RU2008106056A

RU2008106056A - ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИН-7-ИЛАМИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ

Info

Publication number: RU2008106056A
Application number: RU2008106056/04A
Authority: RU
Inventors: Патрисия ИМБАХ (CH); Патрисия Имбах; Паскаль ФЮРЕ (FR); Паскаль Фюре; Георг МАРТИНИ-БАРОН (DE); Георг МАРТИНИ-БАРОН
Original assignee: Новартис АГ (CH); Новартис Аг
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2006-07-19
Publication date: 2009-10-27
Also published as: CA2615433A1; BRPI0613870A2; GB0515026D0; KR20080036997A; AU2006271924A1; CN101228167A; JP2009501748A; US20080234284A1; MX2008000898A; EP1910368A1; WO2007009773A1

Abstract

1. Соединение формулы (I) ! ! в которой R1 представляет собой Н, ! R2 представляет собой бензил; незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, ди-низшего алкиламиноалкокси, гидрокси, алкокси, бензилокси, циклоалкила, амино, ацетиламино; ! R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой гидроксиалкил или ! R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой морфолинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил, указанные гетероциклы являются необязательно дополнительно замещенными алкильными группами в количестве до четырех; ! А представляет собой фенил, являющийся незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из моно-, ди- или три-низшего алкокси, ди-низшего алкиламинила, ди-низшего алкиламиноалкокси, морфолинила, который необязательно ди-замещен алкилом, пиперидинила, который необязательно замещен ди-низшим алкиламинилом, и пиперазинила, который необязательно замещен низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилпиперазинилом, пирролидинилом, ди-низшим или алкиламинилом; ! или его фармацевтически приемлемая соль. ! 2. Соединение формулы (I) по п.1, где ! R1 представляет собой Н, ! R2 представляет собой фенил, замещенный фтором или хлором; ! R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой гидроксиэтил или ! R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой пиперазинил; ! А представляет собой фенил, который замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из моно-, ди- или триметокси, диметиламиноэтокси и диэтиламинопиперидинила, или его фармаце�

Claims

1. Соединение формулы (I)

в которой R₁ представляет собой Н,

R₂ представляет собой бензил; незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, ди-низшего алкиламиноалкокси, гидрокси, алкокси, бензилокси, циклоалкила, амино, ацетиламино;

R₃ представляет собой Н, и R₄ представляет собой гидроксиалкил или

R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой морфолинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил, указанные гетероциклы являются необязательно дополнительно замещенными алкильными группами в количестве до четырех;

А представляет собой фенил, являющийся незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из моно-, ди- или три-низшего алкокси, ди-низшего алкиламинила, ди-низшего алкиламиноалкокси, морфолинила, который необязательно ди-замещен алкилом, пиперидинила, который необязательно замещен ди-низшим алкиламинилом, и пиперазинила, который необязательно замещен низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилпиперазинилом, пирролидинилом, ди-низшим или алкиламинилом;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где

R₁ представляет собой Н,

R₂ представляет собой фенил, замещенный фтором или хлором;

R₃ представляет собой Н, и R₄ представляет собой гидроксиэтил или

R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой пиперазинил;

А представляет собой фенил, который замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из моно-, ди- или триметокси, диметиламиноэтокси и диэтиламинопиперидинила, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2 для применения при лечении тела человека или животного.

4. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) по п.1 или п.2 и фармацевтически приемлемый носитель.

5. Применение соединения формулы (I) по п.1 или 2 для получения фармацевтических композиций для применения при лечении заболевания, опосредованного киназой.

6. Применение соединения формулы I по п.5 или его фармацевтически приемлемых солей для лечения заболевания, опосредованного протеинкиназой, где заболевание, опосредованное киназой, является одним из заболеваний, опосредованных с-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, c-Raf, Flt-1, Flt-3, Her-1, KDR, PDGFR-киназой, c-Src, киназой RET-рецептора, FGF-R1, FGF-R2, FGF-R3, FGF-R4, киназами рецептора эфрина (например, EphB2 киназой, EphB4 киназой и аналогичными Eph-киназами), казеиновыми киназами (СК-1, СК-2, G-CK), Pak, ALK, ZAP70, Jak1, Jak2, Axl, Cdk1, cdk4, cdk5, Met, FAK, Pyk2, Syk, киназой инсулинового рецептора, Tie-2 или киназами, содержащими активированные мутации (активированными киназами), такими как Вcr-Аbl, c-Kit, c-Raf, Flt-3, FGF-R3, PDGF-рецепторы, RET, и Met, и заболеванием, обусловленным значительно повышенным уровнем экспресии или активности киназ, или заболеванием, зависящим от механизмов активации киназ, или заболеванием, опосредованным двумя или более только что упомянутыми киназами.

7. Применение по п.6, где заболевание, опосредованное киназой, представляет собой заболевание, опосредованное с-abl, Flt-3, KDR, c-Src, RET, EphB4, c-kit, cdk1, FGFR-1, c-raf, Her-1, Ins-R или Tek.

8. Применение по п.5, где заболевание, подлежащее лечению, представляет собой пролиферативное заболевание, предпочтительно доброкачественную или, в особенности, злокачественную опухоль, более предпочтительно рак мозга, почки, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочной железы, желудка (в особенности, опухоли желудка), яичников, толстого кишечника, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легких, вагины, щитовидной железы, саркому, глиобластомы, множественную миелому или злокачественную опухоль желудочно-кишечного тракта, в особенности рак толстой кишки или аденому толстой кишки или опухоли шеи и головы, эпидермальную гиперпролиферацию, в особенности псориаз, гиперплазию предстательной железы, неоплазию, в особенности эпителиального характера, предпочтительно рак молочной железы, или лейкоз.

9. Применение по п.5, где подлежащее лечению заболевание вызывается постоянным ангиогенезом и является таким, как псориаз; саркома Капоши; рестеноз, например рестеноз, вызванный введением стента; эндометриоз; болезнь Крона (гранулематозный энтерит); болезнь Ходжкина; лейкоз; артрит, такой как ревматоидный артрит; гемангиома; ангиофиброма (склерозирующая ангиома); заболевания глаз, такие как диабетическая ретинопатия и неоваскулярная глаукома; заболевания почек, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия; злокачественный нефросклероз; тромботические микроангиопатические синдромы; отторжение трансплантатов и гломерулопатия; фиброзные заболевания, такие как цирроз печени; мезангиальные пролиферативные клеточные расстройства, артериосклероз; повреждения нервной ткани; и для ингибирования реокклюзии сосудов после лечения с применением катетера-баллона Фогарти, для применения при сосудистом протезировании или после введения механических устройств для поддержания просветов сосудов открытыми, таких как стенты, в качестве иммуносуппрессантов, для содействия безрубцовому заживлению ран и для лечения старческих пятен и контактного дерматита.