用却淡出了人们的视线。因此，开发高活性手性Ru催化剂，以较低的氢气压力及更温和的反应条件获得手性α-取代丙酸及其衍生物是一项急需解决的工作。
发明内容
本发明提供的手性α-取代丙酸类化合物的制备方法，是通过手性Ru催化剂参与的不对称催化氢化高效地制备手性α-取代丙酸类化合物。具有反应条件温和、操作简单、成本较低、对环境无污染、高产率及良好的对映选择性等优点。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明涉及一种手性α-取代丙酸类化合物的制备方法，所述制备方法具体为：在氢气、碱存在的条件下，钌手性催化剂催化式(I)所示的α-取代丙烯酸类化合物发生不对称氢化反应，生成式(II)所示的手性α-取代丙酸类化合物；
其中，R选自卤代芳烃基、杂芳烃基、芳烃基、C1～8的直链烷基、C1～8的支链烷基、C3～8的环烷基、C1～8的直链不饱和烃基、C1～8的支链不饱和烃基、C1～4的烷氧基取代的芳烃基、C1～4的烷基取代的芳烃基或C1～4的卤代烃基取代的芳烃基中的一种。
优选地，所述不对称氢化反应的反应温度为0～100℃，反应时间为1～96小时；进一步地，所述不对称氢化反应的反应温度为室温，反应时间为1～24小时。
优选地，所述不对称氢化反应的氢气压力为1～100bar；进一步地，所述不对称氢化反应的氢气压力为1～50bar；更优选地，所述不对称氢化反应的氢气压力为1～20bar。
优选地，所述不对称氢化反应的溶剂是所有可用于该反应的非极性溶剂、极性溶剂或者质子性溶剂；进一步地，所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙二醇二甲醚、二甲亚砜、1,2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇或乙酸乙酯中的一种或几种。
优选地，所述碱选自有机碱或无机碱；进一步地，所述碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、N,N-二异丙基胺(DIPA)、三乙烯二胺(DABCO)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、碳酸铯或二环己基胺中的一种。
优选地，所述碱与式(I)所示的α-取代丙烯酸类化合物的摩尔比为1:2。α-取代丙烯酸类化合物的摩尔比为1:2是在经过不断地尝试之后，能取得此结果的最优比例。
优选地，所述不对称氢化反应中，钌手性催化剂与式(I)所示的α-取代丙烯酸类化合物的摩尔比为1:(100～100000)。
优选地，所述钌手性催化剂是由含不同阴离子的钌盐和手性配体络合而成的金属络合物。该金属络合物可是在反应时由金属钌盐和手性配体原位生成的，并直接使用。也可以是在反应前由金属钌盐和手性配体预告络合并单列出来以后，再作为催化剂使用。
优选地，所述含不同阴离子的钌盐是选自三氯化钌、羰基氯化钌、三苯基磷氯化钌、三苯基膦氢化羰基钌、溴化钌、碘化钌、无水氧化钌、氯钌酸钾、氯钌酸钠或氯钌酸铵中的任意一种。
优选地，所述手性配体是选自式L1～L14所示配体中的任意一种，所述式L1～L14所示配体如下：
其中，Ar是选自苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基或3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基中的任意一种基团。特别的，当式L12(Ar为苯基)所示手性配体为与三苯基膦氯化钌配位之后的催化剂更是取得了意想不到的好结果。
优选地，所述R选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-正丙基苯基、2-异丙基苯基、3-正丙基苯基、3-异丙基苯基、4-正丙基苯基、4-异丙基苯基、2-正丁基苯基、2-仲丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-正丁基苯基、3-仲丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-正丁基苯基、4-仲丁基苯基、4-叔丁基苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、异己基、环己基、正庚基、异庚基、环庚基、正辛基、异辛基、环辛基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-呋喃基、1-萘基或2-萘基中的任意一种。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明制备方法具有条件温和操作简便、成本较低、对环境无污染、高产率及良好的对映选择性等优点，具有较好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明的手性α-取代丙酸类化合物的制备方法，可以用下述反应式表示：
上述反应式中，式(I)表示α-取代丙烯酸，式(II)表示手性α-取代丙酸。在本发明的手性α-取代丙酸的制备方法中，反应前后R不发生变化。
在式(I)和式(II)中，R选自卤代芳烃基、杂芳烃基、芳烃基、C1～8的直链烷基、C1～8的支链烷基、C3～8的环烷基、C1～4的烷氧基取代的芳烃基、C1～4的烷基取代的芳烃基、C1～4的卤代烃基取代的芳烃基中的一种。其中，R表示苯基作为例举。作为卤代芳烃基可以例举2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基。作为C1～8的直链烷基、C1～8的支链烷基、C3～8的环烷基例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环己基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、正庚基、正辛基、环庚基。作为C1～4的烷基取代的芳烃基可以例举2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-正丙基苯基、2-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、3-正丙基苯基、3-异丙基苯基、4-正丙基苯基、4-异丙基苯基、2-正丁基苯基、2-仲丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-正丁基苯基、3-仲丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-正丁基苯基、4-仲丁基苯基。作为C1～4的卤代烃基取代的芳烃可以例举2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基。作为C1～4的烷氧基取代的芳烃基可以例举4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-正丙氧基苯基、4-正丁氧基苯基。作为杂芳烃基或芳烃基可以例举苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基。
在上述反应式中，“solvent”表示溶剂。在本发明的手性α-取代丙酸的制备方法中，对于溶剂并没有特别的限定，该溶剂不一定要溶解底物，只要使底物发生不对称催化氢化反应，从而能够生成本发明的产物(即，手性α-取代丙酸)即可。然而，从反应收率以及反应的对映选择性的观点考虑，溶剂优选是非极性溶剂、极性溶剂或者质子性溶剂。其中，优选从苯、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙二醇二甲醚、二甲亚砜、1,2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、乙酸乙酯中选择的一种溶剂或几种混合的溶剂。
在上述反应式中，“Base”表示碱添加剂。在本发明的手性α-取代丙酸的制备方法中，碱优选是有机碱或无机碱。其中，优选从无水碳酸锂、无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、三乙胺、DIPA(N,N-二异丙基胺)、DABCO(三乙烯二胺)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、碳酸铯中选择一种。
在上述反应式中，L*·Ru·X表示钌的手性催化剂，即，表示钌盐和手性配体络合而成的络合物(该过程中，钌盐和手性配体的比例为1:1)。其中，L*表示手性配体，是从L1～L14中选择的任意一种配体；配体L1a指的是L1结构式中Ar取苯基，配体L1b指的是L1结构式中Ar取4-甲氧基苯基，配体L1c指的是L1结构式中Ar取4-三氟甲基苯基，配体L1d指的是L1结构式中Ar取3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基。类似地，配体L2-L14中，配体编号中带有a的结构式中Ar取苯基；配体编号中带有b的结构式中Ar取4-甲氧基苯基；配体编号中带有c的结构式中Ar取4-三氟甲基苯基；配体编号中带有d的结构式中Ar取3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基。
Ru·X表示钌盐，其中，X表示阴离子，阴离子X优选是选自氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、乙酸根、三氟乙酸根、烯丙基及氯离子、三氟甲磺酸根以及四乙腈四氟硼酸根中的任意一种。作为本发明中可以使用的钌盐，具体可以例举氯化钌(RuCl3)、溴化钌(RuBr3)、碘化钌(RuI3)、羰基氯化钌(Ru2Cl4(CO)6)、三苯基磷氯化钌(RuCl2(P(C5H6)3)3)、三苯基膦氢化羰基钌(Ru(CO)H2(P(C5H6)3)3)、无水氧化钌(RuO2)、氯钌酸钾(K2RuCl5))、氯钌酸钠(Na3RuCl5)以及氯钌酸铵((NH4)2RuCl6)。
本发明的手性α-取代丙酸的制备方法，对反应温度以及反应时间并没有特别的限定，只要能够进行本发明的从底物到产物的反应即可。然而，从反应收率以及反应效率的观点考虑，可以将反应温度设定为0～50℃为优选为室温。并且，反应时间可以设定为1～96小时、优选反应时间为1～24小时。反应压力设定为1～100bar，优选1～50bar，更优选为1～20bar。
本发明的手性α-取代丙酸类化合物的制备方法，以式(I)表示的α-取代丙烯酸类化合物发生不对称催化氢化反应，从而生成式(II)表示的手性α-取代丙酸类化合物。本发明制备方法条件温和操作简便，成本较低，对环境无污染，并且能实现良好的反应收率以及对映选择性，具有较好的应用效果。
在以下具体实施例中，根据R取代基的不同，用1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1m、1n、1o、1p、1q、1r、1s、1t、1u、1v、1w、1x、1y、1z表示各种不同的底物(也就是以通式(I)表示的α-取代丙烯酸)，并且，用2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z表示各种不同的产物(也就是以通式(II)表示的手性α-取代丙酸类化合物)。并且，如上所述，底物经本发明的不对称催化氢化反应而成为产物时，R不发生变化。
另外，不言而喻，通过本发明的手性α-取代丙酸的制备方法，由1a不对称催化氢化生成2a，1b不对称催化氢化生成2b，1c不对称催化氢化生成2c，1d不对称催化氢化生成2d，1e不对称催化氢化生成2e，1f不对称催化氢化生成2f，1g不对称催化氢化生成2g，1h不对称催化氢化生成2h，1i不对称催化氢化生成2i，1j不对称催化氢化生成2j，1k不对称催化氢化生成2k，1l不对称催化氢化生成2l，1m不对称催化氢化生成2m，1n不对称催化氢化生成2n，1o不对称催化氢化生成2o，1p不对称催化氢化生成2p，1q不对称催化氢化生成2q，1r不对称催化氢化生成2r，1s不对称催化氢化生成2s，1t不对称催化氢化生成2t，1u不对称催化氢化生成2u，1v不对称催化氢化生成2v，1w不对称催化氢化生成2w，1x不对称催化氢化生成2x，1y不对称催化氢化生成2y，1z不对称催化氢化生成2z。
另外，在以下实施例中，转化率是用核磁共振检测确定的。
在以下实施例中，对映体过量百分率(即ee值)是通过HPLC(手性柱子)测得的。用于进行HPLC分析的仪器是岛津公司的LC-2010，具体操作条件是：使用日本大赛璐公司生产的Daicel Chiralcel OJ-H column等手性色谱柱。
在本发明的实施例中，用于进行NMR分析的仪器是Varian公司的MERCURY plus-400(400MHz,1H；100MHz,13C)spectrometer。
实施例1、2a(R＝C6H5)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L12a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1a(29.6mg,0.2mmol)与无水碳酸氢钠(8.4mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(6bar)条件下搅拌24小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2a。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。2a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99–6.81(m,5H),4.01–3.54(m,1H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例2、2b(R＝4-CH3C6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L1a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1b(32.4mg,0.2mmol)与无水碳酸氢钾(10.0mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在0℃和H2(1bar)条件下搅拌24小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2b。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。
实施例3、2c(R＝4-CH3OC6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L2a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1c(35.6mg,0.2mmol)与无水碳酸钠(10.6mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在100℃和H2(100bar)条件下搅拌1小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2c。转化率为100％，对映体过量值为96％ee。2c:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.18(m,1H),6.91–6.75(m,3H),3.80(s,3H),3.74–3.67(m,1H),1.48(t,J＝6.4Hz,3H)。
实施例4、2d(R＝4-CF3C6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L3b与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1d(43.2mg,0.2mmol)与无水碳酸钾(13.8mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在15℃和H2(10bar)条件下搅拌48小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2d。转化率为100％，对映体过量值为97％ee。2d:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),3.79(q,J＝7.2Hz,1H),1.51(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例5、2e(R＝4-iBuC6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L3a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1e(40.9mg,0.2mmol)与无水碳酸锂(7.4mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在20℃和H2(50bar)条件下搅拌24小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2e。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。2e:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝7.9Hz,2H),3.71(q,J＝7.0Hz,1H),2.45(d,J＝7.2Hz,2H),1.93–1.76(m,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例6、2f(R＝4-tBuC6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L4c与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1f(40.9mg,0.2mmol)与无水磷酸钠(16.5mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在5℃和H2(60bar)条件下搅拌20小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2f。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。2f:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.26(m,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),3.70(q,J＝7.2Hz,1H),1.47(t,J＝10.2Hz,3H),1.28(s,9H)。
实施例7、2g(R＝4-PhC6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L5a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1g(44.9mg,0.2mmol)与无水磷酸钾(21.3mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(6bar)条件下搅拌24小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2g。转化率为100％，对映体过量值为97％ee。2g:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(dd,J＝7.7,3.6Hz,4H),7.42(dd,J＝15.6,7.8Hz,4H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),3.80(d,J＝7.2Hz,1H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例8、2h(R＝4-BrC6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L6d与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1h(45.4mg,0.2mmol)与无水磷酸氢二钠(35.8mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在40℃和H2(6bar)条件下搅拌24小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2h。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。
实施例9、2i(R＝4-ClC6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L7a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1i(36.5mg,0.2mmol)与无水磷酸氢二钾(22.8mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在50℃和H2(6bar)条件下搅拌8小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2i。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。
实施例10、2j(R＝4-FC6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L8a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1j(33.2mg,0.2mmol)与无水醋酸钠(8.2mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在20℃和H2(20bar)条件下搅拌9小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2j。转化率为100％，对映体过量值为96％ee。
实施例11、2k(R＝1-naphthyl)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L9a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1k(39.6mg,0.2mmol)与无水醋酸钾(9.8mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(10bar)条件下搅拌12小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2k。转化率为100％，对映体过量值为99.7％ee。2k:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.81–7.74(m,1H),7.60–7.40(m,4H),4.51(q,J＝7.0Hz,1H),1.65(dt,J＝6.2,3.1Hz,3H)。
实施例12、2l(R＝2-naphthyl)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L10a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1l(39.6mg,0.2mmol)与无水氢氧化锂(2.4mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(6bar)条件下搅拌24小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2l。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。
实施例13、2m(R＝6-CH3O-2-naphthyl)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L11a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1m(45.6mg,0.2mmol)与氢氧化钠(4.0mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在10℃和H2(30bar)条件下搅拌12小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2m。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。
实施例14、2n(R＝Bn)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L12c与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1n(32.4mg,0.2mmol)与氢氧化钾(5.6mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在0℃和H2(30bar)条件下搅拌5小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2n。转化率为100％，对映体过量值为96％ee。2n:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝7.3Hz,2H),7.22(dd,J＝15.8,7.2Hz,3H),3.09(dd,J＝13.3,6.3Hz,1H),2.84–2.62(m,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例15、2o(R＝2-CH3C6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L10a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1o(32.4mg,0.2mmol)与叔丁醇钾(11.2mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在5℃和H2(50bar)条件下搅拌8小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2o。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。2o:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝6.8Hz,1H),7.23–7.13(m,3H),3.98(q,J＝7.2Hz,1H),2.38(s,3H),1.49(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例16、2p(R＝2-CH3OC6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L11a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1p(35.6mg,0.2mmol)与DBU(14.9μL,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在10℃和H2(50bar)条件下搅拌8小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2p。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。2p:1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.25(dd,J＝8.1,6.2Hz,2H),6.95(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),4.08(dd,J＝14.3,7.0Hz,1H),3.83(s,3H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例17、2q(R＝2-FC6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L12c与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1q(33.2mg,0.2mmol)与三乙胺(13.8μL,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(40bar)条件下搅拌12小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2q。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。
实施例18、2r(R＝2-ClC6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L12b与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1r(36.5mg,0.2mmol)与DIPA(13.8μL,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在5℃和H2(6bar)条件下搅拌36小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2r。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。
实施例19、2s(R＝2-Furyl)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L14d与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1s(27.6mg,0.2mmol)与DIPEA(17.4μL,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在10℃和H2(6bar)条件下搅拌24小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2s。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。
实施例20、2t(R＝3-CH3C6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L11c与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1t(32.4mg,0.2mmol)与DABCO(11.2mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在10℃和H2(20bar)条件下搅拌24小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2t。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。
实施例21、2u(R＝3-CH3OC6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L9d与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1u(35.6mg,0.2mmol)与DCHA(二环己基胺)(19.9μL,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在5℃和H2(70bar)条件下搅拌8小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2u。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。
实施例22、2v(R＝3-FC6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L8c与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1v(33.2mg,0.2mmol)与碳酸铯(32.6mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(50bar)条件下搅拌10小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2v。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。2v:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),7.05(dd,J＝19.3,8.8Hz,2H),6.95(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),3.72(q,J＝7.1Hz,1H),1.49(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例23、2w(R＝4-ClC6H4)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L7b与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1w(36.5mg,0.2mmol)与无水碳酸氢钠(8.4mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在20℃和H2(6bar)条件下搅拌12小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2w。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。
实施例24、2x(R＝环己基)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L5d与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1x(30.8mg,0.2mmol)与无水碳酸氢钠(8.4mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在30℃和H2(40bar)条件下搅拌96小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2x。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。
实施例25、2y(R＝C2H5OCH2)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L6b与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1y(26.0mg,0.2mmol)与三乙胺(8.4mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在30℃和H2(20bar)条件下搅拌72小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2y。转化率为100％，对映体过量值为98％ee。
实施例26、2z二氢青蒿酸的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L12a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入1z青蒿酸(46.9mg,0.2mmol)与三乙胺(13.8μL,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在0℃和H2(20bar)条件下搅拌24小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2z。转化率为100％，对映体过量值为99.4％ee。
实施例27、2a(R＝C6H5)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L12a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1a(296mg,2mmol)与无水碳酸氢钠(84mg,1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(50bar)条件下搅拌48小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2a。转化率为100％，对映体过量值为97％ee。
实施例28、2a(R＝C6H5)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L12a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1a(29.6g,0.2mol)与无水碳酸氢钠(8.4g,0.1mol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在50℃和H2(50bar)条件下搅拌96小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2a。转化率为100％，对映体过量值为95％ee。
实施例29、2a(R＝C6H5)的制备
在一个10mL的氢化瓶中，加入事先由膦氮配体L12a与三苯基磷氯化钌配位好的催化剂(3.4mg,2.0μmol)，加入α-取代丙烯酸1a(29.6mg,0.2mmol)与无水碳酸氢钠(8.4mg,0.1mmol)，体系通过真空线，用氮气置换3次。用注射器将新蒸和新脱气的甲醇(3mL)注入含底物和添加剂的反应管中，将反应体系置于高压釜中，在25℃和H2(50bar)条件下搅拌24小时，减压除去溶剂，取少量混合体系核磁共振确定转化率。其余的残存物柱层析分离，得到纯的产物2a。转化率为70％，对映体过量值为87％ee。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (6)

1.一种手性α-取代丙酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体为：在氢气、碱存在的条件下，钌手性催化剂催化式(I)所示的α-取代丙烯酸类化合物发生不对称氢化反应，生成式(II)所示的手性α-取代丙酸类化合物，式(I)、(II)的结构分别如下：
其中，R为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-异丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、1-萘基、2-萘基、6-甲氧基-2-萘基、苄基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-呋喃基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、环己基、乙氧基甲基中的任意一种；
所述钌手性催化剂是由含不同阴离子的钌盐和手性配体络合而成的金属络合物；
所述手性配体是选自式L1～L12或L14所示配体中的任意一种，所述式L1～L12或L14所示配体如下：
其中，Ar是选自苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基或3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基中的任意一种基团；
所述含不同阴离子的钌盐为三苯基膦氯化钌。
2.根据权利要求1所述的手性α-取代丙酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述不对称氢化反应的反应温度为0～100℃，反应时间为1～96小时。
3.根据权利要求1所述的手性α-取代丙酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述不对称氢化反应的氢气压力为1～100bar。
4.根据权利要求1所述的手性α-取代丙酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述不对称氢化反应的溶剂是所有可用于该反应的非极性溶剂、极性溶剂或者质子性溶剂。
5.根据权利要求1所述的手性α-取代丙酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱选自有机碱或无机碱。
6.根据权利要求1所述的手性α-取代丙酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述不对称氢化反应中，钌手性催化剂与式(I)所示的α-取代丙烯酸类化合物的摩尔比为1:(100～100000)。
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