RU2015152084A - Гетеромультимеры с уменьшенной или подавленной эффекторной функцией - Google Patents

Гетеромультимеры с уменьшенной или подавленной эффекторной функцией Download PDF

Info

Publication number
RU2015152084A
RU2015152084A RU2015152084A RU2015152084A RU2015152084A RU 2015152084 A RU2015152084 A RU 2015152084A RU 2015152084 A RU2015152084 A RU 2015152084A RU 2015152084 A RU2015152084 A RU 2015152084A RU 2015152084 A RU2015152084 A RU 2015152084A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino acid
polypeptide
hinge region
modifications
heteromultimer
Prior art date
Application number
RU2015152084A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2655439C2 (ru
Inventor
Эрик ЭСКОБАР-КАБРЕРА
Original Assignee
Займворкс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Займворкс Инк. filed Critical Займворкс Инк.
Publication of RU2015152084A publication Critical patent/RU2015152084A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2655439C2 publication Critical patent/RU2655439C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (77)

1. Гетеромультимер, содержащий конструкцию Fc IgG, которая содержит первый и второй полипептид Fc, причем каждый полипептид Fc содержит модифицированную нижнюю шарнирную область, причем:
a. модифицированная нижняя шарнирная область указанного первого полипептида Fc содержит по меньшей мере одну модификацию аминокислоты,
b. модифицированная нижняя шарнирная область указанного второго полипептида Fc содержит по меньшей мере одну модификацию аминокислоты, которая отличается от по меньшей мере одной модификации аминокислоты указанного первого полипептида Fc, и
c. конструкция Fc IgG демонстрирует уменьшенное связывание с рецепторами FcγRIa, FcγRIIa, FcγRIIb и FcγRIIIa по сравнению с соответствующей родительской конструкцией Fc IgG.
2. Гетеромультимер по п. 1, отличающийся тем, что
a. по меньшей мере одна модификация аминокислоты в модифицированной нижней шарнирной области первого полипептида Fc увеличивает суммарный положительный заряд модифицированной нижней шарнирной области, и по меньшей мере одна модификация аминокислоты во втором полипептиде Fc увеличивает общее количество отрицательных зарядов или заряжена нейтрально относительно родительской шарнирной области; или
b. по меньшей мере одна модификация аминокислоты в модифицированной нижней шарнирной области первого полипептида Fc увеличивает суммарный отрицательный заряд модифицированной нижней шарнирной области, и по меньшей мере одна модификация аминокислоты во втором полипептиде Fc увеличивает общее количество положительных зарядов.
3. Гетеромультимер, содержащий конструкцию Fc IgG, которая содержит первый и второй полипептид Fc, причем каждый полипептид Fc содержит модифицированную шарнирную область, причем:
a. модифицированная шарнирная область указанного первого полипептида Fc содержит по меньшей мере одну модификацию аминокислоты, которая увеличивает суммарный заряд модифицированной шарнирной области первого полипептида Fc при условиях pH, близких к физиологическим,
b. модифицированная шарнирная область указанного второго полипептида Fc содержит по меньшей мере одну модификацию аминокислоты, которая
отличается от по меньшей мере одной модификации аминокислоты указанного первого полипептида Fc, и
c. конструкция Fc IgG демонстрирует уменьшенное связывание с рецепторами FcγRIa, FcγRIIa, FcγRIIb и FcγRIIIa по сравнению с соответствующей родительской конструкцией Fc IgG.
4. Гетеромультимер по п. 3, отличающийся тем, что указанное увеличение суммарного заряда представляет собой увеличение суммарного положительного заряда вследствие увеличения общего количества положительно заряженных аминокислот в первом полипептиде Fc или уменьшения общего количества отрицательно заряженных аминокислот в первом полипептиде Fc.
5. Гетеромультимер по п. 3, отличающийся тем, что по меньшей мере одна модификация аминокислоты в модифицированной шарнирной области указанного первого полипептида Fc увеличивает общее число положительно заряженных аминокислот в указанном первом полипептиде Fc, и по меньшей мере одна модификация аминокислоты в модифицированной шарнирной области указанного второго полипептида Fc увеличивает общее количество отрицательных зарядов в указанном втором полипептиде Fc или заряжена нейтрально.
6. Гетеромультимер по п. 3, отличающийся тем, что указанное увеличение суммарного заряда представляет собой увеличение суммарного отрицательного заряда вследствие увеличения общего числа отрицательно заряженных аминокислот или уменьшения общего числа положительно заряженных аминокислот в первом полипептиде Fc.
7. Гетеромультимер по п. 3, отличающийся тем, что указанное увеличение суммарного заряда представляет собой увеличение суммарного отрицательного заряда вследствие увеличения общего числа отрицательно заряженных аминокислот в первом полипептиде Fc, и по меньшей мере одна модификация аминокислоты во втором полипептиде Fc увеличивает общее количество положительных зарядов во втором полипептиде Fc.
8. Гетеромультимер по п. 3, отличающийся тем, что по меньшей мере одна модификация аминокислоты в модифицированной шарнирной области первого полипептида Fc в сочетании с по меньшей мере одной модификацией
аминокислоты во втором полипептиде Fc увеличивает общий положительный заряд конструкции Fc IgG по сравнению с родительской конструкцией Fc IgG.
9. Гетеромультимер по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что модифицированная шарнирная область по меньшей мере одного из указанных первого или второго полипептидов Fc содержит две или более модификаций аминокислот.
10. Гетеромультимер по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что модифицированная шарнирная область каждого из указанных первого и второго полипептидов Fc содержит две или более модификаций аминокислот.
11. Гетеромультимер по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что конструкция Fc IgG дополнительно демонстрирует уменьшенное связывание с белком C1q по сравнению с соответствующей родительской конструкцией Fc IgG.
12. Гетеромультимер по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что конструкция Fc IgG обладает KD в отношении FcγRIIaH, составляющей более 10 мкМ, KD в отношении FcγRIIaR, составляющей более 10 мкМ, KD в отношении FcγRIIb, составляющей более 10 мкМ, KD в отношении FcγRIIIaF, составляющей более 6 мкМ, и KD в отношении FcγRIIIaV, составляющей более 6 мкМ, и KD в отношении FcγRIa, составляющей более 6,5 нМ.
13. Гетеромультимер по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что конструкция Fc IgG опосредует уменьшенную эффекторную функцию по сравнению с соответствующей родительской конструкцией Fc IgG.
14. Гетеромультимер по п. 13, отличающийся тем, что эффекторная функция представляет собой ADCC (антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности), ADCP (антитело-зависимого клеточно-опосредованного фагоцитоза), CDC (комплемент-зависимой цитотоксичности) или любую их комбинацию.
15. Гетеромультимер по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что модифицированная шарнирная область по меньшей мере одного из указанных первого или второго полипептидов Fc содержит модификации аминокислот в положениях L234 и/или L235, причем нумерация аминокислотных остатков соответствует EU-индексу согласно Kabat.
16. Гетеромультимер по п. 15, отличающийся тем, что указанные модификации в положениях L234 и/или L235 выбраны из L234A, L234K, L234R, L234D, L234E, L235K, L235R, L235E, L235A и L235D.
17. Гетеромультимер по п. 15, отличающийся тем, что модифицированная шарнирная область первого и/или второго полипептида Fc дополнительно содержит модификацию аминокислоты в положении Е233.
18. Гетеромультимер по п. 17, отличающийся тем, что одна или обе модификации аминокислот в положении Е233 представляют собой независимо Е233А, E233K, E233R или E233D.
19. Гетеромультимер по п. 1 или 3, отличающийся тем, что модифицированная шарнирная область по меньшей мере одного из указанных первого или второго полипептидов Fc содержит модификации аминокислот L234K/L235K, E233A/L234R/L235R, E233K/L234R/L235R, E233K/L234A/L235K, L234A/L235A, L234D/L235E, E233A/L234D/L235E или E233A/L234K/L235A, причем нумерация аминокислотных остатков соответствует EU-индексу согласно Kabat.
20. Гетеромультимер по п. 19, отличающийся тем, что первый и/или второй полипептиды Fc дополнительно содержат одну или более модификаций аминокислот, выбранных из D265S, E269K, K322A, K322E, P329W и E333K.
21. Гетеромультимер по п. 1 или 3, отличающийся тем, что:
a. модифицированная шарнирная область первого полипептида Fc содержит модификации аминокислот L234K/L235K, и модифицированная шарнирная область второго полипептида Fc содержит модификации аминокислот L234A/L235A; или
b. модифицированная шарнирная область первого полипептида Fc содержит модификации аминокислот L234K/L235K, и модифицированная шарнирная область второго полипептида Fc содержит модификации аминокислот L234D/L235E; или
c. модифицированная шарнирная область первого полипептида Fc содержит модификации аминокислот E233A/L234R/L235R, и модифицированная шарнирная область второго полипептида Fc содержит модификации аминокислот E233A/L234D/L235E; или
d. модифицированная шарнирная область первого полипептида Fc содержит модификации аминокислот E233K/L234R/L235R, и модифицированная
шарнирная область второго полипептида Fc содержит модификации аминокислот L234D/L235E; или
e. модифицированная шарнирная область первого полипептида Fc содержит модификации аминокислот E233K/L234A/L235K, и модифицированная шарнирная область второго полипептида Fc содержит модификации аминокислот E233A/L234K/L235A; или
f. первый полипептид Fc содержит модификации аминокислот L234D/L235E, и второй полипептид Fc содержит модификации аминокислот E233K/L234R/L235R; или
g. первый полипептид Fc содержит модификации аминокислот L234D/L235E/D265S, и второй полипептид Fc содержит модификации аминокислот E233K/L234R/L235R/D265S; или
h. первый полипептид Fc содержит модификации аминокислот L234D/L235E/E269K, и второй полипептид Fc содержит модификации аминокислот E233K/L234R/L235R/E269K; или
i. первый полипептид Fc содержит модификации аминокислот L234D/L235E/K322A, и второй полипептид Fc содержит модификации аминокислот E233K/L234R/L235R/K322A; или
j. первый полипептид Fc содержит модификации аминокислот L234D/L235E/P329W, и второй полипептид Fc содержит модификации аминокислот E233K/L234R/L235R/P329W; или
k. первый полипептид Fc содержит модификации аминокислот L234D/L235E/E269K/D265S/K322A, и второй полипептид Fc содержит модификации аминокислот E233K/L234R/L235R/E269K/D265S/K322A; или
l. первый полипептид Fc содержит модификации аминокислот L234D/L235E/E269K/D265S/K322E/E333K, и второй полипептид Fc содержит модификации аминокислот E233K/L234R/L235R/E269K/D265S/K322E/E333K,
причем нумерация аминокислотных остатков соответствует EU-индексу согласно Kabat.
22. Гетеромультимер, содержащий конструкцию Fc IgG, которая содержит первый и второй полипептид Fc, отличающийся тем, что:
a. указанный первый полипептид Fc содержит модификации аминокислот E269Q/D270N, и второй полипептид Fc содержит модификации аминокислот E269K/D270R; или
b. указанный первый полипептид Fc содержит модификации аминокислот L235K/A327K, и второй полипептид Fc не содержит модификацию аминокислот в шарнирной области;
причем нумерация аминокислотных остатков соответствует EU-индексу согласно Kabat, и причем конструкция Fc IgG демонстрирует уменьшенное связывание с рецепторами FcγRIa, FcγRIIa, FcγRIIb и FcγRIIIa по сравнению с соответствующей родительской конструкцией Fc IgG.
23. Гетеромультимер по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что указанная конструкция Fc IgG является агликозилированной или дегликозилированной.
24. Гетеромультимер по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что указанная конструкция Fc IgG содержит вариант СН3-области, содержащий модификации аминокислот, которые способствуют образованию гетеродимерной Fc-области вместо гомодимерной Fc-области.
25. Гетеромультимер по п. 24, отличающийся тем, что
a. один из указанных первого или второго полипептидов Fc содержит модификации аминокислот СН3 T366L/N390R/K392M/T394W, и другой полипептид Fc содержит модификации аминокислот СН3 L351Y/S400E/F405A/Y407V; или
b. один из указанных первого или второго полипептидов Fc содержит модификации аминокислот СН3 L351Y/F405A/Y407V, и другой полипептид Fc содержит модификации аминокислот СН3 T366L/K392M/T394W; или
c. один из указанных первого или второго полипептидов Fc содержит модификации аминокислот СН3 L351Y/F405A/Y407V, и другой полипептид Fc содержит модификации аминокислот СН3 T366L/K392L/T394W; или
d. один из указанных первого или второго полипептидов Fc содержит модификации аминокислот СН3 T350V/L351Y/F405A/Y407V, и другой полипептид Fc содержит модификации аминокислот СН3 T350V/T366L/K392L/T394W; или
e. один из указанных первого или второго полипептидов Fc содержит модификации аминокислот СН3 T350V/L351Y/F405A/Y407V, и другой полипептид Fc содержит модификации аминокислот СН3 T350V/T366L/K392M/T394W; или
f. один из указанных первого или второго полипептидов Fc содержит модификации аминокислот СН3 T350V/L351Y/S400E/F405A/Y407V, и другой полипептид Fc содержит модификации аминокислот СН3 T350WT366L/N390R/K392M/T394W,
причем нумерация аминокислотных остатков соответствует EU-индексу согласно Kabat.
26. Гетеромультимер по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что указанный гетеромультимер дополнительно содержит по меньшей мере одну антиген-связывающую конструкцию, слитую с конструкцией Fc IgG.
27. Гетеромультимер по п. 26, отличающийся тем, что по меньшей мере одна указанная антиген-связывающая конструкция представляет собой Fab-фрагмент, scFv, sdAb, антиген-связывающий пептид, белок, слитой с Fc, или белок или его фрагмент, способный к связыванию с антигеном.
28. Гетеромультимер по п. 26, содержащий одну или две антиген-связывающие конструкции.
29. Гетеромультимер по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что указанная конструкция Fc IgG присоединена к одной или более молекулам токсичного лекарственного средства, либо к одной или более гетерологичным полипептидам.
30. Гетеромультимер по п. 29, отличающийся тем, что один или более указанных гетерологичных полипептидов выбраны из ферментов и токсинов.
31. Гетеромультимер по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что IgG представляет собой IgG1.
32. Нуклеиновая кислота, кодирующая первый полипептид Fc, второй полипептид Fc, либо как первый, так и второй полипептиды Fc гетеромультимера по любому из пп. 1-31.
33. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п. 32.
34. Способ получения гетеромультимера по любому из пп. 1-31, причем указанный способ включает следующие этапы: (a) культивирование клетки-хозяина, содержащей одну или более нуклеиновых кислот, кодирующих первый и второй полипептиды Fc гетеромультимера по любому из пп. 1-31; и (b) выделение гетеромультимера из культуры клетки-хозяина.
35. Способ по п. 34, дополнительно включающий этап выделения гетеромультимера с применением способов очистки на основе заряда.
36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что указанный способ очистки на основе заряда представляет собой ионообменную хроматографию.
37. Фармацевтическая композиция, содержащая гетеромультимер по любому из пп. 1-31 и фармацевтически приемлемый носитель.
38. Способ лечения заболевания, включающий введение пациенту, который нуждается в таком лечении, эффективного количества гетеромультимера по любому из пп. 1-31.
39. Способ уменьшения эффекторной функции конструкции Fc IgG, содержащей первый и второй полипептид Fc, включающий:
модификацию нижней шарнирной области первого и второго полипептида Fc, причем;
модифицированная нижняя шарнирная область указанного первого полипептида Fc содержит по меньшей мере одну модификацию аминокислоты,
модифицированная нижняя шарнирная область указанного второго полипептида Fc содержит по меньшей мере одну модификацию аминокислоты, которая отличается от по меньшей мере одной модификации аминокислоты указанного первого полипептида Fc, и
конструкция Fc IgG демонстрирует уменьшенное связывание с рецепторами FcγRIa, FcγRIIa, FcγRIIb и FcγRIIIa по сравнению с соответствующей родительской конструкцией Fc IgG.
RU2015152084A 2013-05-31 2014-05-30 Гетеромультимеры с уменьшенной или подавленной эффекторной функцией RU2655439C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361829973P 2013-05-31 2013-05-31
US61/829,973 2013-05-31
PCT/CA2014/050507 WO2014190441A1 (en) 2013-05-31 2014-05-30 Heteromultimers with reduced or silenced effector function

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015152084A true RU2015152084A (ru) 2017-07-06
RU2655439C2 RU2655439C2 (ru) 2018-05-28

Family

ID=51987817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015152084A RU2655439C2 (ru) 2013-05-31 2014-05-30 Гетеромультимеры с уменьшенной или подавленной эффекторной функцией

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11098105B2 (ru)
EP (1) EP3004174B1 (ru)
JP (1) JP6567506B2 (ru)
KR (1) KR102332303B1 (ru)
CN (1) CN105849129A (ru)
AU (1) AU2014273817B2 (ru)
BR (1) BR112015029788B1 (ru)
CA (1) CA2913370C (ru)
DK (1) DK3004174T3 (ru)
ES (1) ES2736326T3 (ru)
HK (1) HK1223376A1 (ru)
RU (1) RU2655439C2 (ru)
WO (1) WO2014190441A1 (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11046784B2 (en) 2006-03-31 2021-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies
MX369784B (es) 2007-09-26 2019-11-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Metodo de modificacion del punto isoelectrico de anticuerpos mediante la sustitucion de aminoacidos en region de determinacion de complementariedad (cdr).
CN107551270A (zh) 2008-04-11 2018-01-09 中外制药株式会社 与多个分子的抗原反复结合的抗原结合分子
RU2658504C9 (ru) 2010-11-30 2018-08-21 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антигенсвязывающая молекула, способная многократно связываться с множеством антигенных молекул
KR20210084688A (ko) 2012-08-24 2021-07-07 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 ＦｃγＲＩＩｂ 특이적 Ｆｃ영역 개변체
EP3597747B1 (en) 2012-08-24 2023-03-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Mouse fcgammarii-specific fc antibody
WO2014163101A1 (ja) 2013-04-02 2014-10-09 中外製薬株式会社 Ｆｃ領域改変体
AU2014357292B2 (en) 2013-11-27 2020-06-25 Zymeworks Bc Inc. Bispecific antigen-binding constructs targeting HER2
US20170355779A1 (en) 2014-11-27 2017-12-14 Zymeworks Inc. Methods of using bispecific antigen-binding constructs targeting her2
TWI808330B (zh) 2014-12-19 2023-07-11 日商中外製藥股份有限公司 抗肌抑素之抗體、含變異Fc區域之多胜肽及使用方法
SG10201907215QA (en) 2015-02-05 2019-09-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antibodies Comprising An Ion Concentration Dependent Antigen-Binding Domain, Fc Region Variants, Il-8-Binding Antibodies, And Uses Therof
JP7141336B2 (ja) 2015-12-25 2022-09-22 中外製薬株式会社 抗ミオスタチン抗体および使用方法
AU2017238172B2 (en) 2016-03-21 2024-06-27 Marengo Therapeutics, Inc. Multispecific and multifunctional molecules and uses thereof
MA45328A (fr) 2016-04-01 2019-02-06 Avidity Biosciences Llc Compositions acide nucléique-polypeptide et utilisations de celles-ci
SG11201801024XA (en) 2016-08-05 2018-05-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Therapeutic or preventive compositions for il-8-related diseases
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
SG11201906200WA (en) 2017-01-06 2019-08-27 Avidity Biosciences Llc Nucleic acid-polypeptide compositions and methods of inducing exon skipping
JPWO2018147245A1 (ja) 2017-02-07 2019-11-21 第一三共株式会社 抗ｇｐｒｃ５ｄ抗体及び該抗体を含む分子
US20200291089A1 (en) 2017-02-16 2020-09-17 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof
DK3583120T3 (da) 2017-02-17 2022-12-19 Denali Therapeutics Inc Modificerede transferrinreceptorbindende polypeptider
SG10201913206RA (en) * 2017-05-25 2020-02-27 Bristol Myers Squibb Co Antibodies comprising modified heavy constant regions
US20210246227A1 (en) 2017-05-31 2021-08-12 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof
CN111093689A (zh) 2017-07-03 2020-05-01 转矩医疗股份有限公司 免疫刺激融合分子及其用途
GB201711809D0 (en) 2017-07-21 2017-09-06 Governors Of The Univ Of Alberta Antisense oligonucleotide
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
US10947295B2 (en) 2017-08-22 2021-03-16 Sanabio, Llc Heterodimers of soluble interferon receptors and uses thereof
KR102443358B1 (ko) 2017-12-06 2022-09-14 어비디티 바이오사이언시스 인크. 근위축증 및 근긴장성 이영양증을 치료하는 조성물 및 방법
RS64690B1 (sr) 2018-03-13 2023-11-30 Zymeworks Bc Inc Konjugati biparatopskog anti-her2 antitela i leka i postupci za njihovu upotrebu
WO2019178364A2 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules and uses thereof
US20210238280A1 (en) 2018-03-14 2021-08-05 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
TWI827585B (zh) 2018-03-15 2024-01-01 日商中外製藥股份有限公司 對茲卡病毒具有交叉反應性的抗登革病毒抗體及其使用方法
CN112912110A (zh) * 2018-06-12 2021-06-04 安吉克公司 抗体-寡核苷酸缀合物
CN112955465A (zh) 2018-07-03 2021-06-11 马伦戈治疗公司 抗tcr抗体分子及其用途
AU2019366960A1 (en) * 2018-10-23 2021-05-27 Magenta Therapeutics, Inc. Fc silenced antibody drug conjugates (ADCs) and uses thereof
JP2022523197A (ja) 2019-02-21 2022-04-21 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｔ細胞関連のがん細胞に結合する多機能性分子およびその使用
WO2020172601A1 (en) 2019-02-21 2020-08-27 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
WO2020172605A1 (en) 2019-02-21 2020-08-27 Elstar Therapeutics, Inc. Antibody molecules that bind to nkp30 and uses thereof
CN114126714A (zh) 2019-02-21 2022-03-01 马伦戈治疗公司 抗tcr抗体分子及其用途
GB2599227B (en) 2019-02-21 2024-05-01 Marengo Therapeutics Inc Multifunctional molecules that bind to T cells and uses thereof to treat autoimmune disorders
WO2020176794A1 (en) * 2019-02-27 2020-09-03 Angiex, Inc. Antibody-drug conjugates comprising anti-tm4sf1 antibodies and methods of using the same
WO2020243477A2 (en) * 2019-05-30 2020-12-03 Amgen Inc. Engineering the hinge region to drive antibody dimerization
EP4084821A4 (en) 2020-01-03 2024-04-24 Marengo Therapeutics, Inc. CD33-BINDING MULTIFUNCTIONAL MOLECULES AND THEIR USES
JP2023509760A (ja) 2020-01-08 2023-03-09 シンシス セラピューティクス，インコーポレイテッド Ａｌｋ５阻害剤複合体およびその使用
TW202140553A (zh) 2020-01-13 2021-11-01 美商威特拉公司 C5ar1抗體分子及其用途
IL310900A (en) 2020-03-19 2024-04-01 Avidity Biosciences Inc Preparations and methods for the treatment of facial, back and arm muscle atrophy
TW202204407A (zh) 2020-03-30 2022-02-01 國立大學法人三重大學 雙特異性抗體
CA3180321A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to t cell related cancer cells and uses thereof
EP4204096A2 (en) 2020-08-26 2023-07-05 Marengo Therapeutics, Inc. Antibody molecules that bind to nkp30 and uses thereof
WO2022046920A2 (en) 2020-08-26 2022-03-03 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
GB2616354A (en) 2020-08-26 2023-09-06 Marengo Therapeutics Inc Methods of detecting TRBC1 or TRBC2
TW202246331A (zh) 2021-01-13 2022-12-01 美商威特拉公司 人源化補體５ａ受體１抗體及其使用方法
CA3214757A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Andreas Loew Multifuntional molecules binding to tcr and uses thereof

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
JP3101690B2 (ja) 1987-03-18 2000-10-23 エス・ビィ・２・インコーポレイテッド 変性抗体の、または変性抗体に関する改良
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
ATE255131T1 (de) 1991-06-14 2003-12-15 Genentech Inc Humanisierter heregulin antikörper
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5885573A (en) 1993-06-01 1999-03-23 Arch Development Corporation Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US7951917B1 (en) * 1997-05-02 2011-05-31 Genentech, Inc. Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
PL220113B1 (pl) 1999-01-15 2015-08-31 Genentech Inc Wariant macierzystego polipeptydu zawierającego region Fc, polipeptyd zawierający wariant regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania receptora Fc gamma (FcγR), polipeptyd zawierający wariant regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania noworodkowego receptora Fc (FcRn), kompozycja, wyizolowany kwas nukleinowy, wektor, komórka gospodarza, sposób otrzymywania wariantu polipeptydu, zastosowanie wariantu polipeptydu i sposób otrzymywania wariantu regionu Fc
WO2003035835A2 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
US20040002587A1 (en) 2002-02-20 2004-01-01 Watkins Jeffry D. Fc region variants
US20040132101A1 (en) * 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
AU2003217912A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Xencor Antibody optimization
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
RU2390527C2 (ru) * 2002-09-27 2010-05-27 Ксенкор, Инк. АНТИТЕЛО, СОДЕРЖАЩЕЕ Fc-ВАРИАНТНУЮ ЧАСТЬ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АНТИТЕЛО, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЛЕКОПИТАЮЩЕГО
US20060235208A1 (en) 2002-09-27 2006-10-19 Xencor, Inc. Fc variants with optimized properties
CA2832136C (en) 2002-09-27 2015-11-17 Xencor Optimized fc variants and methods for their generation
CA2512729C (en) * 2003-01-09 2014-09-16 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant fc regions and methods of using same
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8399618B2 (en) 2004-10-21 2013-03-19 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions, and substitutions
AU2004309347B2 (en) 2003-12-19 2010-03-04 Genentech, Inc. Monovalent antibody fragments useful as therapeutics
AU2005335714B2 (en) 2004-11-10 2012-07-26 Macrogenics, Inc. Engineering Fc antibody regions to confer effector function
EP1871808A2 (en) 2005-03-31 2008-01-02 Xencor, Inc. Fc VARIANTS WITH OPTIMIZED PROPERTIES
WO2007022520A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Cerus Corporation Antibody-mediated enhancement of immune response
ES2659517T3 (es) 2007-05-30 2018-03-16 Xencor, Inc. Métodos y composiciones para inhibir células que expresan CD32B
DK2285969T3 (da) 2008-05-15 2013-04-08 Ca Nat Research Council Anvendelse af proteinkinase b og valproinsyre for at forøge heterolog genekspression i pattedyrsceller
EP2233500A1 (en) 2009-03-20 2010-09-29 LFB Biotechnologies Optimized Fc variants
AU2010321720B2 (en) * 2009-11-23 2017-03-02 Amgen Inc. Monomeric antibody Fc
EA030792B1 (ru) 2009-11-30 2018-09-28 Янссен Байотек, Инк МУТИРОВАННЫЕ Fc АНТИТЕЛ С УСТРАНЕННЫМИ ЭФФЕКТОРНЫМИ ФУНКЦИЯМИ
RU2012145183A (ru) 2010-03-29 2014-05-10 Займворкс, Инк. Антитела с повышенной или пониженной эффекторной функцией
SG10201800757TA (en) * 2010-04-20 2018-02-27 Genmab As Heterodimeric antibody fc-containing proteins and methods for production thereof
CA2797981C (en) 2010-05-14 2019-04-23 Rinat Neuroscience Corporation Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
PL2635607T3 (pl) * 2010-11-05 2020-05-18 Zymeworks Inc. Projekt stabilnego przeciwciała heterodimerowego z mutacjami w domenie FC
KR20230005405A (ko) * 2011-02-25 2023-01-09 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 ＦｃγＲＩＩｂ 특이적 Ｆｃ 항체
ES2668895T3 (es) * 2011-03-16 2018-05-23 Amgen Inc. Variantes de Fc
CN103476795B (zh) 2011-03-29 2016-07-06 罗切格利卡特公司 抗体Fc变体
AU2012233313C1 (en) * 2011-03-30 2017-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for altering plasma retention and immunogenicity of antigen-binding molecule
CN103827300A (zh) * 2011-06-30 2014-05-28 中外制药株式会社 异源二聚化多肽
US9738707B2 (en) 2011-07-15 2017-08-22 Biogen Ma Inc. Heterodimeric Fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto
CA2854233C (en) * 2011-11-04 2020-05-12 Zymeworks Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain
CN104271602B (zh) 2012-11-21 2020-08-21 武汉友芝友生物制药有限公司 双特异性抗体
DE112014002624T5 (de) 2013-05-31 2016-04-07 Micromass Uk Limited Kompaktes Massenspektrometer
JP2016531100A (ja) 2013-07-12 2016-10-06 ザイムワークス，インコーポレイテッド 二重特異的なｃｄ３及びｃｄ１９抗原結合構築物

Also Published As

Publication number Publication date
HK1223376A1 (zh) 2017-07-28
ES2736326T3 (es) 2019-12-27
WO2014190441A9 (en) 2015-02-05
EP3004174A1 (en) 2016-04-13
AU2014273817A1 (en) 2015-12-03
AU2014273817B2 (en) 2019-03-14
JP2016520598A (ja) 2016-07-14
KR20160023721A (ko) 2016-03-03
RU2655439C2 (ru) 2018-05-28
BR112015029788B1 (pt) 2024-01-02
BR112015029788A2 (pt) 2017-09-26
CN105849129A (zh) 2016-08-10
EP3004174A4 (en) 2017-01-04
CA2913370C (en) 2022-12-13
KR102332303B1 (ko) 2021-11-26
CA2913370A1 (en) 2014-12-04
EP3004174B1 (en) 2019-04-17
DK3004174T3 (da) 2019-07-22
US11098105B2 (en) 2021-08-24
WO2014190441A1 (en) 2014-12-04
JP6567506B2 (ja) 2019-08-28
US20160102135A1 (en) 2016-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015152084A (ru) Гетеромультимеры с уменьшенной или подавленной эффекторной функцией
JP2016520598A5 (ru)
JP7178342B2 (ja) アゴニズム及びエフェクター機能が増強した改変抗体、及び他のＦｃドメイン含有分子
ES2526811T3 (es) Identificación y modificación de anticuerpos con regiones Fc variantes y métodos de uso de estos
JP2021129579A (ja) Ｃｄｒのアミノ酸置換により抗体の等電点を改変する方法
HRP20231031T1 (hr) Protutijela protiv sars-cov-2
JP2023051968A (ja) 多重特異的ＮＫｐ４６結合タンパク質
US20160009824A1 (en) Tetravalent bispecific antibodies
RU2019108429A (ru) Модифицированные асимметричные антитела, связывающие fc-рецептор, и способы их применения
JP2014520788A5 (ru)
JP2017523814A5 (ru)
KR102554331B1 (ko) 향상된 효능적 활성을 갖는 Fc 조작된 항-TNFR 수퍼패밀리 구성원 항체 및 그의 사용 방법
EA037065B1 (ru) Гетеродимерные антитела, связывающие cd3 и cd38
JP2013528357A5 (ru)
RU2012145183A (ru) Антитела с повышенной или пониженной эффекторной функцией
EP3408293A1 (en) Bispecific anti-tnf-alpha/il-17a antibodies and anti-tnf-alpha antibodies and methods of their use
US20230151095A1 (en) Bispecific antibodies that bind to b7h3 and nkg2d
US20230303694A1 (en) Antibodies that bind gamma-delta t cell receptors
JP2023139025A (ja) 二重特異性抗原結合コンストラクト
Mimoto et al. Fc engineering to improve the function of therapeutic antibodies
Abdeldaim et al. Fc-engineered therapeutic antibodies: recent advances and future directions
CN115151567A (zh) 治疗性Fc组合物的化学诱导结合和解离以及T细胞接合器与人血清白蛋白的化学诱导二聚化
WO2021150266A1 (en) Agents that interfere with il-1beta receptor signalling
US20240150471A1 (en) Natural killer cell antibodies with increased adcc activity
Brezski Novel Generation of Antibody-Based Therapeutics