KR20040025888A

KR20040025888A - 에포틸론의 경구 투여용 제약 조성물, 투약 형태 및 방법

Info

Publication number: KR20040025888A
Application number: KR10-2003-7009781A
Authority: KR
Inventors: 레반타 반디오파다이; 티모시 엠. 말로이; 안드레아 파나지오; 크리쉬나스와미 스리니바스 라그하반; 세일레쉬 아밀랄 바리아
Original assignee: 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
Priority date: 2001-01-25
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2004-03-26
Also published as: USRE40387E1; NO20033343D0; AR035078A1; CN1268336C; MXPA03006476A; IL156759A0; JP2004528287A; PL368636A1; BG108027A; YU58103A; RU2003126174A; HUP0303800A3; CA2434584A1; IS6892A; WO2002058701A1; PE20020853A1; RU2291695C2; CN1498106A; CZ20032023A3; EE200300329A

Abstract

본 발명은 경구로 투여된 에포틸론의 생체이용률을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법으로 투여된 에포틸론은 약리학적 효과를 가질 정도로 충분히 생체이용가능하다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물, 제약상 투약 형태 및 킷트에 관한 것이다.

Description

경구 투여용 에포틸론의 제약상 투약 형태 {Pharmaceutical Dosage Forms of Epothilones for Oral Administration}

에포틸론은 제약 분야에서 유용성이 알려진 16 원 시클릭 매크롤라이드 분자이다. 예를 들어, 에포틸론 A 및 B는 특정 미생물로부터 단리할 수 있는 천연 화합물이고, 이들 2가지 화합물은 하기 구조를 갖는다:

당업계에 에포틸론이 소개된 이후, 유용한 제약을 개발하기 위해 많은 군의 천연 에포틸론의 유사체가 설계되고, 합성되고 시험되었다. (예를 들어, 문헌 [D. Schinzer et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, No. 3, 523-524]; [K. C. Nicolaou, et al., J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 7974-7991]; [K. C. Nicaloau et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, No. 20, 2399-2401]; [A. Balog et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, No. 23/24, 2801-2803]을 참조).

공지된 에포틸론은 탁솔(Taxol (등록상표))과 유사한 미세소관 안정화 효과를 나타내고, 따라서 암 및 다른 과다 세포 증식 질환에서 발생하는 급격한 세포 증식을 막는 세포독성 활성을 보인다 (문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, No. 13/14, 1996] 및 [D. M. Bollag, Exp. Opin. Invest. Drugs, 6 (7): 867-873, 1997]을 참조).

그러나, 에포틸론을 환자의 질환 치료에 사용할 수 있게 되기 전에, 이들을, 예를 들어 경구, 점막 (예를 들어, 비강, 설하, 질, 구강 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 일시 주사, 근육내 또는 동맥내) 또는 경피 투여로 환자에게 투여할 수 있는 제약 조성물로 제형화 해야 한다. 경구 투여용 제형이 다른 제형보다 투여하기에 더 편리하고 용이하기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 경구 투여 경로는 비경구 투여의 통증 및 불편함을 피할 수 있다. 따라서, 경구 투여용 제형이 환자에게 바람직하고 투약 계획에 따라 환자에게서 더 나은 결과를 얻는다.

그러나, 경구 제형의 유용성은 활성제의 생체이용가능성을 필요로 한다. 경구로 투여되는 약물의 생체이용률은 위장관을 통한 약물 흡수, 위장관에서 약물의 안정성 및 초회 통과 효과를 비롯한 다양한 인자에 의해 영향을 받는다. 따라서, 활성제의 효과적인 경구 전달을 위해서는 활성제가 장내 벽을 통과하기 위해 위 및 소장강에서 충분한 안정성을 가져야 한다. 그러나, 많은 약물은 장관내에서 급격히 붕해되거나 장관내에서 잘 흡수되지 않는 경향이 있으므로, 경구 투여는 효과적인 약물 투여 방법이 아니다.

경구 투여용 제약 조성물은 통상적으로 고상 투약 형태 (예를 들어, 정제) 또는 액상 제제 (예를 들어, 용액제, 현탁액제 또는 엘릭시르)이다. 그러나, 고상 투약 형태는 일부 환자 집단에서 고상 경구 투약 형태의 섭취시 신체적 또는 정신적 어려움을 보이기 때문에 활성제의 제약상 사용에 제한이 있을 수 있다. 액상 투약 형태가 이용가능한 경우, 상기 환자는 필요한 투여량의 활성 성분을 마실 수 있는 경구 액상 제제의 형태로 투여하거나 경비위관(naso-gastric tube)에 의해 투여함으로써 더 용이하게 섭취할 수 있다. 따라서, 액상 경구 투약 형태가 바람직하다.

액상 경구 제약 조성물은 환자에게 조성물의 투여를 가능하게 하기 위해 활성제를 용해시키거나 분산시키기에 적합한 용매 또는 담체 시스템을 필요로 한다. 용매 시스템은 활성제와 함께 사용해야 하고 환자에게 독성이 없어야 한다. 일반적으로, 액상 경구 제형을 위한 용매는 수성 용매이다.

특정 에포틸론의 제형에는 전형적인 장애물 이외에, 특정 에포틸론이 경구 용액제에 대해 최우선 순위의 매질인 수성 매질에서 산 불안정성 및(또는) 불량한 가용성이라는 어려움이 존재한다. 그러나, 본 발명은 이런 어려움을 극복하고 에포틸론의 경구 투여를 위한 방법 및 제약상 제형을 제공하며, 이 때 에포틸론은 약리학적 효과를 가질 정도로 충분히 생체이용가능하다.

발명의 요약

본 발명에는 위장관 시스템, 특히 위 내의 위액에 의한 에포틸론의 붕해(degradation), 분해(decomposition) 또는 불활성화를 감소시키거나 방지하여 포유동물에게 에포틸론을 경구로 전달하는 방법이 포함된다. 한가지 실시양태에서, 상기 방법은 제약상 허용가능한 산 중화 완충제 중에 또는 함께 에포틸론을 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 투여는 2가지 용액, 즉 활성 에포틸론만을 포함하거나 제약상 허용가능한 담체 중의 에포틸론을 포함하는 한가지 용액과 제약상 허용가능한 중화 완충제를 포함하는 다른 용액의 사용을 포함한다.

따라서 본 발명에는 제약상 허용가능한 용액 또는 미리제조된 용액으로 구성하거나 또는 동결건조하는 경우 재구성하기에 적합한 고상 형태의 에포틸론을 포함하는 제약 조성물이 포함된다. 본 발명에는 또한 제약상 허용가능한 용액 또는 미리제조된 용액으로 구성하거나 또는 동결건조하는 경우 재구성하기에 적합한 고상형태의 제약상 허용가능한 중화 완충제를 포함하는 제약 조성물이 포함된다.

더 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 경구로 투여되는 에포틸론의 생체이용률을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법에는 1종 이상의 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 클라트레이트 또는 전구약물을 경구로 투여하는 것과 1종 이상의 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 경구로 투여하는 것이 포함된다:

상기 식에서,

G는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로,로 이루어진 군 중에서 선택되고,

W는 O 또는 NR₁₆이고,

X는 O; S; CHR₁₇; 또는 H, R₁₈이고,

Y는 O; H, H; H, OR₂₂; OR₂₃, OR₂₃; NOR₂₄; H, NOR₂₅; H, HNR₂₆R₂₇; NHNR₂₈R₂₉; H, NHNR₃₀R₃₁또는 CHR₃₂로 이루어진 군 중에서 선택되며, 여기서 OR₂₃, OR₂₃은 시클릭 케탈일 수 있고,

B₁및 B₂는 H, OR₃₃, OCOR₃₄, OCONR₃₅R₃₆, NR₃₇R₃₈또는 NR₃₉CONR₄₀R₄₁로 이루어진 군 중에서 선택되고,

D는 NR₄₂R₄₃또는 헤테로시클로로 이루어진 군 중에서 선택되고,

R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 H, 저급 알킬 중에서 선택되고;

R₈, R₉, R₁₀및 R₁₁은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군 중에서 선택되고,

R₁₇, R₁₈, R₂₂및 R₂₃은 H, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고,

R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₈, R₃₀, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₉, R₄₀, R₄₁, R₄₂, R₅₁, R₅₂,R₅₃및 R₆₁은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴의 군 중에서 선택되고,

R₁₂, R₁₆, R₂₇, R₂₉, R₃₁, R₃₈및 R₄₃은 H, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로, R₅₁C=0, R₅₂OC=O, R₅₃SO₂, 히드록시, 및 0-알킬 또는 0-치환된 알킬로 이루어진 군 중에서 선택된다.

제약상 허용가능한 산 중화 완충제는 관심있는 1종 이상의 에포틸론의 투여와 동시, 투여 전, 투여 후 또는 투여 전과 후에 투여할 수 있다. 활성 에포틸론에 앞서 투여하는 경우, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제는 에포틸론을 투여하기 전 약 1시간 이내로 투여한다. 이후에 투여하는 경우, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제는 에포틸론을 투여한 후 약 1 시간 이내에 투여한다.

액상 제형일 수 있고 투여 전 즉시 구성할 수 있는 제약상 허용가능한 산 중화 완충용액에는 산성 용액, 특히 위액을 일정 시간 동안 중화할 수 있는 1종 이상의 성분이 포함된다. 완충제 성분에는 제약상 허용가능한 약산, 약염기 또는 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 완충제 성분은 수용성 물질, 예를 들어 인산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 염산, 황산, 글루탐산 및 그의 염이다.

제약상 허용가능한 산 중화 완충제는 위의 위액을 중화시키고 위장관 시스템에 의해 흡수되는 에포틸론의 양을 증가시키기에 충분한 양으로 투여한다. 제약상 허용가능한 산 중화 완충제는 pH가 약 5 내지 9인 수용액으로 투여할 수 있다. 제약상 허용가능한 산 중화 완충제는 이염기성 인산나트륨 무수물, 시트르산나트륨이수화물 및 시트르산 무수물로 투여할 수 있다.

본 발명은 중화 완충제 없이 경구 투여된 에포틸론에 비해 경구 투여된 에포틸론의 생체이용률을 상당히 증가시킨다. 한가지 실시양태에서, 1종 이상의 에포틸론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물의 생체이용률은 20％ 이상이다. 1종 이상의 에포틸론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 프로필렌 글리콜 : 에탄올의 비율이 약 80 : 20인 프로필렌 글리콜과 에탄올의 용액으로 경구 투여할 수 있다.

바람직한 에포틸론은 [1S-[1R^*,3R^*(E),7R^*,10S^*,11R^*,16S^*]]-7,11-디히드록시 8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐-17-옥사-4-아자비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이다.

본 발명에는 또한 바람직한 에포틸론 및 가용성 완충 조성물을 포함하는 킷트가 포함된다. 본 발명에는 (a) 경구 투여에 적합한 에포틸론을 포함하는 제약 조성물 및 (b) 경구 투여에 적합한 산 중화 완충제를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 킷트가 포함된다.

한가지 실시양태에서 킷트에는 (i) 1종 이상의 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론을 포함하는 제1 성분 및 (ii) 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 포함하는 제2 성분이 포함되며, 상기 제1 성분 및 제2 성분은 액상 경구 투약 형태로서 또는 용매로 구성 또는 재구성하여 액상 경구 투약할 수 있는 고상 제약 조성물로서 제공된다:

<화학식 Ia>

<화학식 Ib>

상기 식에서, G, W, X, Y, B₁, B₂, D, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉, R₄₀, R₄₁, R₄₂, R₄₃, R₅₁, R₅₂, R₅₃및 R₆₁은 상기 정의된 바와 같다.

용매로 재구성되는 제약 조성물은 정제 형태로 제공될 수 있다. 제1 성분 또는 제2 성분은 무수물일 수 있다. 킷트는 제1 또는 제2 성분을 재구성하기 위한 용매를 임의로 포함할 수 있다. 제1 성분을 재구성하기 위한 용매는 프로필렌 글리콜 : 에탄올의 비율이 약 80 : 20인 프로필렌 글리콜과 에탄올의 혼합물일 수 있다.

본 발명은 또한 (i) 고상 형태의 1종 이상의 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물 및 (ii) 제약 조성물을 용매로 재구성하여 액상 경구 투약 형태를 제공하는 경우 1종 이상의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물의 분해를 감소시키기에 충분한 양의 고상 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다:

<화학식 Ia>

<화학식 Ib>

상기 식에서, G, W, X, Y, B₁, B₂, D, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇,R₃₈, R₃₉, R₄₀, R₄₁, R₄₂, R₄₃, R₅₁, R₅₂, R₅₃및 R₆₁은 상기 정의된 바와 같다.

본 출원은 전체 개시내용이 본원에 참고로 인용된 2001년 1월 25일에 출원된 가출원번호 제60/264,228호 및 2001년 5월 11에 출원된 가출원번호 제60/290,019호로부터 우선권을 청구한다.

본 발명은 생체이용률을 증가시키는 방식으로 환자에게 에포틸론을 경구 투여하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물, 제약상 투약 형태 및 킷트(kit)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 에포틸론의 고상 경구 투약 형태에 관한 것이다.

도 1. 개에서 0.5 mg/kg (-○-)의 정맥내 투여 및 2 mg/kg 용액 (-□-)의 경구 투여 후 화합물 A 대 시간에 대한 평균 혈장 농도 프로파일. 수직 막대는 표준 편차를 나타내고 기호 크기 보다 더 큰 경우 보여진다.

도 2. 개에서 0.5 mg/kg (-○-)의 정맥내 투여 및 2 mg/kg 용액 (-□-)의 경구 투여 후 화합물 B 대 시간에 대한 평균 혈장 농도 프로파일. 수직 막대는 표준 편차를 나타내고 기호 크기 보다 더 큰 경우 보여진다.

에포틸론의 약리학적 이익에 기초하여, 약리학적 효과를 가질 정도로 충분히 생체이용가능한 상기 화합물을 투여하기 위한 투약 형태 및 방법이 필요하다. 특히, 질환을 치료하기에 충분한 양의 에포틸론을 전달할 수 있는 경구 투약 형태, 더 특히는 액상 경구 투약 형태가 필요하다. 본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 클라트레이트 또는 전구약물이 제약상 허용가능한 산 중화 완충제와 함께 경구 투여되는 경우, 약리학적 효과를 가질 정도로 충분히 생체이용가능하다는 발견에 일부 기초한다:

<화학식 Ia>

<화학식 Ib>

상기 식에서,

W는 O 또는 NR₁₆이고,

X는 O; S; CHR₁₇; 또는 H, R₁₈이고,

Y는 O; H, H; H, OR₂₂; OR₂₃, OR₂₃; NOR₂₄; H, NOR₂₅; H, HNR₂₆R₂₇; NHNR₂₈R₂₉; H,NHNR₃₀R₃₁또는 CHR₃₂로 이루어진 군 중에서 선택되며, 여기서 OR₂₃, OR₂₃은 시클릭 케탈일 수 있고,

R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 H, 저급 알킬 중에서 선택되고;

R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₈, R₃₀, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₉, R₄₀, R₄₁, R₄₂, R₅₁, R₅₂, R₅₃및 R₆₁은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴의 군 중에서 선택되고,

따라서, 본 발명은 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 클라트레이트 또는 전구약물을 경구 투여하고 이들과 함께 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 경구 투여함으로써, 경구 투여된 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 클라트레이트 또는 전구약물의 생체이용률을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물, 제약상 투약 형태 및 킷트에 관한 것이다.

본 발명의 방법, 조성물 및 투약 형태에 사용하기에 바람직한 에포틸론은 하기에 나타낸 [1S-[1R^*,3R^*(E),7R^*,10S^*,11R^*,16S^*]]-7,11-디히드록시 8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐-17-옥사-4-아자비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 ("화합물 A")이다:

정의

본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다. 구체적인 예를 지시하지 않는 한, 이들 정의는 이 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어에 적용한다.

본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 7개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 비치환된 탄화수소 기를 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "치환된 알킬"은 1 내지 4개의 치환체, 예를 들어 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알콕시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 이치환된 아민 (여기서, 2개의 아미노 치환체는 알킬, 아릴 또는 아랄킬 중에서 선택됨), 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어, S0₂NH₂), 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들어, CONH₂), 치환된 카르바밀 (예를 들어, CONH 알킬, CONH 아릴, CONH 아랄킬, 또는 질소상에 알킬, 아릴 또는 아랄킬 중에서 선택된 2개의 치환체가 있는 경우), 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노 및 헤테로시클로, 예를 들어, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜 및 피리미딜로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 치환체가 추가로 치환된다고 언급된 경우에 그 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아랄킬일 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "아릴"은 고리부분에 6 내지 12개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐및 디페닐 기를 나타내며, 각각은 치환될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "아랄킬"은 알킬 기를 통해 직접 결합된 아릴 기, 예를 들어 벤질을 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "치환된 아릴"은 1 내지 4개의 치환체, 예를 들어 알킬, 치환된 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클로, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아랄킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도 및 아릴 옥시로 치환된 아릴 기를 나타낸다. 치환체는 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 임의로 치환된, 포화된 시클릭 탄화수소 고리계, 바람직하게는 불포화된 C3-C7 카르보시클릭 고리와 추가로 융합될 수 있는 1 내지 3개 고리 및 고리 당 3 내지 7개 탄소를 함유하는 고리계를 나타낸다. 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸이 있다. 치환체의 예로는 상기 1종 이상의 알킬 기 또는 알킬 치환체로서 상기에 언급된 1종 이상의 기가 있다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로고리", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"는 임의로 치환된, 완전히 포화되거나 불포화된, 방향족 또는 비방향족 시클릭 기, 예를 들어 4 내지 15원계 또는 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭, 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계를 나타내며, 이들은 1개 이상의 탄소 원자 함유 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 이 때 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다.

모노시클릭 헤테로시클릭 기의 예에는 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐 술폰, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 술폭시드, 티오모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

비시클릭 헤테로시클릭 기의 예에는 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예를 들어, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예를 들어, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜 및 티에노티에닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

치환체의 예에는 1종 이상의 상기 알킬 기 또는 상기 알킬의 치환체로 상기 언급된 1종 이상이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 더 작은 헤테로시클로, 예를 들어 에폭시드 및 아지리딘도 포함된다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"에는 산소, 황 및 질소가 포함된다.

본원에서 사용된 접두어 "저급"은 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 잔기를 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "생체이용가능한"은 약물이 생체 시스템으로 흡수되어 생체 시스템의 순환 혈액 중에서 이용가능하게 되는 정도를 의미한다. 약물의 생체이용률을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.

본원에서 사용된 어구 "약리학적 효과를 가질 정도로 충분히 생체이용가능한"은 에포틸론의 생체이용률이 20％ 초과, 바람직하게는 30％ 초과, 더 바람직하게는 50％ 초과임을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "제약상 허용가능한 염"은 아민과 같은 염기성 관능기를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론과 제약상 허용가능한 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 적합한 비독성 산에는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무스산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 산에 의해 형성된 염은, 예를 들어 염기성 관능기를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론과 당량의 비독성 산으로부터 산 부가 염을 제공함으로써 수득할 수 있다. 반응은 통상적으로 산 부가 염이 침전을 형성하는 매질 중에서 또는 수성 매질 중에서 수행한 후 증발시킨다. 용어 "제약상 허용가능한 염"은 또한 카르복실산 관능기와 같은 산성 관능기를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론과 제약상 허용가능한 비독성 무기 염기 또는 유기 염기로부터 제조된 염을 나타낸다. 적합한 비독성 염기에는 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 히드록시드; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 히드록시드; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 히드록시드; 암모니아 및 유기 아민, 예를 들어 비치환되거나 히드록시-치환된 모노-, 디- 또는 트리알킬아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-히드록시-저급 알킬 아민), 예를 들어 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-tert-부틸아민 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민, N,N,-디-저급 알킬-N-(히드록시 저급 알킬)-아민, 예를 들어 N,N,-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등이 포함된다. 염기에 의해 형성된 염은, 예를 들어 산성 관능기를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론과 당량의 비독성 염기로부터 수득할 수 있다. 반응은 통상적으로 염이 침전을 형성하는 매질 중에서 또는 수성 매질 중에서 수행한 후 증발시킨다.

본 발명에는 또한 쯔비터이온이 포함된다.

본원에서 사용된 용어 "제약상 허용가능한 산 중화 완충제"는, 용액에 첨가되었을 때 완충제가 없는 용액에 비해 산 또는 알칼리를 용액에 첨가하였을 때의 pH 변화를 더 방지하는 용액을 제공하는 제약상 허용가능한 비독성 산 및 산의 제약상 허용가능한 비독성 염의 조합물을 나타낸다. 용어 "제약상 허용가능한 산 중화 완충제"에는 또한 산성 용액에 첨가된 경우 산을 중화시키고 용액의 pH를 증가시키는 염기성 화합물과 같은 화합물이 포함된다.

본원에서 사용된 용어 "클라트레이트"는 "호스트(host)" 화합물의 몇몇 분자와 조합하여 형성된 케이지(cage) 같은 빈 공간 내에 "게스트(guest)" 화합물의 분자가 포위됨으로써 형성된 화합물을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "전구약물"은 생물학적 조건하에서 (시험관내 또는 생체내) 가수분해하거나, 산화하거나 또는 다르게 반응하여 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 예를 들어, 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론이 에스테르화하여 전구약물을 제공할 수 있는 산 관능기를 포함하는 경우, 카르복실 에스테르는 카르복실산 관능기를 에스테르화함으로써 용이하게 형성된다. 다양한 전구약물이 당업계에 잘 알려져 있다 (전구약물의 예는 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder et al., Academic Press, 1985]; [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H Bundgaard, chapter 5, "Design and Application of Prodrugs, " by H. Bundgaard, p. 113-191, 1991]; [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38, 1992]; [H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285, 1988]; 및 [N. Kakeya et al., Chem. Phar. Bull., 32, 692, 1984]를 참조).

본원에서 사용된 어구 "산 중화 능력"은 미국 약전, 301에 정의된 바와 같이 pH 3.5가 되게 할 수 있는 1 N HCl의 양 (밀리당량으로 나타냄)을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "용액제"는 용매에 용해시킨 1종 이상의 가용성 활성 성분을 함유하는 액상 제제를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "현탁액제"는 용매에 현탁시킨 미분된 불용성 활성 성분을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "엘릭시르"는 물 및 알콜을 함유하는 용매 중의 활성 성분 용액을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "시럽"은 물 또는 다른 수성 액제 중 수크로스와 같은 당의 농축 용액 (당의 결정화를 지연시키고 첨가된 성분의 용해도를 증가시키기 위해 글리세린 또는 소르비톨과 같은 폴리올을 임의로 함유함)을 의미한다.

본 발명의 방법, 조성물 및 투약 형태에 유용한 에포틸론

임의의 에포틸론을 본 발명의 방법, 조성물 및 투약 형태에 사용할 수 있다. 바람직하게는, 에포틸론은 물 중에서 산 불안정성이고 불량한 가용성을 보이므로, 경구 경로에 의해 쉽게 생체이용가능하지 않다. 특정 실시양태에서 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론을 본 발명의 방법, 조성물 및 투약 형태에 사용한다. 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론을 그 개시내용이 본원에 명백히 인용된 1999년 3월 29일 출원된 동시계류중인 출원 제09/280,191호 및 1998년 10월 13일 출원된 동시계류중인 출원 제09/170,482호에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 당업자는 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론을 또한 문헌 [K. C. Nicolau et al., "An Approach to Epothilones Based on Olefin Metathesis," Angew. Chem Int. Ed. Engl., 35 (20): 2399-2401 (1996)]; [K. C. Nicolau et al.," The Total Synthesis of Epothilone A: The Macrolactonization Approach," Angew. Chem Int. Ed. Engl., 36 (5): 525-527 (1997)]; [K. C. Nicolau et al., "Designed Epothilones: Combinatorial Synthesis, Tubulin Assembly Properties, and Cytoxic Action Against Taxol Resistant Tumor Cells," Angew. Chem Int. Ed. Engl., 36 (19): 2097-2103 (1997)]; [K. C. Nicolaou et al., "The Olefin Metathesis Approach to Epothilone A and itsAnalogues", J. Am. Chem. Soc., 119 (34): 7960-7973 (1997)]; [K. C. Nicolaou et al., "Total Syntheses of Epothillones A and B via a Macrolactonization-Based Strategy," J. Am. Chem. Soc., 119 (34): 7974-7991(1997)]; [K. C. Nicolaou et al., "Synthesis of Epothilones A and B in Solid and Solution Phase," Nature, 387: 268-272 (1997)]; 및 [D. Meng et al., "Remote Effects in Macrolide Formation Through Ring-Forming Olefin Metathesis: An Application to the Synthesis of FullyActive Epothilone Congeners," J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 11, 2733-2734 (1997)]에 기재된 방법론을 적절히 변형시켜 제조할 수 있다는 것을 인지할 것이다.

바람직하게는, 에포틸론은 결정체이고 무수물이다. 임의로, 에포틸론은 본 발명의 조성물에 사용하기 전에 멸균시킨다.

에포틸론 또는 그의 조성물의 유용성 및 용도

본 발명의 에포틸론은 미세소관 안정화제이고, 따라서 각종 암 또는 다른 비정상적인 세포 증식 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 특히 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 암 또는 다른 과다 세포 증식 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하기에 유용하다. 본원에서 사용된 용어 "암"에는 고형암 및 혈액성 종양이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "암"은 피부, 조직, 기관, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질환을 나타낸다. 용어 "암"은 또한 원발성 암 및 전이성 암을 포함한다. 본 발명의 방법으로 치료할 수 있는 암의 예에는 편평세포암종을 비롯한 방광, 유방, 결장, 신장, 폐, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선 및 피부의 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨(Hodgkins) 림프종, 비-호지킨 림프종, 모상 림프종 및 및 버킷(Burketts) 림프종을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 림프 계열의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 골수 계열의 조혈 종양; 섬유육종, 횡문근육종 및 골육종을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 중간엽 유래 종양; 흑색종, 정상피종, 테트라토암종(tetratocarcinoma), 신경모세포종 및 신경교종을 포함하는 다른 종양; 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 중추 및 말초 신경계 종양; 색소성 건피증, 케라토악탄토마(keratoactanthoma), 갑상선 여포암 및 테트라토암종을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 다른 종양이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 방법은 암에 대해 이전에 치료받은 환자뿐만 아니라 암에 대해 이전에 치료 받지 않은 환자를 치료하는데 유용하다. 실제로, 본 발명의 방법 및 조성물은 1단계 및 2단계 암치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 방법은 또한 방사선을 비롯한 알려진 항암 치료와 함께 사용하면 유용하다. 본 발명의 방법은 G₂-M 기에서 이들의 효과가 나타나는 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론과는 다른 세포 주기의 기, 예를 들어 S 기에 작용하는 제2 약물을 투여하는 것과 관련된 항암 치료와 함께 사용하면 특히 유용하다.

화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론은 또한 종양 혈관형성을 저해하여 비정상적인 세포 증식에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 또한 망막 혈관신생과 관련된 실명의 특정 형태, 관절염, 특히 염증성 관절염, 다발성 경화증, 재협착 및건선을 치료하는데 유용할 수 있다.

화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론은 또한 정상적인 성장 및 항상성에 결정적인 생리적 세포 사멸 과정, 즉 아팝토시스(apoptosis)를 유도하거나 저해할 수 있다. 아팝토시스 경로의 변형은 다양한 인간 질환의 병인에 기여한다. 따라서, 본 발명의 방법은 암 (특히, 여포 림프종; p53 돌연변이에 의한 암종; 유방, 전립선 및 난소의 호르몬 의존성 종양; 및 가족성 선종성 용종증과 같은 전암성 병변이나 이에 제한되는 것은 아님), 바이러스 감염 (헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡스테인-바르(Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스(Sindbis) 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 제한되는 것은 아님), 자가면역 질환 (전신성 홍반성 루프스, 면역 매개 사구체신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환 및 자가면역 당뇨병을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님), 신경퇴행성 장애 (알츠하이머 질환, AIDS-관련 치매, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 망막 색소 변성증, 척수성 근위축증 및 소뇌 변성증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님), AIDS, 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 허혈성 손상 관련 심근경색, 졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 죽상동맥경화, 독소-유도 또는 알콜 유도 간 질환, 혈액 질환 (만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님), 근골격계 퇴행 질환 (골다공증 및 관절염을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님), 아스피린-감수성 비부비동염, 낭포성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 동통을 비롯한 아팝토시스의 변형에 의한 다양한 인간 질환의 치료에 유용하다.

화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론은 또한 상기 증상과 관련된 투여 치료법에 특히 유용한 것으로 선택된 다른 치료제와 함께 제형화하거나 공동투여할 수 있다. 예를 들어, 각각의 화학식 I 및 II 화합물을 메스꺼움, 과민증 및 위 자극을 예방하기 위한 약물, 예를 들어 진토제, 및 H₁및 H₂항히스타민제와 함게 제형화할 수 있다. 상기 치료제를 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론과 함께 사용하는 경우, 의사 처방 참고집 (PDR)에 기재된 양으로 또는 당업자에 의해 결정된 양으로 사용할 수 있다.

본 발명의 방법, 조성물 및 투약 형태에 유용한 완충제

본 발명의 방법에서 완충제의 용도는 위액을 일시적으로 중화시켜 환자의 위에서 에포틸론의 붕해를 감소시키는 것이다. 또한, 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 수성 액상 경구 제형 및 부분적으로 수성인 액상 경구 제형에서, 완충제는 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론의 분해를 감소시킨다. 본 출원인은 놀랍게도 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물, 및 완충제를 포함하는 액상 경구 투약 형태가 완충제가 없는 액상 경구 투약 형태보다 더 안정하다는 것을 밝혀내었다.

본 발명의 방법, 조성물 및 투약 형태에 유용한 완충제는, 수용액에 용해시 조합물이 pH가 약 5 내지 9 사이인 용액을 제공하는 비율로 1종 이상의 산 및 1종 이상의 산의 염을 조합하여 용이하게 제조할 수 있다. 통상적으로, 1종 이상의 산은 pKa가 약 4 내지 10이다. 당업자는 원하는 pH 값을 갖는 용액을 제공하는 완충제의 제조법을 쉽게 이해할 것이다. 또한, 본 발명은 산성 용액에 첨가할 경우 용액의 pH를 증가시켜 주는 염기성 화합물과 같은 완충 화합물의 사용을 고려한다.

당업자는 본 발명의 방법, 조성물 및 투약 형태에 사용할 수 있는 다양한 완충제를 쉽게 이해할 것이다. 통상적인 완충제에는 제약상 허용가능한 약산, 약염기 또는 그의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 완충제 성분은 수용성 물질, 예를 들어 인산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산 및 그의 염이다. 바람직하게는, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제는 이염기성 인산염-일염기성 인산염 완충제 또는 이염기성 인산염 완충제-시트르산-시트레이트 완충제이다. 이들 완충제는 상업적으로 입수가능하거나, 상기와 같은 상업적으로 입수가능한 완충제를 사용하여 당업자에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

산 불안정한 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론을 경구 투여하는 방법

본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 경구 투여하고 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 경구 투여함으로써, 경구 투여된 에포틸론의 생체이용률을 증가시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 산에는 불안정하지만 또한 알칼리 조건 하에서 가수분해에 민감한 에포틸론과 함께 사용할 수 있는 에포틸론, 및 가수분해에 민감하지 않은 에포틸론에 특히 매우 적합하다. 또한, 본 발명은 수성 매질에서 불량한 가용성인 에포틸론에 사용할 수 있다.

본 발명의 에포틸론이 위장관 시스템을 피하고 생체이용률 관계를 극복하기 위해 비경구로 투여될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 상기 투여는 환자에게 불편하고 다른 잠재적인 부작용을 제공한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 특히 인간 환자에게 충분한 이점이 있는 경구 투여 경로가 가능하다.

제약상 허용가능한 산 중화 완충제와 함께 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 투여하는 것은 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론의 생체이용률을 증가시킨다. 이론에 제한되지 않고, 생체이용률이 증가된 것은 적어도 상당 부분 위의 산성 환경에서 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물의 분해 속도를 감소시키는 완충제 때문이라고 생각된다. 바람직한 에포틸론인 화합물 A를 포함하는 특정 에포틸론은 산성 수성 환경에서 불안정하고, 아마도 에폭시드 고리의 산 촉매 가수분해 개환에 의해 분해된다. 예를 들어, 화합물 A의 수용액에 대해 37 ℃에서 5％ 약물 손실 시간(t₉₅)은 pH 7.4에서는 약 38분이지만 pH 2.5에서는 단지 약 0.2분이다. 따라서, 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 경구로 투여하는 경우, 이들은 환자의 위에서 분해되어 위장관에 의해 최소로 흡수되거나 거의 흡수되지 않는다.

그러나, 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 제약상 허용가능한산 중화 완충제와 함께 환자에게 투여하는 경우, 완충제는 환자의 위에서 산을 중화시킴으로써 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물의 분해 속도를 상당히 감소시키고, 따라서 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물은 흡수되기에 충분한 시간 동안 위장관에 남아있는다.

본 발명의 다른 실시양태에서는 알루미늄 및 마그네슘의 히드록시드와 같은 항-산; 탄산나트륨 및 탄산칼슘과 같은 탄산염; 규산염; 및 인산염 사용하여 에포틸론 투여 전 또는 후에 위의 산을 중화시킬 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 경구 투여하는 경우, 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물은 약 20％ 이상의 생체이용률, 바람직하게는 약 40％ 이상의 생체이용률, 더 바람직하게는 액 50％ 이상의 생체이용률을 갖는다.

본 발명의 한가지 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 단일 경구 투약 형태로 제공하고 동시에 투여한다. 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 포함하는 단일 조성물은 고상 경구 투약 형태 (예를 들어, 정제, 캡슐 또는 산제) 또는 액상 경구 투약 형태 (예를 들어, 용액제, 현탁액제 또는 엘릭시르)로 투여할 수 있다. 용액제 또는 현탁액제를, 에포틸론 및 완충제 성분을 용해시키기 위한 적절한 용매 또는 공동용매를 사용하여 투여 직전에 구성할 수 있다.

예를 들어, 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 각각 약 58 : 12 : 30의 비율인 프로필렌 글리콜 : 에탄올 : 인산염 완충제 (예를 들어 1 M, 약 pH 8)를 포함하는 액체에 용해시킨 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론의 용액으로 동시에 투여할 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론 및 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 별도의 다른 제약 조성물로 제공하고 별도로 투여한다. 각각을 고상 경구 투약 형태 또는 액상 경구 투약 형태로 투여한다.

1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 별도로 투여하는 경우, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 원하는 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론의 투여 전, 투여 후 또는 투여 전과 후에 경구로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 위산을 중화시키기에 충분한 양으로 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론의 투여 전과 투여 후 두번 투여한다. 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 투여하기 전에 투여하는 경우, 원하는 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론의투여 전 약 5시간 이내, 바람직하게는 약 3시간 이내, 더 바람직하게는 약 1시간 이내, 가장 바람직하게는 약 10분 이내에 투여한다. 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 원하는 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물 투여 후에 투여하는 경우, 원하는 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론의 투여 후 약 5시간 이내, 바람직하게는 약 3시간 이내, 더 바람직하게는 약 1시간 이내, 가장 바람직하게는 약 10분 이내에 투여한다.

다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 장용 코팅 정제 또는 캡슐로 투여하여 제약상 효과적인 산 중화 완충제가 투여된 후까지 에포틸론의 방출을 지연시킨다. 장용 코팅 정제 및 캡슐은 장에서는 붕해되지만 위액의 용액에는 견딜수 있는 물질로 코팅된 캡슐이다.

한가지 실시양태에서, 완충제는 분산성 정제로 투여한다.

일반적으로 원하는 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물의 치료상 투여량은 치료되는 특정 질환 및 치료되는 질환의 중증도에 따라 달라진다. 투여량 및 가능하다면 투여 빈도는 또한 환자의 연령, 체중, 반응 및 과거 병력에 따라 달라질 수 있다. 적합한 투여 섭생법은 상기 인자를 고려하여 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 일반적으로, 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 약 0.05 내지 약 200 mg/kg/일, 바람직하게는 약 5 내지 약 100 mg/kg/일, 더 바람직하게는 약 100 mg/kg/일 미만의 총량을 단일 투여로 또는 약 2 내지 4회로 나누어 경구 투여한다.

본 발명은 5 mg/단위, 10 mg/단위, 15 mg/단위, 20 mg/단위, 25 mg/단위, 50 mg/단위 및 100 mg/단위를 포함하는 원하는 에포틸론의 제약상 단위 투약 형태를 포함한다. 유사하게, 본 발명에 의해 포함되는 액상 단위 투여량은 2.5 mg/mL 및 10 mg/mL을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 용어 "총량"은 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물이 단위 투약 형태이거나 환자에게 투여된 경우, 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물의 합한 양을 의미한다.

또한, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제는 20 밀리당량 이상의 산 중화 능력, 바람직하게는 약 30 밀리당량 이상의 산 중화 능력, 더 바람직하게는 약 40 밀리당량 이상의 산 중화 능력, 가장 바람직하게는 약 50 밀리당량 이상의 산 중화 능력을 제공하기에 충분한 양으로 투여한다.

본 발명은 또한 약 5 내지 100 mg/단위, 바람직하게는 약 22.5 mg/단위, 더 바람직하게는 약 22.5 mg/단위를 포함하는 원하는 완충제의 제약상 단위 투약 형태를 포함한다. 유사하게, 본 발명에 포함되는 완충제의 액상 단위 투여량은 약 50 내지 300 mL의 용매, 바람직하게는 약 100 내지 200 mL의 용매, 더 바람직하게는 약 150 mL의 용매에 용해시킨 약 5 내지 100 mg/단위, 바람직하게는 약 22.5 mg/단위, 더 바람직하게는 약 22.5 mg/단위를 포함한다.

일반적으로, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제는 약 5 내지 9, 바람직하게는 약 6 내지 8.5, 더 바람직하게는 약 7 내지 8 사이의 pH를 갖는 수용액으로 투여한다. 원하는 범위의 pH를 갖는 용액을 제공하는 임의의 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 바람직하게는, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제는 이염기성 인산염-일염기성 인산염 완충제 또는 이염기성 인산염 완충제-시트르산-시트레이트 완충제이다.

본 발명의 한가지 실시양태에서, 환자에게 pH가 약 7.4인 이염기성 인산나트륨 무수물 (약 0.2 M), 시트르산나트륨 이수화물 (약 0.07 M) 및 시트르산 무수물 (약 0.008 M)을 포함하는 약 150 mL의 수용액으로 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 먼저 투여한 후, 비율이 약 80 : 20인 프로필렌 글리콜 : 에탄올 시스템의 액상 투약 형태로 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 경구 투여하고, 이어서 pH가 약 7.4인 이염기성 인산나트륨 무수물 (약 0.2 M), 시트르산나트륨 이수화물 (약 0.07 M) 및 시트르산 무수물 (약 0.008 M)을 포함하는 약 150 mL의 다른 수용액을 경구 투여한다.

조성물, 단위 투약 형태 및 킷트

본 발명은 또한 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 제1 성분 및 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 포함하는 제2 성분을 포함하는 킷트에 관한 것이다. 제1 성분 및 제2 성분은 개별적으로 투여하기 위한 별도의 다른 제약 조성물로 제공된다. 제1 성분 및 제2 성분은 경구 투여에 적합한 제약상 투약 형태로, 또는 액상 경구 투약 형태를 제공하기 위해 액체로 구성 또는 재구성될 수 있는 고상 제약 조성물로 제공된다. 바람직하게는, 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론은 광-차단 바이알에 포장된다.

경구 투여에 적합한 제약 조성물 및 투약 형태는 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐, 사셰의 산제, 장용 코팅 정제, 장용 코팅 비드, 장용 코팅 연질 젤 캡슐 및 액제 (예를 들어, 향 시럽)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 분리된 투약 형태일 수 있다. 상기 투약 형태는 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하고 당업자에게 잘 알려진 조제 방법에 의해 제조할 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조).

통상적인 경구 투약 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라 활성 성분을 1종 이상의 부형제와 균질한 혼합물 형태로 혼합하여 제조한다. 부형제는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 광범위한 형태일 수 있다. 예를 들어, 고상 경구 투약 형태 (예를 들어, 산제, 정제, 캡슐 및 캐플릿)에 적합한 부형제에는 전분, 당, 미세결정 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 경구 액상 투약 형태에 적합한 부형제의 예에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 방부제 및 착색제가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

고상 부형제를 사용하는 경우, 정제 및 캡슐은 편리한 제약 조성물 및 경구투약 형태이다. 경우에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅할 수 있다. 상기 투약 형태는 임의의 약학적 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투약 형태는 활성 성분을 액상 담체, 미분된 고상 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 균질하게 혼합한 후, 필요한 경우 생성물을 원하는 형태로 만들어서 제조한다.

예를 들어, 정제를 압착 또는 몰딩(molding)에 의해 제조할 수 있다. 압착된 정제는 부형제와 임의로 혼합된 산제 또는 과립제와 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계장치에서 압착하여 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액상 희석제와 습기있는 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계장치에서 몰딩하여 제조할 수 있다.

본 발명의 경구 투약 형태에 사용할 수 있는 부형제의 예에는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 제약 조성물 및 투약 형태에 사용하기에 적합한 결합제에는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 아라비아 고무와 같은 천연 및 합성 고무, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알긴산염, 분말 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 호화한 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, (예를 들어, 제2208호, 제2906호, 제2910호), 미세결정 셀룰로스 및 그의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

적합한 미세결정 셀룰로스의 형태에는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103,AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (펜실베니아주, 마르쿠스 후크(Marcus Hook) 소재, FMC 코포레이션 아메리칸 비스코스 디비젼(American Viscose Division) 아비셀 세일즈(Avicel Sales)로부터 구입 가능함) 및 이들의 혼합물로 판매되는 물질이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 결합제는 미세결정 셀룰로스와 AVICEL RC-581로 판매되는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수물 또는 수분이 적은 부형제 또는 첨가제에는 AVICEL-PH-103(상표명) 및 스타치(Starch) 1500 LM이 포함된다.

본원에 개시된 제약 조성물 및 투약 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예에는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립제 또는 산제), 미세결정 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 호화한 전분 및 그의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 제약 조성물 및 투약 형태의 결합제 또는 충전제는 일반적으로 제약 조성물 또는 투약 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.

붕해제를 본 발명의 제약 조성물 및 투약 형태에 사용하여, 수성 환경에 노출될 경우 붕해되는 정제를 제공한다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해될 수 있지만, 너무 적은 붕해제를 함유하는 정제는 원하는 속도로 또는 원하는 조건하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 너무 많거나 너무 적어서 활성 성분의 방출을 해롭게 변화시키지 않는 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본 발명의 제약 조성물 및 고상 경구 투약 형태를 형성시켜야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 달라지고, 당업자가 쉽게 인지할 수 있다. 통상적인 제약 조성물 및 투약 형태는 약 0.5 내지 약 15 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량％의 붕해제를 포함한다.

본 발명의 제약 조성물 및 투약 형태에 사용할 수 있는 붕해제에는 아가(agar)-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 호화한 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 고무 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 제약 조성물 및 투약 형태에 사용할 수 있는 윤활제에는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화된 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 면실유, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레이트, 에틸 라우리에이트, 아가 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 추가의 윤활제에는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔 (AEROSIL 200, 메릴랜드주 볼티모어(Baltimore) 소재, W. R. 그레이스 컴퍼니(Grace Co.)에서 제조함), 합성 실리카의 응집 에어로졸 (텍사스주 플라노(Plano) 소재, 데구사 컴퍼니(Degussa Co.)에서 판매함), CAB-O-SIL (매사추세츠주 보스톤(Boston) 소재, 캐보트 컴퍼니(Cabot Co.)에 의해 판매된 발열 디옥시드 생성물) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 사용되는 경우, 일반적으로 윤활제는 이들이 포함된 제약 조성물 또는 투약 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용한다.

제약 조성물 및 투약 형태는 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 "안정화제"라 불리는 상기 화합물에는 아스코르브산 및 염 완충제와 같은 항산화제가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

경구 투여용 용액제는 용매를 사용하는 다른 편리한 경구 투약 형태를 나타낸다. 액상 경구 투약 형태는 적합한 용매 중에 활성 성분을 혼합하여 액체 중 활성 성분의 용액제, 현탁액제, 시럽 또는 엘릭시르를 형성시켜 제조한다.

용액제, 현탁액제, 시럽 및 엘릭시르에는 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 당, 향료 및 안정화제가 임의로 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 킷트는 투여를 위해 미리 제조된 액상 경구 투약 형태인 제1 성분 및(또는) 제2 성분을 포함할 수 있거나, 별법으로 액상 경구 투약 형태를 제공하기 위한 용매로 재구성할 수 있는 고상 제약 조성물인 제1 성분 및(또는) 제2 성분을 포함할 수 있다. 킷트가 액상 경구 투약 형태를 제공하기 위한 용매로 재구성할 수 있는 고상 제약 조성물인 제1 성분 및(또는) 제2 성분을 포함하는 경우, 킷트는 재구성 용매를 임의로 포함할 수 있다.

구성 또는 재구성 용매는 활성 성분과 혼합하여 활성 성분의 액상 경구 투약 형태를 제공한다. 바람직하게는, 활성 성분은 용매에서 가용성이고 용액을 형성한다. 용매는 물, 비수성 액체 또는 비수성 성분 및 수성 성분의 조합물일 수 있다. 적합한 비수성 성분에는 오일; 에탄올과 같은 알콜; 글리세린; 폴리에틸렌 글리콜및 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 제약상 허용가능한 산 중화 완충제는 바람직하게는 수용성이다. 따라서, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제에 대한 바람직한 용매는 물, 또는 염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 포함하는 물 기재 시스템이다.

화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물은 비교적 물에 불용성이다. 따라서, 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물에 대해, 비수성 액체, 또는 수혼화성 성분과 비수성 성분의 조합물인 액체가 바람직하고, 비수성 액체가 가장 바람직하다.

화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물에 대한 바람직한 비수성 액체는 바람직하게는 비율이 약 80 : 20인 프로필렌 글리콜 및 에탄올과 같은 계면활성제이다. 적합한 비수성 액체 또는 계면활성제에는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌 글리콜, 글리세릴 에스테르, 크레모포르(Cremophor), 지방산 에스테르 및 알콜, 폴리옥시에틸렌, 및 지방 알콜 에스테르 및 에테르가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물에 대한 용매가 수성 성분을 포함하는 경우, 수성 성분은 완충되어 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론의 분해를 감소시키는 것이 바람직하다. 수성 또는 부분적으로 수성 용매 중 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 액상 경구 투약 형태는 완충제 없는 액상 경구 투약 형태보다 더 안정한 액상 경구 투약 형태를 제공한다. 구체적으로, 본 발명에서는 완충된 액상 경구 제형에서 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물의 분해 속도가 완충되지 않은 액상 경구 제형의 분해 속도보다 느리다는 것을 발견하였다. 이론에 의해 제한되지 않고, 아마도 에폭시드 고리의 산성 또는 염기성 촉매화 가수분해 개환의 결과로서 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론이 산성 및 염기성 매질에서 불안정한 것으로 생각된다. 그러나, 액상 경구 제형을 완충함으로써, 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론의 분해 속도를 충분히 느리게 하여, 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론이 환자에게 투여되기 전에 분해되지 않는 값으로 액상 경구 제형의 pH를 유지하는 것이 가능하다. 바람직하게는 수성 또는 부분적으로 수성인 액상 경구 투약 형태는 약 5 내지 9, 바람직하게는 약 6 내지 8.5, 더 바람직하게는 약 7 내지 8의 pH로 완충한다.

활성 성분을 액상 경구 투약 형태를 제공하기 위한 용매로 구성 또는 재구성하는 고상 제약 조성물로 제공하는 경우, 통상적으로 분말 형태로 제공하고 환자에게 투여 직전 액체로 구성한다. 분말 제약 조성물은, 예를 들어 용매를 바이알에 첨가하여 포장할 수 있다. 별법으로, 바이알의 내용물을 별도의 용기에 있는 용매에 첨가할 수 있다. 본 발명의 분말 활성 성분은 또한 개방할 수 있고 내용물을 용매에 첨가할 수 있는 포일(foil) 포장과 같은 사셰에 포장할 수 있다. 본 발명의 분말 활성 성분은 또한 용매에 첨가시 용해되는 정제로 제형화할 수 있다. 정제에는 종종 정제의 용해를 용이하게 하는 붕해제가 포함된다.

본 발명은 또한 고상 형태의 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물, 및 제약 조성물을 액체로 재구성하여 액상 경구 투약 형태를 제공하는 경우 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물의 분해를 감소시키기에 충분한 양의 고상 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

더 안정한 액상 경구 투약 형태를 제공하는 것 이외에, 본 발명의 제약 조성물은 또한 액상 경구 투약 형태를 제공하는데, 이는 에포틸론을 환자에게 경구 투여하는 경우 생체이용률을 더 크게 한다. 따라서, 본 발명은 또한 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물, 및 용매에 용해되거나 분산된 고상 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 포함하는 액상 경구 투약 형태에 관한 것이다. 바람직하게는, 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물, 및 고상 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 액체에 용해시켜 용액을 제공한다.

바람직하게는, 완충제가 제약 조성물에 존재하여 pH가 약 5 내지 9, 바람직하게는 약 6 내지 8.5, 더 바람직하게는 약 7 내지 8인 액상 경구 제형을 제공한다. 통상적으로, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제는 액체로 재구성하여 액상 경구 투약 형태를 제공하는 경우 약 20 밀리당량 이상의 산 중화 능력, 바람직하게는 약 30 밀리당량 이상의 산 중화 능력, 더 바람직하게는 약 40 밀리당량 이상의 산 중화 능력, 가장 바람직하게는 약 50 밀리당량 이상의 산 중화 능력을 제공하기에 충분한 양으로 존재한다. 상기 범위의 pH를 제공할 수 있는 임의의 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 바람직하게는, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제는 이염기성 인산염-일염기성 인산염 완충제 또는 이염기성 인산염 완충제-시트르산-시트레이트 완충제이다.

통상적으로, 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 약 0.05 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 100 mg, 더 바람직하게는 약 10 내지 50 mg의 총량으로 포함한다.

본 발명은 또한 (i) 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물, 및 고상 제약상 허용가능한 산 중화 완충제의 조합물 및 (ii) 제약 조성물을 재구성하여 액상 경구 투약 형태로 제공하기 위한 용매 (이 때, 조합물이 액상 경구 투약 형태를 제공하기 위한 용매로 재구성되는 경우, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제는 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물의 분해를 감소시키기에 충분한 양으로 존재함)를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 킷트에 관한 것이다.

재구성 용매를 활성 성분과 혼합하여 활성 성분의 액상 경구 투약 형태를 제공한다. 액상 경구 투약 형태는 용액제 또는 현탁액제일 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분이 용매에 가용성이고 용액을 형성한다. 용매는 물, 비수성 액체, 또는 비수성 성분과 수성 성분의 조합물인 액체일 수 있다. 적합한 비수성 성분에는 오일; 에탄올과 같은 알콜; 글리세린; 및 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 같은 글리킬이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 킷트에 사용하기에 적합한 용매는 비율이 58 : 12 : 30인 프로필렌 글리콜 : 에탄올 : 인산염 완충제 (1 M, pH 8)이다.

용매는 또한 액상 경구 투약 형태의 기호성을 개선하기 위한 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 향료 및 방부제가 포함되나 이에 제한되지 않는 1종 이상의 추가의 첨가체를 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 활성 성분, 즉 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물 및(또는) 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 포함하는 무수 제약 조성물 및 투약 형태를 포함한다. 물이 일부 화합물의 붕해를 용이하게 할 수 있기 때문에 무수 제약 조성물 및 투약 형태가 유리하다. 예를 들어, 물의 첨가 (예를 들어, 5％)는 시간에 따른 제형의 저장성 또는 안정성을 측정하기 위한 장기간 저장의 모의 실험 방법으로서 제약 업계에 널리 인정된다 (예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조). 사실, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속시킨다. 따라서, 일반적으로 제형의 제조, 취급, 포장, 저장, 수송 및 사용시 수분 및(또는) 습기와 접촉되기 때문에, 제형에 대한 물의 영향이 매우 중요할 수 있다. 무수 제약 조성물 및 투약 형태는 1종 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물 및 투약 형태에서 특히 유리한데, 이는 상기 화합물이 수분에 민감하기 때문이다.

무수 제약 조성물 및 투약 형태는 그의 무수물 특성을 유지하도록 제조되고 저장되어야 한다. 본 발명의 무수 제약 조성물 및 투약 형태는 무수물 또는 수분 함량이 낮은 성분 및 낮은 수분 조건 또는 낮은 습기 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물 및 투약 형태는 적합한 제형 킷트에 포함될 수 있는 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예에는 용접 밀폐 포일, 플라스틱, 단위 투약 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩(blister pack) 및 스트립(strip) 팩이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 특정 실시양태 뿐만 아니라 본 발명의 특정 이점을 하기 제한되지 않는 실시예에 의해 설명한다.

실시예 1:마우스, 랫트 및 개에서 화합물 A의 약동학 및 약력학 연구

1.1 샘플 분석:약동학/약력학 연구를 위한 혈장 샘플을 마우스의 연구에 대해 5 내지 20,000 ng/mL (10 내지 40,000 nM) 및 랫트 및 개의 연구에 대해 2 내지 1000 ng/mL (4 내지 2000 nM)의 표준 곡선 범위로 LC/MS/MS (액체 크로마토그래피/질량 분석기/질량 분석기) 분석을 사용하여 화합물 A에 대해 분석하였다. 약력학 연구에서, 화합물 A의 농도를 LC/MS/MS 분석을 사용하여 마우스 혈장에서 5 내지 20,000 ng/mL (10 내지 40,000 nM)의 표준 곡선 범위로 측정하였다. LC/MS/MS 분석을 사용하여 또한 저장/투여 용액에서 또는 생체내에서, 랫트 및 개 혈장에서 형성된 화합물 A의 붕해 생성물인 화합물 B의 농도를 측정하였다. 화합물 B의 구조는 하기와 같다:

<화합물 B>

내부 표준을 0.2 mL의 샘플에 첨가하고, 아세톤으로 침전시킨 후, 상층액을 1-클로로부탄으로 추출하여 샘플을 분석하였다. 유기 층을 제거하고 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 재구성하고 LC/MS/MS 시스템으로 주입하였다. 인간 혈장에 대해, pH 5.0인 아세토니트릴 : 0.01 M 암모늄 아세테이트 (65 : 35)를 이동상으로 YMC ODS-AQ 칼럼 (4.6 × 50 mm, 3 mm)에서 등용매로 크로마토그래피 분리하였다. 개 혈장에 대해, pH 5인 0.1 M 암모늄 아세테이트 및 아세토니르릴을 이동상으로 40EC에서 유지되는 조르백스 스테이블 본드(Zorbax Stable Bond) C18 칼럼 (2.1 × 150 mm, 5 mm)에서 등용매로 크로마토그래피 분리하였다. 랫트 혈장에 대해, pH 5.0인 아세토니트릴 : 0.1 M 암모늄 아세테이트 (1 : 1)를 이동상으로 40EC에서 유지되는 스테이블 본드 C18 칼럼 (2.1 × 150 mm, 5 mm)에서 등용매로 크로마토그래피 분리하였다. 음성 전자분무 탠덤(tandem) 질량 분석기로 검출하였다. 표준 곡선은 모든 분석물질에 대해 2 내지 500 ng/mL의 범위이고 1/x 가중 2차 회귀 모형으로 핏팅(fitting)하였다.

화합물 A 및 화합물 B는 분석 작업 프로세싱 이전에 실온의 랫트 및 개 EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산) 혈장에서 4시간 이상 및 프로세싱 이후에 4 ℃의 오토샘플러(autosampler)에서 24시간 이상 동안, 및 랫트 및 개 혈장에서 -20 ℃ 이하의 온도에서 5주 이상 동안, 및 3회 동결-해동 주기를 통해 안정하다는 것을 알게 되었다. 또한, 둘 다의 분석 물질이 또한 실온의 신선한 랫트 및 개 EDTA 전혈에서 0.5시간 이상 안정하다는 것을 알게 되었다.

1.2 마우스에서 약동학:화합물 A를 암컷 CDF₁마우스의 정맥내로 (5 mg/kg) 및 경구로 (48 mg/kg) 투여하였다. 정맥내 경로를 위해, 화합물 A를 20％ 에탄올 용액에 용해시키고 일시 투여량으로 제공하였다. 경구 경로를 위해, 화합물 A의 용액을 에탄올 : 인산염 완충 염수 (0.25 M, pH 8.0)의 3 : 7 혼합물로 제조하고 위관 영양법으로 투여하였다. 화합물 A의 농도를 결정하기 위한 혈장 샘플은 정맥내 투여 후 5, 15 및 45분, 및 2, 4 및 6시간, 및 경구 투여 후 15 및 45분, 및 2, 4 및 6시간에 3마리의 다른 마우스들로부터 얻었다.

정맥내 투여 후, 화합물 A의 전신성 제거율 또는 총 제거율 (CLT)은 68 mL/분/kg이었고, 마우스 전신 물 함량이 약 0.7 L/kg이기 때문에, 76％의 간 혈류 (90mL/분/kg) 및 6.3 L/kg의 정상 상태(steady-state) 분포 부피 (VSS)를 나타냈고, 이는 과도한 혈관외 분포를 시사한다 (문헌 [B. Davies and T. Morris, Physiological Parameters in Laboratory Animals and Humans," Pharmaceutical Research, 1993, 10 (7), 1093-1095] 참조). 말단 배출 반감기 (T-HALF)는 약 3시간이었다.

화합물 A의 경구 투여 후, 최고 혈장 농도 (CMAX)는 5983 ng/mL이고 CMAX (TMAX)에 도달하는 시간은 투여 후 0.25시간인데, 이는 화합물 A의 흡수가 빠르다는 것을 시사한다. 화합물 A의 절대적 경구 생체이용률은 31％였다.

1.3 랫트에서 약동학:화합물 A를 금식시킨 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley ) 랫트 (n = 군 당 3 내지 6)의 단일 동맥내 (2 mg/kg; 10분 주사), 경구 (8 mg/kg) 및 십이지장내 (8 mg/kg) 투여로 제공하였다. 모든 투여 용액제는 20％ 에탄올로 제조하였다. 혈장 샘플을 투여 후 24시간 동안 수득하고 화합물 A의 농도를 LC/MS/MS 분석을 사용하여 측정하였다.

동맥내 투여 후, 혈장 농도-시간 프로파일은 투여 후 2시간까지 급격히 감소하고 및 느린 말단상을 갖는 이중상 특성을 보였다. 랫트에서 전신 물 함량은 약 0.7 L/kg이기 때문에, 간 혈류 100％ (56 mL/분/kg)를 나타내는 화합물 A의 CLT (평균 값 = 56 mL/분/kg) 및 VSS (평균 값 = 23 L/kg)는 과도한 혈관외 분포임을 나타낸다 (문헌 [B. Davies and T. Morris, Physiological Parameters in Laboratory Animals and Humans," Pharmaceutical Research, 1993; 10 (7), 1093-1095] 참조). 평균 T-HALF 값은 9.6시간이었다.

경구 및 십이지장내 투여 후, 평균 CMAX 값은 각각 228 및 642 ng/mL이었고, TMAX 값은 각각 0.17시간 및 0.08시간이었는데, 이는 화합물 A의 흡수가 빠르다는 것을 나타낸다. 랫트에서 경구 및 십이지장내 투여 후 화합물 A의 절대적 경구 생체이용률은 각각 7.5％ 및 27％였다.

다른 연구에서, 담관에 캐뉼라를 삽입한 스프라그 돌리 랫트 (n = 군 당 2)에 화합물 A를 단일 동맥내 (10 mg/kg) 또는 경구 (20 mg/kg) 투여하고, 담즙, 뇨 및 혈장 샘플을 투여 후 9시간 동안 수집하였다. 담즙에는 본래의 화합물 A가 극소량 배출되었다 (투여량의 C 1％). 뇨에는 화합물 A가 일부 검출가능한 양으로 존재하지만, 실제 농도는 뇨에서 화합물 A의 안정성 데이타의 부족때문에 정량하지 않았다. 뇨 및 혈장에서 이성질체 (M+0) 및 가수분해 생성물 (M+18)을 비롯한 몇몇 약물-관련 화합물을 시험적으로 LC/MS로 확인하였다. 또한, 대사산물 (M-2)이 혈장에서 검출되었다.

1.4 개에서 약동학:수컷 비글 개 (n = 3)에게 0.5 mg/kg의 화합물 A (10％ 에탄올 용액으로 제공됨)를 정맥 주사로 10분 동안 투여하였다. 혈장 샘플을 화합물 A의 혈장 농도를 측정하기 위해 투여 후 32시간 동안 얻었다. 혈장 농도-시간 곡선은 투여 후 2시간에 초기 급격한 감소 및 느린 말단 배출상을 갖는 다중상 프로파일을 보였다. 화합물 A의 CLT (평균 값 = 17.3 mL/분/kg)는 간 혈류가 약 56％ (30.9 mL/분/kg)이고 평균 VSS는 25.2 L/kg이며, 이는 개에서 전신 물 함량이 0.6 L/kg인 것에 기초하여 과도한 혈관외 분포를 나타낸다. T-HALF는 약 24시간임이 확인되었다.

화합물 A의 동력학은 또한 단일 정맥내 투여 독성학 연구의 일부로 평가되었다. 화합물 A는 2가지 개/성별/투여량에 대해 0.5 및 5 mg/kg의 투여량으로 정맥내 주사 (약 15 분)로 제공하였다. 화합물 A의 투여 용액제는 투여 하루 전에 40％ 프로필렌 글리콜, 5％ 크레모포르 EL(등록상표), 5％ 에탄올 및 50％ 인산염 완충제 (50 mM, pH 7.4)로 제조하였다. 혈액 샘플을 투여후 48시간 동안 수득하였고, 화합물 A 및 화합물 B의 혈장 농도를 둘 다의 분석물질에 대해 2 내지 500 ng/mL의 표준 곡선 범위로 LC/MS/MS 분석을 사용하여 측정하였다. 화합물 A의 0.5 및 5 mg/kg의 투여량에서, 성별을 교차하여 조합한 화합물 A에 대한 평균 CMAX 값은 각각 218 및 5118 ng/mL이었고, 평균 AUC 값은 각각 316 및 6925 시간.ng/mL이었다. 1 : 10 비율의 투여량에서, 화합물 A에 대한 평균 CMAX 및 AUC 값은 각각 1 : 23 및 1 : 27의 비율이었으며, 이는 화합물 A의 동력학이 0.5와 5 mg/kg 투여량 사이에서 비선형임을 나타낸다. T-HALF, MRT (INF), CLT 및 VSS를 연구에 사용된 샘플링 한계 때문에 측정하지 않았다.

화합물 B에서, 평균 CMAX 값은 0.5 및 5 mg/kg 투여량 군에 대해 95.6 및 984 ng/mL이고, 평균 AUC 값은 각각 55.0 및 1109 시간.ng/mL이었다. 화합물 B에 대한 평균 CMAX 및 AUC 값은 각각 1 : 10 및 1 : 20의 비율이었다. 화합물 A의 동력학에 대한 성별 효과는 작은 샘플 크기 때문에 결국 평가할 수 없었지만, 동력학은 성 사이에서 상당히 유사한 것으로 보였다.

이 연구는 화합물 A에 대한 전신성 노출에서 투여량 관련 증가가 투여량의 증가에 비례하는 것 이상으로 증가함을 보여준다. 또한, 화합물 B에 대한 전신성노출에서 투여량 관련 증가가 또한 관측되었다.

실시예 2:랫트에서 독소동력학

화합물 A의 독소동력학을 랫트에서 단일 정맥내 투여 독성학 연구로 평가하였다. 화합물 A의 투여 용액제는 투여 하루 전에 50％ 프로필렌 글리콜, 10％ 크레모포르 EL, 10％ 에탄올 및 30％ 인산염 완충제 (50 mM, pH 7.4)로 제조하였다. 화합물 A를 3가지 랫트/성별/투여량에 대해 10, 25 및 30 mg/kg의 투여량으로 정맥내 주사 (약 3분)로 제공하였다. 일련의 혈액 샘플을 투여 후 24시간 동안 수득하였고, 화합물 A 및 화합물 B의 혈장 농도를 둘 다의 분석물질에 대해 2 내지 500 ng/mL의 표준 곡선 범위로 LC/MS/MS 분석을 사용하여 측정하였다. 10, 25 및 30 mg/kg의 투여량에서, 수컷 랫트에서 화합물 A의 평균 CMAX 값은 각각 6422, 19066 및 24414 ng/mL이었고, 암컷 랫트에서 평균 CMAX 값은 각각 8384, 20524 및 25054 ng/mL이었다. 10, 25 및 30 mg/kg 투여량 군에 대한 농도 대 시간 곡선 아래의 면적에 대한 평균 값 (AUC)은 수컷 랫트에서 각각 3864, 11980 및 19269 시간.ng/mL이었고, 암컷 랫트에서 값은 각각 8156, 28476 및 34563 시간.ng/mL이었다. 1 : 2.5 : 3 비율의 투여량 비에서, 수컷 및 암컷에서 화합물 A 평균 CMAX 값은 각각 1 : 3.0 : 3.8 및 1 : 2.5 : 3.0의 비율이고, AUC 값은 각각 1 : 3.1 : 4.9 및 1 : 3.5 : 4.2의 비율이었다. T-HALF, 0부터 무한대까지의 시간 간격에서 평균 체류 시간 MRT (INF), 총 제거율 (CLT) 및 VSS는 연구에 사용된 제한된 샘플링 때문에 측정하지 않았다.

화합물 B에 대해, 성별 및 투여량 군을 교차한 CMAX 및 AUC 값은 각각 499내지 1787 ng/nt 및 222 내지 2003 시간.ng/mL이었다. 수컷 및 암컷에서 화합물 B에 대한 CMAX 값은 각각 1 : 2.6 : 3.6 및 1 : 3.0 : 2.8의 비율이고, AUC 값은 각각 1 : 3.4 : 7.0 및 1 : 4.3 : 5.5의 비율이었다. 화합물 A 및 화합물 B에 대한 AUC 값은 수컷 랫트와 비교하여 암컷 랫트에서 각각 1.8 내지 2.4 배 및 1.3 내지 2.0 배 만큼 더 높았다.

이 연구는 수컷 랫트보다 더 큰 노출을 갖는 암컷에서 화합물 A에 대한 전신성 노출에서 투여량-관련 증가가 투여량의 증가에 비례하는 것 이상으로 증가함을 보여준다. 또한, 화합물 B에 대한 전신성 노출에서 투여량-관련 증가가 또한 관측되었다.

실시예 3:화합물 A의 약력학 연구.

일련의 실험을 피하에 인간 난소 암종(Pat-7 종양)을 가진 누드 암컷 마우스에 10시간 동안 정맥내 주사로 투여된 화합물 A의 항암 활성을 평가하기 위해 수행하였다. 10％ 에탄올 중 용액인 화합물 A를 3 내지 150 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 상기 실험의 결과는 화합물 A의 3 내지 6 mg/kg 사이의 투여량이 최소 유효 투여량 (0.5 log 세포 사멸에 대응하는 활성을 생성하는데 필요한 투여량으로 정의됨)임을 나타냈다. 일련의 유사 실험에서, 화합물 A의 겉보기 정상-상태 농도를 3 내지 150 mg/kg의 투여량을 정맥내 주사로 투여하고 10시간 후에 마우스에서 측정하였다. 화합물 A의 혈장 농도는 주사를 시작한 후 2, 4 및 6시간에 측정하였고, 시점에 대해 각각의 투여량을 비교하여, 정상-상태에 2시간에 도달함을 알게 되었다. 따라서, 2, 4 및 6시간에서의 농도를 평균하여 겉보기 정상-상태 농도를결정하였다. 겉보기 정상-상태 농도에서 투여량-관련 증가는 3 내지 150 mg/kg의 전체 투여량 범위에서 관측되었다. 3 내지 6 mg/kg 사이의 최소 유효 정맥내 주사 투여에 의해 얻어진 겉보기 정상-상태 농도로 정의된 최소 유효 농도는 15 내지 45 ng/mL (약 30 내지 90 nM) 사이임이 관측되었다.

실시예 4:화합물 A의 대사작용에 대한 시험관내 연구

화합물 A (40 μM)를 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADPH)로 강화된 마우스, 랫트, 개 및 인간 간 마이크로솜과 인큐베이션했을 때, 화합물 A의 산화적 대사작용 속도는 각각 2.1, 0.7, 1.2 및 1.3 nmol/분/mg 단백질이었다. 추가로, 대사산물 분포는 모든 종에서 유사하였다 (대사산물 질량은 몇몇 M+6 및 M-2 화합물을 포함함). 정량적으로, 랫트 또는 인간 간세포로 인큐베이션한 후 화합물 A의 대사산물의 생성물이 마이크로솜의 인큐베이션과 비교하여 유사한 것으로 나타났다. 화합물 A의 화학적 붕해로부터 생성된 것과 유사한 생성물은 간세포 인큐베이션에서 주 생성물로 나타났다.

약물의 대사작용을 담당하는 주요 인간 시토크롬 P450 (CYP)을 저해하는 화합물 A의 능력을 재조합 인간 CYP 동종형을 사용하여 시험관내에서 평가하였다. 3-시아노-7-에톡시쿠마린 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6)의 탈에틸화의 저해 및 벤조일레소루핀 (CYP3A4)의 탈알킬화의 저해에 대한 IC₅₀값을 측정하였다. 화합물 A는 평균 IC₅₀값이 7.3 p.M (3.7 p.g/mL)인 인간 CYP3A4의 약한 저해제이다. 상기 화합물은 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6을 저해하지 않았다. 이 시험관내 결과는 화합물 A가 CYP3A4에 의해 높게 대사되는 약물의 대사 제거율을 변화시키는 최소 효과를 가질 수 있고, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6에 의한 약물 대사작용의 대사 제거율을 충분히 변화시키지 않는다는 것을 시사한다.

화합물 A를 통상적인 약물 대사작용과 관련된 개별 시토크롬 P450의 저해에 특이적인 화합물과 함께 인간 간 마이크로솜과 인큐베이션하였다. 사용된 저해제는 푸라필린 (CYP1A2), 8-메톡시프소랄렌 (CYP2A6), 오르페나드린 (CYP2B6), 술파페나졸 (CYP2C9), 트라닐시프로민 (CYP2C19), 퀴니딘 (CYP2D6), 트롤린도미신 (CYP3A4) 및 케토코나졸 (CYP3A4)이었다. 화합물 A의 생물학적 변형을 완전히 저해하는 CYP3A4 저해제에서만 충분한 저해가 관측되었다. 따라서, 인간에서 화합물 A는 CYP3A4의 기질일 수 있다.

화합물 A의 투과 계수 (Pc)는 Caco-2 세포 배양 시스템 및 인간 장 흡수에 대한 시험관내 모델에서 조사되었다. 10, 30 및 100 pM (각각 약 5, 15 및 50 pg/mL) 농도에서 화합물 A의 Pc는 각각 94, 105 및 128 nm/초였다. 인간에서 생체이용률이 알려진 일부 모델 화합물의 Pc를 또한 동일한 실험으로 측정하였다. 이들 화합물에는 Pc가 200 nm/초 초과이고 90％ 이상 흡수되는 살리실산, 아세트아미노펜, 이부프로펜 및 프로프라놀롤이 포함된다. 화합물 A에 대한 94 내지 128 nm/초의 Pc 값은 화합물 A가 인간에서 우수하게 흡수될 수 있음을 나타낸다.

실시예 5:비글 개에서 여러 화합물 A의 약동학 및 절대적 경구 생체이용률

성숙한 수컷 비글 개 (n = 4)에서 화합물 A의 여러 제형의 절대적 경구 생체이용률을 평가하였다. 화합물 A를 10 분에 정맥내 (IV) 주사액 (0.5 mg/kg), 완충된 경구 용액제 (2 mg/kg) 및 완충된 경구 현탁액제 (1 mg/kg)로 제공하였다.

5.1 실험 설계:연구를 위한 실험 설계를 하기 표 1에 나타낸다.

^a독성 때문에 이 투여량을 1 mg/kg으로 감소시켰다.

^b펜타가스트린 (6 ㎍/kg; 근육내)으로 투여 15분 전에 처리함.

^c이 처리는 평가가능한 제형이 부족하여 투여하지 않았다.

^d적용불가능.

설계는 단일 투여, 4회 처리, 4가지 기간, 비랜덤화된, 교차 설계였다. 화합물 A를 정맥내 주사액 (0.5 mg/kg), 완충된 경구 용액제 (2 mg/kg) 또는 완충된경구 현탁액제 (2 mg/kg)로 10분 간 4마리 성숙한 수컷 비글 개에 제공되었다. 정맥내 투여를 위해, 화합물 A를 40％ 프로필렌 글리콜, 5％ 에탄올 및 55％ 인산염 완충제 (50 mM, pH=7.4)의 용액제 (약 0.375 mg/mL 농도)로 제형화하였다. 화합물 A의 경구 용액제 (약 1.5 mg/mL 농도)는 비히클인 58％ 프로필렌 글리콜, 12％ 에탄올 및 30％ 인산염 완충제 (1 M, pH 8.0)로 제조하였다. 경구 현탁액제를 위해, 화합물 A를 인산염 완충제 (2 M) 및 시트르산 (85 mM)을 함유하는 1％ 아비셀(등록상표) RCS91에 현탁하였다. 재구성할 때, 완충된 현탁액의 pH는 약 8.0이고 농도는 약 0.75 mg/mL였다. 누적 독성때문에 세번째 처리 기간동안 계획된 경구 현탁액제의 투여량을 2 mg/kg에서 1 mg/kg으로 감소시켰다. 또한, 네번째 처리는 평가가능한 제형이 부족하여 투여하지 않았다. 처리 사이의 세척 기간은 7일 이상이었다. 일련의 혈액 샘플을 투여량 투여 후 24시간에 걸쳐 수집하였고 화합물 A 및 화합물 B의 농도는 둘 다의 분석물질에 대해 2 내지 500 ng/mL의 표준 곡선 범위로 LC/MS/MS 분석을 사용하여 측정하였다. LC/MS/MS 분석은 실시예 1에서 사용한 것과 동일하다.

분석 수행은 표준, 품질 보정 (QC) 및 연구 샘플로 이루어진다. 분석에 사용되는 혈장 부피는 0.2 mL이고, 정량의 하한 (LLQ) 및 정량의 상한 (ULQ)을 각각 정의하는 표준 곡선 범위는 둘 다의 분석물질에서 2 내지 500 ng/mL이었다. 연구 샘플의 예상 농도가 가장 낮은 표준 미만인 경우, 예상 농도 값은 < ULQ로 기록되고 샘플의 적절한 부피는 블랭크 혈장으로 희석하고 재분석하였다.

5.2 동물 준비, 취급 및 투여량 투여:약물 투여 및 혈액 수집을 위한 정맥접근장치를 가진 4마리 성숙한 수컷 개를 연구를 위해 선택하였다. 개를 연구 시작 전 1주일 이상 순응시키고 개별적인 스틸 케이지에서 사육하였다. 동물을 고유 번호 및 케이지에 부착된 태그로 확인하였다. 개에게 임의로 마실 물을 제공하고, 투여 전 밤새(약 12시간) 금식시키고 투여 후 4시간까지 금식을 지속하는 것을 제외하고는 1일에 1회 먹이를 공급하였다. 완충된 경구 현탁액제의 투여 15분 전에, 개를 펜타가스트린 (6 ㎍/kg; 근육내)로 예비처리하였다. 펜타가스트린 예비처리는 경구 현탁액재에 대해서만 사용하였다. 정맥내 투여량은 보정된 주입 펌프를 사용하여 10분 동안 일정한 주입 속도로 투여하였다. 경구 용액제 및 현탁액제 투여량은 위관으로 투여하고 위관은 20 mL의 물로 헹구었다.

5.3 샘플 수집 및 취급:일련의 혈액 샘플 (3 mL)을 투여 전, 및 투여 후 10분 (정맥내 투여일때만; 주사 종결시), 15분, 20분 (정맥내 투여일때만), 30분 및 45분 및 1시간, 1.5시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간에 수집하였다. 혈액 샘플을 항응집제인 K₃-EDTA를 함유하는 배큐테이너(Vacutainer(등록상표)) 튜브로 수집하고 각각의 튜브의 내용물을 튜브를 천천히 뒤집어 혼합하였다. 이어서 혈액 샘플을 조각낸 얼음으로 즉시 옮겼다. 혈장을 약 4 ℃ 및 2000 ×g에서 5분 동안 튜브를 원심분리하여 30분 내에 수득하였다. 혈장 샘플을 화합물 A 및 화합물 B의 농도를 분석할 때까지 -20 ℃ 이하에서 저장하였다.

하기 허용 기준을 혈장에서 화합물 A 및 화합물 B의 분석에 대한 각각의 분석 수행을 위해 연역적으로 적용하였다. 모든 보정 표준의 4분의 3 이상의 예상농도는 이들 각각의 명목상 농도 (LLQ에 대해 20％)의 15％ 이내이고, 표준 곡선에서 가장 낮은 농도의 1회 이상 반복은 LLQ로 간주되는 수준에 대한 이들의 명목상 농도의 20％ 이내이고, 모든 QC 샘플의 4분의 3 이상의 예상 농도는 이들 각각의 명목상 농도의 15％ 이내이다.

5.4 약동학 분석:최고 혈장 농도 (CMAX) 및 최고농도 도달 시간 (TMAX)을 실험 결과로부터 직접 기록하였다. 0부터 T까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC (0-T))은 사다리꼴 공식을 사용하여 계산하였는데, 여기서 T는 최종적으로 혈장 농도를 측정할 수 있는 시간이다 (문헌 [M. Gibaldi, et al., Pharmacokinetics, 2nd ed., New York, NY, Marcel Decker, p. 445-91982] 참조). T-HALF는 연구에 사용되는 말단 상 샘플링의 한계 때문에 측정하지 않았다.

화합물 A 및 화합물 B의 평균 혈장 농도-시간 데이타를 하기 표 2에 나타낸다. 화합물 A 및 화합물 B에 대한 상응하는 그래프도는 각각 도 1 및 도 2에 나타낸다.

^a명목적 수집 시간을 나타냄. 명목적 수집 시간에 대한 작은 차이는 결과의 전체 해석에 중요한 영향을 주지 않는 것으로 생각되었다.

^b완충된 경구 현탁액제에 대한 모든 농도는 LLQ (2 ng/mL) 미만이고 이는 표에 나타내지 않는다. LLQ 미만의 값은 평균 (SD) 계산에서 0이라 생각하였다. 주어진 시간에 모든 개로부터 농도가 LLQ 미만인 경우, 평균은 0으로 나타낸다.

^cn = 3. 1마리 개에서 혈장 농도 시간-프로파일이 관측된 TMAX가 1.0시간이기 때문에 10분 정맥내 주사 투여와 일치하지 않았고, 이 개는 평균 계산에서 제외되었다.

^dn = 3. 1마리 개가 투여후 즉시 구토하였고, 따라서 이를 평균 계산에서 제외하였다.

^e샘플을 수집 계획에 넣지 않았다.

^f샘플을 부주의로 수집하지 않았고, 이 차이는 연구의 전체 결론에 영향을 주는 것으로 간주하지 않는다.

화합물 A 및 화합물 B에 대한 평균 약동학 파라미터를 하기 표 3 및 4에 각각 나타낸다.

^an = 3. 1마리 개에서 혈장 농도 시간-프로파일이 관측된 TMAX가 1.0시간이기 때문에 10분 정맥내 주사 투여와 일치하지 않았고, 이 개는 약동학 분석에 대한 평가가능하지 않은 것으로 간주하였다.

^bn = 3. 1마리 개가 투여후 즉시 구토하였고, 따라서 이는 약동학 분석에대한 평가가능하지 않은 것으로 간주하였다.

^c중간값 (최소, 최대).

^dT = 24시간.

^an = 3. 1마리 개에서 혈장 농도 시간-프로파일이 관측된 TMAX가 1.0시간이기 때문에 10분 정맥내 주사 투여와 일치하지 않았고, 이 개는 화합물 A 및 화합물 B의 약동학 분석에 대한 평가가능하지 않은 것으로 간주하였다.

^bn = 3. 1마리 개가 투여후 즉시 구토하였고, 따라서 이는 화합물 A 및 화합물 B의 약동학 분석에 대한 평가가능하지 않은 것으로 간주하였다.

^c중간값 (최소, 최대).

^dT = 24시간.

정맥내 투여 후 1마리 개에 대한 혈장 농도-시간 프로파일이 관측된 TMAX가1.0시간이기 때문에 10분 정맥내 주사 투여와 일치하지 않았고, 이 개는 약동학에 대해 평가가능한 것으로 간주하지 않았다. 화합물 A의 정맥내 투여 후 평균 (SD) [n = 3] CMAX 및 AUC (0-T) 값은 각각 1120 (189) ng/mL 및 420 (36.8) 시간.ng/nt이었다. 정맥내 투여 후 본 연구에서 얻어진 AUC 값은 개에게 0.5 mg/kg 투여량으로 투여한 후 예비 정맥내 동역학 연구 (평균 (SD); 483 (34) 시간.ng/mL)에서 관측된 AUC 값과 상당히 유사하다.

경구 완충된 용액제의 투여 후, 1마리 개가 투여후 즉시 구토하였고, 따라서 이 개에 의한 데이타는 약동학에 대해 평가가능하지 않은 것으로 간주되었다. 화합물 A의 완충된 경구 용액제의 투여 후 평균 (SD) [n= 3] CMAX 및 AUC (0-T) 값은 각각 365 (40.9) ng/mL 및 560 (159) 시간.ng./mL이었다. 경구 용액제 투여 후 이 연구에서 얻어진 평균 AUC 값은 개에 단일 투여 경구 독성 연구에서 얻어진 투여량-정규화된 평균 AUC 값 (257 시간.ng/mL)에 비해 약 2배 정도 더 높았다. 2가지 연구에서 경구 제형이 동일하지만, 독성 연구에서 투여된 경구 용액제의 총 부피가 0.4 mL/kg이었던 반면 본 연구에서는 약 1.3 mL/kg이었다. 따라서 본 연구에서 제공된 완충제의 밀리당량은 독성학 연구에 투여된 완충제의 밀리당량보다 3배 더 많으며, 따라서 본 연구에서 위의 pH를 더 잘 중화시킬 수 있다. 화합물 A는 산 불안정성 약물이므로, 독성학 연구와 비교하여 본 연구에서 경구 용액제 투여후 더 많이 노출되어 위산 붕해로부터 더 잘 보호한다는 것을 나타낸다. 정맥내 및 경구 용액제 투여량을 투여한 후 약동학 파라미터 데이타를 갖는 2마리 개에서, 절대적 경구 생체이용률은 각각 48.3％ 및 30.6％였다 (평균 값 = 39.5％).

화합물 B에 대한 CMAX 및 AUC (0-T) 값은 개가 정맥내 및 경구 용액제 투여량의 투여 후 화합물 B에 대해 노출되었고, 동물이 경구 현탁액제 투여 후에는 화합물 B에 대해 노출되지 않았음을 나타낸다. 경구 투여 후 화합물 B에 대한 전신성 노출이 정맥내 투여 후 보다 훨씬 더 높다.

이 결과는 정맥내 및 경구 약동학 파리미터 데이타를 갖는 2마리 개에서, 절대적 경구 생체이용률이 각각 48.3％ 및 30.6％ (평균 값 = 39.5％)임을 나타낸다.

실시예 6:제약상 허용가능한 산 중화 완충제의 액상 경구 제형

완충제를 하기 조성물을 갖도록 제형화하였다:

완충제는 물 140 mL로 구성하여 150 mL의 액상 경구 투약 형태로 제공된다. 액상 경구 투약 형태는 pH가 7.43 ± 0.07 (6 개 측정값)이다. 5가지 액상 경구 투약 형태의 평균 산 중화 능력은 49.7 (표준 편차 0.17, 상대적인 표준 편차 0.34％)이었다.

실시예 7:화합물 A의 액상 제형의 안정성

80 : 20의 프로필렌 글리콜 : 에탄올 중 화합물 A의 안정성을 25 mg의 화합물 A를 80 : 20의 프로필렌 글리콜 : 에탄올로 재구성하여 농도가 2.5 mg/mL 내지12.5 mg/mL인 액상 경구 투약 형태를 제공하여 평가하였다. 이어서 생성된 액상 경구 투약 형태를 주위의 온도 (20 ℃ 내지 25 ℃) 및 실내 조명에서 및 냉장 온도 (2 ℃ 내지 8 ℃)에서 20시간 이하의 시간 동안 저장하였다.

2가지 저장 조건에서 초기로부터 액상 경구 투약 형태의 외관의 변화가 관측되지 않았다. 주의의 온도 및 실내 조명에서 20시간 저장한 후 총 불순물/분해산물의 증가 및 효능의 감소가 관찰되었다. 냉장 온도에서 20시간 동안 저장한 후 총 불순물/분해산물의 약간의 증가가 관찰되었다. 총 불순물의 변화는 그 구조를 하기에 나타낸 옥사진 불순물/분해산물의 증가 때문이었다:

샘플을 내경 75 mm × 4.6 mm, 입자 크기 3.5 ㎛인 워터스 시메트리 쉴드(Waters Symmetry Shield) RP8 칼럼 및 240 nm 의 UV 검출기를 가진 HPLC를 사용하여 분석하였다. 10 ㎕의 주입 부피를 사용하였고, 칼럼을 주위의 온도로 유지하였고 유속은 1 mL/분이었다. 분석 시간은 1시간이었고, 샘플을 물의 이동상 (0.05％ 아세트산) (이동상 A) 및 아세토니트릴의 이동상 (0.05％ 아세트산)의 용출 구배를 사용하여 용출하였다. 용출 프로파일은 하기 표에 기재한다.

이 결과는 2.5 mg/mL 내지 12.5 mg/mL 농도의 액상 경구 투약 형태를 주위의 온도에서 6시간 이하의 시간 동안 및 냉장 온도하에서 20시간 이하의 시간 동안 저장할 수 있다는 것을 입증한다.

실시예 8:화합물 A의 합성

[1S-[1R^*,3R^*(E),7R^*,10S^*,11R^*,12R^*,16S^*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온

화합물 1:(3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-아지도-12,13-에폭시-4,4,6,8,12,16-헥사메틸-7-히드록시-17-(2-메틸-4-티아졸릴)-5-옥소-16-헵타데센산

기체를 제거한 THF (4.5 mL) 중 에포틸론 B (0.35 g, 0.69 mmol)의 용액을 촉매량 (80 mg, 69 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 처리하고 현탁액을 25 ℃의 Ar하에서 30 분 동안 교반시켰다. 생성된 밝은 황색, 균질 용액을모두 한번에 기체를 제거한 H₂0 (2.2 mL) 중 나트륨 아지드 (54 mg, 0.83 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 45 ℃로 가온하고, H₂0 (5 mL)로 희석하고 EtOAc (4 × 7 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 수성 NaCl (15 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂S0₄)시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Si0₂, 3.0 × 15 cm, 95 : 5.0 : 0.5 CHCl₃-MeOH-AcOH)로 정제하여 화합물 1 (0.23 g, 61 ％)을 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI₊): 551 (M+H)⁺; MS (ESI-): 549 (M-H)-.

화합물 2:(3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-아미노-12,13-에폭시-4,4,6,8,12,16-헥사메틸-7-히드록시-17-(2-메틸-4-티아졸릴)-5-옥소-16-헵타데센산

THF (4.0 mL) 중 화합물 1 (0.23 g, 0.42 mmol)의 용액을 25 ℃에서 H₂0 (23 mL, 1.25 mmol) 및 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (알드리치(Aldrich), 2％ DVB로 교차결합된 폴리스티렌, 0.28 g, 0.84 mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 25 ℃의 Ar (32 시간)하에서 교반시키고, 셀리트(Celite) 패드로 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Si0₂, 1.5 × 10 cm, 95 : 5.0 : 0.5 내지 90 : 10 : 1.0 CHCl₃-MeOH-AcOH 구배 용출)로 정제하여 화합물 2 (96 mg, 44 ％)를 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI⁺): 525.2 (M+H)⁺; MS (ESI-): 523.4 (M-H)-.

별법으로, 화합물 1 (0.26 g, 0.47 mmol) 및 PtO₂(0.13 g, 50 중량％)로 채워진 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 Ar하에서 무수 EtOH를 첨가하였다. 생성된 흑색 혼합물을 H₂0의 1 대기압하에서 10시간 동안 교반시킨 후, 시스템을 N₂로 퍼징(purge)하고 추가 부분의 PtO₂(65 mg, 25 중량％)를 첨가하였다. 다시 한번 반응 혼합물을 H₂0 대기하에서 10시간 동안 교반시켰다. 이어서 시스템을 N₂로 퍼징하고, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(3 × 25 mL)로 용출하는 셀리트 패드로 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 상기와 같이 정제하여 화합물 2 (0.19 g, 75 ％)를 수득하였다.

별법으로, THF (0.4 mL) 중 화합물 1 (20 mg, 36 mmol)의 용액을 Ar하에서 트리페닐포스핀 (19 mg, 73 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 45 ℃로 가온하고, 14 시간 동안 교반시키고 25 ℃로 냉각시켰다. 생성된 이미노포스포란을 수산화암모늄 (28 ％, 0.1 mL)으로 처리하고 다시 한번 반응 혼합물을 45 ℃로 가온하였다. 4시간 후에, 휘발성물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 상기 기재한 바와 같이 정제하여 화합물 2 (13 mg, 70 ％)를 수득하였다.

화합물 A:[1S-[1R^*,3R^*(E),7R^*,10S^*,11R^*,12R^*,16S^*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온

기체를 제거한 DMF (250 mL) 중 화합물 2 (0.33 g, 0.63 mmol)의 용액을 0℃의 Ar하에서 고체 NaHCO₃(0.42 g, 5.0 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.54 mL, 2.5 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 4 ℃에서 24시간 동안 교반시키고, 0 ℃에서 인산염 완충액 (250 mL, pH = 7)으로 희석시키고 EtOAc (5 × 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 10％ 수성 LiCl (2 × 125 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂S0₄)시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 먼저 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, 2.0 × 10 cm, 2-5 ％ MeOH-CHCl₃용출 구배)로 정제한 후 크로마토트론(Chromatotron) (2 mm Si0₂, GF 로터, 2-5％ MeOH-CHCl₃용출 구배)을 사용하여 다시 정제하여 표제 화합물 (0.13 g, 40％)을 무색 오일로 수득하였다:

실시예 9:암 환자에게 경구 투여된 화합물 A의 약동학

진행된 암 환자에게 매주 30분 주사로 (1 코스(course) = 매주 정맥내 투여 3회) 화합물 A를 투여하였다. 환자는 1 , 2.5, 5, 10, 20, 25 또는 30 mg/m²의 투여량으로 투여받았다. 20 mg/m²투여량 수준으로 시작하여, 화합물 A의 단일 경구투여를 80％ 프로필렌 글리콜 및 20％ 에탄올 (v/v)의 비히클로 제6일에 제공한 후, 코스 1 전에 시트레이트/인산염 완충제 (22.5 gm)의 투여하여 화합물 A의 절대적 생체이용률을 평가하였다. 제6일에 경구 투여된 화합물 A의 투여량은 1일에 정맥내 투여된 화합물 A의 투여량과 일치한다. 일련의 혈장 샘플링을 코스 1의 제6일 및 제1일에 수득하여 LC/MS/MS로 약동학을 평가하였다. LC/MS/MS 분석은 실시예 1에서 사용된 것과 동일하다.

25 mg/바이알의 경구 투여용 화합물 A를 "병에 담긴 약물"로 제공하였다. 25 mg/바이알의 화합물 A를 구성하기 위한 비히클 (완충제)은 80％ 프로필렌 글리콜과 20％ 에탄올 (v/v)의 혼합물이었다. 프로필렌 글리콜/에탄올 혼합물을 적합한 용기 내에서 80 부피부의 프로필렌 글리콜 및 20 부피부의 에탄올을 혼합하고 용액이 완전히 혼합될때까지 용기를 천천히 회전시켰다.

화합물 A의 투여 후에 경구 투여용 시트레이트/인산염 완충제를 별도의 병으로 공급하였다. 화합물 A와 함께 사용하기 위한 완충제는 주사용 물 (WFI)로 구성되었다.

25 mg/바이알의 화합물 A를 함유하는 20 cc 바이알에 2.5, 5, 또는 10 mL의 프로필렌 글리콜/에탄올 혼합물을 적합한 시린지(syringe)를 사용하여 천천히 주입하여, 환자에게 투여되는 투여량에 따라 각각 10, 5 또는 2.5 mg/mL의 농도인 환자에게 투여하기 위한 화합물 A를 제조하였다. 시린지를 제거하고 바이알을 10초 동안 강하게 진탕하였다. 바이알을 초음파조에 놓고 용액이 투명해질때까지 초음파처리하였다. 바이알을 투여량에 따라 모았다.

화합물 A와 함께 투여하기 위한 완충제를 8 oz. 투명 유리 병에 공급하고 주사용 물 (WFI)로 구성하였다. 어린이 보호 캡을 완충제 병으로부터 제거하고 약 140 mL의 주사용 물 (WFI)을 첨가하였다. 투명한 용액이 수득될때까지 병을 강하게 진탕하거나, 간헐적으로 진탕하면서 초음파 처리하였다.

제6일에 경구 투여한 후, 7 mL의 혈액 샘플을 하기 계획 (경구 투여 시작 후의 시간:분으로 나타냄)에 따라 항응집제인 K₃EDTA가 있는 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson) 배큐테이너 튜브 (라벤더색 탑(top))로 수집하였다: 투여전, 00:15, 00:30, 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 및 72:00. 제1일에 정맥내 투여힌 후, 7 mL의 혈액 샘플을 하기 계획 (정맥내 투여 시작 후의 시간:분으로 나타냄)에 따라 항응집제인 K₃EDTA가 있는 벡톤 디킨슨 배큐테이너 튜브 (라벤더색 탑)로 수집하였다: 투여전, 00:15, 00:30 (주사 종료), 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 및 72:00.

혈액 수집 후 즉시, 배큐테이너 튜브를 수 회 뒤집어서 항응집제와 혼합시킨 후 즉시 조각난 얼음에 넣었다. 수집후 30분 이내에, 샘플을 0 내지 5 ℃ 및 약 2000 × g에서 5분 동안 원심분리하였다. 이어서 혈장을 미리 표지한 스크류-캡을 가진 폴리프로필렌 튜브로 옮기고 생물분석할때까지 -70 ℃에 저장하였다. 화합물 A의 혈장 농도를 실시예 1에 기재된 바와 같이 LC/MS/MS 분석으로 사용하여 분석하였다.

혈장 농도 대 시간 데이타를 비구획 방법을 사용하여 분석하였다. 화합물 A에 대해 측정한 약동학 파라미터에는 최대 측정 혈장 농도 (Cmax), Cmax에 도달하는데 걸린 시간 (Tmax), 0시간 부터 마지막 샘플링 시간 T까지의 혈장 농도 시간 곡선 아래의 면적 (AUC (0-T))이 포함된다

총 18명의 환자는 제6일에 용액제인 화합물 A를 경구 투여 받고 제1일에 정맥내 투여 받았다. 이들 환자로부터의 약동학 결과의 요약을 하기 표 5에 나타낸다.

상기 본 발명의 실시양태는 단지 예시하기 위한 것이고, 당업자는 인지하거나, 통상적인 실험, 특정 화합물의 다수의 등가물, 물질 및 방법 이상의 것을 사용하지 않고 확인할 수 있을 것이다. 모든 상기 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되고 첨부된 청구항에 의해 포함된다.

Claims

1종 이상의 하기 화학식의 에포틸론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 인간에게 경구로 투여하는 것과 1종 이상의 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 경구로 투여하는 것을 포함하는, 경구로 투여되는 에포틸론의 생체이용률을 증가시키는 방법.

또는

상기 식에서,

W는 O 또는 NR₁₆이고,

X는 O; S; CHR₁₇; 또는 H, R₁₈이고,

R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 H, 저급 알킬 중에서 선택되고;

제1항에 있어서, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 에포틸론과 동시에 투여되는 방법.

제1항에 있어서, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 에포틸론 이전에 투여되는 방법.

제3항에 있어서, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 에포틸론 투여 전 약 1시간 이내에 투여되는 방법.

제1항에 있어서, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 에포틸론 이후에 투여되는 방법.

제5항에 있어서, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 에포틸론 투여 후 약 1시간 이내에 투여되는 방법.

제1항에 있어서, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 에포틸론 투여 전과 투여 후에 투여되는 방법.

제7항에 있어서, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 에포틸론 투여 전 약 1시간 이내 및 투여 후 약 1시간 이내에 투여되는 방법.

제1항에 있어서, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 약 20 밀리당량 이상의 산 중화 능력을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는 방법.

제1항에 있어서, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 약 5 내지 9 사이의 pH를 갖는 수용액으로 투여되는 방법.

제1항에 있어서, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 이염기성 인산나트륨 무수물, 시트르산나트륨 이수화물 및 시트르산 무수물을 포함하는 수용액으로 투여되는 방법.

제11항에 있어서, 수용액의 pH가 약 7인 방법.

제1항에 있어서, 1종 이상의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물의 생체이용률이 약 20％ 이상인 방법.

제1항에 있어서, 1종 이상의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 프로필렌 글리콜 : 에탄올의 비율이 약 80 : 20인 프로필렌 글리콜과 에탄올의 용액으로 경구 투여하는 방법.

제1항에 있어서, 1종 이상의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물이 약 0.05 내지 약 200 mg/kg/일의 총량으로 투여되는 방법.

제15항에 있어서, 1종 이상의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물이 약 2 내지 4회 나누어진 투여량으로 투여되는 방법.

제1항에 있어서, 에포틸론이 [1S-[1R^*,3R^*(E),7R^*,10S^*,11R^*,16S^*]]-7,11-디히드록시 8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐-17-옥사-4-아자비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온인 방법.

제1항에 있어서,

a) 이염기성 인산나트륨 무수물, 시트르산나트륨 이수화물 및 시트르산 무수물을 포함하는 제약상 허용가능한 산 중화 완충제의 수용액을 경구 투여하는 단계,

b) 1종 이상의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 프로필렌 글리콜 용액으로 경구 투여하는 단계, 및

c) 이염기성 인산나트륨 무수물, 시트르산나트륨 이수화물 및 시트르산 무수물을 포함하는 제약상 허용가능한 산 중화 완충제의 수용액을 경구 투여하는 단계

를 포함하는 방법.

제18항에 있어서, 에포틸론이 [1S-[1R^*,3R^*(E),7R^*,10S^*,11R^*,16S^*]]-7,11-디히드록시 8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐-17-옥사-4-아자비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온인 방법.

i) 1종 이상의 하기 화학식의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 제1 성분, 및

ii) 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 포함하는 제2 성분

을 포함하며, 상기 제1 성분 및 제2 성분은 경구 투여 형태로서, 또는 용매로 재구성하여 액상 경구 투약할 수 있는 제약 조성물로서 제공되는, 경구로 투여되는 에포틸론의 생체이용률 증가 방법에 사용하기 위한 킷트.

또는

상기 식에서,

W는 O 또는 NR₁₆이고,

X는 O; S; CHR₁₇; 또는 H, R₁₈이고,

R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 H, 저급 알킬 중에서 선택되고;

제20항에 있어서, 1종 이상의 제1 성분 또는 제2 성분이 고상 경구 투약 형태로 제공되는 킷트.

제21항에 있어서, 1종 이상의 제1 성분 또는 제2 성분이 무수물인 킷트.

제20항에 있어서, 1종 이상의 제1 성분 또는 제2 성분이 용매로 재구성되어 액상 경구 투약 형태를 제공할 수 있는 제약 조성물로 제공되는 킷트.

제23항에 있어서, 1종 이상의 제1 성분 또는 제2 성분이 정제로 제공되는 킷트.

제23항에 있어서, 1종 이상의 제1 성분 또는 제2 성분이 무수물인 킷트.

제23항에 있어서, 제1 성분 또는 제2 성분을 재구성하기 위한 용매를 추가로 포함하는 킷트.

제26항에 있어서, 제1 성분을 재구성하기 위한 용매가 프로필렌 글리콜과 에탄올의 혼합물인 킷트.

i) 고상 형태의 1종 이상의 하기 화학식의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물, 및

ii) 제약 조성물이 용매로 재구성되어 액상 경구 투약 형태를 제공하는 경우, 1종 이상의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물의 분해를 감소시키기에 충분한 양의 고상의 제약상 허용가능한 산 중화 완충제

를 포함하는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 제약 조성물.

또는

상기 식에서,

W는 O 또는 NR₁₆이고,

X는 O; S; CHR₁₇; 또는 H, R₁₈이고,

R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 H, 저급 알킬 중에서 선택되고;

제28항에 있어서, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 약 5 내지 9 사이의 pH를 갖는 액상 경구 투약 형태를 제공하는 것인 제약 조성물.

제28항에 있어서, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 약 20 밀리당량 이상의 산 중화 능력을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 제약 조성물.

제28항에 있어서,제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 이염기성 인산염-시트르산-시트레이트 완충제인 제약 조성물.

제28항에 있어서, 1종 이상의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물이 약 0.05 내지 200 mg 사이의 양으로 존재하는 제약 조성물.

제28항에 있어서, 에포틸론이 [1S-[1R^*,3R^*(E),7R^*,10S^*,11R^*,16S^*]]-7,11-디히드록시 8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐-17-옥사-4-아자비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온인 제약 조성물.

제28항의 제약 조성물 및 제약 조성물을 재구성하여 경구 투약 형태를 제공하기 위한 용매를 포함하는 킷트.

제34항에 있어서, 용매가 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 인산염 완충제 (1 M, pH 8)를 포함하는 것인 킷트.

제35항에 있어서, 프로필렌 글리콜 : 에탄올 : 인산염 완충제의 비율이 58 : 12 : 30인 킷트.

i) 1종 이상의 하기 화학식의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물, 및

ii) 제약상 허용가능한 액상 담체

를 포함하는 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 액상 경구 투약 형태.

또는

상기 식에서,

W는 O 또는 NR₁₆이고,

X는 O; S; CHR₁₇; 또는 H, R₁₈이고,

R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 H, 저급 알킬 중에서 선택되고;

제37항에 있어서, 에포틸론이 [1S-[1R^*,3R^*(E),7R^*,10S^*,11R^*,16S^*]]-7,11-디히드록시 8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐-17-옥사-4-아자비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온인 액상 경구 투약 형태.

제37항에 있어서, 완충제가 없는 제약 조성물과 비교하여, 1종 이상의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물의 분해를 감소시키기에 충분한 양의 제약상 허용가능한 산 중화 완충제를 추가로 포함하는 액상 경구 투약 형태.

제39항에 있어서, 액상 경구 투약 형태의 pH가 약 5 내지 9 사이인 액상 경구 투약 형태.

제39항에 있어서, 완충제가 약 20 밀리당량 이상의 산 중화 능력을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 액상 경구 투약 형태.

제37항에 있어서, 용매가 프로필렌 글리콜, 에탄올, 및 약 pH 8인 인산염 완충제로 완충된 물인 액상 경구 투약 형태.

제42항에 있어서, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 및 인산염 완충제로 완충된 물이 약 58 : 12 : 30의 비율로 존재하는 액상 경구 투약 형태.

제42항에 있어서, 에포틸론이 [1S-[1R^*,3R^*(E),7R^*,10S^*,11R^*,16S^*]]-7,11-디히드록시 8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐-17-옥사-4-아자비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온인 액상 경구 투약 형태.

제37항에 있어서, 1종 이상의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물이 약 0.05 내지 200 mg 사이의 양으로 존재하는 액상 경구 투약 형태.

제39항에 있어서, 완충제가 이염기성 인산염-시트르산-시트레이트 완충제인 액상 경구 투약 형태.

a) 액상 또는 고상 제약을 운반하기에 적합한 밀폐가능한 용기,

b) 1종 이상의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물, 및

c) 경구로 에포틸론을 전달하기에 적합한 제약상 허용가능한 담체

를 포함하는 제품.

ii) 상기 에포틸론이 흡수되는데 충분한 시간 동안 위액을 중화시키기에 적합한 완충제 성분

을 포함하는 분산가능한 완충된 정제.

또는

상기 식에서,

W는 O 또는 NR₁₆이고,

X는 O; S; CHR₁₇; 또는 H, R₁₈이고,

R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 H, 저급 알킬 중에서 선택되고;

R₈, R₉, R₁₀및 R₁₁은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군 중에서 선택되고,

제20항에 있어서, 제1 성분 및 제2 성분이 액상 경구 투약 형태로 제공되는 킷트.

제49항에 있어서, 1종 이상의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물이 약 0.05 내지 200 mg 사이의 양으로 존재하고, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 약 20 밀리당량 이상의 산 중화 능력을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 킷트.

제20항에 있어서, 제1 성분 및 제2 성분이 용매로 재구성되어 액상 경구 투약 형태를 제공할 수 있는 제약 조성물로 제공되고; 1종 이상의 에포틸론, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물이 약 0.05 내지 200 mg 사이의 양으로 존재하고; 제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 약 20 밀리당량 이상의 산 중화 능력을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 킷트.

제20항에 있어서, 에포틸론이 [1S-[1R^*,3R^*(E),7R^*,10S^*,11R^*,16S^*]]-7,11-디히드록시 8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐-17-옥사-4-아자비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 제약상 허용가능한 산 중화 완충제가 이염기성 인산나트륨, 시트르산나트륨 및 시트르산 무수물을 포함하는 것인 킷트.