RU2003126174A - Фармацевтические дозированные формы эпотилона для перорального введения - Google Patents

Фармацевтические дозированные формы эпотилона для перорального введения Download PDF

Info

Publication number
RU2003126174A
RU2003126174A RU2003126174/15A RU2003126174A RU2003126174A RU 2003126174 A RU2003126174 A RU 2003126174A RU 2003126174/15 A RU2003126174/15 A RU 2003126174/15A RU 2003126174 A RU2003126174 A RU 2003126174A RU 2003126174 A RU2003126174 A RU 2003126174A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutically acceptable
group
epothilone
substituted
Prior art date
Application number
RU2003126174/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2291695C2 (ru
Inventor
Ребанта БАНДИОПАДХИАЙ (US)
Ребанта БАНДИОПАДХИАЙ
Тимоти М МЭЛЛОЙ (US)
Тимоти М МЭЛЛОЙ
Андреа ПАНАГГИО (US)
Андреа ПАНАГГИО
Кришнасвами РАГХАВАН (US)
Кришнасвами РАГХАВАН
Сэйлеш Эмилал ВЭРИА (US)
Сэйлеш Эмилал ВЭРИА
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us)
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us), Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us)
Publication of RU2003126174A publication Critical patent/RU2003126174A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2291695C2 publication Critical patent/RU2291695C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Claims (52)

1. Способ увеличения биодоступности перорально введенных эпотилонов, включающий пероральное введение человеку одного или более эпотилонов формулы
Figure 00000001
или
Figure 00000002
где G выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероцикла,
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
W обозначает О или NR16;
Х обозначает О, S, CHR17 или Н, R18;
Y выбран из группы, состоящей из О; Н, Н; Н, OR22; OR23, OR23; NOR24; Н, NOR25; Н, HNR26R27; NHNR28R29; Н, NHNR30R31 или CHR32, где OR23, OR23 могут быть циклическим кеталем;
B1 и В2 выбраны из группы, состоящей из Н, OR33; OCOR34, OCONR35R36; NR37R38 или NR39CONR40R41;
D выбран из группы, состоящей из NR42R43 или гетероцикла;
R1, R2, R3, R4 и R5 выбраны из Н, низшего алкила;
R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, циклоалкила, гетероцикла или замещенного гетероцикла;
R17, R18, R22 и R23 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила и замещенного алкила;
R24, R25, R26, R28, R30, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, R40, R41, R42, R51, R52, R53 и R61 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила или замещенного арила;
R12, R16, R27, R29, R31, R38 и R43 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, замещенного арила, циклоалкила, гетероцикла, R51C=O, R52OC=O, R53SO2, гидрокси и O-алкила или O-замещенного алкила,
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, клатрата, гидрата или пролекарства и пероральное введение одного или более фармацевтически приемлемых буферов, нейтрализующих кислоту.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, вводят совместно с эпотилоном.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, вводят до эпотилона.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, вводят не позже чем примерно за 1 ч до эпотилона.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, вводят после эпотилона.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, вводят не позже чем примерно через 1 ч после эпотилона.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, вводят до и после эпотилона.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, вводят не позже чем за 1 ч до и не позже чем через 1 ч после введения эпотилона.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, вводят в количестве, достаточном для доставки, по меньшей мере, примерно 20 мэкв. емкости нейтрализации кислот.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, вводят в виде водного раствора, имеющего рН в интервале 5-9.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, вводят в виде водного раствора, содержащего безводный двухосновный фосфат натрия, дигидрат цитрата натрия и безводную лимонную кислоту.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что рН водного раствора равен примерно 7,0.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что биодоступность одного или более эпотилонов или фармацевтически приемлемых соли, сольвата, клатрата, гидрата или пролекарства эпотилона составляет примерно 20%.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что один или несколько эпотилонов или фармацевтически приемлемые соль, сольват, клатрат, гидрат или пролекарство эпотилона вводят перорально в виде раствора в среде пропиленгликоля и этанола при соотношении пропиленгликоль:этанол, равном примерно 80:20.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что один или несколько эпотилонов или фармацевтически приемлемые соль, сольват, клатрат, гидрат или пролекарство эпотилона вводят в общем количестве от примерно 0,05 до примерно 200 мг/кг/день.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что один или несколько эпотилонов или фармацевтически приемлемые соль, сольват, клатрат, гидрат или пролекарство эпотилона вводят в виде примерно 2-4 раздельных доз.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что эпотилон представляет собой [1S-[1R*,3R*(Е),7R*,10S*,11R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-17-окса-4-азабицикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-дион.
18. Способ по п.1, включающий
(a) пероральное введение водного раствора фармацевтически приемлемого буфера, нейтрализующего кислоту, содержащего безводный двухосновный фосфат натрия, дигидрат цитрата натрия и безводную лимонную кислоту;
(b) пероральное введение одного или более эпотилонов или фармацевтически приемлемых соли, сольвата, клатрата, гидрата или пролекарства эпотилона; и
(c) пероральное введение водного раствора фармацевтически приемлемого буфера, нейтрализующего кислоту, содержащего безводный двухосновный фосфат натрия, дигидрат цитрата натрия и безводную лимонную кислоту.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что эпотилон представляет собой [1S-[1R*,3R*(Е),7R*,10S*,11R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-17-окса-4-азабицикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-дион.
20. Набор для увеличения биодоступности перорально введенных эпотилонов, который включает
(i) первый компонент, представляющий собой один или несколько эпотилонов формулы
Figure 00000006
или
Figure 00000007
где G выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероцикла,
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
W обозначает О или NR16;
Х обозначает О, S, CHR17 или Н, R18;
Y выбран из группы, состоящей из О; Н, Н; Н, OR22; OR23, OR23; NOR24; Н, NOR25; Н, HNR26R27; NHNR28R29; Н, NHNR30R31 или CHR32, где OR23, OR23 могут быть циклическим кеталем;
B1 и В2 выбраны из группы, состоящей из Н, OR33; OCOR34, OCONR35R36; NR37R38 или NR39CONR40R41;
D выбран из группы, состоящей из NR42R43 или гетероцикла;
R1, R2, R3, R4 и R5 выбраны из Н, низшего алкила;
R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, циклоалкила, гетероцикла или замещенного гетероцикла;
R17, R18, R22 и R23 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила и замещенного алкила;
R24, R25, R26, R28, R30, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, R40, R41,R42,R51, R52, R53 и R61 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила или замещенного арила;
R12, R16, R27, R29, R31, R38 и R43 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, замещенного арила, циклоалкила, гетероцикла, R51C=O, R52OC=O, R53SO2, гидрокси и O-алкила или O-замещенного алкила,
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, клатрат, гидрат или пролекарство; и (ii) второй компонент, представляющий собой фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, причем первый компонент и второй компонент содержатся в виде оральной дозированной формы или в виде фармацевтической композиции, которая может быть восстановлена при помощи растворителя с получением жидкой оральной дозированной формы.
21. Набор по п.20, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один из указанных компонентов содержится в виде твердой оральной дозированной формы.
22. Набор по п.21, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один из указанных компонентов является безводным.
23. Набор по п.20, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один из указанных компонентов содержится в виде фармацевтической композиции, которая может быть восстановлена при помощи растворителя с получением жидкой оральной дозированной формы.
24. Набор по п.23, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один из указанных компонентов содержится в виде таблетки.
25. Набор по п.23, отличающийся тем, что один из указанных компонентов является безводным.
26. Набор по п.23, отличающийся тем, что он дополнительно содержит растворители для восстановления первого или второго компонента.
27. Набор по п.26, отличающийся тем, что растворитель для восстановления первого компонента представляет собой смесь пропиленгликоля и этанола.
28. Фармацевтическая композиция, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая
(i) один или несколько эпотилонов формулы
Figure 00000011
или
Figure 00000012
где G выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероцикла,
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
W обозначает О или NR16;
Х обозначает О, S, CHR17 или Н, R18;
Y выбран из группы, состоящей из О; Н, Н; Н, OR22; OR23, OR23, NOR24; Н, NOR25; Н, HNR26R27; NHNR28R29; H, NHNR30R31 или CHR32, где OR23, OR23 могут быть циклическим кеталем;
B1 и В2 выбраны из группы, состоящей из Н, OR33; OCOR34, OCONR35R36; NR37R38 или NR39CONR40R41;
D выбран из группы, состоящей из NR42R43 или гетероцикла;
R1, R2, R3, R4 и R5 выбраны из Н, низшего алкила;
R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, циклоалкила, гетероцикла или замещенного гетероцикла;
R17, R18, R22 и R23 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила и замещенного алкила;
R24, R25, R26, R28, R30, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, R40,R41,R42, R51, R52, R53 и R61 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила или замещенного арила;
R12, R16, R27, R29, R31, R38 и R43 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, замещенного арила, циклоалкила, гетероцикла, R51C=O, R52OC=O, R53SO2, гидрокси и O-алкила или O-замещенного алкила,
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, клатрат, гидрат или пролекарство в твердой форме; и
(ii) твердый фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, в количестве, достаточном для уменьшения разложения одного или нескольких эпотилонов или фармацевтически приемлемых соли, сольвата, клатрата, гидрата или пролекарства эпотилона, причем фармацевтическая композиция восстанавливается при помощи растворителя с получением жидкой оральной дозированной формы.
29. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, обеспечивает получение жидкой оральной дозированной формы, имеющей рН в интервале около 5-9.
30. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, содержится в количестве, достаточном для обеспечения, по меньшей мере, примерно 20 мэкв. емкости нейтрализации кислоты.
31. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, представляет собой буфер двухосновный фосфат - лимонная кислота - цитрат.
32. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что один или несколько эпотилонов или фармацевтически приемлемые соль, сольват, клатрат, гидрат или пролекарство эпотилона содержатся в количестве примерно 0,05-200 мг.
33. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что эпотилон представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-17-окса-4-азабицикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-дион.
34. Набор, включающий фармацевтическую композицию по п.28 и растворитель для восстановления фармацевтической композиции с получением оральной дозированной формы.
35. Набор по п.34, отличающийся тем, что растворитель представляет собой пропиленгликоль, этанол и фосфатный буфер (1М, рН8).
36. Набор по п.35, отличающийся тем, что соотношение пропиленгликоль:этанол:фосфатный буфер равно примерно 58:12:30.
37. Жидкая оральная дозированная форма, пригодная для перорального введения млекопитающему, содержащая
(i) один или несколько эпотилонов формулы
Figure 00000016
или
Figure 00000017
где G выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероцикла,
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
W обозначает О или NR16;
Х обозначает О, S, CHR17; или Н, R18;
Y выбран из группы, состоящей из О; Н, Н; Н, OR22; OR23, OR23; NOR24; Н, NOR25; Н, HNR26R27; NHNR28R29; Н, NHNR30R31 или CHR32, где OR23, OR23 могут быть циклическим кеталем;
B1 и В2 выбраны из группы, состоящей из Н, OR33; OCOR34, OCONR35R36; NR37R38 или NR39CONR40R41;
D выбран из группы, состоящей из NR42R43 или гетероцикла;
R1, R2,R3, R4 и R5 выбраны из Н, низшего алкила;
R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, циклоалкила, гетероцикла или замещенного гетероцикла;
R17, R18, R22 и R23 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила и замещенного алкила;
R24, R25, R26, R28, R30, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, R40, R41, R42, R51, R52, R53 и R61 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила или замещенного арила;
R12, R16, R27, R29, R31, R38 и R43 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, замещенного арила, циклоалкила, гетероцикла, R51C=O, R52OC=O, R53SO2, гидрокси и O-алкила или O-замещенного алкила,
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, клатрат, гидрат или пролекарство; и (ii) фармацевтически приемлемый жидкий носитель.
38. Жидкая оральная дозированная форма по п.41, отличающаяся тем, что эпотилон представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)-этенил]-17-окса-4-азабицикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-дион.
39. Жидкая оральная дозированная форма по п.37, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, в количестве, достаточном для уменьшения разложения одного или нескольких эпотилонов или фармацевтически приемлемых соли, сольвата, клатрата, гидрата или пролекарства эпотилона по сравнению с фармацевтической композиций без буфера.
40. Жидкая оральная дозированная форма, по п.39, отличающаяся тем, что ее рН составляет около 5-9.
41. Жидкая оральная дозированная форма, по п.39, отличающаяся тем, что буфер содержится в количестве, достаточном для обеспечения, по меньшей мере, примерно 20 мэкв. емкости нейтрализации кислоты.
42. Жидкая оральная дозированная форма, по п.37, отличающаяся тем, что растворитель включает пропиленгликоль, этанол и воду и содержит фосфатный буфер с рН около 8.
43. Жидкая оральная дозированная форма, по п.42, отличающаяся тем, что пропиленгликоль, этанол и вода, содержащая фосфатный буфер, содержатся в соотношении примерно 58:12:30.
44. Жидкая оральная дозированная форма, по п.42, отличающаяся тем, что эпотилон представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)-этенил]-17-окса-4-азабицикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-дион.
45. Жидкая оральная дозированная форма по п.37, отличающаяся тем, что один или несколько эпотилонов или фармацевтически приемлемые соль, сольват, клатрат, гидрат или пролекарство эпотилона содержатся в количестве примерно 0,05-200 мг.
46. Жидкая оральная дозированная форма, по п.39, отличающаяся тем, что буфер представляет собой буфер двухосновный фосфат - лимонная кислота-цитрат.
47. Изделие, которое включает
(a) герметизируемый контейнер, подходящий для помещения в него жидкого или твердого лекарственного препарата;
(b) один или несколько эпотилонов или фармацевтически приемлемые соль, сольват, клатрат, гидрат или пролекарство эпотилона и
(с) фармацевтически приемлемый носитель, пригодный для доставки орального эпотилона.
48. Диспергируемая буферированная таблетка, которая включает
(i) один или несколько эпотилонов формулы
Figure 00000021
или
Figure 00000022
где G выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероцикла,
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
W обозначает О или NR16;
Х обозначает О, S, CHR17; или Н, R18;
Y выбран из группы, состоящей из О; Н, Н; Н, OR22; OR23, OR23; NOR24; Н, NOR25; Н, HNR26R27; NHNR28R29; Н, NHNR30R31 или CHR32, где OR23, OR23 могут быть циклическим кеталем;
B1 и В2 выбраны из группы, состоящей из Н, OR33; OCOR34, OCONR35R36; NR37R38 или NR39CONR40R41;
D выбран из группы, состоящей из NR42R43 или гетероцикла;
R1, R2, R3, R4 и R5 выбраны из Н, низшего алкила;
R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, циклоалкила, гетероцикла или замещенного гетероцикла;
R17, R18, R22 и R23 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила и замещенного алкила;
R24, R25, R26, R28, R30; R32, R33, R34, R35; R36, R37, R39, R40, R41, R42, R51, R52,R53 и R61 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила или замещенного арила;
R12, R16, R27, R29, R31, R38 и R43 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, замещенного арила, циклоалкила, гетероцикла, R51C=O, R52OC=O, R53SO2, гидрокси и O-алкила или O-замещенного алкила,
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, клатрат, гидрат или пролекарство; и (ii) компоненты буфера, пригодные для нейтрализации жидкостей в желудке на период времени, достаточный для абсорбции указанного эпотилона.
49. Набор по п.20, отличающийся тем, что первый и второй компоненты содержатся в виде жидкой оральной дозированной формы.
50. Набор по п.49, отличающийся тем, что один или несколько эпотилонов или фармацевтически приемлемые соль, сольват, клатрат, гидрат или пролекарство эпотилона содержатся в количестве примерно 0,05-200 мг и фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, содержится в количестве, достаточном для обеспечения, по меньшей мере, примерно 20 мэкв. емкости нейтрализации кислоты.
51. Набор по п.20, отличающийся тем, что первый компонент и второй компоненты содержатся в виде фармацевтической композиции, которая может быть восстановлена при помощи растворителя с получением жидкой оральной дозированной формы; один или несколько эпотилонов или фармацевтически приемлемые соль, сольват, клатрат, гидрат или пролекарство эпотилона содержатся в количестве примерно 0,05-200 мг и фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, содержится в количестве, достаточном для обеспечения, по меньшей мере, примерно 20 мэкв. емкости нейтрализации кислоты.
52. Набор по п.20, отличающийся тем, что эпотилон представляет собой [1S-[1R*,3R*(Е),7R*,10S*,11R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)-этенил]-17-окса-4-азабицикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-дион и фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, содержит двухосновный фосфат натрия, цитрат натрия и безводную лимонную кислоту.
RU2003126174/15A 2001-01-25 2002-01-25 Фармацевтические дозированные формы эпотилона для перорального введения RU2291695C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26422801P 2001-01-25 2001-01-25
US60/264,228 2001-01-25
US29001901P 2001-05-11 2001-05-11
US60/290,019 2001-05-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003126174A true RU2003126174A (ru) 2005-02-27
RU2291695C2 RU2291695C2 (ru) 2007-01-20

Family

ID=26950349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003126174/15A RU2291695C2 (ru) 2001-01-25 2002-01-25 Фармацевтические дозированные формы эпотилона для перорального введения

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6576651B2 (ru)
EP (1) EP1361877A1 (ru)
JP (1) JP2004528287A (ru)
KR (1) KR20040025888A (ru)
CN (1) CN1268336C (ru)
AR (1) AR035078A1 (ru)
BG (1) BG108027A (ru)
BR (1) BR0206695A (ru)
CA (1) CA2434584A1 (ru)
CZ (1) CZ20032023A3 (ru)
EE (1) EE200300329A (ru)
HR (1) HRP20030674A2 (ru)
HU (1) HUP0303800A3 (ru)
IL (1) IL156759A0 (ru)
IS (1) IS6892A (ru)
MX (1) MXPA03006476A (ru)
NO (1) NO20033343L (ru)
NZ (1) NZ526871A (ru)
PE (1) PE20020853A1 (ru)
PL (1) PL368636A1 (ru)
RU (1) RU2291695C2 (ru)
SK (1) SK9212003A3 (ru)
TW (1) TWI250017B (ru)
UY (1) UY27138A1 (ru)
WO (2) WO2002058699A1 (ru)
YU (1) YU58103A (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU756699B2 (en) 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US20050043376A1 (en) * 1996-12-03 2005-02-24 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6780620B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6824879B2 (en) 1999-06-10 2004-11-30 Honeywell International Inc. Spin-on-glass anti-reflective coatings for photolithography
EP1190277B1 (en) 1999-06-10 2009-10-07 AlliedSignal Inc. Semiconductor having spin-on-glass anti-reflective coatings for photolithography
US8618085B2 (en) * 2000-04-28 2013-12-31 Koasn Biosciences Incorporated Therapeutic formulations of desoxyepothilones
NZ526871A (en) 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
EP1353667A1 (en) * 2001-01-25 2003-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulations containing epothilone analogs
MXPA03007394A (es) 2001-02-20 2003-12-04 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de tumores refractarios mediante uso de derivados de epotilona.
WO2002072085A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
JP4381143B2 (ja) 2001-11-15 2009-12-09 ハネウェル・インターナショナル・インコーポレーテッド フォトリソグラフィー用スピンオン反射防止膜
AU2003218107A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) * 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) * 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
JP4791183B2 (ja) 2002-08-23 2011-10-12 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロン、その中間体、類似体の合成およびその使用
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP2006504743A (ja) * 2002-10-09 2006-02-09 コーザン バイオサイエンシス インコーポレイテッド 治療製剤
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
DK1660104T3 (da) * 2003-08-26 2010-06-21 Shire Holdings Ag Farmaceutisk formulering indeholdende lanthanforbindelser
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
JP5027512B2 (ja) 2003-11-14 2012-09-19 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 免疫調節法
US8053159B2 (en) 2003-11-18 2011-11-08 Honeywell International Inc. Antireflective coatings for via fill and photolithography applications and methods of preparation thereof
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
US20060069136A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Ulrich Klar Use of Epothilones in the treatment of bone metastasis
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
CA2588400A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation thereof
AR057325A1 (es) * 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
US8642246B2 (en) 2007-02-26 2014-02-04 Honeywell International Inc. Compositions, coatings and films for tri-layer patterning applications and methods of preparation thereof
ES2501565T3 (es) 2008-04-24 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Uso de epotilona D en el tratamiento de enfermedades asociadas a Tau incluyendo enfermedad de Alzheimer
US8557877B2 (en) 2009-06-10 2013-10-15 Honeywell International Inc. Anti-reflective coatings for optically transparent substrates
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
US8864898B2 (en) 2011-05-31 2014-10-21 Honeywell International Inc. Coating formulations for optical elements
CN102276433B (zh) * 2011-06-30 2016-04-20 南昌大学 木豆素c及其衍生物及其在制备抗癌药物中的应用
EP3194502A4 (en) 2015-04-13 2018-05-16 Honeywell International Inc. Polysiloxane formulations and coatings for optoelectronic applications

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
WO1997019086A1 (de) 1995-11-17 1997-05-29 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
JP3737518B2 (ja) * 1996-03-12 2006-01-18 ピージー−ティーエックスエル カンパニー， エル．ピー． 水溶性パクリタキセルプロドラッグ
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
DE19636343C1 (de) * 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
WO1998008849A1 (de) 1996-08-30 1998-03-05 Novartis Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
EP1367057B1 (de) 1996-11-18 2008-09-17 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilone E und F
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU756699B2 (en) * 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
WO1998038192A1 (de) 1997-02-25 1998-09-03 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Seitenkettenmodifizierte epothilone
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
ATE225783T1 (de) 1997-04-18 2002-10-15 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
ATE224882T1 (de) 1997-07-16 2002-10-15 Schering Ag Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung
AU9340998A (en) 1997-08-09 1999-03-01 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
ES2324378T3 (es) 1998-02-05 2009-08-05 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene epotilona.
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
EP1058679B1 (en) 1998-02-25 2005-10-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
WO2000000485A1 (de) 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
KR100851418B1 (ko) 1998-11-20 2008-08-08 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
ATE248175T1 (de) 1998-12-22 2003-09-15 Novartis Pharma Gmbh Epothilonderivate und ihre verwendung als antitumormittel
IL144519A0 (en) 1999-02-18 2002-05-23 Schering Ag 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
US6211412B1 (en) 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
PE20010116A1 (es) 1999-04-30 2001-02-15 Schering Ag Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion
NZ526871A (en) 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
AU2002245296B2 (en) 2001-01-25 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
WO2002072085A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US20020177615A1 (en) 2002-11-28
KR20040025888A (ko) 2004-03-26
PE20020853A1 (es) 2002-09-27
WO2002058699A1 (en) 2002-08-01
NZ526871A (en) 2006-01-27
IL156759A0 (en) 2004-02-08
AU2002253880B2 (en) 2006-11-09
CN1498106A (zh) 2004-05-19
WO2002058701A1 (en) 2002-08-01
HUP0303800A2 (hu) 2004-03-29
SK9212003A3 (en) 2004-11-03
JP2004528287A (ja) 2004-09-16
HUP0303800A3 (en) 2005-02-28
CZ20032023A3 (cs) 2005-03-16
CA2434584A1 (en) 2002-08-01
MXPA03006476A (es) 2003-09-22
CN1268336C (zh) 2006-08-09
NO20033343D0 (no) 2003-07-24
NO20033343L (no) 2003-09-24
EP1361877A1 (en) 2003-11-19
USRE40387E1 (en) 2008-06-17
BG108027A (bg) 2004-12-30
UY27138A1 (es) 2002-08-30
TWI250017B (en) 2006-03-01
HRP20030674A2 (en) 2005-06-30
US6576651B2 (en) 2003-06-10
RU2291695C2 (ru) 2007-01-20
EE200300329A (et) 2003-10-15
YU58103A (sh) 2006-03-03
AR035078A1 (es) 2004-04-14
IS6892A (is) 2003-07-24
BR0206695A (pt) 2004-04-20
PL368636A1 (en) 2005-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2003126174A (ru) Фармацевтические дозированные формы эпотилона для перорального введения
ES2304240T3 (es) Procedimientos para la preparacion de preparaciones farmaceuticas que contienen analogos de epotilona para el tratamiento de cancer.
RU2176507C2 (ru) Пероральные жидкие композиции, содержащие алендронат
US10137114B2 (en) Rifaximin ready-to-use suspension
JP2005527576A5 (ru)
US11147810B2 (en) Pharmaceutical composition of oral suspension of anti-neoplastic alkylating agents
NL2023661B1 (en) Pharmaceutical Eutectic Salt Formulation
US20050191324A1 (en) Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions
EP2170399A1 (en) Intranasal administration of asenapine and pharmaceutical compositions therefor
EP3999066A1 (en) Compositions and kits for omeprazole suspension
US11911473B2 (en) Compositions and kits for omeprazole suspension
JP2022153651A (ja) 高カルシウム尿症及び腎結石症の治療方法及び治療用組成物
CA2483826C (en) Epothilone derivative for the treatment of hepatoma and other cancer diseases
EA028246B1 (ru) Фармацевтическая композиция
JP5678088B2 (ja) ４−メチルピラゾール製剤
US20050147629A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising non-peptide renin inhibitor and surfactant
PL207720B1 (pl) Sposób przygotowania preparatu farmaceutycznego i jego zastosowanie, farmaceutyczny produkt oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
KR102556874B1 (ko) 비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤을 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법
JP2004522698A (ja) 医薬組成物のための香料系およびそのような組成物の製造方法
WO2014062568A2 (en) Amoxicillin formulation and method of using such formulation
JP3285198B2 (ja) 内服用液剤
Rahić et al. Compounded omeprazole suspension-stable or not?
US20230158012A1 (en) Oral liquid formulations of lenvatinib
JP2012188383A (ja) ドネペジル塩酸塩の内用液剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080126