RU2015125491A - Направленные терапевтические химерные белки лизосомальных ферментов и их применение - Google Patents
Направленные терапевтические химерные белки лизосомальных ферментов и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2015125491A RU2015125491A RU2015125491A RU2015125491A RU2015125491A RU 2015125491 A RU2015125491 A RU 2015125491A RU 2015125491 A RU2015125491 A RU 2015125491A RU 2015125491 A RU2015125491 A RU 2015125491A RU 2015125491 A RU2015125491 A RU 2015125491A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- gap
- gggga
- ggggs
- gggps
- Prior art date
Links
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 title claims 40
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 title claims 40
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 31
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 title claims 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title claims 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title claims 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 32
- 101800001707 Spacer peptide Proteins 0.000 claims 29
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 16
- QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims 14
- 108040004574 (S)-3-O-geranylgeranylglyceryl phosphate synthase activity proteins Proteins 0.000 claims 11
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims 9
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 7
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 claims 7
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 claims 7
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 claims 7
- 102000057877 human IGF2 Human genes 0.000 claims 7
- 241001442654 Percnon planissimum Species 0.000 claims 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims 4
- GTUJJVSZIHQLHA-XPWFQUROSA-N pApA Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@@H]1O)O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]([C@@H](O)[C@H]1O)O[C@H]1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 GTUJJVSZIHQLHA-XPWFQUROSA-N 0.000 claims 4
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 2
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 claims 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 claims 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 claims 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims 2
- -1 Gly-Pro-Ser amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 101000924350 Homo sapiens Alpha-N-acetylglucosaminidase Proteins 0.000 claims 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 claims 1
- 101000733590 Streptomyces griseus subsp. griseus (strain JCM 4626 / NBRC 13350) Aminopeptidase S Proteins 0.000 claims 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 claims 1
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000005340 mucopolysaccharidosis III Diseases 0.000 claims 1
- 208000011045 mucopolysaccharidosis type 3 Diseases 0.000 claims 1
- 208000036709 mucopolysaccharidosis type 3B Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/65—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
- C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
- C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
- C12Y302/0105—Alpha-N-acetylglucosaminidase (3.2.1.50)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/06—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a lysosomal/endosomal localisation signal
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Claims (61)
1. Направленный терапевтический химерный белок, содержащий (а) лизосомальный фермент, (b) пептидную метку, имеющую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную аминокислотам 8-67 зрелого IGF-II человека, и (с) спейсерный пептид между указанным лизосомальным ферментом и указанной пептидной меткой IGF-IIA, при этом что указанный спейсерный пептид содержит одну или более аминокислотных последовательностей GGGPS (SEQ ID NO: 14) или GGGSP (SEQ ID NO: 15), и возможно дополнительно содержит одну или более последовательностей из (i) GAP (SEQ ID NO: 9), (ii) GGGGS (SEQ ID NO: 12), (iii) GGGS (SEQ ID NO: 16), (iv) AAAAS (SEQ ID NO: 17), (v) AAAS (SEQ ID NO: 18), (vi) PAPA (SEQ ID NO: 19), (vii) ΤPAPA (SEQ ID NO: 20), (viii) AAAKE (SEQ ID NO: 21) или (ix) GGGGA (SEQ ID NO: 60).
2. Направленный терапевтический химерный белок по п. 1, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: (GGGGS)n (SEQ ID NO: 12, 56, 58, 91-94), (GGGGS)n-GGGPS (SEQ ID NO: 36, 95-100), GAP-(GGGGS)n-GGGPS (SEQ ID NO: 101-107), GAP-(GGGGS)n-GGGPS-GAP (SEQ ID NO: 37, 108-113), GAP-(GGGGS)n-GGGPS-(GGGGS)n-GAP (SEQ ID NO: 114-162), GAP-GGGPS-(GGGGS)n-GAP (SEQ ID NO: 163-169), GAP-(GGGGS)nAAAAS-GGGPS-(GGGGS)n-AAAA-GAP (SEQ ID NO: 170-218), GAP-(GGGGS)n-PAPAP-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 219-267), GAP-(GGGGS)n-PAPAPT-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 268-316), GAP-(GGGGS)n-(Xaa)n-PAPAP-(Xaa)n-(AAAKE)n-(Xaa)n-(GGGGS)n-GAP (SEQ ID NO: 544-551), (GGGGA)n (SEQ ID NO: 60, 79, 81, 317-320), (GGGGA)n-GGGPS (SEQ ID NO: 321-326), GAP-(GGGGA)n-GGGPS (SEQ ID NO: 327-333), GAP-(GGGGA)n-GGGPS-GAP (SEQ ID NO: 334-340), GAP-(GGGGA)n-GGGPS-(GGGGA)n-GAP (SEQ ID NO: 341-389), GAP-GGGPS-(GGGGA)n-GAP (SEQ ID NO: 390-396), GAP-(GGGGA)n-AAAAS-GGGPS-(GGGGA)n-AAAA-GAP (SEQ ID NO: 397-445), GAP-(GGGGA)n-PAPAP-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 446-494), GAP-(GGGGA)n-PAPAPT-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 495-543), GAP-(GGGGA)n-(Xaa)n-PAPAP-(Xaa)n-(AAAKE)n-(Xaa)n-(GGGGA)n-GAP (SEQ ID NO: 552-559); причем n равно от 1 до 7.
3. Направленный терапевтический химерный белок по п. 2, отличающийся тем, что n равно от 1 до 4.
4. Направленный терапевтический химерный белок по п. 1, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из EFGGGGSTR (SEQ ID NO: 22), GAP (SEQ ID NO: 9), GGGGS (SEQ ID NO: 12), GPSGSPG (SEQ ID NO: 23), GPSGSPGT (SEQ ID NO: 24), GPSGSPGH (SEQ ID NO: 25), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGΡSΤ (SEQ ID NO: 26), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSH (SEQ ID NO: 27), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 28), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 29), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 30), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 31), GGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 32), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 33), GGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 34), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 35), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGΡS (SEQ ID NO: 36), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 37), GGGGS GGGGSAAAAS GGGGS GGGΡS (SEQ ID NO: 38), GAPGGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 39), GGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGGSAAAASGGGPS (SEQ ID NO: 40), GAPGGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGGSAAAASGGGPSGAP (SEQ ID NO: 41), GGGGSGGGGSAAAASGGGPSGGGGSAAAASGGGPSGGGGSAAAASGGGPS (SEQ ID NO: 42), GAPGGGGSGGGGSAAAASGGGPSGGGGSAAAASGGGPSGGGGSAAAASGGGPSGAP (SEQ ID NO: 43), GGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPGPS (SEQ ID NO: 44), GAPGGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPGPSGAP (SEQ ID NO: 45), GGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTGPS (SEQ ID NO: 46), GAPGGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTGPSGAP (SEQ ID NO: 47), GGGSPAPTPTPAPTPAPTPAGGGPS (SEQ ID NO: 48), GAPGGGSPAPTPTPAPTPAPTPAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 49), GGGSPAPAPTPAPAPTPAPAGGGPS (SEQ ID NO: 50), GAPGGGSPAPAPTPAPAPTPAPAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 51), GGGSAEAAAKEAAAKEAAAKAGGPS (SEQ ID NO: 52), GAPGGGSAEAAAKEAAAKEAAAKAGGPSGAP (SEQ ID NO: 53), GGGSPAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAPSGGG (SEQ ID NO: 54), GAPGGGSPAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAPSGGGGAP (SEQ ID NO: 55), GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 56), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGAP (SEQ ID NO: 57), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 58), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGAP (SEQ ID NO: 59), GGGGA (SEQ ID NO: 60), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGΡSΤ (SEQ ID NO: 61), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSH (SEQ ID NO: 62), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 63), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 64), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGΡSGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGΡS (SEQ ID NO: 65), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 66), GGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGΡS (SEQ ID NO: 67), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGΡSGAP (SEQ ID NO: 68), GGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGΡS (SEQ ID NO: 69), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGΡSGGGGAGGGGAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 70), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 71), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 72), GGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGΡS (SEQ ID NO: 73), GAPGGGGAGGGGAAAAAS GGGGAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 74), GGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGGAAAAAS GGGGAGGGGAAAAASGGGPS (SEQ ID NO: 75), GAPGGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGGAAAAASGGGPSGAP (SEQ ID NO: 76), GGGGAGGGGAAAAASGGGΡSGGGGAAAAASGGGPSGGGGAAAAASGGGΡS (SEQ ID NO: 77), GAΡGGGGAGGGGAAAAASGGGΡSGGGGAAAAASGGGΡSGGGGAAAAASGGGΡSGAP (SEQ ID NO: 78), GGGGAGGGGAGGGGA (SEQ ID NO: 79), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGAP (SEQ ID NO: 80), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGA (SEQ ID NO: 81), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGAP (SEQ ID NO: 82), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS [или (GGGGA)8GGGPS] (SEQ ID NO: 83), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSH [или (GGGGA)8GGGPSH] (SEQ ID NO: 84), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS [или (GGGGA)9GGGPS] (SEQ ID NO: 85), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSH [или (GGGGA)9GGGPSH] (SEQ ID NO: 86), GGGGPAPGPGPAPGPAPGPAGGGPS (SEQ ID NO: 87), GAPGGGGPAPGPGPAPGPAPGPAGGGPGGAP (SEQ ID NO: 88), GGGGPAPAPGPAPAPGPAPAGGGPS (SEQ ID NO: 89) и GAPGGGGPAPAPGPAPAPGPAPAGGGPGGAP (SEQ ID NO: 90).
5. Направленный терапевтический химерный белок по п. 4, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 36), GGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPGPS (SEQ ID NO: 44), GAPGGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPGPSGAP (SEQ ID NO: 45), GGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTGPS (SEQ ID NO: 46), GAPGGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTGPSGAP (SEQ ID NO: 47), GGGSPAPTPTPAPTPAPTPAGGGPS (SEQ ID NO: 48), GAPGGGSPAPTPTPAPTPAPTPAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 49), GGGSPAPAPTPAPAPTPAPAGGGPS (SEQ ID NO: 50), GAPGGGSPAPAPTPAPAPTPAPAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 51), GGGSAEAAAKEAAAKEAAAKAGGPS (SEQ ID NO: 52), GAPGGGSAEAAAKEAAAKEAAAKAGGPSGAP (SEQ ID NO: 53), GGGSPAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAPSGGG (SEQ ID NO: 54), GAPGGGSPAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAPSGGGGAP (SEQ ID NO: 55), и GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 71).
6. Направленный терапевтический химерный белок по п. 5, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 36), GAPGGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTGPSGAP (SEQ ID NO: 47), GAPGGGSPAPAPTPAPAPTPAPAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 51), GAPGGGSPAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAPSGGGGAP (SEQ ID NO: 55) и GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 71).
7. Направленный терапевтический химерный белок, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 85% идентичную белку альфа-N-ацетилглюкозаминидазы (Naglu) человека, пептидную метку, имеющую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную аминокислотам 8-67 зрелого IGF-II человека, и спейсерный пептид, расположенный между аминокислотной последовательностью Naglu и пептидной меткой IGF-II, при этом указанный спейсер содержит аминокислотную последовательность GAP (SEQ ID NO: 9), GPS (SEQ ID NO: 10) или GGS (SEQ ID NO: 11).
8. Направленный терапевтический химерный белок по п. 7, отличающийся тем, что последовательность указанного спейсера содержит аминокислоты Gly-Pro-Ser (GPS) (SEQ ID NO: 10) между указанными аминокислотами зрелого IGF-II человека и указанными аминокислотами Naglu человека
9. Направленный терапевтический химерный белок по любому из пп. 7-8, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит одну или более аминокислотных последовательностей GGGGS (SEQ ID NO: 12), GGGGA (SEQ ID NO: 60) или GGGS (SEQ ID NO: 16).
10. Направленный терапевтический химерный белок по любому из пп. 7-8, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит одну или более аминокислотных последовательностей GGGPS (SEQ ID NO: 14) или GGGSP (SEQ ID NO: 15).
11. Направленный терапевтический химерный белок по любому из пп. 7-8, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит одну или более аминокислотных последовательностей AAAAS (SEQ ID NO: 17) или AAAS (SEQ ID NO: 18).
12. Направленный терапевтический химерный белок по любому из пп. 7-8, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит одну или более аминокислотных последовательностей PAPA (SEQ ID NO: 19) или ТРАРА (SEQ ID NO: 20).
13. Направленный терапевтический химерный белок по любому из пп. 7-8, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит одну или более аминокислотных последовательностей АААKЕ (SEQ ID NO: 21).
14. Направленный терапевтический химерный белок по любому из пп. 7-8, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: (GGGGS)n (SEQ ID NO: 12, 56, 58, 91-94), (GGGGS)n-GGGPS (SEQ ID NO: 36, 95-100), GAP-(GGGGS)n-GGGPS (SEQ ID NO: 101-107), GAP-(GGGGS)n-GGGPS-GAP (SEQ ID NO: 37, 108-113), GAP-(GGGGS)n-GGGPS-(GGGGS)n-GAP (SEQ ID NO: 114-162), GAP-GGGPS-(GGGGS)n-GAP (SEQ ID NO: 163-169), GAP-(GGGGS)n-AAAAS-GGGPS-(GGGGS)n-AAAA-GAP (SEQ ID NO: 170-218), GAP-(GGGGS)n-PAPAP-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 219-267), GAP-(GGGGS)n-PAPAPT-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 268-316), GAP-(GGGGS)n-(Xaa)n-PAPAP-(Xaa)n-(AAAKE)n-(Xaa)n-(GGGGS)n-GAP (SEQ ID NO: 544-551), (GGGGA)n (SEQ ID NO: 60, 79, 81, 317-320), (GGGGA)n-GGGPS (SEQ ID NO: 321-326), GAP-(GGGGA)n-GGGPS (SEQ ID NO: 327-333), GAP-(GGGGA)n-GGGPS-GAP (SEQ ID NO: 334-340), GAP-(GGGGA)n-GGGPS-(GGGGA)n-GAP (SEQ ID NO: 341-389), GAP-GGGPS-(GGGGA)n-GAP (SEQ ID NO: 390-396), GAP-(GGGGA)n-AAAAS-GGGPS-(GGGGA)n-AAAA-GAP (SEQ ID NO: 397-445), GAP-(GGGGA)n-PAPAP-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 446-494), GAP-(GGGGA)n-PAPAPT-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 495-543), GAP-(GGGGA)n-(Xaa)n-PAPAP-(Xaa)n-(AAAKE)n-(Xaa)n-(GGGGA)n-GAP (SEQ ID NO: 552-559); причем n равно от 1 до 7.
15. Направленный терапевтический химерный белок по п. 14, отличающийся тем, что n равно от 1 до 4.
16. Направленный терапевтический химерный белок по п. 7, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из EFGGGGSTR (SEQ ID NO: 22), GAP (SEQ ID NO: 9), GGGGS (SEQ ID NO: 12), GPSGSPG (SEQ ID NO: 23), GPSGSPGT (SEQ ID NO: 24), GPSGSPGH (SEQ ID NO: 25), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPST (SEQ ID NO: 26), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSH (SEQ ID NO: 27), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 28), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 29), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 30), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 31), GGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 32), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 33), GGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 34), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 35), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGΡS (SEQ ID NO: 36), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 37), GGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 38), GAPGGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 39), GGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGGSAAAASGGGPS (SEQ ID NO: 40), GAPGGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGGSAAAASGGGPSGAP (SEQ ID NO: 41), GGGGSGGGGSAAAASGGGPSGGGGSAAAASGGGPSGGGGSAAAASGGGPS (SEQ ID NO: 42), GAPGGGGSGGGGSAAAASGGGPSGGGGSAAAASGGGPSGGGGSAAAASGGGPSGAP (SEQ ID NO: 43), GGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPGPS (SEQ ID NO: 44), GAPGGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPGPSGAP (SEQ ID NO: 45), GGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTGPS (SEQ ID NO: 46), GAPGGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTGPSGAP (SEQ ID NO: 47), GGGSPAPTPTPAPTPAPTPAGGGPS (SEQ ID NO: 48), GAPGGGSΡAPTΡΤPAPΤΡAPTΡAGGGΡSGAP (SEQ ID NO: 49), GGGSPAPAPTPAPAPTPAPAGGGPS (SEQ ID NO: 50), GAPGGGSPAPAPTPAPAPTPAPAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 51), GGGSAEAAAKEAAAKEAAAKAGGPS (SEQ ID NO: 52), GAPGGGSAEAAAKEAAAKEAAAKAGGPSGAP (SEQ ID NO: 53), GGGSPAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAPSGGG (SEQ ID NO: 54), GAPGGGSPAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAPSGGGGAP (SEQ ID NO: 55), GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 56), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGAP (SEQ ID NO: 57), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 58), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGAP (SEQ ID NO: 59), GGGGA (SEQ ID NO: 60), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGΡSΤ (SEQ ID NO: 61), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGΡSH (SEQ ID NO: 62), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 63), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 64), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGΡSGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 65), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 66), GGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 67), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 68), GGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 69), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGΡSGAP (SEQ ID NO: 70), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 71), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 72), GGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 73), GAPGGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 74), GGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGGAAAAASGGGPS (SEQ ID NO: 75), GAPGGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGGAAAAASGGGPSGAP (SEQ ID NO: 76), GGGGAGGGGAAAAASGGGPSGGGGAAAAASGGGPSGGGGAAAAASGGGPS (SEQ ID NO: 77), GAPGGGGAGGGGAAAAASGGGPSGGGGAAAAASGGGPSGGGGAAAAASGGGPSGAP (SEQ ID NO: 78), GGGGAGGGGAGGGGA (SEQ ID NO: 79), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGAP (SEQ ID NO: 80), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGA (SEQ ID NO: 81), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGAP (SEQ ID NO: 82), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS [или (GGGGA)8GGGPS] (SEQ ID NO: 83), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSH [или (GGGGA)8GGGPSH] (SEQ ID NO: 84), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS [или (GGGGA)9GGGPS] (SEQ ID NO: 85), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSH [или (GGGGA)9GGGPSH] (SEQ ID NO: 86), GGGGPAPGPGPAPGPAPGPAGGGPS (SEQ ID NO: 87), GAPGGGGPAPGPGPAPGPAPGPAGGGPGGAP (SEQ ID NO: 88), GGGGPAPAPGPAPAPGPAPAGGGPS (SEQ ID NO: 89) и GAPGGGGPAPAPGPAPAPGPAPAGGGPGGAP (SEQ ID NO: 90).
17. Направленный терапевтический химерный белок по п. 16, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 36), GGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPGPS (SEQ ID NO: 44), GAPGGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPGPSGAP (SEQ ID NO: 45), GGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTGPS (SEQ ID NO: 46), GAPGGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTGPSGAP (SEQ ID NO: 47), GGGSPAPTPTPAPTPAPTPAGGGPS (SEQ ID NO: 48), GAPGGGSPAPTPTPAPTPAPTPAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 49), GGGSPAPAPTPAPAPTPAPAGGGPS (SEQ ID NO: 50), GAPGGGSPAPAPTPAPAPTPAPAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 51), GGGSAEAAAKEAAAKEAAAKAGGPS (SEQ ID NO: 52), GAPGGGSAEAAAKEAAAKEAAAKAGGPSGAP (SEQ ID NO: 53), GGGSPAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAPSGGG (SEQ ID NO: 54), GAPGGGSPAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAPSGGGGAP (SEQ ID NO: 55) и GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 71).
18. Направленный терапевтический химерный белок по п. 17, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 36), GAPGGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTGPSGAP (SEQ ID NO: 47), GAPGGGSPAPAPTPAPAPTPAPAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 51), GAPGGGSPAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAPSGGGGAP (SEQ ID NO: 55) и GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 71).
19. Направленный терапевтический химерный белок по любому из пп. 1-8 и 15-18, отличающийся тем, что указанная пептидная метка является N-концевой или С-концевой меткой.
20. Направленный терапевтический химерный белок по п. 19, отличающийся тем, что указанная пептидная метка является С-концевой меткой.
21. Направленный терапевтический химерный белок по любому из пп. 1-8, 15-18 и 20, отличающийся тем, что указанный спейсер содержит аминокислотную последовательность Gly-Ala-Pro (GAP) (SEQ ID NO: 9) или Gly-Pro-Ser (GPS) (SEQ ID NO: 10).
22. Направленный терапевтический химерный белок по любому из пп. 1-8, 15-18 и 20, отличающийся тем, что указанный домен направленной доставки в лизосомы содержит аминокислоты 8-67 зрелого IGF-II человека.
23. Направленный терапевтический химерный белок по любому из пп. 1-8, 15-18 и 20, отличающийся тем, что указанный спейсер содержит структуру типа альфа-спирали или жесткую структуру.
24. Направленный терапевтический химерный белок по любому из пп. 1-8, 15-18 и 20, отличающийся тем, что указанная пептидная метка IGF-II содержит мутацию в остатке Arg37.
25. Направленный терапевтический химерный белок по п. 23, отличающийся тем, что указанная мутация представляет собой замену аргинина на аланин.
26. Направленный терапевтический химерный белок по любому из пп. 1-8, 15-18, 20 и 25, дополнительно содержащий фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или вспомогательное вещество.
27. Фармацевтическая композиция, подходящая для лечения лизосомальных болезней накопления, содержащая направленный терапевтический химерный белок по любому из предыдущих пунктов.
28. Нуклеиновая кислота, кодирующая направленный терапевтический химерный белок по любому из предыдущих пунктов.
29. Клетка, содержащая нуклеиновую кислоту по п. 27.
30. Способ получения направленного терапевтического химерного белка, включающий этап: культивирования клеток млекопитающего в среде для культивирования клеток, при этом указанные клетки млекопитающего содержат нуклеиновую кислоту по п. 28, и указанное культивирование осуществляют в условиях, которые делают возможной экспрессию указанного направленного терапевтического химерного белка.
31. Способ лечения лизосомальной болезни накопления у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей химерный белок, содержащий лизосомальный фермент, пептидную метку, имеющую аминокислотную последовательность, идентичную по меньшей мере на 70% аминокислотам 8-67 зрелого IGF-II человека, и спейсерный пептид, расположенный между аминокислотной последовательностью лизосомального фермента и пептидной меткой IGF-II, при этом указанный спейсерный пептид содержит одну или более аминокислотных последовательностей GGGPS (SEQ ID NO: 14) или GGGSP (SEQ ID NO: 15), и необязательно дополнительно содержит одну или более из последовательностей (i) GAP (SEQ ID NO: 9), (ii) GGGGS (SEQ ID NO: 12), (iii) GGGS (SEQ ID NO: 16), (iv) AAAAS (SEQ ID NO: 17), (v) AAAS (SEQ ID NO: 18), (vi) PAPA (SEQ ID NO: 19), (vii) TPAPA (SEQ ID NO: 20), (viii) AAAKE (SEQ ID NO: 21) или (ix) GGGGA (SEQ ID NO: 60).
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: (GGGGS)n (SEQ ID NO: 12, 56, 58, 91-94), (GGGGS)n-GGGPS (SEQ ID NO: 36, 95-100), GAP-(GGGGS)n-GGGPS (SEQ ID NO: 101-107), GAP-(GGGGS)n-GGGPS-GAP (SEQ ID NO: 37, 108-113), GAP-(GGGGS)n-GGGPS-(GGGGS)n-GAP (SEQ ID NO: 114-162), GAP-GGGPS-(GGGGS)n-GAP (SEQ ID NO: 163-169), GAP-(GGGGS)n-AAAAS-GGGPS-(GGGGS)n-AAAA-GAP (SEQ ID NO: 170-218), GAP-(GGGGS)n-PAPAP-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 219-267), GAP-(GGGGS)n-PAPAPT-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 268-316), GAP-(GGGGS)n-(Xaa)n-PAPAP-(Xaa)n-(AAAKE)n-(Xaa)n-(GGGGS)n-GAP (SEQ ID NO: 544-551), (GGGGA)n (SEQ ID NO: 60, 79, 81, 317-320), (GGGGA)n-GGGPS (SEQ ID NO: 321-326), GAP-(GGGGA)n-GGGPS (SEQ ID NO: 327-333), GAP-(GGGGA)n-GGGPS-GAP (SEQ ID NO: 334-340), GAP-(GGGGA)n-GGGPS-(GGGGA)n-GAP (SEQ ID NO: 341-389), GAP-GGGPS-(GGGGA)n-GAP (SEQ ID NO: 390-396), GAP-(GGGGA)n-AAAAS-GGGPS-(GGGGA)n-AAAA-GAP (SEQ ID NO: 397-445), GAP-(GGGGA)n-PAPAP-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 446-494), GAP-(GGGGA)n-PAPAPT-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 495-543), GAP-(GGGGA)n-(Xaa)n-PAPAP-(Xaa)n-(AAAKE)n-(Xaa)n-(GGGGA)n-GAP (SEQ ID NO: 552-559); причем n равно от 1 до 7.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что n равно от 1 до 4.
34. Способ лечения мукополисахаридоза ΙΙΙΒ типа (Синдрома Санфилиппо В) у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей химерный белок, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 85% идентичную последовательности белка α-Ν-ацетилглюкозаминидазы (Naglu) человека, пептидную метку, имеющую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную аминокислотам 8-67 зрелого IGF-II человека, и спейсерный пептид, расположенный между аминокислотной последовательностью Naglu и пептидной меткой IGF-II, при этом указанный спейсер содержит аминокислотную последовательность GAP (SEQ ID NO: 9), GPS (SEQ ID NO: 10), или GGS (SEQ ID NO: 11).
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что последовательность указанного спейсера содержит аминокислоты Gly-Pro-Ser (GPS) (SEQ ID NO: 10) между указанными аминокислотами зрелого IGF-II человека и указанными аминокислотами Naglu человека.
36. Способ по любому из пп. 34-35, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит одну или более аминокислотных последовательностей GGGGS (SEQ ID NO: 12), GGGGA (SEQ ID NO: 60) или GGGS (SEQ ID NO: 16).
37. Способ по любому из пп. 34-35, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит одну или более аминокислотных последовательностей GGGPS (SEQ ID NO: 14) или GGGSΡ (SEQ ID NO: 15).
38. Способ по любому из пп. 34-35, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит одну или более аминокислотных последовательностей AAAAS (SEQ ID NO: 17) или AAAS (SEQ ID NO: 18).
39. Способ по любому из пп. 34-35, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит одну или более аминокислотных последовательностей PAPA (SEQ ID NO: 19) или ТРАРА (SEQ ID NO: 20).
40. Способ по любому из пп. 34-35, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит одну или более аминокислотных последовательностей АААKЕ (SEQ ID NO: 21).
41. Способ по любому из пп. 31-35, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: (GGGGS)n (SEQ ID NO: 12, 56, 58, 91-94), (GGGGS)n-GGGPS (SEQ ID NO: 36, 95-100), GAP-(GGGGS)n-GGGPS (SEQ ID NO: 101-107), GAP-(GGGGS)n-GGGPS-GAP (SEQ ID NO: 37, 108-113), GAP-(GGGGS)n-GGGPS-(GGGGS)n-GAP (SEQ ID NO: 114-162), GAP-GGGPS-(GGGGS)n-GAP (SEQ ID NO: 163-169), GAP-(GGGGS)n-AAAAS-GGGPS-(GGGGS)n-AAAA-GAP (SEQ ID NO: 170-218), GAP-(GGGGS)n-PAPAP-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 219-267), GAP-(GGGGS)n-PAPAPT-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 268-316), GAP-(GGGGS)n-(Xaa)n-PAPAP-(Xaa)n-(AAAKE)n-(Xaa)n-(GGGGS)n-GAP (SEQ ID NO: 544-551), (GGGGA)n (SEQ ID NO: 60, 79, 81, 317-320), (GGGGA)n-GGGPS (SEQ ID NO: 321-326), GAP-(GGGGA)n-GGGPS (SEQ ID NO: 327-333), GAP-(GGGGA)n-GGGPS-GAP (SEQ ID NO: 334-340), GAP-(GGGGA)n-GGGPS-(GGGGA)n-GAP (SEQ ID NO: 341-389), GAP-GGGPS-(GGGGA)n-GAP (SEQ ID NO: 390-396), GAP-(GGGGA)n-AAAAS-GGGPS-(GGGGA)n-AAAA-GAP (SEQ ID NO: 397-445), GAP-(GGGGA)n-PAPAP-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 446-494), GAP-(GGGGA)n-PAPAPT-(Xaa)n-GAP (SEQ ID NO: 495-543), GAP-(GGGGA)n-(Xaa)n-PAPAP-(Xaa)n-(AAAKE)n-(Xaa)n-(GGGGA)n-GAP (SEQ ID NO: 552-559); причем n равно от 1 до 7.
42. Способ по п. 41, отличающийся тем, что n равно 1-4.
43. Способ снижения уровня гликозаминогликанов in vivo, включающий введение субъекту, страдающему мукополисахаридозом IIIB типа (Синдромом Санфилиппо В), эффективного количества химерного белка, содержащего i) аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 85% идентичную последовательности белка α-Ν-ацетилглюкозаминидазы (Naglu) человека, ii) пептидную метку, имеющую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную аминокислотам 8-67 зрелого IGF-II человека, и iii) спейсерный пептид, расположенный между указанной аминокислотной последовательностью Naglu и указанной пептидной меткой IGF-II.
44. Способ по любому из пп. 31-35, 42 и 43, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из EFGGGGSTR (SEQ ID NO: 22), GAP (SEQ ID NO: 9), GGGGS (SEQ ID NO: 12), GPSGSPG (SEQ ID NO: 23), GPSGSPGT (SEQ ID NO: 24), GPSGSPGH (SEQ ID NO: 25), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPST (SEQ ID NO: 26), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSH (SEQ ID NO: 27), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 28), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 29), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 30), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 31), GGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 32), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 33), GGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 34), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPSGGGGSGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 35), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 36), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 37), GGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 38), GAPGGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGPSGAP (SEQ ID NO: 39), GGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGGSAAAASGGGPS (SEQ ID NO: 40), GAPGGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGGSAAAASGGGGSGGGGSAAAASGGGPSGAP (SEQ ID NO: 41), GGGGSGGGGSAAAASGGGPSGGGGSAAAASGGGPSGGGGSAAAASGGGPS (SEQ ID NO: 42), GAPGGGGSGGGGSAAAASGGGPSGGGGSAAAASGGGPSGGGGSAAAASGGGPSGAP (SEQ ID NO: 43), GGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPGPS (SEQ ID NO: 44), GAPGGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPGPSGAP (SEQ ID NO: 45), GGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTGPS (SEQ ID NO: 46), GAPGGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTGPSGAP (SEQ ID NO: 47), GGGSPAPTPTPAPTPAPTPAGGGPS (SEQ ID NO: 48), GAPGGGSPAPTPTPAPTPAPTPAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 49), GGGSPAPAPTPAPAPTPAPAGGGPS (SEQ ID NO: 50), GAPGGGSPAPAPTPAPAPTPAPAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 51), GGGSAEAAAKEAAAKEAAAKAGGΡS (SEQ ID NO: 52), GAPGGGSAEAAAKEAAAKEAAAKAGGPSGAP (SEQ ID NO: 53), GGGSPAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAPSGGG (SEQ ID NO: 54), GAPGGGSPAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAPSGGGGAP (SEQ ID NO: 55), GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 56), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGAP (SEQ ID NO: 57), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 58), GAPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGAP (SEQ ID NO: 59), GGGGA (SEQ ID NO: 60), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSΤ (SEQ ID NO: 61), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSΗ (SEQ ID NO: 62), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGΡSGGGGAGGGΡS (SEQ ID NO: 63), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 64), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 65), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 66), GGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 67), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 68), GGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 69), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGΡSGGGGAGGGGAGGGPSGGGGAGGGGAGGGΡSGAP (SEQ ID NO: 70), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 71), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 72), GGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGΡS (SEQ ID NO: 73), GAPGGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 74), GGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGGAAAAASGGGPS (SEQ ID NO: 75), GAPGGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGGAAAAASGGGGAGGGGAAAAASGGGPSGAP (SEQ ID NO: 76), GGGGAGGGGAAAAASGGGPSGGGGAAAAASGGGPSGGGGAAAAASGGGPS (SEQ ID NO: 77), GAPGGGGAGGGGAAAAASGGGPSGGGGAAAAASGGGPSGGGGAAAAASGGGPSGAP (SEQ ID NO: 78), GGGGAGGGGAGGGGA (SEQ ID NO: 79), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGAP (SEQ ID NO: 80), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGA (SEQ ID NO: 81), GAPGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGAP (SEQ ID NO: 82), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS [или (GGGGA)8GGGPS] (SEQ ID NO: 83), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSH [или (GGGGA)8GGGPSH] (SEQ ID NO: 84), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS [или (GGGGA)9GGGPS] (SEQ ID NO: 85), GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPSH [или (GGGGA)9GGGPSH] (SEQ ID NO: 86), GGGGPAPGPGPAPGPAPGPAGGGPS (SEQ ID NO: 87), GAPGGGGPAPGPGPAPGPAPGPAGGGPGGAP (SEQ ID NO: 88), GGGGPAPAPGPAPAPGPAPAGGGPS (SEQ ID NO: 89) и GAPGGGGPAPAPGPAPAPGPAPAGGGPGGAP (SEQ ID NO: 90).
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что указанный спейсер содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 36), GGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPGPS (SEQ ID NO: 44), GAPGGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPGPSGAP (SEQ ID NO: 45), GGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTGPS (SEQ ID NO: 46), GAPGGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTGPSGAP (SEQ ID NO: 47), GGGSPAPTPTPAPTPAPTPAGGGPS (SEQ ID NO: 48), GAPGGGSPAPTPTPAPTPAPTPAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 49), GGGSPAPAPTPAPAPTPAPAGGGPS (SEQ ID NO: 50), GAPGGGSPAPAPTPAPAPTPAPAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 51), GGGSAEAAAKEAAAKEAAAKAGGPS (SEQ ID NO: 52), GAPGGGSAEAAAKEAAAKEAAAKAGGPSGAP (SEQ ID NO: 53), GGGSPAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAPSGGG (SEQ ID NO: 54), GAPGGGSPAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAPSGGGGAP (SEQ ID NO: 55) и GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 71).
46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанный спейсерный пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 36), GAPGGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTGPSGAP (SEQ ID NO: 47), GAPGGGSPAPAPTPAPAPTPAPAGGGPSGAP (SEQ ID NO: 51), GAPGGGSPAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAPSGGGGAP (SEQ ID NO: 55) и GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGPS (SEQ ID NO: 71).
47. Способ по любому из пп. 31-35, 42, 43, 45 и 46, отличающийся тем, что указанный спейсер содержит аминокислотную последовательность Gly-Ala-Pro (GAP) (SEQ ID NO: 9).
48. Способ по любому из пп. 31-35, 42, 43, 45 и 46, отличающийся тем, что указанная пептидная метка является N-концевой или С-концевой меткой.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что указанная пептидная метка является С-концевой меткой.
50. Способ по любому из пп. 31-35, 42, 43, 45, 46 и 49, отличающийся тем, что указанный спейсер содержит структуру типа альфа-спирали или жесткую структуру.
51. Способ по любому из пп. 31-35, 42, 43, 45, 46 и 49, отличающийся тем, что указанный домен направленной доставки в лизосомы содержит аминокислоты 8-67 зрелого IGF-II человека.
52. Способ по любому из пп. 31-35, 42, 43, 45, 46 и 49, отличающийся тем, что указанная пептидная метка IGF-II содержит мутацию в остатке Arg37.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что указанная мутациея представляет собой является замену аргинина на аланин.
54. Способ по любому из пп. 31-35, 42, 43, 45, 46, 49 и 53, отличающийся тем, что указанный химерный белок содержит аминокислоты 1-743 или аминокислоты 24-743 Naglu человека (фигура 1).
55. Способ по любому из пп. 31-35, 42, 43, 45, 46, 49 и 53, отличающийся тем, что указанное эффективное количество варьирует в диапазоне от 2,5 до 20 мг на килограмм массы тела субъекта.
56. Способ по любому из пп. 31-35, 42, 43, 45, 46, 49 и 53, отличающийся тем, что указанный химерный белок вводят интратекально, необязательно дополнительно включая внутривенное введение химерного белка.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что введение включает введение указанного химерного белка в желудочек головного мозга, поясничную область или мозжечково-мозговую цистерну.
58. Способ по любому из пп. 31-35, 42, 43, 45, 46, 49, 53 и 57, отличающийся тем, что указанный химерный белок вводят внутривенно.
59. Способ по любому из пп. 31-35, 42, 43, 45, 46, 49, 53 и 57, отличающийся тем, что указанный химерный белок вводят раз в два месяца, раз в месяц, раз в три недели, раз в две недели, раз в неделю, раз в день или с переменными интервалами.
60. Способ по любому из пп. 31-35, 42, 43, 45, 46, 49, 53 и 57, отличающийся тем, что указанное лечение приводит к снижению уровня гликозаминогликанов (GAG) в тканях головного мозга.
61. Способ по любому из пп. 31-35, 42, 43, 45, 46, 49, 53 и 57, отличающийся тем, что указанное лечение приводит к уменьшению количества лизосомальных гранул накопления в тканях головного мозга.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261730378P | 2012-11-27 | 2012-11-27 | |
| US61/730,378 | 2012-11-27 | ||
| US201361788968P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| US61/788,968 | 2013-03-15 | ||
| PCT/US2013/072287 WO2014085621A1 (en) | 2012-11-27 | 2013-11-27 | Targeted therapeutic lysosomal enzyme fusion proteins and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015125491A true RU2015125491A (ru) | 2017-01-10 |
| RU2680581C2 RU2680581C2 (ru) | 2019-02-22 |
Family
ID=49753532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015125491A RU2680581C2 (ru) | 2012-11-27 | 2013-11-27 | Направленные терапевтические химерные белки лизосомальных ферментов и их применение |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US9376480B2 (ru) |
| EP (2) | EP2925776B1 (ru) |
| JP (2) | JP6831176B2 (ru) |
| KR (4) | KR102521039B1 (ru) |
| CN (1) | CN104822701B (ru) |
| AR (1) | AR093626A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013352184B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015012152B1 (ru) |
| CA (1) | CA2892146A1 (ru) |
| CL (1) | CL2015001371A1 (ru) |
| CY (1) | CY1122555T1 (ru) |
| DK (2) | DK2925776T3 (ru) |
| ES (2) | ES2679374T3 (ru) |
| HK (1) | HK1216026A1 (ru) |
| HR (2) | HRP20181351T1 (ru) |
| HU (2) | HUE043679T2 (ru) |
| IL (3) | IL238824B (ru) |
| LT (1) | LT3115372T (ru) |
| MX (2) | MX367024B (ru) |
| PL (2) | PL3115372T3 (ru) |
| PT (2) | PT3115372T (ru) |
| RS (1) | RS58916B1 (ru) |
| RU (1) | RU2680581C2 (ru) |
| SI (1) | SI3115372T1 (ru) |
| TW (2) | TWI711632B (ru) |
| WO (1) | WO2014085621A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201503509B (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2279210B1 (en) * | 2008-05-07 | 2017-04-12 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Lysosomal targeting peptides and uses thereof |
| PL3115372T3 (pl) | 2012-11-27 | 2019-09-30 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Ukierunkowane terapeutyczne fuzyjne białka enzymu lizosomalnego i ich zastosowania |
| SG11201509419QA (en) * | 2013-05-15 | 2015-12-30 | Univ Minnesota | Adeno-associated virus mediated gene transfer to the central nervous system |
| CA2956469A1 (en) | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Mannose-6-phosphate bearing peptides fused to lysosomal enzymes |
| US20180303877A1 (en) * | 2014-09-25 | 2018-10-25 | The General Hospital Corporation | Cell-based targeted delivery of pseudonomas exotoxin |
| US10556015B2 (en) | 2014-10-24 | 2020-02-11 | Criteo S.A. | Lysosomal targeting of enzymes, and uses thereof |
| TWI752907B (zh) * | 2015-05-08 | 2022-01-21 | 美商拜奧馬林製藥公司 | 用於治療cln2疾病之tpp1調配物及方法 |
| WO2017079729A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Cell-based assays for detection of antibodies or other factors that neutralize uptake of lysosomal enzymes |
| AU2017222620B2 (en) * | 2016-02-24 | 2022-06-16 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Targeted therapeutic lysosomal enzyme fusion proteins, associated formulations and uses thereof |
| IL262211B2 (en) | 2016-04-15 | 2024-01-01 | Univ Pennsylvania | Gene therapy for the treatment of type II mucositis |
| CL2016003282A1 (es) | 2016-12-21 | 2017-08-18 | Univ Chile | Virus aav/igf2, método de tratamiento genético y su uso en enfermedades relacionadas con mal plegamiento de proteínas tal como la enfermedad de huntington |
| KR20200104852A (ko) | 2017-09-22 | 2020-09-04 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | Ii형 점액다당류증의 치료를 위한 유전자 요법 |
| CA3076369A1 (en) | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Denali Therapeutics Inc. | Fusion proteins comprising enzyme replacement therapy enzymes |
| CA3092961A1 (en) * | 2018-03-09 | 2019-09-12 | Avrobio, Inc. | Compositions and methods for treating parkinson's disease |
| CA3098674A1 (en) | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Amicus Therapeutics, Inc. | Gene therapy constructs and methods of use |
| WO2019233842A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Peptidic linker with reduced post-translational modification |
| WO2020077114A2 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Amicus Therapeutics, Inc. | Disulfide bond stabilized polypeptide compositions and methods of use |
| AU2019381803A1 (en) * | 2018-11-16 | 2021-06-10 | Asklepios Biopharmaceutical, Inc. | Vectors comprising a nucleic acid encoding lysosomal enzymes fused to a lysosomal targeting sequence |
| WO2021072372A1 (en) * | 2019-10-10 | 2021-04-15 | Amicus Therapeutics, Inc. | Variant igf2 constructs |
| WO2021183895A1 (en) | 2020-03-13 | 2021-09-16 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Treatment of fabry disease with aav gene therapy vectors |
| US20240279360A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-08-22 | Lycia Therapeutics, Inc. | Bifunctional compounds containing igf-2 polypeptides |
| CN115975039A (zh) * | 2021-10-15 | 2023-04-18 | 中山大学 | 重组融合抗体和抗体-药物偶联物及其用途 |
| WO2024159071A1 (en) * | 2023-01-27 | 2024-08-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Modified rhabdovirus glycoproteins and uses thereof |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206161A (en) | 1991-02-01 | 1993-04-27 | Genentech, Inc. | Human plasma carboxypeptidase B |
| AUPN674895A0 (en) | 1995-11-23 | 1995-12-14 | Women's And Children's Hospital | Synthetic mammalian alpha-N-acetylglucosaminidase and genetic sequences encoding same |
| US6217552B1 (en) | 1999-03-01 | 2001-04-17 | Coaxia, Inc. | Medical device for selective intrathecal spinal cooling in aortic surgery and spinal trauma |
| DE10035433C2 (de) | 2000-07-20 | 2002-07-18 | Tuma Wolfgang | Schonende Hochanreicherung von fetalen Zellen aus pripherem Blut und Verwendung derselben |
| US20040005309A1 (en) | 2002-05-29 | 2004-01-08 | Symbiontics, Inc. | Targeted therapeutic proteins |
| EP1974752B1 (en) | 2001-04-30 | 2012-09-26 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Subcellular targeting of therapeutic proteins |
| US7560424B2 (en) | 2001-04-30 | 2009-07-14 | Zystor Therapeutics, Inc. | Targeted therapeutic proteins |
| US7629309B2 (en) | 2002-05-29 | 2009-12-08 | Zystor Therapeutics, Inc. | Targeted therapeutic proteins |
| US20030072761A1 (en) | 2001-10-16 | 2003-04-17 | Lebowitz Jonathan | Methods and compositions for targeting proteins across the blood brain barrier |
| WO2003032727A1 (en) | 2001-10-16 | 2003-04-24 | Symbiontics Inc. | Methods and compositions for targeting underglycosylated proteins across the blood brain barrier |
| US7485314B2 (en) | 2002-05-06 | 2009-02-03 | Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center | Induction of antigen specific immunologic tolerance |
| EP1514106A4 (en) | 2002-05-29 | 2007-05-09 | Zystor Therapeutics Inc | TARGETED THERAPEUTIC PROTEINS |
| JP4629047B2 (ja) | 2003-06-12 | 2011-02-09 | イーライ リリー アンド カンパニー | Ｇｌｐ−１アナログ複合タンパク質 |
| US7442372B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues |
| ATE465250T1 (de) * | 2004-02-10 | 2010-05-15 | Zystor Therapeutics Inc | Saure alpha-glukosidase und fragmente davon |
| JP2008531060A (ja) | 2005-03-04 | 2008-08-14 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 相補性決定残基の合理的改変を介して免疫グロブリン可変領域をヒト化する方法 |
| EP2279210B1 (en) * | 2008-05-07 | 2017-04-12 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Lysosomal targeting peptides and uses thereof |
| US8697654B2 (en) * | 2008-12-18 | 2014-04-15 | E I Du Pont De Nemours And Company | Peptide linkers for effective multivalent peptide binding |
| US9029530B2 (en) | 2009-01-02 | 2015-05-12 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Detection of oligosaccharides |
| ES2569514T3 (es) * | 2009-06-17 | 2016-05-11 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Formulaciones para enzimas lisosómicas |
| NZ702801A (en) * | 2010-06-25 | 2016-08-26 | Shire Human Genetic Therapies | Treatment of sanfilippo syndrome type b |
| BR112012032777B1 (pt) | 2010-06-25 | 2020-10-27 | Amcor Rigid Plastics Usa, Llc. | sistema de remoção de oxigênio para um recipiente |
| EP2655624B1 (en) * | 2010-12-23 | 2017-11-29 | Biogen MA Inc. | Linker peptides and polypeptides comprising same |
| WO2012122042A2 (en) * | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Peptide linkers for polypeptide compositions and methods for using same |
| US8580922B2 (en) | 2011-03-04 | 2013-11-12 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Peptide linkers for polypeptide compositions and methods for using same |
| US9409958B2 (en) * | 2011-03-10 | 2016-08-09 | Novozymes, Inc. | Polypeptides having cellulolytic enhancing activity and polynucleotides encoding same |
| PL3115372T3 (pl) | 2012-11-27 | 2019-09-30 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Ukierunkowane terapeutyczne fuzyjne białka enzymu lizosomalnego i ich zastosowania |
-
2013
- 2013-11-27 PL PL16182420T patent/PL3115372T3/pl unknown
- 2013-11-27 CN CN201380061935.4A patent/CN104822701B/zh active Active
- 2013-11-27 ES ES13802834.5T patent/ES2679374T3/es active Active
- 2013-11-27 ES ES16182420T patent/ES2729997T3/es active Active
- 2013-11-27 DK DK13802834.5T patent/DK2925776T3/en active
- 2013-11-27 MX MX2015006644A patent/MX367024B/es active IP Right Grant
- 2013-11-27 DK DK16182420.6T patent/DK3115372T3/da active
- 2013-11-27 US US14/092,336 patent/US9376480B2/en active Active
- 2013-11-27 EP EP13802834.5A patent/EP2925776B1/en active Active
- 2013-11-27 KR KR1020227011416A patent/KR102521039B1/ko active IP Right Grant
- 2013-11-27 RU RU2015125491A patent/RU2680581C2/ru active
- 2013-11-27 AR ARP130104367A patent/AR093626A1/es active IP Right Grant
- 2013-11-27 TW TW107114660A patent/TWI711632B/zh active
- 2013-11-27 PL PL13802834T patent/PL2925776T3/pl unknown
- 2013-11-27 KR KR1020237012007A patent/KR20230054482A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-11-27 HU HUE16182420A patent/HUE043679T2/hu unknown
- 2013-11-27 LT LTEP16182420.6T patent/LT3115372T/lt unknown
- 2013-11-27 AU AU2013352184A patent/AU2013352184B2/en active Active
- 2013-11-27 KR KR1020157017224A patent/KR102262882B1/ko active IP Right Grant
- 2013-11-27 HU HUE13802834A patent/HUE039334T2/hu unknown
- 2013-11-27 RS RS20190585A patent/RS58916B1/sr unknown
- 2013-11-27 SI SI201331450T patent/SI3115372T1/sl unknown
- 2013-11-27 CA CA2892146A patent/CA2892146A1/en active Pending
- 2013-11-27 WO PCT/US2013/072287 patent/WO2014085621A1/en active Application Filing
- 2013-11-27 TW TW102143329A patent/TWI626250B/zh active
- 2013-11-27 PT PT16182420T patent/PT3115372T/pt unknown
- 2013-11-27 JP JP2015544209A patent/JP6831176B2/ja active Active
- 2013-11-27 EP EP16182420.6A patent/EP3115372B1/en active Active
- 2013-11-27 KR KR1020217017007A patent/KR102385392B1/ko active IP Right Grant
- 2013-11-27 BR BR112015012152-7A patent/BR112015012152B1/pt active IP Right Grant
- 2013-11-27 PT PT138028345T patent/PT2925776T/pt unknown
-
2015
- 2015-05-14 IL IL238824A patent/IL238824B/en active IP Right Grant
- 2015-05-19 ZA ZA2015/03509A patent/ZA201503509B/en unknown
- 2015-05-20 CL CL2015001371A patent/CL2015001371A1/es unknown
- 2015-05-26 MX MX2019009191A patent/MX2019009191A/es active IP Right Grant
- 2015-10-14 US US14/883,193 patent/US9834587B2/en active Active
- 2015-10-14 US US14/883,211 patent/US9771408B2/en active Active
- 2015-10-14 US US14/883,203 patent/US9834588B2/en active Active
- 2015-10-14 US US14/883,169 patent/US9845346B2/en active Active
-
2016
- 2016-04-06 HK HK16103915.8A patent/HK1216026A1/zh unknown
-
2017
- 2017-08-28 US US15/688,438 patent/US10301369B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-23 HR HRP20181351TT patent/HRP20181351T1/hr unknown
- 2018-11-13 IL IL262976A patent/IL262976B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-04-08 US US16/378,163 patent/US11254725B2/en active Active
- 2019-05-17 HR HRP20190918TT patent/HRP20190918T1/hr unknown
- 2019-06-06 CY CY20191100600T patent/CY1122555T1/el unknown
- 2019-07-24 JP JP2019136013A patent/JP6913719B2/ja active Active
-
2020
- 2020-02-23 IL IL272854A patent/IL272854B/en unknown
-
2022
- 2022-01-10 US US17/572,018 patent/US20220127326A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2015125491A (ru) | Направленные терапевтические химерные белки лизосомальных ферментов и их применение | |
| US10815291B2 (en) | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides | |
| US9260495B2 (en) | Mitochondrial targeting and therapeutic use thereof | |
| ES2636653T3 (es) | Mutantes degradantes del proteoglucano para el tratamiento del SNC | |
| CA3131052A1 (en) | Pharmaceutical composition for subcutaneous injection comprising human hyaluronidase ph20 variant and drug | |
| CN103476933B (zh) | 白介素1受体的拮抗剂 | |
| JP2016505539A5 (ru) | ||
| RU2008102650A (ru) | Амилазы для фармацевтического применения | |
| CN109790526A (zh) | 优化的二核酸酶融合体和方法 | |
| ES2385239A1 (es) | Uso de colagenasa g recombinante, colagenasa h recombinante y pz-peptidasa recombinante para el tratamiento de enfermedades que cursan con alteraciones del colágeno. | |
| CN113683679A (zh) | 一种重组i型人源化胶原蛋白c1l6t及其制备方法和用途 | |
| KR20130094337A (ko) | 개량형 이듀로네이트-2-설파타제 및 이의 용도 | |
| CN110092835A (zh) | 一种glp-1类似物-col3a1融合蛋白 | |
| CN113105561B (zh) | 一种双靶点融合蛋白的制备方法和应用 | |
| CN103088050B (zh) | 一种成熟人β防御素-2及其制备方法 | |
| CN106608915A (zh) | Glp-1(7-37)多肽类似物 | |
| WO2020259111A1 (zh) | 植物生产胰高血糖素样肽-1短肽与转铁蛋白的融合蛋白制造口服降糖胶囊的应用 | |
| CN113735959A (zh) | 一种新型治疗nash的fgf类似物 | |
| CN114957394B (zh) | 一种促皮肤修复多肽pm-7及应用 | |
| CN100418983C (zh) | 人胰高血糖素相关肽-2类似物 | |
| US20210393501A1 (en) | Preparation method and application of recombinant mutant collagenase | |
| CN113501862B (zh) | 一种多肽及其在制备免疫调节药物中的应用 | |
| CN105884901A (zh) | 具持续控制血糖含量功能的重组人血清白蛋白/胰高糖素类肽融合蛋白 | |
| CN104558148A (zh) | 睫状神经营养因子突变体及其修饰型突变体和用途 | |
| CN104650211A (zh) | 一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐、药物组合物及其应用 |