RU2007104107A - Тиофлавиновые производные, являющиеся суррогатными маркерами амилоидных отложений (варианты), способ определения эффективности терапевтического лечения амилоидоза (варианты) и способ выявления пациента, находящегося в продромальной стадии заболевания, ассоциированного с отложением амилоида - Google Patents

Тиофлавиновые производные, являющиеся суррогатными маркерами амилоидных отложений (варианты), способ определения эффективности терапевтического лечения амилоидоза (варианты) и способ выявления пациента, находящегося в продромальной стадии заболевания, ассоциированного с отложением амилоида Download PDF

Info

Publication number
RU2007104107A
RU2007104107A RU2007104107/04A RU2007104107A RU2007104107A RU 2007104107 A RU2007104107 A RU 2007104107A RU 2007104107/04 A RU2007104107/04 A RU 2007104107/04A RU 2007104107 A RU2007104107 A RU 2007104107A RU 2007104107 A RU2007104107 A RU 2007104107A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
lower alkyl
alkyl group
substituents
unsubstituted
Prior art date
Application number
RU2007104107/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Уиль м Э. КЛАНК (US)
Уильям Э. КЛАНК
Честер Э. Мл. МЕЙТИС (US)
Честер Э. Мл. МЕЙТИС
Original Assignee
Юнивесити оф Питсбэг (US)
Юнивесити Оф Питсбэг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юнивесити оф Питсбэг (US), Юнивесити Оф Питсбэг filed Critical Юнивесити оф Питсбэг (US)
Publication of RU2007104107A publication Critical patent/RU2007104107A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Claims (18)

1. Способ определения эффективности терапевтического лечения амилоидоза, заключающийся в том, что пациенту вводят эффективное количество соединения формулы
Figure 00000001
в которой (i) Z представляет собой S, NR', О или C(R')2, причем если Z представляет собой C(R')2, таутомерная форма гетероциклического кольца может образовывать индол
Figure 00000002
в котором R' означает Н или группу низшего алкила,
(ii) Y представляет собой NR1R2, OR2 или SR2,
(iii) R1 выбрано из группы, состоящей из Н, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, СН2-СН2Х, CH2-CH2-CH2X (где X=F, Cl, Br или I), (C=O)-R', Rph и (CH2)nRph (где n=1, 2, 3 или 4 и Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, определенных ниже для R3-R10, и R' представляет собой Н или группу низшего алкила);
(iv) R2 выбрано из группы, состоящей из Н, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X (где X=F, Cl, Br или I), (C=O)-R', Rph и (CH2)nRph и (где n=1, 2, 3 или 4 и Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, определенных ниже для R3-R10, и R' представляет собой Н или группу низшего алкила);
(v) R3 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, CH2-CH2X, О-СН2-СН2Х, CH2-CH2-CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (где X=F, Cl, Br или I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR-, COOR-, Rph, CR'=CR'-Rph, CR2'-CR2'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R3-R10, и где R' представляет собой Н или группу низшего алкила) и триалкилолово;
(vi) R4 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, СН2-СН2Х, О-СН2-СН2Х, СН2-СН2-СН2Х, O-CH2-CH2-CH2X (где X=F, Cl, Br или I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph, CR'-CR'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R1-R10, и где R' представляет собой Н или группы низшего алкила) и триалкилолово;
(vii) R5 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, CH2-CH2X, O-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, О-СН2-СН2-СН2Х (где X=F, Cl, Br или I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph, CR2'-CR2'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R1-R10, и где R' представляет собой Н или группу низшего алкила) и триалкилолово;
(viii) R6 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, CH2-CH2X, O-CH2-CH2, CH2-СН2-СН2Х, О-СН2-СН2-СН2Х (где X=F, Cl, Br или I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph, CR2'-CR2'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R1-R10, и где R' представляет собой Н или группы низшего алкила) и триалкилолово;
(ix) R7 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)n-OR' (где n=1, 2 или 3), CF3, СН2-СН2X, O-CH2-CH2X, СН2-СН2-СН2Х, О-СН2-СН2-СН2 (где X=F, Cl, Br или I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph, CR2'-CR2'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R1-R10, и где R' представляет собой Н или группу низшего алкила) и триалкилолово;
(х) R8 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, CH2-CH2, O-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (где X=F, Cl, Br или I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph, CR2'-CR2'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R1-R10, где R' представляет собой Н или группу низшего алкила) и триалкилолово;
(xi) R9 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (СН2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, СН2-СН2Х, O-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (где X=F, Cl, Br или 1), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph, CR2'-CR2'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R1-R10, и где R' представляет собой Н или группу низшего алкила) и триалкилолово;
(xii) R10 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, CH2-CH2X, О-СН2-СН2, СН2-СН2-СН2Х, O-CH2-CH2-CH2X (где X=F, Cl, Br или I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph, CR2'-CR2'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R1-R10, и где R' представляет собой Н или группу низшего алкила) и триалкилолово;
альтернативно одно из R3-R10 может представлять собой хелатирующую группу (содержащую или не содержащую хелатированную группу металла) формы W-L или V-W-L, в которой V выбрано из группы, состоящей из -СОО-, -СО-, -СН2О- и -CH2NH-; W означает -(CH2)n, где n=0, 1, 2, 3, 4 или 5, и L представляет собой
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
или
Figure 00000010
где М выбрано из группы, состоящей из Tc и Re;
и радиоактивно меченые производные и фармацевтически приемлемые соли, где по меньшей мере один из заместителей содержит определяемую метку; интроскопируют пациента, после чего ему вводят по меньшей мере один антиамилоидный агент, осуществляют повторное введение эффективного количества соединения формулы (I) и интроскопирование и по сравнению уровней отложения амилоида перед и после лечения судят об эффективности лечения.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что антиамилоидный агент представляет собой по меньшей мере один вид антител против пептида Аβ.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что антиамилоидный агент представляет собой по меньшей мере один ингибитор β- и/или γ-секретазы.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что антиамилоидный агент представляет собой маленькую молекулу, которая связывает Аβ 1-42.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что антиамилоидный агент представляет собой пептид-приманку.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что амилоидоз представляет собой болезнь Альцгеймера (АД).
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что интроскопия выбрана из группы, состоящей из γ-гамма интроскопии, магнитно-резонансной интроскопии и магнитно-резонансной спектроскопии.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что интроскопию осуществляют посредством γ-интроскопии и γ-интроскопия представляет собой PET или SPECT.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (I) представляет собой
Figure 00000011
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (I) содержит метку 11С.
11. Способ по п.4, отличающийся тем, что антиамилоидный агент представляет собой агент периферического поглощения.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из структур 1-45 или их меченных радиоактивной меткой производных, причем соединение содержит по меньшей мере одну определяемую метку
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
  
13. Тиофлавиновые производные, являющиеся суррогатными маркерами амилоидных отложений, общей формулы I
Figure 00000057
в которой (i) Z представляет собой S, NR', О или C(R')2, причем если Z представляет собой C(R')2, таутомерная форма гетероциклического кольца может образовывать индол
Figure 00000058
в котором R' означает Н или группу низшего алкила,
(ii) Y представляет собой NR1R2, OR2 или SR2,
(iii) R1 выбрано из группы, состоящей из Н, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, СН2-СН2Х, CH2-CH2-CH2X (где X=F, Cl, Br или I), (C=O)-R', Rph и (CH2)nRph (где n=1, 2, 3 или 4 и Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, определенных ниже для R3-R10, и R' представляет собой Н или группу низшего алкила);
(iv) R2 выбрано из группы, состоящей из Н, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X (где X=F, Cl, Br или I), (C=O)-R', Rph и (CH2)nRph (где n=1, 2, 3 или 4 и Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, определенных ниже для R1-R10, и R' представляет собой Н или группу низшего алкила);
(v) R3 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, CH2-CH2X, О-СН2-СН2Х, CH2-CH2-CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (где X=F, Cl, Br или I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR-, COOR-, Rph, CR'=CR'-Rph, CR2'-CR2'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R1-R10, и где R' представляет собой Н или группу низшего алкила) и триалкилолово;
(vi) R4 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, СН2-СН2Х, О-СН2-СН2Х, СН2-СН2-СН2Х, O-CH2-CH2-CH2X (где X=F, Cl, Br или I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph, CR'-CR'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R1-R10, и где R' представляет собой Н или группы низшего алкила) и триалкилолово;
(vii) R5 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, CH2-CH2X, О-СН2-СН2Х, CH2-CH2-CH2X, О-СН2-СН2-СН2Х (где X=F, Cl, Br или I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR-, COOR', Rph, CR'=CR'-Rph, CR2'-CR2'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R1-R10, и где R' представляет собой Н или группу низшего алкила) и триалкилолово;
(viii) R6 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, CH2-CH2X, O-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, О-СН2-СН2-СН2Х (где X=F, Cl, Br или I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph, CR2'-CR2'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R1-R10, и где R' представляет собой Н или группы низшего алкила) и триалкилолово;
(ix) R7 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)n-OR' (где n=1, 2 или 3), CF3, СН2-СН2X, O-CH2-CH2X, СН2-СН2-СН2Х, О-СН2-СН2-СН2 (где X=F, Cl, Br или I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Pph, CR'=CR'-Rph, CR2'-CR2'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R1-R10, и где R' представляет собой Н или группу низшего алкила) и триалкилолово;
(х) R8 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, CH2-CH2, O-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (где X=F, Cl, Br или I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph, CR2'-CR2'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R1-R10, где R' представляет собой Н или группу низшего алкила) и триалкилолово;
(xi) R9 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (СН2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, СН2-СН2Х, O-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (где X=F, Cl, Br или 1), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph, CR2'-CR2'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R1-R10, и где R' представляет собой Н или группу низшего алкила) и триалкилолово;
(xii) R10 выбрано из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3), CF3, CH2-CH2X, О-СН2-СН2, СН2-СН2-СН2Х, O-CH2-CH2-CH2X (где X=F, Cl, Br или I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph, CR2'-CR2'-Rph (где Rph представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу с заместителями, выбранными из любых нефенильных заместителей, которые определены для R1-R10, и где R' представляет собой Н или группу низшего алкила) и триалкилолово;
альтернативно одно из R3-R10 может представлять собой хелатирующую группу (содержащую или не содержащую хелатированную группу металла) W-L или V-W-L, в которой V выбрано из группы, состоящей из -СОО-, -СО-, -СН2О- и -CH2NH-; W означает -(CH2)n, где n=0, 1, 2, 3, 4 или 5, и L представляет собой
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000059
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
или
Figure 00000010
где М выбрано из группы, состоящей из Tc and Re, и радиоактивно меченые производные и фармацевтически приемлемые соли, в которых по меньшей мере один из заместителей содержит определяемую маркерную метку.
14. Производные по п.13, отличающиеся тем, что они выбраны из группы соединений, представляющих собой одну из структурных формул 1-45
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
  
15. Способ определения эффективности терапевтического лечения амилоидоза, заключающийся в интроскопировании пациента, которому введено соединение по п.13, после чего пациенту вводят по меньшей мере один антиамилоидный агент; осуществляют повторное интроскопирование пациента, которому введена вторая доза соединения по п.13, и по сравнению уровней отложения амилоида до и после лечения судят об эффективности лечения.
16. Тиофлавиновые производные, являющиеся суррогатными маркерами амилоидных отложений, формулы (II)
Figure 00000060
или радиоактивно меченные производные, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарственные формы соединений, общей формулы, в которой
R1 представляет собой водород, -ОН, -NO3, -CN, -COOR, -OCH2OR, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, С2-C6алкоксигруппа или галоген;
R означает C1-C6алкил;
R2 означает водород или галоген;
R3 означает водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил и
R4 представляет собой водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил, причем алкил, алкенил или алкинил содержит радиоактивный атом углерода или замещен радиоактивным атомом галогена, когда R2 представляет собой водород или нерадиоактивный атом галогена,
при условии, что, когда R1 означает водород или -ОН, R2 представляет собой водород и R4 представляет собой -11СН3, то R3 представляет собой C2-C6алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил; и
при дальнейшем условии, что, когда R1 означает водород, R2 означает водород, R4 представляет собой -(CH2)3 18F, то R3 представляет собой C2-C6алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил, где по меньшей мере один из заместителей содержит определяемую маркерную метку.
17. Способ выявления пациента, находящегося в продромальной стадии заболевания, ассоциированного с отложением амилоида, заключающийся в том, что пациенту вводят эффективное количество соединения формулы (II) по п.16
Figure 00000060
или производного с радиоактивной меткой, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или пролекарственной формы соединения, в котором
R1 представляет собой водород, -ОН, -NO2, -CN, -COOR, -OCH2OR, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C2-C6алкоксигруппу или галоген;
R представляет собой C1-C6алкил;
R2 представляет собой водород или галоген;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил; и
R4 представляет собой водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил, где алкил, алкенил или алкинил содержит радиоактивный атом углерода или замещен радиоактивным атомом галогена, когда R2 представляет собой водород или нерадиоактивный атом галогена;
при условии, что, когда R1 представляет собой водород или -ОН, R2 представляет собой водород и R4 означает 11СН3, то R3 представляет собой C2-C6алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил, и при дальнейшем условии, что, когда R1 представляет собой водород, R2 означает водород и R4 представляет собой -(СН2)3 18F, то R3 означает C2-C6алкил, С2-C6алкенил или C2-C6алкинил, в котором по меньшей мере один из заместителей содержит определяемую метку; интроскопируют пациента, после чего ему вводят по меньшей мере один антиамилоидного агента, осуществляют повторное введение эффективного количества соединения формулы (II) и интроскопирование, сравнивают уровни отложения амилоида до и после введения антиамилоидного агента.
18. Способ определения эффективности терапевтического лечения амилоидоза, заключающийся в интроскопировании пациента, которому введено соединение формулы II по п.16, в введении ему по меньшей мере одного антиамилоидного агента, повторного интроскопирования после введения пациенту второй дозы соединения по п.16, и в сравнении уровней отложения амилоида до и после лечения.
RU2007104107/04A 2004-07-02 2005-07-01 Тиофлавиновые производные, являющиеся суррогатными маркерами амилоидных отложений (варианты), способ определения эффективности терапевтического лечения амилоидоза (варианты) и способ выявления пациента, находящегося в продромальной стадии заболевания, ассоциированного с отложением амилоида RU2007104107A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58448704P 2004-07-02 2004-07-02
US60/584,487 2004-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2007104107A true RU2007104107A (ru) 2008-08-10

Family

ID=35504952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007104107/04A RU2007104107A (ru) 2004-07-02 2005-07-01 Тиофлавиновые производные, являющиеся суррогатными маркерами амилоидных отложений (варианты), способ определения эффективности терапевтического лечения амилоидоза (варианты) и способ выявления пациента, находящегося в продромальной стадии заболевания, ассоциированного с отложением амилоида

Country Status (16)

Country Link
US (4) US8147798B2 (ru)
EP (1) EP1771208B1 (ru)
JP (1) JP2008505115A (ru)
CN (2) CN101137397A (ru)
AU (1) AU2005270026A1 (ru)
BR (1) BRPI0512893B8 (ru)
CA (2) CA2830939C (ru)
CY (1) CY1114644T1 (ru)
DK (1) DK1771208T3 (ru)
ES (1) ES2427963T3 (ru)
NO (1) NO339187B1 (ru)
PL (1) PL1771208T3 (ru)
PT (1) PT1771208E (ru)
RU (1) RU2007104107A (ru)
SI (1) SI1771208T1 (ru)
WO (1) WO2006014381A2 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
PL215711B1 (pl) * 2000-08-24 2014-01-31 Univ Pittsburgh Nowe zwiazki pochodne tioflawiny, sposób syntezy zwiazków i ich zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazki i zastosowanie kompozycji
US7270800B2 (en) * 2000-08-24 2007-09-18 University Of Pittsburgh Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
WO2004069182A2 (en) * 2003-02-01 2004-08-19 Neuralab Limited Active immunization to generate antibodies to soluble a-beta
US8236282B2 (en) 2003-08-22 2012-08-07 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses
WO2006066089A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
GB0516564D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Ge Healthcare Ltd Fluorination process
WO2007035405A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 University Of Pittsburgh In-vivo and in-vitro method for detecting amyloid deposits having at least one amyloidogenic protein
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
US7700616B2 (en) 2006-05-08 2010-04-20 Molecular Neuroimaging, Llc. Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
TW200813035A (en) 2006-06-19 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzoxazoles
CN101293878B (zh) * 2007-04-25 2010-12-15 中国科学院上海应用物理研究所 苯并噻唑苯胺类化合物及其制备方法和应用
PL2182983T3 (pl) * 2007-07-27 2014-10-31 Janssen Alzheimer Immunotherap Leczenie chorób amyloidowych z wykorzystaniem humanizowanych przeciwciał specyficznych względem Abeta
WO2009027452A2 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Ge Healthcare Limited Radiopharmaceutical composition
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
JP5603855B2 (ja) 2008-04-04 2014-10-08 アビッド レディオファーマシューティカルズ、インク． 神経変成疾患の放射性薬剤による画像化
RU2518892C2 (ru) * 2008-09-23 2014-06-10 Виста Лабораториз Лтд. Лиганды для агрегированных молекул тау-белка
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
WO2010053218A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Snu R&Db Foundation Fluorinated benzothiazole derivatives, preparation method thereof and imaging agent for diagnosing altzheimer's disease using the same
JP2013521233A (ja) * 2010-02-25 2013-06-10 ヤンセン アルツハイマー イミュノセラピー Ａβを標的とする免疫療法のＰＥＴモニタリング
WO2014004664A2 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of meningiomas using phenylbenzothiazole, stilbene, biphenylalkyne, or pyridine derivatives
US9422286B2 (en) 2014-01-27 2016-08-23 Washington University Metal-binding bifunctional compounds as diagnostic agents for Alzheimer's disease
AU2016308189B2 (en) * 2015-08-18 2021-03-11 The Regents Of The University Of California Nitroxide containing amyloid binding agents for imaging and therapeutic uses

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030092003A1 (en) * 1999-12-29 2003-05-15 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of Alzheimer's disease
PL215711B1 (pl) * 2000-08-24 2014-01-31 Univ Pittsburgh Nowe zwiazki pochodne tioflawiny, sposób syntezy zwiazków i ich zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazki i zastosowanie kompozycji
US7270800B2 (en) * 2000-08-24 2007-09-18 University Of Pittsburgh Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition
DE60217090T2 (de) * 2001-04-23 2007-07-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Amyloid plaque aggregationshemmer und diagnostische bilderzeugungsmittel
GB0130305D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Amersham Plc Compounds for imaging alzheimers disease
JP2005523903A (ja) 2002-02-13 2005-08-11 アメルシャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アミロイド斑の生体内撮像用のベンゾチアゾール誘導体
CA2438032C (en) 2003-03-14 2013-05-07 University Of Pittsburgh Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses
GB0307855D0 (en) 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0512932A (pt) * 2004-07-02 2008-04-15 Univ Pittsburgh compostos e métodos de identificação e de diagnóstico de paciente como prodrÈmico para doença associada com a deposição amilóide

Also Published As

Publication number Publication date
SI1771208T1 (sl) 2013-10-30
US20130045164A1 (en) 2013-02-21
NO339187B1 (no) 2016-11-14
CN102973954A (zh) 2013-03-20
US20140105820A1 (en) 2014-04-17
WO2006014381A2 (en) 2006-02-09
ES2427963T3 (es) 2013-11-05
CA2587248C (en) 2014-01-07
EP1771208A2 (en) 2007-04-11
US8343457B2 (en) 2013-01-01
BRPI0512893A (pt) 2008-04-15
US8147798B2 (en) 2012-04-03
CA2830939C (en) 2017-02-28
NO20070593L (no) 2007-03-27
WO2006014381A9 (en) 2006-04-13
PT1771208E (pt) 2013-09-24
WO2006014381A3 (en) 2007-01-18
BRPI0512893B1 (pt) 2019-12-24
CA2587248A1 (en) 2006-02-09
DK1771208T3 (da) 2013-09-02
CA2830939A1 (en) 2006-02-09
CY1114644T1 (el) 2016-10-05
PL1771208T3 (pl) 2013-11-29
AU2005270026A1 (en) 2006-02-09
US20080219931A1 (en) 2008-09-11
EP1771208B1 (en) 2013-06-19
BRPI0512893B8 (pt) 2021-07-27
US8580229B2 (en) 2013-11-12
US20120177572A1 (en) 2012-07-12
JP2008505115A (ja) 2008-02-21
CN101137397A (zh) 2008-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2007104107A (ru) Тиофлавиновые производные, являющиеся суррогатными маркерами амилоидных отложений (варианты), способ определения эффективности терапевтического лечения амилоидоза (варианты) и способ выявления пациента, находящегося в продромальной стадии заболевания, ассоциированного с отложением амилоида
RU2007104106A (ru) Способ выявления пациента, находящегося в продромальной стадии заболевания, ассоциированного с отложением амилоида (варианты), способ диагностики вышеуказанной продромальной стадии и тиофлавиновые производные, являющиеся компонентами диагностикумов вышеуказанной продромальной стадии (варианты)
RU2324686C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЛАВИНА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ АМИЛОИД, СПОСОБ ОБНАРУЖЕНИЯ in vivo ОТЛОЖЕНИЙ АМИЛОИДА И СПОСОБ РАСПОЗНАВАНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
JP2012102106A5 (ru)
TWI245764B (en) Amyloid plaque aggregation inhibitors and diagnostic imaging agents
JP2004506723A5 (ru)
TWI568714B (zh) 用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統
US20180028694A1 (en) Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition
JP2021500373A5 (ru)
BRPI0617151B8 (pt) composto, multímero, composto vetorizado, complexo do referido composto, bem como composições farmacêutica, farmacêutica lipídica e de diagnóstico para imagiologia por ressonância magnética e processo para a preparação de um complexo metálico
US6676926B2 (en) Radiopharmaceuticals for diagnosing Alzheimer's disease
AU2011200667B2 (en) Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses
RU2006107563A (ru) Зонды для заболеваний с накоплением амилоида, красители для амилоида, лекарства для лечения и профилактики заболеваний с накоплением амилоида, зонды для диагностики нейрофибриллярных клубков и красители для нейрофибриллярных клубков
CN111741751A (zh) 伊文思蓝衍生物的化学缀合物及其作为靶向前列腺癌的放射疗法和显像剂的用途
RU2008126463A (ru) Связывающие амилоид бензотиазоловые соединения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способ детекции отложений амилоида (варианты), способ отличения пораженного болезнью альцгеймера мозга от нормального, способ измерения количества амилоида, способ избирательного связывания с амилоидными бляшками (варианты) и способ выявления продромальной стадии заболевания, связанного с отложениями амилоида с их помощью
EP2501696A2 (en) Imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases
RU2009110480A (ru) Фторсодержащие лиганды для нацеливания периферических бензодиазепиновых рецепторов
US9422286B2 (en) Metal-binding bifunctional compounds as diagnostic agents for Alzheimer's disease
KR102531494B1 (ko) 탄산 탈수효소 ix를 표적으로 하는 핵 영상화 및 방사선치료 제제 및 이의 용도
CA2500358A1 (en) Probes for diseases in which amyloid accumulates, agents for staining amyloid, drugs for treatment and prophylaxis of diseases with accumulated amyloid, and probes for diagnosis of neurofibrillary tangles and agents for staining neurofibrillary tangles
JPH04506057A (ja) 黒色腫の診断および治療薬
JP6260967B2 (ja) 放射性ヨウ素標識化合物、及び、これを含む放射性医薬
JP2013237655A (ja) コンフォメーション病診断用分子プローブ
JP2002543173A5 (ru)
RU2019118365A (ru) Хелатные соединения марганца на основе тетраазабицикло-макроцикла, подходящие в качестве визуализирующих агентов для MRI

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20100827