TWI250017B - Pharmaceutical compositions, dosage forms and methods for oral administration of epothilones - Google Patents

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1250017 Α7 Β7 五、發明説明（i) 互相參照之相關申請案 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本申請案申稱暫時申請案序號60/264，228 (申請日期2001年1月25日），及60/ 290 ，019 (申請日期2001年5月11日）之優 先權，以上二申請案全文在此倂入參考文獻。 發明領域 本發明係關於對病患口服投用依波司酮（epothilone ) 以增加生物效性的方法。本發明進一步的係關於施用本發 明方法之藥學組成物、藥學劑型、及組套。特定言之，本 發明係關於依波司酮（epot hi lone )之固體口服劑型。 發明背景 依波司酮（epothilone )是一種1 6員環之大環內酯分 子，其可應用於藥學領域。例如，依波司酮（epothilone ) A及B是天然化合物，其可分離自某些微生物；此二種化 合物具有下列構造：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依波司酮（epothilone ) A R = Η 依波司酮（e ρ ο t h i 1 ο η e ) Β R = Μ e 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） κ 1250017 A7 A7 B7 五、發明説明（2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 自從藥學界中引進依波司酮（e p 〇 t h i 1 〇 n e )後，許多硏 究團隊已著手於設計、合成及測試天然依波司酮（ epothilone )類似物以求發展出適用的藥品。（參閱例如D • Schinzer et al .，Angew . Chem . Int. Ed. Engl .， 1 997，36，No · 3? 523- 524; K . C . Nicolaou, et al . ? J .

Amer . Chem . Soc . , 1997, 1 1 9, 7974-799 1; K . C .

Nicaloau et al .，Angew. Chem . Int . Ed . Engl .， 1 996，35，No · 20, 2399-2401; A . Balog et al .，Angew ·

Chem . Int . Ed . Engl .，1996，35，No. 23/24，280 1 --2803)。 已知的依波司酮（epothilone )具有相似於紅豆杉醇® 的微小管安定效應，因此它具有的細胞毒素活性可對抗例 如發生於癌症及其它細胞過度增殖的疾病中快速增殖的細 胞（參閱 Angew · Chem · Int · Ed . Engl . , Vol . 35,

No . 13/14，1 996 以及 D · M · Bollag, Exp .〇pin .

Invest· Drugs, 6(7):867-873, 1997 )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以往依波司酮（epothilone )應用在治療病患之疾病時 ，必須調製成可投用於病患的藥學組成物；例如調製成適 用於口服的、黏膜的（例如：鼻腔的、舌下的、陰道的、 口頰的、或直腸的）、非經腸的（例如：皮下的、靜脈內 的、大量注射、肌肉內的、或動脈內的）、或經皮投藥的 劑型。其中以口服投藥的製劑最佳，比其它製劑更合宜及 容易投用。同時口服投藥路徑可避開一些不經腸道給藥方 法所造成的疼痛和不適。據此，對病人而言，口服投藥的 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1250017 A7 B7 五、發明説明（3) 製劑是較佳的製劑，在服藥流程中可產生較佳的病患順從 性。 然而在適用的口服調配物中，活性劑必須具有生物效 性。口服用藥物之生物效性可受到各種因素的影響，包括 例如：經由胃腸道對藥物之吸收、藥物在胃腸道中之穩定 性、以及首過效應。因此，活性劑在進行有效的□服傳輸 時在胃及腸內腔必須具有充分的穩定性以通過腸壁。然胃 許多藥物在腸道內有迅速降解的傾向或在腸道中吸收不良 ，因此在投用藥物時口服投藥並不是一種有效的方法。 口服投藥的藥學組成物一般爲固體劑型（例如藥片） 或液體製劑（例如：溶液、懸浮液、酏劑）。然而一些病 患在吞嚥固體口服劑型時會有生理或心理上的困難，因而 使固體劑型的活性劑在藥學的使用上受到限制。若可得到 液體劑型，則此類病人可更容易地以口服液體調製品的形 式，經由飮水或例如鼻胃管投用，而服用到所需劑量之有 效成份。因此對於液體口服劑型有其實際需要。 液體的口服藥學組成物需要用到適當的溶劑或載劑系 統以溶解或分散活性劑，以便組合物可投用予病患。溶劑 系統必須與活性劑相容且對病患不具毒性。通常液體口服 製劑的溶劑是水性溶劑。 某些依波司酮（epothilone )調配物難以加入正常的溶 劑中，某些依波司酮（epothilone )不是在酸中不穩定就是 在口服溶液所選擇的水溶液中溶解度不佳。因此，本發明 克服了此類困難並提供口服投用依波司酮（epothilone )的 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 7^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250017 A7 ___ _B7 _ 五、發明説明（4) 方法和藥學調配物使得依波司酮（epot hi lone )具有充分的 生物效性以發揮其藥理效應。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明槪要 本發明方法包含口服遞送依波司酮（epothilone )至哺 乳動物並可降低或避免依波司酮（epothilone )在胃腸系統 (尤其是胃之胃液）中降解、降解、或去活化。具體實施 例之一中，該方法包含投用含有或合倂藥學上可接受的酸 中和緩衝溶液的依波司酮（epothilone )。較佳的具體實施 例中，在投用時包含使用二種溶液，其中一種溶液僅包含 活性的依波司酮（epothilone )，或可內含藥學上可接受的 載劑，另一種溶液包含藥學上可接受的中和緩衝溶液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此本發明內含之藥學組成物其包含之依波司酮（ epothilone)可爲適於組成或重新調製（經冷凍乾燥後）成 藥學上可接受溶液之固體形式或爲預先調製的溶液。本發 明包含之藥學組成物亦含有一種藥學上可接受的中和緩衝 溶液，其可爲適於組成或重新調製（經冷凍乾燥後）成藥 學上可接受溶液之固體形式或爲預先調製的溶液。 在更特定的具體實施例中，本發明係關於提高口服用 依波司酮（epothilone)生物效性之方法。該方法包含口服 投用一種或多種下式之依波司酮（epothilone ): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1250017 A7 B7 五、發明説明（5)

基 (la) 其中： G係選自：烷基、經取代的烷基、芳基、經取代的芳 雜環基， 〇

Re，

D

⑻ (b) ⑹ R ; N S : 或 ·’ 自 ο ο 選 爲爲係 W X Υ 〇

C R R 、 〇 Η 、 或Η 7 1 Η R 、 Η Η R 〇 R 〇 Ν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 8 2 R Ν Η Ν R R 1 Ν 〇 Β 〇 中 C 其 ο Β 及

2 自 R 選36 ο 係 R R ο 4 R :、 2 Ν自R ο選、 C 係 1 9 3 D R R Ν R Ν

R Η Η R 〇 Ν Η RN 〇 Η

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R R 〇 3 R Ν Η Ν 酉 縮 環 爲 可 R 〇 Η R Η C 或 R 〇 C 〇 或 8 3 R 7 3 R Ν

4 4 R R 數 碳 低 較 Η 白 ;選 基係 環； ^三 雜 或 R 及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -8- 1250017 at B7 五、發明説明（6) 烷基； R 8、R 9、R 1。、及R 1 1係選自：Η、院基、經取 代的烷基、芳基、經取代的芳基 '環院基' 雜環基或經取 代的雜環基；

Rl?、R18、R22、及R23係選自：Η、院基、及 經取代的烷基； R24、R25、R 2 6 ' R 2 8 ' R 3 0、R32、R 3 3 ， R 3 4、R 3 5、R 3 6、R 3 7、R 3 9、R 4 0、R 4 1、R 4 2 、：R 5 1、R 5 2、R 5 3、及R 6 1係選自：H、烷基、經取 代的烷基、芳基或經取代的芳基； R12、R16、R27、R29、R31、R38、及 R43 係選自：Η、烷基、經取代的烷基、經取代的芳基、環烷 基、雜環基、R51C = 〇、R52〇C = 〇、R5 3S〇2 ' 羥基、及〇一烷基或0 -經取代的烷基， 或其藥學上可接受的鹽、溶合物、水合物、晶籠化合 物或前藥物；及口服投用一種或多種藥學上可接受的酸中 和緩衝溶液。 藥學上可接受的酸中和緩衝溶液可與一種或多種重要 的依波司酮（epothilone)同時投用，或於投藥之前或之後 、或在投藥之前及之後投用。當其係在活性依波司酮（ epothilone )之前投用時，藥學上可接受的酸中和緩衝溶液 須於投用依波司酮（epothilone )之前約1小時內服用。當 其係在依波司嗣（e ρ 〇 t h i 1 ο n e )之後投用時’藥學上可接受 的酸中和緩衝溶液須在投用依波司酮（epothilone )之後約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 P. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9 - 1250017 A7 A7 B7 五、發明説明（7) 1小時內服用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藥學上可接受的酸中和緩衝液可爲液體調配物且可在 投藥之前立即組成，其包含一種或多種能在一段時間內將 酸性溶液（尤其是胃液）中和的組成物。緩衝溶液組成物 包括（但非限於）：藥學上可接受的弱酸、弱鹼、或其混 合物。較佳之緩衝溶液組成物爲水溶性材料，例如：磷酸 、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天 冬胺酸、鹽酸、硫酸、麩胺酸、及其鹽類。 藥學上可接受的酸中和緩衝溶液之投用量須足以充分 中和胃內之胃液並可增加胃腸系統吸收依波司酮（ epothilone )的含量。所投用之藥學上可接受的酸中和緩衝 溶液可爲酸鹼度介於約5至9之間的水溶液。投用之藥學 上可接受的酸中和緩衝溶液可爲無水的二鹼磷酸鈉、檸檬 酸鈉二水合物、及無水檸檬酸水溶液型式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 比起口服用不含中和緩衝溶液之依波司酮（epothilone )，本發明可顯著提高口服用依波司酮（epothilone )之生 物效性。具體實施例之一中，一種或多種依波司酮（ epothilone)或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物 、水合物、或前藥物的生物效性至少爲百分之2 0。可作 爲一種或多種依波司酮（epothilone )或其藥學上可接受的 鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、或前藥物之口服用溶 液爲丙二醇以及乙醇，例如··丙二醇：乙醇之比例約爲 8 0:2 0° 較佳的依波司酮（epothilone )爲〔1 S -〔 1 R * ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1〇 _ 1250017 A7 _____B7 五、發明説明（8) 3 R * ( E ) ，7R*，！〇s*，11R*，16S*〕〕- 7 ，1 1—二羥基 8，8，10，12 ，16-五甲基— 3 — 〔 1 一甲基一2 — （2 —甲基一 4 一噻唑基）乙烯基 一17 -氧雜—4 —氮雙環〔14 · 1 . 〇〕十七院—5 ，.9 — —^嗣。 本發明亦包含含有所欲求之依波司酮（epothilone )及 可溶性緩衝溶液組合物的組套。本發明包含之組套含有（ a )內含依波司酮（epothilone)適用於口服投藥的藥學組 成物及（b )包含酸中和緩衝溶液適用於口服投藥的藥學 組成物。 組套的具體實施例之一中包括： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (i )第一成分，其包含一種或多種下式之依波司酮 (e ρ 〇 t h i 1 ο n e ) ·

1250017 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（9) R42、R43、r51、r52、R53、及 R6i 之定義如上述 ;及 (i i )第二成分，其包含藥學上可接受的酸中和緩 衝溶液， 其中第一成分及第二成分提供之液體口服劑型或固體 藥學組成物，可用溶劑組成或重組成液體口服劑。 以溶劑重組的藥學組成物可爲藥片。第一成分或第二 成分可不含水。組套中可視需要包含溶劑以重組成第一或 第二組成物。第一成分之重組溶劑可爲丙二醇與乙醇之混 合物，其中丙二醇：乙醇之比例約8 0 : 2 0。 本發明進一步的係關於一種藥學組成物，其中包含： (i ) 一種或多種下式之依波司酮（epothilone) ·· R5 R5

其中G 、W、X、 Y、 B 1、B 2、D、 R 1、R 2 , R 3 、R 4、 R 5、R 8 、R 9、R 1 ( 〕、R 1 1 、R 1 2 、R 1 6 \ R 1 7、R 1 8、R 2 2 、R 2 3、R 2 4、R 2 5、& 2 6 R 2 · 7、R 2 8、R 2 9、 R 3 0、R 3 : L > R 3 2 、R 3 3 、R 3 4 R 35、R 3 6 Λ R 3 7 、R 3 8、R 3 9、R 4 0、R 4 1 Λ R 4 ： 2、R 4 : 3、R 5 1、 R 5 ; 2、R 5 3 、及R 6 1之定義如上述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 1250017 A7 _B7 _ 五、發明説明（ic) ，或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物 或前藥物之固體形式；以及 (i i )固體形式之藥學上可接受的酸中和緩衝溶液 ，當藥學組成物用溶劑重組以提供液體口服劑型時’其總 量足以充分的降低一種或多種依波司酮（eP〇thilone ) ’或 其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、或 前藥物之降解。 發明之詳細描述 基於依波司酮（epothilone )的藥理利益’須要投用此 類化合物之劑型及方法，使其具有充分的生物效性以展現 藥理的效應。特定言之，須要口服劑型以及更明確的說是 液體口服劑型’以遞送充分治療疾病的依波司酮（ epothilone )量。本發明係基於（部分地）發現式（I a ) 或（I b )之依波司酮（epothilone): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基

芳 的 代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 1250017 Α7 Β7 五、發明説明（y

R12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ⑻ （b) (c) W爲〇或N R 1 6 ; X 爲〇；S;CHR17;或 H、R18 Y 係選自：〇；H、H;H、〇R22; OR23、 OR23 ； NOR24 ； H > NOR25 ； H > HNR26R27 ；NHNR28R29 ; H、NHNR30R31 或 CHR32， 其中0 R 2 3、〇R 2 3可爲環縮酮； 訂 B1及B2係選自·· Η、OR33、〇C〇R34、 〇C〇NR35R36、NR37R38、 nr39c〇nr40r41 D係選自：N R 4 2 R 4 3或雜環基； R1、R2、R3、R4、及R5係選自Η、較低碳數烷 基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 8、R 9、R 1 ◦以及R 1 1係選自：Η、烷基、經取 代的烷基、芳基、經取代的芳基、環烷基、雜環基或經取 代的雜環基；

Ri7、Ri8、r22、以及R23係選自：Η、烷基、 及經取代的烷基； R 2 4 > R25、R26、R28、R30、R32、R33、 R 3 4、R 3 5、R 3 6、R 3 7、R 3 9、R 4 0、R 4 1、R 4 2 、R 5 1、R 5 2、R 5 3、及R 6 i係選自：Η、烷基、經取 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1250017 A7 B7 五、發明説明（y 代的烷基、芳基或經取代的芳基； R12、R16、R27、R29、R31、R38、及 R43 係選自·· Η、烷基、經取代的烷基、經取代的芳基、環烷 基、雜環基、R51c = 〇、R52〇C二〇、R53S〇2、 羥基、及〇-烷基或〇-經取代的烷基； 以及其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、晶籠 化合物或前驅藥物，當其與藥學上可接受的酸中和緩衝溶 液合倂口服後，其生物效性可充分具有藥理效應。據此， 本發明係關於增加式（I a )或（I b )依波司酮（ epothilone)，或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合 物、水合物、或前藥物之口服生物效性的方法，其係口服 一種或多種式（I a)或（lb)依波司酮（epothilone ) 、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物 、或前藥物，並與藥學上可接受的酸中和緩衝溶液合倂口 服投藥。本發明亦關於應用於本發明方法之藥學組成物、 藥學劑型、及組套。 應用於本發明方法、組成物、及劑型的較佳依波司酉同 (epothilone )爲〔IS —〔1R*，3R*(E) , 7 R * j 10S*，11R*，16S*〕〕— 7，11—二經基 8， 8 ，10 ，12 ，16 —五甲基一3 — 〔1 一甲基—2 — (2 —甲基—4 —噻唑基）乙烯基—1 7 —氧雜—4 一氮 雙環〔1 4 · 1 . 〇〕十七;(:完一 5，9 —二酮（，，化合物 (A ) ” )，描述於下： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ,· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 1250017 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明説明（θ

定義 用以描述本發明之各種術語定義如下述。除非在特定 的實例中特別說明，此類術語之定義全文均通用。 本文中”烷基”意指含1至2 0個碳原子，較佳者爲 1至7個碳原子之直鏈或支鏈之未經取代的烴基團。 本文中”經取代的烷基”意指經例如1至4個取代基 取代的烷基團，其取代基爲例如··鹵素、三氟甲基、三氟 甲氧基、羥基、院氧基、環院氧基、雜環基氧基、酮基、 烷醯基、芳氧基、烷醯基氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、 芳烷胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、二取代的胺類，其 中胺基上之2個取代基係選自：烷基、芳基或芳焼基、院 醯基胺基、芳醯胺基、芳院醯基胺基、經取代的焼醢基胺 基、經取代的芳胺基、經取代的芳烷醯基胺基、硫醇、院 硫基、芳硫基、芳烷硫基、環烷基硫基、雜環基硫基、院 硫橋、方硫橋、芳院硫橋、院磺醯基、芳磺醢基、芳院碼 醯基、5黄醯fee基（例如S 0 2 Ν Η 2 )、經取代的磺醯胺基 、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基（例如C〇ν Η 2 )、經取 代的胺甲醯基（例如C Ο Ν Η烷基、C〇Ν η芳:基、 C〇ΝΗ芳烷基或在氮上有二個取代基係選自院基、芳基 本紙張尺唐试用Φ圃圃宕振後^ 、Α4抽故r 柢、'—' ---—-_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 t 一 丁 I. s ** -16- 1250017 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 五、發明説明（1』 或芳烷基）、院氧羰基、芳基、經取代的芳基、胍基以及 雜環基，例如：吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑 基、吡咯啶基、吡啶基、及嘧啶基。上述取代基可進一步 經鹵素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。 本文中”鹵素”或”鹵素，，意指氟、氯 '溴以及碘。 本文中”芳基”意指其環部分具有6至1 2個碳原子 之單環或雙環芳烴基團，例如：苯基、萘基 '聯苯以及二 苯基團，各個基團可經取代。 本文中”芳院基”意指直接經由烷基團鍵結的芳基團 ，例如苄基。 本文中”經取代的芳基”意指經例如1至4個取代基 取代的芳基團，取代基例如爲：烷基；經取代的烷基、苯 基、經取代的苯基、雜環基、鹵素、三氟甲氧基、三氟曱 基、羥基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、烷醯基、 烷醯基氧基、胺基、烷胺基、芳烷胺基、環烷基胺基、雜 環基胺基、二烷胺基、烷醯基胺基、硫醇、烷硫基、環烷 基硫基、雜環基硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧烷基 、胺甲醯基、烷氧羰基、烷硫橋、芳硫橋、烷磺醯基、磺 醯胺基、及芳氧基。取代基可爲進一步經鹵素、羥基、烷 基、烷氧基、芳基、經取代的芳基、經取代的烷基或芳烷 基取代。 本文中”環烷基”意指視需要經取代的、飽和的環烴 環系統，較佳者內含1至3個環且每環有3至7個碳，其 可進一步與不飽和的C 3 - C 7碳環稠合。典型的基團包 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1250017 A7 B7 五、發明説明（y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基 、環癸基、環十二烷基、及金剛烷基。典型的取代基包括 一種或多種上述之烷基，或一種或多種上述之基團作爲烷 基取代基。 本文中”雜環族化合物”、”雜環的”以及”雜環基 ”意指視需要經取代的、完全飽和的或不飽和的、芳香族 或非芳香族環基團，例如4至1 5員系或4至7員單環、 7至11員雙環、1 〇至1 5員三環環系統，在至少一個 內含碳原子之環中其可帶有至少一個雜原子。雜環基的各 環中可內含1、2或3個雜原子，其係選自氮原子、.氧原 子以及硫原子，其中氮及硫雜原子亦可視需要加以氧化而 氮雜原子亦可視需要加以四級化。雜環的基團可附著在任 何雜原子或個碳原子上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 典型的單環雜環基團包括（但非限於）：吡咯啶基、 吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環基丁烷基、吡唑啉基、 咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噚唑基、鳄唑啶基、異噚 唑啉基、異噚唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻 唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噚二 唑基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、2 -酮基六氫吡畊基、 2 -酮基六氫吡啶基、2 -酮基吡咯啶基、2 -氧氮呼基 、氮呼基、4 一六氫吡啶酮基、吡啶基、N —酮基一吡啶 基、吡畊基、嘧啶基、塔畊基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃 基、四氫硫哌喃基硕、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞硕 、硫嗎啉基碾、1 ，3 -二腭茂烷以及四氫—1 ，1 一二 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1250017 A7 B7 五、發明説明（id 酮基噻吩基、二腭烷基、異噻唑啶基、硫雜環基丁烷基、 塞拉基（thiiranyl )、三啡基、及三唑基。 典型的雙環雜環基團包括（但非限於）：苯并噻唑基 、苯并腭唑基、苯并噻吩基、腈啶基、喹啉基、喹啉基一 N -氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯 幷哌喃基、吲畊基、苯并呋喃基、色酮基、薰草基、辛琳 基、咱nf啉基、吲唑基、吡略啶基、呋喃吡啶基（例如呋 喃〔2，3 - c〕吡啶基、呋喃〔3，1 — b〕吡啶基或 呋喃〔2 ，3 — b〕吡啶基）、二氫異吲哚基、二氫D奎唑 啉基（例如3 ，4 一二氫一 4 一酮基一喹唑啉基）、苯幷 異噻d坐基、苯幷異腭唑基、苯并二啡基、苯并呋咕基、苯 并硫哌喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基 、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫哌喃基、二氫苯并硫哌喃 基硕、二氫苯并_喃基、吲哚啉基、異晛基、異吲哚啉基 、萘啶基、呔啡基、向日葵基、嘌吟基、吡啶吡啶基、喹 唑啉基、四氫D奎啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、及 噻吩并噻吩基。 典型的取代基包括（但非限於）一種或多種上述之烷 基或一種或多種上述基團作爲烷基取代基。亦可包括較小 的雜環基，例如：環氧化物以及環乙亞胺。 本文中”雜原子”包括氧、硫以及氮。 本文中字首”較低的，，代表具有多至以及包括7個碳 原子之部份，較佳者多至以及包括4個碳原子。 本文中”生物效性”係指藥物被活體系統吸收的程度 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2l〇x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19- 1250017 A7 B7 五、發明説明（17) 且在活體系統循環的血液中可得到的濃度。測定藥物生物 效性之方法爲那些一般熟悉此技藝的專業人士所熟知。 本文中”生物效性足以具有藥理效應”係指依波司酮 (epothilone )的生物效性高於百分之2 0，較佳者高於百 分之3 0的生物效性，更佳者爲高於百分之5 0的生物效 本文中”藥學上可接受的鹽”意指以具有鹼性官能基 (例如胺）之式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone )用藥學上可接受之無毒的無機或有機酸製備的鹽類。適 當的無毒酸包括（但非限於）：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、 樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、 麩胺酸、溴化氫、氯化氫、艾西塞酸（isethionic )、乳酸 、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、 甲基東莨萣酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸 '及 對-甲苯磺酸。其可以與酸形成鹽類，例如，具有鹼性官 能基的式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone)與等 當量的無毒的酸可產生酸加成鹽。此反應一般係在溶液中 進行，酸加成鹽可在其中沉澱出或在將水溶液蒸乾後沉澱 出。本文中”藥學上可接受的鹽”亦指由具有酸性官能基 ，例如羧酸官能基之式（I a )或（I b )的依波司酮（ epothilone )以藥學上可接受的無毒的無機或有機的鹼製備 成的鹽類。適當的無毒鹼包括鹼金屬（例如：鈉、鉀、以 及鋰）氫氧化物；鹼土金屬（例如鈣以及鎂）氫氧化物； 其它金屬（例如鋁以及鋅）氫氧化物；氨水、及有機的胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ,· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 -20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250017 A7 B7 五、發明説明（y 本文中”前-藥物”係指一種可在生物條件（活體外 或活體內）下經水解、氧化、其它反應形成式（I a )或 (I b )依波司酮（epothilone )化合物之衍生物。例如經 酯化羧酸官能基可輕易形成的羧基酯類；若式（I a )或 (.I b )依波司酮（epothilone )包括酸官能基則可經酯化 提供前-藥物。各種前-藥物均爲技藝上所熟知（前-藥 物之範例可

Bundgaard, Elsevier, 1985; Methods in Enzymology，vol · 42, p . 309-396, edited by K . Widder et al . , Academic

Press, 1 9 85; A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H . Bundgaard, chapter 5, ” Design and Application of P rod rugs，” by H . Bundgaard, P · 113-191, 1991; H . Bundgaard, Advanced Drug Delivery

Reviews，” 8，1-38，1992; H . Bundgaard et al . , Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285，1988;及 N · Kakeya et al .,Chem · Phar . Bull ·，32, 692，1984 )。 本文中片語”酸中和反應容量”係指可將酸鹼度調至 3 · 5之1當量濃度HC1的數量（以毫當量表示），其 定義如美國Pharmacopeia，301所述。 本文中”溶液”係指含有一種或多種可溶性有效成分 溶於溶劑中之液體製劑。 本文中”懸浮液”係指一種懸浮於溶劑中之細分的、 未溶解的有效成份。 · 本文中”酏劑”係指有效成份於內含水及酒精之溶劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- 1250017 A7 B7 五、發明説明（2() 所形成的溶液。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文中”糖漿”係指糖（例如蔗糖）於水或其它水性 液體的濃縮丨谷液’視需要其中可含多兀醇（例如甘油或山 梨糖醇）以阻礙糖之結晶或提高所加入成分之溶解度。 適用於本發明方法、組成物、及劑型之依波司酮（ e ρ 〇 t h i 1 〇 n e ) 本發明方法、組成物、及劑型可使用任何依波司酮（ epothilone)。較佳之依波司酮（epothilone)具有酸不穩定 性且水溶性差，經口服路徑無立即生物效性。用於本發明 方法、組成物、及劑型的特定具體實施例爲式（I a )或 (I b )依波司酮（epothilone)。製備式（I a )或（ I b )依波司酮（epothilone)之方法揭示於本申請案之共 同申請案序號0 9 / 2 8 0，1 9 1，申請日期1 9 9 9 年3月2 9日，以及共同申請案序號0 9/ 170 ，482 ，申請日期1998年10月13日，該 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請案之內含物全部在此倂入作爲參考化合物。一般熟悉 此技藝的專業人士將亦認知式（I a )或（I b )依波司 酮（epothilone)亦可用適當的修改方法加以製備，其係揭 不於例如：K · C · Nicolau et al ·，” Ail Approach to Epothilones Based on Olefin Metathesis,” Angew . Chem

Int . Ed . Engl . , 35(20): 2399-2401( 1996); K . C . Nicolau et al ·，” The Total Synthesis of Epothilone A: The Macrolactonization Approach，” Angew . Chem Int . Ed . Engl . , 3 6( 5): 5 2 5- 527( 1 997); K . C . Nicolau et al ·，，， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 23- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250017 A7 B7 五、發明説明（21)

Designed Epothilones: Combinatorial Synthesis, Tubulin Assembly Properties， and Cy toxic Action Against Taxol Resistant Tumor Cells，” Angew . Chem Int . Ed . Engl .，36( 1 9): 2097-2103( 1997); K . C · Nicolaou et al ·，，， The Olefin Metathesis Approach to Epothilone A and its Analogues , J . Am· Chem · Soc . , 119(34): 7960-7973(1997); K · C · Nicolaou et al ·， Total

Syntheses of Epothillones A and B via a Macrolactonization- Based Strategy,” J . Am · Chem . Soc . , 1 19(34): 7974-799 1(1997); K . C . Nicolaou et al ., ” Synthesis of Epothilones A and B in Solid and Solution Phase，” Nature，3 87: 268-272( 1997);以及 D · Meng et al • ， ，， Remote Effects in Macrolide Formation Through

Ring-Forming Olefin Metathesis: An Application to the Synthesis of Fully Active Epothilone Congeners，” J . Am .Chem · Soc .，Vol · 119, No . 11，27332734( 1997)。 較佳之依波司酮（epothilone )爲結晶及無水的形式。 視需要，依波司酮（epothilone)可在作爲本發明組成物之 前進行滅菌。 依波司酮（epothilone )或其組成物之實用性及用途 本發明之依波司酮（e ρ 〇 t h i 1 ο n e )是一種微小管-安定 劑，因此可用於治療各種癌症或其它細胞異常增生的疾病 。本發明方法尤其適於對患有癌症或其它過度增殖細胞疾 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 24 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1250017 A7 B7 五、發明説明（ 病的病患投用一種或多種式（I a )或（I b )依波司酮 (epothilone )，或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化 合物、水合物、或前藥物。本文中”癌症”包括（但非限 於）：固體腫瘤以及血液腫瘤。本文中癌症意指皮膚、組 織、器官、骨、軟骨、血液以及血管疾病。本文中”癌症 ”進一步的包含初級以及轉移性的癌症。本發明方法可治 療的癌症之實施例包括（但非限於）：癌症，包括：膀胱 、乳房、大腸、腎臟、肺、卵巢、胰、胃、子宮頸、甲狀 腺、及皮膚，包括鱗狀的細胞癌；淋巴品係造血的腫瘤， 包括（但非限於）：白血病、急性的淋巴球的白血病、急 性的產生淋巴細胞的白血病、B -細胞淋巴癌、T -細胞 淋巴癌、Hodgkins淋巴癌、非Hodgkins淋巴癌、毛髮細胞 淋巴癌、及BuRketts淋巴癌；骨髓品係造血的腫瘤包括（ 但非限於）：急性及慢性源自骨髓的白血病以及前髓細胞 的白血病；起源自間葉的腫瘤，包括（但非限於）··纖維 肉瘤、橫紋肌肉瘤、以及骨肉瘤；其它腫瘤，包括：黑色 素瘤、精細胞瘤、畸胎癌、神經母細胞瘤、以及神經膠質 瘤；中樞以及周邊神經系統之腫瘤，包括（但非限於）： 星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、以及神經鞘瘤； 以及其它腫瘤，包括（但非限於）：異皮病 (xeno derm a)、 色素沈積病（pigmentosum)、角質棘皮瘤、甲狀腺小囊的癌 症、以及畸胎癌。 本發明方法可用於治療先前已經過治療或未經過治療 的癌症病人。更確切地說，本發明方法及組成物可用於第 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25- 1250017 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 一線及第二線癌症治療。 本發明方法亦適用於結合習知的之抗癌治療，包括輻 射線。本發明方法尤其是適用於將式（I a )或（I b ) 依波司酮（epothilone )合倂投用在細胞週期之不同相（例 如S期）作用的第二藥物之抗-癌治療方法，使其展現在 G2-分裂期之效應。 式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone )亦可抑 制腫瘤血管生成作用，從而影響異常細胞的增生。據此， 本發明方法亦可用於治療某些與視網膜血管生成作用相關 的盲目形式、關節炎，尤其是發炎性的關節炎、多發性硬 化、再狹窄症、及牛皮癬。 式（I a )或（ I b )依波司酮（epothilone)亦可誘 發或抑制細胞凋亡（一種對正常發育以及恆定性具有關鍵 性的生理上細胞的死亡過程）。改變細胞凋亡的路徑可促 成各種人類疾病之發病原因。據此，本發明方法將可用於 治療與細胞凋亡異常相關的各種人類疾病，其中包括癌症 (尤其是，但非限於：小囊的淋巴癌、P 5 3突變之癌症 、激素依存的乳房、前列腺及卵巢腫瘤、及前癌症性損害 ，例如：家族性腺瘤性息肉病）、病毒感染（包括，但非 限於：皰疹病毒、痘病毒、愛帕斯坦-巴爾氏病毒、勝必 (Sindbis )病毒以及腺病毒）、自體免疫疾病（包括，但 非限於：全身性紅斑狼瘡、免疫調節的腎炎、風濕性關節 炎、牛皮癬、發炎性的腸道疾病以及自體免疫糖尿病）' 神經變性的病症（包括，但非限於：阿茲海默氏症、愛滋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 1250017 A7 B7 五、發明説明（ 病-相關的癡呆症、帕金森氏病、側索硬化性肌肉萎縮症 、色素性視網膜炎、脊髓的肌肉萎縮以及小腦變性）、愛 滋病、脊髓發育不全症候群、發育不全的貧血、局部缺血 損傷相關於心肌梗塞、中風以及再灌流損傷、心律不整、 動脈粥瘤硬化、毒素-誘發的或酒精誘發的肝臟疾病、血 液學的疾病（包括，但非限於：慢性的貧血以及發育不全 的貧血）、隨老年或器官退化而發生的肌肉骨骼系統疾病 (包括，但非限於：骨質疏鬆以及關節炎）、阿斯匹靈-敏感性鼻竇炎、囊胞性纖維症、多發性硬化、腎臟疾病、 以及癌症疼痛。 式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone)亦可與 上述症狀的其它特定的適用治療劑調製或倂用，以治療上 述症狀。例如各式I以及I I之化合物可與預防噁心、過 敏症、以及胃過敏，例如抗吐的、及Η 1以及Η 2抗組織 胺試劑合倂調製。上述治療劑與式（I a )或（I b )依 波司酮（epothilone)結合使用時其用量可參見Physicians’ Desk Reference ( P D R )或經一般熟悉此技藝的專業人士 測定。 用於本發明方法、組成物、及劑型之緩衝溶液 本發明方法中使用緩衝溶液之目的是暫時中和胃液並 從而降低依波司酮（epothilone )在病患胃中之降解。此外 ，包含一種或多種式（I a )或（I b )依波司酮（ epothilone )、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -27- 1250017 A7 B7 五、發明説明（y 物、水合物、或前藥物之水溶性以及局部地水溶性液體的 口服製劑中，緩衝溶液可降低式（I a )或（I b )依波 司酮（epot hi lone )之降解。本案申請者出人意外地發現包 白一種或多種式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone ).、其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物 、或前藥物、及緩衝溶液的液體口服劑型比未緩衝的液體 口服劑型溶液更穩定。 製備本發明方法、組成物、及劑型使用的緩衝溶液時 ’係將一種或多種酸及一種或多種酸鹽以可使該組合之水 溶液的酸鹼度介於約5至9之間的比例合倂。通常該一種 或多種酸之p K a係介於約4至1 0之間。一般熟悉此技 藝的專業人士將知道如何製備緩衝溶液以使溶液具有所欲 求之酸鹼値。此外，本發明可作爲緩衝化合物，例如鹼性 的化合物，以便當添加至酸性的溶液中時可增加溶液之酸 鹼度。 熟悉此技藝的專業人士將可用各種適於本發明方法、 組成物、及劑型之緩衝溶液。代表性的緩衝溶液包括（但 非限於）藥學上可接受的弱酸、弱鹼、或其混合物。較佳 之緩衝溶液組成物爲水溶性的材料，例如：磷酸、酒石酸 、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、 麩胺酸、及其鹽類。較佳之藥學上可接受的酸中和緩衝溶 液爲二鹼的磷酸鹽-單鹼性的磷酸鹽緩衝劑或二鹼的磷酸 鹽緩衝劑-檸檬酸-檸檬酸鹽緩衝劑。此類緩衝溶液均有 市售或可由一般熟悉此技藝的專業人士使用市售之緩衝試 本紙張尺度適用中周國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- 1250017 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 劑（例如上述的緩衝劑）立即製備成。 口服投用酸不穩定性式（I a )或（I b )依波司酮 (epothilone )之方法 本發明包含以口服投用式（I a )或（I b )依波司 酮（epothilone )、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠 化合物、水合物、或前藥物、及口服投用藥學上可接受的 酸中和緩衝溶液以提高口服用依波司酮（epothilone )之生 物效性的方法。本發明尤其適於對酸不穩定的依波司酮（ epothilone )，但亦可用於在鹼性條件下對水解具敏感性之 依波司酮（epothilone)及對水解不具敏感性之依波司酮（ epothilone )。此外，本發明適用於在水性溶劑中溶解性不 良之依波司酮（e ρ 〇 t h i 1 ο n e )。 據了解本發明之依波司酮（epothilone )可於腸胃外投 用以避開胃腸系統並克服任何相關的生物效性。然而’該 類投藥方法對病患既不合宜又不舒適，並可能產生不良副 作用。本發明組成物及方法可使用具有顯著優點的口服路 徑投藥，尤其是對人類病患。 將一種或多種式（I a )或（I b )依波司酮（ epothilone)、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合 物、水合物、或前藥物合倂投用藥學上可接受的酸中和緩 衝溶液可增加一種或多種式（I a )或（I b )依波司酮 (epothilone )之生物效性。在不受任何理論限制之下，一 般相信生物效性增加是因爲（至少是相當大部分）緩衝溶 液可降低式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone )、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -29 - 1250017 Α7 Β7 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、或 前藥物在胃部酸性環境中之降解速率。某些依波司酮（ epothilone)，包括較佳的依波司酮（epothilone)化合物（ A )，在酸性水溶液環境中並不穩定，並可能經酸催化水 解打開環氧化物環而分解。例如，在3 7 °C、酸鹼度 7 . 4下，化合物（A )水溶液流失5 %藥物（t 9 5 )之 時間約爲3 8分鐘，但在酸驗度2 · 5下僅約0 . 2分鐘 。因此，當口服投用式（I a )或（I b )依波司酮（ epothilone)、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合 物、水合物、或前藥物時，彼會於病患之胃部分解，而造 成彼在胃腸道吸收極小或完全不吸收。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當一種或多種式（I a)或（I b)依波司酮（ epothilone)、或其藥學上可接受的鹽' 溶合物、晶籠化合 物、水合物、或前藥物合倂藥學上可接受的酸中和緩衝溶 液投用予病患時，緩衝溶液可中和病患之胃酸而使一種或 多種式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone )、或其 藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、或前 藥物之降解速率充分的減低，而使一種或多種式（I a ) 或（I b )依波司酮（epothilone)、或其藥學上可接受的 鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、或前藥物保持在胃腸 道中得以有充分的時間進行吸收。 本發明的另一具體實施例中係在投用依波司酮（ epothilone)之前或之後使用制酸劑，例如：氫氧化鋁及錢 ;碳酸鹽，例如：碳酸鈉以及碳酸鈣；矽酸鹽；以及磷酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 〇π _ "' 1250017 A7 B7 五、發明説明（g 鹽中和胃酸。 當依據本發明方法口服投用時，式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone )、或其藥學上可接受的鹽、溶合 物、晶籠化合物、水合物、或前藥物之生物效性至少約 2. 0 %，較佳者之生物效性至少約4 0 %，更佳者之生物 效性的至少約5 0 %。 本發明具體實施例之一中，一種或多種式（I a )或 (I b )依波司酮（epothilone )、或其藥學上可接受的鹽 、溶合物、晶籠化合物、水合物、或前藥物以及藥學上可 接受的酸中和緩衝溶液可提供單一口服劑型同時投用。包 含一種或多種式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone )、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合 物、或前藥物以及藥學上可接受的酸中和緩衝溶液之組合 的單一組合物可作爲固體口服劑型（例如：藥片、膠囊、 或粉末）或液體口服劑型（例如：溶液、懸浮液、或酏劑 )投用。可在投藥之前使用適當的溶劑或共溶劑溶解依波 司酮（epothilone )及緩衝溶液組成物構成溶液或懸浮液。 例如，一種或多種式（I a )或（I b )依波司酮（ epothilone )、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合 物、水合物、或前藥物，以及藥學上可接受的酸中和緩衝 溶液可與溶於包含丙二醇：乙醇：磷酸鹽緩衝劑（例如i 莫耳濃度酸鹼度約8 )比例分別爲約5 8 : 1 2 : 3 0之 式（l a )或（I b )依波司酮（epothilone)液體溶液同 時的投用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^wi. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -31 - 1250017 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 本發明另一具體實施例中，式（I a )或（I b )依 波司酮（epothilone )以及藥學上可接受的酸中和緩衝溶液 可爲分離的藥學組成物並分別投用。各投用形式可爲固體 口服劑型或液體口服劑型。 當一種或多種式（I a )或（I b )依波司酮（ epothilone)、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合 物、水合物、或前藥物以及藥學上可接受的酸中和緩衝溶 液分別地投用時，可在投用所欲求之式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone )之前、之後或同時口服藥學上可 接受的酸中和緩衝溶液。較佳者，藥學上可接受的酸中和 緩衝溶液係在投用所欲求之式（I a )或（I b )依波司 酮（epothilone)之前及之後口服投用，其總量足以中和胃 酸。當藥學上可接受的酸中和緩衝溶液在一種或多種式（ I a )或（I b )依波司酮（epothilone)、或其藥學上可 接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、或前藥物之前 投用時，約在投用所欲求之式（I a )或（I b )依波司 酮（epothilone )之前5小時之內，較佳者約在3小時之內 、更佳者約在1小時之內、最佳者約在1 0分鐘之前投用 。當藥學上可接受的酸中和緩衝溶液於所欲求之式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone)、或其藥學上可接受 的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、或前藥物之後投用 時，約在投用所欲求之式（I a )或（I b )依波司酮（ epothilone )之後5小時之內，較佳者約在3小時之內、更 佳者約在1小時之內、最佳者約在1 0分鐘之前投用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- 1250017 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3t) 另一具體實施例中，式（I a )或（I b )依波司酮 (epothilone )、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化 合物、水合物、或前藥物可以腸塗層藥九或膠囊投用以延 遲依波司酮（epothilone )釋放直到投用藥學上有效的酸中 和緩衝溶液爲止。腸塗層藥片及膠囊具有一層可抗胃液但 會在腸中崩解之塗層。 具體實施例之一中，緩衝溶液可以分藥片投用。 所欲求之式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone )、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合 物、或前藥物之治療量一般將視特定的疾病以及治療疾病 之嚴重性而變化。劑量、及劑量之投用頻率亦可依據病患 之年齡、體重、反應、以及過去的病史而不同。熟悉此技 藝的專業人士可考慮這些因素而立即選擇適當的服藥療程 。一般式（I a)或（I b)依波司酮（epothilone)、或 其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、或 前藥物之口服用總量約0 · 0 5至約2 0 0毫克/公斤/ 天，較佳者約5至約1 0 0毫克/公斤/天，更佳者少於 約1 0 0毫克/公斤/天之單一的劑量或約2至4個分劑 量。 本發明包含內含5毫克/單位、10毫克/單位、 1 5毫克/單位、20毫克/單位、2 5毫克/單位、 5 ◦毫克/單位、以及1 〇 〇毫克/單位所欲求之依波司 酮（e ρ 〇 t h i 1 ο n e )的藥學單劑。同樣地，本發明包含（但非 限於）：2 . 5毫克/毫升以及10毫克/毫升之液體單 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -33- 1250017 A7 _____ B7_ 五、發明説明（3ί 劑。 本文中”總量”係指對病患投用的式（I a )或（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 b )依波司酮（ep〇thilone)之合倂量，若單劑中有一種 以上之式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone)、或 其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、或 前藥物時，則爲式（I a )或（I b )依波司酮（ epothilone)、其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物 、水合物、或前藥物之合倂量。 此外，藥學上可接受的酸中和緩衝溶液之投用之總量 ，足以充分的遞送至少約2 0微當量之酸中和反應容量， 較佳者至少約3 0微當量之酸中和反應容量，更佳者至少 約4 0微當量之酸中和反應容量，最佳者至少約5 0微當 量之酸中和反應容量。 本發明亦包含約5至1 0 0毫克/單位，較佳者約 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 2 . 5毫克/單位，更佳者約2 2 · 5毫克/單位所欲 求之緩衝溶液的藥學的單劑。同樣地，本發明包含包括約 5至100毫克/單位，較佳者約22.5毫克/單位， 更佳者約2 2 · 5毫克/單位溶於約5 0至3 0 0毫升溶 劑，較佳者約1 0 0至2 0 0毫升溶劑，更佳者約1 5 0 毫升溶劑緩衝溶液之液體單位劑量。 一般在投用藥學上可接受的酸中和緩衝水溶液時其酸 鹼度介於約5至9之間，較佳者約6至8 . 5，更佳者約 7至8。任何可提供在本發明方法所欲求之酸鹼度範圍的 藥學上可接受的酸中和緩衝溶液均可適用。較佳之藥學上 ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〇4 . ' ' 1250017 A7 B7 五、發明説明（ 可接受的酸中和緩衝溶液是二鹼的磷酸鹽-單鹼性的磷酸 鹽緩衝劑或二鹼的磷酸鹽緩衝劑-檸檬酸-檸檬酸鹽緩衝 劑。 本發明具體實施例之一中，病患係先投用藥學上可接 受的酸中和緩衝溶液，其係爲包含無水二鹼磷酸鈉（約 0 · 2莫耳濃度）、檸檬酸鈉二水合物（約0 · 〇 7莫耳 濃度）'及無水檸檬酸（約0 · 0 0 8莫耳濃度），酸鹼 度約7 · 4之約1 5 0毫升水溶液；接著口服投用一種或 多種式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone)、或其 樂學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、或前 藥物之丙二醇：乙醇系統，其比例爲約8 0 : 2 0之液體 劑型；接著口服投用另一種約1 5 0毫升包含無水二鹼磷 酸鈉（約0 · 2莫耳濃度）、檸檬酸鈉二水合物（約 0 _ 07莫耳濃度）、及無水檸檬酸（約0 · 008莫耳 濃度），酸鹼度約7 . 4之水溶液。 組成物、單劑、以及組套 本發明亦關於一種組套，其中第一成分係包含一種或 多種式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone)、或其 藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、或前 藥物，以及第二成分係包含藥學上可接受的酸中和緩衝溶 液。第一成分以及第二成分各提供重要的藥學組成物，預 期其可分別投用。第一及第二組成物提供適用於口服投藥 的藥學劑型或可與液體構成或重組的固體藥學組成物以提 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- 1250017 A7 B7 五、發明説明（y 供液體口服劑型。較佳者，式（I a )或（I b )依波司 酮（epothilone )係裝於不透光的管形瓶。 適用於口服投藥的藥學組成物及劑型可爲不連接的劑 型，例如（但非限於）··藥片（例如可咀嚼的藥片）、小 帽劑、膠囊、藥袋內之粉末、腸塗層藥片、腸塗層圓珠、 腸塗層柔膠膠囊、及液體（例如風味化的糖漿）。該劑型 含有預定量之有效成份以及可用熟悉此技藝的專業人士熟 知的製藥方法製備（參閱：Remington ’ s Pharmaceutical Sciences，18th ed ·，Mack Publishing，Easton PA(1990 ) ) 〇 製備口服劑型時係將有效成分與至少一個依據習見的 藥學的配料技藝緊密預混合的賦形劑合倂。取決於所欲求 之投用製劑形式而定，賦形劑可爲各種形式。例如適用於 固體口服劑型（例如、粉末、藥片、膠囊、及小帽劑）的 賦形劑，包括（但非限於）：澱粉、糖、微結晶纖維素、 稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、結合劑、及崩解的試劑。適用 於口服的液體劑型之賦形劑實施例，包括（但非限於）： 水、乙二醇類、油、醇類、調味劑、防腐劑、及著色劑。 藥片以及膠囊爲合宜的藥學組成物及口服劑型，其中 係使用固體賦形劑。視需要，藥片可用標準水溶性或非水 溶性技藝加以塗覆。該劑型可用任何製藥方法製備。一般 而言，藥學組成物及劑型之製備方法係將有效成分與液體 載劑、細分的固體載劑、或二者均勻及緊密地混合，然後 將產物塑造成所欲求之形狀。 例如可經壓縮或模製製備藥片。可經適當的機器將可 0 . ·:: —1 - .^1 ml I I - I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 Χ 297公釐） -36 - 1250017 A7 B7 五、發明説明（ 流動的形式（例如粉末或顆粒）之有效成分壓縮製備成壓 縮的藥片，視需要可混合賦形劑。可在適當的機器混合惰 性液體稀釋劑濕化的粉末狀化合物經模製製備成模製藥片 〇 可用於本發明口服劑型中賦形劑的實施例包括（但非 限於）··結合劑、塡充劑、崩解劑、以及潤滑劑。適用於 藥學組成物及劑型之結合劑包括（但非限於）：玉米澱粉 、馬鈴薯澱粉、其它澱粉、明膠、天然的以及合成的樹脂 ，例如：阿拉伯膠、褐藻酸鈉、藻酸、其它褐藻酸鹽、粉 末狀的特拉加康斯膠樹、關華豆膠、纖維素以及其衍生物 (例如··乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧 甲基纖維素鈉）、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、前明 膠化澱粉、羥基丙基甲基纖維素、（例如：N 〇 s . 2 2 0 8、2 9 0 6、2 9 1 0 )、微晶粒纖維素、及以 上之混合物。 適用之微晶粒纖維素形式，包括（但非限於）：商售 之材料 AVI CEL — PH— 101、AVI CEL —

PH - 1〇 3 A V I C E L RC - 581、AVIC E L — P H — 1 0 5 (可購自 FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales, Marcus Hook，PA)、及以上 之混合物。特定的結合劑爲微晶粒纖維素及羧曱基纖維素 鈉之混合物，商品名稱爲A V I C E L r C 一 5 8 1。 適當的無水或低水份賦形劑或添加劑包括A V I C E L -PH—103TM以及澱粉 1500 LM。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） _ 37 - 1250017 A7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 適用於揭示於此之藥學組成物及劑型中塡充劑的實施 例包括（但非限於）：滑石粉、碳酸鈣（例如顆粒或粉末 )、微晶粒纖維素、粉末狀的纖維素、葡萄糖、高嶺土、 甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、前明膠化之澱粉、上 述之混合物。本發明之藥學組成物以及劑型中結合劑或塡 充劑一般約爲藥學組成物或劑型重量之百分5 0至約9 9 0 用於本發明藥學組成物以及劑型中之崩解劑，當暴露 在水溶液環境後可使藥片崩解。藥片若含有太多的崩解劑 則可能在儲存時即已崩解，若崩解劑含量太少則可能無法 在所欲求之條件下以所欲求之速率崩解。因此，充分量的 崩解劑不可太多或太少以免不利於本發明藥學組成物及固 體口服劑型中有效成分之釋放。崩解劑之用量視調配物之 型態而變，一般熟悉此技藝的專業人士均熟知。代表性的 藥學組成物及劑型包含約0 · 5至約1 5重量百分比之崩 解劑，較佳者約1至約5重量百分比之崩解劑。 可用於本發明藥學組成物以及劑型中之崩解劑包括（ 但非限於）：瓊脂-瓊脂、藻酸、碳酸鈣、微晶粒纖維素 、柯沙米糖（croscarmellose)鈉、柯波東（crospovidone)、玻 拉克林（polaciilin )鉀、澱粉乙醇酸鈉、馬鈴薯或木薯澱粉 、其它澱粉、前明膠化的澱粉、其它澱粉、黏土、其它藻 膠、其他纖維素、樹膠、及以上之混合物。 可用於本發明藥學組成物以及劑型中之潤滑劑包括（ 但非限於）：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- 1250017 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它乙二醇類、 硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油（例如：花 生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及 大豆油）、硬脂酸鋅、乙基油酸酯、乙基月桂酸酯、瓊脂 、.及以上之混合物。額外的潤滑劑包括，例如：塞絡（ syloid)石夕膠（AEROSIL 200,售自 W. R. Grace Co . of Baltimore，MD)、合成矽土 的凝結氣溶膠(^gDegussaCo. of Plano, TX)、CAB-0-SIL(熱解法二氧化矽產物，售自Cabot Co . of Boston，ΜΑ )、及以上之混合物。若使用時，潤滑 劑之用量低於藥學組成物或劑型重量約百分比之1。 藥學組成物及劑型可進一步的包含一種或多種可降低 有效成份分解速率之化合物。該化合物在此稱爲”穩定劑 ”，包括（但非限於）抗氧化劑，例如抗壞血酸以及鹽緩 衝溶液。 溶液爲口服投藥之另一種合宜的口服劑型，在各例子 中均使用溶劑。液體口服劑型之製備方法可將有效成份與 適當的溶劑合倂以形成有效成份溶液、懸浮液、糖漿、或 酏劑液體。 溶液、懸浮液、糖漿、及酏劑可視需要包含其它添加 劑，其中包括（但非限於）：甘油、山梨糖醇、丙二醇、 糖、調味劑、及穩定劑。 本發明組套可包括第一及/或第二組成物，其可爲可 立即投用之已製備的液體口服劑型，此外，包括第一及/ 或第二組成物之固體藥學組成物可與溶劑重組以提供液體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 1250017 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 口服劑型。當組套包括第一及/或第二組成物之固體藥學 組成物時可與溶劑重組以提供液體口服劑型，組套可視需 要包括重組溶劑。 將組成或重組的溶劑與有效成份合倂以提供有效成份 之液體口服劑型。較佳者，有效成份可溶於溶劑中以形成 溶液。溶劑可爲水、非水溶性液體、或非水溶性成分與水 溶性成分之組合。適當的非水溶性組成物包括（但非限於 )油類；醇類，例如乙醇；甘油；以及乙二醇類，例如聚 乙二醇以及丙二醇。 本發明之藥學上可接受的酸中和緩衝溶液，較佳者爲 水溶液。據此，藥學上可接受的酸中和緩衝溶液的較佳溶 劑爲水或包括生理食鹽水溶液或葡萄糖溶液的水溶性系統 0 式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone)、或其 藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、或前 藥物較不溶於水。據此，對式（I a )或（I b )依波司 酮（epothilone )、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠 化合物、水合物、或前藥物而言，以使用非水溶性液體或 由可混合的水溶性成分及非水溶性成分組合之液體較佳， 最佳者是非水溶性液體。 對式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone)、或 其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、或 前藥物而言，較佳的非水溶性液體是界面活性劑，例如： 丙二醇以及乙醇，較佳者之比例爲約8 0 : 2 0。適當的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40 - 1250017 A7 ____B7______ 五、發明説明（ 非水溶性液體或界面活性劑包括（但非限於）：聚乙二醇 、聚花楸酸酯、丙二醇、甘油基酯類、奎莫楓（Cremophor )、脂肪酸酯類以及醇類、聚氧乙烯、及脂肪醇酯類及醚 類。 當式（la)或（lb)依波司酮（epothilone)、或 其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、或 前藥物之溶劑包括水溶性成分（較佳者爲水溶性成分）時 ，最好加以緩衝以降低式（I a )或（I b )依波司酮（ epothilone)之降解。含有一種或多種式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone)、或其藥學上可接受的鹽、溶合 物、晶籠化合物、水合物、或前藥物之水溶性或部份水溶 性溶劑的液體口服劑型，比未經緩衝的液體口服劑型更穩 定。尤其是一種或多種式（I a )或（I b )依波司酮（ epothilone)、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合 物、水合物、或前藥物之降解速率在緩衝的液體口服調配 物中比在未緩衝的液體口服調配物中慢。不受限於理論， 一般相信式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone)在 酸性及鹼性溶液中並不穩定，可能是因爲酸或鹼可進行催 化水解打開環氧化物環。將液體口服調配物緩衝後，可將 液體口服調配物的酸鹼度數値維持在降低式（I a )或（ I b )依波司酮（epothilone)的降解速率以使式（I a ) 或（I b )依波司酮（epothilone)在投用予病患之前不會 分解。在水溶性或局部水溶性的液體口服劑型中，較佳者 係緩衝至酸鹼度介於約5至9之間，較佳者約6至8 . 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :41二 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250017 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（y ，及更佳的約7至8。 當有效成份爲固體藥學組成物時其可與溶劑組成或重 組以提供液體口服劑型，一般係提供粉末狀的形式並對病 患投藥之前與液體組成。例如粉末狀的藥學組成物可包裝 在加入溶劑的管形瓶內。此外，管形瓶的內含物可在分離 容器中添加至溶劑中。本發明的粉末狀有效成份亦可包裝 在藥袋中，例如鋁箔包裝，打開後將內含物添加至溶劑中 。本發明的粉末狀有效成份亦可調製成藥片，加入溶劑後 即溶解。藥片中經常包括崩解劑以增進藥片溶解。 本發明亦關於包含一種或多種式（I a )或（I b ) 依波司酮（epothilone)、或其藥學上可接受的鹽、溶合物 、晶籠化合物、水合物、或前藥物之固體形式的藥學組成 物，當藥學組成物與液體重組以提供液體口服劑型時，固 體藥學上可接受的酸中和緩衝溶液之總量足以充分的降低 一種或多種式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone) 、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物 、或前藥物之降解。 除了提供更穩定的液體口服劑型之外’本發明之藥學 組成物亦提供液體口服劑型，其在對病患口服投用依波司 酮（epothilone )時更具有生物效性。據此，本發明亦關於 包含一種或多種式（I a )或（I b )依波司酮（ epothilone )、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合 物、水合物、或前藥物的液體口服劑型，以及溶於或分散 於溶劑之固體藥學上可接受的酸中和緩衝劑。較佳者，一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 、一叮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 42 - 1250017 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（4() (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 種或多種式（I a )或（I b )依波司酮（epothilone )、 或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、 或前藥物，及固體藥學上可接受的酸中和緩衝劑可溶於液 體以提供溶液。 較佳者，藥學組成物中存在的緩衝溶液可使液體的口 服調配物具有酸鹼度介於約5至9之間，較佳者約6至 8 · 5，更佳者約7至8。當與液體重組以提供液體口服 劑型時，一般藥學上可接受的酸中和緩衝溶液之存在量足 以充分遞送至少約2 0微當量之酸中和反應容量，較佳者 至少約3 0微當量之酸中和反應容量，更佳的至少約4 0 微當量之酸中和反應容量，最佳者至少約5 0微當量之酸 中和反應容量。可提供此酸鹼度範圍之任何藥學上可接受 的酸中和緩衝溶液均可作爲本發明之組合物。較佳者，藥 學上可接受的酸中和緩衝劑爲二鹼的磷酸鹽-單鹼性的磷 酸鹽緩衝劑或二鹼的磷酸鹽緩衝劑-檸檬酸-檸檬酸鹽緩 衝劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印t 一般之本發明藥學組成物包含一種或多種式（I a ) 或（I b )依波司酮（epothilone )、或其藥學上可接受的 鹽、溶合物、晶籠化合物、水合物、或前藥物，其總量約 0 . 0 5至約2 0 0毫克，較佳者約5至約1 0 〇毫克， 以及更佳者約1 0至5 0毫克。 本發明進一步係關於包含藥學組成物的組套，其係包 含（i )固體形式之一種或多種式（I a )或（I b )依 波司酮（epothilone)、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -43- 1250017 A7 B7 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製 五、發明説明（4) 晶籠化合物、水合物、或前藥物與固體藥學上可接受的酸 中和緩衝劑之組合以及（i i )重組藥學組成物以提供液 體口服劑型之溶劑，當此組合與溶劑重組以提供液體口服 劑型時，其中藥學上可接受的酸中和緩衝溶液之存在量足 以充分的降低一種或多種式（I a )或（I b )依波司酮 (epothilone )、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠化 合物、水合物、或前藥物之降解。 重組溶劑與有效成份合倂以提供有效成份的液體口服 劑型。液體口服劑型可爲溶液或懸浮液。較佳者，有效成 份可溶在溶劑中以及形成溶液。溶劑可爲水、非水溶性液 體、或液體，其可與非水溶性成分以及水溶性成分組合。 適當的非水溶性組成物包括（但非限於）油；醇類，例如 乙醇；甘油；以及乙二醇類，例如聚乙二醇以及丙二醇。 本發明組套中適當的溶劑爲丙二醇：乙醇：磷酸鹽緩衝劑 (1莫耳濃度、酸鹼度8 )其比例爲約5 8 : 1 2 : 3〇 〇 溶劑中可進一步的包含一種或多種額外的添加劑，例 如（但非限於）：甘油、山梨糖醇、丙二醇、調味劑、及 防腐劑以改良液體口服劑型的適口性。 本發明進一步的包含無水的藥學組成物以及包含有效 成分的劑型，.即一種或多種式（I a )或（I b )依波司 酮（e ρ 〇 t h i 1 ο n e )、或其藥學上可接受的鹽、溶合物、晶籠 化合物、水合物、或前藥物及/或藥學上可接受的酸中和 緩衝溶液。無水之藥學組成物以及劑型是有利的，，因爲水 本紙張尺度適用中周國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250017 A7 B7 五、發明説明（4) 可增進一些化合物之降解。例如加入水（例如5 % )是在 藥學的技藝上廣汎可接受的模擬長期儲存以測定例如販售 期限或製劑之時間穩定性特性的方法（參閱例如：Jens T · Carstensen，Drug Stability: Principles & Practice, 2d . Ed . ,Marcel Dekker, NY, NY, 1 995, pp . 379-80 )。經證實水 及加熱可加快一些化合物之降解。由於水份及/或溼度通 常出現在生產、操作、包裝、儲存、搬運以及製劑使用期 間，因此，水在調配物中的效應非常顯著。由於此類化合 物對水份具有敏感性，所以包含一種或多種式（I a )或 (.1 b )依波司酮（epotliilone )、或其藥學上可接受的鹽 、溶合物、晶籠化合物、水合物、或前藥物之無水藥學組 成物及劑型尤其是有利的。 無水之藥學組成物以及劑型應在維持無水的環境下製 備及儲存。本發明之無水藥學組成物以及劑型可使用內含 無水或低水份之成分並在低水份或低溼度的條件下製備。 無水藥學組成物以及劑型，較佳者使用習知的防水材料包 裝，因此彼可包括於適用的製劑組套。適當包裝的實施例 包括（非限於）密封之錫箔、塑膠、單位劑量容器（例如 管形瓶）、發泡包裝、及剝條包裝。 實施例 某些本發明具體實施例，與本發明某些優點可用下列 非限制的實施例說明。 實施例1 :老鼠、老鼠、及狗中化合物（A )藥物動 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -45- 1250017 Α7 Β7 五、發明説明（d 力學及藥物動力的硏究 1 · 1樣本分析：藥物動力學/藥物動力硏究的血漿 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 樣品係使用L C / M S / M S (液相色層分析法/質譜分 析法/質譜分析法）測定分析化合物（A )，老鼠硏究之 濃度標準曲線範圍爲5至20，0 0 0毫微克/毫升（ 10至40， 000毫微莫耳濃度），老鼠以及狗之硏究 爲2至1 0 0 0毫微克/毫升（4至2 0 0 0毫微莫耳濃 度）。藥物動力硏究係使用L C / M S /M S測定化合物 (A )的濃度，老鼠血漿使用的標準曲線範圍爲5至 2 0，000毫微克/毫升（10至40，000毫微莫 耳濃度）。亦使用L C / M S / M S測定老鼠及狗的血漿 中化合物（Β )之濃度、原料/服藥溶液或活體內形成的 化合物（A )之降解產物。化合物（Β )之結構爲：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物（B ) 分析樣品時在〇 . 2毫升的樣本中加入內標準品，用 丙酮沈澱，然後將上淸液用1 -氯丁烷萃取。移除有機層 並揮發至乾燥。將殘餘物重組並注射入L C / M S /M S 系統。色層分析分離人類血漿時係使用··固定組成溶劑溶 -46- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1250017 A7 A7 B7 五、發明説明（d 析液、YMC 〇DS— AQ 管柱（4. 6x50毫米 ，3毫米）、流動相爲乙腈：0 · 0 1莫耳濃度乙酸銨（ 酸鹼度5 · 0) (65:35)。色層分析分離狗血漿時 係使用：固定組成溶劑溶析液、Zorbax Stable Bond C 18管 柱（2 . lx 150毫米，5毫米）、維持在40EC下 、流動相爲0 . 1莫耳濃度乙酸銨（酸鹼度5 )及乙腈。 色層分析分離老鼠血漿時係使用：固定溶劑組成溶析液、 Stable Bond C18 管柱（2 ·1χ 1 5 0 毫米，5 毫米）、 維持在4 0 E C下、流動相爲乙腈：0 · 1莫耳濃度乙酸 銨.（酸鹼度5 · 0 ) ( 1 : 1 )。用陰性電噴串聯質譜法 進行偵測。所有分析物標準曲線之範圍介於2至5 0 0毫 微克/毫升，並套入1 / X加權樣方的迴歸模式。 在老鼠及狗之經E D Τ Α (乙二胺四乙酸）處理之血 漿中發現，化合物（A )及化合物（B )在分析之前至少 在室溫下可維持4小時的穩定，在自動樣本注入器中於4 °C下至少可維持2 4小時的穩定，老鼠及狗的血漿在 一 2 0 °C或一 2 0 °C以下至少可維持5週的穩定，以及至 少3個冷凍-解凍週期。此外’亦發現此二分析物在老鼠 及狗的EDTA新鮮的全血中在室溫下至少可維持0·5 小時的穩定。

1 . 2老鼠之藥物代謝動力學：將化合物（A )靜脈 內（5毫克/公斤）及口服（48毫克/公斤）投用於雌 性C D F 1老鼠。在I V路徑中，化合物（A )係溶於2 0 %乙醇溶液中並使用大劑量。在口服路徑中，化合物（A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297^釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250017 Α7 Β7 五、發明説明（β )之溶液係用3 : 7之乙醇：磷酸鹽緩衝生理食鹽水（ 0 . 25莫耳濃度、酸鹼度8 _ 0)混合物製備並強行餵 入投用。測定化合物（A )濃度之血漿樣品係取自3隻不 同老鼠於I V給藥後5、1 5、以及4 5分鐘、及2、4 及6小時，及於口服給藥後1 5以及4 5分鐘、以及2、 4、及6小時採樣。 於I V投藥之後，化合物（A )之全身淸除率或總身 體淸除率（CLT)爲6 8毫升/分鐘/公斤，代表76 %之肝臟血液流動（9 0毫升/分鐘/公斤），恒定體積 分佈（VSS)爲6 . 3 L/公斤，由於老鼠之全身水分 大約爲0 . 7 L /公斤，此代表廣泛的血管外分佈（參閱B . Davies and T · Morris, Physiological Parameters in Laboratory Animals and Humans，” Pharmaceutical Research, 1993，10(7)，1093- 1 095 )。最終半生期（T - H A L F )大 約爲3小時。 於口服投藥化合物（A )之後，血漿濃度高峰値（ CMAX)爲5 9 8 3毫微克/毫升，達成CMAX之時 間（T M A X )爲給藥後〇 · 2 5小時，顯示化合物（A )之吸收非常快速。化合物（A )的絕對口服生物效性爲 3 1%。 1 · 3老鼠之藥物代謝動力學：化合物（A )之給藥 係以單一的動脈內（2毫克/公斤；1 〇分鐘灌入）、口 月艮（8毫克/公斤）、及十二指腸內（8毫克/公斤）的 劑量投用於禁食的雄性Sprague Dawley老鼠（每組η = 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -48- 1250017 A7 B7 五、發明説明（y - 6隻）。所有投藥溶液係用2 0 %乙醇製備。於服藥之 後2 4小時內取得血漿樣品，化合物（A )之濃度係使用 L C /M S /M S 測定。 於動脈內投藥之後，由血漿濃度-時間分佈圖顯示投 藥後2小時內之快速下降及緩慢的末端相之雙相的淸除。 化合物（Α)之CLT (平均値=5 6毫升/分鐘/公斤 )代表1 0 0 %之肝臟血流（5 6毫升/分鐘/公斤）， 由於老鼠全身水份約0 . 7 L /公斤，V S S (平均値= 2 3 L /公斤）代表廣泛的血管外之分佈（參閱Β · Davies and T . Morris, Physiological Parameters in Laboratory Animals and Humans, ” Pharmaceutical Research, 1993; 10(7)，1093- 1095)。平均 T — H A L F 値爲 9 · 6 小時。 於口服及十二指腸內投藥之後，平均C M A X値分別 爲2 2 8以及6 4 2毫微克/毫升；TMAX値分別爲 0 . 1 7小時以及0 . 0 8小時顯示化合物（A )之吸收 非常快速。老鼠於口服的以及十二指腸內的投藥之後，化 合物（A )之絕對口服的生物效性分別爲7 · 5 %及2 7 %。 另一硏究中，對膽管插的Sprague Dawley老鼠（每組 η = 2)投用單一動脈內（1 〇毫克/公斤）或口服（

2 0毫克/公斤）劑量之化合物（A )，在投藥之後9小 時內收集膽汁、尿液、及血漿樣品。膽汁中有可以忽略的 完整化合物（A )之排泄（C 1 %之劑量）。尿液中有一 些可偵測的化合物（A )，但由於尿液中缺少化合物（A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I ·--^----Aw-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T Ρ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -49- 1250017 A7 B7 五、發明説明（β )之穩定性數據，所以實際的濃度無法定量。尿液及血漿 中數個藥物-相關的化合物以及包括同分異構物（Μ + 〇 )、以及水解產物（Μ + 1 8 )，可由L C / M S測試確 認。此外，血漿中偵測到代謝物（Μ - 2 )。 1 · 4狗之藥物代謝動力學··以1 〇分鐘對雄性小獵 犬（η = 3)以IV灌入投用〇 · 5毫克/公斤之化合物 (A ) ( 1 0 %乙醇溶液）。於投用3 2小時之後，抽取 血漿樣品以測定血漿中化合物（A )之濃度。由血漿濃度 -時間曲線顯示多相分布圖，開始時爲濃度快速下降期， 於投藥2小時之後爲緩慢的末端除去相。化合物（A )之 C L T (平均値=1 7 · 3毫升/分鐘/公斤）代表約 5 6%之肝臟血流（3 0 _ 9毫升/分鐘/公斤）以及平 均VSS爲25 · 2L/公斤，因爲狗全身水份爲〇 . 6 L /公斤所以代表廣泛的血管外的分佈。T 一 H A L F估 舌十大約爲2 4小時。 化合物（A )之動力學亦評估爲單一劑量I V的毒理 學硏究部分。對2隻狗/性別/劑量，以I V灌入（約 1 5分鐘）化合物（A )，劑量爲0 . 5以及5毫克/公 斤。化合物（A )之投藥溶液係在服藥之前以4 0 %丙二 醇、5 % 奎莫楓（Cremophoi·) 、EL®、5% 乙醇、及 5 0 %磷酸鹽緩衝劑（5 0毫莫耳濃度，酸鹼度7 . 4 ) 製備。於服藥之後4 8小時內得到血液樣品，使用L C / M S /M S測定血漿中化合物（A )及化合物（B )之濃 度’此二分析物之標準曲線範圍爲2 - 5 0 0毫微克/毫 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ρ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -50- 1250017 A7 A7 B7 五、發明説明（β 升。投用0 . 5以及5毫克/公斤之化合物（A ) ’化合 物（A )之平均C M A X値（合倂之各性別）分別爲 2 1 8以及5 1 1 8毫微克/毫升，平均AUC値分別爲 3 1 6以及6 9 2 5 h · n g /毫升。投用比例爲1 : 1. 0時，化合物（A )之平均C M A X及A U C値之比例 分別爲1 ·· 2 3以及1 : 2 7，顯示化合物（A )之動力 學介於0 · 5以及5毫克/公斤劑量之間時爲非線性的。 由於受限於硏究樣品所以並未測定T 一 H A L F、M R T (INF) 、CLT1VSS。 投用0 _ 5以及5毫克/公斤之化合物（B) ’平均 CMAX値分別爲95 · 6以及984毫微克/毫升’平 均AUC値分別爲55 _ 0以及1 l〇9h · ng/毫升 。化合物（B )平均C M A X以及A U C値之比例分別爲 1 : 1 0以及1 : 2 0。由於樣本太小，化合物（A )動 力學之性別效應無法評估，但兩性間之動力學應相似。 因爲全身性化合物（A )暴露的提昇程度與劑量的增 加極成正比例，因此硏究結果顯示有與劑量相關的全身性 化合物（A )暴露。此外，亦觀察到與劑量相關的全身性 化合物（B )暴露提高。 實施例2 :老鼠之毒性動力學 化合物（A )之毒性動力學評估係用單一劑量I V進 行老鼠之毒理學硏究。化合物（A )之投藥溶液係在服藥 當天用5 0%丙二醇、1 0%奎莫楓（Cremophor ) E L、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -_ 1250017 A7 B7 五、發明説明（β 1 0 %乙醇、以及3 0 %磷酸鹽緩衝劑（5 0毫莫耳濃度 ’酸鹼度7 · 4 )調配。化合物（A )係用I V灌入（約 3分鐘）投用於3隻老鼠/性別/劑量，劑量爲1 0、 2 5、以及3 0毫克/公斤。於服藥之後2 4小時內，採 得一系列的血液樣品，血漿中化合物（A )以及化合物（ B )之濃度係使用L C /M S /M S測定，此二分析物之 標準曲線範圍爲2 - 5 0 0毫微克/毫升。在劑量1 〇、 2 5、以及3 0毫克/公斤下，在雄性老鼠中化合物（A )之平均CMAX値分別爲6422、1 9066、以及 2 4 4 1 4毫微克/毫升；在雌性老鼠中，平均CMAX 値分別爲8384、20524、以及25054毫微克 /毫升。在雄性老鼠中10、25、以及30毫克/公斤 之劑量下，濃度對時間曲線（A U C )下之區域平均値分 別爲 3864、11980、以及 19269h.ng/ 毫升；在雌性老鼠中數値分別爲8 1 5 6、2 8 4 7 6、 以及34563h · ng/毫升。投用之比例爲1 : 2 . 5 : 3比例時在雄性以及雌性老鼠中化合物（A )之 平均CMAX値分別爲1:3.0:3·8以及1: 2 · 5 : 3 . 0之比例，以及A U C値之比例分別爲1 : 3.1:4.9 及 1:3.5:4. 2。T — HALF、 平均駐留時間從0至無窮大M R T ( I N F )、總身體淸 除率（C L Τ )、及V S S由於受限於硏究之抽樣則未測 定。 在兩性及劑量範圍之間，化合物（Β )之C M A X及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -52- 1250017 A7 A7 __B7_ 五、發明説明（5(ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) AUC値分別介於4 9 9至1 7 8 7毫微克/n t以及 2 2 2至2 0 0 3 h · n g /毫升。在雄性及雌性中化合 物（B )之C M A X値的比例分別爲1 : 2 · 6 : 3 · 6 以及1 : 3 · 0 : 2 . 8，A U C値之比例分別爲1 : 3. . 4 : 7 .〇以及1 : 4 · 3 : 5 . 5。雌性老鼠中化 合物（A )及化合物（B )之A U C値分別比雄性老鼠高 1 . 8至2 . 4 —倍以及1 · 3至2 · 0倍。 因爲全身性化合物（A )暴露的提昇量與劑量增加成 正比，所以此硏究顯示有與劑量相關的全身性化合物（A )暴露性，其中雌性老鼠的暴露性又比雄性老鼠高。此外 ，亦觀察到與劑量-相關的全身性化合物（B )暴露提昇 實施例3 :化合物（A )的藥物動力硏究。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對帶有皮下性人類卵巢癌（P a t - 7腫瘤）之雌性 老鼠，利用I V灌入投藥，爲期1 0小時進行一系列實驗 以評估化合物（A )抗癌症活性。化合物（A )之1 0 % 乙醇溶液，其投用之劑量爲3至1 5 0毫克/公斤。此類 實驗之結果建議介於3至6毫克/公斤化合物（A )之間 的劑量爲最小有效劑量（定義成須要產生〇 . 5 1 〇 g死 亡細胞之活性當量的劑量）。在一系列的駢對實驗中，老 鼠於I V灌入3至1 5 0毫克/公斤劑量1 〇小時之後可 Ml得化合物（A )的視恒定濃度。於灌入開始之後2、4 、以及6小時測定血漿中化合物（A )之濃度，以及比較 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1250017 A7 B7 五、發明説明（5) 各劑量水準之各時間點後顯示於2小時達成恒定。因此2 、4、以及6小時之濃度是測定視恒定濃度之平均時間。 3至1 5 0毫克/公斤的全部劑量範圍都觀察到視恒定濃 度與劑量-相關的增加。觀察到的最小有效濃度（定義成 介於3至6毫克/公斤之間最小有效的I v灌入劑量達成 之視恒定濃度）介於1 5至4 5毫微克/毫升（c a . 30至90毫微莫耳濃度）之間。 實施例4 :活體外硏究化合物（A )之代謝 將化合物（A ) ( 4 0微莫耳濃度）與補充菸鹼醯胺 腺嘌呤二核苷酸磷酸（N A D P Η )之老鼠、老鼠、狗、 及人類肝臟微粒體反應，化合物（Α)之氧化代謝速率分 別爲2 . 1、0 · 7、1 · 2以及1 . 3毫微莫耳/分鐘 /毫克蛋白質。此外，所有物種中代謝物之分佈均相似（ 代謝物質量包括許多Μ + 6以及Μ - 2化合物）。定性上 ，化合物（A )與老鼠或人類肝細胞反應之後相較於與微 粒體反應之後有相似的代謝物產生。化合物（A )與肝細 胞反應的主要產物與化學降解的產物相似。 化合物（A )抑制代表藥物代謝之主要的人類細胞色 素P450s (CYPs)的能力可使用重組人類CYP 異構形式進行活體外評估。測定其抑制去乙基化之3 -氰 基—7 —乙氧基香豆素（CYP IA2、CYP2C9、 CYP2C19、及CYP2D6)以及抑制去烷化之苯 甲醯基瑞索分（Resorufin) (CYP3A4) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -54- 1250017 A7 B7 五、發明説明（d (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之I C 5 ◦値。化合物（A )是人類c Y P 3 A 4的弱抑制 劑，平均1C5。値爲7 · 3微微莫耳濃度（3 . 7微微克 /毫升）。化合物不會抑制CYP IA2、CYP2C9 、C Y P 2 C 1 9、及C Y P 2 D 6。此類活體外實驗結 果顯示化合物（A )對於經C Y P 3 A 4高度代謝藥物之 代謝淸除率的改變極小，且不會顯著改變經C Y P 1 A 2 、CYP2C9、CYP2C19、及 CYP2D6 代謝 藥物之代謝的淸除率。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物（A )與人類肝臟微粒體及一些對抑制個別 細胞色素P 4 5 0 s (通常涉及藥物代謝）專一的化合物 反應。所使用之抑制劑爲；夫南非林（f u r a f y 11 i n e )( CYPIA2) 、8 —甲氧基補骨脂內酯（CYP2A6 )、鄰甲苯海明（C Y P 2 B 6 )、沙發分氮雜茂（ sulfaphenazole) ( C Y P 2 C 9 )、反苯環丙胺（ CYP2C19)、奎尼丁（CYP2D6)、三乙醯夾 竹桃黴素（troleandomycin ) (CYP3A4)、及酮康唑 (C Y P 3 A 4 )。僅在C Y P 3 A 4抑制劑可觀察到顯 著抑制情形，二者可完全抑制化合物（A )之生物轉換。 因此，對於人類，化合物（A)可爲CYP 3A4之受質 〇 使用人類腸吸收的活體外模式C a c 〇 - 2細胞培養 系統硏究化合物（A )之滲透係數（P c )。在1 ◦、 3 0、.及1 〇 〇微微莫耳濃度（分別約爲5、1 5、及 5 Opg/毫升）濃度下化合物（A)之P c分別爲94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 55 - 1250017 A7 B7 五、發明説明（5$ 、1 0 5、以及1 2 8毫微米/秒。在相同之實驗中亦測 定一些在人類中已知生物效性的模式化合物之p c。此類 化合物包括水楊酸、乙醯對胺基酣、異丁洛芬、及普萘洛 爾，所有化合物之P c > 2 0 0毫微米/秒並有至少9 〇 %的吸收。化合物（A )之P c値爲9 4 一 1 2 8毫微米 /秒顯示化合物（A )在人類中可能有良好的吸收。 實施例5 :在小獵犬中各種化合物（A )製劑之藥物代謝 動力學及絕對口服的生物效性。 在成年雄性小獵犬中（η = 4 )評估各種化合物（a 製劑）的絕對口服生物效性。化合物（A )之投用方式爲 1 0分鐘的靜脈內（I V )灌入（〇 . 5毫克/公斤）、 緩衝的口服溶液（2毫克/公斤）、及緩衝的口服懸浮液 (1毫克/公斤）。 5 . 1貫驗設計：硏究之實驗設計示於表1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五 1250017 A7 B7 、發明説明（5) 表1 .實驗設計 期間 治療 路徑 劑量（毫 克/公斤） 調配物 狗之 數目 1 A IV 0.5 40%丙二醇、5%乙醇、及 55%磷酸鹽緩衝劑（50毫 莫耳濃度，酸鹼度-7. 4)溶 液 4 2 B 口服 2 5 8%丙二醇、12%乙醇、 及30%磷酸鹽緩衝劑（1莫 耳濃度，酸鹼度8 . 0)溶液 4 3 C 口服 2a 內含磷酸鹽緩衝溶液（2 莫耳濃度，酸驗度8 . 0)以 及檸檬酸（85毫莫耳濃度） 緩衝的 l%Avicel®RC591 懸浮液 4 4 D 口服 2 n . a . d η · a d --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a由於毒性的因素此劑量降低至1毫克/公斤。 b在服用五胺胃泌素（6克/公斤；肌肉內的）之# 1 5分鐘進行處理。 c未進行此治療係由於缺少可評估的調配物。 d不適用。 實驗設計爲單一劑量、四種處理、四段期間、$ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1250017 A7 _______ B7 五、發明説明（ 的、父互設計。對四隻成年雄性小獵犬使用1 〇分鐘I V 灌入（0 . 5笔克/公斤）、緩衝的口服溶液（2毫克/ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) △斤）、或緩衝的口服懸浮液（2毫克/公斤）投用化合 物（A )。在ί V投藥時，化合物（a )係調製成4 0 % 丙一醇、5 %乙醇、及5 5 %磷酸鹽緩衝劑（5 〇毫莫耳 濃度’酸鹼度=7 · 4 )之溶液（約〇 · 3 7 5毫克/毫 升強度）。化合物（A ) 口服溶液（約1 . 5毫克/毫升 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 強度）係用5 8 %丙二醇、1 2 %乙醇、以及3 0 %磷酸 鹽緩衝劑（1莫耳濃度，酸鹼度8 · 〇 )之載劑製備。在 口服懸浮液中，化合物（A )係懸浮於內含磷酸鹽緩衝劑 (2莫耳濃度）及檸檬酸（8 5毫莫耳濃度）之1% Avicel®RCS91。在重組時，緩衝懸浮液的酸鹼度約8 · 0 以及強度大約0 · 7 5毫克/晕:升。由於累計的毒性，於 第三治療期間口服懸浮液的劑量降低到2毫克/公斤至1 毫克/公斤。此外，因爲缺少可評估的調配物所以第四治 療期間從缺。介於處理之間的沖刷期間至少爲7天。在於 投藥之後2 4小時內收集一系列的血液樣品並使用L C / MS/MS以此二分析物2 - 5 0 0毫微克/毫升範圍之 標準曲線測定化合物（A )及化合物（B )之濃度測定。 L C /M S /M S測定與實施例1中使用者相同。 分析包括標準、品質管制（Q C )、及硏究樣品。分 析之血漿體積爲0 · 2毫升以及此二分析物之標準曲線範 圍爲2至5 0 0毫微克/毫升，分別爲計量低限（L L Q )以及計量高限（U L Q )。若硏究樣本之預測濃度少於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公楚) :58- 1250017 A7 __ B7_ 五、發明説明（θ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 最低標準，則預測濃度之數値爲< L L Q。若預測濃度大 於最高標準，則分析結果爲> U L Q，適當體積的樣本係 用空白對照血漿稀釋並再度進行分析。 5 · 2動物製劑、操作、及投藥劑量：將四隻成年雄 狗以靜脈的方式投藥並採血進行硏究。狗在硏究前至少適 應一週並住在個別地鋼籠中。動物用獨特的數目確認並以 標籤附著在籠子上。狗可任意飮用水，除了在服藥之前禁 食過夜（約1 2小時）並繼續到服藥4小時之後之外，用 標準狗食一天餵一次。在投用緩衝的口服懸浮液之前1 5 分鐘，狗用五胺胃泌素（6微克/公斤；肌肉內的）前處 理。僅對口服懸浮液的狗進彳了五胺胃泌素前處理。使用校 正之灌入泵以固定的速率在1 0分鐘之期間內灌入I V劑 量。口服溶液及懸浮液劑量係以強行餵入法投用，強行餵 入管是用2 0毫升水沖洗。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 · 3樣本收集及操作：於投用劑量前、以及投用之 後1 0分鐘（僅於I V ;灌入終止時）、1 5分鐘、2 0 分鐘（僅於I V )、3 0分鐘、以及4 5分鐘、以及1小 時、1 · 5小時、2小時、4小時、6小時、8小時、 1 2小時、以及2 4小時收集一系列的血液樣品（3毫升 )。將血液樣品收集入內含Κ 3 - E D Τ Α抗凝血劑之 Vacutainer®管中，輕柔的搖動試管混合各管中之內含物。 然後將血液樣品立即置於碎冰中。試管在大約4 °C以及

2 0 0 0 X g下離心5分鐘，在3 0分鐘內收集得到血漿 。血漿樣品儲存於或低於- 2 0 t，直到分析化合物（A -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 1250017 A7 B7 五、發明説明（5) )及化合物（B )之濃度。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在測定血漿中化合物（A )及化合物（B )之濃度時 各分析現場接受標準如下。所有校正標準品中至少有四分 之三的標準品預測濃度須介於其個別應有的濃度之1 5 % (.L L Q爲2 0 % );標準曲線上最低濃度至少一個重覆 品須介於其應有的濃度的2 0 %，該値方能作爲L L Q ; 所有Q C樣品中至少有四分之三的樣品預測濃度須介於其 個別應有的濃度之1 5 % °

、1T 5 . 4藥物動力學分析：直接從實驗觀測紀錄血漿濃 度高峰値（CMAX)及達成濃度高峰値（TMAX)之 時間。使用斜方法則計算從時間0至T ( A U C ( 0 - T ))，血漿濃度-時間曲線以下之區域，T是可測量的血 漿濃度之最後時間（參閱 Μ · Gibaldi， et al ·， Pharmacokinetics，2” d ed .，New York，NY，Marcel Decker， p . 445-9 1 982 )。由於受到硏究中末端相的樣本有限，所 以並未測定T 一 H A L F。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 化合物（A )及化合物（B )之平均血漿濃度-時間 數據如表2所列。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -60- 1250017 A7 B7 五、發明説明（5έ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表2 .狗血漿中化合物（A )及化合物（Β )之平$ (標準差（S D ))濃度。 0.5 時間（小時）a 前劑量 0.17 0.25 0.33 0.75 1.5 平均（SD)血漿濃度（ng/毫升） 化合物（A) 0 1120(189) 152(9.9) 73.0(4.2) 38.2(2.8) 28.6(1.6) 24.7(3.9) 20.1(2.3) 17.4(1.8) 14.5(1.4) 12.6(0.9) 12.6(1.7) 口服的溶液 0 251(150) 335(73.7) 141(75.8) 74.1(26.4) 35.5(7.9) 21.8(6.9) 17.2(4.7) 17.6(4.4)

a代表應有的收集時間。應有的收集時間的些微1吳差Μ 視爲並不致於對整體結果的解讀造成顯著的影響。 b緩衝的口服懸浮液之所有濃度均< L L Q ( 2毫微克 /毫升）且不在此表中列出。在計算平均値（S D )胃5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 - (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 1250017

7 7 A B 五、發明説明（5》 數値 < L L Q者視爲〇。在某給定時間下若所有狗的濃 度均< L L Q，則平均値用〇表示。 c η二3。其中有一隻狗的血漿濃度時間-分布圖與 1 0分鐘I V灌入劑量不一致（由於觀察到之T M A X爲 1. . 0小時）；所以此隻狗在計算平均値時不列入。 d η = 3。其中一隻狗於服藥之後即發生嘔吐，所以在 計算平均値時不列入。 e樣品未排定要收集。 f樣品因疏忽而未收集；此偏差不致於對整體硏究結論 造成影響。 化合物（A)及化合物（B)之平均藥物動力學參數 分別示於表3及4。 表3 ·狗之化合物（A)平均（SD)藥物動力學參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 數 °___ _ 參數（單位） IVa 口服的溶液b CMAX(ng/毫升） 1120(189) 365(40.9) TMAX(小時）c 0.17(0.17, 0.17) 0.50(0.25, 0.50) AUC(0-T)(h.ng/nt)d 420(36.8) 560(159) a η = 3。一隻狗的血漿濃度時間一分布圖與1 0分鐘 I V灌入劑量不一致（由於觀察到之T M A X爲1 . 〇小 時）；所以此隻狗不列入評估藥物動力學分析。 η = 3。一隻狗於服藥之後即發生嘔吐，所以不列入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -62- 1250017 B7 五、發明説明（ 評估藥物動力學分析。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) °中位數（最小値，極大値）。 d Τ = 2 4小時。 表4 .狗之化合物（B )的平均（S D )藥物動力學 參數 ° _ ___ 參數（單位） IVa 口服的溶液b CMAX(ng/毫升） 3.8(0.42) 27.2(3.6) TMAX(小時）c 0.17(0.17, 0.17) 0.75(0.75, 0.75) AUC(0-T)(h.ng/nt)d 0.69(0.15) 45.2(4.7) a η = 3。一隻狗的化合物（A )血漿濃度時間一分布 圖與1 0分鐘I V灌入劑量不一致（由於觀察到之

丁 M A X爲1 . 0小時）；所以此隻狗在評估化合物（A )及化合物（B )之藥物動力學分析時予以刪除。 b η = 3。一隻狗於服藥之後即發生嘔吐，所以評估化 合物（A )及化合物（Β )之藥物動力學分析時予以刪除 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^中位數（最小値，極大値）。 d T = 2 4小時。 其中一隻狗的化合物（A )血漿濃度時間-分布圖與 1 0分鐘I V灌入劑量不一致（由於觀察到之T M A X爲 1 . 0小時）；所以此隻狗不列入評估化合物（A )及化 合物（B )之藥物動力學分析。於I V投用化合物（A ) -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1250017 A7 B7 五、發明説明（6) 之後平均（SD) 〔11=3〕〇1^八又及八1](：(〇-丁 )値分別爲1 1 2 0 ( 1 8 9 ) n g /毫升及4 2 0 ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 6 . 8 ) h · n g /毫升。此硏究於I V投藥之後得到 的A U C値相當於經〇 . 5毫克/公斤劑量處理之狗於初 步IV藥物動力學硏究（平均（SD) ； 4 8 3 ( 3 4 ) h·ng/毫升）之AUC觀察値。 於投用口服緩衝溶液之後，其中一隻狗即發生嘔吐， 因此這隻狗的數據不列入藥物代謝動力學評估。於投用緩 衝的化合物（A ) 口服溶液之後，平均（S D ) 〔 η = 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〕CMAX、以及AUC (Ο— Τ)値分別爲365 ( 40.9) ng/毫升及560 (159)h.ng·/ 毫升。在此硏究中，狗於口服溶液之後得到的平均A U C . 値大約是高於單一劑量的口服毒性硏究中劑量-常態化的 平均AUC値（257h · ng/毫升）的2倍。雖然此 二硏究中之口服調配物均相同，但在現行的硏究中口服溶 液投用的總體積約1 · 3毫升/公斤，而在毒理學硏究中 爲0 . 4毫升/公斤。如此在現行的硏究中遞送之緩衝溶 液微當量約高於毒理學硏究中投用的3倍，其在目前的硏 究中較可中和胃之酸鹼度。化合物（A )是酸不穩定的藥 物，因此相較於毒理學硏究，在目前的硏究中於口服溶液 之後因爲較可避免受胃酸降解，所以有較高的暴露程度。 在I V及口服溶液投藥之後，從取自二隻狗的藥物動力學 參數數據中得知，絕對口服生物效性分別爲4 8 . 3 %及 30.6%(平均値=39.5%)。 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) .54. 1250017 A7 B7 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（B )之C M A X以及A U C ( 0 - T )値顯 示狗於I V及口服溶液投藥之後化合物（B )之暴露程度 ;動物於服用口服懸浮液之後並未暴露在化合物（B )中 。口服投藥之後化合物（B )於全身的暴露程度顯著地高 於I V投藥之後。 此類結果顯示二隻狗之I V及口服藥物動力學參數數 據，其絕對口服生物效性分別爲4 8 . 3 %及3 0 · 6 % (平均値二3 9 . 5 % )。 實施例6 :藥學上可接受的酸中和緩衝溶液之液體口 服調配物。 緩衝溶液之調製組成如下： 1 緩衝溶液組成#1 緩衝溶液組成#2 成分 總量（克） 總量（克） 無水的二鹼磷酸鈉，USP 4.258 5.688 檸檬酸鈉二水合物，USP 2.941 2.942 無水檸檬酸，USP 0.232 0.256 蔗糖，NF(選擇性） 15.00 15.00 櫻桃風味劑（選擇性） 0.075 0.075 總計 22.5 24.0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 緩衝溶液係用1 4 0毫升水構成，以產生1 5 0毫升 之液體口服劑型。液體口服劑型之酸鹼度爲7 · 4 3 土 〇· 0 7 ( 6次測定）。5個液體口服劑型之平均酸中和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） _ 1250017 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（6i 反應容量爲49 · 7 (標準差爲〇 . 1 7，相對的標準差 爲〇.3 4 % )。 實施例7 :化合物（A )在液體調配物中之穩定性 評估化合物（A )在8 0 ·· 2 0丙二醇··乙醇中之穩 定性’係用8 0 ·· 2 0丙二醇：乙醇重組2 5毫克化合物 (A)以提供濃度爲2·5毫克/毫升至12·5毫克/ 毫升之液體口服劑型。然後將產生的液體口服劑型在周圍 溫度下（2 0 °C至2 5 °C )及室內光線下以及冷藏溫度下 (2 °C至8 °C )儲存至2 0小時。 開始時在任一儲存條件下液體口服劑型的外觀並無改 變。儲存在周圍溫度及室內光線下2 0小時之後可觀察到 增加總雜質/降解物及降低藥效。儲存在冷藏溫度下2 〇 小時之後可觀察到輕微的增加總雜質/降解物。總雜質之 改變係歸因於增加描述於以下結構之噚啡雜質/降解物：

樣品使用Η P L C分析：7 5 m m X 4 · 6 m m i .d. ’3·5 微米粒度之 Waters Symmetry Shield RP8 管柱以及在2 4 0 n m下進行U V偵測。1 〇微升注射體 積’管柱維持在周圍溫度下以及流速爲1毫升/分鐘。分 析時間爲1小時以及樣品使用動相之水（〇 . 〇 5 %乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250017 A7 ____— —_B7___ 五、發明説明（d )(動相A )及動相之乙腈（〇 · 〇 5 %乙酸）的梯度進 行溶析。溶析輪廓描述於下表。 流動相之組成 .時間（分鐘） %A %B 梯度輪廓 0 90 10 固定溶劑組成 3 90 10 固定溶劑組成 43 40 60 線性 45 40 60 固定溶劑組成 50 90 10 線性 60 90 10 固定溶劑組成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此類結果顯示液體口服劑型，在濃度2 · 5毫克/毫 升至1 2 · 5毫克/毫升下，可儲存在周圍溫度下多至6 小時以及在冷藏溫度下多至2 0小時。

實施例8 :合成化合物A 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，l〇S*， 1 1R*，12R*，16S*〕〕— 7，11一 二羥基-8 ，8 ，10 ，12 ，16 —五甲基一3 — 〔1—甲基一2 —(2 —甲基—4 —噻唑基）乙烯基〕—4 一氮一 17 -氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七烷—5，9 —二酮。 化合物 1: (3S，6R，7S，8S，12R， 13S，15S) — 15 —疊氮基—12，13—環氧基 一 4，4，6，8，1 2，1 6 —六甲基—7 —羥基— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0x297公釐） -67 - 、11 線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250017 A7 B7 五、發明説明（6$ 1 7— (2 —甲基一 4 —噻唑基）—5 —酮基一1 6 —十 七烯酸。 將依波司酮（epotliione )Β(〇·35 克，0-69 毫莫耳）於脫氣的T H F ( 4 . 5毫升）溶液用催化量（ 8. 0毫克，6 9毫莫耳）的四（三苯膦）鈀（〇)處理， 並將懸浮液在2 5 °C、A r下攪拌3 0分鐘。將所形成的 亮黃色、均質溶液全部用疊氮化鈉（5 4毫克，0 . 8 3 毫莫耳）之脫除氣體的Η 2 0 ( 2 · 2毫升）溶液處理。將 反應混合物加熱至4 5 °C爲時1小時，用η 2〇（5毫升） 稀釋並用Et〇Ac萃取（4x7毫升）。有機萃取液用 飽和的N a C 1水溶液（1 5毫升）淸洗、乾燥（ N Ά 2 S 0 4 )、並在真空下濃縮。殘餘物用快速色層分析 法純化（Si〇2，3 . 0x15 公分，95 : 5 . 0 : 〇· 5CHC13 — Me〇H — Ac〇H)，得到化合物1 (0 · 23克，61%)之無色油狀物。：MS (ESI + )* 551 (M + H) + ；MS (ESI+) :549 (Μ 一 Η ) 一。 化合物 2: (3S，6R，7S，8S，12R， 13S，15S) — 15 —胺基—12，13 -環氧基― 4 ，4，6 ，8 ，12 ，16 —六甲基—7 —經基一 17 —(2 -甲基一 4 —噻唑基）—5 -酮基一 16 -十七烯 酸。 將化合物1 (0 . 23克，0 · 42毫莫耳）之 THF溶液（4 · 0毫升）用H2〇（23毫升，1 . 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -68- 1250017 A7 __ B7_ 五、發明説明（ 毫莫耳）以及聚合物支撐的三苯膦（Aldrich，以2 % DVB交聯的聚苯乙烯，〇 · 28克，0 · 84毫莫耳） 在2 5 °C下處理。所產生的懸浮液在2 5 °C、A r下攪拌 (3 2小時），經由寅式鹽墊過濾並在真空下濃縮。殘餘 物用快速色層分析法純化（S i〇2，1 . 5 X 1 0公分， 95 :5.0:0.5 至 90:10:1.0 C H C 1 3 一 Me〇Η — Ac〇Η梯度溶析）得到化合物2 ( 9 6毫 克，44%)之無色的油狀物。MS (ESI)： 525 . 2 (M+H) + ；MS (ESI-) :523.4 (Μ — Η ) _。 此外於A r下在帶有化合物1 ( 〇 . 2 6克， 〇 · 47 毫莫耳）及 Pt〇2(〇 . 13 克，50wt%) 之2 5毫升的圓底燒瓶中加入無水E t〇H。在一大氣壓 Η 2 ◦下將所產生的黑色混合物攪拌1 〇小時之後在系統中 灌入Ν2，並加入其它部分的P t〇2 (6 5毫克，2 5 w t % )。反應混合物再一次的在Η 2〇包覆下攪拌1 〇小 時。然後在系統中灌入Ν 2，反應混合物經由寅式鹽墊過濾 ，CH2C12溶析（3x25毫升）。在真空下移除溶劑 ，殘餘物用上述的方法純化得到化合物2 ( 0 · 1 9克， 7 5%)。 此外可在A r下將化合物1 ( 2 0毫克，3 6毫莫耳 )之THF (0 . 4毫升）溶液用三苯膦（19毫克， 7 3毫莫耳）處理。將反應混合物加熱至4 5 °C，攪拌 1 4小時並冷卻至2 5 °C。產生的亞胺基磷光劑用氫氧化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -69- 1250017 A7 ____ B7 ______ 五、發明説明（β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 錢（2 8 %，0 · 1毫升）處理並再一次的將反應混合物 加熱至4 5 °C。於4小時之後，在真空下移除揮發性的物 質，殘餘物用上述的方法純化得到化合物2 ( 1 3鼋克’ 7 0%)。 化合物 A: 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*， 10S*，11R*，12R*，16S*〕〕- 7，11-二羥基—8 ，8 ，10，12 ，16—五甲基—3 —〔1 一甲基一 2 — (2 -甲基—4 —噻唑基）乙嫌基〕一 4 — 氮—17 -氧雜雙環〔14 · 1 . 0〕十七烷—5 ’ 9 一 二酮。 將化合物2 (0 · 33克，0 . 63毫莫耳）之脫除 氣體的DMF ( 250毫升）溶液用固體NaHC〇3( 0 · 42克，5 · 0毫莫耳）及二苯基磷醯基疊氮化物（ 0 · 54毫升，2 · 5毫莫耳）在〇t：、Ar下處理。產 生的懸浮液在4 °C下攪拌2 4小時用磷酸鹽緩衝劑（ 2 5 0毫升，酸鹼度二7)在0°C下稀釋以及用 E t〇A c萃取（5 X 1 0 0毫升）。有機的萃取液用 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 〇 % L i C 1水溶液（2 X 1 2 5毫升）淸洗、乾燥（ N a 2 S〇4 )並在真空下濃縮。殘餘物用快速色層分析法 純化（Si〇2，2 . 0x10 公分，2 — 5%Me〇H — C H C 1 3梯度溶析），然後使用Chromatotr ο η ( 2毫莫 耳濃度S i〇2，GF轉子，2 — 5%Me〇H — C H C 1 3梯度溶析）再純化得到標題化合物（0 · 1 3克 ，4 0 % )之無色的油狀物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -70- 1250017 A7 B7 五、發明説明（6έ iHNMR (CDC13，400MHz)* 6 · 9 8 ( s，1 Η )， 6.71(d，lH，NH，J = 8.1Hz)， 6 , 5 6 ( s，1 H )， 4.69 — 4.62 (m，lH)， 4·18 — 4.12(m，lH)， 4 · 0 1 — 3 · 9 6 ( m，1 H )， 3 · 8 6 ( s，1 H )， 3.38 — 3.34( m，lH)， 2.82(dd，lH，J5.6，6.0Hz)， 2.71(s，3H)，2.58(s，lH)， 2 . ,4 3 ( d d 3 '1 Η， J 二 9 _ .0， 1 4 · 5 Η z )，3 . .3 4 ( d d ， '1 Η ， J = 3 .0 ， 1 4 .; 5 Η ζ )，2.14(s，3H)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -看丨

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.05 — 1.92( m，2H)， 1 . 8 2 — 1 · 4 1 ( 一系列的多重線，7 H )， 1.35(s，3H) ，1.28(s，3H)， 1.18(d，3H，J = 6.8Hz)， 1 · 1 4 ( s，3 H )， 1.00(d，3H，J = 6.8Hz); MS ( E S I + ) ： 5 0 7 . 2 ( M + H ) + ； MS (ESI-) ·· 5 0 5 . 4 ( M - H )-。 實施例 9 :投用於癌症病患之口服化合物A的藥物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -71 - 1250017 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6¾ 代謝動力學 對進行性惡性腫瘤病人每週以3 0分鐘灌入一次投用 化合物A (療程=每週三次靜脈內的投藥）。病人得到的 劑量爲 1 、2 · 5、5、10、20、25、或 30 毫克 / m 2。從2 0毫克/ m 2之劑量水準起，於第6日賦予單 一口服劑量的化合物A (載劑爲8 0 %丙二醇及2 0 %乙 醇（v/v))接著在療程1之前投用檸檬酸鹽/磷酸鹽 緩衝劑（2 2 · 5克）以評估化合物A之絕對生物效性。 第6日投用之口服化合物A的劑量與第1日投用之I V化 合物A的劑量相等。在療程1之第6日及第1日進行一系 列的血漿抽樣以L C / M S / M S評估藥物代謝動力學。 L C /M S /M S之測定與實施例1相同。 口服投藥的化合物A ( 2 5毫克/管形瓶）由”瓶內 藥物”供應。組成化合物A ( 2 5毫克/管形瓶）之載劑 (緩衝溶液）爲8 0 %丙二醇及2 0 %乙醇（v / v )之 混合物。製備丙二醇/乙醇混合物係將8 0份體積之丙二 醇及2 0份體積之乙醇在適當的容器中攪拌並溫和的搖動 容器直到溶液完全地混合爲止。 於口服化合物A之後投用的檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝劑 由分離瓶供應。化合物A使用之緩衝溶液可與注射用水（ W F I )組成。 製備化合物A對病人投藥，使用適當的注射針筒緩慢 的注入2 · 5、5、1 0毫升之丙二醇/乙醇混合物至 2 0毫升的管形瓶（內含2 5毫克化合物A /管形瓶）中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -72- 1250017 A7 B7 五、發明説明（7¾) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，以便生成濃度分別爲1 0、5、2 · 5毫克/毫升（依 病患的投用劑量而定）。移除注射針筒並激烈地搖動管形 瓶1 0秒。將管形瓶置於音波振盪浴並用超音波振盪直到 溶液變得澄淸爲止。取決於劑量集中管形瓶。 投用化合物A之緩衝溶液係由8盎司的澄淸玻璃瓶供 應，並由注射用水（W F I )組成。將防兒童的蓋子自緩 衝溶液瓶中移除並加入約Γ 4 0毫升之注射用水（W F I )。激烈地搖動瓶子或用間歇的超音波振盪搖動直到得到 澄淸的溶液。 在第6天口服的投藥後，用內含K3EDTA作爲抗凝 血劑之Dickinson Vacutainer管（頂端釋淡紫色）收集7毫 升血液樣品，其流程如下（用口服投藥開始後的小時：分 鐘表示）：投藥前、00:15'00:30、00: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45、1 :00、1:30、2:〇0、3:00、4: 00、6:00、8: 00、24:00、48:00、 及72 : 00。在第1天IV投藥後，用內含K3EDTA 作爲抗凝血劑之Dickinson Vacutainer管（頂端爲淡紫色） 收集7毫升血液樣品，其流程如下（用I V灌入開始後的 小時：分鐘表示）：投藥前、0 0 : 1 5、0 0 : 3 0 ( 灌入終止）、0 0 : 4 5、1 : 0 0、1 : 3 0、2 : 00、3:00、4:00、6:00、8:00、24 ••00.48:00、以及 72:00。 於採血之後，將D i c k i n s ο η V a c u t a i n e r管倒置數次以確 保血液樣品與抗凝血劑充分攪拌，然後立即置於碎冰中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 73 _ 1250017 A7 _ B7___ 五、發明説明（7) 採血之後3 0分鐘內，將樣品在大約2 0 0 〇1忌以及〇 至5 E C下離心5分鐘。然後將血漿轉移至另一個預先標 記的螺蓋聚丙烯管並及儲存在- 7 0 E C下直到生化分析 爲止。血漿中化合物A之濃度係使用描述於實施例1之 L C /M S /M S測定進行分析。 血漿濃度對時間數據之分析係使用無隔間的方法。測 定化合物Α之藥物動力學參數，其中包括觀察到之最大血 漿濃度（C M A X )、達成C M A X之時間（T m a X ) 、從時間0至最後抽樣時間T ( A U C ( 〇 — 丁））之時 間內血漿濃度曲線下之區域。 總共有1 8位病人於第6天口服化合物A溶液並於第 1天進行I V。此類病人之藥物動力學結果總結於表5。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線'!· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 1250017 A7 A 7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酿·HK遽#CTslifv7} %SKWV 鬆φ^昍韜 ea¾赵^πκ®·ι_ο« 寸 口服 口服液 274(104) 1_ 0.50(0.25,0.75) 708(291) 62.2(25.1) > > 711(530) 0.50(0.25,0.50) 1155(292) Τ-Η 口服 口服液 180(110) 0.50(0.25,3.00) 533(284) 55.6(18.4) > > 447(189) 0.50(0.25,050) 848(284) CO TO □ 口服液 142(106) 1.0(0.25,1.50) 404(381) 43.5(16.1) > > 251 (108) 0.25 (0.25,0.25) 796 (587) < cO 裔 W Μ 賴 ΪΏ ：MAXa ng/毫升） S I 、UC(0-Tr h.ng/毫升） λ (x — o)onv^vr (Μ},「/ ® f Μ}+<螩)¾¾ Φ\(α s )«}惩降 ----^---„------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ29*7公嫠） -75-

1250017 五、發明説明（ 本發明說明如上之具體實施例僅供列舉’熟悉1^ ^ € 的專業人士不須使用例行的程序實驗將可認知’ ^ ® d 多相當之特定的化合物、材料、以及程序。所有該類相當 的事物均屬於本發明範圍並包含於以下附加的申請專利範 圍之內。 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） -76-

Claims (1)

1. Α8 Β8 C8 D8

   1250017 六、申請專利範圍 附件2A : 第9 1 1 0 1 2 87號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國94年8月24日修正 1 · 一種提高口服用依波司酮（epothilone)對人類之 生物可利用性的藥學組成物，包含一種或多種下式化合物 R5

   其中： R5及R9爲氫或甲基；及/或一種或多種其藥學上可 接受鹽；以及一種或^種藥學上可接受酸中和緩衝劑。 2 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中藥學 上可接受的酸中和緩衝劑之投用總量足以充分遞送至少約 2 0微當量之酸中和反應容量。 3 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中所投 用之藥學上可接受的酸中和緩衝劑爲p Η介於約5至9之 間的水溶液。 4 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中所投 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項真填寫本Va〇 tr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250017 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 用之藥學上可接受的酸中和緩衝劑爲包含無水二價磷酸鈉 、檸檬酸鈉二水合物、及無水檸檬酸之水溶液。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 ·如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中該水 溶液之Ρ Η約爲7 ° 6 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中如申 請專利範圍第1項中所述一種或j黨化合物及/或其鹽之 生物可利用性至少約2 0 % ° 7 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中如串 請專利範圍第1項中所述一種或多種化合物及/或其鹽係 以於丙二醇及乙醇中之溶液口服投藥，其中丙二醇：乙醇 之比例約爲8 0 : 2 〇。 8 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中如申 請專利範圍第1項中所述一種或多種化合物及/或其鹽之 投用總量約爲0 · 0 5至約2 0 0毫克/公斤/天。 9 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該化 合物爲； 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，l〇s*， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基 8，8 ，10 ，12 ，16 —五甲基一3 — 〔1—甲基一2 — (2 —甲 基一4 一噻唑基）乙烯基一 1 7 —氧雜—4 一氮雜雙環〔 14 · 1 · 〇〕十七院一 5，9 —二酮。 1 〇 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含 (a ) 口服投用內含有無水二價磷酸鈉、檸檬酸鈉二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠）-2 - 1250017 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 水合物、及無水檸檬酸之藥學上可接受的酸中和緩衝劑之 水溶液； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (b ) 口服投用如申請專利範圍第1項中所述一種或 多種化合物及/或其鹽之丙二醇溶液；以及 (c ) 口服投用包含有無水二價磷酸鈉、檸檬酸鈉二 水合物、及無水檸檬酸之藥學上可接受的酸中和緩衝劑之 水溶液。 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之藥學組成物，其中 該化合物爲〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10 3*，11尺*，163*〕〕—7，11—二羥基8，8, 10 ，12 ，16 — 五甲基一3 — 〔1—甲基一2 — (2 一甲基一4 一噻唑基）乙烯基一 1 7 —氧雜一 4 一氮雜雙 環〔14 · 1 · 0〕十七烷—5，9 一二酮。 1 2 · —種供提高口服用化合物之生物可利用性的方 法使用的套組，其包含： (i )第一成分，內含一種或多種下式化合物： R5

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中：R5及R9爲氫或甲基；及/或其藥學上可接受 鹽；以及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-3 - 1250017 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (1 i )第二成分，其包含藥學上可接受的酸中和緩 衝劑， (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中第一成分及第二成分係爲口服劑型或爲可與溶劑 重組以提供液體口服劑型的藥學組成物。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之套組，其中第一成 分或第二成分中至少一者爲固體口服劑型。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之套組，其中第一成 分或第二成分中至少一者爲無水物。 1 5 ·如申請專利範圍第1 2項之套組，其中第一成 分或第二成分中至少一者係爲可與溶劑重組以提供液體口 服劑型之藥學組成物。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之套組，其中第一成 分或第二成分中至少一者爲片劑。 1 7 ·如申請專利範圍第1 5項之套組，其中第一成 分或第二成分中至少一者爲無水物。 1 8 ·如申請專利範圍第1 5項之套組，其進一步的 包含用於重組第一或第二成份之溶劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項之套組，其中用於重 組第一成分之溶劑爲丙二醇及乙醇之混合物。 2 0 ·如申請專利範圍第1 2項之套組，其中第二成 分係與第一成分同時投用。 2 1 ·如申請專利範圍第1 2項之套組，其中第二成 份係在投用第一成分之前投用。 2 2 ·如申請專利範圍第2 1項之套組，其中第二成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 4 _ 8 8 8 8 ABCD 1250017 六、申請專利範圍 分在投用第一成分之前約1小時內投用。 2 3 ·如申請專利範圍第1 2項之套組’其中第二成 分係在投用第二成分之後投用。 2 4 ·如申請專利範圍第2 3項之套組，其中第二成 分係在投用第一成分之後約1小時內投用。 2 5 ·如申請專利範圍第1 2項之套組，其中第二成 分係在投用第一成分之前及之後投用。 2 6 ·如申請專利範圍第2 5項之套組，其中第二成 分係在投用第一成分之前約1小時內及之後約1小時內投 用。 2 7 ·如申請專利範圍第1 2項之套組，其中第一成 分係分成約2至4次劑量投用。 2 8 ·如申請專利範圍第1 2項之套組，其中第一及 第二成分爲液體口服劑型。 2 9 ·如申請專利範圍第2 8項之套組，其中一種或 多種化合物及/或其鹽之含量介於約0 · 〇 5至2 0 0毫 克之間，且藥學上可接受的酸中和緩衝劑之存在量足以充 分提供至少約2 0微當量之酸中和反應容量。 3 0 ·如申請專利範圍第1 2項之套組，其中第一成 分以及第二成分係爲藥學組成物，其可與溶劑重組以提供 液體口服劑型·’該一種或多種化合物及/或其鹽之存在量 介於約0 · 0 5至2 0 0鼋克之間；而藥學上可接受的酸 中和緩衝劑之存在量足以充分的提供至少約2 Q毫當量之 酸中和反應容量。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 5 - ----：--：--------tr------ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250017 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 1 ·如申請專利範圍第1 2項之套組，其中該化合 物爲〔1 S —〔 1 R *，3 R * ( E ) ，7 R *，1 〇 S * ’ 丄 1R*，16S*〕〕— 7，1 1 一 二羥基 8 ’ 8，10 ，12 ，16 —五甲基一3 — 〔1—甲基一2 — （2 —甲 基一 4 一噻唑基）乙烯基—1 7 -氧雜一 氮雜雙環〔 14 · 1 · 〇〕十七烷—5，二酮，而藥學上可接受 的酸中和緩衝劑包含二價磷酸鈉、檸檬酸鈉、及無水檸檬 酸。 3 2 . —種適用於對哺乳動物口服投藥的藥學組成物 ，其包含： (i ) 一種或多種下式化合物： R5

   (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中= 5 R及R爲氫或甲基；及/或〜種或多種其藥學上可 接受鹽；以及 (i i )固體的藥學上可接受的酸由_ %中和緩衝劑，當藥 學組成物以溶劑重組成液體口服劑型時，> t ’該藥學上可接受 的酸中和緩衝劑總量足以充分降低該^ M $ 種或多種化合物及 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐）〜 1250017 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 /或其鹽之降解。 3 3 ·如申請專利範圍第3 2項之藥學組成物，其中 藥學上可接受的酸中和緩衝劑可提供p Η介於約5至9之 間的液體口服劑型。 3 4 ·如申請專利範圍第3 2項之藥學組成物，其中 藥學上可接受的酸中和緩衝劑之存在量足以充分提供至少 約2 0微當量之酸中和反應容量。 3 5 ·如申請專利範圍第3 2項之藥學組成物，其中 藥學上可接受的酸中和緩衝劑爲二價磷酸鹽一檸檬酸一檸 檬酸鹽緩衝劑。 3 6 ·如申請專利範圍第3 2項之藥學組成物，其中 一種或多種化合物或其鹽之存在量介於約〇 · 〇 5至2 0 0毫克之間。 3 7 ·如申請專利範圍第3 2項之藥學組成物，其中 該化合物爲〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10 S*，11R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基 8，8， 10 ，12 ，16 —五甲基一 3 — 〔1—甲基一2 — (2 —甲基一 4一噻唑基）乙烯基一 1 7 一氧雜—4_氮雜雙 環〔14 · 1 · 0〕十七院—5，9 —二酮。 3 8 · —種套組，其包含如申請專利範圍第3 2項之 藥學組成物及用於重組藥學組成物以提供口服劑型之溶劑 〇 3 9 ·如申請專利範圍第3 8項之套組，其中溶劑包 含丙二醇、乙醇、及磷酸鹽緩衝劑（1 Μ，p Η 8 )。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）-7 _ i--ί---Aw------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250017 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 0 ·如申請專利範圍第3 9項之套組，其中丙二醇 :乙醇：磷酸鹽緩衝劑之比例約5 8 : 1 2 : 3 0。 4 1 · 一種適用於對哺乳動物口服投藥的液體口服劑 型，其包含： (i ) 一種或多種下式化合物： R5

   其中： R5及R9爲氫或甲基；及/或一種或多種其藥學上可 接受鹽；以及 (i i )藥學上可接受的液體載劑。 4 2 ♦如申請專利範圍第4 1項之液體□服齊彳型，其 中該化合物爲〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，1 OS*’ 11R*’ 16S*〕〕-7，11 〜二羥基 8，8 ’ 10 ，12 ，16 —五甲基一3 — 〔1〜甲基—2 —( 2 —甲基一 4 —噻唑基）乙烯基—17—氧雜—4 —氮雜 雙環〔14 · 1 · 0〕十七烷一 5，9 一二_。 4 3 ·如申請專利範圍第4 1項之液體□服劑型，進 一步包含藥學上可接受的酸中和緩衝劑，其s @ _ 低如申請專利範圍第4 1項之化合物及/或2 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 8 - 一--i--*4^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250017 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 相較於不含緩衝劑之藥學組合物而言。 (請先閱讀背面之注意事項真填寫本貢) 4 4 ·如申請專利範圍第4 3項之液體口服劑型，其 中液體口服劑型的ρ Η介於約5至9之間。 4 5 ·如申請專利範圍第4 3項之液體口服劑型，其 中緩衝劑之存在量足以充分的提供至少約2 0微當量之酸 中和反應容量。 4 6 ·如申請專利範圍第4 1項之液體口服劑型，其 中溶劑爲丙二醇、乙醇、及以ρ Η約8之磷酸鹽緩衝的水 〇 4 7 ·如申請專利範圍第4 6項之液體口服劑型，其 中丙二醇、乙醇、及以磷酸鹽緩衝的水之存在比例約爲 5 8:12:30° 4 8 ·如申請專利範圍第4 6項之液體口服劑型，其 中該化合物爲〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*， 申 10S*，1 ir*，i6S*〕〕— 7，11—二羥基 8， 8 ’ l〇 ，12 ，16 —五甲基一3 — 〔1 一甲基一2〆 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2 —甲基一 4 —噻唑基）乙烯基一 17 —氧雜一眞 雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七院一 5，9 —二酮。 4 9 ·如申請專利範圍第4 1項之液體口服劑裂，其 中如申請專利範圍第4 1項之一種或多種化合物及/或其 鹽的存在量介於約〇·〇5至200毫克之間。 5 〇 ·如申請專利範圍第4 3項之液體口服劑型，其 中緩衝劑爲二價磷酸鹽-檸檬酸-檸檬酸鹽緩衝劑。 5 1 · —種可分散的緩衝片劑，其包含： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-9 - 1250017 As B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (1 ) 一種或多種下式化合物： R5

   其中： R5及R9爲氫或甲基；及/或一種或多種其藥學上可 接受鹽；以及 (i i )緩衝劑成分，其可適當的中和胃液以允許該 一種或多種化合物有充分的時間進行吸收。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 1〇 _