PT99545B - Processo de preparacao de compostos inibidores da protease retroviral dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de compostos inibidores da protease retroviral dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

O presente invento é uma continuação em parte do Pedido de Patente U.S. N2 de Série 746 020, depositado a 15 de Agosto de 1991, que é uma continuação em parte do Pedido de Patente U.S. Na de Série 616 170, depositado a 20 de Novembro de 1990, que é uma continuação em parte do Pedido de Patente U.S. N2 de Série 518 730, depositado a 9 de Maio de 1990, que é uma continuação em parte do Pedido de Patente U.S. Ns de Série 456 124, depositado a 22 de Dezembro de 1989, que é em parte uma continuação do Pedido de Patente U.S. N2 de Série 405 604, depositado a 8 de Setembro de 1989, que é uma continuação em parte do Pedido de Patente U.S. N2 de Série 355 945, depositado a 23 de Maio de 1989.
CAMPO TÉCNICO
Este invento foi realizado com o apoio do Governo sob o contrato número AI27220 concedido pelo National Institute of Allergy and Infectious Diseases. O Governo tem certos direitos neste invento.
presente invento refere-se a novos compostos e a uma composição e processo para inibir as proteases retrovirais e, em particular, para inibir a protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV), a uma composição e processo para tratar uma infecção retroviral e, em particular uma infecção por HIV, aos processos de preparação de tais compostos e intermediários sintéticos empregues nestes processos.
ARTE ANTERIOR
Os retrovirus são aqueles vírus que utilizam um intermediário de ácido ribonucleico (ARN) e uma polimerase de ácido desoxirribonucleico (ADN) dependente de ARN, a transcriptase inversa, durante o seu ciclo de vida. Os retrovirus incluem, mas não estão limitados aos vírus de ARN da família Retroviridae, e também aos vírus de ADN das famílias Hepadnavirus e Caulimovirus. Os retrovirus causam uma variedade de estados de
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-4doença no Homem, animais e plantas. Alguns dos retrovirus mais importantes, de um ponto de vista patológico, incluem os vírus da imunodeficiência humana (HIV-1 e HIV-2), que causam a síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA) no Homem, o vírus da hepatite B, que causa a hepatite e carcinomas hepáticos no Homem, os vírus linfotrópicos das células T humanas I, II, IV e V, que causam leucemia celular aguda, humana, e os vírus da leucemia de bovino e de felino que causam leucemia em animais domésticos.
As proteases são enzimas que clivam as proteínas em ligações peptídicas específicas. Muitas funções biológicas são controladas ou mediadas por proteases e seus inibidores de protease, complementares. Por exemplo, a protease renina cliva o péptido angiotensinogénio para produzir o péptido angiotensina I. A angiotensina I é adicionalmente clivada pela enzima de conversão da protease angiotensina (ACE) para formar o péptido hipotensor angiotensina II. Sabe-se que os inibidores da renina e da ACE reduzem a pressão sanguínea elevada in vivo. Um inibidor de uma protease retroviral devia proporcionar um agente terapêutico para doenças causadas pelo retrovirus.
Os genomas dos retrovirus codificam uma protease que é responsável pelo processamento proteolítico de um ou mais precursores de poliproteína tais como os produtos de gene pol e qaq. Ver Wellink, Arch. Virol. 98 1 (1988). As proteases retrovirais processam mais comummente o precursor gag em proteínas do núcleo, e processam também o precursor pol na transcriptase inversa e na protease retroviral. Ádicionaimente, as proteases retrovirais são específicas de sequência. Ver Pearl, Nature 328 482 (1987).
O processamento correcto das poliproteínas precursoras pela protease retroviral é necessário para a construção dos viriões infecciosos. Mostrou-se que a mutagénese in vitro que produz vírus deficientes em protease conduz à produção de formas de núcleo imaturas que carecem de infecciosidade. Ver Crawford, J. Virol. 53 899 (1985); Katoh, et al.. Virology 145 280 (1985). Por consequência, a inibição da protease retroviral proporciona um
alvo atractivo para a terapia antiviral. Ver Mitsuya, Nature 325 775 (1987).
Os presentes tratamentos para as doenças virais envolvem normalmente a administração de compostos que inibem a síntese de ADN virai. Os presentes tratamentos para a SIDA (Dagani, Chem. Eng. News, Novembro 23, 1987, pgs 41-49) envolvem a administração de compostos tais como 2',3'-didesoxicitidina, 2',3'-didesoxiinosina, fosfonoformato de trissódio, 21-tungsto-9-antimoni-ato de amónio, 1-beta-D-ribofuranosil-l,2,4-triazol-3-carboxamida, 3'-azido-3'-desoxitimidina e adriamicina que inibem a síntese de ADN virai; de compostos tais como AL-721 e polimanoacetato que podem impedir o HIV de penetrar na célula hospedeira; e de compostos que tratam as infecções oportunistas causadas pela imunossupressão resultante da infecção por HIV. Nenhum dos presentes tratamentos da SIDA provou ser totalmente eficaz no tratamento e/ou reversão da doença. Adicionalmente, muitos dos compostos presentemente utilizados para tratar a SIDA causam efeitos secundários adversos incluindo baixa contagem de plaquetas, toxicidade renal e citopénia da medula óssea.
DESCRICÃO DO INVENTO
De acordo com o presente invento, há compostos inibidores da protease retroviral, da fórmula:
A - X - Β (I) ou um seu sal, pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável.
X é
(i)
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(víi) r2
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em que Rx e Rx, são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo e alcoxialcoxialquilo ou Rx e R1Z e os átomos de oxigénio aos quais estão ligados tomados em conjunto são -0-C(0)-0- ou -O-C(S)-O- e R2 e R3 são independentemente -((Rq)^-R^) onde em cada ocorrência Ro é independentemente seleccionado a partir de -(CH2R4)- e alcenileno inferior em gue em cada ocorrência d é independentemente seleccionado a partir de 0 e 1, em cada ocorrência R4 é independentemente seleccionado a partir de -S-, -O-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -S(O)-, -S(O)2- e -CH2- e em cada ocorrência R5 e R5* são independentemente seleccionados a partir de (i) alquilo inferior, (ii) arilo, (iii) tioalcoxialquilo, (iv) (aril)alquilo, (v) cicloalquilo,
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(vi) (vii) (viii) (ix) (x) (xi) (xii) (xiii) (xiv) (XV) (xvi) (xvii) (xviii) (xix) (XX) (xxi) (xxii) (xxiii) (xxiv) (XXV) (xxvi) (xxvii) (xxviii) (xxix) (xxx) (xxxi) (xxxii) (xxxiii) (xxxiv) (xxxv) (xxxvi) (xxxvii) (xxxviii) (xxxix) (xl) (xli) (xlii) (xliii) cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminoalquilo, aminoalquilo(N-protegido), alquilaminoalquilo, ((alquil)amino(N-protegido))alquilo, dialquilaminoalquilo, guanidinoalquilo, alcenilo inferior, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidrogénio, ariltioalquilo, arilsulfonilalquilo, (heterociclo)tioalquilo, (heterociclo)sulfonilalquilo, (heterociclo)oxialquilo, arilalcoxialquilo, ariltioalcoxialquilo, arilalquilsulfonilalquilo, (heterociclo)alcoxialquilo, (heterociclo)tioalcoxialquilo, (heterociclo)alquilsulfonilalquilo, cicloalquiloxialquilo, cicloalquiltioalquilo, cicloalquilsulfonilalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquiltioalcoxialquilo, cicloalquilalquilsulfonilalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aroílalquilo,
Τϊ»
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-9(xliv) (heterociclo)carbonilalquilo, (xlv) poli-hidroxialquilo, (xlvi) aminocarbonilalquilo, (xlvii) alquilaminocarbonilalquilo e (xlviii) dialquilaminocarbonilalquilo;
A e B são independentemente seleccionados a partir de (1) Z-Wonde em cada ocorrência W está ausente ou representa uma cadeia peptídica contendo 1-3 aminoácidos e em cada ocorrência Z é R6-(C(R5*)(R5))e-(C(T))f(C(R5*)(R5))g-(U)i-(C(R5*)(R5))j-C(T)fou R^CÍTJff-ÍUJii-CHÍRgaJ-CHÍRgbJ-ÍUJiii-CÍTJff-. Em cada ocorrência
R6-(C(R5*)(R5))e-(C(T))f_(C(R5*)(R5))g-(U)i-(C(R5*)(R5))j-C(T)fou R6-C(T)ff-(U)ii-CH(R5a)-CH(R5b)-(U)iii-C(T)ff- está ligado ao terminal amino da cadeia peptídica, em cada ocorrência T é independentemente seleccionado a partir de 0 e S, em cada ocorrência Rg e Rg* são independentemente definidos como acima ou Rg, Rg* e o átomo de carbono ao qual estão ligados ou Rga, ^5)3 e os átomos de carbono aos quais estão ligados quando tomados em conjunto formam um anel carbocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior ou quando e, g ou j é 2 ou mais, Rg e Rg* em átomos de carbono adjacentes quando tomados em conjunto formam um anel carbocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior, em cada ocorrência U é independentemente seleccionado a partir de 0, Se —N(Rg)— em que Rg é independentemente definido como acima, em cada ocorrência e é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, em cada ocorrência f e ff são independentemente seleccionados a partir de 0 e 1, em cada ocorrência g é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, em cada ocorrência i, ii e iii são independentemente seleccionados a partir de o e 1, em cada ocorrência j é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, e em cada ocorrência R6 é independentemente seleccionado a partir de (a) Rg-CRg)^- onde em cada ocorrência Rg é independentemente seleccionado a partir de NfRy), O e S e em cada ocorrência k é
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independentemente seleccionado a partir de 0 e 1, (b) (r7)2n-o-, (c) R7S(O)2N(R5)- e (d) R17qR171CH=CH- onde em cada ocorrência R171 está ausente, é O, S, NH ou -N(alquil)- e em cada ocorrência R170 θ arilo ou heterociclo e onde em cada ocorrência R5 é independentemente definido como acima e em cada ocorrência R7 é independentemente seleccionado a partir de:
(i) hidrogénio, (ii) alquilo inferior, (iii) cicloalquilo, (iv) arilo, (v) arilalquilo, (vi) (aril)alcoxialquilo, (vii) aminoalquilo, (viii) aminoalquilo-N-protegido, (ix) alquilaminoalquilo, (x) (alquil)amino(N-protegido)alquilo, (xi) dialquilaminoalquilo, (xii) carboxialcoxialquilo, (xiii) (alcoxicarbonil)alcoxialquilo, (xiv) carboxialquilo, (xv) alcoxicarbonilalquilo, (xvi) (amino)carboxialquilo, (xvii) (amino(N-protegido))carboxialquilo, (xviii) (alquilamino)carboxialquilo, (xix) (alquilamino(N-protegido))carboxialquilo, (xx) (dialquilamino)carboxialquilo, (xxi) (amino)alcoxicarbonilalquilo, (xxii) (amino(N-protegido))alcoxicarbonilalquilo, (xxiii) (alquilamino)alcoxicarbonilalquilo, (xxiv) (alquilamino(N-protegido))alcoxicarbonilalquilo, (xxv) (dialquilamino)alcoxicarbonilalquilo, (xxvi) aminocicloalquilo, (xxvii) alcoxialquilo, (xxviii) (polialcoxi)alquilo,
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(xxix) (xxx) (xxxi) (xxxii) (xxxiii) (xxxiv) (XXXV) (xxxvi) (xxxvii) (xxxviii) (xxxix) (lx) (lxi) (lxii) (lxiii) (lxiv) (lxv) (lxvi) (lxvii) (lxviii) (lxix) (lxx) (lxxi) (lxxii) (lxxiii) (lxxiv) (lxxv) (lxxvi) (lxxvii) (Ixxviii) (lxxix) (lxxx) (lxxxi) (lxxxii) (lxxxiii) (lxxxiv) (lxxxv) (lxxxvi) heterociclo, (heterociclo)alquilo, (hidroxiamino) alquilo, (alcoxiamino)alquilo, grupo N-protector, cicloalquilalquilo, alcenilo inferior, hidroxialquilo, di-hidroxialquilo, (alcoxi)(alquil)aminoalquilo, alquilaminocicloalquilo, dialquilaminocicloalquilo, poli-hidroxialquilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, arilsulfonilalquilo, (heterociclo)tioalquilo, (heterociclo)sulfonilalquilo, (heterociclo)oxialquilo, arilalcoxialquilo, ariltioalcoxialquilo, arilalquilsulfonilalquilo, (heterociclo)alcoxialquilo, (heterociclo)tioalcoxialquilo, (heterociclo)alquilsulfonilalquilo cicloalquiloxialquilo, cicloalquiltioalquilo, cicloalquilsulfonilalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquiltioalcoxialquilo, cicloalquilalquilsulfonilalquilo, aroílalquilo, (heterociclo)carbonilalquilo, (aril)aminoalquilo, (aril)(alquil)aminoalquilo, (arilalquil)aminoalquilo, (arilalquil)(alquil)aminoalquilo, (heterociclo)aminoalquilo,
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(lxxxvii) (lxxxviii) (lxxxix) (xc) (xci) (xcii) (xciii) (xciv) (xcv) (heterociclo)(alquil)aminoalquilo, ((heterociclo)alquil)aminoalquilo, ((heterociclo)alquil)alquilaminoalquilo, (alcoxialquil)aminoalquilo, tioalcoxialquilo, mercaptoalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo e dialquilaminocarbonilalquilo;
e (2) Zz-Wzonde em cada ocorrência W' está ausente ou representa uma cadeia peptídica contendo 1-3 aminoácidos e onde em cada ocorrência Zz é R6-(C(R5*)(R5))e-(S(O))m-(C(R5*)(R5))g-(U)i-(C(R5*)(R5))j-C(T)iou R6-(S(O))m-(U)ii-CH(R5a)-CH(R5b)-(U)iii-C(T)i- onde R6-(C(R5*)(R5))e-(S(O))m-(C(R5*)(R5))g-(U)i-(C(R5*)(R5))j-C(T)iou R6-(S(O))m-(U)ii-CH(R5a)-CH(R5b)-(U)iii-C(T)ff- está ligado ao terminal amino da cadeia peptídica. Em cada ocorrência T é independentemente seleccionado a partir de 0 e S, em cada ocorrência Rg e Rg* são independentemente definidos como acima ou Rg, R5* e o átomo de carbono ao qual estão ligados ou R5a, R5b e os átomos de carbono aos quais estão ligados quando tomados em conjunto formam um anel carbocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior ou quando e, g ou j é 2 ou mais, Rg e Rg* em átomos de carbono adjacentes quando tomados em conjunto formam um anel carbocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior, em cada ocorrência U é independentemente seleccionado a partir de 0, Se -N(Rg)- em que Rg é independentemente definido como acima, em cada ocorrência e é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, em cada ocorrência m é independentemente seleccionado a partir de 1 e 2, em cada ocorrência g é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, em cada ocorrência i, ii e iii são independentemente seleccionados a partir de 0 e 1, em cada ocorrência j é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, e em cada ocorrência Rg é independentemente definido
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como acima.
Os compostos preferidos do invento são compostos da fórmula A - X - B na qual X é
e na qual A é Rg-C(O)-NH-CH(R5)-C(O)- onde R5 e Rg são como definidos acima e
B é -C(O)-Rg onde Rg é independentemente definido como acima; ou um seu sal, pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável.
Os compostos preferidos do invento são também compostos da fórmula I na qual X é
R2
são compostos da
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-14em que Rlz R2 e R3 são como definidos acima.
Os compostos mais preferidos, fórmula:
do invento, na qual X é
r2 em que R^ é hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxialquilo e R2 e R3 são independentemente R5 onde em cada ocorrência R5 é independentemente definido como acima.
A e B são independentemente seleccionados a partir de Zonde em cada ocorrência Z é R6-(CH(R5))e-(C(T))f-(CH(R5))g-(U)i-(CH(R5))j-C(T)f-. Em cada ocorrência T é independentemente seleccionado a partir de 0 e S, em cada ocorrência R5 é independentemente definido como acima, em cada ocorrência U é independentemente seleccionado a partir de 0, S e -N(R5)- em que R5 é independentemente definido como acima, em cada ocorrência e é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, em cada ocorrência f é independentemente seleccionado a partir de 0 e 1, em cada ocorrência g é independentemente seleccionado a partir de 0,1, 2 e 3, em cada ocorrência i é independentemente seleccionado a partir de 0 e 1, em cada ocorrência j é independentemente seleccionado a partir deO, 1, 2e3, eem cada ocorrência R6 é independentemente seleccionado a partir de R7“(Rg)k onde em cada ocorrência Rg é independentémente seleccionado a partir de N(R7), O e S e em cada ocorrência k é independentemente seleccionado a partir de 0 e 1 e em cada ocorrência Ry é independentemente definido como acima.
Os compostos mais preferidos, do invento, são compostos da fórmula:
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OR·, R3
A-NH
NH- B na qual R-l é hidrogénio,
R2 e R3 são independentemente seleccionados a partir de (aril)alquilo,
A é R6-C(O)-NH-CH(R5a)-C(O)- em que R5a é alquilo inferior e R6 é R7-R9 em que R7 é heterociclo ou (heterociclo)alquilo e Rg é -N(R7a)-, S ou 0 em que R7a é hidrogénio ou alquilo inferior e B é -C(O)-Rgz em que Rg, é R7,-Rgz- em que R7/ é heterociclo ou (heterociclo)alquilo e Rg, é -N(R7a,)-, S ou O em que R7a, é hidrogénio ou alquilo inferior;
ou um seu sal, pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável.
Os compostos mais preferidos, do invento, são também compostos da fórmula:
A-NH na qual R-j_ é hidrogénio,
R2 e R3 são independentemente seleccionados a partir de (aril)alquilo,
A é -C(O)-R6z em que Rgz é R7z-Rgz em que R7, é heterociclo ou (heterociclo)alquilo e Rg/ é -N(R7az)-, S ou 0 em que R7az é hidrogénio ou alquilo inferior e
B é R6-C(0)-NH-CH(R5a)-C(0)- em que R5a é alquilo inferior e R6 é R7-R9- em que R7 é heterociclo ou (heterociclo)alquilo e Rg é -N(R7a)-, S ou O em que R7a é hidrogénio ou alquilo inferior; ou um seu sal, pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável.
Os compostos mais preferidos, do invento, são também compostos da fórmula:
A-NH
NH- B
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na qual R·^ é hidrogénio,
R2 e R3 são independentemente seleccionados a partir de (aril)alquilo, e A e B são independentemente -C(O)-Rg- em que Rg é Ry-Rg- onde em cada ocorrência R7 é independentemente seleccionado a partir de heterociclo ou (heterociclo)alquilo e em cada ocorrência R9 é independentemente seleccionado a partir de -N(R7a)-, S ou 0 em que R7a é hidrogénio ou alquilo inferior; ou um seu sal, pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável.
O termo uma cadeia peptídica de 1-3 aminoácidos como aqui utilizado inclui -(N(R10)-CH(R5)-C(O))n- onde em cada ocorrência R5 é independentemente definido como acima, em cada ocorrência n é independentemente seleccionado a partir de 1, 2 e 3, e em cada ocorrência R10 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior, ou R^ e R^q quando tomados em conjunto são -(CH2)p- em que p é 3-5.
Os compostos do invento compreendem centros assimetricamente substituídos. Tais centros podem ser racémicos ou assimétricos. As misturas racémicas, as misturas de diastereómeros, assim como os diastereómeros simples dos compostos do invento estão incluídos no presente invento. Os termos configuração S e R são como definidos pela IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30.
Os termos Ile, Vai e Thr como aqui utilizados referem-se à isoleucina, valina e treonina, respectivamente. Em geral, as abreviaturas de aminoácidos aqui utilizadas seguem a IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature para aminoácidos e péptidos (Eur. J. Biochem. 1984, 158. 9-31).
O termo grupo N-protector ou N-protegido como aqui utilizado refere-se àqueles grupos destinados a proteger o terminal N de um aminoácido ou de um péptido ou a proteger um grupo aminoácido contra reacções indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Os grupos N-protectores geralmente utilizados são descritos em Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York (1981)), que é aqui
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incorporado por referência. Os grupos N-protectores compreendem carbamatos, amidas, derivados N-alquilo, derivados aminoacetal, derivados N-benzilo, derivados imina, derivados enamina e derivados N-heteroátomo. Os grupos N-protectores preferidos são o formilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, benzilo, t-butiloxicarbonilo (Boc), benziloxicarbonilo (Cbz) e semelhantes. Os grupos N-protectores referem-se também a um resíduo L- ou D-aminoacilo, que é derivado de um aminoácido L ou D.
O termo grupo O-protector como aqui utilizado refere-se a um substituinte que protege os grupos hidroxilo contra reacções indesejáveis durante os procedimentos sintéticos, tais como aqueles grupos O-protectores descritos em Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York (1981)). Os grupos O-protectores compreendem éteres de metilo substituídos, por exemplo, metoximetilo, benziloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, t-butilo, benzilo e trifenilmetilo; éteres de tetra-hidropiranilo; éteres de etilo substituídos, por exemplo, 2,2,2-tricloroetilo; éteres de sililo, por exemplo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo e t-butildifenilsililo; e ésteres preparados por reacção do grupo hidroxilo com um ácido carboxílico, por exemplo, acetato, propionato, benzoato e semelhantes.
termo alquilo inferior como aqui utilizado refere-se a radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono incluindo, mas não limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilò, n-hexilo e semelhantes.
termo alquileno como aqui utilizado refere-se a um dirradical de carbono de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono incluindo, mas não limitado a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2- e semelhantes.
termo alcenilo inferior como aqui utilizado refere-se a
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um radical alquilo inferior que contém, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono incluindo, mas não limitado a, propenilo, butenilo e semelhantes. Os grupos alcenilo podem estar não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de alquilo inferior, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, alcoxilo, tioalcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, halo, mercapto, nitro, carboxaldeído, carboxilo, carboalcoxilo e carboxamida.
O termo alcenileno inferior” como aqui utilizado refere-se a um dirradical de carbono de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono que contém uma ligação dupla carbono-carbono incluindo, mas não limitado a, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2- e semelhantes.
termo arilo como aqui utilizado refere-se a um sistema de anel aromático monociclico Cq ou a um sistema de anel carbocíclico bicíclico C9 ou C10 tendo um ou mais anéis aromáticos incluindo, mas não limitado a, fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, indanilo, indenilo e semelhantes. Os grupos arilo podem estar não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados a partir de alquilo inferior, haloalquilo, alcoxilo, tioalcoxilo, alcoxicarbonilo, alcanoílo, hidroxilo, halo, mercapto, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxaldeído, carboxilo, carboxamida, arilalquilo, arilalcoxilo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alcoxilo, aminoalquilo, aminoalcoxilo , alquilaminoalquilo, alquilaminoalcoxilo, dialquilaminoalquilo, dialquilaminoalcoxilo, (alcoxialquil)aminoalquilo, (alcoxialquil)aminoalcoxilo, di-(alcoxialquil)aminoalquilo, di-(alcoxialquil )aminoalcoxilo, (alcoxialquil)(alquil)aminoalquilo, (alcoxialquil)(alquil)aminoalcoxilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxilo, carboxialquilo, carboxialcoxilo, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo, polialcoxialquilo e dialcoxialquilo. Adicionalmente, os grupos arilo substituídos incluem tetrafluorofenilo e pentafluorofenilo.
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O termo arilalquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo arilo ligado a um radical alquilo inferior incluindo, mas não limitado a, benzilo, 4-hidroxibenzilo, 1-naftilmetilo e semelhantes.
O termo aminoalquilo como aqui utilizado refere-se a -NH2 ligado a um radical alquilo inferior.
O termo cianoalquilo como aqui utilizado refere-se a -CN ligado a um radical alquilo inferior.
termo hidroxialquilo como aqui utilizado refere-se a -OH ligado a um radical alquilo inferior.
termo di-hidroxialquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior dissubstituído com grupos -OH.
O termo poli-hidroxialquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior substituído com mais do que dois grupos -OH.
termo mercaptoalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo mercapto (-SH).
termo hidroxiaminoalquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo hidroxiamino (-NHOH) ligado a um radical alquilo inferior.
O termo alcoxiaminoalquilo como aqui utilizado refere-se a -NHR2q (em que R20 é um grupo alcoxilo) ligado a um radical alquilo inferior.
termo (alcoxi)(alquil)aminoalquilo como aqui utilizado refere-se a (R21)(R22)N- em que R21 é alcoxilo e R22 é alquilo inferior ligado a um radical alquilo inferior.
termo alquilamino” como aqui utilizado refere-se a um
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radical alquilo inferior ligado a um radical NH.
termo hidroxialquilamino como aqui utilizado refere-se a um grupo hidroxialquilo ligado a um radical NH.
O termo di-hidroxialquilamino como aqui utilizado refere-se a um grupo di-hidroxialquilo ligado a um radical NH.
termo ”(hidroxiamino)alquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHR23 em que R23 é um grupo hidroxiaminoalquilo.
termo (alcoxiamino)alquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHR24 em que R24 é um grupo alcoxiaminoalquilo.
termo ((hidroxiamino)alquil)(alquil)amino como aqui utilizado refere-se a ”NR25R26 ei[l ^ue R25 ® um 9ruP° hidroxiaminoalquilo e R26 é um grupo alquilo inferior.
termo ((alcoxiamino)alquil)(alquil)amino como aqui utilizado refere-se a -NR27R28 em que R27 é um grupo alcoxiaminoalquilo e R28 é um grupo alquilo inferior.
O termo aminoalquilamino(N-protegido) como aqui utilizado refere-se a um grupo amino N-protegido que está ligado a um grupo alquilo inferior que por seu lado está ligado a um radical -NH.
O termo cicloalquilo como aqui utilizado refere-se a um anel alifático tendo de 3 a 7 átomos de carbono incluindo, mas não limitados a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes. Os grupos cicloalquilo podem estar não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados a partir de alquilo inferior, haloalquilo, alcoxilo, tioalcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, halo, mercapto, nitro, carboxaldeído, carboxilo, carboalcoxilo e carboxamida.
termo cicloalquilalquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo cicloalquilo ligado a um radical alquilo inferior
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incluindo, mas não limitado a ciclo-hexilmetilo.
termo alquilaminocicloalquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo alquilamino ligado a um radical cicloalquilo.
termo dialquilaminocicloalquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo dialquilamino ligado a um radical cicloalquilo.
Os termos alcoxilo e tioalcoxilo como aqui utilizados referem-se a I^gO- e RggS-, respectivamente, em que R29 é um grupo alquilo inferior ou benzilo.
termo haloalcoxilo como aqui utilizado refere-se a R2g/O- em que R2gz é um grupo haloalquilo.
termo (hidroxiamino)alcoxilo como aqui utilizado refere-se a R3qO- em que R30 é um grupo hidroxiaminoalquilo.
termo (alcoxiamino)alcoxilo como aqui utilizado refere-se a R31O- em que R31 é um grupo alcoxiaminoalquilo.
termo alcoxialquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo alcoxilo ligado a um radical alquilo inferior.
termo tioalcoxialquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo tioalcoxilo ligado a um radical alquilo inferior.
termo alcoxialcoxialquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo alcoxilo ligado a um grupo alcoxilo que por sua vez está ligado a um radical alquilo inferior incluindo, mas não limitado a, metoxietoximetilo e semelhantes.
termo guanidinoalquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo guanidino (-NHC(=NH)NH2) ligado a um radical alquilo inferior.
Ti 327 4681.PG.02
termo alceniloxilo como aqui utilizado refere-se a R32Oem que R32 é um grupo alcenilo inferior.
O termo hidroxialcoxilo como aqui utilizado refere-se a -OH ligado a um radical alcoxilo.
O termo di-hidroxialcoxilo” como aqui utilizado refere-se a um radical alcoxilo que está dissubstituído com grupos -OH.
termo arilalcoxilo como aqui utilizado refere-se a R33Oem que R33 é um grupo arilalquilo como definido acima.
termo (heterociclo)alcoxilo como aqui utilizado refere-se a £34.0- em que R34 é um grupo (heterociclo)alquilo.
O termo ariloxialquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo R35O- ligado a um radical alquilo inferior, em que R35 é um grupo arilo.
O termo dialquilamino como aqui utilizado refere-se a -NR36R37 em que R3Õ e R37 são independentemente seleccionados a partir de grupos alquilo inferior.
termo (hidroxialquil)(alquil)amino como aqui utilizado refere-se a -NR38R39 em que R38 é hidroxialquilo e R39 é alquilo inferior.
termo aminoalquilo N-protegido como aqui utilizado refere-se a -NHR40 ligado a um grupo alquilo inferior, em que R40 é um grupo N-protector.
O termo alquilaminoalquilo como aqui utilizado refere-se a NHR41 ligado a um radical alquilo inferior, em que R41 é um grupo alquilo inferior.
termo (alquil)amino(N-protegido)alquilo como aqui utilizado refere-se a -NR42R43, que está ligado a um radical alquilo inferior, em que R42 e R43 são como definidos acima.
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termo dialquilaminoalquilo como aqui utilizado refere-se a -NR44R45, que está ligado a um radical alquilo inferior, em que R44 e R45 são independentemente seleccionados a partir de alquilo inferior.
termo azidoalquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo -N3 ligado a um radical alquilo inferior.
termo carboxialquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo ácido carboxílico (-COOH) ligado a um radical alquilo inferior.
termo alcoxicarbonilalquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo R46C(O)- ligado a um radical alquilo inferior, em que R46 é um grupo alcoxilo.
termo carboxialcoxialquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo ácido carboxílico (-COOH) ligado a um grupo alcoxilo que está ligado a um radical alquilo inferior.
termo alcoxicarbonilalcoxialquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo alcoxicarbonilo (R47C(O)- em que R47 é um grupo alcoxilo) ligado a um grupo alcoxilo que está ligado a um radical alquilo inferior.
termo (amino)carboxialquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo ácido carboxílico (-COOH) e um grupo amino (-NH2).
termo ”(amino(N-protegido))carboxialquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo ácido carboxílico (-COOH) e -NHR48 em que R48 é um grupo N-protector.
termo (alquilamino)carboxialquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo ácido carboxílico (-COOH) e um grupo alquilamino.
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O termo (alquilamino(N-protegido))carboxialquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo ácido carboxílico (-COOH) e um -NR4QR49 em que R48 é como definido acima e R49 é um grupo alquilo inferior.
termo (dialquilamino)carfooxialquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo de ácido carboxílico (-COOH) e -NR49R49 em que R49 é como definido acima.
termo (amino)alcoxicarbonilalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo alcoxicarbonilo como definido acima e um grupo amino (-nh2).
termo (amino(N-protegido))alcoxicarbonilalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo alcoxicarbonilo como definido acima e -NHR50 em que R50 é um grupo N-protector.
O termo (alquilamino)alcoxicarbonilalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo alcoxicarbonilo como definido acima e um grupo alquilamino como definido acima.
termo (alquilamino(N-protegido))alcoxicarbonilalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo alcoxicarbonilo como definido acima e -NR51R52 em que R51 é um grupo N-protector e R52 θ um grupo alquilo inferior.
termo (dialquilamino)alcoxicarbonilalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo alcoxicarbonilo como definido acima e -NR53R54 em que R53 e R54 são independentemente seleccionados a partir de alquilo inferior.
termo carboxialquilamino como aqui utilizado refere-se a ® _ Z
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-NHR55 em que R55 é um grupo carboxialquilo.
termo alcoxicarbonilalquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHR56 em que R56 é um grupo alcoxicarbonilalquilo.
termo (amino)carboxialquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHR57 em que R57 é um grupo (amino)carboxialquilo.
termo (amino(N-protegido))carboxialquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHR58 em que R58 é um grupo [amino(N-protegido)]carboxialquilo.
termo (alquilamino)carboxialquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHR5g em que R5g é um grupo (alquilamino)carboxialquilo.
O termo (alquilamino(N-protegido))carboxialquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHR60 em que R60 é um grupo (alquilamino(N-protegido))carboxialquilo.
termo (dialquilamino)carboxialquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHR61 em que R61 é um grupo (dialquilamino)carboxialquilo.
termo (amino)alcoxicarbonilalquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHR62 em <5ue R62 é um 9ruP° (amino)alcoxicarbonilalquilo.
O termo (amino(N-protegido))alcoxicarbonilalquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHR63 em que R63 é um grupo (amino(N-protegido))alcoxicarbonilalquilo.
termo (alquilamino)alcoxicarbonilalquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHR64 em que R64 é um grupo (alquilamino)alcoxicarbonilalquilo.
termo (alquilamino(N-protegido))alcoxicarbonilalquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHRgg em que Rg5 é um
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grupo (alquilamino(N-protegido))alcoxicarbonilalquilo.
termo (dialquilamino)alcoxicarbonilalquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHRgg em que Rgg é um grupo (dialquilamino)alcoxicarbonilalquilo.
O termo aminocicloalquilo” como aqui utilizado refere-se a um NH2 ligado a um radical cicloalquilo.
termo ((alcoxi)alcoxi)alquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo alcoxilo ligado a um grupo alcoxilo que está ligado a um radical alquilo inferior.
termo polialcoxialquilo como aqui utilizado refere-se a um resíduo polialcoxilo ligado a um radical alquilo inferior.
termo polialcoxilo como aqui utilizado refere-se a -0R67 em que R67 é uma cadeia linear ou ramificada contendo 1-5 ligações Cn/-O-Cn/Z, em que n' e n'* são independentemente seleccionados de 1 a 3, incluindo mas não limitado a metoxietoximetoxilo, metoximetoxilo e semelhantes.
termo (arilalquil)amino como aqui utilizado refere-se a R68NH- em que R68 é um grupo arilalquilo como definido acima.
termo (arilalquil)(alquil)amino como aqui utilizado refere-se a R6gR70N- em que R6g é um grupo arilalquilo como definido acima e R7g é um grupo alquilo inferior.
O termo (heterociclo)alquilamino como aqui utilizado refere-se a R71NH- em que R71 é um grupo (heterociclo)alquilo.
termo ((heterociclo)alquil)(alquil)amino como aqui utilizado refere-se a R72R73N- em que R72 é um grupo (heterociclo)alquilo e R73 é um grupo alquilo inferior.
termo dialquilaminoalquil(alquil)amino como aqui utilizado refere-se a -NR78R7gN- em que R78 é um resíduo
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dialquilamino ligado a um resíduo alquilo inferior e R7g é um resíduo alquilo inferior.
termo alquilaminoalquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHR8q em que R8q é um grupo alquilaminoalquilo como previamente definido.
termo dialquilaminoalquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHR81 em que R81 é um grupo dialquilaminoalquilo como previamente definido.
O termo aminoalquilamino como aqui utilizado refere-se a -NHRq2 em que R82 é um resíduo aminoalquilo.
O termo ”(di-hidroxialquil)(alquil)amino como aqui utilizado refere-se a um grupo alquilo inferior que está dissubstituído com radicais -OH, ligado a um grupo amino, grupo amino que tem também ligado um outro grupo alquilo inferior, incluindo mas não limitado a
N-(2,3-di-hidroxipropil)-N-(metil)amina.
O termo di-(hidroxialquil)amino como aqui utilizado refere-se a -NR83R84 em que R83 e R84 são resíduos hidroxialquilo.
O termo alcoxialquil(alquil)amino como aqui utilizado refere-se a -NR85R86 em que R85 é um grupo alcoxialquilo e R86 é um grupo alquilo inferior.
O termo di-(alcoxialquil)amino como aqui utilizado refere-se a -NR87R88 em que R87 e R88 são grupos alcoxialquilo.
O termo di-(polialcoxialquil)amino como aqui utilizado refere-se a -NR8gRgo em que R8g e Rg0 são resíduos polialcoxilo ligados a resíduos alquilo inferior.
O termo ((polialcoxi)alquil)(alquil)amino como aqui utilizado refere-se a -NRgiRg2 em que Rgi é um resíduo polialcoxilo ligado a um resíduo alquilo inferior e Rg2 © um
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resíduo alquilo inferior.
termo halo ou halogéneo como aqui utilizado refere-se a -Cl, -Br, -I ou -F.
termo haloalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior no qual um ou mais dos átomos de hidrogénio são substituídos por halogéneo incluindo, mas não limitado a, clorometilo, trifluorometilo, l-cloro-2-fluoroetilo e semelhantes.
termo tioalcoxialquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo tioalcoxilo ligado a um radical alquilo inferior.
termo alquilsulfonilo como aqui utilizado refere-se a r93so2“ em Φ1® r93 ® um 9ruP° alquilo inferior.
O termo ariltioalquilo como aqui utilizado refere-se a R94“S”R95“ em 3ue r94 ® um 9ruP° arilo e Rg5 é um grupo alquileno.
termo arilsulfonilalquilo como aqui utilizado refere-se a Rgg-S(0)2_Rg7_ em que Rgg é um grupo arilo qualquer e Rg7 é um grupo alquileno.
termo (heterociclo)oxialquilo como aqui utilizado refere-se a Rg8-0-Rgg- em que Rgs é um grupo arilo e Rgg é um grupo alquileno.
termo (heterociclo)tioalquilo como aqui utilizado refere-se a Rioo-S_R1O1~ em 3ue R100 ® 11111 9ruP° arilo e R101 ® 11111 grupo alquileno.
termo (heterociclo)sulfonilalquilo como aqui utilizado refere-se a R102-S(O)2-R103“ em 3ue R102 ® um 9ruP° arilo e R103 é um grupo alquileno.
O termo arilalcoxialquilo como aqui utilizado refere-se a
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-29R104~0_R105“ em 3ue ^104 é 11111 grupo alquileno.
arilalquilo e R105 é um grupo termo ariltioalcoxialquilo como aqui utilizado refere-se a r106”s”r107“ ®m Φ1® r106 ® um grupo arilalquilo e R107 é um grupo alquileno.
O termo arilalquilsulfonilalquilo como aqui utilizado refere-se a Rio8“s(°)2“RiO9“ em 3ue r108 é 11111 grupo arilalquilo e r109 ® um gruP° alquileno.
termo (heterociclo)alcoxialquilo como aqui utilizado refere-se a Riio”°”r111- em gue R110 ® um grupo (heterociclo)alquilo e Rm é um grupo alquileno.
termo (heterociclo)tioalcoxialquilo como aqui utilizado refere-se a R112-S-R113_ em que R112 ® Ultl grupo (heterociclo)alquilo e é um grupo alquileno.
O termo (heterociclo)alquilsulfonilalquilo como aqui utilizado refere-se a Rn4“S(0) 2“RH5” em gue Ril4 é um grupo (heterociclo)alquilo e é um grupo alquileno.
termo cicloalquiloxialquilo como aqui utilizado refere-se a Rii6”°Rii7” em gue Rne ® um grupo cicloalquilo e R117 é um grupo alquileno.
termo cicloalquiltioalquilo como aqui utilizado refere-se a Rii8“s_R119“ em Φ1® R118 ® um grupo cicloalquilo e R119 é um grupo alquileno.
O termo cicloalquilsulfonilalquilo como aqui utilizado refere-se a R12o-S(°)2”Rl2l“ em gue R120 ® 11111 grupo cicloalquilo e R^21 ® 11111 grupo alquileno.
termo cicloalquilalcoxialquilo como aqui utilizado refere-se a R122-O_R123“ eItl gue R122 ® Ultl grupo cicloalquilalquilo e R123 ® um grupo alquileno.
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O termo cicloalquiltioalcoxialquilo como aqui utilizado refere-se a Ri24“s_Ri25” em Que R124 ® um grupo cicloalquilalquilo e R^25 ® um gruP° alquileno.
termo cicloalquilalquilsulfonilalquilo como aqui utilizado refere-se a R126-S(O)2-r127- em 3ue R126 ® um gruP° cicloalquilalquilo e R127 © 11111 grupo alquileno.
termo alcanoiio” como aqui utilizado refere-se a Rk-C(O)em que Rk é um grupo alquilo inferior.
termo aminocarbonilo como aqui utilizado refere-se a -c(o)nh2.
termo aminocarbonilalquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo aminocarbonilo ligado a um radical alquilo inferior.
O termo alquilaminocarbonilo como aqui utilizado refere-se a -C(O)NHR128 em que R128 ® alquilo inferior.
termo alquilaminocarbonilalquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo alquilaminocarbonilo ligado a um radical alquilo inferior.
termo dialquilaminocarbonilo como aqui utilizado refere—se a —^'(Q)RRi29Rl30 θ111 que Ri29 θ R13O são independentemente seleccionados a partir de alquilo inferior.
termo dialquilaminocarbonilalquilo como aqui utilizado refere-se a um grupo dialquilaminocarbonilo ligado a um grupo alquilo inferior.
termo aroilalquilo como aqui utilizado refere-se a r131-c(0)-r132” em 3ue r131 ® um gruP° arilo e R132 © um grupo alquileno.
termo (heterociclo)carbonilalquilo como aqui utilizado refere-se a R133-C(O)-R134- em que R133 é um grupo heterociclo e
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r134 ® um 9ruP° alquileno.
O termo 11 aril amino” como aqui utilizado refere-se a R^35NHem que R135 é um grupo arilo.
termo (heterociclo)amino como aqui utilizado refere-se a R136NH- em que R136 é um grupo heterociclo.
termo aminoalcoxilo como aqui utilizado refere-se a um radical alcoxilo ao qual está ligado um grupo amino (-NH2)·
O termo alquilaminoalcoxilo como aqui utilizado refere-se a um radical alcoxilo ao qual está ligado um grupo alquilamino.
O termo dialquilaminoalcoxilo como aqui utilizado refere-se a um radical alcoxilo ao qual está ligado um grupo dialquilamino.
O termo (alcoxialquil)aminoalquilo refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo (alcoxialquil)amino.
termo (alcoxialquil)aminoalcoxilo como aqui utilizado refere-se a um radical alcoxilo ao qual está ligado um grupo (alcoxialquil)amino.
termo (alcoxialquil)(alquil)aminoalquilo refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo (alcoxialquil)(alquil)amino.
O termo (alcoxialquil)(alquil)aminoalcoxilo como aqui utilizado refere-se a um radical alcoxilo ao qual está ligado um grupo (alcoxialquil)(alquil)amino.
termo di-(alcoxialquil)aminoalquilo refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo di-(alcoxialquil)amino.
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termo di-(alcoxialquil)aminoalcoxilo como aqui utilizado refere-se a um radical alcoxilo ao qual está ligado um grupo di-(alcoxialquil)amino.
O termo carboxialcoxilo como aqui utilizado refere-se a um radical alcoxilo ao qual está ligado um grupo carboxilo (-COOH).
termo aminocarbonilalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo aminocarbonilo (NH2C(O)-).
O termo alquilaminocarbonilalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo alquilaminocarbonilo.
termo dialquilaminocarbonilalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo dialquilaminocarbonilo.
Em cada ocorrência, o termo anel heterocíclico ou heterociclo como aqui utilizado refere-se independentemente a um anel de 3 ou 4 membros contendo um heteroátomo seleccionado a partir de oxigénio, azoto e enxofre; ou um anel de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos independentemente seleccionados a partir de N, 0 e S. 0 anel de 5 membros tem 0-2 duplas ligações e o anel de 6 membros tem 0-3 duplas ligações. Os heteroátomos de azoto podem ser opeionalmente quaternizados ou N-oxidados. Os heteroátomos de enxofre podem ser opeionalmente S-oxidados. 0 termo heterociclo inclui também grupos bicíclicos nos quais qualquer um dos anéis heterocíclicos acima está condensado com um anel benzeno ou com um anel ciclo-hexano ou com outro anel heterocíclico. Os heterociclos incluem: pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo,
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J &
quinolinilo, tetra-hidroquinolilo, isoquínoliriílo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, furilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidrofuranilo, piranilo, di-hidropiranilo, tetra-hidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, tienilo e benzotienilo.
Os heterociclos incluem também
\
H
Os heterociclos podem estar não substituídos, monossubstituídos ou dissubstituídos com substituintes independentemente seleccionados a partir de hidroxilo, halo, oxo (=0), alquilimino (R*N= em que R* é um grupo alquilo inferior), amino, amino(N-protegido), alquilamino, alquilamino(N-protegido), dialquilamino, alcoxilo, polialcoxilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, -COOH, -SO3H e alquilo inferior. Adicionalmente, os heterociclos contendo azoto podem ser N-protegidos.
termo (heterociclo)alquilo” como aqui utilizado refere-se a um grupo heterociclo ligado a um radical alquilo inferior, incluindo mas não limitado a imidazolilmetilo e tiazolilmetilo.
termo carboniloxilo heterociclo como aqui utilizado refere-se a R^37C(O)O- em que R137 é um grupo heterociclo.
termo carbonilamino heterociclo como aqui utilizado
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-34-/
refere-se a R138C(O)NH- em que R138 é um grupo heterociclo.
termo (aril)aminoalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado R300NH- em que R300 ® Uln 9ruP° arilo.
termo (aril)(alquil)aminoalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado (r300)(r301)n_ em gue r300 ® um 9ruP° arilo e R301 ® um grupo alquilo inferior.
O termo (arilalquil)aminoalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado R302NH- em Çíue r302 ® 11111 9ruP° arilalquilo.
termo (arilalquil)(alquil)aminoalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado (R303)(R304)N” em ^UG R303 ® 11111 UruP° arilalquilo e R304 é um grupo alquilo inferior.
termo (heterociclo)aminoalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado R305NH- em que R305 é um grupo heterociclo.
termo ”(heterociclo)(alquil)aminoalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado (R306) (R307)N“ em gue R306 é 11111 9ruP° heterociclo e R307 θ um grupo alquilo inferior.
termo ((heterociclo)alquil)aminoalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado R308NH- em que R308 é um grupo (heterociclo)alquilo.
termo ((heterociclo)alquil)(alquil)aminoalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado (R309) (R310 )N“ em ^ue R309 ® um 9^upo (heterociclo)alquilalquilo e R310 é um grupo alquilo inferior.
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O termo (alcoxialquil)aminoalquilo como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado R311NH- em que R311 é um grupo alcoxialquilo.
Quando qualquer variável (i.e., Rx, R2, R3, etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer substituinte ou num composto de fórmula I, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. As combinações de substituintes e/ou variáveis são também permitidas só se tais combinações resultarem em compostos mais estáveis.
Os compostos preferidos do invento são seleccionados a partir do grupo constituído por:
(25.35.55) -2-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexanoj (25.35.55) -5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)-valinil)amino)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil -3-hidroxi-hexano;
(25.35.55) -2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino-5-(N-(N-((N-metil-N-((6-metil-2-piridinilJmetil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano;
(25.35.55) -2-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)-valinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difeni1-3-hidroxi-hexano;
(25.35.55) -5-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano;
(25.35.55) -5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinilJmetil)amino)carbonil)-isoleucinil)amino)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano;
(25.35.55) -2,5-di(N-(3-piridilmetil)oxicarbonil)amino)-3-hidroxi-1,6-difenil-hexano;
(25.35.55) -2-(N-(N-((N-metil-N-((6-metil-2-piridinil)metil)amino)-carbonil)valinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano; e (2S,3 S,5S)-2-(N-[(piridina-3-il)metoxicarbonil]amino)-5-(N-[(6ρ
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-metilpiridina-2-il )metoxicarbonilvalilamino) -1,6-difenil-3-hidroxi-hexano;
ou um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável.
Os compostos úteis como intermediários na preparação do composto de fórmula I incluem o composto da fórmula:
R2 na qual e P2 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio e de um grupo N-protector; R]/ ® hidrogénio, alquilo inferior, alcoxialquilo ou um grupo O-protector; e R2 e R3 são -((R0)d-R5) onde em cada ocorrência Ro é independentemente seleccionado a partir de -(CH2R4)- e alcenileno inferior onde em cada ocorrência d é independentemente seleccionado a partir de 0 e 1, em cada ocorrência R4 é independentemente seleccionado a partir de -S-, -O-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -S(O)-, -S(O)2e -CH2- e em cada ocorrência R5 é independentemente seleccionado a partir de (i) alquilo inferior, (ii) arilo, (iii) tioalcoxialquilo, (iv) (aril)alquilo, (v) cicloalquilo, (vi) cicloalquilalquilo, (vii) hidroxialquilo, (viii) alcoxialquilo, (ix) ariloxialquilo, (x) haloalquilo, (xi) carboxialquilo, (xii) alcoxicarbonilalquilo, (xiii) aminoalquilo, (xiv) aminoalquilo(N-protegido), (xv) alquilaminoalquilo, (xvi) ((alquil)amino(N-protegido))alquilo, (xvii) dialquilaminoalquilo, (xviii) guanidinoalquilo, (xix) alcenilo inferior, (xx) heterociclo, (xxi) (heterociclo)alquilo, (xxii) hidrogénio, (xxiii) ariltioalquilo, (xxiv) arilsulfonilalquilo, (xxv) (heterociclo )tioalquilo, (xxvi) (heterociclo)sulfonilalquilo, (xxvii) (heterociclo)oxialquilo, (xxviii) arilalcoxialquilo, (xxix) ariltioalcoxialquilo, (xxx) arilalquilsulfonilalquilo, (xxxi) (heterociclo)alcoxialquilo, (xxxii) (heterociclo)tioalcoxialquilo, (xxxiii) (heterociclo)alquilsulfonilalquilo, (xxxiv) cicloalquiloxialquilo, (xxxv) cicloalquilotioalquilo, (xxxvi) cicloalquilsulfonilalquilo, (xxxvii) cicloalquilalcoxialquilo,
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-37(xxxviii) cicloalquiltioalcoxialquilo, (xxxix) cicloalquilalquilsulfonilalquilo, (xl) aminocarbonilo, (xli) alquilaminocarbonilo, (xlii) dialquilaminocarbonilo, (xliii) aroílalquilo, (xliv) (heterociclo)carbonilalquilo, (xlv) poli-hidroxialquilo, (xlvi) aminocarbonilalquilo, (xlvii) alquilaminocarbonilalquilo e (xlviii) dialquilaminocarbonilalquilo; ou um seu sal ou éster.
Os compostos do invento podem ser preparados como se mostrou nos Esquemas 1-5. As sínteses dos ácidos carboxílicos (A-OH e B-OH) e ésteres de p-nitrofenilo (A-OPNP e B-OPNP) são descritas nos Exemplos. 0 processo mostrado no Esquema 1 descreve o acoplamento pinacólico de um aminoaldeído protegido (I) para dar (II) e (III). Os dióis (II) e (III) são desoxigenados independentemente por reacção inicial com brometo de α-acetoxi-isobutirilo e brometo de lítio seguida por redução do intermediário bromoacetato com hidreto de tri-n-butilestanho para dar (IV) e (V), respectivamente. A hidrólise básica de (IV) e (V) conduz a (VI) e (VII), respectivamente.
processo descrito no Esquema 2 representa a dimesilação e pirólise de (II) para dar (IX). A hidrólise básica de (II) e (IX) dá (VIII) e (X), respectivamente. O tratamento de (II) com brometo de α-acetoxi-isobutirilo na ausência de brometo de lítio conduz a (XI). Alternativamente, a monomesilação de (II) para dar (XIII) seguida por pirólise em acetonitrilo dá (XIV). A hidrólise básica de (XI) ou de (XIV) conduz a (XII).
Um outro processo alternativo para a conversão de (II) no produto epimerizado (XII) é ilustrado no Esquema 2A. A monoacetilação de (II) dá (XXX). A mesilação de (XXX), seguida por aquecimento dá (XI). A hidrólise de (XI) dá (XII).
processo descrito no Esquema 3 representa a aminólise de (IV) para dar o álcool (XV). A mesilação de (XV) para dar (XVI), seguida por pirólise dá o (E)-alceno (XVIII). A hidrólise básica dá a diamina (XVIII).
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-38O processo descrito no Esquema 4 representa a adição sequencial de hidreto de diisobutilalumínio e brometo de vinilmagnésio a (XIX) para dar a mistura de álcoois alílicos (XX). A mesilação de (XX), seguida por deslocamento com R3MgBr/cianeto cuproso catalítico dá o (E)-alceno (XXI). A epoxidação de (XXI) dá (XXII) que é aberto com azida de lítio para dar (XXIII). A redução do grupo azido em (XXIII) para dar (XXIV), seguida por desprotecção ácida de (XXIV) conduz à diamina (XXV).
processo descrito no Esquema 5 representa a construção de inibidores da protease do HIV a partir do intermediário (XXVI), que representa as estruturas (VI, (Xz= -CH(OH)CH2-)), (VII, (X'= -CH(OH)CH2-)), (VIII, (X'= -CH(OH)CH(OH)-) ) , (X, (Xz = -CH(OH)CH(OH)-)), (XII, (Xz = -CH(0H)CH(0H)-)), (XVIII, (Xz = -CH=CH-)) ou (XXV, (Xz = -CH(OH)-)). (Xz pode ser também -CH2CH2-, -CH(OH)CF2-, -C(O)CF2- ou -CH2CH(OH)CH2-).
A transformação de (XXVI) em (XXVII) pode ser realizada através de um éster activo tal como um éster de p-nitrofenilo de um ácido carboxílico ou sulfónico, ou através do acoplamento directo do ácido com (XXVI) na presença de um reagente de acoplamento. Alternativamente, os Θ-aminoácidos protegidos (W) podem ser acoplados a (XXVI) para dar (XXVIII). A desprotecção para dar (XXIX), seguida por acoplamento com Z-OH ou seus derivados activados dá (XXVII). Alternativamente, (XXVI) pode ser acoplado a Z-W-OH ou seus derivados activados para dar (XXVII).
Os reagentes de acoplamento conhecidos na arte que podem ser utilizados incluem, mas não estão limitados a diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), 3-etil-3z-(dimetilamino)propilcarbodiimida (EDC), cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-C1), azida de difenilfosforilo (DPPA) e semelhantes.
Adicionalmente à utilização dos ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos para o acoplamento com aminas, os halogenetos de ácido e outros ésteres activados são úteis no acoplamento com
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aminas. Os derivados de halogeneto de ácido incluem o cloreto de ácido. Os derivados de éster activado incluem os ésteres activados geralmente utilizados por aqueles peritos na arte para a activação de grupos ácido carboxílico para o acoplamento com uma amina para formar uma ligação amida ou para o acoplamento com um álcool para formar uma ligação éster incluindo, mas não limitados aos anidridos derivados de ácido fórmico e acético, anidridos derivados de halogenetos de alcoxicarbonilo tais como cloreto de isobutiloxicarbonilo e semelhantes, ésteres derivados de N-hidroxi-succinimida, ésteres derivados de N-hidroxiftalimida, ésteres derivados de N-hidroxibenzotriazolo, ésteres derivados de N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxamida, ésteres derivados de 2,4,5-triclorofenol e semelhantes.
O Esquema 6 ilustra a preparação de um substituínte A particular que é a N-(N'-2-piridilmetil-N'-metilaminocarbonil)-L-valina (XXXV). O 2-picolinaldeído (XXXI) é convertido na 2-(N-metil)aminometilpiridina (XXXII) por tratamento com metilamina, seguido por hidrogenação. A reacção de (XXXII) com o éster de metilo ou benzilo da N-fenoxicarbonil-L-valina (XXXIII) dá (XXXIV). A hidrólise (R=Me) ou hidrogenação (R=benzilo) de (XXXIV) dá (XXXV).
O Esquema 7 ilustra a preparação dos compostos do invento nos quais A e B não são idênticos. Partindo da diamina (XXXVII) como um substituínte X representativo, a monoacilação da diamina com o éster de p-nitrofenilo ou o carbonato de p-nitrofenilo de A-OH dá uma mistura de (XXXVIII) e (XXXIX). Esta mistura pode ser separada por cromatografia em sílica gel. A acilação de (XXXVIII) com o éster de p-nitrofenilo ou o carbonato de p-nitrofenilo de B—OH dá (XL). Similarmente, a acilação de (XXXIX) com o éster de p-nitrofenilo ou o carbonato de p-nitrofenilo de B-OH dá (XLI).
Esquema 8 ilustra a preparação de compostos do invento tendo o substituínte X derivado de (XLIV) ou (XLV). A reacção do aldeído (XLII) com o aminoéster (XLIII) dá (XLIV). A N-oxidação de (XLIV) dá (XLV). A desprotecção de (XLV) e o acoplamento com os substituintes A e B apropriados dá (XLVII). Alternativamente,
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a desprotecção de (XLIV), seguida por acoplamento com A e N-oxidação, dá (XLVII).
Esquema 1
OH R3
CbzNH .^CHO a CbzNH
D ϊ I
NHCbz + CbzNH.
(I) r2 oh (II)
I C
OH R3 ϊ i3
Ê í r2 oh (III) , c
CbzNH,
OAc Ra (IV) |d “NHCbz
CbzNH.
OAc R3 i
R2 (V) d
“NHCbz
H2N.
OH R3
- i3 “NH,
H?N.
OH R3
I I
I
R2 “NH, ‘NHCbz (VI) (VII) a, VC13-(THF)3, Zn, CH2C12; b, LiBr, brometo α-acetoxi-isobutirilo, CHgCN; c, (n-Bu)3SnH, AIBN, THF; Ba(OH)2·8H2Oz H20, dioxano.
de
d.
(segue Esquema 2)
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-41Esquema 2
OH R3 Η2Νγζ*χγ^ΝΗ2 r2 oh (VIII)
OH R3 CbzNH ϊΥ r2 oh (ii) |d
NHCbz b, c
H,N
R2 o(ix)
O.
>
HN
ZNH
OMs R3
R2 OAc (xi) la ‘NHZ
NHZ
R2 OH (XIII)
HoN,
OH R,
I 1 ‘NHo | | '-Ί2 R2 OH (XII)
H Ç3
NHZ a, Ba(OH)2·8H2O, H2O, dioxano; b, MsCl, Et3N, DMAP, CH2C12; c, DMF, 120°C; d, brometo de α-acetoxi-isobutirilo, CH3CN; e, MsCl, Et3N, DMAP, CH2C12; f, CH3CN, refluxo.
(segue Esquema 2A)
327 4681·PG. Ο 2
Esquema 2A
H
l)CH3C(OEt)3 MS-OH NCBZ —
2) H2O
OAC R3
MS-C1
Et3N/DMAP ch2ci2, o°c.
OAC R3
DMF/NH4CI (aq)
NH
O
130°C
OAC R3
(XI)
Ba(OH)2-8H2O Dioxano/H20 a
3/2 v/v
(segue Esquema 3)
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Esquema 3
OAc R,
CbzNH.
i
R2 ‘NHCbz
CbzNH.
(IV)
OH Ra ‘ (XV) b
OMs R, “NHCbz
CbzNH
CbzNH,
NHCbz
I r2 “NHCbz (XVII) d
(XVI)
(XVIII) a, NH4OH, H2O, CH3OH? b, MsCl, Et3N, refluxo; d, Ba(OH)2-8H2O, H2O, dioxano.
DMAP,
CH2C12;
DMF, (segue Esquema)
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BocNH ^,CO2CH3 £
R2 (XIX)
-44Esquema 4
OH
BocNH
I
R2 (XX) b,c
BocNH R3
I r2 (XXI)
OH
BocNH •A nh2 r2 r3 (XXIV) t9
OH
OH
BocNH y¥ r2 r3 (XXIII)
BocNH k
(XXII)
Η2Ν^ΑγΝΗ2 Ro Rg (XXV) a, DIBAL, PheCH3; brometo de vinilmagnésio; THF; b, MsCl, EtN(i-Pr)2, CH2C12; c, R3MgBr, CuCN cat., THF; d, MCPBA, CH2C12; e, LiN3, NH4C1, DMF, H2O; f, formato de amónio, Pd/C, CH3OH; g, HC1, dioxano; NaOH.
Esquema 5
H2N^X', í
r2
Y
R3
NH, (XXVI)
Α-ΝΗ,^Χ' NH-B ! I
R2 R3 (XXVII)
Cbz-W-NH Χ’ NH-W-Cbz
S I r2 r3 (XXVIII)
H-W-NH^X' NH-W-H £ I r2 r3 (XXIX) a, A-OPNP/B-OPNP ou A-OH/B-OH + carbodiimida; b, Cbz-W-OPNP ou
Cbz-W-OH + carbodiimida; c, H2, Pd/C, CH3OH; d, Z-OH ou Z-OPNP.
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Esquema 6 >N' 'CHO (XXXI)
NMe
2.5% %Pd/C H2 MeOH
(XXXII) H^OK BnOH/TsOH
PHCH.}/Ar
MeOH/SOQ2
CI-HgN À
A 0Me aco^h/^co^ H2O/CH2C12
OH h2n i
OBn /\
O
I
Ph
ClCO2Ph /Na2CO3
H2O/CH2C12 x R=Me ou
4\ R=Benzilo (XXXIII)
LiOH/THF/MeOH/H2O OU
Pd/C - H2 - MeOH
‘N‘^\x.NHMe
1,4-Dioxano/Á3h
OR (XXXVI)
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THF ou CH2C12; b, cromatografia em sílica-gel; cz ou CH2C12.
a, A-OPNP,
B-OPNP, THF (segue Esquema 8)
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-47-47Esquema 8
BocNH^CHO
R2
XLII
CI’+H3NsxCO2Me
Ra
XLIII
I3
JBocNH Y^N ^COgMe R2 H xliv i3
A^hy^N^cO-B Ã2 H XLVI i3
BocNH „, Ax < N CO2Me R2 ÓH XLV a-nh^/s^AC0 B
R2 ÓH
XLVII a, NaOAc, NaCNBHg, i-PrOH; b, dimetildioxirano, acetona.
Os exemplos seguintes servem para ilustrar adicionalmente a preparação dos novos compostos do invento.
Exemplo 1
A. Cbz-L-fenilalaninal
Uma solução de 24,5 ml de dimetilsulfóxido anidro em 870 ml de diclorometano anidro foi arrefecida sob atmosfera de N2 a -60°c e tratada durante um período de 15 min com 131 ml de uma solução 2 M de cloreto de oxalilo em diclorometano de forma a que a temperatura interna se mantivesse abaixo de -50°C. Após adição, a solução foi agitada a -60°C durante 15 min e tratada durante um período de 20 min com uma solução de 50 g (0,175 mole) de
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g?*3’
Cbz-L-fenilalaninol em 200 ml de diclorometano. A solução resultante foi agitada a -60°C durante 1 h, depois tratada durante um período de 15 min com 97 ml de trietilamina de forma a que a temperatura interna se mantivesse abaixo de -50°C. Após adição, a solução foi agitada a -60°C durante 15 min, depois, colocada num banho de arrefecimentonto, e rapidamente tratada (durante um período de 1 min) com uma solução de 163 g de ácido cítrico em 550 ml de água. A suspensão resultante foi vigorosamente agitada durante 10 min, deixada aquecer, diluída para 1 litro com água e separada. A camada orgânica foi lavada com 700 ml de água seguida por uma mistura de 550 ml de água e 150 ml de NaHCO3 aquoso saturado, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo a 20°C para dar o composto desejado em bruto como um sólido amarelo claro.
B. (2S.3R.4R,5S)-2.5-Bis-(N-Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano e (2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
Uma suspensão de 78,5 g de VCl3·(tetra-hidrofurano)3 e 16 g de pó de zinco em 400 ml de diclorometano seco foi agitada sob uma atmosfera de N2 durante 1 h a 25°C. Uma solução de 0,175 mole de Cbz-L-fenilalaninal em 200 ml de diclorometano foi então adicionada de uma só vez e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 durante 16 h. A mistura resultante foi adicionada a 500 ml de HCl aquoso l M, diluída com 500 ml de clorofórmio quente e agitada vigorosamente durante 2 min. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com HCl aquoso 1 M e separada. A filtração da fase orgânica proporcionou o produto desejado em bruto como um resíduo sólido. 0 resíduo foi suspenso em 1,25 litros de acetona, tratado com 5 ml de H2SO4 concentrado e agitado durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada e o resíduo (resíduo A) foi lavado com 50 ml de acetona. O filtrado combinado foi concentrado para um volume de 250 ml, diluído com 1000 ml de diclorometano, lavado três vezes com água e uma vez com salmoura saturada, seco sobre MgSO4 e concentrado para dar um óleo viscoso. 0 óleo foi retomado em 1000 ml de HCl 1 M em metanol
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(preparado a partir de 71 ml de cloreto de acetilo e 1000 ml de metanol) e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com metanol e seco ao ar no filtro para proporcionar 26,7 g do composto desejado como um sólido branco. O filtrado foi concentrado e filtrado para dar uma segunda recolha (8,3 g) de (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(N-Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano. 1H RMN (dg-DMSO) δ 2,59 (dd, J = 13, 5 Hz, 2 Η) , 2,74 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 Η) , 3,26 (largo, 2 Η), 4,19 (m, 2 Η), 4,54 (m, 2 H), 4,92 (m, 4 Η), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2 Η), 7,0-7,35 (m, 20 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 569.
resíduo A (acima, 2,65 g) foi suspenso em 75 ml de tetra-hidrofurano e 75 ml de HC1 aquoso 1 M e aquecido a refluxo durante 24 h. Após concentração da solução resultante in vacuo. o resíduo foi retomado em metanol a 10% em clorofórmio, lavado duas vezes com água, seco com Na2SO4 e concentrado in vacuo para proporcionar (2S,3S,4S,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano como um sólido branco. ^H RMN (dg-DMSO) δ 2,64 (rn, 2 H), 3,04 (m, 2 Η), 3,49 (m, 2 Η), 3,78 (m, 2 Η), 4,70 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4,93 (AA', 4 Η), 7,1-7,4 (m, 20 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 569.
C.(2S,3R,4S,5S)-3-Acetoxi-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-3-bromo-l.6-difenil-hexano
Uma suspensão de 25 g (44 mmoles) de (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano em 500 ml de diclorometano/hexano a 2:1 foi tratada com 23 g de brometo de α-acetoxi-isobutirilo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até a reacção ser clarificada, lavada com duas porções de 200 ml de NaHCOg aquoso saturado, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo para dar 30,8 g do composto desejado em bruto. Uma porção foi purificada por cromatografia em sílica gel utilizando diclorometano:acetato de etilo a 9:1 para proporcionar o composto desejado puro como um sólido branco. XH RMN (CDC13) δ 2,21 (s, 3 H), 2,62 (dd, J = 13, 11 Hz, 1 Η), 2,75
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50—
(d, J = 7 Hz, 2 H), 2,95 (d largo, J = 15 Hz, 1 H), 4,03 (t largo, J = 10 Hz, 1 H), 4,40 (d largo, J = 10 Hz, 1 H), 4,6-5,0 (m, 6 H), 5,12 (d largo, J = 13 Hz, 1 H), 5,33 (d largo, J = 11 Hz, 1 H), 7,0-7,4 (m, 10 H). Espectro de massa: (M + NH4)+ = 690, 692.
D. f2S,3S,5S)-3-Acetoxi-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-l,6-difenil-hexano
Uma solução de 30,8 g (44 mmoles) do composto resultante em bruto do Exemplo 1C em 600 ml de tetra-hidrofurano foi tratada com 17,8 ml (66 mmoles) de hidreto de tri-n-butilestanho e 1,45 g (8,8 mmoles) de 2,2*-azobis-[2-metilpropionitrilo]. A solução resultante foi aquecida a refluxo sob atmosfera de N2 durante 1,5 h. Após ser deixada arrefecer, a solução foi concentrada in vacuo e o resíduo retomado em acetonitrilo e lavado com quatro porções de hexano. A camada de acetonitrilo foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar 32 g do composto desejado em bruto. Espectro de massa: (M + NH4)+ = 612.
E. (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma suspensão de 32 g do composto resultante em bruto do Exemplo 1D e 55,5 g (176 mmoles) de hidróxido de bário octa-hidratado em 400 ml de 1,4-dioxano e 400 ml de água foi aquecida a refluxo durante 4 h. A mistura resultante foi filtrada e o resíduo foi lavado com dioxano. Os filtrados combinados foram concentrados para um volume de aproximadamente 200 ml e extractados com quatro porções de 400 ml de clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando primeiro isopropilamina a 2% em clorofórmio e depois isopropilamina a 2%/metanol a 2% em clorofórmio para proporcionar 10,1 g (81%) do composto desejado puro como um sólido branco. ^H RMN (CDC13) δ 1,54 (dt, J = 14, 10 Hz, 1 H), 1,67 (dt, J = 14, 3 Hz, 1 H), 2,50 (dd, J = 13, 8 Hz, 1 H), 2,58 (dd, J = 13, 8 Hz, 1 H), 2,8 (m, 2 H), 2,91 (dd, J = 13, 5 Hz, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 3,72 (ddd, J = 11, 3, 2 Hz, 1 H), 7,1-7,4 (m, 10 H). Espectro de massa: (M + H)+ =
285.
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Exemplo 2
A. Éster de Metilo da g-Isocianato-valina
Uma suspensão do cloridrato de éster de metilo de L-valina (49 g, 0,29 mole) em tolueno (700 ml) foi aquecida a 100°C e borbulhou-se gás fosgénio na mistura reaccional. Após aproximadamente 6 h, a mistura tornou-se homogénea. O borbulhamento de fosgénio continuou durante mais 10 min, depois a solução foi arrefecida com o borbulhamento de gás Ν2· O solvente foi então evaporado e o resíduo tratado duas vezes com tolueno. A evaporação do solvente deu 40,8 g (89%) do composto desejado em bruto.
B. Éster de Metilo da N-((2-Piridinil)metoxicarbonil)vaiina
Uma solução de 0,78 g (5,0 mmoles) do composto resultante do Exemplo 2A e 0,55 ml (5,7 mmoles) de piridina-2-metanol em 30 ml de tolueno foi aquecida a refluxo sob atmosfera de N2 durante 4 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 2% em clorofórmio para dar 0,72 g (54%) do composto desejado como um óleo. ΤΗ RMN (CDCl3) δ 0,91 (d, J = 7 Hz, 3 Η), 0,98 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,19 (m, 1 H), 3,75 (S, 3 Η) , 4,32 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 5,39 (d largo, 1 Η), 7,23 (ddd, J = 8, 4, 1 HZ, 1 H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1 Η), 7,70 (td, J = 8, 2 Hz, 1 Η), 8,60 (d largo, 1 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 267.
C. N-((2-Piridinil)metoxicarbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 3E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3D pelo composto resultante do Exemplo 2B proporcionou o composto desejado.
D. Éster de p-Nitrofenilo da N-((2-Piridinil)metoxicarbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 3Γ mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3E pelo composto resultante do Exemplo 2C proporcionou o composto desejado.
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E.(2S,3S,5S) —2,5-Bis-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonilIvalinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma solução de 0,13 g (0,46 mmole) do composto resultante do
Exemplo 1E em 2 ml de dimetilformamida seca foi tratada com 0,5 g do composto resultante do Exemplo 2D. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 16 h, a solução foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado, extractada com metanol a 5% em clorofórmio, seca sobre Na2S04 e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2% - 3% - 5% em clorofórmio para proporcionar 161 mg (45%) do composto desejado puro, p.f. 220-222°C. Espectro de massa: (M + H)+ = 753.
Anal. Calculada para C42H52NgO7·0,5H2O: C, 66,21; H, 7,01; N, 11,03. Encontrado: C, 65,92; H, 6,90; N, 10,80.
Exemplo 3
A. 2-(N-(t-Butiloxicarbonil)aminometil)piridina
Uma solução de 21,2 g (97 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo em 200 ml de diclorometano foi arrefecida a 0°C e tratada em porções com 10 ml (97 mmoles) de 2-(aminometil)piridina. Após ser deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite, a solução resultante foi diluída com 100 ml de diclorometano, lavada com três porções de 100 ml de água, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar 19,8 g (98%) do composto desejado (Rf 0,28, metanol a 5% em clorofórmio). -*-H RMN (CDCI3) δ 147 (s, 9 H), 4,45 (d, J = 6 Hz, 2 Η), 5,56 (largo, 1 Η), 7,18 (m, 1 Η), 7,28 (d, J = 8 HZ, 1 H), 7,66 (td, J = 7, 2 HZ, 1 Η) , 8,53 (m, 1 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 209.
B. 2-f(N-(t-Butiloxicarbonil)-N-metilamino)metil)piridina
Uma solução de 19,8 g (95 mmoles) do composto resultante do
Exemplo 3A em tetra-hidrofurano anidro foi arrefecida sob atmosfera de N2 a 0°C e tratada com 4,95 g (124 mmoles) de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo). A solução foi agitada
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-53durante 15 min, tratada gota-a-gota com 7,1 ml (114 mmoles) de iodeto de metilo, agitada à temperatura ambiente durante 2 h e extinta cuidadosamente com água. A mistura resultante foi submetida a partição entre éter e água, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel proporcionou 14,9 g (70%) do composto desejado como um óleo incolor. 1H RMN (CDC13) δ 1,43, 1,49 (dois S, 9 H), 2,89, 2,94 (dois s, 3 Η) , 4,54, 4,57 (dois s, 2 Η), 7,2 (m, 2 Η), 7,67 (td, J = 8, 2 Hz, 1 Η), 8,55 (d, J = 4 Hz, 1 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 223.
C. Dicloridrato de 2-(N-Metilamino)metil)piridina
O composto resultante do Exemplo 3B (10 g) foi tratado com
200 ml de HCl aquoso 6 M e aquecido a refluxo durante 10 min. Após ser deixada arrefecer, a solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado duas vezes com 50 ml de dioxano e concentrado in vacuo para proporcionar o composto desejado em bruto como um sólido castanho claro.
D ._Éster de Metilo da N—((N—Metil-N—((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valina
Uma mistura de 1,61 g (7,2 mmoles) do composto resultante do
Exemplo 3C e 1,14 g (7,2 mmoles) do composto resultante do Exemplo 2A em 40 ml de diclorometano foi tratada com 2 ml (18 mmoles) de 4-metilmorfolina. Após ser agitada durante 2 h, a solução foi submetida a partição entre diclorometano e água, seca sobre Na2SO4 e concentrada. A cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 2% em clorofórmio proporcionou 1,94 g (96%) do composto desejado (Rf 0,32, metanol a 5% em clorofórmio) como um óleo incolor. 1H RMN (CDC13) δ 0,93 (d, J = 7 Hz, 3 Η), 0,97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,16 (m, 1 Η), 3,03 (s, 3 Η), 3,72 (s, 3 Η), 4,43 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 Η), 6,15 (largo, 1 Η), 7,22 (dd, J = 8, 6 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 6 Hz, 1 Η), 7,69 (t largo, 1 Η), 8,55 (d, J = 5 Hz, 1 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 280.
E. N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valina
Uma solução de 4,47 g (16 mmoles) do composto resultante do
Exemplo 3D em 65 ml de dioxano foi tratada com 65 ml de hidróxido de lítio aquoso 0,5 M. Após ser agitada à temperatura ambiente
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durante lh, a solução resultante foi concentrada in vacuo para um pequeno volume (ca. 5 ml), neutralizada até pH 5 com HCl aquoso 1 M e extractada com três porções de 100 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para proporcionar 3,61 g (85%) do composto desejado como um óleo.
F. Éster de p-Nitrofenilo da N-((N-Metil-N-(f2-piridinil)metil )amino)carbonil)vaiina
Uma solução de 3,61 g (13,6 mmoles) do composto resultante do Exemplo 3E e 2,3 g (16 mmoles) de p-nitrofenol em 60 ml de tetra-hidrofurano anidro foi tratada com 3,09 g (15 mmoles) de diciclo-hexilcarbodiimida e agitada sob atmosfera de N2 à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura resultante foi filtrada e o resíduo foi lavado com tetra-hidrofurano fresco. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo para proporcionar o composto desejado em bruto como um óleo amarelo.
G. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma solução de 1,26 g (4,44 mmoles) do composto resultante do Exemplo 1E em 20 ml de tetra-hidrofurano:dimetilformamida a 1:1 foi tratada com 11 mmoles do composto resultante do Exemplo 3F. Após ser agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 durante 16 h, a solução resultante foi diluída com 600 ml de acetato de etilo, lavada com cinco porções de 200 ml de NaHCO3 aquoso, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A purificação do resíduo em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% em clorofórmio e depois metanol a 5% em clorofórmio proporcionou 2,95 g (86%) do composto desejado puro como um sólido branco, p.f. 134-137°C. Espectro de massa: (M + H)+ = 779.
Anal. Calculada para €44Η58Ν8Ο5.1,5Η2Ο: C, 65,57; H, 7,63; N, 13,90. Encontrado: C, 65,74; H, 7,24; N, 13,83.
Exemplo 4
A. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Diamino-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 1E com
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(2S,3R, 4R, 5S)-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenilhexano proporcionou o composto desejado em bruto misturado com álcool benzilico, rendendo 92%. A purificação de uma amostra foi realizada por cromatografia em sílica gel utilizando isopropilamina a 2% em clorofórmio. 1H RMN (CDC13) δ 2,71 (dd, J = 13, 9 HZ, 2 H), 2,92 (dd, J = 13, 5 Hz, 2 H), 3,03 (dd, J = 9, 5 HZ, 2 H), 3,68 (S, 2 H), 7,15-7,35 (m, 10 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 301.
B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(Cbz-valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
Uma mistura de 2,5 g do composto resultante do Exemplo 4A em bruto e 6 g de éster de p-nitrofenilo da Cbz-valina em 80 ml de tetra-hidrofurano foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura resultante foi tratada com 20 ml de NaOH aquoso 3 M, agitada durante 3 h e concentrada in vacuo para um volume de 20 ml. A mistura foi filtrada e o resíduo foi sequencialmente lavado com NaOH aquoso (até o resíduo ser branco), água e éter dietílico. O resíduo foi então retomado em metanol a 10% em clorofórmio, seco sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo para proporcionar 2,77 g (75%) do composto desejado, p.f. 231-232°C. Espectro de massa: (M + H)+ = 767.
Anal. Calculada para C44H54N4O8.0,25H2O: C, 68,51; H, 7,12;
N, 7,26. Encontrado: C, 68,48; H, 7,11; N, 7,12.
C. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(valinil)amino)-3,4-di-hidroxil,6-difenil-hexano
Uma mistura de 2,21 g do composto resultante do Exemplo 4B e
O, 55 g de paládio em carbono a 10% em 150 ml de metanol foi agitada sob 4 atmosferas de hidrogénio durante 4 h. A mistura resultante foi filtrada através de Celite e concentrada in vacuo para proporcionar o composto desejado (Rf 0,07, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f 205-207°C. Espectro de massa: (M + H)+ = 499.
Anal. Calculada para C28H42N4O4.0,75H2O: C, 65,66; H, 8,56;
N, 10,94. Encontrado: C, 65,47; H, 7,93; N, 10,59.
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D.trans-(2S,3R,4R,5S)-2,5-BÍs-(N-(N-ftrans-3-(3-piridinil)-2-propenoil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6H pelo composto resultante do Exemplo 4C proporcionou o composto desejado, p.f. >260°c. Espectro de massa; (M + H)+ = 761.
Exemplo 5
A. 3-f2-Piridinil)acrilato de trans-Etilo
Uma solução de 0,43 g (10,7 mmoles) de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%) em tetra-hidrofurano anidro foi arrefecida sob atmosfera de N2 a 0°C e tratada gota-a-gota com 2,1 ml (10,5 mmoles) de fosfonoacetato de trietilo. Após ser agitada durante 10 min, a solução foi tratada com 1,0 ml de piridina-2-carboxaldeído, aquecida a refluxo durante 2 h, arrefecida, submetida a partição entre éter e cloreto de amónio aquoso, lavada sequencialmente com água e salmoura saturada, seca sobre MgSO4 e concentrada. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando acetato de etilo a 30% em hexano proporcionou 1,54 g (83%) do composto desejado como um óleo. RMN (CDClg) δ 1,34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2 Η), 6,92 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,27 (ddd, J = 8, 5, 2 Hz, 1 Η), 7,43 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 15 Hz, 1 Η), 7,71 (td, J = 8, 2 Hz, 1 Η), 8,66 (dm, 1 H).
B. Ácido trans-3-(2-Piridinil)acrílico
Uma solução de 13,6 g (82 mmoles) do composto resultante do Exemplo 5A em 330 ml de 1,4-dioxano foi tratada com 330 ml de hidróxido de lítio aquoso 0,5 Μ. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, neutralizada com 165 ml de HC1 aquoso 1 N, concentrada in vacuo para um volume de 200 ml e extractada com cinco porções de 100 ml de clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para dar 11,3 g (94%) do composto desejado como um sólido branco.
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-57C.(2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-(trans-3-(3-piridinil)-2-propenoil) valinil)amino)-3.4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6H pelo composto resultante do Exemplo 4C e substituindo o ácido trans-3-(3-piridil)acrílico pelo ácido trans-3-(2-piridil)acrílico proporcionou o composto desejado, p.f. 285-289°C. Espectro de massa: (M + H)+ = 761.
Anal. Calculada para α44Η52Ν606.0,75Η2θ: C, 68,24; H, 6,96; N, 10,85. Encontrado: C, 68,04; H, 6,92; N, 10,87.
Exemplo 6
A. 4-(t-Butiloxicarbonilamino)-3-hidroxi-5-feni1-1-penteno
Uma solução de 10,25 g (36,7 mmoles) de éster de metilo da
N-(t-butiloxicarbonil)fenilalanina em 60 ml de tolueno foi arrefecida a -78°C sob atmosfera inerte e tratada gota-a-gota durante um período de 45 min com 35 ml (52,5 mmoles) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno. A solução resultante foi agitada durante 5 min, tratada com 200 ml (200 mmoles) de brometo de vinilmagnésio e deixada aquecer até 0°C durante 16 h. A solução foi subsequentemente extinta com cuidado com metanol, tratada com sais Rochelle aquosos, agitada durante alguns min e filtrada. O resíduo foi digerido várias vezes com acetato de etilo e filtrado; e os filtrados combinados foram lavados com salmoura saturada, secos sobre MgSO4 e concentrados. A cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo a 20% em hexano deu 5,46 g (54%) do composto desejado puro como uma mistura de diastereómeros.
B. 2-(t-Butiloxicarbonilamino)-l,5-difenilpent-3-eno
Uma solução de 15,1 g (54,5 mmoles) do composto resultante do Exemplo 6A e 38 ml (220 mmoles) de diisopropiletilamina em 450 ml de diclorometano seco foi arrefecida sob atmosfera de N2 num banho de acetona/gelo e tratada gota-a-gota com 8,5 ml (110 mmoles) de cloreto de metanossulfonilo. A solução foi agitada durante 7 min após estar completa a adição, depois foi extinta com 400 ml de ácido cítrico a 10%. Removeu-se o banho e a mistura λΛ
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foi extractada com 800 ml de éter. A camada orgânica foi lavada seguencialmente com 500 ml de água e 300 ml de salmoura saturada, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo para dar o mesilato em bruto como um sólido branco sujo. Adicionou-se 1,45 g (16 mmoles) de cianeto cuproso anidro a um balão de 1000 ml de 3 tubuladuras seco pela acção da chama equipado com um termómetro interno para baixa temperatura. 0 balão foi então carregado com 500 ml de tetra-hidrofurano anidro. A suspensão foi arrefecida sob atmosfera de N2 num banho de gelo seco/acetona. Adicionou-se através de seringa uma solução de brometo de fenilmagnésio (55 ml, 165 mmoles) em éter (3M). Removeu-se o banho e a suspensão beje resultante foi aquecida com agitação por utilização de um banho de água. Quando a temperatura interna atingiu -5°C, o sólido começou a dissolver-se e a solução começou a ficar mais escura. Na altura em que a temperatura interna atingiu -1°C, a solução estava homogénea e foi imediatamente re-arrefecida por colocação do balão num banho de gelo seco/acetona. Quando a temperatura interna atingiu -65°C, foi adicionada através de cânula uma solução do mesilato em bruto acima em 75 ml de tetra-hidrofurano. A solução resultante foi agitada à ca. -70°C durante 15 min. 0 banho foi então removido e a solução foi imediatamente tratada com 100 ml de cloreto de amónio aquoso, saturado, seguidos por 300 ml de éter. Quando a mistura aqueceu, foram adicionados 100 ml de NH^OH 1 N e a mistura foi agitada sob atmosfera do ar durante várias horas enquanto a camada aquosa se tornava azul escura. A mistura foi então extractada com 500 ml de éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e concentrada in vacuo sem secagem para dar um óleo amarelo. As camadas aquosas combinadas foram extractadas com 500 ml de éter adicional, o qual foi adicionado ao óleo acima. A solução resultante foi lavada com salmoura saturada, seca sobre MgSO4 e concentrada para um óleo amarelo. 0 óleo foi tomado em 100 ml de diclorometano, tratado com 50 g de sílica gel e concentrado in vacuo até o resíduo ser um sólido de escoamento livre. 0 sólido foi colocado no topo de uma coluna de 60 mm contendo 300 g de sílica gel e sequencialmente eluído com 1200 ml de hexano (para retirar o bifenilo formado como um produto secundário) seguidos por 5000 ml de acetato de etilo a 5% em hexano. A combinação das
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.ΪΕ2»ί3·
-59fracções puras deu 11,95 g (65%) do composto desejado. ^H RMN (CDC13, isómero principal) δ 1,40 (s, 9 Η), 2,7-2,9 (m, 2 Η), 3,32 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4,4 (largo, 2 Η), 5,43 (dd, J = 15, 6 Hz, 1 H), 5,64 (dt, J = 15, 7 Hz, 1 Η), 7,0-7,3 (m, 10 H) .
C. 2-(t-Butiloxicarbonilamino)-l,5-difenilpent-3-eno-3,4-óxido
Uma solução de 11,71 g (34,75 mmoles) do composto resultante do Exemplo 6B em 200 ml de diclorometano foi tratada com 15 g (174 mmoles) de bicarbonato de sódio sólido, arrefecida a 0°C e tratada com 24 g (69 mmoles) de ácido m-cloroperbenzóico (50%). A suspensão resultante foi selada com um septo e agitada numa sala fria (5°C) durante três dias. A mistura resultante, que continha a maioria do precipitado, foi decantada para um balão de 1000 ml. 0 resíduo branco foi partido e lavado com 400 ml de solução de tiossulfato de sódio a 10% e 300 ml de éter. A mistura de duas fases foi agitada durante 2 horas e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com porções de 200 ml de NaOH 2 M, água e salmoura saturada. As camadas aquosas combinadas foram extractadas com 200 ml de éter, que foi sequencialmente lavado com 50 ml de água e 50 ml de salmoura aquosa, combinadas com a fase orgânica original, secas sobre MgSO4 e concentradas in vacuo. O óleo resultante foi retomado em 100 ml de diclorometano, tratado com 50 g de sílica gel e concentrado in vacuo até o resíduo ser um sólido de escoamento livre. 0 sólido foi colocado no topo de uma coluna de 60 mm contendo 300 g de sílica gel e sequencialmente eluído com 1000 ml de acetato de etilo a 5% em hexano seguidos por 3500 ml de acetato de etilo a 12% em hexano. A concentração das fracções combinadas deu 9,36 g (76%) do composto desejado (ca. mistura a 4:1 de diastereómeros) como um óleo que foi solidificado depois de repousar.
D.4-Azido-2-(t-butiloxicarbonilamino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano
Uma solução de 9,12 g (25,84 mmoles) do composto resultante do Exemplo 6C, 7,0 g (140 mmoles) de azida de lítio e 1,73 g (32 mmoles) de cloreto de amónio em 75 ml de dimetilformamida e 7,5 ml de água foi aquecida num banho de óleo a 70°C durante 32
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-60''ff to
horas. Após ser deixada arrefecer, a solução resultante foi tratada com 1000 ml de éter/hexano a 1:1 e 800 ml de água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extractada com 500 ml de éter/hexano a 1:1 adicionais. As camadas orgânicas combinadas foram sequencialmente lavadas com 400 ml de água e 200 ml de salmoura saturada, secas sobre MgSO4 e concentradas in vacuo para um sólido. O sólido foi retomado em 100 ml de diclorometano, tratado com 50 g de sílica gel e concentrado in vacuo até o resíduo ser um sólido de escoamento livre. 0 sólido foi colocado no topo de uma coluna de 60 mm contendo 300 g de sílica gel e sequencialmente eluido com 1000 ml de acetato de etilo a 10% em hexano, 1000 ml de acetato de etilo a 15% em hexano e 2000 ml de acetato de etilo a 25% em hexano. A concentração das fracções deu 9,26 g (91%) do composto desejado como uma mistura de diastereómeros de ca. 4:1. 1H RMN (CDC13, isómero principal) δ 1,42 (s, 9 Η), 2,78 (m, 1 Η), 2,89 (m, 1 Η), 3,13 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 Η), 3,41 (m, 1 Η), 3,53 (m, 1 Η), 3,80 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 Η), 4,83 (m, IH), 7,2-7,35 (m, 10 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 338.
E. 4-Ami:no-2-( t-butiloxicarbonilamino)-! ,5-difenil-3-hidroxipentano
Uma suspensão sob agitação forte de 1,8 g de paládio em carbono a 10% em 50 ml de metanol foi tratada sob atmosfera inerte com 10 g (0,16 mmole) de formato de amónio sólido. Após 10 min, foi adicionada uma solução de 8,95 g (22,6 mmoles) do composto resultante do Exemplo 6D em 80 ml de metanol. A mistura resultante foi agitada durante 2,5 h, filtrada através de Celite e o catalisador foi lavado com 200 ml de metanol:hidróxido de amónio 1 N a 1:1. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo para um volume de 100 ml. A mistura resultante foi tratada com NaOH 1 N e extractada com duas porções de clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas. 0 resíduo foi cromatográfado em 300 g de sílica gel utilizando os eluentes seguintes: 500 ml de metanol a 2% em clorofórmio, 500 ml de metanol a 5% em clorofórmio, 1500 ml de metanol a 10% em clorofórmio e 1000 ml de isopropilamina a 2%/metanol a 10% em clorofórmio. A concentração das fracções
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-61apropriadas proporcionou 5,85 g (70%) de (2S,3S,4S)-4-amino-2-(t-butiloxicarbonilamino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano (Rf 0,38, metanol a 2,5%/isopropilamina a 2% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 134-135°C. 1H RMN (CDCI3) δ 1,48 (s, 9 Η) , 2,50 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2,8-3,1 (m, 4 Η), 3,41 (d largo, J = 7 Hz, 1 H), 4,11 (q largo, J = 8 Hz, 1 Η), 4,83 (d largo, J = 9 Hz, 1 Η), 7,15-7,35 (m, 10 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 370.
Anal. Calculada para C22H3oN203,0'15H20: c' 7°/81» H, 8,18;
N, 7,51. Encontrado: C, 70,89; H, 8,15; N, 7,43.
Isolou-se também na cromatografia 1,22 g (15%) de (2S,3R, 4R)-4-amino-2-(t-butiloxicarbonilamino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano.
F. (2S,4S)-2,4-Diamino-l,5-difenil-3-hidroxipentano
O composto resultante do Exemplo 6E (18 mg, 0,049 mmole) foi tratado com 1 ml de HCl 4 M em dioxano, agitado durante 0,5 h à temperatura ambiente e concentrado in vacuo. O resíduo foi submetido a partição entre clorofórmio e NaHCO3 aquoso, seco sobre Na2S04 e concentrado para proporcionar o composto desejado (Rf
O, 12, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 106-107°C. ΣΗ RMN (CDC13) 5 2,51 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 Η), 2,67 (dd, J = 13, 9 Hz, 1 H), 2,85-3,0 (m, 2 Η), 3,19 (m, 1 Η), 3,38 (m, 2 H), 7,15-7,35 (m, 10 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 271.
G. (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(Cbz-valinil)amino)-l,5-difenil-3-hidroxipen tano
Uma solução de 0,65 g (2,4 mmoles) do composto resultante do Exemplo 6F, 2,68 g (7,2 mmoles) de éster de p-nitrofenilo da N-Cbz-valina e 1,34 ml (9,6 mmoles) de trietilamina em 6 ml de tetra-hidrofurano foi aquecida a refluxo sob atmosfera de N2 durante 16 h. A suspensão resultante foi arrefecida, diluída com 30 ml de tetra-hidrofurano, tratada com 10 ml de NaOH aquoso 3 M e agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi diluída com 250 ml de clorofórmio, lavada com quatro porções de 100 ml de NaOH aquoso 0,5 M, seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando
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—62— metanol a 5% em diclorometano proporcionou 1,70 g (96%) do composto desejado como um sólido branco, p.f. 198-200°C. Espectro de massa: (M + H)+ = 737.
Anal. Calculada para C43H52N4O7.0,5H2O: C, 69,24? H, 7,16; N, 7,51. Encontrado: C, 69,40; H, 7,29; N, 7,47.
H. (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(valinil)amino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano
Uma mistura de 1,65 g (2,24 mmoles) do composto resultante do Exemplo 6G e 165 mg de paládio em carbono a 10% em 80 ml de metanol foi rapidamente agitada sob uma atmosfera de N2 durante 16 h. A solução resultante foi filtrada através de Celite e concentrada in vacuo para proporcionar 1,04 g (99%) do composto desejado como um sólido branco, p.f. 131-132°C.
I. (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(trans-3-(3-piridinil)-2-propenoil)valinil )amino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano
Uma mistura de 100 mg (0,213 mmole) do composto resultante do Exemplo 6H, 95,5 mg (0,64 mmole) de ácido trans-3-(3-piridil)acrílico e 86,5 mg (0,64 mmole) de l-hidroxibenzotriazol mono-hidratado em 2 ml de dimetilformamida seca foi arrefecida sob atmosfera de N2 até 0°C e tratada com 122,7 mg (0,64 mmole) de etil(dimetilaminopropil)carbodiimida. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 0,5 h, depois à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi tratado com NaHCO3 aquoso saturado e extractada com cinco porções de 10 ml de metanol a 10% em diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando metanol a 10% em diclorometano proporcionou 132 mg (85%) do composto desejado como um sólido branco, p.f. 271-273°C (dec). Espectro de massa: (M + H)+ = 731.
Exemplo 7 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(trans-3-(2-piridinil)-2-propenoil)valinil)amino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo
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-63c
o ácido trans-3-(3-piridil)acrílico pelo composto resultante do Exemplo 5B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 10% em diclorometano, 155 mg (99%) do composto desejado, p.f. 257-259°C (dec). Espectro de massa: (M + H)+ = 731.
Exemplo 8
A. 3-(4-Piridil)acrilato de trans-Etilo
A utilização do procedimento do Exemplo 5A mas substituindo o piridina-2-carboxaldeído pelo piridina-4-carboxaldeído proporcionou o composto desejado.
B. Ácido trans-3-(4-Piridil)acrílico
A utilização do procedimento do Exemplo 5B com o composto resultante do Exemplo 8A proporcionou o composto desejado.
C. (2S,4S)-2,4-Bis-(Ν-(Ν-(trans-3-(4-piridinil)-2-propenoil)valinil)amino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o ácido trans-3-(3-piridil)acrílico pelo ácido trans-3-(4-piridil)acrílico proporcionou o composto desejado, p.f. 250-251°C (dec), rendendo 84%. Espectro de massa: (M + H)+ = 731.
Exemplo 9
A. Éster de Metilo da N-((4-Fenilpiperazina-l-il)carbonil)valina
Uma solução de 2,016 g (12,8 mmoles) do composto resultante do Exemplo 2A em 50 ml de diclorometano foi tratada com 1,96 ml (12,6 mmoles) de 1-fenilpiperazina. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a solução foi diluída com diclorometano, lavada com água, seca sobre Na2S04 e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo a 25% em clorofórmio proporcionou o composto desejado. -4í RMN (CDClg) S 0,93 (d, J = 7 Hz, 3 Η), 0,97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,15 (m, 1 Η), 3,20 (dd, J = 6, 5 Hz, 4 Η), 3,58 (m, 4 H), 3,74 (s, 3 Η), 4,48 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 Η), 5,00
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-64c
C7_
(d largo, J = 8 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,29 (m, 2 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 320.
B. N-f(4-Fenilpiperazina-l-il)carbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 3E com o composto resultante do Exemplo 9A proporcionou o composto desejado como uma espuma.
C. Éster de ρ-Nitrofenilo da N-ff4-Fenilpiperazina-l-il)carbonil )valina
A utilização do procedimento do Exemplo 3F com o composto resultante do Exemplo 9B proporcionou o composto desejado em bruto.
D. (2S.3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-(f4-fenilpiperazina-l-il)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
Uma solução de 0,2 g do composto resultante do Exemplo 9C em 1 ml de tetra-hidrofurano:dimetilformamida a 1:1 foi tratada com 55 mg (0,11 mmole) do composto resultante do Exemplo 4A e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando primeiro clorofórmio seguido por metanol a 3% em clorofórmio para proporcionar 140 mg (87%) do composto desejado, p.f. 172-173°C. Espectro de massa: (M + H)+ = 875.
Exemplo 10
A. Éster de Metilo da N-f(4-Benzilpiperazina-l-il)carbonil)valina
Uma solução de 1,2 g (7,64 mmoles) do composto resultante do Exemplo 2A em 50 ml de diclorometano foi tratada com 1,33 ml (7,64 mmoles) de 1-benzilpiperazina. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 16 h, a solução foi diluída com clorofórmio, lavada com água, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia em sílica gel utilizando primeiro acetato de etilo a 50% em clorofórmio seguido por metanol a 5% em clorofórmio proporcionou 1,72 g (68%) do composto desejado como um óleo.
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Β. N—((4-Benzilpiperazina-l-il)carbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 3E com o composto resultante do Exemplo 10A proporcionou o composto desejado como uma espuma.
C. Éster de p-Nitrofenilo da N-f(4-Benzilpiperazina-1-il)carboni1)vaiina
A utilização do procedimento do Exemplo 3F com o composto resultante do Exemplo 10B proporcionou o composto desejado em bruto.
D.(2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-(f4-benzilpiperazina-l-il)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 3G mas substituindo o composto resultante do Exemplo IE pelo composto resultante do Exemplo 4A e substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 10C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 3% e depois a 5% em clorofórmio, o composto desejado, p.f. 178-179°C, rendendo 97%. Espectro de massa: (M + H)+ = 903.
Anal. Calculada para C52H70N8O6.l,00H2O: C, 67,80; H, 7,88;
N, 12,16. Encontrado: C, 67,82; H, 7,78; N, 12,02.
Exemplo 11
A.í2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-Cbz-amino)-3,4-bis-(mesiloxi)-l,6-difenil-hexano
Uma suspensão de 1,50 g (2,64 mmoles) de (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano em 50 ml de diclorometano anidro foi arrefecida a 0°C e sequencialmente tratada com 0,43 ml de cloreto de metanossulfunilo, 64 mg de 4-dimetilaminopiridina e 1,1 ml de trietilamina. A mistura resultante foi agitada durante 15 h sendo a temperatura deixada subir até à temperatura ambiente. Após tratamento com NH4C1 aquoso, a camada orgânica separada foi lavada com NaHCO^ aquoso, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo para proporcionar 1,70 g (90%) do composto desejado, p.f. 153-155°C. RMN (CDCI3) δ 2,73
327 4681.PG.02 —66— (m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 3,09 (S, 6 H), 4,61 (m, 2 H) , 4,83-5,06 (m, 8 H), 7,12-7,37 (m, 20 H).
B. (4S,5S,4ZS,5ZS)-4,4Z-Dibenzil-5,5·-bis-(oxazolidina-2-ona)
Uma solução de 0,2 g do composto resultante do Exemplo 11A em 15 ml de dimetilformamida foi aquecida a 120°C sob atmosfera de N2 durante 18 h. Após remoção do solvente, o resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 46 mg do composto desejado.
C. (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo IE mas substituindo o composto resultante do Exemplo ID quer por (2S,3S,4S,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano quer pelo composto resultante do Exemplo 11B proporcionou o composto desejado. XH RMN (CDC13) S 2,63 (dd, J = 14, 11 Hz, 2 H), 2,85 (dd, J = 14, 4 Hz, 2 H), 3,60 (dt, J = 11, 4 HZ, 2 H), 3,92 (d, J = 3 Hz, 2 H), 7,2-7,4 (m, 10 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 301.
D.(2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((4-fenilpiperazina-l-il)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
Uma solução de 105 mg (0,35 mmole) do composto resultante do
Exemplo 11C em 3 ml de dimetilformamida foi tratada com 0,5 g do composto resultante do Exemplo 9C. Após ser agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 durante 16 h, a mistura resultante foi diluída com acetato de etilo e lavada com cinco porções de K2CO3 aquoso 0,1 M. 0 produto sólido, que não era solúvel em acetato de etilo, foi recolhido por filtração, lavado no filtro com água, digerido no filtro, duas vezes, com éter e filtrado para proporcionar o composto desejado como um sólido branco, p.f. 165-166°C.
Exemplo 12 (2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-f(4-benzilpiperazina-l-il)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
Uma solução de 80 mg (0,267 mmole) do composto resultante do
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-67Ί·
Exemplo 11C em 3 ml de dimetilformamida foi tratada com 375 mg do composto resultante do Exemplo 10C. Após ser agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 durante 16 h, a solução resultante foi diluída com 600 ml de acetato de etilo, lavada com três porções de NaHCO3 aquoso e uma porção de salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A purificação do resíduo em sílica gel utilizando primeiro metanol a 3% em clorofórmio e depois metanol a 5% em clorofórmio proporcionou 131 mg (54%) do composto desejado puro como um sólido branco, p.f. 171-173°C. Espectro de massa: (M + H) + = 903.
Anal. Calculada para C52H70NgOg-l,00H2O: C, 67,80; H, 7,88; N, 12,16. Encontrado: C, 68,08; H, 7,77; N, 11,91.
Exemplo 13
A. (4S,5S.1#R.2ZS)-5-(l-Acetoxi-2-(N-Cbz-amino)-3-fenilpropil)-4benziloxazolidina-2-ona
Uma suspensão de 5,02 g (8,80 mmoles) de (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano em 400 ml de acetonitrilo foi tratada gota-a-gota com 3 ml (20 mmoles) de brometo de α-acetoxi-isobutirilo. A solução resultante foi agitada sob atmosfera de N2 à temperatura ambiente durante 2 h, filtrada para remover os resíduos de material de partida sólido, extinta cuidadosamente com 100 ml de NaHCO3 aquoso e concentrada in vacuo para um volume de 100 ml. A mistura resultante foi extractada com duas porções de 100 ml de diclorometano, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando primeiro acetato de etilo a 10% e depois a 25% em diclorometano para proporcionar 3,15 g (71%) do composto desejado como uma espuma branca. ^H RMN (CDCl3) S 2,09 (S, 3 H), 2,53 (t largo, J = 12 Hz, 1 Η), 2,72 (dd, J = 13, 3 ΗΖ, 1 H), 2,83 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 Η), 2,95 (dd, J = 14, 7 HZ, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 Η), 4,8 (m, 2 Η), 5,0-5,1 (m, 3 H), 5,29 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 Η), 7,0-7,4 (m, 10 H). Espectro de massa: (M + NH4) + =
520.
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B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-Cbz-amino)-1,6-difenil-2-hidroxi-3-mesiloxi-hexano
Uma suspensão de 1,098 g (1,93 mmole) de (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano em 50 ml de diclorometano anidro foi sequencialmente tratada com 0,313 ml de cloreto de metanossulfunilo, 0,546 ml de trietilamina e 23 mg de 4-dimetilaminopiridina. Após ser agitada durante 24 h à temperatura ambiente, a solução foi sequencialmente lavada com NH4C1 aquoso e NaHCO3 aquoso, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo a 5% em diclorometano para proporcionar 560 mg (45%) do composto desejado, p.f. 68-71 °C. ^H RMN (CDC13) δ 2,7-3,0 (m, 4 Η), 3,17 (s, 3 Η), 3,69 (m, 1 Η), 3,92 (m, 1 H), 4,19 (s largo, 1 Η), 4,45 (m, 1 Η), 4,68 (m, 1 Η), 4,87-5,09 (m, 6 Η), 7,1-7,4 (m, 20 H).
C. (4S,5S,1ZR.2ZS)-4-Benzil-5-(2-(N-Cbz-amino)-l-hidroxi-3-fenilpropil )oxazolidina-2-ona
Uma solução de 320 mg (0,49 mmole) do composto resultante do Exemplo 13B em 15 ml de acetonitrilo foi aquecida a refluxo sob atmosfera de N2 durante 18 h. Após ser deixado arrefecer, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 89 mg (39%) do composto desejado.
D. (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 1E mas substituindo o composto resultante do Exemplo ID quer pelo composto resultante do Exemplo 13A quer pelo composto resultante do Exemplo 13C proporcionou o composto desejado misturado com álcool benzilico. A purificação de uma pequena porção por cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 5%/isopropilamina a 2% em clorofórmio proporcionou o composto desejado puro, p.f. 115-119°C. -^H RMN (CDC13) 5 2,46 (dd, J = 14, 9 Hz, 1 Η), 2,61 (dd, J = 14, 11 Hz,
H), 3,02 (td, J = 9, 3 HZ, 1 Η), 3,19 (dd, J = 14, 4 HZ, 1 Η) ,
3,35-3,4 (m, 2 Η), 3,51 (t, J = 9 Hz, 1 H)
HZ, 1 H), 7,2-7,4 (m, 10 H).
, 3,76 (dd, J = 9, 3
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. /'
E.(2S,3R,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((4-benzilpiperazina-l-il)carbonil) valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 3G mas substituindo o composto resultante do Exemplo IE pelo composto resultante do Exemplo 13D e substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 10C proporcionou o composto desej ado.
Exemplo 14
A. Tiazol-2-carboxaldeído
Uma solução de 5 g (60 mmoles) de tiazol em 20 ml de éter anidro foi arrefecida sob atmosfera de N2 a -78°C e tratada durante um período de 20 min com uma solução de 26 ml de N-butil-lítio (2,5 M em hexano) diluída com 10 ml de éter. Após adição, a solução foi agitada durante 3 0 min e tratada com uma solução de 6,0 ml (60 mmoles) de N-formilmorfolina em 10 ml de éter anidro durante um período de 10 min. A solução resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante um período de 4 h, após o qual foi extinta a 0°C com HCl aquoso 4 Ν. A mistura foi diluída com HCl 4 N, após o que a camada aquosa foi lavada com éter, neutralizada a pH 8 com NaOH aquoso e NaHC03 aquoso, extractada com quatro porções de 50 ml de éter, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto assim obtido (5,02 g, 76%) como um sólido castanho era de uma pureza suficiente para o passo seguinte.
B. 3-(Tiazol-2-il)-2-propenoato de trans-Metilo
A utilização do procedimento do Exemplo 5A mas substituindo o fosfonoacetato de trietilo pelo fosfonoacetato de trimetilo e substituindo o piridina-2-carboxaldeído pelo composto resultante do Exemplo 14A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando hexano:acetato de etilo a 4:1, um rendimento de 40% do composto desejado como um sólido cristalino amarelo, p.f. 75-75,5°C. 1H RMN (CDC13) S 3,83 (s, 3 Η), 6,73 (d, J = 15 Hz, 1
H), 7,45 (d, J = 3 Hz, 1 Η), 7,80 (d, J = 15 Hz, 1 Η), 7,93 (d, = 3 Hz, 1 H).
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C. Ácido trans-3-(Tiazol-2-il)-2-propenóico
Uma solução de 1,46 g (8,6 mmoles) do composto resultante do Exemplo 14B em 10 ml de 1,4-dioxano e 5 ml de água foi tratada com 0,73 g (17 mmoles) de hidróxido de lítio mono-hidratado e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução resultante foi concentrada in vacuo para um volume de 5 ml e acidificada a pH 2 com HCl 4 N. O precipitado assim obtido foi filtrado e seco in vacuo para proporcionar 1,2 g (90%) do composto desejado como um sólido branco sujo, p.f. 185,5-187°C. XH RMN (dg-DMSO) 5 6,67 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 15 Hz, 1 Η), 7,95 (d, J = 3 Hz,
Η), 8,01 (d, J = 3 Hz, 1 Η), 12,81 (s largo, 1 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 156.
D. (2S,3R,4R,5S)-2.5-Bis-(N-(N-(trans-3-(tiazol-2-il)-2-propenoil)valinil)amino)-3.4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o ácido trans-3-(3-piridil)acrílico pelo composto resultante do Exemplo 14C e substituindo o composto resultante do Exemplo 6H pelo composto resultante do Exemplo 4C proporcionou o composto desejado, p.f. > 260°C. Espectro de massa: (M + H)+ = 773.
Exemplo 15
A.f 2S ,3S,4R,5S)-3-Acetoxi-2,5-bis-fN-Cbz-amino)-3-bromo-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo IC mas substituindo o (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenilhexano pelo (2S,3S,4S,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano proporcionou o composto desejado, rendendo 11%, juntamente com a (4S,5R,l/S,2/S)-5-(l-acetoxi-2-(N-Cbzamino)-3-fenilpropil)-4-benziloxazolidina-2-ona, rendendo 35%.
(2S,3S,4R,5S)-3-Acetoxi-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-3-bromo-l,6-difenil-hexano: 1H RMN (CDC13) <5 2,05 (s, 3 Η), 2,57 (dd, J = 13, 8 HZ, 1 H), 2,74 (m, 2 H), 2,92 (dd, J = 14, 7 Hz, 1 Η), 3,82 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,32 (q largo, 1 Η), 4,64 (m, 1 Η), 4,9-5,1 (m, 6 Η), 5,33 (d largo, 1 Η), 7,0-7,4 (m, 20 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 673, 675.
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-71B. (2S r3R,5S)—3—Acetoxi-2,5-bis—(N-Cbz—amino)-l,6-difenil—hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 1D mas substituindo o composto resultante do Exemplo 1C pelo composto resultante do Exemplo 15A proporcionou o composto desejado. Espectro de massa: (M + nh4)+ = 612.
C. (2S,3R,5S)-2,5-Diamino-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 1E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 1D pelo composto resultante do Exemplo 15B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro isopropilamina a 2% em clorofórmio seguida por metanol a 2% e isopropilamina a 2% em clorofórmio, o composto desejado contaminado com sais de Sn. -41 RMN (CDC13) S 1,85 (m, 1 H), 2,43 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2,66 (dd, J = 14, 9 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J = 14, 4 Hz, 1 H), 3,0-3,1 (m, 2 H), 3,49 (m, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 7,2-7,4 (m, 10 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 285.
D. (2S,3R, 5S)-2,5—Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1.6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 3G mas substituindo o composto resultante do Exemplo 1E pelo composto resultante do Exemplo 15C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 1,5% em clorofórmio seguido por metanol a 2% em clorofórmio, o composto desejado, p.f. 92-96°C, rendendo 65%. Espectro de massa: (M + H)+ = 779.
Exemplo 16
A. Éster de Metilo da a-Isocianato-isoleucina
A utilização do procedimento do Exemplo 2A mas substituindo o eloridrato de éster de metilo da L-valina pelo eloridrato de éster de metilo da L-isoleucina proporcionou o composto desejado como um óleo.
B. Éster de Metilo da N-((N-Metil-N-f(2-piridinil)metil)amino)carbonil)isoleucina
A utilização do procedimento do Exemplo 3D mas substituindo
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o composto resultante do Exemplo 2A pelo composto resultante do Exemplo 16A proporcionou o composto desejado. 1H RMN (CDC13) δ 0,92 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3 Η), 1,21 (m, 1 Η) , 1,46 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 Η), 3,02 (s, 3 Η), 3,71 (s, 3 Η), 4,46 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 Η), 6,15 (largo, 1 H), 7,22 (dd, J = 7, 5 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7 Hz, 1 Η), 7,69 (td, J = 7, 2 Hz, 1 H), 8,55 (d largo, 1 H).
C. Éster de p-Nitrofenilo da N-((N-Metil-N-f(2-piridinil)metil)amino)carbonil)isoleucina
A utilização dos procedimentos do Exemplo 3E e Exemplo 3F com o composto resultante do Exemplo 16B proporcionou o composto desejado em bruto.
D. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-(f2-piridinil)metil)amino) carbonil)isoleucinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 3G mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 16C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 2% em clorofórmio, o composto desejado, rendendo 68%. O composto puro fundiu a 143-145°C, ressolidificou e fundiu de novo a 173-174°C. Espectro de massa: (M + H)+ = 807.
Exemplo 17 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-Cbz-amino)-l.6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma solução de 200 mg (0,34 mmole) do composto resultante do Exemplo ID em 4 ml de metanol foi tratada com 2 ml de hidróxido de amónio aquoso concentrado. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e a 50°C durante 45 min. Adicionou-se 1 ml adicional de hidróxido de amónio aquoso concentrado e o aquecimento continuou durante 1 h. A solução resultante foi diluída com 50 ml de diclorometano, sequencialmente lavada com água e salmoura saturada, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando acetato de etilo a 25% em hexano seguido por acetato de etilo a 33% em hexano proporcionou 161 mg (84%) do composto desejado. 1H RMN (CDCl3) δ 1,63 (m, 2 Η), 2,73 (m, 2 Η),
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2,85 (m, 2 H), 3,05 (largo, 1 Η), 3,64 (m, 1 Η), 3,77 (q largo, 1 Η) , 3,93 (q largo, 1 Η) , 4,78 (d largo, 1 Η), 5,05 (m, 4 Η) , 7,0-7,4 (m, 20 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 553.
Anal. Calculada para C34H36N2O5: C, 73,89; H, 6,57; N, 5,07. Encontrado: C, 73,81; H, 6,61; N, 5,04.
Exemplo 18
A. trans-(2S,5S)-2,5-Bis-(N-(benziloxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hexeno
Uma solução de 4,64 g do composto resultante do Exemplo 15A em 48 ml de ácido acético foi tratada com 1,33 g de pó de zinco e agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A solução resultante foi concentrada in vacuo. retomada em acetato de etilo, lavada com NaHCOg aquoso saturado, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo para proporcionar 3,27 g (89%) do composto dese j ado.
B. trans-(2S,5S)-2,5-Diamino-l,6-difenil-3-hexeno
Uma solução de 3,27 g do composto resultante do Exemplo 18A em 75 ml de HBr a 30% em ácido acético foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 16 h. A solução resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi lavado com hexano para remover o brometo de benzilo. 0 sólido foi então retomado em NaOH 1 N, extractado com três porções de 100 ml de diciorometano, seco sobre Na2SO4 e concentrado. A cromatografia em sílica gel utilizando primeiro isopropilamina a 2% em clorofórmio, depois metanol a 2%/isopropilamina a 2% em clorofórmio proporcionou 1,35 g (83%) do composto desejado.
C. trans-(2S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hexeno
A utilização do procedimento do Exemplo 3G mas substituindo o composto resultante do Exemplo 1E pelo composto resultante do
Exemplo 18B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 1,5% em clorofórmio e depois metanol a 3% em clorofórmio, 86 mg (75%) do composto desejado
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como um sólido branco. Espectro de massa: (M + H) + = 761.
Exemplo 19
A. 3-f(Tiazol—2—il)amino)-2—propenoato de trans-Etilo
Uma solução de 2,3 g de 2-aminotiazol e 1,55 ml de propiolato de etilo em 10 ml de diclorometano e 5 ml de dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel utilizando primeiro acetato de etilo a 20% e depois a 40% em hexano para proporcionar 1,54 g (51%) do composto desejado. 1H RMN (CDC13) δ 1,30 (t, J = 7 Hz, 3 Η), 4,22 (q, J = 7 Hz, 2 Η), 5,79 (d, J = 15 HZ, 1 H), 6,03 (d, J = 5 Hz, 1 Η), 6,68 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,47 (largo, 1 Η), 8,17 (d, J = 15 Hz, 1 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 199.
B. Ácido trans-3-((Tiazol-2-il)amino)-2-propenóico
A utilização do procedimento do Exemplo 3E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3D pelo composto resultante do Exemplo 19A proporcionou o composto desejado, rendendo 70%.
RMN (dg-DMSO) δ 6,08 (d, J = 15 Hz, 1 Η), 6,50 (d, J = 5 Hz, 1 Η), 7,37 (d, J = 5 HZ, 1 Η), 8,01 (d, J = 15 Hz, 1 Η) , 9,4 (largo, 1 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 171.
C. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-(trans-3-((tiazol-2-il)amino)-2-pro penoil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6H pelo composto resultante do Exemplo 4C e substituindo o ácido trans-3-(3-piridil)acrílico pelo composto resultante do Exemplo 19B proporcionou o composto desejado.
Exemplo 20 (2S,3S,5S)-3-Acetoxi-2,5-bis-fN-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-hexano
Uma suspensão de 59 mg (0,078 mmole) do composto resultante
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do Exemplo 2E em 1 ml de diclorometano foi tratada sequencialmente com 0,017 ml (0,16 mmole) de 4-metilmorfolina, 0,007 ml (0,12 mmole) de anidrido acético e 5 mg de 4-dimetilaminopiridina. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, tratada com 10 ml de NaHCO3 aquoso, agitada durante 30 min, extractada com duas porções de 20 ml de diclorometano, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando metanol a 3% em clorofórmio proporcionou 51,6 mg (83%) do composto desejado.
Exemplo 21 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-Boc-amino)-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma solução de 1,0 g (4,1 mmoles) do composto resultante do Exemplo IE e 1,98 g (9,1 mmoles) de dícarbonato de di-t-butilo em 40 ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante
h. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi cromatografado em sílica gel utilizando acetato de etilo a 25% em hexano seguido por acetato de etilo a 33% em hexano para proporcionar 1,32 g (72%) do composto desejado. ΧΗ RMN (CDC13) δ 1,39 (S, 18 H), 1,62 (t, J = 6 Hz, 2 Η), 2,74 (m, 2 Η), 2,85 (m,
H), 3,65 (m, 2 H), 3,86 (q largo, 1 Η), 4,54 (largo, 1 Η), 4,80 (d largo, 1 Η), 7,05-7,3 (m, 10 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 485.
Anal. Calculada para c28H40N2°5: C, 69,39; H, 8,32; N, 5,78. Encontrado: C, 69,21; H, 8,38; N, 5,73.
Exemplo 22 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(t-butilacetillamino)-!,6-difenil-3-hidroxihexano
Uma solução de 150 mg (0,53 mmole) do composto resultante do Exemplo IE e 0,18 ml (1,3 mmole) de trietilamina em 6 ml de diclorometano foi arrefecida sob atmosfera de N2 a -40°C e tratada com 0,15 ml (1,1 mmole) de cloreto de t-butilacetilo. A solução resultante foi agitada a -40°C durante 30 min, diluída com 50 ml de diclorometano, sequencialmente lavada com água e
-76ev.·; .. :
__
327 4681.PG.02 salmoura saturada, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando primeiro acetato de etilo a 25% e depois a 33% em hexano proporcionou 216 mg (85%) do composto desejado. 1H RMN (CDC13) δ 0,89 (s, 9 Η), 0,95 (s, 9 H), 1,67 (m, 2 Η), 1,93 (s, 2 H), 1,97 (s, 2 Η), 2,76 (AA', 2 H), 2,88 (d, J = 7 Hz, 2 Η), 3,61 (t largo, 1 Η), 3,97 (q largo, 1 Η), 4,08 (m, 1 Η), 4,62 (largo, 1 Η), 5,55 (d largo, J = 7 Hz, 1 H), 5,77 (d largo, J = 9 Hz, 1 H), 7,05-7,3 (m, 10 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 481.
Anal. Calculada para C30H44N2O3: C, 74,96; H, 9,23; N, 5,83. Encontrado: C, 74,41; H, 9,21; N, 5,73.
Exemplo 23 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((4-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma solução de 0,12 mmole de trifosgénio em 2 ml de tetra-hidrofurano anidro foi arrefecida sob atmosfera de N2 a -78°C. Adicionou-se gota-a-gota uma solução de 0,36 mmole de piridina-4-metanol e 0,36 mmole de 4-metilmorfolina em 1 ml de tetra-hidrofurano. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 30 min, tratada com uma solução de 0,18 mmole do composto resultante do Exemplo 1E e 0,36 mmole de 4-metilmorfolina em 1 ml de tetra-hidrofurano e agitada a -10°C durante 2 h. O solvente foi então removido in vacuo e o resíduo foi cromatografado em sílica gel para proporcionar o composto desejado.
Exemplo 24
A. 3-(N-(t-Butiloxicarbonil)aminometil)piridina
A utilização do procedimento do Exemplo 3A mas substituindo a 2-(aminometil)piridina pela 3-(aminometil)piridina proporcionou o composto desejado, rendendo 97%. ^H RMN (CDC13) δ 1,47 (s, 9 Η), 4,33 (d largo, J = 6 Hz, 2 Η), 4,95 (largo, 1 Η), 7,27 (t largo, J = 6 Hz, 1 Η), 7,63 (d largo, J = 8 Hz, 1 Η), 8,52 (m, 2 H).
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B. 3-f(N-(t-Butiloxicarbonil)-N-metilamino)metil)piridina
A utilização do procedimento do Exemplo 3B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3A pelo composto resultante do Exemplo 24A proporcionou o composto desejado.
c. Dicloridrato de 3-f(N-Metilamino)metil)piridina
A utilização do procedimento do Exemplo 3C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3B pelo composto resultante do Exemplo 24B proporcionou o composto desejado.
D. Éster de Metilo da N-((N-Metil-N-((3-piridinil)metil)amino)carbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 3D mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3C pelo composto resultante do Exemplo 24C proporcionou o composto desejado. 1H RMN (CDClg) δ 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 7 Hz, 3 Η), 2,16 (pd, J =
7, 5 Hz, 1 H), 2,93 (s, 3 Η), 3,74 (s, 3 Η), 4,49 (dd, J = 9, 5
Hz, 1 H), 4,54 (s, 2 Η), 4,95 (d largo, J = 9 Hz, 1 Η), 7,28 (td,
J = 6, 1 Hz, 1 H), 7,61 (ddd, J = 7, 3, 2 Hz, 1 Η), 8,53 (m, 2
H). Espectro de massa: (M + H)+ = 280.
E. N-((N-Metil-N-((3-piridinil)metil)amino)carbonil)vaiina
A utilização do procedimento do Exemplo 3E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3D pelo composto resultante do Exemplo 24D proporcionou o composto desejado.
F. Éster de p-Nitrofenilo da N-((N-Metil-N-(f3-piridinil)metil)amino)carbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 3F mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3E pelo composto resultante do Exemplo 24E proporcionou o composto desejado.
G. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((3-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 3G mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do
Exemplo 24F proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% em clorofórmio, depois metanol a //
c. ”
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-787% em clorofórmio e finalmente metanol a 10% em clorofórmio, o composto desejado (Rf 0,19, metanol a 10% em clorofórmio), rendendo 49%.
Exemplo 25
A. Éster de Metilo da N-((2-Piridinil)metoxicarbonil)isoleucina
A utilização do procedimento do Exemplo 2B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 2A pelo composto resultante do Exemplo 16A proporcionou o composto desejado.
B. N-((2-Piridinil)metoxicarbonil)isoleucina
A utilização do procedimento do Exemplo 3E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3D pelo composto resultante do Exemplo 25A proporcionou o composto desejado.
C. Éster de p-Nitrofenilo da N-((2-Piridinil)metoxicarbonil)isoleucina
A utilização do procedimento do Exemplo 3F mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3E pelo composto resultante do Exemplo 25B proporcionou o composto desejado.
D. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-fN-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)isoleucinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 1E mas substituindo o composto resultante do Exemplo ID pelo composto resultante do Exemplo 25C proporcionou, após trituração do resíduo com acetato de etilo:hexano a 4:1 e filtração, o composto desejado. Espectro de massa: (M + H)+ = 791.
Anal. Calculada para C44H56N6O7.2H2O: C, 64,69; H, 7,40; N, 10,29. Encontrado: C, 64,78; H, 6,90; N, 10,32.
Exemplo 26 (2S,3S,5S)-3-Acetoxi-2,5-bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 20 mas substituindo / /
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-79o composto resultante do Exemplo 2E pelo composto resultante do Exemplo 3G proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 3% em clorofórmio, o composto desejado, rendendo 89%. Espectro de massa; (M + H)+ = 821.
Exemplo 27 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-fN-Boc-amino)-l,6-diciclo-hexil-3-hidroxi-hexano
Uma mistura de 100 mg do composto resultante do Exemplo 21 e 100 mg de ródio em carbono a 5% em 3 ml de metanol foi agitada sob 4 atmosferas de H2 durante 1 dia. A mistura resultante foi filtrada e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando acetato de etilo a 20% em hexano proporcionou 92 mg (90%) do composto desejado. '•H RMN (CDC13) S 0,75-1,90 (contorno largo, 28 Η), 1,44 (s, 18 Η), 3,30 (largo, 1 Η), 3,63 (m, 2 H), 3,72 (m, 1 Η), 4,41 (largo, 1 Η), 4,66 (d largo, 1 H). Espectro de massa; (M + H)+ = 497.
Anal. Calculada para C28H50N2O5.0,75H2O: C, 66,17; H, 10,21; N, 5,51. Encontrado: C, 65,98; H, 10,42; N, 5,47.
Exemplo 28
A. Boc-(L)-(4-tiazolil)alaninal
Uma solução de 5 g de Boc-(L)-(4-tiazolil)alanina em 25 ml de dimetilformamida anidra foi tratada com 4,1 ml de etanotiol e 60 mg de 4-dimetilaminopiridina. A solução resultante foi arrefecida a 0°c, tratada com 4,5 g de diciclo-hexilcarbodiimida e agitada a 0°C durante 20 min e à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi filtrada, concentrada, retomada em 5 ml de acetato de etilo, filtrada e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo a 15% em hexano proporcionou 4,4 g (72%) de éster de etanotiol da Boc-(L)-(4-tiazolil)alanina. Uma porção do tioéster acima (0,18 g) foi combinada com 0,25 g de paládio em carbono a 10% em 3 ml de acetona. A mistura foi tratada com 0,3 ml de trietilsilano, agitada durante 4 h, filtrada através de Celite e concentrada in
A cromatografia em sílica gel utilizando primeiro
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4681.PG.02 vacuo clorofórmio e depois metanol a 3% em clorofórmio proporcionou 0,1 g (68%) do composto desejado.
B. (2S,3R.4R,5S)-2,5-Bis-(N-Boc-amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-di-(4-tiazolil)hexano
A utilização do procedimento do Exemplo IB mas substituindo o Cbz-L-fenilalaninal pelo composto resultante do Exemplo 28A e a adição de um passo de neutralização após a adição de HC1 aquoso 1 N, proporcionou, após extracção com clorofórmio, uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia em sílica gel para dar o composto desejado.
C. (2S,3S,5S)-2.5-Bis-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)arnino)-!,6-di-(4-tiazolil)-3-hidroxi-hexano
A utilização sequencial dos procedimentos dos Exemplos 1C, ID, 1E e 2E mas substituindo o (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis(N-Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano pelo composto resultante do Exemplo 28B proporcionou o composto desejado.
Exemplo 29
A. f2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-fN-Cbz-amino)-l,6-di-f4-benziloxifenil)-3,4-di-hidroxi-hexano
A utilização sequencial dos procedimentos dos Exemplos IA e IB mas substituindo o Cbz-(L)fenilalaninol pelo Cbz-(L)-0-benziltirosinol proporcionou uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia em sílica gel para dar o composto desejado.
B. (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-l, 6- (4-hidroxifenil)-3-hidroxi-hexano
A utilização sequencial dos procedimentos dos Exemplos 1C, ID e 17 mas substituindo o (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano pelo composto resultante do Exemplo 29A proporcionou um composto que foi tratado com metanol e paládio em carbono a 10%, agitado sob 4 atmosferas de H2 durante 4 h, filtrado e concentrado in vacuo para proporcionar o composto desejado.
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C.(2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-1,6-di-(4-hidroxifenil1-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 2E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 1E pelo composto resultante do Exemplo 29B proporcionou o composto desejado.
Exemplo 30
A. Éster de Metilo da N-f(2-Piridinil)metoxitionocarbonil)valina
Uma suspensão de 1,0 g (5,96 mmoles) de éster de metilo da (L)-valina em 10 ml de clorofórmio foi arrefecida a -20°C e tratada com uma solução de 0,48 ml de tiofosgénio em 5 ml de clorofórmio. A solução resultante foi tratada gota-a-gota com 2,49 ml (17,9 mmoles) de trietilamina, agitada a -20°C durante 15 min, depois extinta com 10 ml de HC1 0,1 Μ. A camada de clorofórmio foi separada, lavada com quatro porções de 5 ml de água, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo para proporcionar 1,01 g do éster de metilo de a-isotiocianato-(L)-valina como um óleo. 0 óleo em bruto (1,01 g) foi retomado em 10 ml de diclorometano e adicionado a uma mistura de 0,81 g (4,15 mmoles) do composto resultante do Exemplo 3C e 1,14 ml (10,4 mmoles) de 4-metilmorfolina em 40 ml de diclorometano. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, lavada com três porções de 15 ml de água, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando acetato de etilo a 15% em diclorometano proporcionou 1,23 g (100%) do composto desejado como um óleo. ^-H RMN (CDClg) δ 1,02 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,06 (d, J = 7 Hz, 3 Η), 2,33 (m, 1 Η), 3,40 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 Η), 4,83 (AA', 2 Η), 5,10 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 Η), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 7,73 (t largo, J = 8 Hz, 1 Η), 8,56 (dd, J = 5, 1 Hz, IH). Espectro de massa: (M + H)+ = 296.
B. N-((2-Piridinil)metoxitionocarbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 3E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3D pelo composto resultante do
Exemplo 30A proporcionou o composto desejado como uma espuma. ^H
RMN (CDC13) δ 1,04 (d, J = 7 Hz, 3 Η), 1,08 (d, J = 7 Hz, 3 Η),
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-82c
2,41 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 4,80 (d, J = 15 Hz, 1 Η), 4,94 (d largo, J = 15 Hz, 1 Η), 5,11 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 Η), 7,29 (ddd, J = 8, 5, 1 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1 Η), 7,76 (td, J = 8, 2 HZ, 1 H), 8,19 (largo, 1 Η), 8,55 (ddd, J = 5, 2, 1 HZ, 1H). Espectro de massa: (M + H)+ = 282.
C.(2S ,3S,5S)-2,5—Bis—(N-(N-((2-piridinil)metoxitionocarbonil)valinil )amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização sequencial dos procedimentos dos Exemplos 3F e
3G mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3E pelo composto resultante do Exemplo 30B proporcionou o composto desej ado.
Exemplo 31
A. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(Cbz-treoninil)amino)-!,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6H pelo composto resultante do Exemplo 1E e substituindo o ácido trans-3-(3-piridil)acrílico pela Cbz-(L)-treonina proporcionou, após cromatografia em sílica gel, o composto desejado.
Exemplo 32 (25.35.55) -2,5-Bis-(N-(Cbz-valinil)amino)-l,6-difenil-3-hidroxihexano
A utilização do procedimento do Exemplo 6G mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6F pelo composto resultante do Exemplo 1E proporcionou o composto desejado.
Exemplo 33 (25.35.55) -2,5-Bis-fN-(valinil)amino)-!,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 6H mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6G pelo composto resultante do
Exemplo 32 proporcionou o composto desejado.
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Exemplo 34
A. Ácido 3-(Tiazol-2-il)propanóico
De acordo com o procedimento de Johes, et al. (J. Am. Chem,
Soc. 1950. 72, 4526), tratou-se uma solução de 0,5 g do composto resultante do Exemplo 14C e 0,15 g de hidróxido de sódio em 4 ml de água com 0,10 g de níquel de Raney e agitou-se sob 3 atmosferas de hidrogénio durante 16 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi neutralizado com HCl 4 N, concentrado in vacuo e acidificado a pH 2 com HCl 4 N. 0 precipitado resultante foi filtrado para dar 0,17 g (34%) do composto desejado como um sólido branco.
B.(2S,3S,5S)-2.5-Bis-(N-(N-(3-(tiazol-2-il)propanoil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6H pelo composto resultante do Exemplo 33 e substituindo o ácido trans-3-(3-piridil)acrílico pelo composto resultante do Exemplo 34A proporcionou o composto desej ado.
Exemplo 35 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-l,6-difenil-3-ftrifluoroacetoxi)hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 20 mas substituindo o anidrido acético pelo anidrido trifluoroaeêtico e a extinção da reacção com tampão de pH 6 deu uma mistura de duas camadas. A camada orgânica foi diluída com diclorometano, separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o composto desej ado.
1H RMN (CDC13) δ 0,69 (d, 3H), 0,72 (d, 3H), 0,81 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 1,63 (m, ÍH), 1,94 (m, ÍH), 2,08 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,81 (dd, ÍH), 3,87 (dd, ÍH), 4,53 (largo, ÍH), 5,01 (m, 2H), 5,22-5,28 (m, 6H), 5,92 (largo, ÍH), 6,04 (d largo, ÍH), 7,12-7,24 (m, 12H), 7,34 (t largo, 2H), 7,72 (td, 2H), 8,60 (d largo, 2H). Espectro de massa: (M + H)+ =
849.
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Exemplo 36 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metillamino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3- (trifluoroacetoxi)hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 20 mas substituindo o anidrido acético pelo anidrido trifluoroacético, substituindo o composto resultante do Exemplo 2E pelo composto resultante do Exemplo 3G e extinguindo da reacção com tampão de pH 6 deu uma mistura de duas camadas. A camada orgânica foi diluída com diclorometano, separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o composto desejado.
Exemplo 37
A. ((3-Piridinil)metil)-(4-Nitrofenil)carbonato
Uma solução de 20 g (0,1 mole) de cloroformato de (4-nitrofenilo) em 150 ml de diclorometano foi arrefecida a 0°C e sequencialmente tratada com 8,0 ml (0,083 mole) de piridina-3-metanol e 11 ml (0,1 mole) de 4-metilmorfolina. Após a adição, a solução foi deixada atingir a temperatura ambiente, agitada durante 0,5 h, diluída com diclorometano, sequencialmente lavada com NaHCO3 e água, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi partido triturado com hexano:acetato de etilo a 3:1 e filtrado. 0 sólido resultante foi dissolvido numa quantidade mínima de acetato de etilo/hexano fervente, filtrado a quente para remover um óleo escuro insolúvel e deixado arrefecer.
O produto cristalino desejado (18,65 g, 82%) foi recolhido por filtração.
B. (2S,3S.5S)-5-Amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano e (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma solução de 1,5 g (5,28 mmoles) do composto resultante do Exemplo IE em 10 ml de tetra-hidrofurano foi tratada gota-a-gota durante um período de 5 horas com uma solução de 1,6 g (5,8 mmoles) do composto resultante do Exemplo 37A em 10 ml de tetra-hidrofurano. Após a adição, a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e concentrada in
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Ζ,
-85vacuo. A cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2-3,5% em clorofórmio proporcionou uma mistura dos dois compostos desejados. A cromatografia em sílica gel da mistura utilizando primeiro isopropilamina a 2% em diclorometano seguida por isopropilamina a 2%/metanol a 2% em diclorometano proporcionou 0,38 g (16%) de (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e 0,87 g (36%) de (2S , 3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil )amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano.
C.(2S ,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-( (2-piridinil)metil)amino)carbonil )valinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6difenil-3-hidroxi-hexano
Uma solução de 1,2 g (2,86 mmoles) de (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi hexano em 20 ml de tetra-hidrofurano foi tratada com 1,55 g (4,01 mmoles) do composto resultante do Exemplo 3F. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 96 h, tratada com NaHCO3 aquoso, extractada com clorofórmio, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 4% em clorofórmio para proporcionar 1,75 g (92%) do composto desejado (Rf 0,28, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 69-71°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 667.
Anal. Calculada para C38H4gN605.0,5H20: C, 67,54; H, 7,01; N, 12,44. Encontrado: C, 67,54; H, 6,83; N, 12,33.
Exemplo 38 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil) metil)amino)carbonil) valinil)amino)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-!,6difenil-3-hidroxi-hexano
Uma solução de 0,95 g (2,27 mmoles) de (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano em 15 ml de tetra-hidrofurano foi tratada com 1,22 g (3,17 mmoles) do composto resultante do Exemplo 3F. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h,
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-864/Γ tr» tratada com NaHCO3 aquoso, extractada com clorofórmio, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 4% em clorofórmio para proporcionar 1,46 g (94%) do composto desejado (Rf 0,26, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 58-6l°C. Espectro de massa: (M + l)+ = 667.
Anal. Calculada para C38H46N6O5.1,1H2O: C, 66,47; H, 7,08; N, 12,24. Encontrado: C, 66,12; H, 6,68; N, 12,10.
Exemplo 39 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-Piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 2D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2-5% em clorofórmio, 104 mg (95%) do composto desejado (Rf 0,30, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 169-171°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 654.
Anal. Calculada para C37H43N5O6.0,5H2O: C, 67,05; H, 6,69; N, 10,51. Encontrado: C, 66,98; H, 6,53; N, 10,57.
Exemplo 40 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
A utilização do procedimento do Exemplo 38 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 2D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2-5% em clorofórmio, 102 mg (94%) do composto desejado (Rf 0,30, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 172-174°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 654.
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Anal. Calculada para C37H43N5O6.0,5H2O: C, 67,05; H, 6,69;
N, 10,51. Encontrado: C, 66,70; H, 6,41; N, 10,37.
Exemplo 41
A. 2-(((N-Metil)amino)metil)tiazol
Uma mistura de 2,0 g (17,7 mmoles) do composto resultante do Exemplo 14A, 4,78 g (71 mmoles) de cloridrato de metilamina, 4,36 g (53 mmoles) de acetato de sódio e 1,67 g (27 mmoles) de cianoboro-hidreto de sódio em 50 ml de álcool isopropílico foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi retomado em acetato de etilo e extractado com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi concentrada in vacuo para um pequeno volume, saturada com NaCl e extractada com metanol a 10% em clorofórmio até não restar qualquer produto na camada aquosa por tlc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. A cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 5% e depois a 10% em clorofórmio proporcionou
O, 4 g (18%) do composto desejado.
B. Éster de Metilo da N-((N-Metil-N-((2-tiazolil)metil )amino)carbonil)valina
Uma solução de 0,4 g (3,1 mmoles) do composto resultante do Exemplo 41A e 3,1 mmoles do composto resultante do Exemplo 2A em 10 ml de diciorometano foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A solução resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 1% e depois a 2% em clorofórmio para proporcionar 0,57 g (64%) do composto desejado puro (Rf 0,61, metanol a 10% em clorofórmio).
C. N-ffN-Metil-N-ff2-tiazolil)metil)amino)carbonil)valina
Uma solução de 0,57 g (2,0 mmoles) do composto resultante do
Exemplo 41B em 8 ml de dioxano foi tratada com 8 ml (4,0 mmoles) de hidróxido de lítio aquoso 0,5 M. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a solução resultante foi neutralizada com HCl aquoso IN, concentrada in vacuo para um
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-88pequeno volume, saturada com NaCl e extractada com duas porções de 100 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para proporcionar o composto desejado.
D. Éster de p-Nitrofenilo da N-((N-Metil-N-(f2-tiazolil)metil)amino)carbonil)vaiina
Uma solução de 2,0 mmoles do composto resultante do Exemplo 41C e 0,3 g (2,2 mmoles) de 4-nitrofenol em 10 ml de tetra-hidrofurano foi tratada com 0,43 g (2,2 mmoles) de diciclo-hexilcarbodiimida. Após ser agitada durante 3 h à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com 10 ml de tetra-hidrofurano fresco. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo para proporcionar o composto desejado em bruto (Rf 0,11, acetato de etilo a 20% em clorofórmio).
E. (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-tiazolil)metil)amino)carbonil )valinil)amino)-5-(N-f(3-piridinil)metoxicarbonillamino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 41D proporcionou o composto desejado.
Exemplo 42
A. (IS,2S)-2-((3-Piridinil)metoxicarbonil)amino-l-ciclo-hexanol
Uma mistura de 21 mg (0,18 mmole) de (S,S)-2-aminociclo-hexanol (Overman e Sugai, et al.. J. Orq. Chem. 1985. 50, 4154), 60 mg (0,22 mmole) do composto resultante do Exemplo 37A em 4 ml de tetra-hidrofurano foi aquecida a refluxo durante 1 h. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 4% em clorofórmio para proporcionar 36 mg (79%) do composto desejado. 1H RMN (CDC13) δ 1,1-1,4 (m, 4 H), 1,7 (m, 2 H), 1,82 (s largo, 1 H), 2,02 (m, 2 Η), 3,25-3,45 (m, 2 Η), 4,98 (largo, 1 Η), 5,12 (S, 2 H), 7,29 (dd, J = 7, 5 Hz, 1 Η), 7,70 (m, 1 Η), 8,55 (dd, J = 5, 2 Hz, 1 Η), 8,60 (d, J = 2 Hz, 1 H). Espectro de massa: (M +
327 4681.PG.02
-89Z/ c
s/ / te
H)+ = 251.
B. (lzS,2zS)-(2-((3-Piridinil)metoxicarbonil)amino-l-ciclo-hexil)-4-nitrofenilcarbonato
Uma solução de 31 mg (0,12 mmole) do composto resultante do Exemplo 42A em 5 ml de diclorometano foi tratada com 35 mg (0,18 mmole) de cloroformato de 4-nitrofenilo, agitada durante 10 min, extinta com metanol e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel utilizando primeiro acetato de etilo a 20% em clorofórmio e depois metanol a 4% em clorofórmio proporcionou 48 mg (95%) do composto desejado. Espectro de massa: (M + H)+ = 416.
C. f2S,3S,5S.1ZS,2ZS,1'ZS,2z ZS)-2,5-Bís-(N-(2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino-l-ciclo-hexil)oxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma solução de 48 mg (0,11 mmole) do composto resultante do Exemplo 42B e 16 mg (0,06 mmole) do composto resultante de Exemplo IE em 15 ml de tetra-hidrofurano foi aquecida a refluxo durante 4 h. A solução resultante foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 4% em clorofórmio para proporcionar 31 mg (75%) do composto desejado (Rf 0,12, metanol a 10% em clorofórmio) como uma espuma que solidificou. Espectro de massa: (M + 1)+ = 837.
Exemplo 43
A. 4-(((N-Metil)amino)metil)tiazolo
A metilamina aquosa (100 ml, 40% em peso) foi tratada com 1,1 g (6,5 mmoles) de cloridrato de 4-(clorometil)tiazol. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, concentrada in vacuo. retomada em metanol a 5% em clorofórmio, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar 0,81 g (97%) do composto desejado em bruto.
B. Éster de p-Nitrofenilo da N-((N-Metil-N-((4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valina
A utilização sequencial dos procedimentos dos Exemplos 41B,
41C e 41D mas substituindo o composto resultante do Exemplo 41A
&
327
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-90pelo composto resultante do Exemplo 43A proporcionou o composto desejado (Rf 0,17, acetato de etilo a 20% em clorofórmio).
C. (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-f(4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 43B proporcionou, apóós cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2-3-5% em clorofórmio, 49% do composto desejado (Rf 0,21, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco. Espectro de massa: (M + 1)+ = 673. P.f. 71-74°C.
Anal. Calculada para C36H44N6O5S.0,15CHCl3: C, 62,87; H, 6,42; N, 12,17. Encontrado: C, 62,63; H, 6,19; N, 12,02.
Exemplo 44 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-f(4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difeni1-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 38 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 43B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2-3-5% em clorofórmio, 43% do composto desejado (Rf 0,23, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco. Espectro de massa: (M + 1)+ = 673. P.f. 69-73°C.
Anal. Calculada para C36H44N6O5S.0,2CHC13: C, 62,42; H, 6,37; N, 12,07. Encontrado: C, 62,34; H, 6,11; N, 11,97.
Exemplo 45
A. 2-Amino-4-(((N-Metil)amino)metil)tiazolo
A utilização do procedimento do Exemplo 43A mas substituindo o cloridrato de 4-(clorometil)tiazolo pelo cloridrato de
2-amino-4-(clorometil)tiazolo proporcionou o composto desejado em
327 4681.PG.02
-91r'.
bruto.
B. Éster de Metilo da N-((N-Metil-N-((2-amino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valina
Uma solução de 4,26 g (27 mmoles) do composto resultante do Exemplo 2A em 100 ml de diclorometano foi adicionada a 27 mmoles do composto resultante do Exemplo 45A em bruto seguida por 3 ml (54 mmoles) de 4-metilmorfolina. A mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca sobre Na2SO4 concentrada in vacuo para dar o composto desejado em bruto.
C. Éster de Metilo da N-((N-Metil-N-f(2-(((ft-butil)oxi)carbonil )amino)-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valina
Uma solução de 1,0 g (3,33 mmoles) do composto resultante do Exemplo 45A em bruto em 40 ml de diclorometano foi sequencialmente tratada com 0,87 g (4 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo e 10 mg de 4-dimetilaminopiridina. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, lavada com ácido cítrico a 10%, seca sobre Na2S04 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando primeiro acetato de etilo a 30% e depois a 40% em clorofórmio proporcionou 0,65 g (49%) do composto desejado (Rf 0,58, metanol a 10% em clorofórmio) como uma espuma.
D. Sal de Lítio da N-f(N-Metil-N-f(2-ff((t-butil)oxi)carbonil )amino)-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valina
Uma solução de 0,62 g (1,55 mmole) do composto resultante do Exemplo 45C em 6,2 ml de dioxano foi tratada com 6,2 ml (3,1 mmoles) de hidróxido de lítio aquoso 0,5 M. Após ser agitada durante 2 h à temperatura ambiente, a solução resultante foi concentrada in vacuo para dar o composto desejado em bruto.
E. f 2S,3S,5S)-2-(Ν-(N-((N-Metil-N-((2-((((t-butil)oxi)carbonil)amino )-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A uma solução de 70 mg (0,17 mmole) de (2S,3S,5S)-2-amino73 327 4681.PG.02
-92-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano, 0,20 mrnole do composto resultante do Exemplo 45D, 34 mg (0,25 mrnole) de 1-hidroxibenzotriazol mono-hidratado e 37 /xL (0,34 mrnole) de 4-metilmorfolina em 1 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados 48 mg (0,25 mrnole) de etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. A solução resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, diluída com clorofórmio, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 1,5% e a 3% em clorofórmio proporcionou
97,2 mg (72,5%) do composto desejado (Rf 0,59, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 95-98°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 788.
Exemplo 46 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-((((t-butil)oxi)carbonil)amino )-4-tiazolil)metil)amino)carboni1)vaiinil)amino)-2-(N-((3-piridinil ) metoxicarbonil )amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 45E mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 1,5% - 2% - 3% em clorofórmio, 96 mg (71,6%) do composto desejado (Rf 0,60, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 103-105°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 788.
Anal. Calculada para C41H53N7O7S.0,75H2O: C, 61,44; H, 6,85; N, 12,23. Encontrado: C, 61,16; H, 6,64; N, 11,91.
Exemplo 47
A.(2S,3R,4S,5S)-5-Amino-2-(N-(N-((N-metil-N-f(2-piridinil)metil)amino)carboni1)vaiinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
Uma solução de 0,40 g (0,133 mrnole) do composto resultante do Exemplo 13D e 0,57 g (0,147 mrnole) do composto resultante do
327 4681.PG.02 .Ζό·
-93Exemplo 3F em 10 ml de tetra-hidrofurano foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução resultante foi diluída com 50 ml de clorofórmio, lavada com várias porções de NaOH aquoso 3 N, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando sequencialmente metanol a 3%, 5% e 10% em clorofórmio proporcionou 0,41 g (56%) do composto desejado (Rf 0,15, metanol a 10% em clorofórmio).
B.(2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil )valinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
Uma solução de 70 mg (0,13 mmole) do composto resultante do Exemplo 47A e 42 mg (0,15 mmole) do composto resultante do Exemplo 37A em 1 ml de tetra-hidrofurano foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2%-3,5% em clorofórmio para proporcionar 72 mg (83%) do composto desejado (Rf 0,33, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 86-88°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 683.
Anal. Calculada para C38H46N6O6.O,5H2O: C, 65,97; H, 6,85; N, 12,15. Encontrado: C, 65,79; H, 6,53; N, 11,95.
Exemplo 48
A. (2S,3R,4S,5S)-5-Amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
Uma solução de 250 mg (0,83 mmole) do composto resultante do Exemplo 13D e 251 mg (0,916 mmole) do composto resultante do Exemplo 37A em 20 ml de tetra-hidrofurano foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2%-3,5%-10% em clorofórmio para proporcionar 142 mg (57%) do composto desejado (Rf 0,15, metanol a 10% em clorofórmio).
327
4681.PG.02
B.(2S.3R.4S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-3,4-dí-hidroxi-1,6-difenil-hexano
Uma solução de 70 mg (0,13 mmole) do composto resultante do Exemplo 48A em 1 ml de tetra-hidrofurano foi tratada com 42 mg (0,15 mmole) do composto resultante do Exemplo 3F. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 2% e a 3,5% em clorofórmio para proporcionar 66 mg (76%) do composto desejado (Rf 0,33, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 82—83eC. Espectro de massa: (M + 1)+ = 683.
Anal. Calculada para C38H46N6°6,O'75H2O: C, 65,55; H, 6,88; N, 12,07. Encontrado: C, 65,55; H, 6,49; N, 11,77.
Exemplo 49
A. (2S,3R,4S,5S)-5-Amino-2-(N-(N-f(2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 47A mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 2D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2%, depois a 4% e depois a 10% em clorofórmio, 210 mg (24%) do composto desejado (Rf 0,20, metanol a 10% em clorofórmio).
B. (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((2-Piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino )-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-3,4-di-hidroxi-l.6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 47B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 47A pelo composto resultante do Exemplo 49A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 3,5% em clorofórmio, 66 mg (75%) do composto desejado (Rf 0,32, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 166-168°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 670.
327 4681.PG.02 *'Z/Z/ ·; ’··· .
es
-95íi
Anal. Calculada para C37H43N5O7: C, 66,35; H, 6,47; N, 10,46. Encontrado: C, 66,25; H, 6,53; N, 10,28.
Exemplo 50 (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((2-Piridinil)metoxicarbonil)valinil) amino)·
-2-fN-f(3-piridinil)metoxicarbonillamino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 48B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 2D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2%, depois a 4% e depois a 10% em clorofórmio, 61 mg (57%) do composto desejado (Rf 0,32, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 184-185°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 670.
Anal. Calculada para C37H43N5O7.0,5H20: C, 65,47; H, 6,53; N, 10,32. Encontrado: C, 65,23; H, 6,27; N, 10,25.
Exemplo 51
A. Cloridrato de l-Amino-2-metil-2-propanol
Uma solução de 30 ml de borano-tetra-hidrofurano (30 ml, 1 M) foi arrefecida sob atmosfera de N2 a 0°C e tratada de uma forma a gota-a-gota com muita evolução de gás com 2 ml de ciano-hidrina da acetona. Após a adição, a solução resultante foi aquecida a refluxo durante 4 h, deixada arrefecer, extinta cuidadosamente (com evolução de gás) com 100 ml de HC1 aquoso 1 N e agitada durante 1 h. A mistura resultante foi lavada quatro vezes com diclorometano, depois concentrada in vacuo para dar o composto desejado como um óleo. 0 óleo, quando aquecido sob vácuo elevado produziu uma espuma branca que era extremamente higroscópica.
B. 1-f(3-Piridinil)metoxicarbonil)amino-2-metil-2-propanol
A utilização do procedimento do Exemplo 42A mas substituindo o cloridrato de trans-2-aminociclo-hexanol pelo composto resultante do Exemplo 51A proporcionou, após cromatografia em /r /f
327 4681.PG.02
-96sílica gel utilizando primeiro metanol a 4% e depois a 7,5% em clorofórmio, o composto desejado. ^H RMN (CDC13) δ 1,22 (s, 6 Η), 3,20 (d, J = 6 HZ, 2 H), 5,13 (S, 2 Η), 5,18 (largo, 1 Η), 7,30 (dd, J = 7, 5 Hz, 1 H), 7,71 (m, 1 Η), 8,58 (d largo, J = 5 Hz, 1 Η), 8,62 (largo, 1 H). Espectro de massa: (M + H)+ = 225.
C. 1—f(3-Piridinil)metoxicarbonil)amino-2-metil-2-propil)-4-nitrofenilcarbonato
A utilização do procedimento do Exemplo 42B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 42A pelo composto resultante do Exemplo 51B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro clorofórmio e depois metanol a 3% em clorofórmio, o composto desejado, rendendo 74%.
D.(2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-fN-fl-(f3-piridinil)metoxicarbonillamino-2-metil-2-propil)oxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 42C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 42B pelo composto resultante do Exemplo 51C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 5% em clorofórmio, 80 mg do composto desejado (Rf 0,09, metanol a 5% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 785.
Exemplo 52
A. Éster de p-Nitrofenilo da N-((3-Piridinil)metoxicarbonil)valina
A utilização dos procedimentos dos Exemplos 2B, 2C e 2D mas substituindo o piridina-2-metanol pelo piridina-3-metanol proporcionou o composto desejado.
B. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((3-Piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
A utilização do procedimento do Exemplo 38 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do
Exemplo 52A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2-3,5% em clorofórmio, 81 mg
-T-íTJ
327 4681.PG.02
-97(87%) do composto desejado (Rf 0,30, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco. Espectro de massa: (M + 1)+ =
654.
Exemplo 53 f2S.3S.5S)-2-fN-fN-f(3-Piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino-5-fN-f f 3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1.6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 52A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2-3,5% em clorofórmio, 76 mg (81%) do composto desejado (Rf 0,30, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco. Espectro de massa: (M + 1)+ = 654.
Exemplo 54
A. Éster de p-Nitrofenilo da N-((2-Tiazolil)metoxicarbonil)valina
A utilização dos procedimentos dos Exemplos 2B, 2C e 2D mas substituindo o piridina-2-metanol pelo 2-(hidroximetil)tiazol (Dondoni, et al.. Synthesis, 1987. 998; Tetrahedron Lett. 1983, 24 , 2901) proporcionou o composto desejado.
B. (2S ,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Tiazolil)metoxicarbonil)valinil)amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-!,6-difenil-3-hidroxihexano
A utilização do procedimento do Exemplo 38 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 54A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2-3,5% em clorofórmio, 69 mg (86%) do composto desejado (Rf 0,36, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco. Espectro de massa: (M + 1)+ = 660.
327 4681.PG.02
-98c
Γ*
Exemplo 55 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-Tiazolil)metoxicarbonil)valinil)amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 54A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2-3,5% em clorofórmio, 90% do composto desejado (Rf 0,36, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco. Espectro de massa: (M + 1)+ = 660.
Exemplo 56
A. 4-(Clorometil)-2-metiltiazol
Uma mistura de 7,13 g (56 mmoles) de 1,3-dicloroacetona, 3,83 g (51 mmoles) de tioacetamida e 4,73 g (56 mmoles) de NaHCO3 em 40 ml de dicloroetano foi agitada à temperatura ambiente durante quatro dias. A mistura resultante foi filtrada e o bolo filtrado foi lavado com dicloroetano fresco. Os filtrados combinados foram lentamente adicionados a uma solução pré-arrefecida (0°C) de 4,1 ml (56 mmoles) de cloreto de tionilo em 30 ml de dicloroetano. A mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 40 min, arrefecida e filtrada. 0 resíduo foi lavado com uma pequena quantidade de diclorometano e seco sob vácuo a 50°C para proporcionar 3,0 g do composto desejado em bruto.
B. 4-ffN-Metil)aminometil)-2-metiltiazolo composto resultante de 56A (1,0 g) foi lentamente adicionado em porções a 100 ml de uma solução aquosa de metilamina a 40%, rapidamente agitada. Após ser agitada durante 1 h, a solução foi concentrada in vacuo. retomada em diclorometano, seca sobre Na2SO4 e concentrada para proporcionar o composto desejado em bruto como um óleo amarelo.
C. Éster de Metilo da N-ff4-Nitrofeniloxi)carbonil)valina
Uma solução de 1,36 g (6,8 mmoles) de cloroformato de
4-(nitrofenilo) em 50 ml de diclorometano foi arrefecida a 0°C e
</
327 4681.PG.02 —99 — ///.
££ sequencialmente tratada com 1,03 g (6,1 mmoles) de cloridrato de éster de metilo da valina e 1,42 ml (13 mmoles) de 4-metilmorfolina. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, diluída com diciorometano, lavada com NaHCO3 aquoso, seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar o composto desejado em bruto.
D. Éster de Metilo da N-ffN-Metil-N-ff2-metil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valina
Uma mistura de 5,4 mmoles do composto resultante do Exemplo 56B em bruto e 6,1 mmoles do composto resultante do Exemplo 56C em bruto foi tratada com 0,5 mmole de 4-dimetilpiridina em 40 ml de tolueno e aquecida a refluxo durante 4 h. A solução resultante foi concentrada in vacuo. retomada em diciorometano, sequencialmente lavada com NaHCO3 aquoso e ácido cítrico a 10%, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel utilizando primeiro clorofórmio, depois metanol a 2% e depois a 5% em clorofórmio proporcionou 1,1 g do composto desej ado.
E. Éster de p-Nitrofenilo da N-ffN-Metil-N-ff2-metil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valina
A utilização dos procedimentos dos Exemplos 41C e 41D mas substituindo o composto resultante do Exemplo 41B pelo composto resultante do Exemplo 56D proporcionou o composto desejado.
F. f 2S.3S,5S)-2-fN-fN-f fN-Metil-N-f(2-metil-4-tiazolil)metil)amino) carbonil)valinillamino)-5-(N-f(3-piridinil)metoxicarbonil)amino ) -1 , 6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 56E proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 1,5-3-5% em clorofórmio, 72% do composto desejado (Rf 0,28, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco. Espectro de massa: (M + 1)+ = 687. P.f.
66—69°C.
327
4681.PG.02
-100Exemplo 57
A. f2S,3S,5S)-2-fN-(N-((N-Metil-N-((2-((((t-butil)oxi)carbonil)amino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-5-(N-((ft-butil)oxi)carbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 45E mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-(((t-butil)oxi)carbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano proporcionou 274 mg (93%) do composto desejado em bruto (Rf 0,43, metanol a 10% em clorofórmio).
B. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-fN-ÍN-f(N-metil-N-((2-amino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 58B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 58A pelo composto resultante do Exemplo 57A proporcionou o composto desejado.
C. (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-amino-4-tiazolil)metil)amino )carbonil)valinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino ) -1 , 6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 47B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 47A pelo composto resultante do Exemplo 57B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2% - 3% - 3,5% - 5% - 7% em clorofórmio, 42 mg (50%) do composto desejado (Rf 0,22, metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 688.
Exemplo 58
A.(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-((((t-butil)oxi)carbonil)amino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-(((t-butil)oxi)carbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 45E mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-(((t-butil)oxi)carbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano proporcionou, após cromatografia em sílica gel, 283 mg (96%) do
327
4681.PG.02 composto desejado (Rf 0,43
-101metanol a 10% em clorofórmio).
B.f2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-amino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma solução de 283 mg do composto resultante do Exemplo 58A em 10 ml de diclorometano foi tratada com 5 ml de ácido trifluoroacêtico e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada in vacuo. submetida a partição entre NaHCOg aquoso saturado e clorofórmio, seca sobre Na2SO4 e concentrada para proporcionar o composto desejado (Rf 0,49, isopropilamina a 2%/metanol a 5% em clorofórmio).
C. (2S,3S,5S)-5-fN-(N-((N-Metil-N-Í f2-amino-4-tiazolil)metil)amino) carbonil)valinil)amino)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino ) -1 , 6-difeni1-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 47B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 47A pelo composto resultante do Exemplo 58B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2% - 3,5% - 5% em clorofórmio, 48 mg (58%) do composto desejado. Espectro de massa: (M + 1)+ = 688.
Exemplo 59
A. 2-(N-Etilamino)metil)piridina
A utilização do procedimento do Exemplo 70A mas substituindo o quinolina-2-carboxaldeído pelo piridina-2-carboxaldeído e substituindo a metilamina pela etilamina proporcionou o composto desejado em bruto.
B. Éster de p-Nitrofenilo da N-((N-Etil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valina
A utilização sequencial dos procedimentos dos Exemplos 41B, 41C e 41D, mas substituindo o composto resultante do Exemplo 41A pelo composto resultante do Exemplo 59A proporcionou o composto desej ado.
327 4681.PG.02
-102c
2y~ és,
C. f2S,3S,5S)-5-(N-fN-((N-Etil-N-((2-piridinil1metil1amino)carbonil) valinillamino)-2-(N-((3-piridinil1metoxicarbonillamino1-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 38 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 59B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2-5% em clorofórmio, 88% do composto desejado (Rf 0,28, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco. Espectro de massa: (M + 1)+ = 861.
Exemplo 60 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Etil-N-((2-piridinil)metillamino)carbonil)valinil1amino)-5-(N-((3-piridinil1metoxicarbonil1amino1-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 59B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2-5% em clorofórmio, 93% do composto desejado (Rf 0,28, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco. Espectro de massa: (M + 1)+ = 861.
Exemplo 61 (2S,3R,4S,5S1-2-(N—(N-((N-Metil-N-((2-piridinilImetillamino1carbonil 1valinillamino1-5-(N-(((t-butil)oxi)carbonillamino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
Uma solução de 110 mg (0,20 mmole) do composto resultante do Exemplo 47A em 1 ml de diclorometano foi tratada com 53 mg (0,24 mmole) de dicarbonato de di-t-butilo. A solução resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 1,5% e depois a 2% em clorofórmio para proporcionar 93 mg (72%) do composto desejado (Rf 0,53, metanol a 10% em clorofórmio), como vim sólido branco, p.f. 105-107°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 648.
Anal. Calculada para C36H49N506.0,25H20: C, 66,29; H, 7,65;
rs-gc··
N, 10,74. Encontrado: C, 66,11; H, 7,56; N, 10,64.
327 4681.PG.02
-103
Exemplo 62
A. (2S,3R,4S,5S)-5-Amino-2-(N-( f(t-butil)oxi)carbonil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
Uma solução de 0,70 g (2,33 mmoles) do composto resultante do Exemplo 13D e 0,61 g (2,8 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo em 20 ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 5% e depois a 10% em clorofórmio para proporcionar 0,67 g (72%) do composto desejado (Rf 0,32, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco.
B. f 2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-(( 2-piridinil)metil)amino)carbonil) valinil)amino)-2-(N-f((t-butil)oxi)carbonil)amino)-3,4-dihidroxi-l ,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 48B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 48A pelo composto resultante do Exemplo 62A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 1,5% e depois a 2% em clorofórmio, 103 mg (79%) do composto desejado (Rf 0,55, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 91-93°C. Espectro de massa: (M + l)+ = 648.
Anal. Calculada para C3gH4gNgOg: C, 66,75; H, 7,62; N, 10,81. Encontrado: C, 66,58; H, 7,34; N, 10,64.
Exemplo 63
A. (2S,3S.5S)-5-Amino-2-(N-f((t-butil)oxi)carbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-(((t-butil)oxi)carbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma solução de 1,5 g (5,3 mmoles) do composto resultante do
Exemplo 1E e 1,4 g (6,3 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo em ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante
h. A solução resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo /
327 4681.PG.02
-104foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 5% e depois a 10% em clorofórmio para proporcionar uma mistura dos compostos desejados. Uma segunda coluna de sílica utilizando sequencialmente metanol a 0%, 0,5% e 1% em isopropilamina/clorofórmio a 2% proporcionou 0,65 g de (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-(((t-butil)oxi)carbonil)amino)-1,6-difenil-3-bidroxi-bexano (Rf 0,27) e 0,18 g de (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-(((t-butil)oxi)carbonil)amino)-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano (Rf 0,23, metanol a 2%/isopropilamina a 2% em clorofórmio) juntamente com 0,15 g de uma mistura dos dois compostos desej ados.
B.(2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil )valinil)amino)-5-(N-(((t-butil)oxi)carbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37C mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo (2S , 3S , 5S)-2-amino-5-(N-(((t-butil)oxi)carbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 2% em clorofórmio,, 66 mg (92%) do composto desejado (Rf 0,60, metanol a 10% em clorofórmio), como um sólido branco, p.f. 84-85°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 632.
Anal. Calculada para C36H49N5O5.0,5H2O: C, 67,48; H, 7,86; N, 10,93. Encontrado: C, 67,40; H, 7,54; N, 10,90.
Exemplo 64 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil )valinil)amino)-2-(N-(((t-butil)oxi)carbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37C mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-(((t-butil)oxi)carbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 2% em clorofórmio, 57 mg (80%) do composto desejado (Rf 0,60,
327
4681.PG.02
-105-
metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 632.
Exemplo 65 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-f(N-Metil-N-f(2-metil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 38 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 56E proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 1-3-5% em clorofórmio, 82% do composto desejado (Rf 0,30, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco. Espectro de massa: (M + 1)+ = 687. P.f. 69-72°C.
Exemplo 66
A. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-f(2-f(((t-butil)oxi)carbonil)amino)-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-((((t-butil)oxi)carbonil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 45E mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-l,6-difenil-3-bidroxi-hexano pelo composto resultante do Exemplo 62A proporcionou o composto desejado (Rf 0,68, metanol a 10% em clorofórmio).
B. (2S.3R.4S.5S)-2-Antino-5-fN-(N-((N-metil-N-((2-amino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 58B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 58A pelo composto resultante do Exemplo 66A proporcionou o composto desejado.
C. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-f(N-Metil-N-f(2-amino-4-tiazolil)metil)ami no)carbonil)valinil)amino)-2-((((t-butil)oxi)carbonil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 47A pelo composto resultante do
327 4681.PG.02 —106— /Ι
Exemplo 66B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2%, depois a 4% e depois a 6% em clorofórmio, 61 mg (67%) do composto desejado (Rf 0,35, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 1O3-1O7°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 669.
Exemplo 67 (25.35.55) -5-(N-(((t-Butil)oxi)carbonil)amino)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-amino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma solução de 0,12 mmole do composto resultante do Exemplo 57B em 1 ml de diclorometano foi tratada com 0,14 mmole de dicarbonato de di-t-butilo. Após ser agitada durante três dias à temperatura ambiente, a solução foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2% - 3,5% - 5% em clorofórmio para proporcionar 48 mg (58%) do composto desejado (Rf 0,22, metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1) + = 653.
Exemplo 68 (25.35.55) -2-(N-(((t-Butil)oxi)carbonil)amino)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-amino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)vaiinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 67 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 57B pelo composto resultante do Exemplo 58B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 3,5% em clorofórmio, 42 mg (54%) do composto desejado.
Exemplo 69
A. 2-(((N-Metil)amino)metil)benzimidazol
A utilização do procedimento do Exemplo 43A mas substituindo o cloridrato de 4-(clorometil)tiazol pelo cloridrato de
2-(clorometil)benzimidazol proporcionou o composto desejado em bruto rendendo 30% após cromatografia em sílica gel utilizando
327
4681.PG.02 —107— isopropilamina a 2%/metanol a 5% em clorofórmio.
B. Éster de Metilo da N-((N-Metil-N-((2-benzimidazolil)metil)amino)carbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 41B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 41A pelo composto resultante do Exemplo 69A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 4% em clorofórmio, 1,74 g (87%) do composto desejado (Rf 0,50, metanol a 4% em clorofórmio).
C. N-((N-Metil-N-((2-benzimidazolil)metil)amino)carbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 41C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 41B pelo composto resultante do Exemplo 69B proporcionou o composto desejado.
D. Éster de p-Nitrofenilo da N-((N-Metil-N-((2-benzimidazolil)metil)amino)carbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 41D mas substituindo o composto resultante do Exemplo 41C pelo composto resultante do Exemplo 69C proporcionou o composto desejado.
E.(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-benzimidazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-((3-piridini1)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 45E mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e substituindo o composto resultante do Exemplo 45D pelo composto resultante do Exemplo 69C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2,5% e depois a 4,5% em clorofórmio, 74,2 mg (62%) do composto desejado (Rf 0,30, metanol a 10% em clorofórmio), como um sólido branco, p.f. 97-100°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 706.
Anal. Calculada para C40H47N7O5.0,5H2O: C, 67,21; H, 6,77;
N, 13,72. Encontrado: C, 66,83; H, 6,70; N, 13,57.
327 4681.PG.02
-108Exemplo 70
A. 2-fN-Metilamino)metillquinolina
Uma mistura de 1,93 g de quinolina-2-carboxaldeído e 0,19 g de paládio em carbono a 10% em 15 ml de metilamina anidra e 45 ml de metanol foi agitada sob 4 atmosferas de hidrogénio durante 8 h. A mistura resultante foi filtrada através de Celite e concentrada in vacuo para proporcionar o composto desejado em bruto.
B. N-f(N-Metil-N-ff2-quinolinil)metillamino)carbonil)valina
A utilização sequencial dos procedimentos dos Exemplos 41B e 41C, mas substituindo o composto resultante do Exemplo 41A pelo composto resultante do Exemplo 70A proporcionou o composto desej ado.
C. f 2S,3S,5S)—5—fN-fN-ffN-Metil-N-f f 2-quinolinil)metil)amino)carbonil )valinil)amino)-2-fN-ff 3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 46 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 45D pelo composto resultante do Exemplo 70B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 1-2,5% em clorofórmio, 105 mg (60%) do composto desejado (Rf 0,40, metanol a 10% em clorofórmio), como um sólido branco. Espectro de massa: (M + 1)+ = 717.
Exemplo 71
0f2S,3S,5S)-2-fN-fN-ffN-Metil-N-f f2-guinolinil)metil)amino)carbonil )valinil)amino)-5-fN-ff 3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-!,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 45E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 45D pelo composto resultante do Exemplo 70B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 1-2,5% em clorofórmio, 100 mg (60%) do composto desejado (Rf 0,36, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco. Espectro de massa: (M + 1)+ = 717.
327
4681.PG.02
-109-
Exemplo 72
A. l-(N-Metilamino)metil)isoquinolina
A utilização do procedimento do Exemplo 70A mas substituindo o quinolina-2-carboxaldeído pelo isoquinolina-l-carboxaldeído (Minisci, et al.. J. Org. Chem., 1986, 51. 536) proporcionou o composto desejado em bruto.
B. Éster de p-Nitrofenilo da N-((N-Metil-N-((1-isoquinolinil ) metil )amino)carbonil)vaiina
A utilização sequencial dos procedimentos dos Exemplos 41B, 41C e 41D, mas substituindo o composto resultante do Exemplo 41A pelo composto resultante do Exemplo 72A proporcionou o composto desej ado.
C. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-(fN-Metil-N-( f1-isoquinolinil)metil)amino)carbonil)vaiinil)amino)-2-fN-((3-piridini1)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 38 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 72C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2-3,5% em clorofórmio, 98 mg (96%) do composto desejado (Rf 0,41, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco. Espectro de massa: (M + l)+ = 717.
Exemplo 73 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((1-isoquinolinil)metillamino)carbonil )valinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 72C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2-3,5% em clorofórmio, 69 mg (67%) do composto desejado (Rf 0,41, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco. Espectro de massa: (M + 1)+ = 717.
327 4681.PG.02
-110-
Exemplo 74 (2S.3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-f(2-benzimidazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 45E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 45D pelo composto resultante do Exemplo 69C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2,5% e depois a 4,5% em clorofórmio, 74 mg (62%) do composto desejado (Rf 0,27, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco sujo, p.f. 110-114°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 706.
Exemplo 75
A. (4-nitrofenil)carbonato de ((2-Tiazolil)metilo
Uma solução de 2,3 g (11,5 mmoles) de cloroformato de (4-nitrofenilo) em 20 ml de diclorometano foi arrefecida a 0°C e sequencialmente tratada com uma solução de 1,2 g (10,4 mmoles) de 2-(hidroximetil)tiazolo (Dondoni, et al.. Svnthesis. 1987, 998; Tetrahedron Lett. 1983, 24. 2901) em 5 ml de diclorometano e 1,7 ml (15,7 mmoles) de 4-metilmorfolina. Após a adição, a solução foi deixada atingir a temperatura ambiente, agitada durante 0,5 h e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando primeiro clorofórmio e depois metanol a 1% em clorofórmio proporcionou 1,15 g (39%) do composto desejado (Rf 0,73, metanol a 10% em clorofórmio).
B. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((2-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma solução de 130 mg (0,46 mmole) do composto resultante do Exemplo 75A e 60 mg (0,21 mmole) do composto resultante do Exemplo IE em 0,5 ml de tetra-hidrofurano foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 4% em clorofórmio para proporcionar 99 mg (83%) do composto desejado (Rf 0,73, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco,
327
4681.PG.02
-111p.f. 66-69°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 567.
Anal. Calculada para C28H36N405S2-0,5H20: C,
N, 9,73. Encontrado: c, 58,23; H, 5,20; N, 9,61.
58,42; H, 5,43;
......
Exemplo 76 (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-((3-piridinil)metoxicarbonillamino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 75B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 75A pelo composto resultante do Exemplo 37A e substituindo o composto resultante do Exemplo 1E pelo composto resultante do Exemplo 4A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 3,5% em clorofórmio, 280 mg do composto desejado (Rf 0,25, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 191-193°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 571.
Anal. Calculada para C32H34N4O6: C, 67,35; H, 6,01; N, 9,82. Encontrado: C, 67,11; H, 6,01; N, 9,64.
Exemplo 77 (2S,3R.4S,5S)-2,5-Bis-(N-((3-piridinil)metoxicarbonillamino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 75B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 75A pelo composto resultante do Exemplo 37A e substituindo o composto resultante do Exemplo 1E pelo composto resultante do Exemplo 13D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 3% em clorofórmio, 110 mg do composto desejado (Rf 0,42, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 180-186°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 571.
Exemplo 78
A. (4-nitrofenil)carbonato de ((4-Tiazolil)metilo
A utilização do procedimento do Exemplo 75A mas substituindo o 2-(hidroximetil)tiazolo pelo 4-(hidroximetil)tiazolo
327
4681.PG.02
-112-
(Kollonitsch, patente U.S. 3 299 083) proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro clorofórmio e depois metanol a 1% em clorofórmio, 380 mg (31%) do composto desejado (Rf 0,70, metanol a 10% em clorofórmio).
B.(2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((4-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-di· fenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 75B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 75A pelo composto resultante do Exemplo 78A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 4% em clorofórmio, 98,6 mg (83%) do composto desejado (Rf 0,43, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 64-66°c. Espectro de massa: (M + 1)+ = 567.
Anal. Calculada para C28H36N4°5s2*°z5H20: C, 58,42; H, 5,43; N, 9,73. Encontrado: C, 58,45; H, 5,24; N, 9,61.
Exemplo 79
A. (4-nitrofenil)carbonato de ((2-Metil-5-tiazolil)metilo
A utilização do procedimento do Exemplo 75A mas substituindo o 2-(hidroximetil)tiazolo pelo 2-metil-5-(hidroximetil)tiazolo (Mashraqui e Keehn, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104 , 4461) proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo a 6% em clorofórmio, 243 mg (65%) do composto desejado (Rf 0,25, metanol a 10% em clorofórmio).
B. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-fN-((2-metil-5-tiazolil)metoxicarbonil)amino ) -1 , 6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 75B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 75A pelo composto resultante do Exemplo 79A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 3% em clorofórmio, 49 mg (29%) do composto desejado (Rf 0,5, metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 595.
327 >'
4681.PG.02 Γ
-113- ' Exemplo 80
A. 5-(Carbetoxi)tiazolo
O α-cloro-a-formilacetato de etilo foi condensado com tioformamida e destilado sob vácuo de acordo com o procedimento de Mashraqui e Keehn (J. Am. Chem. Soc. 1982, 104. 4461) para proporcionar 5,65 g (33%) do composto desejado.
B. 5-(Hidroximetil)tiazolo
5-(carbetoxi)tiazolo foi reduzido com hidreto-aluminato de lítio de acordo com o procedimento de Mashraqui e Keehn (J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4461) para proporcionar o composto desejado em bruto rendendo 44%.
C. f4-nitrofenilo)carbonato de (5-Tiazolil)metilo
A utilização do procedimento do Exemplo 75A mas substituindo o 2-(hidroximetil)tiazolo pelo 5-(hidroximetil)tiazolo e deixando a reacção prosseguir à temperatura ambiente durante 2 dias proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo a 6% em clorofórmio, 1,1 g (71%) do composto desejado (Rf 0,22, acetato de etilo a 6% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 281.
D. f2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 75B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 75A pelo composto resultante do Exemplo 80C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 3% em clorofórmio, 145 mg (73%) do composto desejado (Rf 0,56, metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 567.
Exemplo 81
A. Éster de Metilo da N-((4-Metilpiperazina-l-il)carbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 41B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 41A pela 1-metilpiperazina proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando
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-114r._.
ΤΤ·' primeiro metanol a 5% e depois a 7,5% em clorofórmio, 1,40 g (100%) do composto desejado (Rf 0,14, metanol a 5% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 258.
B. N-((4-Metilpiperazina-l-il)carbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 41C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 41B pelo composto resultante do Exemplo 81A proporcionou o composto desejado.
C. f2S,3R,4S,5S)-5-fN-fN-((4-Metilpiperazina-l-il)carbonil)valinil) amino)-2-fN-f((t-butil)oxi)carbonil)amino)-3,4-di-hidroxi-l.6-difenil-hexano
A uma solução de 70 mg (0,175 mmole) do composto resultante do Exemplo 62A, 0,21 mmole do composto resultante do Exemplo 81B, 35 mg (0,26 mmole) de 1-hidroxibenzotriazol mono-hidratado e 38 /íL (0,35 mmole) de 4-metilmorfolina em 1 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados 50 mg (0,26 mmole) de etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. A solução resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, diluída com metanol a 5% em clorofórmio, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 3%, 6% e 10% em clorofórmio proporcionou 82 mg (75%) do composto desejado (Rf 0,18, metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + H)+ = 626.
Anal. Calculada para C34HgfNgOg.0,5H2O: C, 64,33; H, 8,26; N, 11,03. Encontrado: C, 64,05; H, 8,07; N, 11,07.
Exemplo 82
A. (2S,3S,4S,5S)-5-Amino-2-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil )amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 47A mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3P pelo composto resultante do
Exemplo 2D e substituindo o composto resultante do Exemplo 13D pelo composto resultante do Exemplo 11C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 5% e
327 / ____
4681.PG.02 5
-115depois a 10% em clorofórmio, 340 mg (38%) do composto desejado (Rf 0,20, metanol a 10% em clorofórmio).
B.(2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-((2-Piridinil)metoxicarbonil)valinillamino )-5-(N-ff 3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 47B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 47A pelo composto resultante do Exemplo 82A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 4% em clorofórmio, 86,7 mg (69%) do composto desejado como um sólido branco, p.f. 84-85°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 670.
Anal. Calculada para C37H43N5O6.1,0H2O: C, 64,61; H, 6,59; N, 10,18. Encontrado: C, 64,46; H, 6,22; N, 10,04.
Exemplo 83 f2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-((3-piridinil)metoxicarbonillamino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 75B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 75A pelo composto resultante do Exemplo 37A e substituindo o composto resultante do Exemplo 1E pelo composto resultante do Exemplo 11C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 5% em clorofórmio, 98,6 mg (74%) do composto desejado (Rf 0,45, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 80-82°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 571.
Anal. Calculada para C32H34N406.0,5H20: C, 66,31; H, 6,08; N, 9,67. Encontrado: C, 66,09; H, 5,95; N, 9,53.
Exemplo 84
A. (2S,3R,4S,5S)-5-Amino-2-(N-fN-(fbenzil)oxi)carbonil)valinillamino )-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 47A mas substituindo /Z Z
-ζ'ί
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-116o composto resultante do Exemplo 3F pelo éster de p-nitrofenilo da Cbz-valina proporcionou o composto desejado.
B. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-f f4-Metilpiperazina-l-il)carbonil)valinil) amino )-2-( N-(N-( ((benzil)oxi)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 81C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 62A pelo composto resultante do Exemplo 84A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 5% e depois a 10% em clorofórmio, 96,3 mg (71%) do composto desejado (Rf 0,11, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 216-219°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 759.
Anal. Calculada para C42H58^6°7*0,75®20: C, 65,30; H, 7,76; N, 10,88. Encontrado: C, 65,48; H, 7,49; N, 10,97.
Exemplo 85 (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-f(N-metil-N-((4-tiazolil)metillamino )carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
Uma solução de 75 mg (0,25 mmole) do composto resultante do
Exemplo 43B e 0,75 mmole do composto resultante do Exemplo 4A em 1 ml de tetra-hidrofurano foi agitada à temperatura ambiente durante 54 h. A solução resultante foi concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 5% em clorofórmio, proporcionou 182 mg (91%) do composto desejado (Rf 0,33, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f.92-94°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 807.
Anal. Calculada para C40H54N8OgS2.H20: C, 58,23; H, 6,84; N, 13,58. Encontrado: C, 57,87; H, 6,49; N, 13,40.
Exemplo 86 (2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((4-tiazolil)metil)amino )carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 3G mas substituindo
327
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117o composto resultante do Exemplo 1E pelo composto resultante do Exemplo 11C e substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 43B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 5% em clorofórmio, 179 mg (89%) do composto desejado (Rf 0,35, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 94-95°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 807.
Anal. Calculada para c40H54N8°6s2‘°'5H2O: C, 58,87; H, 6,79; N, 13,73. Encontrado: C, 58,69; H, 6,52; N, 13,66.
Exemplo 87 (2S,3R.4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((4-tiazolil)metillamino )carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo 13D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 5% em clorofórmio, 169 mg (85%) do composto desejado (Rf 0,31, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 165-167“C. Espectro de massa: (M + l)+ = 807.
Anal. Calculada para C4qH54N806S2.0,5H20: C, 58,87; H, 6,79; N, 13,73. Encontrado: C, 58,61; H, 6,57; N, 13,57.
Exemplo 88 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-f(4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo 1E proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 5% em clorofórmio, 151 mg (77%) do composto desejado (Rf 0,31, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 154-156°C. Espectro de massa: (M + l)+ = 791.
/'
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-118Anal. Calculada para C40H54N805S2.0,25H2O: C, 60,39; H, 6,90; N, 14,09. Encontrado: C, 60,30; H, 6,74; N, 13,96.
Exemplo 89
A. (2S,3S,4S,5S)-5-Ãmino-2-(N-fN-((N-metil-N-f(2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 47A mas substituindo o composto resultante do Exemplo 13D pelo composto resultante do Exemplo 11C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 5% e depois a 10% em clorofórmio, 282 mg (40%) do composto desejado (Rf 0,14, metanol a 10% em clorofórmio).
B. (2S,3S,4S.5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-(N-((N-metil-N-f(2-piridinil)metil)amino) carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 38 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 43B e substituindo o (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo composto resultante do Exemplo 89A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 1,5%, depois a 3% e depois a 5% em clorofórmio, 73 mg (83%) do composto desejado (Rf 0,37, metanol a 10% em clorofórmio), como um sólido branco, p.f. 84-88°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 801.
Anal. Calculada para C42HggN80gS·0,5H2O: C, 62,28; H, 7,09; N, 13,83. Encontrado: C, 62,03; H, 6,89; N, 13,64.
Exemplo 90 (2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-5-(N-(N-((N-metil-N-f(3-piridinil)metillamino) carbonil) valinil) amino) -3 ,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 38 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do
Exemplo 24F e substituindo o (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-piri73 327
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-119-
dinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo composto resultante do Exemplo 89A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 2%, 4% e 6% em clorofórmio, 64 mg (73%) do composto desejado (Rf 0,25, metanol a 10% em clorofórmio), como um sólido branco, p.f. 92-94°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 795.
Exemplo 91 f 2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil) valinil )amino)-5-(N-(N-((4-metilpiperazina-l-il)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 81C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 62A pelo composto resultante do Exemplo 89A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 5% e 10% em clorofórmio, 65 mg (62%) do composto desejado (Rf 0,15, metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 773.
Exemplo 9 2 (2S,3S,4S,5S)-2,5-BÍs-(N-fN-((N-metil-N-((2-((((t-butil)oxi)carbonil )amino)-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A uma solução de 70 mg (0,23 mmole) do composto resultante do Exemplo 11C, 0,52 mmole do composto resultante do Exemplo 45D, 94 mg (0,69 mmole) de 1-hidroxibenzotriazolo mono-hidratado e 50 μΐ, (0,46 mmole) de 4-metilmorfolina em 1 ml de dimetilformamida foram adicionados 130 mg (0,69 mmole) de etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. A solução resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 2% e 5% em clorofórmio proporcionou 210 mg (88%) do composto desejado (Rf 0,57, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 143-145°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 1037.
c
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-120Exemplo 93 (2S,3R,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-f(((t-butil)oxi)carbonil )amino)-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 92 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 11C pelo composto resultante do Exemplo 13D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 2% em clorofórmio, 188 mg (80%) do composto desejado (Rf 0,5, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 138-140°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 1037.
Exemplo 94 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-((((t-butil)oxi)carbonil )amino)-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 92 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 11C pelo composto resultante do Exemplo 1E proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 2% em clorofórmio, 102 mg (43%) do composto desejado (Rf 0,57, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 115—120°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 1021.
Exemplo 95 (2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-amino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 58B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 58A pelo composto resultante do Exemplo 92 proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 5% e depois a 10% em clorofórmio, 62 mg (43%) do composto desejado (Rf 0,16, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco sujo, p.f. 122-124°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 837.
Anal. Calculada para c40H56^10°6s2'0'5CH3OH·0,5CHC13: C, /
/z
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-12153,98; H, 6,41; N, 15,35. Encontrado: C, 53,80; H, 6,36; N, 14,98.
Exemplo 96 (2S.3R,4S,5S)-2.5-Bis-f N-(N-(( N-metil-N-((2-amino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 58B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 58A pelo composto resultante do Exemplo 93 proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 5% e depois a 10% em clorofórmio seguido por isopropilamina a 2%/metanol a 10% em clorofórmio, 53 mg (38%) do composto desejado (Rf 0,15, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 130-134°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 837.
Anal. Calculada para C40H5gN10OgS2.2,25H2O: C, 54,74; H, 6,95; N, 15,96. Encontrado: C, 54,74; H, 6,56; N, 15,57.
Exemplo 97 f2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-f(N-metil-N-((2-amino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 58B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 58A pelo composto resultante do Exemplo 94 proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 5% e depois a 10% em clorofórmio, 52 mg (72%) do composto desejado (Rf 0,18, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 110-114°C. Espectro de massa: (M + i)+ = 821.
Anal. Calculada para C40H5gN10OgS2.0,5CH3OH·0,25CHCl3: c, 56,47; H, 6,75; N, 16,16. Encontrado: C, 56,85; H, 6,47; N, 15,45.
327
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-122-
Exemplo 98 f2S,3S,4S,5S)-2-fN-fN-((N-Metil-N-f(2-piridinil)metil)amino)carbonil )valinil) amino )-5-( N-(N-( (N-metil-N-f f 2-tiazolil)ittetil)amino )carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 38 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3P pelo composto resultante do Exemplo 41D e substituindo o (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo composto resultante do Exemplo 89A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 5% em clorofórmio, 68 mg (78%) do composto desejado (Rf 0,34, metanol a 10% em clorofórmio), como um sólido branco, p.f. 96-97°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 801.
Anal. Calculada para C42H56N8°6S,0/5H20: Cf 62/28» H, 7,09; N, 13,83. Encontrado: C, 62,35; H, 6,98; N, 13,67.
Exemplo 99
A. f2S,3S,4S,5S)-2-Amino-5-fN-fN-ffN-metil-N-f(4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 47A mas substituindo o composto resultante do Exemplo 13D pelo composto resultante do Exemplo 11C e substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 43B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e metanol a 10% em clorofórmio, 113 mg (32%) do composto desejado (Rf 0,21, metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 669.
B, f2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-(fN-Metil-N-f f2-f((ft-butil)oxi)carbonil )amino)-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-5-fN—(N—((N-metil-N-f(4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 45E mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo composto resultante do Exemplo
99A proporcionou o composto desejado em bruto (Rf 0,71, metanol a /
///' (iá
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-12310% em clorofórmio).
C. (2S, 3S,4S,5S)-2-(N-(N-ffN-Metil-N-((2-amino-4-tiazolil)metil)amíno)carboni1)valinil)amino)-5-(N-fN-ffN-metil-N-f f4-tíazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenilhexano
A utilização do procedimento do Exemplo 58B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 58A pelo composto resultante do Exemplo 99B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 2%, 4% e 6% em clorofórmio, 61 mg (58%) do composto desejado (Rf 0,24, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 118-120°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 822.
Anal. Calculada para C40H55N906S2·0'5CHC^3: C, 55,20; H, 6,29; N, 14,30. Encontrado: C, 55,46; H, 5,91; N, 14,21.
Exemplo 100 (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-f(2-benzimidazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do Exemplo 69D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 10% em clorofórmio, 78 mg (40%) do composto desejado (Rf 0,18, metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 873.
Exemplo 101 (2S,3S,4S,5S)-2,5-BÍs-(N-(N-((N-metil-N-((2-benzimidazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3.4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do
Exemplo 69D e substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo 11C proporcionou, após croma73 327 4681.PG.02
-124tografia em sílica gel utilizando metanol a 10% em clorofórmio, 100 mg (50%) do composto desejado (Rf 0,15, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 107-109°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 873.
Exemplo 102 (2S,3R,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-( (2-benzimidazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do Exemplo 69D e substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo 13D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 10% em clorofórmio, 100 mg (50%) do composto desejado (Rf 0,22, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 145-146°C. Espectro de massa: (M + l)+ = 873.
Exemplo 103 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-benzimidazolil)metil)amino )carbonil)valinil)amino)-1.6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do Exemplo 69D e substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo IE proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 6% em clorofórmio, 130 mg (61%) do composto desejado (Rf 0,28, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 150-152°C. Espectro de massa: (M + i)+ = 857.
Exemplo 104 (2S,3R,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((4-metilpiperazina-l-il)carbonil)valinil )amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 92 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 11C pelo composto resultante do
Exemplo 13D e substituindo o composto resultante do Exemplo 45D pelo composto resultante do Exemplo 81B proporcionou, após croma73 327 4681.PG.02 —125— tografia em sílica gel utilizando metanol a 10% em clorofórmio seguido por isopropilamina a 2%/metanol a 2% em clorofórmio, 74 mg (42%) do composto desejado (Rf 0,25, isopropilamina a 2%/metanol a 5% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 751.
Exemplo 105 (2S,3S,4S,5S)-2-fN-(N-((N-Metil-N-f(4-tiazolil)metil)amino)carbonil )valinil)amino)-5-(N-(N-((4-metilpiperazina-l-il)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 81C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 62A pelo composto resultante do Exemplo 99A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 2%, 4% e 6% em clorofórmio, 68 mg (69%) do composto desejado (Rf 0,24, metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 779.
Exemplo 106 (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-tiazolil)metil)amino )carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 38 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 41D e substituindo o (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo composto resultante do Exemplo 47A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 2%, 3,5% e 4% em clorofórmio, 87 mg (85%) do composto desejado (Rf 0,33, metanol a 10% em clorofórmio), como um sólido branco, p.f. 174-176’C. Espectro de massa: (M + l)+ = 801.
Anal. Calculada para C42H56N8O6S: C, 62,98; H, 7,05; N, 13,99. Encontrado: C, 62,59; H, 6,99; N, 13,83.
327 4681.PG.02
-126-
Exemplo 107
A. (2S,3S.4S,5S)-2-(N-fN-f(N-Metil-N-((2-((((t-butil)oxi)carbonil)amino) -4-tiazolil )metil) amino)carbonil)valinil) amino) -5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3 ,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 45E mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo composto resultante do Exemplo 89A proporcionou o composto desejado (Rf 0,65, metanol a 10% em clorofórmio).
B. (2S,3S,4S,5S)-2—(N-(N-((N-Metil-N-((2-amino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenilhexano
A utilização do procedimento do Exemplo 58B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 58A pelo composto resultante do Exemplo 107A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 3%, 5% e 7% em clorofórmio, mg (35%) do composto desejado (Rf 0,21, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 97-99°C.
Anal. Calculada para C42H57NgO6S.H2O: C, 60,48; H, 7,13; N, 15,11. Encontrado: C, 60,25; H, 6,85; N, 14,84.
Exemplo 108
A. (2S,3S,4S,5S)-2-Amino-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-tiazolil)metillamino )carbonil)valinil)amino)-3.4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 47A mas substituindo o composto resultante do Exemplo 13D pelo composto resultante do Exemplo 11C e substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 41D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 5% é depois a 10% em clorofórmio, 248 mg (54%) do composto desejado (Rf 0,20, metanol a 10% em clorofórmio).
327 4681.PG.02
Β.(2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-f((ft-butil1oxi)carbonil1amino1-4-tiazolil)metil)amino1carbonil1valinil)amino1-5-(Ν-(N-((N-metil-N-f f2-tiazolilImetillamino)carbonil)valinillamino1-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 45E mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)—1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo composto resultante do Exemplo 108A proporcionou o composto desejado (¾ 0,60, metanol a 10% em clorofórmio).
C. (2S,3S.4S,5S)-2-(N-(N-(fN-Metil-N-((2-amino-4-tiazolil)metillamino1carbonil)valinillamino)-5-fN-fN-((N-metil-N-f f2-tiazolil1metil1amino1carbonil)valinil1amino1-3,4-di-hidroxi-l,6-difenilhexano
A utilização do procedimento do Exemplo 58B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 58A pelo composto resultante do Exemplo 108B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 3%, 5% e 7% em clorofórmio, 69 mg (60%) do composto desejado (Rf 0,18, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 108-111°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 822.
Anal. Calculada para C40H55N9OgS2·1,5H2O: C, 56,58; H, 6,88; N, 14,85. Encontrado: C, 56,66; H, 6,51; N, 14,62.
Exemplo 109
A.(2S,3R,4S.5S)-2-Amino-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinilImetil1amino1carbonil1valinil)amino1-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 58B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 58A pelo composto resultante do Exemplo 62B proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 5% e depois a 10% em clorofórmio, um rendimento de 67% do composto desejado (Rf 0,23, metanol a 10% em clorofórmio).
327 4681.PG.02
-128-
B.(2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-f(2-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-5-(N-(N-f(N-metil-N-((2-piridinil)metillamino) carbonil) valinil) amino) -3 ,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 38 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 41D e substituindo o (2S , 3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo composto resultante do Exemplo 109A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 2%, 3,5% e 4% em clorofórmio, 91 mg (79%) do composto desejado (Rf 0,32, metanol a 10% em clorofórmio), como um sólido branco, p.f. 173-175°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 801.
Anal. Calculada para C^HggNgOgS.0,5H2O: C, 62,28; H, 7,09; N, 13,83. Encontrado: C, 62,23; H, 7,00; N, 13,45.
Exemplo 110
A. (2S,3R,4S,5S)—5 —(N—(N—((N-Metil-N-f(2-(f f(t-butil)oxi)carbonil)amino)-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 45E mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo composto resultante do Exemplo 47A proporcionou o composto desejado (Rf 0,63, metanol a 10% em clorofórmio).
B. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-f(2-amino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-(N-f(N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenilhexano
A utilização do procedimento do Exemplo 58B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 58A pelo composto resultante do Exemplo 110A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 2%, 5% e 7% em clorofórmio, 68 mg (57%) do composto desejado (Rf 0,28, metanol a 10% em clorofórmio).
327 4681.PG.02
-129Exemplo 111
A. Éster de Metilo da N-((4-Morfoiinil)carbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 41B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 41A pela morfolina proporcionou um rendimento de 91% do composto desejado. Espectro de massa: (M + 1)+ = 245.
B. N-((4-Morfolinil)carbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 41C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 41B pelo composto resultante do Exemplo 111A proporcionou o composto desejado rendendo 98%.
C. Éster de p-Nitrofenilo da N-((4-Morfolinil)carbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 41D mas substituindo o composto resultante do Exemplo 41C pelo composto resultante do Exemplo 111B proporcionou o composto desejado.
D. (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((4-tMorfolinil)carbonil)valinil)amino)-2-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 45E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 45D pelo composto resultante do Exemplo 111B e substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo composto resultante do Exemplo 82A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 2% e 4% em clorofórmio, 75 mg (68%) do composto desejado (Rf 0,29, metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 747.
Anal. Calculada para Ο4θΗ54ΝθΟ8.l,5H20: c, 62,08; H, 7,42; N, 10,86. Encontrado: C, 62,20; H, 7,16; N, 11,11.
327 4681.PG.02
-130Exemplo 112
A. (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-((((t-butil)oxi)carbonil)amino)-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarboni1)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 45E mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo composto resultante do Exemplo 82A proporcionou o composto desejado (Rf 0,66, metanol a 10% em clorofórmio).
B. (2S,3S,4S,5S)-5-(Ν-(Ν-((N-Metil-N-((2-amino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil )valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 58B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 58A pelo composto resultante do Exemplo 112A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 2%, 5% e 7% em clorofórmio, 60 mg (50%) do composto desejado (Rf 0,24, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 188-192°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 803.
Anal. Calculada para θ41Η54Ν8Ο73.Η2Ο: C, 59,98; H, 6,87; N, 13,65. Encontrado: C, 60,27; H, 6,58; N, 13,48.
Exemplo 113 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((4-morfolinil)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo 1E e substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do Exemplo 111C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 5% em clorofórmio, 62 mg (58%) do composto desejado (Rf 0,28, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 198-201°C. Espectro de massa: (M + 1)+ =
709.
Exemplo 114
327
4681.PG.02
-131A. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-(N-((N-metil-N-f(2-piridinil)metillamino )carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 58B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 58A pelo composto resultante do Exemplo 63B proporcionou o composto desejado (Rf 0,28, isopropilamina a 2%/metanol a 2% em clorofórmio).
B. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-f(2-tiazolil)metil)amino)carbonil )valinil)-2-fN-(N-f(N-metil-N-f f 2-piridinil)metil)amino)carbonil) valinil ) amino) -1,6-dif enil-3-h.idroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 38 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 41D e substituindo o (2S , 3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo composto resultante do Exemplo 114A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 4% em clorofórmio, 75 mg (73%) do composto desejado (Rf 0,34, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 158-160°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 785.
Anal. Calculada para C42H56N8°5S: C/ 64,26; H, 7,19; N,
14,27. Encontrado: C, 63,89; H, 7,14; N, 14,08.
Exemplo 115
A. (2S,3S,5S)-2-Ãmino-5-(N-(N-f(N-metil-N-f(2-piridinil)metil)amino )carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 58B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 58A pelo composto resultante do Exemplo 64 proporcionou o composto desejado (Rf 0,20, isopropilamina a 2%/metanol a 2% em clorofórmio).
B. f2S,3S,5S)-2-fN-fN-f(N-Metil-N-(f2-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)-5-(N-(N-((N-metil-N-f(2-piridinil)metil)amino)carbonil ) valinil ) amino) -1, 6-dif enil-3-tiidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 38 mas substituindo
327 4681.PG.02
-132-
o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 41D e substituindo o (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo composto resultante do Exemplo 115A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 4% em clorofórmio, 81 mg (78%) do composto desejado (Rf 0,33, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 156-158°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 785.
Anal. Calculada para ^42Η56Ν8°5δ: C, 64,26; H, 7,19; N,
14,27. Encontrado: C, 63,96; H, 6,99; N, 13,89.
Exemplo 116
A. 3-(l-Benzimidazolil)propionato de Metilo
Uma solução de 10,0 g (84 mmoles) de benzimidazol, 22,7 ml (250 mmoles) de acrilato de metilo e três gotas de DBU em 50 ml de tetra-hidrofurano foi aquecida a refluxo durante 2 dias. A solução resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 3% em clorofórmio para proporcionar 15,7 g (92%) do composto desejado (Rf 0,58, metanol a 10% em clorofórmio).
B. Ácido 3-(1-Benzimidazolil)propiónico
A utilização do procedimento do Exemplo 41C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 41B pelo composto resultante do Exemplo 116A proporcionou o composto desejado.
C. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-(3-(1-benzimidazolil)propanoil)valinil )amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 92 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 45D pelo composto resultante do Exemplo 116B e substituindo o composto resultante do Exemplo 11C pelo composto resultante do Exemplo 4C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 10% em clorofórmio, 216 mg (48%) do composto desejado (Rf 0,20, metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 843.
327
4681.PG.02
-133Exemplo 117
Ã. (2S,3R,4R,5S)-5-Amino-2-(N-(((t-butil)oxi)carbonil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 62A mas substituindo o composto resultante do Exemplo 13D pelo composto resultante do Exemplo 4A proporcionou o composto desejado (Rf 0,58, metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 401.
B.(2S,3R,4R,5S)-5-(N-fN-((N-Metil-N-ff2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-(((t-butil)oxi)carbonil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 48B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 48A pelo composto resultante do Exemplo 117A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 1,5% e depois a 2% em clorofórmio, 101 mg (83%) do composto desejado (Rf 0,50, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco. Espectro de massa: (M + 1)+ = 648.
Exemplo 118 (2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-f(3-piridinil)metil)amino )carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo 11C e substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do Exemplo 24F proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 2%, depois a 5% e depois a 10% em clorofórmio, 460 mg (58%) do composto desejado (Rf 0,17, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 174-175°C. Espectro de massa: (M + 1) + = 795.
Anal. Calculada para C^HggNgOg.H2O: C, 65,00; H, 7,44; N, 13,78. Encontrado: C, 65,09; H, 7,29; N, 13,61.
327
4681.PG.02
-134Exemplo 119
(2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis—(N-fN-í(N-metil-N-f(3-piridinil)metil)amino) carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do Exemplo 24F proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 5%, depois a 7,5% e depois a 10% em clorofórmio, 249 mg (96%) do composto desejado (Rf 0,31, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 95-97°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 795.
Anal. Calculada para C44H58N8O6.1,5H2O: C, 64,29; H, 7,48; N, 13,63. Encontrado: C, 64,30; H, 7,20; N, 13,56.
Exemplo 120 (2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-f fN-metil-N-((2-piridinil)metil)amino )carbonil)isoleucinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo 11C e substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do Exemplo 16C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2%, depois a 3% e depois a 5% em clorofórmio, 160 mg (59%) do composto desejado (Rf 0,38, metanol a 7,5% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 823.
Anal. Calculada para C46H62N8O6.H20: C, 65,69; H, 7,67; N, 13,32. Encontrado: C, 65,61; H, 7,49; N, 13,06.
Exemplo 121 (2S,3R,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino )carbonil)isoleucinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo 13D e substituindo o composto resultante do Exemplo 43B
327
4681.PG.02
-135-
pelo composto resultante do Exemplo 16C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 1% e depois a 3% em clorofórmio, 565 mg (67%) do composto desejado (Rf 0,37, metanol a 7,5% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 823.
Anal. Calculada para C46H62N806.0,25H20: C, 66,76; H, 7,61;
N, 13,54. Encontrado: C, 66,56; H, 7,53; N, 13,45.
Exemplo 122
A. Éster de p-Nitrofenilo da N-((N-Metil-N-ff2-piridinil)etil)amino)carbonil)valina
A utilização sequencial dos procedimentos dos Exemplos 41B,
41C e 41D, mas substituindo o composto resultante do Exemplo 41A pela 2-((metilamino)etil)piridina proporcionou o composto desej ado.
B. (2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-(f2-piridinil)etil)amino) carbonil)valinillamino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo 11C e substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do Exemplo 122A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 5% em clorofórmio, 170 mg (62%) do composto desejado (Rf
O, 21, metanol a 7,5% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 109-lll°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 823.
Anal. Calculada para C46H62N8O6*°'5H2O: C, 66,40; H, 7,63; N, 13,47. Encontrado: C, 66,17; H, 7,51; N, 13,41.
Exemplo 123 (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)etil)amino )carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do
ΛΙ / /
327 4681.PG.02 / .-136Exemplo 122A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 7,5% e depois a 10% em clorofórmio, 220 mg (78%) do composto desejado (Rf 0,06, metanol a 7,5% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 823.
Anal. Calculada para C46H62N8O6.H2O: c· 65r69? 7,67; N,
13,32. Encontrado: C, 65,64; H, 7,46; N, 13,26.
Exemplo 124 (2S,3R,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)etillamino )carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo 13D e substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do Exemplo 122A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 5%, depois a 7,5% e depois a 10% em clorofórmio, 186 mg (65%) do composto desejado (Rf 0,23, metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 823.
Exemplo 125 (2S,3R,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((3-piridinil)metil)amino) carbonil) valinil) amino) -3 ,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo 13D e substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do Exemplo 24F proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 2%, 7% e 10% em clorofórmio, 189 mg (72%) do composto desejado (Rf 0,20, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco sujo, p.f. 174-176°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 795.
Anal. Calculada para C44H58NgO6.H20: C, 65,00; H, 7,44; N, 13,78. Encontrado: C, 65,18; H, 7,19; N, 13,68.
zz.x
327 4681.PG.02
-137
Exemplo 126 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((3-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo 1E e substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do Exemplo 24F proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2%, depois a 7% e depois a 10% em clorofórmio, 132 mg (81%) do composto desejado (Rf 0,18, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco sujo, p.f. 193-196°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 779.
Anal. Calculada para C44H58N8O5.H20: C, 66,31; H, 7,59; N, 14,06. Encontrado: C, 66,22; H, 7,51; N, 13,59.
Exemplo 127 (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-(3-(tiazol-2-il)propanoil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 92 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 45D pelo composto resultante do Exemplo 34A e substituindo o composto resultante do Exemplo 11C pelo composto resultante do Exemplo 4C proporcionou o composto desej ado.
Exemplo 128 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(3-(tiazol-2-il)propanoil)valinil)amino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano
A utilização do procedimento do Exemplo 92 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 45D pelo composto resultante do Exemplo 34A e substituindo o composto resultante do Exemplo 11C pelo composto resultante do Exemplo 6H proporcionou o composto desej ado.
327 4681.PG.02
Exemplo 129 (2S,3R.4R,5S)-2,5-Bis-fN-fN-f(N-metil-N-f(2-tiazolil)metil)amino )carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do Exemplo 41D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 1,5%, 2% e 5% em clorofórmio, 140 mg (87%) do composto desejado (Rf 0,27, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 146-148°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 807.
Anal. Calculada para ΰ40Η54Ν8Ο652.0,5Η2Ο: C, 58,87; H, 6,79; N, 13,73. Encontrado: C, 58,57; H, 6,60; N, 13,47.
Exemplo 130 f2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-fN-fN-ffN-metil-N-((2-tiazolil)metil)amino )carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo 11C e substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do Exemplo 41D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 1,5%, 2% e 5% em clorofórmio, 138 mg (85,7%) do composto desejado (Rf 0,29, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 176-178eC. Espectro de massa: (M + 1)+ = 807.
Anal. Calculada para C40H54N8°6S2,0'5H20: C, 58,87; H, 6,79; N, 13,73. Encontrado: C, 58,77; H, 6,59; N, 13,61.
Exemplo 131 (2S ,3R,4S,5S)-2,5-Bis-fN-fN-f(N-metil-N-((2-tiazolil)metil)amino) carbonil)valinil)amino)-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do
Exemplo 13D e substituindo o composto resultante do Exemplo 43B
//
327 4681.PG.02
-139pelo composto resultante do Exemplo 41D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 1,5%, 2% e 5% em clorofórmio, 121,7 mg (75,4%) do composto desejado (Rf 0,27, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 198-200°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 807.
Anal. Calculada para c4oH54N8°6s2: C, 59,53; H, 6,74; N, 13,88. Encontrado: C, 59,67; H, 6,66; N, 13,80.
Exemplo 132 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-f(2-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo 1E e substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do Exemplo 41D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 1,5%, 2% e 5% em clorofórmio, 102 mg (64,6%) do composto desejado (Rf 0,30, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 195-197°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 791.
Anal. Calculada para C40H54NgO5S2.0,25H2O: C, 60,39; H, 6,90; N, 14,09. Encontrado: C, 60,27; H, 6,79; N, 13,94.
Exemplo 133
A.(2S,3R,4R,5S)-5-Amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 48A mas substituindo o composto resultante do Exemplo 13D pelo composto resultante do Exemplo 4A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando sequencialmente metanol a 2%, 3,5%, 10% e 12% em clorofórmio, 238 mg (41%) do composto desejado (Rf 0,10, metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 436.
327 /7
4681.PG.02
-140-
B.(2S.3R,4R,5S)-2-(N-(N-((2-Piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino) -5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 38 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 2D e substituindo o (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo composto resultante do Exemplo 133A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 3,5% em clorofórmio, 62,1 mg (58%) do composto desejado (Rf 0,32, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 189-190°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 770.
Anal. Calculada para C37H43N5O7.0,25H2O: C, 65,91; H, 6,50; N, 10,39. Encontrado: C, 65,91; H, 6,28; N, 10,36.
Exemplo 134 f2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil) valinil)amino)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 47B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 47A pelo composto resultante do Exemplo 89A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 3,5% em clorofórmio, 74 mg (85%) do composto desejado (Rf 0,42, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 84-85°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 683.
Anal. Calculada para C38H46N60g.0,5H2O: C, 65,97; H, 6,85; N, 12,15. Encontrado: C, 65,61; H, 6,73; N, 11,70.
Exemplo 135
A. (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37B mas substituindo
327
4681.PG.02
-141-
o composto resultante do Exemplo 37A pelo composto resultante do Exemplo 80C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 5% em clorofórmio, uma mistura dos dois compostos desejados. A cromatografia em sílica gel da mistura utilizando primeiro isopropilamina a 2% em clorofórmio seguida por isopropilamina a 2%/metanol a 1% em clorofórmio e finalmente isopropilamina a 2%/metanol a 2% em clorofórmio proporcionou 111 mg (16%) de (2S, 3S,5S)-2-amino-5-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano e 185 mg (28%) de (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano. Espectro de massa para cada composto: (M + 1)+ = 426.
B.(2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-Piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-5-(N-((5-tiazoli1)metoxicarbonil)amino)-1,6-difeni1-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37C mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 2D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 1% - 3% - 5% em clorofórmio, 56 mg (72%) do composto desejado (Rf 0,50, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 176-177°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 660.
Anal. Calculada para C35H41N5OgS.l,5H2O: C, 61,21; H, 6,46; N, 10,20. Encontrado: C, 61,08; H, 6,00; N, 10,39.
Exemplo 136 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37C mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((573 327 4681.PG.02
-142-
-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 2D proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 1% - 3% - 5% em clorofórmio, 48 mg (62%) do composto desejado (Rf 0,47, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 166-168°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 660.
Exemplo 137 (2S.3S.5S)-2-(N-fN-f(N-Metil-N-f (2-piridinil)metil)amino)carbonil )isoleucinil)amino)-5-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37C mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 16C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 5% em clorofórmio, 51 mg (62%) do composto desejado (Rf 0,43, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 66-69°c. Espectro de massa: (M + 1)+ = 687.
Exemplo 138 (2S,3S.5S)-5-(N-(N-(fN-Metil-N-f(2-piridinil)metil)amino)carbonil )isoleucinil)amino)-2-fN-f ( 5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37C mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 16C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2% - 5% em clorofórmio, 51 mg (62%) do composto desejado (Rf 0,47, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 64-67°C. Espectro
327
4681.PG.02 de massa: (M + 1)+ = 687.
Exemplo 139 (2S,3S,5S)—2—(N-(N—((N-Metil-N-f(2-amino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-5-(N-f(5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 47B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 47A pelo composto resultante do Exemplo 57B e substituindo o composto resultante do Exemplo 37A pelo composto resultante do Exemplo 80C proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2% - 3% - 5% em clorofórmio, 46 mg (55%) do composto desejado (Rf 0,24, metanol a 10% em clorofórmio). Espectro de massa: (M + 1)+ = 694.
Exemplo 140 (2S ,4S)-2,4-Bis--(N-(N-(Boc-glicinil)valinil)amino)-l ,5-difenil-3-hidroxipentano
Uma solução de 100 mg (0,21 mmole) do composto resultante do Exemplo 6H e 79,0 mg (0,94 mmole) de bicarbonato de sódio em 2 ml de tetra-hidrofurano e 2 ml de água foi tratada com uma solução de 116,2 mg (0,43 mmole) de éster de N-hidroxissuccinimida de N-t-Boc-glicina em 2 ml de tetra-hidrofurano. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 2 h, a solução foi diluída com diclorometano, lavada com água, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando metanol a 10% em diclorometano proporcionou 129,6 mg (78%) do composto desejado como um sólido branco. -*-11 RMN (DMSO-d6) δ 0,69-0,82 (m, 12H), 1,37 (s, 18H), 1,73 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,45-2,62 (m, 2H), 2,73 (d largo, 2H), 2,97 (dd, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 5,29 (d largo, 1H), 7,02-7,32 (m, 13H), 7,46-7,59 (m, 3H). Espectro de massa: (M+H)+ = 783.
Exemplo 141
327 4681.PG.02
-144-
(2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(glicinil)valinil)amino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano
A utilização do procedimento do Exemplo 6F mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6E pelo composto resultante do Exemplo 140 proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 10% em diclorometano, 48,7 mg (91%) do composto desejado como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) 5 0,70-0,83 (quatro d, 12H), 1,78 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,74 (d largo, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,46-3,87 (m, 5H), 4,02 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 5,33 (d largo, 1H) , 7,08-7,26 (m, 10H), 7,57 (d largo, 2H), 7,67 (d largo, 1H), 7,86 (d largo, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 583.
Exemplo 142 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-((4-piridiniltio)acetil)valinil)amino)-!,5-difenil-3-hidroxipentano
A. f 2S,4S)-2,4-Bis-(N-fN-(bromoacetil)valinil)amino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano
Uma solução de 100 mg (0,21 mmole) do composto resultante do Exemplo 6H e 34,5 μΐ (0,43 mmole) de piridina em 10 ml de diclorometano foi tratada com 37,2 μΐ (0,43 mmole) de brometo de bromoacetilo a 0°C. Após ser agitada a 0°C durante 1 h, a solução foi diluída com diclorometano, lavada com água, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando metanol a 10% em diclorometano proporcionou 108,3 mg (71%) do composto desejado como um sólido branco. Espectro de massa: (M+H)+ = 709.
B. (2S,4S)-2,4-Bis—(N-(N-((4-piridiniltio)acetil)valinil)amino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano
Uma solução de 50,0 mg (0,070 mmole) do composto resultante do Exemplo 142A e 18,4 μΐ (0,14 mmole) de trietilamina em 2 ml de dimetilformamida foi tratada com 15,6 mg (0,14 mmole) de
4-mercaptopiridina. Após ser agitada à temperatura ambiente
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-145-
durante 2 h, a solução foi diluída com diclorometano, lavada com água, seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando metanol a 10% em diclorometano proporcionou 57,2 mg (73%) do composto desejado como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (CDC13) δ 0,72 (t, 6H), 0,79 (t, 6H), 1,74 (m, IH), 1,93 (m, IH), 2,56 (m, 2H), 2,76 (d largo, 2H), 2,93 (m, IH), 3,70-3,95 (m, 5H), 4,03 (m, 2H), 4,23 (dd, IH), 5,32 (d, IH), 7,04-7,25 (m, 10H), 7,31 (m, 4H), 7,54 (d largo, IH), 7,62 (d largo, IH), 8,02 (d largo, IH), 8,18 (d largo, IH), 8,34 (m, 4H). Espectro de massa: (M+H)+ = 771.
Exemplo 143 f 2S,4S)-2,4—Bis-fN-(N—((2-piridiniltio)acetil)valinil)amino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano
A utilização do procedimento do Exemplo 142B mas substituindo a 4-mercaptopiridina pela 2-mercaptopiridina proporcionou 32,3 mg (85%) do composto desejado como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ 0,62 (d, 3H), 0,68 (dois d, 6H), 0,76 (d, 3H), 1,73 (m, IH), 1,92 (a, IH), 2,58 (dd, 2H), 2,70 (d largo, 2H), 2,96 (dd, IH), 3,73-3,96 (m, 5H), 4,01 (m, 2H), 4,18 (dd, IH), 5,29 (d, IH), 7,04-7,23 (m, 12H), 7,36 (dd, 2H), 7,49 (d largo, IH), 7,56 (d largo, IH), 7,64 (td, 2H), 7,83 (d largo, IH), 8,00 (d largo, IH), 8,38 (tt, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 771.
Exemplo 144 (2S ,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(N-( acetil )crlicinil) valinil) amino )-l ,5-difenil-3-hidroxipentano
Uma solução de 200 mg (0,34 mmole) do composto resultante do Exemplo 141 e 98,4 μΐ (0,75 mmole) de trietilamina em 4 ml de dimetilformamida foi tratada com 68,0 μΐ (0,72 mmole) de anidrido acético. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 2 h, a solução foi diluída com água e extractada com quatro porções de 10 ml de metanol a 10% em diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando metanol a 10%
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-146-
em diclorometano proporcionou 164,1 mg (72%) do composto desejado como um sólido branco. -*-H RMN (DMSO-d6) δ 0,69-0,81 (quatro d, 12H), 1,76 (m, 1H), 1,84 (dois S, 6H) , 1,92 (m, 1H), 2,60 (dd, 2H), 2,74 (d largo, 2H), 2,97 (dd, 1H), 3,67 (d, 2H), 3,72 (d, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,17 (dd, 1H), 5,24 (d, 1H), 7,07-7,26 (m, 10H), 7,46 (d largo, 1H), 7,53 (d largo, 1H), 7,56 (d largo, 1H), 7,72 (d largo, 1H), 8,07 (t largo, 1H), 8,12 (t largo, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 667.
Exemplo 145 (2S,4S)-2,4-Bis-fN-fN-fN-f(2-piridinil)metoxicarbonil)glicinil)valinil)amino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano
A. Éster de Metilo da N-((2-piridinil)metoxicarbonil)glicina
A utilização do procedimento do Exemplo 2B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 2A pelo éster de metilo da isocianato-glicina proporcionou o composto desejado.
B. N-f f2-piridinil)metoxicarbonil)glicina
A utilização do procedimento do Exemplo 3E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3D pelo composto resultante do Exemplo 145A proporcionou o composto desejado.
C. f 2S,4S)-2,4-Bis-fN-fN-fN-f f 2-piridinil)metoxicarbonil)qlicinil) valinil)amino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o ácido trans-3-(piridinil)acrílico pelo composto resultante do Exemplo 142B proporcionou 289,6 mg (80%) do composto desejado como um sólido branco. Th RMN (DMSO-d6) δ 0,63-0,75 (quatro d,
12H), 1,66 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,64 (m, 2H) ,
2,90 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 5,00 (s, 4H), 5,19 (d, 1H), 6,98-7,23 (m,
12H), 7,29 (d, 2H), 7,42 (d largo, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,58 (d,
1H), 7,73 (t largo, 1H), 8,44 (d, 2H). Espectro de massa: (M+H)+
853.
-147Exemplo 146
327 4681.PG.02 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(N-(3-(Cbz-amino)-3-metilbutiril)glicinil)valinil)amino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o ácido trans-3-(piridinil)acrílico pela N-(3-(Cbz-amino)-3-metilbutiril)glicina proporcionou 261,2 mg (86%) do composto desejado como um sólido branco. ***H RMN (CDC13) 5 0,66 (d, 3H), 0,69 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,34-1,42 (quatro S, 12H), 1,72 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,46-2,65 (m, 4H) , 2,81 (m, 1H), 3,04-3,12 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H), 3,47 (d, 2H), 3,55-3,69 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,69 (d, 1H), 5,03 (S, 4H), 5,35 (largo, 1H), 5,73 (largo, 1H), 6,48 (d largo, 1H), 6,55 (d largo, 1H), 6,70 (largo, 1H), 6,84 (d largo, 1H), 7,02 (d largo, 2H), 7,10-7,38 (m, 20H). Espectro de massa: (M+H)+ = 1049.
Exemplo 147 f 2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(N-fmetoxicarbonil)qlicinil)valinil)amino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano
A utilização do procedimento do Exemplo 144 mas substituindo o anidrido acético pelo cloroformato de metilo proporcionou 77,0 mg (43%) do composto desejado como um sólido branco. Espectro de massa: (M+H)+ = 699.
Exemplo 148 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(N-(3-amino-3-metilbutiril)glicinil)valinil)amino)-1,5-difenil-3-hidroxipentano
A utilização do procedimento do Exemplo 6H mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6G pelo composto resultante do Exemplo 146 proporcionou 127,0 mg (95%) do composto desejado como um sólido branco. 1H RMN (CDC13) δ 0,73 (t, 6H), 0,87 (d, 6H), 1,23 (S, 6H), 1,24 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,61 (s largo, 5H) , 1,96 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,70-3,77 (m, 6H), 4,04-4,18 (m, 2H), 6,56 (d largo, 1H), 6,94 (d largo, 1H), 7,14-7,26 (m, 10H), 7,46 (d largo, 1H), 7,83 (d largo, 1H), 8,34 (m, 2H).
327
4681.PG.02
-148Espectro de massa: (M+H)+ = 781.
--kúi
G”
Exemplo 149 (25.45) -2,4-Bis-(N-fN-fN-(3-piridinil)qlicinil)valinil)amino)-!,5-difenil-3-hidroxipentano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o ácido trans-3-(piridinil)acrílico pela N-(3-piridinil)glicina proporcionou 94,2 mg (80%) do composto desejado como um sólido amarelo pálido. •‘•H RMN (DMSO-d6) δ 0,63 (d, 3H), 0,70 (d, 6H), 0,77 (d, 3H), 1,73 (m, IH), 1,92 (m, IH), 2,56 (m, 2H), 2,71 (d, 2H), 2,97 (dd, IH), 3,55-3,87 (m, 5H), 4,03 (m, 2H), 4,24 (dd, IH), 5,36 (d, IH), 6,22 (dois d, 2H), 6,86 (m, 2H), 7,04-7,23 (m, 12H), 7,52-7,59 (m, 3H), 7,74 (d largo, IH), 7,78 (m, 2H), 7,96 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 737.
Exemplo 150 (25.45) -2,4-Bis-(N-(N-(N-(2-piridinil)qlicinil)valinillamino)-l,5-difenil-3-hidroxipentano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o ácido trans-3-(piridinil)acrílico pela N-(2-piridinil)glicina proporcionou 119,9 mg (76%) do composto desejado como um sólido
amarelo pálido. !h RMN (DMSO-d6) δ 0,58 (d, 3H), 0,65 (d, 3H),
0,69 (d, 3H), 0 ,76 (d, 3H), 1,73 (m, IH), 1,92 (m, IH), 2,57 (dd,
2H), 2,70 (dd, 2H) , 2,96 (dd, IH), 3,78-3,85 (m, 5H), 4,00 (m,
2H), 4,22 (dd, IH) , 5,29 (d, IH), 6,49-6,58 (IH/ 4H), 6,78 (m,
2H), 7,04-7,23 (m, 10H), 7,32-7,41 (m, 3H), 7 ',48 (d largo, IH),
7,53 (d largo, 2H), 7,94 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 737.
Exemplo 151 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(N-(3,3-dimetilbutil)qlicinil)valinillamino )-1,5-difenil-3-hidroxipentano
Uma solução de 200,0 mg (0,28 mmole) do composto resultante do Exemplo 142A em 5 ml de dimetilformamida foi tratada com 152 μΐ (1,13 mmole) de 3,3-dimetilbutilamina. Após ser agitada à
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-149
temperatura ambiente durante 2 h, a solução foi diluída com clorofórmio, lavada com água, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando metanol a 10% em diclorometano proporcionou 155,5 mg (74%) do composto desejado como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) 5 0,71-0,83 (quatro d, 12H), 0,85 (s, 18H), 1,33 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,96-3,12 (m, 5H), 3,86 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,27 (dd, 1H), 5,33 (d, 1H), 7,06-7,24 (m, 10H), 7,58 (d largo, 2H), 7,64 (d largo, 1H), 7,81 (d largo, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 751.
Exemplo 152 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(N-((2-metoxietilIqlicinil)valinillamino1-1,5-difenil-3-hidroxipentano
A utilização do procedimento do Exemplo 151 mas substituindo a 3,3-dimetilbutilamina pela 2-metoxietilamina proporcionou 150,5 mg (77%) do composto desejado como um sólido branco. -^H RMN (CDC13) S 0,76 (d, 3H), 0,79 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 2,03 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,57-2,78 (m, 4H), 2,88-3,38 (m, 10H), 3,33 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,78 (dd, 1H), 3,84 (t, 1H), 4,11 (t, 1H), 6,76 (d largo, 1H), 7,14-7,28 (m, 12H), 7,42 (d largo, 1H), 7,72 (d largo, 1H), 7,77 (d largo, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 699.
Exemplo 153 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(Cbz-alaninil)valinillamino)-l,5-difenil-3-hidroxipentano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o ácido trans-3-(piridinil)acrílico pela Cbz-D-alanina proporcionou 171,1 mg (91%) do composto desejado como um sólido branco. Espectro de massa: (M+H)+ = 879.
Exemplo 154 (2S ,3R,4S)-2,4-Bis-(N-(N-((2-piridinil1metoxicarbonil)valinillamino )-5-(3,5-dimetilfenil)-3-hidroxi-l-fenilpentano
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A.f2S,3R,4R)-2-(Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-5-f3,5-dimetilfenil)-1-fenilpentano
Uma suspensão de 235 mg (3,6 mmoles) de pó de zinco e 2,24 g (6,0 mmoles) de VC13·(tetra-hidrofurano)3 em 20 ml de diciorometano seco foi agitada sob atmosfera de N2 durante lha 25°C. Depois foram adicionados a ela, numa só porção, 490 mg (3,3 mmoles) de 3,5-dimetilfenilacetaldeído e foi adicionada gota-a-gota uma solução de 850 mg (3,0 mmoles) do composto resultante do Exemplo IA em 20 ml de diciorometano, durante um período de 40 min. Após ser agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 durante 6 h, a mistura resultante foi adicionada a 50 ml de HCl aquoso 1 M e vigorosamente agitada durante 1 min. A camada orgânica foi lavada com HCl aquoso 1 M, separada, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando acetato de etilo a 20% em hexano proporcionou 666,0 mg (51%) do composto desejado como um sólido branco. Espectro de massa: (M+H)+ = 434.
B. (2S,3R,4S)-3-Acetoxi-4-bromo-2-(Cbz-amino)-5-(3,5-dimetilfenil)-1-fenilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo IC mas substituindo o (2S,3R, 4S,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-3,4-di-hidroxi-l,6-difenilhexano pelo composto resultante do Exemplo 154A proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo a 25% em hexano, 506,2 mg (62%) do composto desejado como um óleo incolor. Espectro de massa: (M+NH4)+ = 555.
C. (2S)-2-(Cbz-amino)-5-(3,5-dimetilfenil)-l-fenilpent-3-eno-3,4-óxido
Uma solução de 480 mg (0,89 mmole) do composto resultante do Exemplo 154B e 72 mg (1,33 mmoles) de metóxido de sódio em 25 ml de tetra-hidrofurano foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi diluída com diciorometano, lavada com água, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando acetato de etilo a 25% em hexano proporcionou 328,1 mg (89%) do composto desejado como um óleo que solidificou após repouso. Espectro de massa: (M+H)+ = 416.
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-151D.(2S,3R,4S)-4-Azido-2-(Cbz-amino)-5-(3,5-dimetilfenil)-3-hidroxi-1-fenilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo 6D mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6C pelo composto resultante do Exemplo 154C proporcionou 285,7 mg (86%) do composto desejado como um sólido branco. Espectro de massa: (M+NH4)+ = 476.
E. (2S,3R,4S)-2,4-Diamino-5-(3,5-dimetilfenil)-3-hidroxi-l-fenilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo 6E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6D pelo composto resultante do Exemplo 154D proporcionou 109,1 mg (84%) do composto desejado como um sólido branco. Espectro de massa: (M+H)+ = 299.
F.(2S,4S)—2,4—Bis—(N—(N-f(2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino )-5-(3,5-dimetilfenil)-3-hidroxi-l-fenilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo 6G mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6F pelo composto resultante do Exemplo 154E e substituindo o éster de p-nitrofenilo da N-Cbz-valina pelo composto resultante do Exemplo 2D proporcionou 142,7 mg (69%) do composto desejado como um sólido branco. ^-H RMN (CDC13) 5 0,67 (d, 3H), 0,79 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 2,04 (m, ÍH), 2,22 (s, 6H), 2,31 (m, ÍH), 2,83 (m, ÍH), 3,07 (m, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,78 (t largo, ÍH), 3,96 (m, ÍH), 4,10 (dd, ÍH), 5,02-5,17 (m, 6H), 5,76 (d largo, ÍH), 6,21 (d largo, ÍH), 6,77 (d largo, 3H), 7,09-7,31 (m, 9H), 7,66 (m, 2H), 8,52 (dd, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 767.
Exemplo 155 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino ) -1 , 6-difenil-3-(tricloroacetoxi)hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 35 mas substituindo o anidrido trifluoroaeêtico pelo anidrido tricloroacético proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 5% em diclorometano, 102,8 mg (86%) do composto desejado como um sólido branco. 1H RMN (CDClg) δ 0,71 (d, 3H), 0,74 (d, 3H),
0,82 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 1,69 (m, ÍH), 1,93 (m, ÍH), 2,07 (m,
327 4681.PG.02
1522H), 2,72 (m, 2Η), 2,86 (m, 2Η), 3,81 (t largo, IH), 3,89 (t largo, IH), 4,53 (largo, IH), 4,93 (m, 2H), 5,16-5,25 (m, 6H), 5,92 (largo, IH), 6,03 (d largo, IH), 7,12-7,24 (m, 12H), 7,36 (t largo, 2H), 7,73 (t largo, 2H), 8,61 (d largo, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 897.
Exemplo 156 (2S.3S.5S)-2,5-Bis-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)ami no)-l,6-difenil-3-(propanoxi)hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 35 mas substituindo o anidrido trifluoroacétieo pelo anidrido propanóico proporcionou 106,1 mg (99%) do composto desejado como um cristal incolor. 1H RMN (CDClg) 5 0,77 (d, 6H), 0,85 (dois d, 6H), 1,15 (t, 3H), 1,56 (m, IH), 1,67 (m, IH), 2,03 (m, 2H), 2,32 (g, 2H), 2,73 (m, 4H) ,
3,85 (m, 2H), 4,28 (m, IH), 4,56 (m, IH), 4,89 (m, IH), 5,23 (s,
4H), 5,35 (largo, 2H), 6,00 (largo, 2H), 7,06-7,36 (m, 14H), 7,72 (t largo, 2H), 8,59 (s largo, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 809.
Exemplo 157 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)ami no)-1,6-difenil-3-(metoxiacetoxi)hexano
Uma suspensão de 100 mg (0,13 mmole) do composto resultante do Exemplo 2E e 24,3 mg (0,20 mmole) de 4-dimetilaminopiridina em 10 ml de diclorometano foi tratada com 0,017 ml (0,20 mmole) de cloreto de metoxiacetilo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante lhe depois extinta com tampão de pH 6. A camada aguosa foi extractada com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas in vacuo para proporcionar 107,0 mg (98%) do composto desejado como um sólido branco. ·*-Η RMN (CDClg) δ 0,74 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 0,83 (d, 3H), 0,86 (d, 3H), 1,66 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,32 (m, IH), 4,63 (m, IH), 4,98 (m, IH), 5,22 (s largo, 5H), 5,30 (d largo, IH), 5,92 (d largo, IH), 6,11 (d largo, IH), 7,07 (d largo, 2H), 7,15-7,24 (m, 10H), 7,36 (t largo, 2H), 7,71
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(tt, 2H), 8,59 (t largo, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 825.
Exemplo 158 (25.35.55) -2,5-Bis-(Ν-(N-((2-piridini1)metoxicarbonil)valinil)amino ) -1 , 6-dífenil-3-(formoxi)hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 35 mas substituindo o anidrido trifluoroacêtico pelo anidrido acético-fórmico proporcionou 106,3 mg (100%) do composto desejado como um sólido branco, p.f. 206-207°C. 1H RMN (CDC13) 5 0,73 (dois d, 6H), 0,84 (dois d, 6H), 1,68 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,65-2,79 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,36 (largo, IH), 4,68 (q largo, IH), 5,00 (t largo, IH), 5,14-5,28 (m, 6H), 5,87 (largo, IH), 6,04 (d largo, IH), 7,07 (d largo, 2H), 7,13-7,23 (m, 10H), 7,34 (d largo, 2H), 7,69 (td, 2H), 8,04 (largo, IH), 8,58 (t largo, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 781.
Anal. Calculada para α43Η52Ν608.0,5Η20: C, 65,38; H, 6,76; N, 10,64. Encontrado: C, 65,69; H, 6,75; N, 10,60.
Exemplo 159 (25.35.55) -2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-f(Ν,Ν-dimetilamino)acetoxi)hexano
A. (2S,3S,5S)-2.5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-f(2-piridinil)metil)amino )carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-(bromoacetoxi)hexano
Uma suspensão de 100 mg (0,13 mmole) do composto resultante do Exemplo 3G e 23,5 mg (0,19 mmole) de 4-dimetilaminopiridina em 2 ml de diclorometano foi tratada com 0,022 ml (0,26 mmole) de brometo de bromoacetilo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e depois extinta com tampão de pH 6. A camada orgânica foi diluída com diclorometano, separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar, após cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 10% em diclorometano, 97,8 mg (85%) do composto desejado como um sólido branco. Espectro de massa: (M+H)+ =
899.
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-154-
/-
Β. f 2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-(f 2-piridinil)metil)amino) carbonil)valinil)amino)-l,6-difenil-3-((N,N-dimetilamino)acetoxi)hexano
Uma solução de 115,5 mg (0,13 mmole) do composto resultante do Exemplo 159A em 5 ml de diclorometano foi tratada com 0,020 ml (0,26 mmole) de dimetilamina (1,3 M em éter dietílico). Após ser agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, a solução foi diluída com diclorometano, lavada com água, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando metanol a 5% em diclorometano proporcionou 81,7 mg (73%) do composto desejado como um sólido branco, p.f. 109-111°C. l-H RMN (CDC13) δ 0,79-0,88 (quatro d, 12H), 1,12 (m, 1H) , 1,19 (m, 1H), 2,13 (m, 2H) , 2,37 (S, 6H), 2,61-2,84 (m, 4H) , 2,98 (S, 6H), 3,13 (s largo, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,43-4,58 (m, 5H), 5,02 (t largo, 1H), 6,01 (largo, 1H), 6,12 (largo, 1H), 6,20 (largo, 2H), 6,52 (d largo, 1H), 7,06-7,27 (m, 14H), 7,69 (m, 2H), 8,53 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 864.
Anal. Calculada para C^HggNgOg: C, 66,72; H, 7,58; N, 14,59. Encontrado: C, 66,35; H, 7,55; N, 14,69.
Exemplo 160 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-fN-fN-ffN-metil-N-f(2-piridinil)metil)amino)carbonil)vaiinillamino)-l,6-difenil-3-f1-f 2-propoxi)etoxi)hexano
Uma solução de 80 mg (0,10 mmole) do composto resultante do Exemplo 3G e 40 mg (0,16 mmole) de p-toluenossulfonato de pirídio em 4 ml de acetonitrilo foi tratada com 4 ml de éter isopropilvinílico. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 20 h e depois extinta com tampão de pH 6. A camada aquosa foi extractada com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando metanol a 10% em diclorometano proporcionou 86,1 mg (97%) do composto desejado como um sólido branco. RMN (CDC13) δ 0,73 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 0,86 (dois d, 6H), 1,08 (m, 6H), 1,24 (dd, 3H), 1,61-1,75 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,64-2,92 (m, 4H), 2,96 (dois d, 6H), 3,53-3,75 (m, 2H), 4,00-4,14 (m, 2H) ,
Ã73 327 4681.PG.02 ffff/ff &> ifL· >-·£ ¢/ sígjsj
-1554,33-4,64 (m, 6H), 5,94-6,47 (m, 4H), 7,10-7,24 (m, 14H), 7,22 (td, 2H), 8,54 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 864.
Anal. Calculada para C4gH68N8O6: C, 68,03; H, 7,92; N, 12,95. Encontrado: C, 67,67; H, 7,90; N, 12,95.
Exemplo 161 (25.35.55) -2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-f(2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-( ((N-(2-hidroxietil)-N-metil)amino)acetoxi)hexano
Uma solução de 100 mg (0,11 mmole) do composto resultante do Exemplo 159A em 5 ml de diclorometano foi tratada com 0,018 ml (0,22 mmole) de 2-(metilamino)etanol. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a solução foi diluída com diclorometano, lavada com água, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando metanol a 10% em diclorometano proporcionou 27,9 mg (28%) do composto desejado como um sólido branco. RMN (CDCI3) δ 0,79 (d, 6H), 0,84 (t, 6H), 1,73 (largo, 2H), 2,08 (m, IH), 2,17 (m,
IH) , 2,48 (S, 3H), 2,64-2,84 (m, 6H), 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H),
3,43 (largo, IH), 3,72 (largo, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,38 (m, IH),
4,42-4,57 (m, 6H), 5,07 (td, IH), 6,09 (largo, 2H), 6,97 (d largo, 2H), 7,08-7,26 (m, 14H), 7,69 (td, 2H), 8,52 (m, 2H) .
Espectro de massa: (M+H)+ = 894.
Anal. Calculada para C4gH67NgO7-CHgOH: C, 64,84; H, 7,73; N, 13,61. Encontrado: C, 65,08; H, 7,52; N, 13,41.
Exemplo 162 (25.35.55) -2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-((N-f 2-acetoxietil)-N-metil)amino)acetoxi)hexano
Uma solução de 20,6 mg (0,023 mmole) do composto resultante do Exemplo 161 e 5,6 mg (0,046 mmole) de 4-dimetilaminopiridina em 2 ml de diclorometano foi tratada com 3,3 μΐ (0,035 mmole) de anidrido acético. A mistura resultante foi agitada à temperatura
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ambiente durante 1,5 h e depois extinta com tampão de pH 6. A camada orgânica foi diluída com diclorometano, separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando metanol a 10% em diclorometano proporcionou 19,3 mg (92%) do composto desejado como um sólido branco. ^-H RMN (CDC13) δ 0,80 (d, 6H) , 0,86 (d, 6H) , 1,60 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 2,08 (S, 3H), 2,13 (m, 2H), 2,45 (s, 3H) , 2,49-2,79 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,97 (s, 6H), 3,29 (q, 2H), 4,04 (q, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,48 (t largo, 4H), 4,56 (m, 1H), 5,01 (t largo, 1H), 6,01 (largo, 1H), 6,12 (largo, 1H), 6,21 (d largo, 1H), 6,48 (d largo, 1H), 7,07-7,25 (m, 14H), 7,68 (m, 2H), 8,53 (t largo, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 936.
Anal. Calculada para C51H6gNgO8: C, 65,43; H, 7,43; N, 13,47. Encontrado: C, 65,18; H, 7,10; N, 13,42.
Exemplo 163 (2S,3S,5S)—2,5—Bis—(N—(N—f(N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-(acetoximetoxi)hexano
A. (2S,3S,5S)-2,5—Bis—(N-(benzilideno)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi -hexano
Uma solução de 150 mg (0,53 mmole) do composto resultante do Exemplo 1E em 6 ml de tetra-hidrofurano foi tratada com 0,11 ml de benzaldeído. Após ser agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 durante 3 h, concentrada in vacuo e deixada numa bomba de óleo durante 1 dia proporcionou o composto desejado em bruto. Espectro de massa: (M+H)+ = 461.
B. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-fbenzilideno)amino)-1,6-difenil-3-(2-metil-2-propenoxi)hexano
Uma solução do composto resultante do Exemplo 163A em bruto em 6 ml de tetra-hidrofurano foi tratada com 0,58 ml de uma solução 1 M de bis(trimetilsilil)amida em tetra-hidrofurano a 0°C sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada durante 40 min e depois tratada com 3-iodo-2-metilpropeno. A agitação continuou a 0°C durante 1 h e à temperatura ambiente durante 5 h.
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A evaporação do solvente proporcionou o composto desejado em bruto. 1H RMN (CDClg) δ 1,71 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,82-3,11 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 4,80 (S, 1H), 4,92 (q, 1H), 7,02-7,37 (m, 16H), 7,54-7,58 (m, 4H) , 7,72 (s, 1H), 7,88 (s, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 515.
C. (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-l,6-difeníl-3-(2-metil-2-propenoxi)hexano
Uma solução do composto resultante do Exemplo 163B em bruto em 6 ml de tetra-hidrofurano foi tratada com 6 ml de HCl aquoso 1 M e agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura reaccional foi extractada com três porções de 10 ml de hexano. A camada aquosa foi neutralizada com bicarbonato de sódio e depois extractada com cinco porções de 10 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando isopropilamina a 2% e metanol a 5% em diclorometano proporcionou 114,0 mg (64%, 3 passos) do composto desejado como um óleo. Espectro de massa: (M+H)+ = 339.
D. ( 2S,3S,5S)—2,5—Bis-(N—(N-f(N-metil-N-f(2-piridinil)metil)amino) carbonil)valinil)amino)-l,6-difenil-3-(2-metil-2-propenoxi)hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 6G mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6F pelo composto resultante do Exemplo 163C e substituindo o éster de p-nitrofenilo da N-Cbz-valina pelo composto resultante do Exemplo 3F proporcionou 228,4 mg (93%) do composto desejado como um sólido branco. Espectro de massa: (M+H)+ = 833.
E. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-f(N-metil-N-f(2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-(acetoximetoxi)hexano
Passou-se uma corrente de ozono através de uma solução de 150 mg (0,18 mmole) do composto resultante do Exemplo 163D em 9 ml de CH2Cl2/MeOH a 5:1 a -78°C até persistir a cor azul clara do ozono. A mistura foi então purgada com N2 durante 10 min e depois concentrada in vacuo. 0 resíduo e 11,1 mg (0,09 mmole) de 4-dimetilaminopiridina foram dissolvidos em 6 ml de
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diclorometano, foram adicionados 35,1 μΐ (0,27 mmole) de trietilamina e 20,4 μΐ (0,22 mmole) de anidrido acético. A mistura resultante foi agitada a 40 °C durante 2 h e depois extinta com tampão de pH 6. A camada orgânica foi diluída com diclorometano, separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar, após cromatografia em sílica gel utilizando 2-propanol a 10% em diclorometano, 90,7 mg (59%) do composto desejado como um sólido branco. XH RMN (CDC13) δ 0,72 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 0,84 (d, 6H), 1,54 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,63-2,87 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 4,00-4,11 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 4,40-4,53 (m, 4H), 4,62 (m, 1H), 5,18 (dd, 2H), 6,08 (largo, 2H), 6,22 (d largo, 1H), 6,28 (d largo, 1H), 7,08-7,23 (m, 14H), 7,71 (m, 2H), 8,54 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 851.
Anal. Calculada para C47Hg2NgO7·li-PrOH: C, 65,91; H, 7,74; N, 12,30. Encontrado: C, 66,14; H, 7,64; N, 12,21.
Exemplo 164 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(3-f3-piridinil)propanoil)amino)-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6H pelo composto resultante do Exemplo 1E e substituindo o ácido trans-3-(piridinil)acrílico pelo ácido 3-(3-piridinil)propanóico proporcionou 42,1 mg (47%) do composto desejado como um sólido branco. 1H RMN (DMS0-d6) δ 1,33 (m, 2H), 2,24 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,57-2,72 (m, 8H), 3,59 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,76 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,10-7,27 (m, 10H), 7,52 (m, 3H), 7,58 (d largo, 1H), 8,37 (m, 4H). Espectro de massa: (M+H)+ = 551.
Exemplo 165 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-(3-piridinil)qlicinil)amino)-l,6-difenil
-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6H pelo composto resultante do
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k.
Exemplo 1E e substituindo o ácido trans-3-(piridinil)acrílico pela N-(3-piridinil)glicina proporcionou 29,1 mg (44%) do composto desejado como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) 5 1,39 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,67 (d, 2H), 3,43-3,58 (m, 5H), 4,14 (m, 2H), 4,87 (d, IH), 6,07 (t largo, IH), 6,16 (t largo, IH), 6,65 (m, 2H), 7,01 (m, 4H), 7,11-7,24 (m, 8H), 7,53 (d largo, IH), 7,65 (d largo, IH), 7,78 (d, 2H) , 7,93 (t, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 553.
Exemplo 166 (2S, 3S,5S)-2,5-Bis-(N-((3-pirazinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A. (f2-Pirazinil)metoxi)formato de Fenilo
A utilização do procedimento do Exemplo 176 mas substituindo a 2-(hidroximetil)piridina pela 2-(hidroximetil)pirazina proporcionou 188,9 mg (70%) do composto desejado como um óleo amarelo.
B. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((3-pirazinil)metoxicarbonil)amino)-!,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 176 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 176A pelo composto resultante do Exemplo 166A proporcionou 21,2 mg (36%) do composto desejado como um sólido branco. 1H RMN (CDC13) δ 1,70 (t, 2H), 2,78 (d, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,12 (d, IH), 3,72 (largo, IH), 3,83 (m, IH), 4,00 (m, IH), 4,99 (d largo, IH), 5,22 (m, 5H), 7,09-7,27 (m, 10H), 8,54 (m, 6H). Espectro de massa: (M+H)+ = 557.
Exemplo 167 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((5-pirimidinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A. ((5-Pirimidinil)metoxi)formato de p-Nitrofenilo
A utilização do procedimento do Exemplo 175 mas substituindo a 4-(hidroximetil)piridina pela 5-(hidroximetilJpirimidina proporcionou 433,4 mg (77,5%) do composto desejado como um sólido
327 4681.PG.02 branco.
-160rl. , / _
B. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((3-pirimidinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 175 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 175A pelo composto resultante do Exemplo 167A proporcionou 45,8 mg (78%) do composto desejado como um sólido branco. ΧΗ RMN (CDC13) δ 1,66 (m, 2H), 2,76 (d, 2H), 2,85 (d, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,67 (largo, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,87-5,14 (m, 6H), 7,04-7,28 (m, 10H), 8,70 (d, 4H) , 9,19 (s, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 557.
Exemplo 168 f 2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((3,5-dimetil-4-isoxazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A. ((3,5-Dimetil-4-isoxazolil)metoxi)formato de Fenilo
A utilização do procedimento do Exemplo 175 mas substituindo a 4-(hidroximetil)piridina pelo 3,5-dimetil-4-(hidroximetil)isoxazol proporcionou 0,79 g (69%) do composto desejado como um óleo amarelo pálido.
B. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((3.5-dimetil-4-isoxazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 175 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 175A pelo composto resultante do Exemplo 168A proporcionou 57,1 mg (92%) do composto desejado como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,44 (t largo, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,28 (S, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,72 (m, 4H), 6,80 (d largo, 1H), 7,02 (d largo, 1H), 7,06-7,21 (m, 10H). Espectro de massa: (M+H)+ = 591.
Exemplo 169 (2S,3S,5S)-2-fN-(N-f(N-metil-N-f(2-piridinil)metil)amino)carbonil )isoleucinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma mistura de 40 mg (0,095 mmole) de (2S,3S,5S)-2-amino-573 327
4681.PG.02
-161-
-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano do Exemplo 37B e 57,3 mg (0,14 mmole) do composto resultante do Exemplo 16C em 1 ml de tetra-hidrofurano seco foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi então removido in vacuo e o residuo foi purificado por cromatografia em silica gel utilizando metanol a 5% em diclorometano o que proporcionou 62,1 mg (96%) do composto desejado como um sólido espumoso branco. 1H RMN (CDClg) δ 0,82 (t, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,03 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,65 (t, 2H), 1,97 (m, 1H), 2,72 (dd, 2H), 2,82 (dd, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,65 (largo, 1H), 3,96 (q largo, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,03 (dd, 2H), 5,32 (d largo, 1H), 6,49 (d largo, 2H), 7,08-7,26 (m, 14H), 7,59 (d largo, 1H), 7,71 (td, 1H), 8,49 (dt, 1H), 8,54 (dd, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 681.
Anal. Calculada para C3gH48NgO5.0,5H20: C, 67,90; H, 7,16; N, 12,18. Encontrado: C, 67,71; H, 7,03; N, 12,13.
Exemplo 170 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)isoleucinil)amino )-5-(N-(f 3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 169 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 16C pelo composto resultante do Exemplo 25C proporcionou 37,4 mg (77%) do composto desejado como um sólido branco. 1H RMN (CDC13) δ 0,82 (t, 3H), 0,84 (d, 3H), 0,97 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 2,75 (d largo, 2H), 2,84 (d, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,96 (t largo, 2H), 4,10 (m, 1H), 5,03 (dd, 2H), 5,13-5,32 (m, 4H), 6,28 (d largo, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,17-7,27 (m, 11H), 7,32 (d, 1H), 7,58 (dt, 1H) 7,70 (td, 1H), 8,56 (m, 3H). Espectro de massa: (M+H)+ = 668.
Anal. Calculada para C38H45N5O6.0,75H2O: C, 66,99; H, 6,88; N, 10,28. Encontrado: C, 66,87; H, 6,66; N, 10,18.
Exemplo 171
327 4681.PG.02
-162(2S ,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil )isoleucinil)amino)-2-(N-f(3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 169 mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano do Exemplo 37B proporcionou 62,1 mg (96%) do composto desejado como um sólido espumoso branco. RMN (CDC13) δ 0,82 (t, 3H), 0,86 (d, 3H), 1,02 (m, IH), 1,18 (m, IH), 1,62 (m, 2H), 2,03 (m, IH), 2,73 (t largo, 2H), 2,84 (dd, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,75 (q largo, IH), 4,06 (dd, IH), 4,19 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 5,04 (dd, 2H) , 5,18 (d largo, 2H), 6,48 (d largo, IH), 6,57 (largo, IH), 7,07-7,27 (m, 14H), 7,60 (dt, IH), 7,73 (td, IH), 8,47 (d largo, IH), 8,28 (d largo, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 681.
Anal. Calculada para ΰ39Η48Ν6Ο5.0,5Η2Ο: C, 67,90; H, 7,16; N, 12,18. Encontrado: C, 67,54; H, 7,01; N, 12,10.
Exemplo 172 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)isoleucinil)amino )-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidro xi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 171 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 16C pelo composto resultante do Exemplo 25C proporcionou 25,9 mg (56%) do composto desejado como um sólido branco. ^H RMN (CDC13) δ 0,80 (t, 3H), 0,84 (d, 3H) , 1,22 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,92 (m, IH), 2,75 (t largo, 2H), 2,86 (d largo, 2H), 3,67 (m, IH), 3,80 (m, IH), 3,94 (t largo, IH), 4,16 (m, IH), 5,04 (dd, 2H), 5,13-5,30 (m, 4H), 6,40 (largo, IH), 7,09-7,34 (m, 14H), 7,59 (d largo, IH), 7,62 (d largo, IH), 8,58 (m, 3H). Espectro de massa: (M+H)+ = 668.
Anal. Calculada para C38H45N5O6.0,5H2O: C, 67,44; H, 6,85;
N, 10,35. Encontrado: C, 67,71; H, 6,72; N, 10,30.
Exemplo 173
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163 (2S, 3R,4R,5S)-2,4—Di-{N—ΓΝ—metil-N-(2-piridilmetil)aminocarbonil1-L-valil)amino-3,4-di-hidroxi-l,6-di-(4-hidroxifenil)hexano
A. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di(toluenossulfonilamino)-1,6-di-(4-metoximetoxifenil)-3,4-0-isopropilideno-hexano
A uma solução de l-iodo-4-metoximetoxibenzeno (2,112 mg, 8,0 mmoles) dissolvido em éter anidro (25 ml) e arrefecido num banho de gelo seco/acetona foi adicionado butil-lítio 1,7M (5,2 ml, 8,8 mmoles). Após 2 horas, a mistura foi transferida através de uma cânula para numa mistura de dimetilsulfureto de bromo-cobre(I) (820 mg, 4,0 mmoles) em éter (10 ml) arrefecida a -30°C. Passados 30 minutos, foi adicionado 1,2-di(l-tosilaziridina-2-il)-l-0,2-0-isopropilidina-etano (492 mg, 1,0 mrnole) em éter. A mistura reaccional foi deixada aquecer gradualmente até 0°C e foi agitada durante 2 horas antes de ser extinta com hidroxido de amónio/cloreto de amónio. Passados 30 minutos, a mistura foi filtrada e o filtrado diluido com acetato de etilo, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo obtido foi cromatografado em silica gel eluindo com acetato de etilo a 30% em hexano para dar o composto do título (132 mg).
B. (2S,3R,4R,5S)-2.5-Diamino-3,4-0-isopropilideno-l,6-di-(4-metoximetoxifenil)hexano
O composto resultante de Exemplo 173A (387 mg, 0,564 mrnole) dissolvido em éter (10 ml) foi adicionado a amónia líquida (125 ml) arrefecida num banho de gelo seco/acetona. Foram adicionadas pequenos pedaços de sólio metálico até se manter a cor azul; a cor manteve-se por adição de pequenos pedaços de sódio nos 30 minutos seguintes. A reacção foi extinta utilizando cloreto de amónio sólido, o banho de arrefecimento foi removido e a amónia deixada evaporar. 0 residuo foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com hidróxido de sódio IN, seco sobre sulfato de magnésio e concentado sob pressão reduzida para dar o composto do título em bruto (211 mg).
z4>73 327 4681.PG.02
-164C. (2S ,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-rN-metil-N-(2-pirÍdilmetil)aminocarbonil1-L-valil)amino-3,4-O-isopropilideno-l,6-di-(4-hidroxifenil)hexano composto resultante do Exemplo 173B (210 mg, 0,456 mmole) foi tratado com éster de 4-nitrofenilo da N-[N-metil-N-(2-piridilmetil)aminocarbonil]-L-valina (610 mg, 1,5 mmole) em tetra-hidrofurano (2 ml) e dimetilformamida (1 ml). A mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia em silica gel que eluiu com metanol a 5% em cloreto de metileno proporcionou o composto do título (381 mg, 87%).
D. (2S,3R,4R,5S)-2.4-Di-(N-rN-metil-N-f 2-piridilmetil)aminocarbonill-L-valil)amino-3,4-di-hidroxi-l,6-di(4-hidroxifenil)hexano composto resultante do Exemplo 173C (233 mg, 0,244 mmole) foi dissolvido em ácido trifIuoroacético a 90% em água (4 ml) e mantido no congelador durante a noite. A mistura reaccional foi diluída com cloreto de metileno e lavada com soluções de bicarbonato de sódio e cloreto de sódio. O funil separador foi extractado com clorofórmio/metanol/álcool isopropílico e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol a 10% em cloreto de metileno proporcionou o composto do título. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 0,77 (d, 6H), 0,80 (d, 6H), 1,90 (m, 2H), 2,74 (d, 4H), 3,94 (d, 2H),
4,50 (m, 2H), 4,59 (d de d, 4H), 6,61 (m, 4H), 7,05 (m, 4H), 7,31 (m, 4H), 7,83 (m, 2H), 8,50 (Hl, 2H) . EM (FAB) m/e 827 (M+H) + .
Exemplo 174 (2S,3S,5S)-2,5-DifN-r(3-piridilmetil)oxicarbonil1amino)-3-hidroxi-1,6-difenil-hexano
Ao composto resultante do Exemplo 1E (2,205 g, 7,866 mmoles) dissolvido em dimetilformamida anidra (10 ml) adicionou-se (4-nitrofenil)carbonato de (3-piridinil)metilo (6,385 g, 0,0233 mmole). Após 5,5 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno, lavado com bicarbonato de sódio e salmoura, seco sobre sulfato de
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-165magnésio e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cròmatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (2%,5%,10%) para proporcionar o composto do título (2,215 g, 52%). % RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,50 (m, 2H), 2,50-2,75 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,98 (d, 4H) , 6,95 (d, 1H), 7,00-7,27 (m, 12H) , 7,33 (m, 2H), 7,60 (m, 2H),
8,50 (m, 3H). Anal. Calculada para C32H34N4°5·0,33H2O: C, 68,64; H, 5,97; N, 9,89. Encontrado: C, 68,57; H, 6,19; N, 10,00. EM (DCI/NHg) m/e 555 (M+H)+.
Exemplo 175 f 2S,3S,5S)-2.5-DiíN-r(4-piridilmetil)oxicarbonillamino)-3-hidroxí-1,6-difenil-hexano
A. f4-nitrofenil)carbonato de f4-piridinil)metilo
A uma solução de 4-piridilcarbinol (169 mg, 1,0 mmole) e 4-metilmorfolina (NMM) (165 μΐ, 1,5 mmole) dissolvida em cloreto de metileno (1,0 ml) e arrefecida num banho de gelo adicionou-se cloroformato de (4-nitrofenilo) (300 mg, 1,5 mmole). Após 1,33 hora, adicionou-se cloreto de metileno (1 ml). Após 2,5 horas, a mistura reaccional foi tratada com cloreto de metileno e água e filtrada. 0 filtrado foi lavado com água, solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cròmatografado em sílica gel eluindo com cloreto de metileno e metanol de 1% a 2% em cloreto de metileno para proporcionar o composto do título (83 mg).
B. (2S,3S,5S)-2,5-Di(N-r(4-piridilmetil)oxicarbonil]amino)-3-hidro xi-1,6-difenil-hexano
O composto resultante do Exemplo 175A (213 mg, 0,777 mmole) e o composto resultante do Exemplo 1E (70 mg, 0,246 mmole) foram dissolvidos em dimetilformamida (0,8 ml) e agitados à temperatura ambiente durante 3 dias. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido dissolvido em clorofórmio, filtrado e o filtrado lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada e
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Μ,-166' 'S, salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol a 5% em cloreto de metileno proporcionou o composto do título. l-H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,50 (m, 2H), 2,50-2,75 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,98 (d, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,00-7,27 (m, 12H), 7,33 (m, 2H), 8,50 (m, 3H). EM (DCI/NH3) m/e 555 (M+H)+.
Exemplo 176 (2S,3S,5S)-2,5-DiíN-r(2-piridilmetilloxicarbonillamino1-3-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A. Fenilcarbonato de 2-piridilmetilo
A uma solução de 2-piridina-carbinol (109 mg, 1,0 mmole) dissolvida em cloreto de metileno (3 ml) e NMM (165 μΐ, 1,5 mmole) e arrefecida num banho de gelo adicionou-se, gota-a-gota, cloroformato de fenilo (188 μΐ, 1,5 mmole) dissolvido em cloreto de metileno (1,0 ml). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 hora, diluída com cloreto de metileno, lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo a 40% em hexano para proporcionar o composto do título (176 mg).
B. f2S.3S.5S)-2,5-DiíN-r(2-piridilmetil)oxicarbonil1amino}-3-hidro xi-1,6-difenil-hexano composto resultante do Exemplo IE (92,5 mg, 0,326 mmole) e o composto resultante do Exemplo 176A (310 mg, 1,35 mmole) foram dissolvidos em dimetilformamida (1 ml) e aquecidos a 60°C durante 6,5 horas, deixados repousar durante a noite à temperatura ambiente e depois aquecidos a 80°C durante 4 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido cromatografado em sílica gel eluindo com metanol a 5% em cloreto de metileno para proporcionar o composto do título (104 mg). τΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) S 1,56 (m, 2H), 2,54-2,75 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,80-5,06 (m, 4H) , 7,04-7,30 (m, 17H), 7,72 (m, 2H), 8,49 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e
Exemplo 177
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-167-
555 (M+H) + .
(2S,3S,5S)-2,5-Di(N-íbenzilaminocarbonillamino)-3-hidroxi-l,6-dif eni1-hexano
A uma solução do composto resultante do Exemplo 1E (72,6 mg, 0,256 mmole) dissolvida em dimetilformamida (1 ml) adioionou-se isocianato de benzilo (95 μΐ, 0,768 mmole). A mistura reaecional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (2%,5%) para proporcionar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,40 (m, 2H), 2,54-2,80 (m, 4H), 3,62 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,11-7,32 (m, 19H) . EM (DCI/NH3) m/e 551 (M+H)+.
Exemplo 178 (2S,3S,5S)-2,5-DiΓΝ-(Γ1-(3-piridil)etil1oxicarbonil)amino1-3-hidroxi-1,6-difenil-hexano composto resultante do Exemplo 1E (70 mg, 0,246 mmole) e o (4-nitrofenil)carbonato de l-(3-piridil)etilo (220 mg, 0,764 mmole) foram dissolvidos em dimetilformamida (1,0 ml) e agitados à temperaura ambiente durante 2,5 dias. A mistura reaecional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (2%,5%,10%,20%) contendo hidróxido de amónio a 0,5% para proporcionar o composto do título (80,6 mg). XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,30-1,56 (m, 8H), 2,36-2,78 (m, 4H), 3,37-3,93 (m, 5H), 5,57 (m, 2H), 6,78-7,56 (m, 16H), 7,72 (m, 1H), 8,40-8,60 (m, 4H). EM (DCI/NH3) m/e 583 (M+H)+.
Exemplo 179 f2S,3S,5S)-2-r(terc-Butiloxicarbonillamino]-5-ΓΝ-Í(3-piridil)metiloxicarbonillamino]-3-hidroxi-1,6-difenil-hexano
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-168-
A. (2S,3S,5S)-2-Amino-5-ΓΝ-f(3-piridilImetiloxicarbonillamino1-3-hidroxi-l, 6-difenil-hexano
O composto resultante do Exemplo IE (820 mg, 2,89 mmoles) e o fenilcarbonato de 3-piridilmetilo (728 mg, 3,179 mmoles) foram dissolvidos em dimetilformamida e aquecidos a 50°C durante 15,5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (2%,5%,10%) para proporcionar uma mistura de compostos (919 mg). Este material foi re-cromatografado em sílica gel eluindo com metanol a 2% em cloreto de metileno contendo isopropilamina a 1% para proporcionar o composto do título (424 mg, 35%). Isolou-se também o regio-isómero no qual a substituição ocorreu no grupo 2-amino em vez de no grupo 4-amino.
B. (2S,3S,5S)-2-r fterc-Butiloxicarbonil)amino1-5-ΓΝ-f(3-piridil)metiloxicarbonillamino]-3-hidroxi-l,6-difenil-hexano
Ao produto do Exemplo 179A (92,5 mg, 0,215 mmole) dissolvido em cloreto de metileno adicionou-se dicarbonato de di-t-butilo (90 mg). Após 2 horas, adicionou-se mais dicarbonato de di-t-butilo (33 mg). Após uma hora adicional, a mistura reaceional foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com metanol em cloreto de metileno (2%,5%) para proporcionar o composto do título (194 mg, 79%). 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,30 (s, 9H), 1,50 (m, 2H), 2,53-2,74 (m, 4H), 3,52 (m, IH), 3,72-3,97 (m, 3H), 4,58 (d, IH), 4,82-5,00 (m, 2H), 6,31 (bd, IH), 7,10-7,27 (m, 15H), 7,34 (m, IH), 7,58 (m, IH), 8,50 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 520 (M+H)+.
Exemplo 180 (2S,3S,5S)-2-Γ(Benziloxicarbonil)amino1-5-ΓΝ-((3-piridilImetiloxicarbonillamino]-3-hidroxi-l,6-difenil-hexano
Ao produto do Exemplo 179A (76 mg, 0,1814 mmole) dissolvido em cloreto de metileno (2 ml) adicionou-se
N-[(benziloxicarbonil)oxi]succinimida (68 mg, 0,272 mmole). A mistura reaceional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo
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-169-
y •fi'-’ obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com metanol em cloreto de metileno (0%,2%,5%) para proporcionar o composto do título. ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 8 1,51 (m, 2H), 2,54-2,75 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,72-4,90 (m, 1H), 4,96 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 7,00-7,38 (m, 18H), 7,60 (m, 1H),
8,50 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 554 (M+H)+.
Exemplo 181 (2S,3S,5S)-5-r(terc-Butiloxicarbonil)amino1-2-rN-((3-piridil)metiloxicarbonil)amino1-3-hidroxi-l,6-difenil-hexano
O composto resultante do isolamento do regio-isómero do
Exemplo 179A (80 mg, 0,191 mmole) foi feito reagir pelo procedimento descrito no Exemplo 179B para dar o material em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol em cloreto de metileno (0%,2%,5%) proporcionou o composto do título (87 mg, 88%). 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 8 1,30 (s, 9H), 1,46 (m, 2H), 2,53-2,78 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 4,63 (bd, 1H), 4,83-5,03 (m, 3H), 6,63 (bd, 1H), 6,90 (bd, 1H), 7,00-7,27 (m, 14H), 7,34 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 8,49 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 520 (M+H)+.
Exemplo 182 (2S,3S,5S)—5—Γ(Benziloxicarbonil)aminol-2-ΓΝ-í(3-piridil)metiloxicarbonillamino]-3-hidroxi-l,6-difenil-hexano composto resultante do isolamento do regio-isómero do
Exemplo 179A (80 mg, 0,191 mmole) foi feito reagir com N-[(benziloxicarbonil)oxi]succinimida (71 mg, 0,286 mmole) pelo procedimento descrito no Exemplo 180 para dar, após cromatografia em coluna sobre sílica gel, o composto do título (89,3 mg, 85%). ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 8 1,50 (m, 2H), 2,53-2,74 (m, 6H), 3,57 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,87 (m, 5H), 6,94 (bd, 1H), 7,00-7,37 (m, 18H), 7,60 (m, 1H), 8,50 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 554 (M+H)+.
Exemplo 183
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-170( 2S,3S,5S)-2,5-ΡϊΓΝ-( Γ( 2-metilpiridina-5-il)metilloxicarbonil}ami· nol-3-hidroxi-l,6-difenil-hexano
O 2-Metilpiridina-5-carbinol (246 mg, 2,0 mmoles) foi convertido no carbonato de 4-nitrofenilo pelo procedimento descrito no Exemplo 175A. O material em bruto foi cromatografado numa coluna de sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etilo em hexano (50%,90%) para dar o carbonato, o espectro de RMN a 300 MHz mostrou ser compatível com a estrutura proposta.
O composto resultante do Exemplo 1E (93 mg, 0,327 mmole) foi feito reagir com o carbonato acima (282 mg, 0,981 mmole) em dimetilformamida (0,60 ml) durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (2%,5%) para proporcionar o composto do título (103 mg, 54%). ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) S 1,47 (m, 2H), 2,43 (bd, 6H), 2,53-2,74 (m, 4H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,67 (bd, 1H), 4,68-4,83 (m, 1H), 4,91 (bd, 4H), 6,89 (bd, 1H), 7,00-7,38 (m, 14H), 7,49 (d de d, 2H), 8,35 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 583 (M+H)+.
Exemplo 184 (2S,3S,5S)-2,5-DiΓΝ-(Γ2-(3-piridil)propano-2-il1oxicarbonillamino! -3-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A 3-(2-hidroxipropano-2-il)piridina (57 mg, 0,416 mmole) foi convertida no carbonato de 4-nitrofenilo pelo procedimento descrito no Exemplo 175A. 0 resíduo em bruto foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo a 50% em hexano para proporcionar o carbonato. 0 espectro de 1H RMN a 300 MHz mostrou ser compatível com a estrutura proposta.
composto resultante do Exemplo 1E (88 mg, 0,31 mmole) foi feito reagir com o carbonato acima (281 mg, 0,93 mmole) em dimetilformamida (0,60 ml) durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão
M-L.
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-171reduzida e o resíduo obtido cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (2%,5%,10%) para proporcionar o composto do título (109 mg). XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,34-1,69 (m, 8H), 2,43-2,85 (m, 4H), 3,49 (m, 2H) , 3,71 (m, 3H), 4,57 (d, ÍH), 6,72 (bd, ÍH), 6,86-7,32 (m, 14H),
7.49 (m, 2H), 8,36 (m, 2H), 8,51 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 611 (M+H)+.
Exemplo 185 f 2S,3R,4R.5S)-1,6-Dif propilamino)-2,5-di ΓΝ-fN-Cbz-valil)amino1-3,4-di-hidroxi-hexano
A. (2S,3R.4R,5S)-2.5-Di ΓΝ-(N-Cbz-valil)amino1-1,6-di(propilamino)-3,4-0-isopropilideno-hexano
Ao composto resultante do Exemplo 186A (580 mg, 0,892 mmole) arrefecido num banho de gelo adicionou-se n-propilamina (0,80 ml, 9,0 mmoles). A mistura reaccional foi deixada aquecer gradualmente à temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 produto em bruto foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (5%,10%) para proporcionar o composto do título (316 mg, 46%).
B. (2S,3R,4R,5S)-1,6-Dif propilamino) -2,5-di ΓΝ-fN-Cbz-valil)amino1-3,4-di-hidroxi-hexano composto resultante do Exemplo 185A (100 mg) foi tratado com ácido trif luoroaeêtico a 90% em água (3 ml) durante 2,5 dias à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido tratado com hidróxido de amónio concentrado e extractado com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (5%,10%,20%) contendo hidróxido de amónio a 0,5% para proporcionar o composto do título (30 mg). XH RMN (CD3OD, 300 MHZ) δ 0,91 (t, 6H), 0,99 (d, 12H),
1.50 (m, 6H), 2,06 (m, 3H), 2,50-2,84 (m, 8H), 2,97 (m, 3H), 3,85 (bd, 2H), 4,49 (m, 2H), 7,34 (m, 10H). EM (DCI/NH3) m/e 729
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(M+H)+
Exemplo 186 (2S,3R,4R,5S)-1,6-Di(morfolino-l-il)-2,5-di ΓΝ-(N-Cbz-valil)amino 1 -3 , 4-di-hidroxi-hexano
A. 1,2-Di ΓΝ-(N-Cbz-valil)aziridina-2-ίΠ-1,2-0-isopropilidenoetano
Ao l,2-di(aziridina-2-il)-l,2-isopropilidino-etano (2,5 g) e Z-valina (3,51 g, 0,014 mmole) dissolvidos em tetra-hidrofurano (30 ml) e arrefecidos num banho de gelo adicionou-se l-etil-3-(3'-dimetilaminoJpropilcarbodiimida (EDAC) (2,684 g, 0,014 mmole) seguida por trietilamina (1,95 ml). A mistura reaccional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada até as lavagens serem incolores. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo a 40% em hexano para proporcionar o composto do título (1,324 g).
B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di ΓΝ-(N-Cbz-valil)amino1-3,4-0-isopropilideno-1,6-di(morfolino-l-il)hexano
O composto resultante do Exemplo 186A (750 mg, 1,154 mmole) foi tratado com morfolina (2,0 ml) num banho de gelo. A mistura reaccional foi deixada aquecer gradualmente à temperatura ambiente e agitada durante a noite. 0 excesso de amina foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com metanol a 2% em cloreto de metileno para proporcionar o composto do título (677 mg).
C. (2S,3R.4R, 5S)-1,6-Di(morfolino-l-il)-2,5-diΓΝ-(N-Cbz-valil)amino 1 -3,4-di-hidroxi-hexano composto resultante do Exemplo 186B (160 mg) foi tratado com ácido trifluoroacêtico a 90% em água (3 ml) à temperatura ambiente durante 2 dias e depois concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se material de partida que não reagiu e que
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restou, isto é ácido trifluoroacético a 90% em água (4 ml) e a mistura reaccional foi aquecida a 35°C durante a noite. A mistura reaccional foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido dissolvido em cloreto de metileno, tratado com cloreto de amónio, lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com metanol a 10% em cloreto de metileno contendo hidróxido de amónio a 0,5% para proporcionar o composto do título (67 mg). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 0,97 (m, 12H), 2,13 (m, 2H), 2,38 (rn, 6H), 2,52 (m, 6H), 3,60 (m, 8H), 3,96 (bd, 2H), 4,41 (m, 2H), 7,33 (m, 10H). EM (DCI/NH3) m/e 785 (M+H)+.
Exemplo 187 (2S,3R.4R.5S)-1,6-Di(imidazol-l-il)-2,5-di ΓΝ-(N-Cbz-valil)amino1-3,4-di-hidroxi-hexano composto resultante do Exemplo 186A (330 mg, 0,508 mmole) foi tratado com imidazol (2,761 g, 0,0406 mmole) em dimetilformamida (4 ml) a 100°C durante 3,5 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com cloreto de metileno, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (5%,10%) contendo hidróxido de amónio a 0,5%. 0 composto obtido foi aquecido a 60°C sob vácuo para remover qualquer imidazol residual, para proporcionar o composto do título (258 mg, 65%).
composto acima (250 mg, 0,318 mmole) foi aquecido em ácido clorídrico 2N (8 ml) a 80°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e tratada com metanol e etanol. 0 resíduo obtido foi dissolvido em clorofórmio, tratado com hidróxido de amónio (2 ml) e a fase orgânica separada. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o material em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (5%,10%) contendo hidróxido de amónio a 0,5% proporcionou o composto do título
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-174(101,5 mg). 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,73 (m, 12H), 1,87 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,87-4,08 (m, 4H), 4,56 (m, 2H), 5,06 (q, 4H), 5,11 (m, 2H), 6,80 (bs, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,14 (bd, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,39 (m, 8H) , 7,53 (m, 2H) , 7,66 (bd, 2H) . EM (FAB) m/e 747 (M+H)+.
Exemplo 188 (2S,3R,4R,5S)-1,6-Difenilamino-2,5-diΓΝ-fN-Cbz-valil)aminol-3,4-di-hidroxi-hexano
O composto resultante do Exemplo 186A (514 mg, 0,791 mmole) e a anilina (3,725 g, 40 mmoles) foram aquecidos em dimetilformamida (10 ml) num banho de óleo a 100°C durante 22 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido cromatografado em sílica gel eluindo com cloreto de metileno seguido por um gradiente de metanol em cloreto de metileno (1%,2%) para proporcionar um resíduo que foi re-cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo a 30% em cloreto de metileno para proporcionar o 1,6-difenil-2,5-di[N-(N-Cbz-valil)amino]-3-0,4-O-isopropilideno-hexano (300 mg).
Este composto (239 mg, 0,256 mmole) foi tratado com ácido clorídrico 2N (10 ml) em metanol (5 ml) a 50°C durante 2,5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido dissolvido em clorofórmio, tratado com hidróxido de amónio concentrado, lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (2%,5%) para proporcionar o composto do título (142 mg). 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,84 (d de d, 12H), 1,98 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,47 (bs, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,89 (bs, 1H), 5,06 (d de d, 6H), 6,53 (m, 7H), 7,04 (m, 4H), 7,36 (m, 12H), 7,66 (bd, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 797 (M+H)+.
Exemplo 189
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-175: y . // />* tt' yy ( S), 5 ( S)-Diamino-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-hidroxi-hexano
A. 4(S)-((t-Butjloxicarbonil)amino-5-fenil-2,2-dif luoro-3 (R) -hidroxipentanoato de Etilo
A uma solução de 9,6 g de Boc-L-fenilalaninal em 100 ml de THF foram adicionados 10 g de pó de zinco. A esta mistura que sofreu ultra-sons foi adicionado, durante 1,5 hora, um total de 10 ml de bromodifluoroacetato de etilo. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e concentrada. 0 óleo residual foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com KHSO4 a 10%. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca e concentrada. A mistura dos isómeros 3(R) e 3(S) foi purificada por HPLC utilizando EtOAc a 10% em hexano como solvente de eluição para proporcionar 4,1 g do isómero 3(R) puro. P.f. 137-139°C.
B. Derivado 2-0xazolidinona do 4(S)-Amino-5-fenil-2,2-difluoro-3(R)-hidroxipentanoato de Etilo
A 26,7 mmoles do produto resultante de 189A foram adicionados 30 ml de HCl 4N em dioxano. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 solvente foi removido in vacuo e o cloridrato foi seco em vácuo elevado durante 18 horas.
A este cloridrato foram adicionados, a 0°c, 300 ml de diclorometano e 4,1 ml de trietilamina, seguidos por 2,84 g de trifosgénio. Após 1 hora a 0°C, foram adicionados 8,2 ml de TEA e 0,41 g de trifosgénio. Após 1,5 hora a 0°C e 0,5 hora à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi lavada com HCl IN e extractada com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca e concentrada. A cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc a 5% em CH2CI2) proporcionou 6,1 g (76%) do produto desejado.
C. Derivado 2-0xazolidinona da Ν,Ο-Dimetil-hidroxiamida do Ácido
4(S)-Amino-5-fenil-2,2-difluoro-3(R)-hidroxipententanóico
A uma solução de 10,86 g do composto resultante do Exemplo
189B em 200 ml de dioxano e 100 ml de água foram adicionados 2,28 g de hidróxido de lítio. A solução foi agitada à temperatura am/ /
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biente durante 0,5 h e o solvente foi removido in vacuo. O óleo residual foi dissolvido em EtOAc e acidificado com HC1 IN; A fase aquosa foi extractada com EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com salmoura, seca e concentrada para dar 9,54 g de ácido carboxilico. A 5,93 g deste ácido em 110 ml de DMF seca foram adicionados 6,42 g de EDAC, 2,72 g de cloridrato de N,O-dimetil— hidroxilamina e 9,1 ml de TEA. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e acidificado com HC1 IN. A fase aquosa foi extractada com EtOAc; a camada orgânica combinada foi seca e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar 6,34 g do produto desejado (94%).
D. 4(S)-Benzil-5(R)-(3z(3Z,3z-difluoro-2z-oxo-1z-fenil))propil-2-oxazolidinona
A uma solução de 6,45 g do composto resultante do Exemplo 189C em 200 ml de THF seco, a -78°C, foram adicionados 30,8 ml de uma solução 2M de cloreto de benzilmagnésio. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a -78°C, 1 hora a -20°C e finalmente 1 hora a 0°C. A reacção foi extinta com solução de NH4C1 saturada, concentrada e extractada com EtOAc. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc a 5% em CH2C12) para dar 6,59 g do produto desejado (93%).
E. Derivado Oxima da 4(S)-Benzil-5(R)-(3z(3z,3z-difluoro-2z-oxo-1z-fenil))propil-2-oxazolidinona
A uma solução de 0,6 g do produto resultante do Exemplo 189D em 15 ml de etanol foram adicionados 0,24 g de cloridrato de hidroxilamina e 0,42 ml de piridina. A solução foi refluxada durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. 0 resíduo foi retomado em EtOAc e lavado com HC1 IN e depois salmoura saturada, seco e concentrado. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc a 20% em CH2C12) proporcionou 0,64 g do produto desejado (98%).
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ff
-177F.4(S)-Benzil-5(R)-(37(37,37-difluoro-27-(S)-amino-l7-fenil))propil-2-oxazolidinona
A uma solução de 2 g da oxima do Exemplo 189E em 100 ml cada de EtOAc/EtOH foram adicionados 25 g de Catalisador de Níquel de Raney. A mistura foi agitada numa bomba a 10260 kPa de hidrogénio durante 2 dias. A filtração e concentração in vacuo proporcionou uma mistura de 2'(S)- e 27(R)-amina que foi separada por cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc/CH2Cl2 a 1:1) para proporcionar 0,59 g de 27(S)-amina e 0,83 g de 2'(R)-amina. A cristalografia em raio X, de um único cristal da 27(R)-amina estabeleceu a estereoquímica absoluta.
G. 2(S),5(S)-Diamino-1,6-difenil-3,3-difluoro-4f R)-hidroxi-hexano
A uma solução de 1,03 g do composto resultante do Exemplo 189F em 60 ml de dioxano e 60 ml de água foram adicionados 2,5 g de hidróxido de bário. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 4 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e concentrada. A solução aquosa foi extractada com acetato de etilo (3 x 100 ml), seca com Na2SO4 anidro e concentrada para dar 930 mg do produto desejado. 1H RMN (CDCl3) δ 1,3-1,5 (brm, 4H), 2,50 (m, IH), 2,70 (m, IH), 2,90 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,72 (m, IH). Espectro de massa: (M+H) + = 321.
Exemplo 190 f S), 5 f S)-Bis-(Cbz-valinil)amino-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-oxo-hexano
A utilização do produto resultante do Exemplo 189G e o acoplamento à Cbz-valina utilizando o procedimento de carbodiimida, seguidos por oxidação utilizando dicromato de sódio em ácido acético (Synthesis, 466, (1989)) proporcionou o produto desejado. ΣΗ RMN (DMSO-dg) δ 0,62 (d, 3H), 0,65 (d, 3H), 0,70 (d, 3H), 0,72 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 1,80 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 5,0 (s, 4H), 7,10-7,40 (m, 20H). Espectro de massa: (M+H)+ = 785.
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-178fe'
Exemplo 191 (S), 5 f S)-Bis-(2-piridilmetoxicarbonilvalinil)amino-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-oxo-hexano
A utilização do composto resultante do Exemplo 189G e o acoplamento à 2-piridilmetoxicarbonilvalina utilizando o procedimento de carbodiimida, seguidos por oxidação com dicromato de sódio em ácido acético proporcionou o produto desejado. RMN (DMSO—dg) δ 0,70 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 0,80 (d, 6H), 5,08 (s, 4H), 7,10-7,30 (m, 14H), 7,70 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,60 (m, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 787.
Exemplo 192
2(S),5(S)-Bis-(N-(N-metil-N-((2-piridil)metil)amino)carbonil)valinilamino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-hidroxi-hexano
A utilização do composto resultante do Exemplo 189G e o acoplamento à (N-(N-metil-N-((2-piridil)metil)amino)carbonil )valina utilizando o procedimento de carbodiimida proporcionou o produto desejado rendendo 68%. RMN (DMSO-dg) δ 0,68 (d, 3H), 0,70 (m, 9H), 1,80 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 5,90 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,20-7,30 (m, 14H), 7,50 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 815.
Exemplo 193
2(S),5(S)-Bis-(N-(N-metil-N-((2-piridil)metil)amino)carbonil)valinilamino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-oxo-hexano
A oxidação do produto resultante do Exemplo 192 utilizando dicromato de sódio em ácido acético proporcionou o produto desejado rendendo 60%. -*-£[ RMN (DMSO-dg) δ 0,63 (d, 3H), 0,70 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 2,88 (ε, 3H), 2,90 (s, 3H) , 6,0 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 14H), 7,70 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,60 (d, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 813.
Exemplo 194
327 4681.PG.02 —179—
2(S),5(S)-Bis-(N-(3-(2-piridil)propenil)valinilamino)-1,6-difenil
-3,3-difluoro-4(R)-hidroxi-hexano
A utilização do produto resultante do Exemplo 189G e o acoplamento à (N-(3-(2-piridil)propenoil)valina utilizando o procedimento de carbodiimida proporcionaram o produto desejado rendendo 80%. 1H RMN (DMSO-d6): δ 0,70-0,80 (m, 12H), 1,85 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,60-2,95 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 7,10-7,60 (m, 18H), 7,80 (m, 2H), 8,05-8,20 (m, 3H), 8,62 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 781.
Exemplo 195
2(S) ,5(S)-Bis-(N-(3-f 2-piridil)propanoil)valinilamino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-hidroxi-hexano
A hidrogenação do produto resultante do Exemplo 194 utilizando Pd/c a 10% como catalisador e metanol como solvente proporcionou o produto desejado em rendimento quantitativo. 1H RMN (DMSO-dg): δ 0,62-0,70 (m, 12H), 1,75 (m, 1H), 1,95 (m, 1H) , 2,80-2,95 (m, 12H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,80 (rn, 1H), 6,02 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 14H), 7,46 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,45 (m, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 785.
Exemplo 196
2(S).5(S)-Bis-(N-f 3-f 2-piridil)propanoil)valinilamino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-oxo-hexano
A oxidação do produto resultante do Exemplo 195 utilizando dicromato de sódio em ácido acético proporcionou o produto desejado rendendo 40%. RMN (DMSO-dg): δ 0,70-0,80 (m, 12H) , 7,15-7,30 (m, 12H), 7,60 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,30 (d, 1H) , 8,45 (m, 2H), 8,60 (d, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 783.
Exemplo 197
N-(2-(4-Piridil)etanossulfonil)valina
A 1 g do sal de ácido p-tolueno-sulfónico de éster de
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fe.
-v
-180benzilo da valina em 40 ml de CH2C12 a 0°C foram adicionados 1,12 g de cloreto de 4-piridiletanossulfonilo (Pat. U.S. #4315014 (1982)) e 1,9 ml de trietilamina. Após 1 hora, a solução foi lavada com água e extractada com CH2C12 (2 x 100 ml), seca e concentrada. A cromatografia em coluna de sílica gel proporcionou o éster de benzilo da 4-piridiletanossulfonilvalina que foi tratado com Pd/C a 10% em metanol sob atmosfera de hidrogénio para proporcionar o produto desejado num rendimento global de 85%.
Exemplo 198
N-f 2-f 2-Piridil)etanossulfonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 197, mas substituindo o cloreto de 4-piridiletanossulfonilo pelo cloreto de 2-piridiletanossulfonilo proporcionou o produto desejado num rendimento global de 82%.
Exemplo 199 f S),5 f S)-Bis-f N-f 4-piridiletanossulfonilvalina)amino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4fR)-hidroxi-hexano
A utilização do produto resultante do Exemplo 189G e o acoplamento à 4-piridiletanossulfonilvalina utilizando o procedimento de carbodiimida proporcionaram o produto desejado rendendo 70%. RMN (DMSO-dg): δ 0,80 (m, 12H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,30-3,00 (m, 12H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,80-7,20 (m, 14H), 7,40 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,45 (m, 4H). Espectro de massa: (M+H)+ = 857.
Exemplo 200
2(S),5(S)-Bis-f N-f 4-piridiletanossulfonilvalina)amino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-oxo-hexano
A oxidação do produto resultante do Exemplo 199 utilizando dicromato de sódio em ácido acético proporcionou o produto desejado rendendo 60%. RMN (DMSO-dg): δ 0,90 (m, 12H), 2,00
327 4681.PG.02
-181-
(m, 1H), 2,20 (m, 1H), 6,80-7,30 (m, 14H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,38-8,52 (m, 4H), 8,40 (d, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 855.
Exemplo 201
2(S), 5(S)-Bis-(N-(2-piridiletanossulfonilvalina)amino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-hidroxi-hexano
A utilização do produto resultante do Exemplo 189G e o acoplamento à 4-piridiletanossulfonilvalina proporcionaram o produto desejado rendendo 75%. RMN (DMSO-dg): 5 0,80 (m, 12H),
1.90- 2,00 (m, 1H), 2,45-3,10 (m, 12H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m,
1H), 3,80 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,12 (d, 1H),
6.90- 7,30 (m, 14H), 7,70 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,40-8,50 (m,
2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 857.
Exemplo 202
2(S),5(S)-Bis-(N-(2-piridiletanossulfonilvalina)amino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-oxo-hexano
A oxidação do produto resultante do Exemplo 201 utilizando dicromato de sódio em ácido acético proporcionou o produto desejado rendendo 53%. RMN (DMSO-dg): S 0,84 (m, 12H), 1,90 (III, 2H), 2,40-3,10 (m, 12H), 3,65 (m, 2H) , 4,95-5,10 (m, 3H) ,
6.90- 7,25 (m, 15H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,46 (m, 2H), 8,40 (d, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 855.
Exemplo 203
2(S),5(S)-Bis-(N-(4-piridiletanossulfonilvalinil)amino)-l,6-difenil-3(R),4fR)-di-hidroxi-hexano
O acoplamento da 4-piridiletanossulfonilvalina ao produto resultante do Exemplo 4A proporcionou o produto desejado rendendo 51%. RMN (DMSO-dg): δ 0,84 (m, 12H), 1,96 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 12H), 3,70 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 6,80-7,20 (m, 14H), 7,80 (d, 2H), 8,45 (m, 4H). Espectro de massa: (M+H)+ = 837.
Exemplo 204
327 4681.PG.02
-1822(S),5(S)-Bis-(N-(4-piridiletanossulfonilvalinil)amino)-l,6-difenil-3(S)-hidroxi-hexano acoplamento da 4-piridiletanossulfonilvalina ao produto resultante do Exemplo 1E proporcionou o produto desejado rendendo 78%. RMN (DMSO-dg): δ 0,88 (m, 12H), 4,30 (m, 2H), 4,95 (d, IH), 6,90-7,20 (m, 14H), 7,25 (d, IH), 7,32 (d, IH), 7,30 (d, IH), 7,90 (d, IH), 8,46 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 821.
Exemplo 205
2(S),5(S)-Bis-(N-(2-piridiletanossulfonilvalinil)amino)-1.6-difenil-3(S)-hidroxi-hexano
O acoplamento da 2-piridiletanossulfonilvalina ao produto resultante do Exemplo 1E pelo procedimento de carbodiimida proporcionou o produto desejado rendendo 88%. RMN (DMSO-dg): δ 0,82 (m, 12H), 1,85 (m, 2H), 2,60-3,10 (m, 12H), 3,50 (m, IH), 3,60 (m, IH), 4,15-4,30 (m, 2H), 4,92 (d, IH), 6,90-7,25 (m, 14H), 7,70 (m, IH), 7,75 (d, IH), 7,80 (d, IH), 8,45 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 821.
Exemplo 206 (S). 5 (S)-Bis-(N-(2-piridiletanossulfonilvalinil)amino)-1,6-difenil-3(R),4(R)-di-hidroxi-hexano acoplamento da 2-piridiletanossulfonilvalina ao produto resultante do Exemplo 4A utilizando o procedimento de carbodiimida proporcionou o produto desejado rendendo 70%. RMN (DMSO-dg): δ 0,75 (d, 6H), 0,80 (d, 6H), 1,88 (m, 2H), 2,55-3,10 (m, 12H), 3,60 (m, 2H), 4,65-4,80 (m, 4H), 6,90-7,35 (m, 14H) , 7,70 (m, 4H), 8,45 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 837.
Exemplo 207
2ÍS),5(S)-Bis-(N-(4-piridiletanossulfonilvalina)amino)-l,6-difenil-3(R),4(S)-di-hidroxi-hexano
O acoplamento da 4-piridiletanossulfonilvalina ao produto
327 4681.PG.02
-183resultante do Exemplo 13D utilizando o procedimento de carbodiimida proporcionou o produto desejado rendendo 65%. -*-H RMN (DMSO-dg): δ 0,80 (m, 12H), 1,90 (m, IH), 2,10 (m, IH), 2,30-3,00 (m, 12H), 3,60 (m, IH), 3,70 (m, IH), 4,30 (m, IH), 4,50 (m, IH), 4,72 (d, IH), 5,50 (d, IH), 6,85-7,20 (m, 14H), 7,40 (d, IH), 7,90 (d, IH), 8,20 (d, IH), 8,45 (m, 4H). Espectro de massa: (M+H)+ = 837.
Exemplo 208 (S),5(S)-Bis-(N-(4-piridiletanossulfonilvalinil)amino)-1,6-difenil-3(S),4(S)-di-hidroxi-hexano acoplamento da 4-piridiletanossulfonilvalina ao produto resultante do Exemplo 11C utilizando o procedimento de carbodiimida proporcionou o produto desejado rendendo 70%. ^-H RMN (DMSO-dg): δ 0,83 (d, 6H), 0,90 (d, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,40-3,00 (rn, 12H), 3,45 (rn, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,90 (d, 2H),
6,90-7,20 (m, 14H), 7,40 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 8,40 (m, 4H). Espectro de massa: (M+H)+ = 837.
Exemplo 209 (S), 5 f S)-Bis-(N-(2-piridiletanossulfonilvalinil)amino)-1,6-difenil-3(R),4(S)-di-hidroxi-hexano acoplamento da 2-piridiletanossulfonilvalina ao produto resultante do Exemplo 13D utilizando o procedimento de carbodiimida proporcionou o produto desejado rendendo 60%. RMN (DMSO-d6): δ 0,73 (d, 3H), 0,80 (d, 6H), 0,85 (d, 3H), 1,85 (m,
2H), 2,55-3,05 (m, 12H), 3,88 (d, 3H), 3,70 (m, IH), 4,35 (m,
IH), 4,45 (m, IH), 4,80 (d, IH), 5,37 (d, IH), 6,85-7,30 (m,
14H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (d, IH), 8,10 (d, IH), 8,45 (m, IH),
8,50 (m, IH). Espectro de massa: (M+H)+ = 837.
Exemplo 210
2(S),5(S)-Bis-(N-(2-piridiletanossulfonilvalinillamino)-1,6-difenil-3 f S),4(S)-di-hidroxi-hexano acoplamento da 2-piridiletanossulfonilvalina ao produto
327 4681.PG.02
-184resultante do Exemplo 11C utilizando o procedimento de carbodiimida proporcionou o produto desejado rendendo 82%. 1H RMN (DMSO-dg): S 0,80 (m, 12H), 1,88 (m, 2H), 2,60-3,05 (m, 12H), 3,50-3,60 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 5,0 (d, 2H), 6,90-7,30 (m, 16H), 7,65 (m, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 837.
Exemplo 211 (S) , 5 f S)-Bis-(Ν-2-piridiletanossulfonil)amino-1,6-difenil-3(S) -hidroxi-hexano
A uma solução de 100 mg do produto resultante do Exemplo IE em 3 ml de diclorometano foram adicionados 0,108 ml de trietilamina e 0,186 g de cloreto de 2-piridiletanossulfonilo. Após 0,5 hora à temperatura ambiente, o produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para proporcionar o produto desejado rendendo 35%. 1H RMN (CDC13): δ 1,70-2,00 (m, 4H), 2,70-3,20 (m, 10H), 3,65-3,95 (m, 3H), 5,00 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 7,00-7,28 (m, 14H), 7,60 (m, 2H), 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 623.
Exemplo 212
2(S),5fS)-Bis-(N-2-piridiletanossulfonil)amino-1,6-difenil-3,3-di fluoro-4(R)-hidroxi-hexano
A uma solução de 150 mg do produto resultante do Exemplo 189G em 5 ml de diclorometano foram adicionados 0,32 g de trietilamina e 0,25 g de cloreto de 2-piridiletanossulfonilo. Após processamento e purificação por cromatografia em coluna de sílica gel foi obtido 0,13 g do produto desejado. ΧΗ RMN (CDC13): δ 1,90 (rn, 4H), 2,50-2,70 (m, 4H) , 2,90-3,10 (m, 4H) , 3,30 (m, 1H), 4,20-4,50 (m, 3H), 5,10 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 7,00-7,30 (m, 14H), 7,60 (m, 2H), 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 659.
327 4681.PG.02
-185Exemplo 213
2(S),5(S)-Bis-(N-2-piridiletanossulfonil)amino-l,6-difenil-3, 3-difluoro-4-oxo-hexano
A oxidação do produto resultante do Exemplo 212 utilizando dicromato de sódio em ácido acético proporcionou o produto desejado rendendo 70%. 1H RMN (CDC13): δ 2,60-3,40 (m, 12H), 4,40-4,60 (rn, 2H), 5,0 (m, 2H), 6,95-7,30 (m, 14H), 7,60 (m, 2H), 8,45-8,60 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 657.
Exemplo 214
2(S),5(S)-Bis-(N-benziloxicarbonil)amino-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-hidroxi-hexano
A uma solução de 30 mg do produto resultante do Exemplo 189G em 1 ml de DMF foi adicionado 0,1 g de Cbz-NOS. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, concentrada in vacuo e a purificação por cromatografia em coluna de sílica gel proporcionou 29 mg do produto desejado. -*-H RMN (CDC13): δ 2,65 (rn, IH), 2,90 (m, IH), 3,00 (m, IH), 3,12 (m, IH), 3,47 (m, IH) , 3,88 (m, IH), 4,38 (m, IH), 4,68 (m, IH), 4,90 (m, IH), 5,00 (s, IH), 7,10-7,35 (m, 20H). Espectro de massa: (M+H)+ = 589.
Exemplo 215
2(S),5fS)-Bis-fN-benziloxicarbonil)amino-l,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-hidroxi-hexano
A oxidação do produto resultante do Exemplo 214 utilizando dicromato de sódio em ácido acético proporcionou o composto desejado rendendo 80%. ^-H RMN (CDC13): δ 2,70 (m, IH), 2,90 (m, IH), 3,15 (rn, IH), 3,28 (m, IH), 4,70-5,15 (m, 8H) , 7,10-7,40 (m, 20H). Espectro de massa: (M+H)+ = 587.
Exemplo 216
2(S),5(S)-Bis-(N-3-piridilmetoxicarbonil)amino-l.6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-hidroxi-hexano
A uma solução de 150 mg do produto resultante do Exemplo
327
4681.PG.02
-186 a
/.y
Sl·
189G em 1 ml de DMF foram adicionados 515 mg do produto resultante do Exemplo 37A. Após 48 horas à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo e a purificação por cromatografia em coluna de sílica gel proporcionou o composto desejado rendendo 81%. RMN (CDC13): 5 2,62 (m, 1H), 2,85-3,15 (m, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,70-5,20 (m, 6H), 7,10-7,60 (m, 14H), 8,45-8,55 (m, 4H). Espectro de massa: (M+H)+ = 591.
Exemplo 217
2(S),5(S)-Bis-(N-3-piridilmetoxicarbonil)amino-l,6-difenil-3,3-difluoro-4-oxo-hexano
A oxidação do composto resultante do Exemplo 216 utilizando dicromato de sódio em ácido acético proporcionou o produto desejado rendendo 68%. 1H RMN (CDC13): 5 2,70 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,90-5,15 (m, 8H), 7,10-7,60 (m, 14H), 8,40-8,55 (m, 4H). Espectro de massa: (M+H)+ = 588.
Exemplo 218 (S), 5 (S)-Bis-(N-(p-nitrofenoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3(S)-trimetilsiloxi-hexano
A uma solução de 200 mg do produto resultante do Exemplo IE em 5 ml de diclorometano foram adicionados, a 0“C, 0,112 ml de TEA e 0,098 ml de cloreto de trimetilsililo. Após 30 minutos a 0eC, foram adicionados 0,215 ml de TEA e 0,3 g de cloroformato de p-nitrofenilo. Após 1 hora a 0°C, o solvente foi removido in vacuo e o produto em bruto purificado por cromatografia em coluna de sílica gel proporcionou 0,3 g do produto desejado. -'-H RMN (CDC13): S 0,20 (s, 9H), 1,70 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 3,90 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,90 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 14H), 8,20 (m, 4H).
—187—
Exemplo 219
327 4681.PG.02
2(S),5(S)—Bis-(N—(3-piridilmetilaminocarbonil)amino)—1,6-difenil-3 (S)-hidroxi-hexano
A uma solução de 87 mg do composto resultante do Exemplo 218 em 1 ml de DMF foi adicionado 0,028 ml de 3-aminometilpiridina. Após 18 horas, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em 1 ml de metanol e foi adicionado 0,05 ml de clorotrimetilsilano. Após 0,5 hora, o solvente foi removido in vacuo. neutralizado com solução de bicarbonato de sódio e extractado com acetato de etilo (2 x 25 ml). A solução orgânica foi seca e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel proporcionou 35 mg do produto desejado. RMN (CD3OD): δ 1,60 (t, 2H), 2,60-2,80 (m, 4H) , 3,70 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,10 (m, 1H) , 4,25-4,35 (m, 4H), 7,10-7,25 (m, 10H) , 7,35 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 8,40 (m, 4H). Espectro de massa: (M+H)+ = 553.
Exemplo 220 (S), 5 (S)-Bis-(N-(N-metil-N-3-piridilmetil)carbonilamino)-1,6-difenil-3(S)-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento descrito no Exemplo 219, mas substituindo a 3-aminometilpiridina pela N-metil-3-aminometilpiridina proporcionou o produto desejado rendendo 50%. RMN (CDCI3): δ 1,65 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,70 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,38-4,55 (m, 4H), 4,80 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H), 7,48 (m, 2H) , 8,45 (m, 2H) , 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 581.
Exemplo 221
2(S)-Ãmino-5(S)-(N-(N-metil-N-((2-piridil)metil)amino)carbonil)valinilamino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-hidroxi-hexano
A uma solução de 250 mg do composto resultante do Exemplo
189 em 5 ml de THF seco foram adicionados 440 mg do composto resultante do Exemplo 3F. Após 3 horas à temperatura ambiente, o / 1
327 4681.PG.02
-188solvente foi evaporado in vacuo e a purificação por cromatografia em coluna de sílica gel proporcionou o composto desejado rendendo 70%. RMN (CDClg): 5 0,90 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 2,20 (m, IH), 2,60 (m, IH), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,00 (s, 3H),
3,20 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, IH), 4,20 (m, IH), 4,46-4,05 (m, 3H) , 6,05 (m, IH), 6,76 (d, IH), 7,10-7,30 (m, 12H), 7,70 (m, IH), 8,52 (m, IH). Espectro de massa: (M+H)+ = 568.
Exemplo 222
2(S)-(N-(3-Piridilmetoxicarbonil)amino-5f S)-(N-(N-metil-N-((2-piridil)metil)amino)carbonilvalinilamino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-hidroxi-hexano
A uma solução de 240 mg do composto resultante do Exemplo 221 em 2 ml de DMF foram adicionados 230 mg do composto resultante do Exemplo 37A. Após 72 horas, o solvente foi removido in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel proporcionou o composto desejado rendendo 90%. 1H RMN (CDClg): δ 0,86 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 2,22 (m, IH), 2,60 (m, IH), 2,95-3,20 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,90 (m, IH), 4,05 (m, IH), 4,40 (m, IH),
4,46 (S, 2H), 4,65 (m, IH), 4,83 (d, IH), 5,00 (d, IH) , 6,85 (d,
IH), 7,10-7,30 (m, 14H), 7,40 (m, IH), 7,70 (m, IH), 8,45-8,55 (m, 3H). Espectro de massa: (M+H)+ = 703.
Exemplo 223
2(S)-(N-(3-Piridilmetoxicarbonil)amino-5(S)-(N-(N-metil-N-((2-piridil)metil)amino)carbonilvalinilamino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-oxo-hexano
A oxidação do composto resultante do Exemplo 222 utilizando dicromato de sódio em ácido acético proporcionou o composto desejado rendendo 40%. ΧΗ RMN (CDClg): δ 0,85 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 2,20 (m, IH), 2,70-3,25 (m, 4H), 2,95 (S, 3H), 4,10 (m, IH),
4,40 (S, 2H), 4,80-5,00 (m, 2H), 5,20-5,30 (m, 2H), 6,80 (d, IH), 7,10-7,25 (m, 13H), 7,45 (m, IH), 7,70 (m, IH), 8,45-8,50 (m, 3H). Espectro de massa: (M+H)+ =
701.
Exemplo 224
327 4681.PG.02
-1892(S)-(Acetilamino)-5(S)-(N-(N-metil-N-(2-piridil)metil)amino)carbonilvalinilamino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-hidroxi-hexano
A uma solução de 100 mg do composto resultante do Exemplo 221 em 2 ml de THF seco foram adicionados, a 0°C, 0,037 ml de TEA e 0,014 ml de cloreto de acetilo. Após 0,5 hora, o solvente foi evaporado in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel proporcionou 87 mg do composto desejado. 1H RMN (CDC13): 8 0,90 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,80 (m, 1H),
4,10 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H), 7,70 (m, 1H), 8,50 (m, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 610.
Exemplo 225
2(S)-(Acetilamino)-5(S)-(N-(N-metil-N-(2-piridil)metil)amino)carbonilvalinilamino )-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-oxo-hexano
A oxidação do composto resultante do Exemplo 224 utilizando dicromato de sódio em ácido acético proporcionou o composto desejado rendendo 40%. XH RMN (CDC13): 8 0,86 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,80 (S, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,70-3,30 (m, 4H), 2,98 (S, 3H),
4,10 (m, 1H), 4,40 (S, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H), 7,70 (m, 1H), 8,46 (m, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 608.
Exemplo 226 f S) — (N-Metoxicarbonilamino)-5(S)-(N-(N-metil-N-(2-piridil)metil)amino)carbonilvalinilamino)-l,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-hidroxi-hexano
A uma solução de 100 mg do composto resultante do Exemplo
221 em 2 ml de THF seco foram adicionados 0,043 ml de TEA e 0,030 ml de cloroformato de metilo. Após 24 horas à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel proporcionou 52 mg do
327 4681.PG.02
-190composto desejado. -*-H RMN (CDC13): δ 0,88 (d, 3H), 0,95 (d, 3H),
2,20 (m, 1H), 2,65-3,15 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,48 (s, 2H) , 4,55 (m, 1H) ,
4.70 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H) ,
7.70 (m, 1H), 8,52 (m, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 626.
Exemplo 227
2f S)-fN-Metoxicarbonilamino)-5f S)-fN-fN-metil-N-f2-piridil)metil)amino)carbonilvalinilamino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-oxo-hexano
A oxidação do composto resultante do Exemplo 226 utilizando dicromato de sódio em ácido acético proporcionou o composto desejado rendendo 50%. ·*-Η RMN (CDC13): δ 0,86 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,70-3,30 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (s, 3H),
4,10 (m, 1H), 4,42 (S, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,05 (m, 1H) , 5,30 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H), 7,70 (m, 1H), 8,50 (m, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 624.
Exemplo 228 f S),6 f S)-Diamino-4,4-difluoro-5 fR)-hidroxi-2-metil-7-ciclo-hexil-heptano
A utilização do procedimento descrito em detalhe nos Exemplos 189A a 189G, com excepção da substituição do Boc-L-fenilalaninal pelo Boc-L-ciclo-hexilalaninal e substituição do cloreto de benzilmagnésio pelo cloreto de isopropilmagnésio, proporcionou o composto desejado. Espectro de massa: (M+H)+ = 279.
Exemplo 229 f S),6 f S)-Bis-f 2-piridilmetoxicarbonilvalinil)amino-4,4-difluoro-5 fR)-hidroxi-2-metil-7-ciclo-hexil-heptano
A utilização do composto resultante do Exemplo 228 e o acoplamento à 2-piridilmetoxicarbonilvalina utilizando o procedimento de carbodiimida proporcionaram o produto desejado rendendo 75%. 1H RMN (CDC13): δ 0,80-1,20 (m, 22H), 1,60 (m, 6H),
2,15 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,30-4,50 (m, 2H), 5,20 /1-19173 327 4681.PG.02 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,55 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 747.
Exemplo 230 (S), 6 (s)-Bis-(2-piridilmetoxicarbonilvalinll)amino-4,4-difluoro-5-oxo-2-me~fcil-7-ciclo-hexil-heptano
A oxidação do composto resultante do Exemplo 229 utilizando dicromato de sódio em ácido acético proporcionou o composto desejado rendendo 60%. RMN (CDC13): 5 0,90-1,80 (m, 21H), 2,00 (m, ÍH), 2,15 (m, ÍH), 3,95 (m, ÍH), 4,05 (m, ÍH), 4,60 (m, ÍH) ,
5,10 (m, ÍH), 5,25 (m, 4H), 5,60 (m, ÍH), 6,30 (m, ÍH), 7,20 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,60 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 745.
Exemplo 231
3(S),6(S)-Bis-fN-(N-metil-N-f(2-piridil)metil)amino)carbonilvalinilamino)-4,4-difluoro-5(R)-hidroxi-2-metil-7-ciclo-hexil-heptano
A utilização do composto resultante do Exemplo 228 e o acoplamento à (N-(N-metil-N-((2-piridil)metil)amino )carbonilvalina utilizando o procedimento de carbodiimida proporcionaram o composto desejado rendendo 68%. ^-H RMN (CDC13): δ 0,85 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,10-1,60 (m, 13H), 2,20 (m, 2H), 2,35 (m,
ÍH), 3,00 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,70 (m, ÍH), 4,10 (m, ÍH), 4,20 (m, ÍH), 4,40 (m, ÍH), 4,48 (S, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,78 (d, ÍH),
6,20 (m, ÍH), 6,50 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 773.
Exemplo 232
3(S),6(S)-Bis-(N-(N-metil-N-((2-piridil)metil)amino)carbonilvalinilamino)-4,4-difluoro-5-oxo-2-metil-7-ciclo-hexil-heptano
A oxidação do composto resultante do Exemplo 231 utilizando dicromato de sódio em ácido acético proporcionou o composto desejado rendendo 55%. XH RMN (CDC13): δ 0,85 (d, 6H), 0,88 (d,
6H), 0,96 (m, 12H), 1,10-1,80 (m, 13H), 2,00 (m, ÍH), 2,25 (m, / :/
327 4681.PG.02
2H), 3,00 (S, 3H), 3,02 (s, 3H), 4,00 (t, ÍH), 4,10 (m, ÍH), 4,50 (m, 4H), 5,05 (m, ÍH), 6,60 (d, ÍH), 7,10-7,30 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 8,55 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H) + = 771.
Exemplo 233
4(S),7 f S)-Diamino-2,9-dimetil-5,5-difluoro-6(R)-hidroxidecano
A utilização do procedimento descrito em detalhe nos Exemplos 189A a 189G, com excepção da substituição do Boc-L-fenilalaninal pelo Boc-L-leucinal e substituição do cloreto de benzilmagnésio pelo cloreto de isobutilmagnésio, proporcionou o composto desejado. -*-H RMN (CDC13): S 0,95 (m, 12H) , 1,25-1,45 (m, 4H), 1,65 (m, ÍH), 1,85 (m, ÍH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,40 (t, ÍH), 3,50-3,60 (m, ÍH). Espectro de massa: (M+H)+ = 253.
Exemplo 234
4(S),7fS) — fN-Benziloxicarbonilvalinil)amino—2,9—dimetil-5,5-difluoro-6 f R)-hidroxidecano
A utilização do composto resultante do Exemplo 233 e o acoplamento à benziloxicarbonilvalina utilizando o procedimento de carbodiimida proporcionaram o composto desejado rendendo 65%. ΧΗ RMN (CDCI3): δ 0,90 (rn, 24H) , 1,45-1,60 (m, 2H) , 2,15 (m, 12H), 3,90 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,60 (m, ÍH), 5,10 (m, 4H) ,
5,40 (m, 2H), 6,00 (d, ÍH), 6,30 (d, ÍH), 7,35 (Hl, 10H). Espectro de massa: (M+H)+ = 719.
Exemplo 235
4(S),7(S)-Bis-(N-(N-metil-N-(f2-piridil)metil)amino)carbonilvalinilamino)-2,9-dimetil-5,5-difluoro-6 fR)-hidroxidecano
A utilização do composto resultante do Exemplo 233 e o acoplamento à (N-(N-metil-N-((2-piridil)metil)amino)carbonilvalina utilizando o procedimento de carbodiimida proporcionaram o composto desejado rendendo 76%. 1H RMN (CDCI3): δ 0,85 (d, 12H), 0,90 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,97 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), 1,25-1,60 (m, 6H), 2,20 (m, ÍH), 2,30 (m, ÍH), 2,97 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,80 (m, ÍH), 4,10 (m, ÍH), 4,20 (m, ÍH), 4,50
327 4681.PG.02
-193(m, 4H), 4,85 (d, IH), 6,10 (m, IH), 6,30 (d, IH), 6,50 (d, IH), 7,15-7,30 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 8,52 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H) + = 747.
Exemplo 236
4fS),7(S)-Bis-(N-fN-metil)-N-(f2-piridil)metil)amino)carbonilvalinilamino)-2,9-dimetil-5,5-difluoro-6-oxodecano
A oxidação do composto resultante do Exemplo 235 utilizando dicromato de sódio em ácido acético proporcionou o composto desejado rendendo 50%. 1H RMN (CDC13): δ 0,82 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,93 (d, 6H) , 0,96 (d, 6H),
1.20- 1,60 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 4,00 (m, IH), 4,12 (m, IH), 4,52 (m, 4H), 4,70-4,75 (m, IH), 4,95 (m, IH), 6,30 (m, IH), 6,42 (m, IH), 6,65 (d, IH), 6,78 (d, IH),
7.20- 7,25 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 8,55 (d, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 745.
Exemplo 237 ( 2S,4S)-2,4-Di-r(Ν-ΓΝ-f2-piridilmetil)oxicarbonil1-L-terc-leucil)-amino1-3-hidroxi-l,5-difenilpentano
A. Cloridrato do Éster de Metilo da L-terc-Leucina
A metanol anidro (15 ml) a -20°C sob azoto adicionou-se, gota-a-gota, cloreto de tionilo (4 ml). A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e depois adicionou-se terc-leucina (4,00 g). A mistura reaceional foi aquecida a 50°C durante 5 horas, re-arrefecida a -20°C e depois adicionou-se, gota-a-gota, mais cloreto de tionilo (3 ml). A mistura reaceional foi aquecida durante mais 2,5 horas a 50°C e depois concentrada sob pressão reduzida e tratada duas vezes com metanol (15 ml) para proporcionar um sólido amorfo. O sólido foi triturado com éter para proporcionar o composto do título rendendo 92%. O espectro de 1H RMN a 300 MHz mostrou ser compatível com a estrutura proposta. EM (DCI/NH3) m/e 146 (M+H)+.
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-194B. Éster de Metilo da N-ΓΝ-(2-Piridilmetil)oxicarbonil1-L-terc-leucina
Ao composto resultante do Exemplo 237A (3,03 g, 16,6 mmoles) dissolvido em tolueno (30 ml) sob azoto adicionou-se trifosgénio (5,4 g, 1,1 equiv). A mistura reaccional foi aquecida a 100°C durante 3 horas e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi tratado duas vezes com tolueno (2 x 15 ml) e seco sob vácuo durante 1 hora.
Ao isocianato acima (2,89 g, 16,88 mmoles) dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 2-piridilcarbinol (1,79 ml, 1,1 equiv). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo/hexano a 1:1. 0 produto foi re-cromatografado eluindo com metanol a 2% em cloreto de metileno para dar o composto do título. 0 espectro de ^H RMN a 300 MHz mostrou ser compatível com a estrutura proposta. EM (DCI/NHg) m/e 281 (M+H)+.
C. N-ΓΝ-(2-Piridilmetil)oxicarbonil1-L-terc-leucina
Ao composto resultante do Exemplo 237B (1,00 g, 3,57 mmoles) dissolvido em tetra-hidrofurano (15 ml) adicionou-se hidróxido de lítio 0,5M (14,2 ml, 2 equiv). Após 5 horas, a mistura reaccional foi vertida em cloreto de metileno (25 ml) e água (25 ml). A fase aquosa foi separada, acidificada a pH 4-5 com ácido clorídrico IN e extractada com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido branco (60%). 0 espectro de ^-H RMN a 300 MHz mostrou ser compatível com a estrutura proposta. EM (DCI/NH3) m/e 267 (M+H)+.
D. Éster de 4-Nitrofenilo da N-ΓΝ-(2-Piridilmetil)oxicarbonil 1-L-terc-leucina
Ao composto resultante do Exemplo 237C (410 mg, 1,54 mmoles) dissolvido em tetra-hidrofurano/dimetilformamida a 1:1 adicionou-se 4-nitrofenol (256 mg, 1,2 equiv) seguido pela l-etil-3-(3'-dimetilamino)propilcarbodiimida (EDAC) (354 mg, 1,9
327
4681.PG.02
-195-
equiv). A mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois diluída com cloreto de metileno (50 ml). A solução foi lavada com água (35 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com hexano/acetato de etilo a 3:2 para proporcionar o composto do título rendendo 73%. 0 espectro de ^H RMN a 300 MHz mostrou ser compatível com a estrutura proposta. EM (DCI/NH3) m/e 388 (M+H)+.
E. (2S,4S)-2,4-Di-rfN-rN-(2-piridilmetil)oxicarbonill-L-terc-leucil>amino1-3-hidroxi-l,5-difenilpentano
Ao composto resultante do Exemplo 237D (269 mg, 3 equiv) dissolvido em tetra-hidrofurano (10 ml) contendo trietilamina (0,4 ml, 4 equiv) adicionou-se o composto resultante do Exemplo 6F (65 mg). A mistura reaccional foi aquecida num banho de óleo a 80 °C durante 6 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, agitada com hidróxido de sódio 3N (2 ml) durante 1 hora e depois extractada com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com água (35 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o material em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol a 10% em cloreto de metileno proporcionou o composto do título (37%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 0,92 (s, 18H), 2,57-3,44 (m, 14H), 3,80 (m, 3H), 4,26 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 5,10 (bd, 1H), 5,22 (m, 4H),
5,41 (bd, 2H), 5,54 (bd, 1H), 6,35 (bd, 1H), 6,90 (bd, 1H),
7,10-7,35 (m, 18H), 7,69 (m, 2H), 8,59 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 767 (M+H)+.
Exemplo 238 (2S,4S)-2,4—Di-Γ(N-ΓΝ-(2-piridilmetil)oxicarbonil1-L-norvaliljami nol-3-hidroxi-l,5-difenilpentano
A N-[N-(2-piridilmetil)oxicarbonil]-L-norvalina foi preparada a partir da norvalina por analogia com procedimento descrito no Exemplo 237. A este composto (84 mg, 0,353 mrnole) dissolvido em dimetilformamida anidra (5 ml) e arrefecido a 0°C adicionou-se o composto resultante do Exemplo 6F (75 mg, 0,277 mrnole) seguido pelo 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (131 mg, 3,5 /«.
327 4681.PG.02
-196equiv), l-etil-3-(3'-dimetilamino)propilcarbodiimida (EDAC) (160 mg, 3 equiv) e trietilamina (0,1 ml, 3 equiv). A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante 2 dias e diluída com cloreto de metileno (50 ml). Δ solução foi lavada com água (50 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cròmatografado em sílica gel eluindo com metanol a 10% em cloreto de metileno para proporcionar o composto do título rendendo 40%. 1H RMN (CDC13, 300 MHz): 5 0,79 (t, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,00-1,70 (m, 8H), 2,94 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 5,21 (m, 2H), 5,69 (bd, 1H), 6,35 (bd, 1H), 7,05-7,40 (m, 16H), 7,67 (m, 2H), 8,48 (bd, 1H), 8,54 (bd, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 739 (M+H)+.
Exemplo 239 (2S,4S)-2,4-Di-ΓΝ-<2-(N-benziloxicarbonil)amino-2-ciclobutilacetillaminol-3-hidroxi-l.5-difenilpentano
A. Ciclobutilacetonitrilo
A uma solução de ciclobutanometanol (1,2 g, 0,0139 mole) dissolvido em piridina (5 ml) e arrefecido a 0“C adicionou-se uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina (DMAP) e cloreto de tosilo (2,92 g, 1,1 equiv). A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura reaccional foi retomada em cloreto de metileno (50 ml), lavada com água (50 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o tosilato (92%).
Ao tosilato (14,3 g, 59,5 mmoles) dissolvido em dimetilsulfóxido (20 ml) adicionou-se cianeto de sódio (3,2 g, 1,1 equiv). A mistura reaccional foi aquecida a 90°C durante 2 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (300 ml), lavada com H20 (3 x 100 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um líquido amarelo. A destilação em vácuo proporcionou o composto do título (60%). P.e. 62°C.
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B. Ácido Ciclobutilacético composto resultante do Exemplo 239A (0,8 g, 8,41 mmoles) foi dissolvido em hidróxido de sódio aquoso a 50% (4 ml) e aquecido a refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi acidificada a pH 2-3 com ácido clorídrico IN e extractada com acetato de etilo (100 ml). A fase orgânica foi lavada com água (3 x 100 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida.
C. N-Ciclobutilacetil-4-benzil-2-oxazolidinona
Ao composto resultante do Exemplo 239B (0,95 g, 8,32 mmoles) dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (8 ml) e arrefecido a -78 °C adicionou-se trietilamina (1,5 ml, 1,3 equiv) seguida por cloreto de pivaloilo (1,12 ml, 1,1 equiv). A mistura reaccional foi agitada a -78°C durante 15 minutos e à temperatura ambiente durante 1 hora e depois arrefecida de novo a -78°C.
À (S)(-)-4-benzil-2-oxazolidinona (2,65 g, 1,8 equiv) dissolvida em tetra-hidrofurano (25 ml) a -78°C adicionou-se butil-lítio 2,5M (5,98 ml, 1,8 equiv). Após 5 minutos, esta solução foi transferida através de uma cânula para a solução acima. A mistura reaccional foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura reaccional foi diluída com clorofórmio (150 ml), lavada com bissulfito de sódio a 10% (100 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com hexano/acetato de etilo a 3:2 para proporcionar o composto do título rendendo 58%.
D. Ν-ΓCiclobutil-2-azidoacetil1-4-benzil-2-oxazolidinona
Ao composto resultante do Exemplo 239C (287 mg, 1,05 mmole) dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (10 ral) e arrefecido a -78 °C sob azoto adicionou-se hexametildisilazida de potássio (0,5M em tolueno, 2,1 ml, 1 equiv). Após 15 minutos a -78°C, foi transferida através de uma cânula para a mistura reaccional, a 2,4,6-tri-isopropilbenzenossulfonilazida (Trisilazida) (389 mg,
1,2 equiv) em tetra-hidrofurano (5 ml) a -78°C. Após 2 minutos a -78°C, adicionou-se ácido acético glacial (0,18 ml, 3 equiv) e a
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temperatura foi deixada aumentar para 30°C pela utilização de um banho de água. Após 1,5 horas, adicionou-se cloreto de metileno (100 ml); a solução foi lavada com água (3 x 50 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com hexano/acetato de etilo a 3:2 para proporcionar o composto do título rendendo 77%.
E. N-ΓCiclobutil-2-(Cbz-amino)acetil1-4-benzil-2-oxazolidinona
Ao composto resultante do Exemplo 239D (0,44 g, 1,4 mmole) dissolvido em metanol, tetra-hidrofurano e ácido trifluoroacético a 10:8:1 adicionou-se paládio em carbono a 10% (100 mg). A mistura reaecional foi colocada sob hidrogénio durante três horas. 0 catalisador foi removido por filtração através de Celite, lavado com metanol (10 ml) e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se cloreto de metileno (10 ml) ao resíduo obtido e a mistura foi arrefecida a 0°C. Adicionou-se benzilcloroformato (0,38 ml, 2 equiv) seguido por trietilamina (0,3 ml, 3 equiv). A mistura reaecional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Adicionou-se bissulfito de sódio e a mistura reaecional foi extractada com cloreto de metileno (100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 20 ml), secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo/hexano a 1:3 para proporcionar o composto do título rendendo 53%.
F. Ácido 2-Ciclobutil-2-(Cbz-amino)acético
Ao composto resultante do Exemplo 239E (170 mg, 0,402 mmole) dissolvido em água/tetra-hidrofurano a 1:3 (4 ml) e arrefecido a 0“C adicionou-se hidróxido de lítio (34 mg, 2 equiv). Após 40 minutos, a mistura reaecional foi adicionada a cloreto de sódio aquoso (20 ml) e depois lavada com cloreto de metileno (3 x 30 ml). A fase aquosa foi acidificada a pH 2 com ácido clorídrico IN e depois extractada com acetato de etilo (4 x 30 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido branco (71%).
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G. (2S,4S)-2.4-Di-rN-{2-(N-benziloxicarbonil)amino-2-ciclobutilacetil)amino1-3-hidroxi-l,5-difenilpentano composto resultante do Exemplo 239F (80 mg, 0,34 mmole) foi acoplado ao composto resultante do Exemplo 6F (68 mg, 0,252 mmole) pelo procedimento descrito no Exemplo 238 para dar o material em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol a 3% em cloreto de metileno proporcionou o composto do título (70 mg). XH RMN (CDC13, 300 MHz): δ 1,46 (m, 14H), 2,32 (rn, 1H), 2,60-3,30 (m, 6H), 3,42 (bs, 1H), 3,70 (bs, 2H) , 4,07 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,83-5,05 (m, 4H), 5,20 (bs, 1H), 5,52 (bs, 1H), 6,15 (bs, 1H), 7,10-7,38 (m, 20H). EM (DCI/NH3) m/e 761 (M+H)+, 778 (M+H+NH3)+.
Exemplo 240 (2S,4S)-2,4-Di-ΓΝ-<2-(N-benziloxicarbonil)amino-2-ciclopentilacetillamino1-3-hidroxi-1,5-difenilpentano ácido 2-ciclopentil-2-(Cbz-amino)acético foi preparado em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 239 partindo do ácido ciclopentilacético. Este composto (135 mg) foi acoplado ao composto resultante do Exemplo 6F (107 mg) pelo procedimento descrito no Exemplo 238 para dar o produto em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol a 3% em cloreto de metileno proporcionou o composto do título (110 mg). ^-H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,02-1,66 (m, 18H), 1,96 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 2,96 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,77 (m, 4H), 4,09 (m, 1H), 5,01 (d, 4H), 5,34 (largo, 1H), 7,00-7,47 (m, 22H). EM (DCI/NH3) m/e 789 (M+H)+.
Exemplo 241 (2S,4S)-2,4-Di-ΓΝ-(2-(N-benziloxicarbonil)amino-2-ciclopropilacetil>aminol-3-hidroxi-1,5-difenilpentano ácido 2-ciclopropil-2-(Cbz-amino)acético foi preparado em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 239 partindo do ácido ciclopropilacético. Este composto (230 mg, 0,923 mmole) foi acoplado ao composto resultante do Exemplo 6F (208 mg) pelo procedimento descrito no Exemplo 238 para dar o produto em bruto.
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A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol a 5% em cloreto de metileno proporcionou o composto do título (220 mg) como um sólido branco. ^H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 0,10-0,66 (m, 10H), 0,91 (m, IH), 1,13 (m, IH), 2,90-3,30 (m, 8H), 3,57 (bs, 2H), 3,95 (bs, IH), 4,40-4,93 (m, 4H), 5,30 (m, 2H), 5,55 (largo, IH), 6,49 (m, IH), 7,10-7,37 (m, 20H). EM (DCI/NH3) m/e 733 (M+H)+.
Exemplo 242 (2S,4S)-2,4-Ρΐ-ΓΝ-(N-Boc-(tiazol-2-il)alanil}amino]-3-hidroxi-l,5
-difenilpentano
A N-Boc-(tiazol-2-il)alanina (264 mg) foi acoplada ao composto resultante do Exemplo 6F pelo procedimento descrito no Exemplo 238 para proporcionar o material em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol a 7% em cloreto de metileno proporcionou o composto do título como um sólido
branco (58%). τΗ RMN (CDC13, (rn, 11H), 3,64 300 MHz) (bs, IH), δ 1,22 (s, 9H), IH), 1,40 4,21 (s, (bs,
9H), 2,80-3,50 3,77 (bs,
IH), 4,64 (bs, IH), 5,68 (m, IH), 5,97 (m, IH), 6,07 (bs, IH),
6,89 -7,33 (m, 14H), 7,48 (m, IH), 7,77 (bs, IH), 8,61 (bs, IH) .
EM (DCI/NHg) m/e 779 (M+H)+.
Exemplo 243 (2S,5R)-N-r2-(N-Cbz-Valil)amino-3-fenil-l-propil]-N-hidroxifenilalanilvalil-N-(2-hidroxietil)amida
A. N-Boc-Fenilalaninal
Ao dimetilsulfóxido (2,82 ml, 39,8 mmoles) dissolvido em cloreto de metileno anidro (5 ml) e arrefecido a -78°C sob azoto adicionou-se, gota-a-gota, cloreto de oxalilo (2,6 ml, 1,5 equiv). Após 10 minutos a -78°C, foi transferido através de uma cânula, para a mistura reaccional, o N-Boc-fenilalaninol (5,00 g, 19,9 mmoles) dissolvido em cloreto de metileno anidro (75 ml). Após 15 minutos a -78°C, a mistura reaccional foi agitada durante 2 minutos a 0°C e depois arrefecida de novo a -78aC. Adicionou-se, gota-a-gota, trietilamina (11,9 ml, 4,3 equiv).
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Após 25 minutos, a reacção foi extinta com ácido cítrico a 10%, arrefecido, (15 ml) e depois diluída com mais ácido cítrico a 10% (75 ml). Adicionou-se éter (300 ml) e a solução foi lavada com água (5 x 100 ml), salmoura, água (5 x 100 ml) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (4,22 g).
B- Éster de Metilo de (2S,5R)-N-Γ2-(N-Boc-amino)-3-fenil-l-propillfenilalanilo
Ao composto resultante do Exemplo 243A (4,22 g, 16,9 mmoles) dissolvido em álcool isopropílico (60 ml) a 0C adicionou-se o cloridrato de éster de metilo da fenilalanina (3,94 g, 1,08 equiv) seguido por acetato de sódio (2,91 g, 2,1 equiv). Após 30 minutos de agitação a 0°C, a mistura reaccional foi arrefecida a -35°C e tratada com cianoboro-hidreto de sódio (1,33 g, 1,25 equiv). A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido obtido dissolvido em acetato de etilo (300 ml). A solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 100 ml), água (100 ml) e salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto em bruto foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo/cloreto de metileno a 1:4 para proporcionar o composto do título. 0 espectro de ^H RMN a 300 MHz mostrou ser compatível com a estrutura proposta. EM (DCI/NH3) m/e 413 (M+H)+.
C. Éster de Metilo de (2S,5R)-N-r2-(N-Boc-amino)-3-fenil-l-propil]-N-hidroxifenilalanilo
Ao composto resultante do Exemplo 243B (325 mg, 0,788 mmole) dissolvido em acetona (3 ml) a -40°C adicionou-se, gota-a-gota, dimetildioxirano 0,09M (3 equiv). Após 1 hora a -40°C, a reacção foi aquecida a 0°C e agitada durante 1 hora. A reacção foi aquecida à temperatura ambiente e adicionou-se mais dimetildioxirano 0,09M (2 equiv). Após 1 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo em cloreto de metileno a 1:9 para proporcionar o composto do título
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como um sólido branco (53%). ΤΗ RMN (CDC13, 300 MHz) 5 1,43 (s, 9H), 2,50 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,98 (d de d, 1H), 3,10 (d, 2H), 3,49 (t, 1H), 3,64 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,74 (largo, 1H), 6,61 (bs, 1H), 7,04 (largo, 1H), 7,24 (m, 10H). EM (DCI/NH3) m/e 429 (M+H)+.
D. (2S,5R)-Ν-Γ2—(N-Bpc-amino)-3-fenil-l-propil1fenilalanina
Ao composto resultante do Exemplo 243B (335 mg, 8,12 mmoles) dissolvido em tetra-hidrofurano/água a 2:1 (15 ml) adicionou-se hidróxido de lítio mono-hidratado (1,5 equiv). Após 1,74 horas, adicionou-se ácido clorídrico IN (1,5 equiv) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido branco (73%). EM (DCI/NH3) m/e 399 (M+H)+.
E. Éster de Benzilo de (2S.5R)-N-r2-(N-Boc-amino)-3-fenil-l-propillfenilalanilvalilo composto resultante do Exemplo 243D (223 mg, 0,819 mmole) foi acoplado ao sal de metanossulfonato do éster de benzilo da valina (257 mg, 0,6766 mmole) pelo procedimento descrito no Exemplo 238 para proporcionar o material em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol a 2% em cloreto de metileno proporcionou o composto do título como um sólido branco (166 mg, 35%).
F. Éster de Benzilo de (2S,5R)-N-r2-(N-Boc-amino)-3-fenil-l-propil1-N-hidroxifenilalanilvalilo composto resultante do Exemplo 243F (166 mg) foi feito reagir com dimetildioxirano pelo procedimento descrito no Exemplo 243C para dar o material em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol a 2% em cloreto de metileno proporcionou o composto do título como um sólido branco (63%). 1-H RMN (CDC13, 300 MHz) 6 0,85 (m, 6H), 0,95 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 2,19 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,62-2,90 (m, 3H), 3,10 (m, 4H), 3,49 (m, 1H), 4,20 (bs, 1H), 4,54 (m, 2H), 5,15 (m, 3H), 7,09 (largo, 1H), 7,10-7,46 (m, 15H). EM (DCI/NH3) m/e 604 (M+H)+.
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G. Éster de Benzilo de (2S,5R)-Ν-Γ2-Amino-3-fenil-l-propil1fenilalanilvalilo
Ao composto resultante do Exemplo 243E (528 mg, 0,99 mmole) dissolvido em dioxano (20 ml) e arrefecido a 0°C adicionou-se, gota-a-gota, ácido clorídrico 4,4M em dioxano (0,56 ml). A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e depois adicionou-se mais ácido clorídrico 4,4M em dioxano (10 ml). Após 30 minutos, a reacção foi processada para proporcionar o composto do título rendendo 72%.
H. Éster de Benzilo de (2S.5R)-N-r2-(N-Cbz-valil)amino-3-fenil-l-propil1fenilalanilvalilo composto resultante do Exemplo 243G (100 mg, 0,2046 mmole) foi acoplado à N-Cbz-L-valina (62 mg, 1,2 equiv) pelo procedimento descrito no Exemplo 238 para dar o material em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol a 2% em cloreto de metileno proporcionou o composto do título rendendo 53%.
I. Éster de Benzilo de (2S,5R)-N-r2-(N-Cbz-valil)amino-3-fenil-l-propil1-N-hidroxifenilalanilvalilo
O composto resultante do Exemplo 243H (50 mg, 0,07 mmole) foi feito reagir com dimetildioxirano pelo procedimento descrito no Exemplo 243C para proporcionar o material em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol a 5% em cloreto de metileno proporcionou o composto do título (74%). 1H RMN (CDClg, 300 MHz) δ 0,65 (m, 8H), 2,10 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,00-5,24 (m, 3H), 6,13 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,14-7,49 (m, 15H). EM (DCI/NH3) m/e 737 (M)+.
J. (2S,5R)-N-r2-(N-Cbz-Valil)amino-3-fenil-l-propinfenilalanilvalil-N-(2-hidroxietil)amida composto resultante do Exemplo 243H (232 mg, 0,3213 mmole) foi hidrolisado pelo procedimento descrito no Exemplo 239F e triturado com acetonitrilo para dar o ácido carboxílico como um sólido branco (88%).
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ácido carboxílico acima (203 mg, 0,3213 mmole) foi acoplado à etanolamina (15,9 mg, 0,2678 mmole) pelo procedimento descrito no Exemplo 238 para dar o material em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol a 8% em cloreto de metileno proporcionou o composto do título como um sólido branco (51%). 1H RMN (CDC13, 300 MHz) 8 0,70-0,97 (m, 12H), 2,60-2,94 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 5,10 (m, 2H), 5,52 (largo, 1H), 6,78 (largo, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 15H), 7,96 (largo, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 674 (M+H)+.
K. (2S,5R)-N-r2-(N-Cbz-Valil)amino-3-fenil-l-propill-N-hidroxifenilalanilvalil-N-(2-hidroxietil)amida composto resultante do Exemplo 243J (110 mg, 0,163 mmole) foi feito reagir com dimetildioxirano pelo procedimento descrito no Exemplo 243C para dar o material em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol a 8% em cloreto de metileno proporcionou o composto do título como um sólido branco (50%). Este composto foi re-cromatografado em sílica gel eluindo com metanol a 6% em cloreto de metileno. ^-H RMN (CDCl3, 300 MHz) 8 0,70-1,00 (m, 12H), 2,11 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,55-3,19 (m, 6H), 3,29 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,84 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,21 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,90-7,40 (m, 15H). EM (DCI/NH3) m/e 690 (M+H)+.
Exemplo 244 (2S, 3R, 4S)-2,4-Di-ÍN-Γ(2-piridilmetil)oxicarbonil1-L-valilIamino-3-hidroxi-l-fenil-5-(4-metilfenil)pentano
A. 2-Boc-Amino-l-fenil-5-(4-metilfenil)pent-3-eno
A uma solução de cianeto de cobre(I) anidro (0,29 g, 3,2 mmoles) dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (100 ml) sob azoto e arrefecida num banho de gelo seco/acetona adicionou-se uma solução de brometo de p-tolilmagnésio (solução 1M em éter) (33 ml, 33 mmoles), através de uma seringa. 0 banho de gelo seco/acetona foi removido e substituído por um banho de água fria. Quando a temperatura interna atingiu -1°C, a mistura foi arrefecida num banho de gelo seco/acetona e adicionou-se através
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de uma seringa uma solução de 2-Boc-amino-3-metanossulfoniloxi-l-fenilpent-4-eno (3,58 g, 10,5 mmoles) dissolvido em tetra-hidrofurano (20 ml). A mistura foi agitada a -70°C durante 15 minutos. 0 banho foi removido e a solução foi imediatamente tratada com solução de cloreto de amónio saturada (20 ml) seguida por éter (60 ml). À medida que a mistura foi aquecendo adicionou-se hidróxido de amónio IN (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois extractada com éter (100 ml). A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto em bruto como um resíduo semi-sólido (3,77 g) . A cromatografia em sílica gel que eluiu com hexano e acetato de etilo a 5% em hexano proporcionou o produto título como um sólido branco (1,6607 g, 45%). P.f. 92-93°C.
B. 2-Boc-Amino-3,4-epoxi-l-fenil-5-(4-metilfenil)pentano
A uma suspensão do produto resultante do Exemplo 244A (1,63 g, 4,64 mmoles) e bicarbonato de sódio (2,0 g, 23,8 mmoles) em cloreto de metileno (26,7 ml) e arrefecida num banho de gelo adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (50%, 3,20 g, 9,27 mmoles). Quando a mistura reaccional se tornou numa massa espessa, adicionou-se mais cloreto de metileno (7 ml) e a agitação continuou à temperatura de banho de gelo durante 7 horas e depois a mistura reaccional foi colocada no frigorífico durante dois dias. A mistura reaccional foi agitada em éter (40 ml) e tiossulfato de sódio aquoso penta-hidratado a 10% (53 ml) durante 2,5 horas. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com hidróxido de sódio 2N (27 ml); adicionou-se mais éter (75 ml). A camada orgânica foi lavada com água (27 ml) e salmoura (27 ml). As camadas aquosas combinadas foram de novo extractadas com éter (3 x 50 ml) e estes extractos de éter combinados foram lavados com água (50 ml) e salmoura (50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o material em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com acetato de etilo/hexano a 1:5 proporcionou um óleo que solidificou por precipitação para dar o produto do título (1,158 g, 68%).
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C. 2-Boc-Amino-4-azido-3-hidroxi-l-fenil-5-( 4-metilfenil)pentano
Uma solução do produto resultante do Exemplo 244B (1,1464 g, 3,12 mmoles), azida de lítio (844,9 mg, 17,25 mmoles) e cloreto de amónio (208,8 mg, 3,90 mmoles) em dimetilformamida (10 ml) e água (1,0 ml) foi agitada e aquecida a 70°c sob azoto durante 32 horas e deixada repousar durante dois dias à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi submetida a partição entre acetato de etilo/hexano a 1:1 (120 ml) e água (96 ml). A camada aquosa foi extractada de novo com éter/hexano a 1:1 (2 x 60 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (50 ml) e salmoura (25 ml), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etilo/hexano de 1:9 a 1:5 para proporcionar o composto do título (1,0674 g, 83%). P.f. 110°C.
D, 2-Boc-Ãmino-4-amino-3-hidroxi-l-fenil-5-(4-metilfenil)pentano
A uma suspensão de paládio em carbono a 10% (206 mg) em metanol (5,8 ml) adicionou-se formato de amónio (1,14 g, 18,1 mmoles), com agitação sob azoto. Após 10 minutos, adicionou-se o composto resultante do Exemplo 244C (1,05 g, 2,56 mmoles) dissolvido em metanol (9,2 ml mais lavagem de 1,0 ml). Após 2,25 horas, a mistura reaccional foi filtrada através de um filtro Millipore (tipo EH). 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até aproximadamente 6 ml, adicionou-se cloreto de sódio e a mistura foi extractada com clorofórmio (3 x 25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o material em bruto (942 mg). A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol/hexano a 1:20 proporcionou o composto do título (698 mg).
E. 2,4-Diamino-3-hidroxi-l-fenil-5-(4-metilfenil)pentano
Uma solução do composto resultante do Exemplo 244D (691 mg,
1,797 mmole) em ácido clorídrico 4M em dioxano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi retomado numa mistura consistindo em clorofórmio (100 ml), metanol (3,32
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-207XT ml), solução de bicarbonato de sódio a 5% (6,65 ml) e solução de hidróxido de sódio 3,0M (6,65 ml). A camada aquosa foi extractada com clorofórmio (50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido branco (467 mg, 91%). P.f. 126-128°C.
F.f 2S,3R,4S)-2,4-Di-{N-r f 2-piridilmetil)oxicarbonil1-L-valil)amino-3-hidroxi-l-fenil-5-(4-metilfenil)pentano
Adicionou-se trietilamina (0,15 ml, 1,052 mmole) a uma solução agitada do composto resultante do Exemplo 244E (74,8 mg, 0,263 mmoles) e éster de 4-nitrofenilo da N-[(2-piridilmetil)oxicarbonil]valina (294,5 mg, 0,789 mmoles) dissolvidos em tetra-hidrofurano anidro (7,5 ml). A mistura reaccional foi agitada a refluxo sob azoto durante 5 horas e depois à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 3M (1,5 ml) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, diluída com clorofórmio (100 ml), lavada com hidróxido de sódio 0,5M (4 x 15 ml) e salmoura (15 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o material em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol em cloreto de metileno a 1:30 proporcionou o composto do título (106 mg, 54%). P.f. 195-198°C. EM (DCI/NH3) m/e 753 (M+H)+.
Exemplo 245 (2S,3R,4S)-2,4-Di-(N-r(2-piridilmetil)oxicarbonill-L-valil)amino-3-hidroxi-l-fenil-5-(2-metilfenil)pentano
2,4-diamino-3-hidroxi-l-fenil-5-(2-metilfenil)pentano foi preparado por analogia com Exemplo 244E utilizando o reagente de Grignard orto- em vez de para-substituído. Este composto (149,6 mg) foi acoplado ao éster de 4-nitrofenilo da N-[(2-piridilmetil)oxicarbonil]valina (589 mg) pelo procedimento descrito no Exemplo 244F para dar o composto do título (172 mg). τΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 0,57-1,02 (m, 12H), 1,98 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 3,10 (largo, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 4,02 (m, 2H), 5,10 (m, 6H), 5,72 (largo, 1H),
327
4681.PG.02
-2086,30 (largo, 1H), 7,00-7,30 (m, 18H), EM (FAB) m/e 753 (M+H)+.
7,66 (m, 2H), 8,55 (m, 2H).
Exemplo 246 (2S,3R,4S)-2,4-Di-fN-r(2-piridilmetil)oxicarbonin-L-valil)amino-3-hidroxi-l-fenil-5-(3-metilfenil)pentano
O 2,4-diamino-3-hidroxi-l-fenil-5-(3-metilfenil)pentano foi preparado por analogia com Exemplo 244E utilizando o reagente de Grignard meta- em vez de para-substituído. Este composto (149,6 mg) foi acoplado ao éster de 4-nitrofenilo da N-[(2-piridilmetil)oxicarbonil]valina (589 mg) pelo procedimento descrito no Exemplo 244F para dar o composto do título (136 mg). XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 0,68 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 0,90 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,95 (m, 3H) , 3,15 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,85 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 5,14 (m, 5H), 5,33 (m, 1H), 5,87 (bs, 1H), 6,40 (bs, 1H), 6,90-7,40 (m, 18H), 7,74 (m, 2H), 8,57 (m, 2H). EM (FAB) m/e 753 (M+H)+.
Exemplo 247 (2S,3R,4S)-2,4-Di-(N-r(3-piridilmetil)oxicarbonil]-L-valil)amino-3-hidroxi-l-fenil-5~(4-fluorofenil)pentano
2,4-diamino-3-hidroxi-l-fenil-5-(4-fluorofenilJpentano foi preparado por analogia com Exemplo 244E utilizando o reagente de Grignard para-fluoro- em vez de para-metil-substituído. Este composto (152,8 mg) foi acoplado ao éster de 4-nitrofenilo da N-[(2-piridilmetil)oxicarbonil]valina (589 mg) pelo procedimento descrito no Exemplo 244F para dar o composto do título (186 mg). 1H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 0,67 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 0,89 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 3,55-4,10 (m, 6H), 5,04-5,37 (m, 6H), 5,66 (largo, 1H), 6,27 (largo, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,05-7,35 (m, 16H), 7,67 (m, 2H), 8,54 (m, 2H). EM (DCI/NH3) rn/e 757 (M+H)+.
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Exemplo 248 (2S,3R,4S)-2,4-Di-<N-ΓΝ-metil-N-(2-piridilmetil)amino-(tiocarbonil)1-L-valil)amino-3-hidroxi-l,5-difenilpentano
A. (l-Carbometoxi-isobutil)isotiocianato
A uma suspensão agitada de cloridrato de éster de metilo da valina (1,0 g, 5,96 mmoles) em clorofórmio (10 ml) arrefecido a -20°C adicionou-se tiofosgénio (0,48 ml, 6,26 mmoles) seguido pela adição, gota-a-gota, de trietilamina (2,49 ml, 17,88 mmoles) em clorofórmio (10 ml). A mistura reaccional foi agitada a -20°C durante 15 minutos e depois adicionou-se ácido clorídrico 0,lM (10 ml). A camada orgânica foi lavada com água (4 x 5 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (1,01 g).
B. Éster de Metilo da N-ΓΝ-Metil-N-(2-piridilmetil)amino- (tiocarboní1)1valina
A uma suspensão de dicloridrato de N-metil-N-(2-piridilmetil)amina (809,9 mg, 4,15 mmoles) em cloreto de metileno (40 ml) adicionou-se 4-metilmorfolina (1,14 ml, 10,37 mmoles) seguida por uma solução do composto resultante do Exemplo 248A (1,01 g) em cloreto de metileno (10 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi lavada com água (3 x 15 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o material em bruto (1,54 g). A cromatografia em sílica gel que eluiu com acetato de etilo em cloreto de metileno a 1:7 proporcionou o composto do título (1,2275 g, 100%).
C. Ν-ΓΝ-Metil-N-f 2-piridilmetil)amino-(tiocarbonil)1valina
A uma solução do composto resultante do Exemplo 248B (1,22 g, 4,13 mmoles) dissolvido em tetra-hidrofurano (15 ml) e arrefecida num banho de gelo adicionou-se hidróxido de lítio 0,5M (16,5 ml, 2 equiv). A mistura reaccional foi agitada no banho de gelo durante 1,5 hora e depois à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água (25 ml) e a mistura foi lavada com cloreto de metileno (25 ml). A camada aquosa foi separada,
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acidificada a pH 3-4 com ácido clorídrico IN (8,25 ml) e extractada com acetato de etilo (5 x 25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (929 mg).
D. (2S,4S)-2,4-Di-fN-ΓΝ-metil-N-f2-piridilmetil)amino-f tiocarbonil)1-L-valil)amino-3-hidroxi-l,5-difenilpentano
A uma solução agitada do composto resultante do Exemplo 6F (54 mg, 0,2 mmole), composto resultante do Exemplo 248C (135,1 mg, 0,48 mmole), l-etil-3-(3z-dimetilamino)propilcarbodiimida (EDAC) (191,7 mg, 1 mmole) e 1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBT) (189,2 mg, 1,4 mmole) em dimetilformamida anidra (2,5 ml) sob azoto e arrefecida num banho de gelo adicionou-se, através de uma seringa, trietilamina (0,14 ml, 1 mmole). A mistura foi agitada no banho de gelo deixando a temperatura atingir gradualmente a temperatura ambiente durante 2 horas. Após 24 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido triturado com água (20 ml) e extractado com acetato de etilo (4 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o material em bruto (250 mg). A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol em cloreto de metileno a 1:40 proporcionou o composto do título (49,7 mg, 31%) como um sólido amorfo. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 0,69-1,10 (m, 12H), 1,67 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,60-3,94 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,37-4,56 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 7,00 (largo, 1H), 7,08-7,48 (m, 15H) , 7,56-7,83 (m, 3H), 8,15 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,54 (m, 2H). EM (FAB) m/e 797 ião molecular.
Exemplo 249 f 2S,3R,4R,5S)-2,4-Di-(N-ΓΝ-metil-N-(2-piridilmetil)amino-f tiocarbonil) 1-L-valil)amino-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A. Éster de 4-Nitrofenilo da N-ΓΝ-Metil-N-f2-piridilmetil)amino- (tiocarbonil)1valina
A uma solução do composto resultante do Exemplo 248C (281,3
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mg, 1 mmole) e 4-nitrofenol (153 mg, 1,1 mmole) dissolvidos em cloreto de metileno anidro (14 ml) e arrefecida num banho de gelo adicionou-se diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) (227 mg, 1,1 mmole). A mistura reaccional foi agitada no banho de gelo durante 2 horas e depois à temperatura ambiente durante 3 horas. O produto secundário foi removido por filtração e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título.
B.(2S,3R,4R,5S)-2,4-Di-(N-rN-metil-N-(2-piridilmetil)amino-(tiocar bonil)1-L-valil)amino-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano composto resultante do Exemplo 249A (0,8 mmole) e o composto resultante do Exemplo 4A (132 mg, 0,4 mmole) foram agitados em dimetilformamida anidra (4 ml) à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (200 ml) e lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5% (3 x 30 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o material em bruto (683,4 mg). A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol em cloreto de metileno a 1:30 proporcionou o composto do título (77,2 mg). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 0,71 (d, 3H) , 0,81 (d,d de d, 9H), 0,90 (d de d, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,80-2,95 (m, 4H), 3,30-3,36 (2s, 6H), 3,58 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,58-4,85 (m, 6H), 6,39 (m, 2H), 7,05-7,35 (m, 16H), 7,64-7,80 (m, 2H), 8,47 (m, 2H). EM (FAB) m/e 827 (M+H)+, 849 (M+Na)+.
Exemplo 250 (2S, 3R, 4S) -2,4-Ρΐ-(Ν-6±>ζ-Ιι-ίιί5ίΐάΐ1)3ΐηϊηο-3-ΐΊΪάΓθχί-1-ίenil-5-( 4-metilfenil)pentano
A uma solução agitada do composto resultante do Exemplo 244E (85,3 mg, 0,3 mmole), HOBT (121,6 mg, 0,9 mmole) e EDAC (172,5 mg, 0,9 mmole) dissolvidos em dimetilformamida (5 ml) e arrefecida num banho de gelo adicionou-se, através de uma seringa, 4-metilmorfolina (NMM) (0,099 ml, 0,9 mmole). A mistura foi agitada no banho de gelo e deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo
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obtido triturado com água (20 ml) e extractado com acetato de etilo (4 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o material em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com metanol a 10-20% em cloreto de metileno proporcionou o composto do título (48 mg, 19%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,50 (s, 3H), 2,55-2,92 (m, 4H), 3,00-3,87 (m, 4H), 4,00-4,25 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,90-7,45 (m, 14H), 7,50 (m, 1H), 7,79 (m, 2H) . EM (FAB) m/e 827 (M+H) + , 849 (M+Na)+.
Exemplo 251
2,5-Di-(N-Bromoacetil-(L)-valil)amino-3.4-di-hidroxi-l,6-difenilhexano
2,5-di-((L)-valil)amino-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano (1,00 g, 2 mmoles) foi dissolvido em dimetilformamida (75 ml) com aquecimento e depois arrefecido à temperatura ambiente sob azoto. Adicionou-se trietilamina (0,59 ml) seguida por anidrido bromoacético (1,043 g) em cloreto de metileno (l ml). Após 30 minutos, os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo obtido triturado com éter e filtrado. 0 sólido obtido foi lavado com água e seco para proporcionar o composto do título (0,7 g, 47%).
RMN (CD3OD, 300 MHz) 5 0,80 (m, 12H), 2,83 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,83 (d de d, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 7,07-7,27 (m, 10H), 7,52 (d, 2H). EM (FAB) m/e 741 (M+H)+.
Exemplo 252
2,5-Di—(N—Γ(l-Metilimidazol-2-il)-tiometilcarbonil1-(L)-valil)ami no-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
A uma solução do composto resultante do Exemplo 251 (100 mg,
0,135 mmole) dissolvido em dimetilformamida contendo trietilamina (40 μΐ) adicionou-se 2-mercapto-l-metilimidazol (31 mg). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e tratado com metanol a 10% em cloreto de metileno. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com metanol a 10% em cloreto
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de metileno para proporcionar o produto do título (62 mg, 57%). 1H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 0,83 (m, 12H), 2,17 (m, 2H) , 2,85 (m, 4H), 3,40-3,80 (m, 10H), 4,20 (m, 2H), 4,47-4,85 (m, 2H) ,
6,82-7,37 (m, 14H), 8,69 (largo, 2H). EM (FAB) m/e 807 (M+H)+.
Exemplo 253
2.5- Di-(N-r(Imidazol-2-il)-tiometilcarbonil1-(L)-valil)amino-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano composto resultante do Exemplo 251 (150 mg, 0,2 mmole) foi feito reagir com o 2-mercaptoimidazol (40,6 mg) pelo procedimento descrito no Exemplo 252 e similarmente purificado para proporcionar o composto do título (74 mg, 47%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,63 (m, 12H), 1,84 (m, 2H), 2,25-2,80 (m, 4H), 3,05-3,82 (m, 12H), 4,44 (m, 2H), 7,14 (m, 14H), 7,48 (largo, 2H), 8,07 (largo, 2H). EM (FAB) m/e 779 (M+H)+.
Exemplo 254
2.5- Di-(N-rN-Metil-N-(2-piridilmetil)aminocarbonil1-(L)-valill·amino-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano composto resultante do Exemplo 4A (199 mg, 0,66 mmole) e o composto resultante do Exemplo 3F (766 mg) foram dissolvidos em dimetilformamida anidra (3 ml) e agitados durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com bicarbonato de sódio saturado (3x) e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com metanol a 5% em cloreto de metileno para proporcionar o composto do título (303 mg, 58%). ^H RMN (CDC13, 300 MHz) 6 0,68 (d, 6H), 0,86 (d, 6H), 2,13 (m,
2H), 2,87 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 3,57 (bs, 2H) , 4,00 (d de d,
2H), 4,25 (m, 4H) , 4,48 (s, 4H), 6,40 (m, 4H) , 7,07-7,30 (m,
14H) , 7,74 (d de t, 2H), 8,54 (d, 2H) . EM (FAB) m/e 795 (M+H)+,
817 (M+Na)+.
Exemplo 255
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-2143-O,4-O-Carbonato de 2,5-Di-(N-rN-Metil-N-(2-piridilmetil)aminocarbonil 1-(L)-valil}amino-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
Ao composto resultante do Exemplo 254 (300 mg, 0,31 mmole) dissolvido em tetra-hidrofurano (15 ml) à temperatura ambiente e depois arrefecido a 0°C adicionou-se N-metilmorfolina (0,125 ml) seguida por trifosgénio (112 mg). 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi lavado com água e extractado com cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com metanol a 5% em cloreto de metileno para proporcionar o composto do título (247 mg, 80%). P.f. 118-119°C. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 0,69 (d, 6H), 0,79 (d, 6H), 2,04 (m, 2H), 2,74-3,04 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 3,95 (t, 2H), 4,40 (S, 4H), 4,58 (m, 4H), 6,56 (largo, 4H), 7,10-7,32 (m, 14H) , 7,75 (d de t, 2H), 8,51 (m, 2H). Anal. Calculada para C45H56NgO7: C, 65,83; H, 6,88; N, 13,65. Encontrado: C, 65,72; H, 7,44; N, 12,36. EM (FAB) m/e 821 (M+H)+.
Exemplo 256
2,5-Di-íN-r(2-Piridilmetil)oxicarbonil!-(L)-isoleucil}amino-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano composto resultante do Exemplo 4A (150 mg, 0,5 mmole) e o composto resultante do Exemplo 25C (580 mg) foram agitados em dimetilformamida (3 ml) à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com bicarbonato de sódio (3x). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (278 mg, 70%). P.f. 220-221°C. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,58 (d, 6H), 0,73 (t, 6H), 0,97 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,54-2,73 (m, 4H), 3,82 (d de d, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,82 (bs, 2H) , 5,10 (d de d, 4H), 7,03-7,42 (m, 20H), 7,84 (d de t, 2H), 8,55 (largo, 2H). EM (FAB) m/e 797 (M+H)+, 819 (M+Na)+.
Exemplo 257
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-2153-O , 4-0—Carbonato de 2,5-Di-ÍN-Γf2-Piridilmetil)oxicarbonil 1 - (L) -valilIamino-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano composto resultante do Exemplo 260 (300 mg, 0,39 mmole) foi feito reagir com trifosgénio (116 mg) pelo procedimento descrito no Exemplo 255. A purificação como descrita no Exemplo 255 deu o produto do título (268 mg, 86%). P.f. 118-120°C. 1H RMN (CDClg, 300 MHZ) 5 0,74 (d, 6H), 0,84 (d, 6H), 1,98 (m, 2H), 2,67-2,98 (m, 4H), 3,98 (m, 2H), 4,53 (m, 4H), 5,23 (m, 4H), 6,80 (largo, 4H), 7,10-7,38 (m, 14H), 7,70 (d de t, 2H), 8,60 (d, 2H). Anal. Calculada para C43HgQNgOg.0,5H20: C, 64,24; H, 6,39; N, 10,45. Encontrado: C, 63,91; H, 6,33; N, 10,38. EM (FAB) m/e 795 (M+H)+.
Exemplo 258
3-0,4-O-Tiocarbnonato de 2,5-Di-fN-Γ(2-Piridilmetil)oxicarbonil 1 -(L)-valil)amino-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano
Ao composto resultante do Exemplo 260 (300 mg, 0,26 mmole) dissolvido em tolueno (5 ml) adicionou-se tiocarbonildiimidazolo (140 mg). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 3 horas e diluída com cloreto de metileno e lavada com ácido cítrico a 10% (2x). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (177 mg, 56%). P.f. 115-117°C. ΤΗ RMN (CDC13, 300 MHz) δ 0,66 (d, 6H), 0,80 (d, 6H), 2,00 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 3,84 (d de d, 2H), 4,60 (m, 2H), 5,08 (largo, 2H), 5,20 (s, 4H), 6,23 (largo, 4H), 7,00-7,40 (m, 14H), 7,72 (d de t, 2H), 8,61 (largo, 2H). Anal. Calculada para c43h50n6°8s'θ75H2°: c> 62,98; H, 6,27; N, 10,25. Encontrado: C, 62,69; H, 6,13; N, 10,15. EM (FAB) m/e 811 (M+H)+.
Exemplo 259
2,5-Di-ÍN-ΓΝ-Metil-N-(2-piridilmetil)aminocarbonil1-(L)-isoleucil)amino-3,4-di-hidroxi-l,6-difenil-hexano composto resultante do Exemplo 4A (150 mg) e o composto
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resultante do Exemplo 16C (630 mg) foram agitados em dimetilformamida anidra (3 ml) durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (2x) e água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com metanol a 4% em cloreto de metileno para proporcionar o composto do título (250 mg, 81%). P.f. 160-161°C. ΧΗ RMN (CDC13, 300 MHz ) £ 0,78 (m, 12H),
0,84-1,13 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,97 (S, 6H), 3,58 (S, 2H), 4,02 (d de d, 2H), 4,27 (m, 4H), 4,45 (s, 4H) , 6,35 (bs, 2H), 6,45 (largo, 2H), 7,07-7,30 (m, 14H), 7,74 (d de t, 2H), 8,03 (m, 2H). Anal. Calculada para C46H62N8°6: C, 67,13; H, 7,59; N, 13,62. Encontrado: C, 67,06; H, 7,54; N, 13,55. EM (DCI/NH3) m/e 823 (M+H)+.
Exemplo 260
2,5-Di-ÍN-r(2-Piridilmetil)oxicarbonin-(L)-valinil)amino-3,4-di-hidroxi-1,6-difenil-hexano
O composto resultante do Exemplo 4A (2,5 g, 8,3 mmoles) foi feito reagir com o composto resultante do Exemplo 2D (9,00 g) pelo procedimento descrito no Exemplo 254. A cristalização a partir de cloreto de metileno e acetato de etilo proporcionou o composto do título (2,88 g, 45%). P.f. 221°C. ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,64 (d, 6H), 0,70 (d, 6H), 1,82 (a, 2H), 2,56-2,83 (m, 4H), 3,78 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,85 (bs, 2H), 5,10 (s, 4H), 7,05-7,42 (m, 20H), 7,84 (d de t, 2H), 8,54 (largo, 2H). Anal. Calculada para C42H52NgO8: C, 65,61; H, 6,82; N, 10,93. Encontrado: C, 65,60; H, 6,85; N, 10,94. EM (FAB) m/e 769 (M+H)+.
Exemplo 261 f 2S,3S,5S)-2,5-Di-(Boc-amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A uma solução do composto resultante do Exemplo 1E (1,00 g,
4,1 mmoles) dissolvido em cloreto de metileno (40 ml) adicionou-se dicarbonato de di-t-butilo (1,98 g, 2,2 equiv). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1
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-217hora e depois concentrada in vacuo a 40°C. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo/hexano de 1:3 a 1:2 para proporcionar o composto do título (1,315 g, 72%). •’-Η RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,39 (s, 18H), 1,62 (m, 2H), 2,74 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,86 (d de d, IH), 4,55 (bs, IH), 4,80 (largo, IH), 7,07-7,32 (m, 10H). Anal. Calculada para c28H40N2°5: c' 69,39; H, 8,32; N, 5,78. Encontrado: C, 69,21; H, 8,38; N, 5,73. EM (DCI/NH3) m/e 485 (M+H)+, 502 (M+H+NH3)+.
Exemplo 262 (2S,3S,5S)-1.6-Difenil-2,5-di-(feniloxicarbonil)-3-hidroxi-hexano
A uma solução do composto resultante do Exemplo IE (100 mg, 0,35 mmole) e trietilamina anidra (0,12 ml, 2,5 eguiv) dissolvidos em cloreto de metileno anidro (4 ml) e arrefecidos sob azoto a -40°C adicionou-se cloroformato de fenilo (0,09 ml, 2 eguiv). Após agitação a -40eC durante 1 hora, a mistura reaceional foi diluída com cloreto de metileno (50 ml) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (20 ml) e cloreto de sódio saturado (20 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo/hexano de 1:4 a 1:2 a 1:1 para proporcionar o composto do título (64 mg, 35%). RMN (CDCI3, 300 MHz) 6 1,80 (m, 2H), 2,86 (d, 2H), 2,94 (d de d, 2H), 3,02 (largo, IH), 3,76 (bs, IH), 3,86 (d de d, IH), 4,03 (d de d, IH), 5,13 (largo, IH), 5,35 (largo, IH), 7,00-7,40 (m, 20H). EM (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)+, 542 (M+H+NH3)+.
Exemplo 263 (2S,3S,5S)-2,5-Di-(isopropiloxicarbonilamino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano composto resultante do Exemplo IE (100 mg, 0,35 mmole) foi feito reagir com cloroformato de isopropilo 1M em tolueno (0,70 ml, 2,0 eguiv) pelo procedimento descrito no Exemplo 262. A cromatografia em coluna de sílica gel gue eluiu com acetato de etilo/hexano de 1:2 a 1:1 proporcionou o composto do título (92 mg, 57%). l-H RMN (CDCI3, 300 MHz) 6 1,17 (m, 12H), 1,63 (m, 2H),
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2,75 (d, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,31 (bs, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,90 (itt, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,89 (m, 3H), 7,04-7,42 (m, 10H). Anal. Calculada para C26H36N2O5: C, 68,40; H, 7,95; N, 6,14. Encontrado: C, 68,10; H, 7,99; N, 6,14. EM (DCI/NH3) m/e 457 (M+H)+, 474 (M+H+NH3)+.
Exemplo 264 (2S,3S,5S)-2,5-Di-f 3,3-dimetilacriloilamino)-1,6-difeníl-3-hidroxi-hexano
O composto resultante do Exemplo 1E (150 mg, 0,53 mmole) foi feito reagir com cloreto de 3,3-dimetilacriloilo (0,12 ml, 2,0 equiv) pelo procedimento descrito no Exemplo 262, com a excepção de que se utilizou a piridina (0,26 ml, 6 equiv) em vez da trietilamina. A cromatografia em coluna de sílica gel que eluiu com acetato de etilo/hexano de 1:2 a 1:1 proporcionou o composto do título (182 mg, 77%). RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,65 (m, 3H),
1,82 (m, 6H), 2,10 (m, 6H), 2,87 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,62 (m,
1H), 3,96 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,62 (bs, 1H), 5,43 (m, 1H),
5,50 (m, 1H), 5,53 (largo, 1H), 5,72 (largo, 1H), 7,05-7,30 (m,
10H). Anal. Calculada para C28H36N2°3: C, 74,97; H, 8,09; N, 6,24. Encontrado: C, 74,25; H, 8,43; N, 6,12. EM (DCI/NH3) m/e 449 (M+H)+, 466 (M+H+NH3)+.
Exemplo 265 (2S,3S,5S)-2,5-Di-(isovalerilamino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
O composto resultante do Exemplo 1E (150 mg, 0,53 mmole) foi feito reagir com cloreto de isovalerilo (0,13 ml, 2,0 equiv) pelo procedimento de piridina descrito no Exemplo 264. A cromatografia em coluna que eluiu com acetato de etilo/hexano de 1:2 a 1:1 a 2:1 proporcionou o composto do título (38 mg, 16%). ^-H RMN (CDC13, 300 MHZ) δ 0,84 (m, 12H), 1,65 (m, 3H), 1,97 (m, 6H), 2,78 (m, 2H), 2,89 (d, 2H), 3,63 (bs, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,52 (bS, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,07-7,30 (m, 10H). EM (DCI/NH3) m/e 453 (M+H)+, 470 (M+H+NH3)+.
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-219Exemplo 266
(2S,3S,5S)-2,5-Di-(isobutiloxicarbonilamino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano composto resultante do Exemplo IE (100 mg, 0,35 mrnole) foi feito reagir com cloroformato de isobutilo (0,09 ml, 2,0 equiv) pelo procedimento descrito no Exemplo 262. A cromatografia em coluna de sílica gel que eluiu com acetato de etilo/hexano a 1:2 proporcionou o composto do título (114 mg, 69%). -’-Η RMN (CDC13, 300 MHz) δ 0,89 (m, 12H), 1,65 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,77 (largo, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,30 (bs, 1H), 3,60-3,97 (m, 7H), 4,70 (m, 1H), 4,97 (largo, 1H), 7,07-7,32 (m, 10H). Anal. Calculada para C2gH40N2O5: C, 69,39; H, 8,32; N, 5,78. Encontrado: C, 69,20; H, 8,32; N, 5,75. EM (DCI/NHg) m/e 485 (M+H)+, 502 (M+H+NH3)+.
Exemplo 267 (2S,3R,5S)-1,6-Difenil-3-hidroxi-2,5-di-(Boc-amino)hexano
A. l,6-Difenil-3-oxo-2,5-di-(Boc-amino)hexano
A uma solução de cloreto de oxalilo (0,09 ml, 1,03 mrnole) dissolvido em cloreto de metileno anidro (3 ml) e arrefecida a -78°C adicionou-se, gota-a-gota, dimetilsulfóxido (0,147 ml, 2,07 mmoles). A mistura reaccional foi agitada a -78°C durante 10 minutos e depois adicionou-se, gota-a-gota, uma solução do composto resultante do Exemplo 261 (250 mg, 0,52 mrnole) dissolvido em cloreto de metileno anidro (5 ml). Após agitação a -78°C durante 1 hora, adicionou-se trietilamina anidra (0,57 ml, 4,12 mmoles), removeu-se o banho de arrefecimento e a mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos. A mistura reaccional foi diluída com cloreto de metileno (50 ml) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (20 ml) e cloreto de sódio saturado (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. 0 resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo/hexano de 1:6 a 1:4 para proporcionar o composto do título (235 mg, 94%). EM (DCI/NH3) m/e 483 (M+H)+, 500 (M+H+NH3)+.
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B. (2S.3S.4R)-!,6-Difenil-3-hidroxi-2,5-di-(Boc-amino)hexano
Ao composto resultante do Exemplo 267A (20 mg, 0,04 mmole) dissolvido em metanol (0,4 ml) e cloreto de metileno (0,3 ml) e arrefecido a -78 °C adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,6 mg, 1,0 equiv). A mistura reaccional foi deixada aquecer lentamente até -20°C e mantida àquela temperatura durante 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com cloreto de metileno (10 ml) e lavada com solução de cloreto de sódio saturada (3 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. o resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo/hexano de 1:4 a 1:2 para proporcionar o composto do título (14,7 mg, 73%). ^H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,35 (s, 9H) , 1,40 (s, 9H), 1,42-1,73 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,87 (largo, 2H), 3,56 (bs, 1H), 3,84 (bs, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 7,12-7,32 (m, 10H). EM (DCI/NH3) m/e 485 (M+H)+.
Exemplo 268
1,5-Dicloro-2,3,4-triformilarabitol
A uma solução de dimetilformamida anidra (146 ml, 1,9 mole) em cloreto de metileno anidro (1450 ml) a 0°C adicionou-se, gota-a-gota, cloreto de oxalilo (126 ml, 1,5 mole). A mistura reaccional foi agitada a 0°C sob azoto durante 1 hora e depois adicionou-se uma solução de arabitol (22 g, 0,14 mmole) dissolvido em dimetilformamida (350 ml) a uma tal velocidade que a temperatura se manteve abaixo dos 5°C. Após a adição estar completa, removeu-se o banho e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 1 hora e depois a refluxo durante 7 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (21) e lavada com água fria (2 1). A camada aquosa foi de novo extractada com acetato de etilo (1 1). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado (1 1), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o material em bruto (58,2 g). A cromatografia em sílica gel que eluiu com um gradiente de cloreto de metileno/hexano de 2:8 a 8:2 deu o composto do título (21,7 g, 55%). RMN (CDC13, 300 MHz) δ 3,61 (d, 2H), 3,66 (d de d, 2H), 3,81 (d de d, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,71 (m,
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1H), 8,08 (s, IH), 8,10 (s, IH), 8,19 (s, IH). Anal. Calculada para CgH^gC^Og: c, 35,19; H, 3,69. Encontrado: c, 35,30; H, 3,75. EM (DCI/NH3) m/e 290 (M+H+NH3)+. Espectro de Massa de Elevada Resolução para CgH^gC^Og: 272,9933 . Encontrado: 272,9930. IV (CDClg) 1150, 1720 cm1. [a]D = +31,1° (c = 1,12, CHC13, 22°C).
Exemplo 269
1,2:4,5-Bis-epoxi-3-hidroxipentano
Ao composto resultante do Exemplo 268 (1,00 g, 3,7 mmoles) dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (20 ml) e arrefecido a 0°C sob azoto adicionou-se metôxido de sódio (1,00 g, 6 equiv). A mistura reaccional foi agitada a 0°C sob azoto durante 30 minutos e depois diluída com éter (40 ml) e filtrada através de Celite. 0 filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar o material em bruto (278 mg). A cromatografia em sílica gel que eluiu com acetato de etilo/hexano a 1:1 proporcionou o composto do título (102 mg, 24%). -’-Η RMN (CDClg, 300 MHz) δ 2,04 (d, IH) , 2,79-2,89 (m, 4H), 3,11-3,20 (m, 2H), 3,60 (d de d, IH). EM (DCI/NH3) m/e 134 (M+H+NH3)+. IV (CDC13) 3540, 3060, 3000, 2925925 cm-1. [a]D = -4,3° (C = 1,07, CHC13, 22°C).
Exemplo 270
1,2:4,5-Bis-epoxi-3-metanossulfoniloxipentano
Ao composto resultante do Exemplo 269 (4,2456 g, 36,6 mmoles) dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (200 ml) e arrefecido a -20°C sob azoto adicionou-se hidreto de sódio (878 mg, 1,0 equiv). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 30 minutos e depois arrefecida a -20°C e tratada com trietilamina anidra (9,2 ml, 1,9 equiv) e cloreto de metanossulfonilo (4,3 ml, 1,5 equiv). Após agitação a -20°C sob azoto durante 30 minutos, a mistura reaccional foi diluída com clorofórmio (400 ml) e lavada com tampão de fosfato de pH 6 (80 ml). A lavagem aquosa foi de novo extractada com clorofórmio (100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados in vacuo para dar o material em bruto (9,8 g). A cromatografia em
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sílica gel gue eluiu com cloreto de metileno/hexano a 8:2 para cloreto de metileno/acetato de etilo a 9/1 deu o composto do título (6,23 g, 88%). ΧΗ RMN (CDC13, 300 MHz) δ 2,80-2,85 (m, 2H), 2,92 (d de d, IH), 2,98 (d de d, IH), 3,14 (s, 3H), 3,24-3,33 (m, 2H) , 4,13 (d de d, IH). Anal. Calculada para c6H10°5S: C’ 37,11'· H' 5,19. Encontrado: C, 36,52; H, 5,12. EM (DCI/NH3) m/e 212 (M+H+NH3)+. IV (CDCl3) 1365, 1175, 955 cm'1. [a]D = +3,9° (C = 1,44, CHC13, 22°C).
Exemplo 271
1,5-Dicloro-2,3,4-tri-hidroxipentano composto resultante do Exemplo 268 (250 mg, 0,92 mmole) foi dissolvido em metanol (5 ml), agitado a 50°C durante 1 hora e depois concentrado in vacuo para dar o material em bruto (192 mg). A cromatografia em sílica gel que eluiu com acetato de etilo/hexano a 1:1 proporcionou o composto do título (172 mg, 99%). TH RMN (D2O, 300 MHz) 6 3,67-3,71 (m, 2H), 3,76-3,79 (m, IH), 3,86-3,89 (m, 2H), 3,96-4,02 (m, IH), 4,06-4,11 (m, IH). 13C RMN (D20, 300 MHZ) PPM 48,278, 50,574, 72,434, 72,741, 72,951. Anal. Calculada para c5Hiocl-203: C, 31,77; H, 5,33. Encontrado: C, 31,67; H, 5,29. EM (DCI/NH3) m/e 206 (M+H+NH3)+. [a]D = -3,2° (c = 1,21, H2O, 22°C).
Exemplo 272 (2S,3S,5S)-1,6-Difenil-2,5-di-ΓΝ-(furano-2-ilmetiloxicarbonil)ami no1-3-hidroxi-hexano
A. (4-Nitrofenilo)carbonato de furano-2-ilo
A uma solução de 2-furanometanol (413 mg, 0,261 mmole) e
N-metilmorfolina (468 μΐ, 4,261 mmoles) dissolvidos em cloreto de metileno (3 ml) e arrefecida num banho de gelo adicionou-se uma solução de cloroformato de 4-nitrofenilo (859 mg, 4,261 mmoles) dissolvido em cloreto de metileno (3 ml). A mistura foi agitada a 0°C durante 3,5 horas e depois processada para dar um resíduo que foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo a 10% em hexano seguido por acetato de etilo a 10% em cloreto de
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metileno para proporcionar o composto do título (113 mg) após cristalização a partir de acetato de etilo e hexano.
B.(2S,3S,5S)-1,6-Difenil-2, 5-di ΓΝ-(furano-2-ilmetiloxicarbonil)ami no]-3-hidroxi-hexano
Ao composto resultante do Exemplo 1E (75 mg, 0,264 mmole) dissolvido em dimetilformamida (0,6 ml) adicionou-se o composto resultante do Exemplo 272A (208 mg, 0,79 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois removeu-se o solvente sob pressão reduzida. O produto em bruto foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo a 5-10% em cloreto de metileno para proporcionar o composto do título. -*-H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,46 (m, 2H) , 2,53-2,79 (m, 5H), 3,57 (m, ÍH), 3,89 (m, 3H), 4,64 (d, ÍH), 4,79-4,95 (m, 5H), 6,41 (m, 4H), 6,89 (d, ÍH), 7,08-7,29 (m, 13H), 7,63 (m, 2H). Anal. Calculada para ^3οΗ32Ν2°7: C, 67,67; H, 6,01; N, 5,26. Encontrado: C, 67,25; H, 5,94; N, 5,22. EM (DCI/NH3) m/e 533 (M+H)+, 550 (M+H+NH3)+.
Exemplo 273 (2S,3S,5S)-1,6-Difenil-2,5-di ΓΝ-(furano-3-ilmetiloxicarbonil)amino 1-3-hidroxi-hexano
Preparou-se o (4-nitrofenil)carbonato de furano-3-ilo por analogia com o Exemplo 272A partindo do 3-furanometanol em vez de 2-furanometanol. 0 composto resultante do Exemplo 1E (70 mg, 0,249 mmole) foi feito reagir com o carbonato acima (144 mg, 0,548 mmole) pelo procedimento descrito no Exemplo 272B para proporcionar o material em bruto. A cromatografia em coluna de sílica gel que eluiu com um gradiente de acetato de etilo em cloreto de metileno (5%,10%,50%) proporcionou o composto do título. ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,48 (m, 2H) , 2,52-2,78 (m, 5H) , 3,56 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,64 (d, ÍH), 4,78 (d, 4H), 6,37 (s, 2H), 6,78 (d, ÍH), 7,03 (d, ÍH), 7,10-7,28 (m, 10H), 7,60 (m, 3H). Anal. Calculada para c3oH32N2°7: C, 67,67; H, 6,01; N, 5,26. Encontrado: C, 67,31; H, 5,99; N, 5,21. EM (DCI/NH3) m/e 533 (M+H)*, 550 (M+H+NH3) + .
Exemplo 274
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(2S,3S,5S)-1,6-Difenil-2,5-di ΓΝ-f5-bromopiridina-3-ilmetiloxicarbonil)aminol-3-hidroxi-hexano
A. (4-Nitrofenil)carbonato de 5-bromopiridina-3-ilmetilo ácido 5-bromonicotínico (5,00 g, 24,7 mmoles) foi dissolvido em metanol (50 ml) e saturado com ácido clorídrico gasoso. A mistura reaccional foi deixada repousar durante 2,5 dias e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e adicionou-se cloreto de metileno. A solução foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A lavagem aquosa foi de novo extractada com cloreto de metileno (2x). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados in vacuo para proporcionar o éster de metilo do ácido 5-bromonicotínico (4,72 g).
Ao éster de metilo acima (4,536 g, 21 mmoles) dissolvido em tetra-hidrofurano (15 ml) e arrefecido num banho de gelo seco/acetona adicionou-se hidreto-aluminato de lítio 1M (21 ml, 21 mmoles) diluído em tetra-hidrofurano (10 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 40 minutos e depois adicionou-se água (0,80 ml) seguida por hidróxido de sódio a 15% (0,80 ml) e água (2,4 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e filtrada. 0 filtrado foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. 0 produto em bruto foi cromatografado em sílica gel eluindo com metanol a 2% em cloreto de metileno para proporcionar 5-bromo-3-piridinametanol (2,472 g).
composto acima (817 mg, 4,346 mmoles) foi feito reagir com cloroformato de 4-nitrofenilo (1,051 g, 5,21 mmoles) pelo procedimento descrito no Exemplo 272A para dar o composto do título (847 mg, 55%).
B. (2S,3S,5S)-1,6-Difenil-2,5-dirN-(5-bromopiridina-3-ilmetiloxicarbonil)aminol-3-hidroxi-hexano composto resultante do Exemplo IE (65 mg, 0,229 mmole) foi feito reagir com o composto resultante do Exemplo 274A (242 mg,
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0,687 mmole) pelo procedimento descrito no Exemplo 272B para dar O composto do título. XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,50 (m, 2H), 2,53-2,74 (m, 5H), 3,56 (m, IH), 3,76 (m, 2H), 4,72 (d, IH), 4,98 (d, 4H), 6,99-7,25 (m, 12H), 7,92 (m, 2H), 8,49 (m, 2H), 8,64 (dd, 2H). Anal. Calculada para C32H32Br2N405: c· 53/937 H, 4,49; N, 7,86. Encontrado: C, 54,46? H, 4,63? N, 7,93. EM (DCI/NH3) m/e 711533 (M+H)+.
Exemplo 275 (25.35.55) -1.6-Difenil-2,5-di ΓΝ-(5-metilpiridina-3-ilmetiloxicarbonil)amino1-3-hidroxi-hexano
Preparou-se o 5-metilpiridina-3-metanol por analogia com o procedimento descrito no Exemplo 274A. Este foi feito reagir com cloroformato de 4-nitrofenilo pelo procedimento descrito no Exemplo 272A para dar o (4-nitrof enil) carbonato de (5-metilpiridina-3-il) (474 mg).
O composto resultante do Exemplo 1E (36,1 mg, 0,127 mmole) foi feito reagir com o carbonato acima (lio mg, 0,38 mmole) pelo procedimento descrito no Exemplo 272B para dar o material em bruto. A cromatografia em coluna de sílica-gel que eluiu com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (2%,5%) proporcionou o composto do título (64 mg). ^H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,48 (m, 2H), 2,25 (d, 6H), 2,52-2,73 (m, 5H), 3,55 (m, IH), 3,88 (m, 2H), 4,68 (d, IH), 4,93 (d, 4H), 6,92 (d, IH), 7,08-7,26 (m, 12H), 7,46 (s, 2H), 8,32 (m, 3H). Anal. Calculada para c34h38n4°5: c' 7°/10' 6,53; N, 9,62. Encontrado: C, 70,29; H,
6,62; N, 9,60. EM (DCI/NH3) m/e 583 (M+H)+.
Exemplo 276 (25.35.55) -l,6-Difenil-2,5-dirN-(N-Boc-6-aminopiridina-3-ilmetiloxicarbonil)amino1-3-hidroxi-hexano ácido 6-aminonicotínico (5,00 g, 36,2 mmoles) foi esterifiçado pelo procedimento descrito no Exemplo 274A para dar o éster de metilo. Ao éster de metilo (2,013 g, 9,32 mmoles) dissolvido em acetonitrilo (80 ml) adicionou-se dicarbonato de
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di-t-butilo (2,235 g, 10,25 mmoles) seguido por dimetilaminopiridina (122 mg, 1,0 mmole). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e depois adicionou-se mais dicarbonato de di-t-butilo (450 mg). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante mais uma hora e depois armazenada no frigorífico durante a noite. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o material em bruto cròmatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etilo em cloreto de metileno (5%,10%) para proporcionar o éster de metilo do ácido N-Boc-6-aminonicotínico (1,85 g, 79%).
éster de metilo (1,85 g, 7,34 mmoles) foi reduzido com hidreto-aluminato de lítio pelo procedimento descrito no Exemplo 274A para dar, após cromatografia em sílica gel que eluiu com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (2%,5%), N-Boc-6-aminopiridina-3-metanol (1,064 g). Este composto (311 mg, 1,388 mmole) foi feito reagir com cloroformato de 4-nitrofenilo (308 mg, 1,53 mmole) pelo procedimento descrito no Exemplo 272A para dar o (4-nitrofenil)carbonato de N-Boc-6-aminopiridina-3-ilmetilo (388 mg).
composto resultante do Exemplo 1E (87 mg, 0,301 mmole) foi feito reagir com o carbonato acima (340 mg, 0,904 mmole) pelo procedimento descrito no Exemplo 272B para dar o material em bruto. A cromatografia em sílica gel que eluiu com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (2%,5%) proporcionou o composto do título (133 mg). 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,47 (s, 20H), 2,53-2,75 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,89 (d, 4H), 6,87 (d, 1H), 7,07-7,27 (m, 11H), 7,59 (dd, 2H), 7,75 (dd, 2H), 8,18 (m, 2H), 9,80 (d, 2H). Anal. Calculada para C42H52N6°9-°'33H2O: Cf 63,80? Hf 6/71; N, 10,63. Encontrado: C, 63,94; H, 6,67; N, 10,57. EM (FAB) m/e 785 (M + 1).
Exemplo 277 (2S,3S,5S)-1,6-Difenil-2-ΓΝ-(furano-3-ilmetiloxicarbonil)amino]-5-ΓΝ-(piridina-3-ilmetiloxicarbonil)amino]-3-hidroxi-hexano
3-piridinametanol foi feito reagir com o cloroformato de
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4-nitrofenilo pelo procedimento descrito no Exemplo 272A para dar o (4-nitrofenil)carbonato de 3-piridilmetilo. Este composto foi feito reagir com o composto resultante do Exemplo 1E pelo procedimento descrito no Exemplo 272B para dar uma mistura dos compostos 2- e 5-substituídos que são separáveis por cromatografia em coluna. 0 composto (2S,3R,5S)-1,6-difenil-5-[N—(piridina-3-ilmetiloxicarbonil)amino]-3-hidroxi-hexano (55 mg, 0.131 mmole) foi feito reagir com o (4-nitrofenil)carbonato de furano-3-ilo preparado como descrito no Exemplo 273, pelo procedimento descrito no Exemplo 272B para dar, após cromatografia em sílica-gel que eluiu com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (2%,5%), o composto do título (63,1 mg). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,50 (m, 2H), 2,54-2,75 (m, 5H), 3,56 (m, IH), 3,88 (m, 2H), 4,66 (d, IH), 4,68-4,92 (m, IH), 4,79 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,37 (m, IH), 6,79 (d, IH), 6,90-7,38 (m, 12H), 7,25 (dd, IH), 7,6 (m, 3H), 8,50 (m, 2H). Anal. Calculada para C31H33N306.0,33H20: C, 67,78; H, 6,19; N, 7,65. Encontrado: C, 67,97; H, 6,15; N, 7,69. EM (DCI/NH3) m/e 544 (M+H)+.
Exemplo 278 (2S,3S,5S)-1,6-Difenil-5-rN-(furano-3-ilmetiloxicarbonil)amino1-2-ΓΝ-(piridina-3-ilmetiloxicarbonil)amino1-3-hidroxi-hexano
O outro regio-isómero descrito no Exemplo 277, o (2S,3R, 5S)-1,6-difenil-2-[N-(piridina-3-ilmetiloxicarbonil)amino]-3-hidroxi-hexano, (31,7 mg, 0,0756 mmole) foi feito reagir com o (furano-3-il)(4-nitrofenil)carbonato (24 mg, 0,091 mmole), preparado como descrito no Exemplo 273, pelo procedimento descrito no Exemplo 272B para dar, após cromatografia em coluna de sílica gel que eluiu com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (2%, 5%), o composto do título (22,7 mg). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) δ 1,48 (m, 2H), 2,53-2,76 (m, 5H), 3,57 (m, IH), 3,87 (m, 2H), 4,68 (d, IH), 4,77 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,37 (s, IH), 6,95 (d, IH), 7,03 (d, IH), 7,08-7,27 (m, 10H), 7,33 (dd, IH), 7,60 (m, 3H), 8,50 (m, 2H). EM (DCI/NH3) m/e 544 (M+H)+.
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-228Exemplo 279 (2S,3S,5S)-1,6-Difenil-2,5-ΓΝ-(tiofeno-3-ilmetiloxicarbonil)amino 1 -3 -hidroxi-hexano
3-tiofenometanol (285 mg, 2,5 mmoles) foi feito reagir com o cloroformato de 4-nitrofenilo (554 mg, 2,75 mmoles) pelo procedimento descrito no Exemplo 272A para dar o (4-nitrofenil)carbonato de tiofeno-3-ilmetilo (598 mg). Este composto (170 mg, 0.61 mmole) foi feito reagir com o composto resultante do Exemplo 1E (57,8 mg, 0,203 mmole) pelo procedimento descrito no Exemplo 272B para dar, após cromatografia em coluna de sílica gel que eluiu com um gradiente de acetato de etilo em cloreto de metileno (5%, 10%,20%), o composto do título. -*-H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,50 (m, 2H), 2,54-2,78 (m, 5H), 3,58 (m, ÍH), 3,90 (m, 3H), 4,67 (d, ÍH), 4,85 (m, ÍH), 4,91 (m, 4H) , 6,84 (d, ÍH), 6,95-7,33 (m, 16H), 7,49 (m, 2H). Anal. Calculada para c30H32N2°5s2: C/ 63,83; H, 5,67; N, 4,96. Encontrado: C, 63,74; H, 5,76; N, 4,97. EM (DCI/NH3) m/e 565 (M+H)+, 582 (M+H+NH3)+.
Exemplo 280 (2S ,3S,5S)-1,6-Difenil-2,5-ΓΝ-(tiofeno-3-ilmetiloxicarbonil)amino 1 -3 -hidroxi-hexano
Este composto foi preparado por analogia com o Exemplo 279 partindo de 2-tiofenometanol em vez de 3-tiofenometanol. 0 produto em bruto foi cromatografado em sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etilo em cloreto de metileno (5%,10%) para dar o composto do título. RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,48 (m, 2H), 2,53-2,77 (m, 4H), 3,56 (m, ÍH), 3,90 (m, 2H), 4,63 (d, ÍH), 5,00-5,17 (m, 5H), 6,86 (d, ÍH), 6,94-7,28 (m, 16H), 7,50 (m, 2H). Anal. Calculada para C3oH32N2°5s2: C, 63,83; H, 5,67; N, 4,96. Encontrado: C, 63,80; H, 5,74; N, 4,89. EM (DCI/NH3) m/e 565 (M+H)+, 582 (M+H+NH3)+.
Exemplo 281 (2S,3S,5S)-1,6-Difenil-2,5-rN-(2-metilpiridina-3-ilmetiloxicarbonil)amino]-3-hidroxi-hexano
O 2-metilnicotinato de metilo (2,00 g, 12,1 mmoles) foi
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reduzido a 2-metil-3-piridinametanol utilizando hidreto-aluminato de lítio pelo procedimento descrito no Exemplo 274A. Este composto foi convertido no (4-nitrofenil)carbonato de 2-metilpiridina-3-ilmetilo pelo procedimento também descrito no Exemplo 274A. Este carbonato (170 mg, 0,59 mmole) foi feito reagir com o composto resultante do Exemplo 1E (56 mg, 0,0197 mmole) pelo procedimento descrito no Exemplo 272B para dar, após cromatografia em coluna de sílica gel que eluiu com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (2%,5%), o composto do título (63,6 mg). l-H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,51 (m, 2H) , 2,40 (S, 6H), 2,54-2,75 (m, 5H), 3,60 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,72 (d, 1H), 4,95 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,03-7,28 (m, 16H), 7,47 (m, 2H), 8,35 (m, 2H). Anal. Calculada para c34H38N4°5,0'5H2O: C, 69,04; H, 6,60; N, 9,48. Encontrado: C, 68,98; H, 6,48; N, 9,39. EM (DCI/NH3) m/e 583 (M+H)+.
Exemplo 282 (2S,3S,5S)-1,6-Difenil-2,5-ΓΝ-(tetra-hidrofurano-3-ilmetiloxicarbonil)amino1-3-hidroxi-hexano
3-tetra-hidrofuranometanol (265 mg, 2,59 mmoles) foi feito reagir com o cloroformato de 4-nitrofenilo (575 mg, 2,85 mmoles) pelo procedimento descrito no Exemplo 272A para dar o (4-nitrofenil)carbonato de tetra-hidrofurano-3-ilmetilo (585 mg). Este composto (155 mg, 0,581 mmole) foi feito reagir com o composto resultante do Exemplo 1E (55 mg, 0,194 mmole) para dar, após cromatografia em coluna de sílica gel que eluiu com um gradiente de metanol em cloreto de metileno (2%,5%), o composto do título (68,8 mg). 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,48 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,35 (m, 2H) , 2,54-2,77 (m, 5H), 3,52-3,88 (m, 16H) , 4,64 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,10-7,28 (m, 10H) . Anal. Calculada para c30H40N2°7‘H20: C, 64,52; H, 7,53; N, 5,02. Encontrado: C, 64,87; H, 7,22; N, 5,00. EM (DCI/NH3) m/e 541 (M+H)+, 558 (M+H+NH3)+.
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Exemplo 283 (2R,3S,4R)-5-Ciclo-hexil-2,4-bis-(N-(N-((benziloxicarbonil)valinil ) amino) -3-hidroxi-l-f enilpentano
A. (4S,5R)-N-Boc-5-(Ciclo-hexilmetil)-4-hidroxi-2-pirrolidinona
A uma solução de N-Boc-ciclo-hexilalanina (8,76 g, 32,3 mmoles), ácido de Meldrum (4,89 g, 33,9 mmoles) e DMAP (9,07 g,
74,2 mmoles) em diclorometano anidro (160 ml) a ca. -10°C adicionou-se, gota-a-gota, cloroformato de isopropenilo (3,80 g, 31,8 mmoles) em diclorometano anidro (7 ml) durante 35 min. Após 2haca. -5° a0°Ca reacção foi extinta pela adição de solução de KHSO4 a 5% fria (200 ml). As camadas foram separadas e as orgânicas foram lavadas com solução de KHSO4 a 5% fria (200 ml), depois as porções aquosas combinadas foram extractadas com diclorometano (50 ml) e as orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml) e secas (MgSO4). A evaporação do solvente deixou 12,41 g do aduto de condensação como um óleo amarelo claro que foi dissolvido em acetato de etilo (350 ml) e aquecido a refluxo durante 30 min. A solução foi deixada arrefecer e foi extractada com solução de bicarbonato de sódio semi-saturada (6 x 200 ml). As porções aquosas combinadas foram cuidadosamente acidificadas a ca. pH 2 com ácido cítrico em pó. A solução foi extractada com acetato de etilo (3 x 200 ml) e as orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas para dar 10,26 g da (5R)-N-Boc-5-(ciclo-hexilmetil)-2,4-pirrolidinadiona como um óleo amarelo espesso que foi dissolvido em diclorometano (150 ml) e ácido acético glacial (20 ml). Após arrefecimento a ca. 0°C, adicionou-se, em porções, boro-hidreto de sódio (4,69 g, 124 mmoles) durante 1 h. Após agitação da mistura resultante durante ca. 3b, esta foi vertida em água gelada (300 ml) e agitada durante 10 min. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extractada com diclorometano (2 x 100 ml). As orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura (300 ml) e depois secos (Na2SO4). A evaporação deixou 9,0 g de óleo que foi aplicado a uma coluna flash” de sílica-gel (5,08 cm x 40,64 cm) e eluído com acetato de etilo/hexano a 50%, rendendo após remoção do solvente 5,58 g da (4S,5R)-N-Boc-5-(ciclo-hexilmetil)-4-hi73 327 4681.PG.02
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droxi-2-pirrolidinona desejada: Rf= 0,35 (AE/Ηχ a 50%); [a]21D= +40,9° (c=2,l, CHC13).
B. (3R,4S,5R)-N-Boc-3-Benzil-5-(ciclo-hexilmetil)-4-hidroxi-2-pirrolidinona
A uma solução de LDA (preparada a partir de di-isopropilamina (0,60 ml, 4,28 mmoles) e n-BuLi (2,90 ml, 3,97 mmoles) em THF (6,50 ml) a -78°C adicionou-se, gota-a-gota, uma solução do composto resultante do Exemplo 283A em THF (15,0 ml). Após 2 h a -78°C, adicionou-se DMPU (0,98 ml, 8,10 mmoles) e após 15 min, brometo de benzilo (0,64 ml, 5,38 mmoles). A mistura reaceional foi agitada a -78°C durante ca. 2,5 h e depois foi deixada aquecer lentamente a ca. -30°C durante 1,25 h, ponto ao qual a reacção foi extinta pela adição de solução de ácido cítrico 0,1Ν. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e submetida a partição entre água e éter, as camadas foram separadas e a porção aquosa foi extractada com éter (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2x) e depois secos (MgSO4). A cromatografia flash em sílica gel (col. 2,54 cm x 20,32 cm; hexano para acetato de etilo/hexano a 20%) deu o produto 0,482 g; Rf= 0,35 (AE/Ηχ a 1:2); [a]25D= +41,4° (c=3,01,
CHC13).
C. Acetonida do Ácido (2R.3S,4R)-4-(N-Boc-amino)-2-benzil-5-ciclo-hexil-3-hidroxipentanóico
A uma solução do composto resultante do Exemplo 283B (176 mg, 0,45 mmole) em THF (5,0 ml) adicionou-se uma solução de LiOH (1,35 ml, 1,35 mmole) e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 h, ponto em que os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e solução de ácido cítrico 1,0Ν. A fase aquosa foi extractada com acetato de etilo (2x) e secaram-se os orgânicos combinados Na2SO4. A evaporação do solvente deixou 256 mg de residuo que foi dissolvido em CH2C12 (6 ml) e ao qual se adicionou 2-metoxipropeno (0,13 ml, 1,35 mmole) e PPTS (ca. 5 mg). Após agitação durante 2 h à temperatura ambiente a mistura foi concentrada e o resíduo aplicado a uma coluna flash de sílica gel (2,54 cm x 12,7 cm; acetato de etilo/hexano 5% para 25%) para
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-232dar 191,9 mg do composto desejado; R-j [α]20ο= -10,1° (C=O,68, CHC13).
Λ γγ
0,38 (AE/Ηχ a 1:2);
D. Acetonida do (2R,3S,4R)-4-(N-Boc-amino)-2-(N-Cbz-amino)-5-ciclo-hexil-3-hidroxi-l-fenilpentano
A uma solução do composto resultante do Exemplo 283C (176 mg, 395 /imole), trietilamina (0,11 ml, 790 ginole) e difenilfosforilazida (0,13 ml, 603 /imole) em xileno seco (1,30 ml) foi aquecida a ca. 50°C durante 1 h, a temperatura foi aumentada para ca. 85°C e adicionou-se DMAP (ca. 10 mg) e álcool benzílico (0,20 ml, 1,93 mmole). A reacção foi agitada durante 19 h, depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente e evaporada. 0 resíduo foi submetido a cromatografia ''flash (2,54 cm x 20,32 cm; acetato de etilo/hexano a 10%) para dar 150,6 mg do composto desejado; Rf= 0,48 (AE/Ηχ a 20%); [α]2θ0= +2,7° (C=l,ll, CHCI3).
E. Acetonida do (2R,3S.4R)-4-fN-Boc-amino)-2-amino-5-ciclo-hexil-3-hidroxi-l-fenilpentano
Uma mistura do composto resultante do Exemplo 283D (133 mg, 240 /imole), Pd/carbono a 10% (0,13 g) e ácido acético glacial (ca. 6 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 21 h. Após filtração, o solvente foi removido do filtrado e o resíduo retomado em CH2C12 e lavado com NaOH 1M. A fase aquosa foi extractada duas vezes e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (lx) e secos (MgSO4). A filtração e evaporação deixou 96,9 mg do produto desejado; Rf= 0,41 (AE/Ηχ a 1:2); [a]20D = +3,8° (c=l,20, CHC13).
F. (2R,3S,4R)-5-Ciclo-hexil-2,4-diamino-3-hidroxi-l-fenilpentano
A uma solução do composto resultante do Exemplo 283E (79 mg, 189 /imole) em MeOH (1,50 ml) a 0°C adicionou-se HCl 4,8M/dioxano (0,40 ml, 1,9 mmole). A reacção foi agitada ca. 2 h, depois deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente durante ca. 23 h. Após varrimento da solução com N2 durante vários minutos, adicionou-se carbonato de sódio sólido e agitou-se durante 10
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-233-
min. A mistura foi diluida com CH2CI2 (ca. 2x volume) e filtrada através de Celite. A evaporação deixou 80 mg de vidro amarelo que foi purificado por cromatografia flash” em sílica gel (1,27 cm x 10,16 cm? NH4OH conc./MeOH/CH2Cl2 1:10:89) para dar 41 mg do produto desejado? Rf= 0,05 (MeOH/CH2cl2 a 7%); [a]2% = -32,0° (c=0,67, CHC13); 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) S 0,8-1,45 (m, 8H) , 1,6-1,85 (rn, 5H), 1,9-2,2 (s largo, 5H), 2,50 (dd, J=10,5, 13,8 Hz, 1H), 2,95 (dd, J=4, 13,8 Hz, 1H), 3,1-3,2 (m,2H), 3,25 (t, J=4,5 Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H); Espectro de massa: (M+H)+=277; Espectro de IV: (CDC13) 3390 cm-1.
G. f2R,3S,4R)-5-Ciclo-hexil-2,4-bis-fN-fN-ffbenziloxicarbonil)valinil )amino)-3-hidroxi-l-fenilpentano
Uma solução de (2R,3S,4R)-5-ciclo-hexil-2,4-diamino-3-hidroxi-l-fenilpentano (37,3 mg, 135 Mmole) e éster de p-nitrofenilo da N-(benziloxicarbonil)valina (111 mg, 298 /imole) em THF (1,3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 1/2 d. Adicionou-se NaOH 1M (ca. 1 ml) e a mistura foi agitada durante 45 min enquanto foi submetida a partição entre acetato de etilo e solução de bicarbonato de sódio saturada. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi saturada com NaCl e extractada com acetato de etilo (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (lx) e secos (Na2SO4 e carbono activado). A filtração e evaporação deixou ca. 150 mg de óleo amarelo que foi submetido a cromatografia flash (2,54 cm x 15,24 cm; acetato de etilo a 50%) para dar 70 mg do composto desejado; Rf= 0,42 (AE/Ηχ a 1:2); ΧΗ RMN (CDC13, 300 MHz) S 0,7-0,9 (m, 3H), 0,68 (d, J=7 Hz, 3H), 0,75 (d, J=7 Hz, 3H), 0,96 (d, J=7 Hz, 3H), 1,00 (d, J=7 Hz, 3H), 1,05-1,35 (m, 5H), 1,4-1,8 (m, 4H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,30 (dd, J=6, 13,5 Hz, 1H), 2,95 (dd, J=9, 13,8 HZ, 1H), 3,21 (dd, J=3, 13,8 Hz, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,55-3,7 (m, 1H), 3,7-3,75 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 1H), 4,02 (dd, J=6, 8 HZ, 1H), 4,78 (d, J=9 Hz, 1H), 4,95-5,05 (m, 4H) , 5,05 (t, J=12 HZ, 1H), 5,58 (d, J=7 Hz, 1H), 6,27 (d, J=9 Hz, 1H), 6,95 (d, J=7 Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 15H); Espectro de massa: (M+NH4)+=760, (M+H)+=743.
Exemplo 284
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-234Zí Ζ
(2R,3S,4R)-5-Ciclo-hexil-2,4-bis-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-3-hidroxi-l-fenilpentano
Uma solução do composto resultante do Exemplo 283F (20 mg, /imole), composto resultante do Exemplo 2D (85 mg, 228 /imole) e trietilamina (33 /il, 236 /imole) em THF (0,70 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 d. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo submetido a cromatografia flash (1,27 cm x 15,24 cm; MeOH/CH2Cl2 de 2% a 5%) para dar 31,5 mg do composto desejado; Rf= 0,50 (MeOH/CH2Cl2 a 10%); [α]2θβ = -19,5° (c=0,80, CHC13); XH RMN (CDCI3, 300 MHZ) δ 0,7-1,3 (m, 3H), 0,68 (d, J=7 HZ, 3H), 0,78 (d, J=7 Hz, 3H), 0,98 (d, J=7 Hz, 3H), 1,00 (d, J=7 Hz, 3H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,5-1,85 (m, 9H), 2,05 (dd, J=6, 13 Hz, 1H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,95 (dd, J=9, 13,8 Hz, 1H), 3,18 (d, J=13,8 Hz, 1H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3,82 (t, J=3 Hz, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,06 (dd, J=5,4, 7,5 Hz, 1H), 4,7-4,8 (m, 1H), 5,1-5,03 (m, 5H), 5,73 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J=9 Hz, 1H), 6,90 (d,
J=6 HZ, 1H), 7,1-7,4 (m, 9H), 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,5-8,6 (m, 2H) ;
Espectro de massa: (M+H)+=745; Anal. Calculada para C4iH56N6O7·1/2H2O: C, 65,32; H, 7,62; N, 11,15. Encontrado: C, 65,32; H, 7,54; N, 11,10.
Exemplo 285 (2R, 3S,4R)-2,4-Bis-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino) -3-hidroxi-l-(2-naftil)-5-fenilpentano
A. (4S,5R)-N-Boc-5-Benzil-4-hidroxi-2-pirrolidinona
A utilização do procedimento do Exemplo 283A mas substituindo a N-Boc-ciclo-hexilalanina pela N-Boc-fenilalanina proporcionou o composto desejado.
B. f 3R,4S,5R)-N-Boc-5-Benzil-4-hidroxi-3-(2-naftilmetil)-2-pirrolidinona
A uma solução de LDA (preparada a partir de di-isopropilamina (0,68 ml, 4,85 mmoles) e n-BuLi (3,45 ml, 4,66 mmoles) em THF (8,0 ml)) a 0°C adicionou-se HMPA (1,29 ml, 7,41
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-235-
mmole); arrefeceu-se a -78°C e adicionou-se o composto resultante do Exemplo 285A (0,540 g, 1,85 mmole) em THF (7,0 ml). Após 50 min adicionou-se uma solução de 2-(bromometil)naftaleno em THF (5,0 ml) e a reacção foi agitada a -78“C durante 30 min antes de ser extinta pela adição de solução de ácido cítrico 1,0Ν. A mistura foi diluída com éter (100 ml) e lavada com solução de ácido cítrico l,0N (2 x 50 ml). As porções aquosas foram extractadas com éter (1 x 50 ml) e regeitadas. os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 50 ml) e secos (MgSO4). A evaporação e a cromatografia flash em sílica gel (2,54 cm x 30,48 cm; hexano para acetato de etilo/hexano a 20%) deu 0,28 g do composto desejado; Rf= 0,39 (AE/Hx a 1:2); [a]25D= -4,4° (c=0,59, CHC13).
C. Acetonida do Ácido (2R,3S,4R)-4-(N-Boc-amino)-3-hidroxi-2-(2-naftilmetil)-5-fenilpentanóico
A utilização do procedimento do Exemplo 283C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 283B pelo composto resultante do Exemplo 285B (0,23 g, 0,53 mmole), proporcionou 0,21 g do composto desejado; Rf= 0,61 (AE/Hx a 50%).
D. Acetonida do (2R,3S,4R)-4-(N-Boc-amino)-2-(N-Cbz-amino)-3-hidroxi-l-(2-naftil)-5-fenilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo 283D mas substituindo o composto resultante do Exemplo 283C pelo composto resultante do Exemplo 285C (230 mg, 414 /imole), proporcionou 187 mg do composto desejado; Rf= 0,36 (AE/Hx a 20%). -41 RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,36 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,75 (s, 3H), 2,6-2,9 (m, 2H), 3,05-3,30 (m, 2H), 3,7-4,2 (m, 4H), 4,8-5,0 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 11H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,65-7,8 (m, 3H); Espectro de massa: (M+NH4)+=612, (M+H)+=595.
E. Acetonida do (2R,3S,4R)-2-amino-4-(N-Boc-amino)-3-hidroxi—1—(2-naftil)-5-fenilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo 283E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 283D pelo composto resultante do Exemplo 285D (180 mg, 303 /imole), proporcionou 119 mg do composto desejado; Rf= 0,06 (AE/Hx). ^H RMN (CDC13, 300
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-236MHz) δ 1,33 (S, 3H), 1,54 (s, 9H), 2,3-2,5 (m, IH), 2,6-2,8 (m, IH), IH), 3,2-3,3 (m, IH), 3,7-3,85
7,15-7,3 (m, 6H), 7,4-7,5 (m, 2H), Espectro de massa: (M+H)+=460.
1,6-1,7 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, IH), 3,1-3,2 (m, (m, IH), 4,1-4,25 (m, IH),
7,53 (S, IH), 7,7-7,9 (m, 3H);
F. (2R.3S,4R)-2.4-diamino-3-hidroxi-l-(2-naftil)-5-fenilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo 283F mas substituindo o composto resultante do Exemplo 283E pelo composto resultante do Exemplo 285E (114 mg, 248 /imole), proporcionou 111 mg do composto desejado; Rf= 0,28 (NH4OH conc./MeOH/CH2Cl2)í Espectro de massa: (M+H)+=321.
G.(2R,3S,4R)-2,4-Bis-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-3-hidroxi-l-(2-naftil)-5-fenilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo 284A mas substituindo o composto resultante do Exemplo 283F pelo composto resultante do Exemplo 285F (58,5 mg, 182 /imole), proporcionou 80 mg do composto desejado; Rf= 0,50 (MeOH/CH2cl2 a 10%). -*-Η RMN (CDC13, 300 MHz) δ 0,53 (d, J=7 Hz, 3H), 0,66 (d, J=7 Hz, 3H), 0,93 (d, J=7 HZ, 6H), 1,65-2,0 (m, 4H), 2,2-2,4 (m, IH), 3,0-3,2 (m, 3H), 3,3-3,4 (m, IH), 3,5-3,8 (m, 3H), 4,05-4,15 (m, IH) , 5,00 (s, IH), 5,05-5,25 (m, 4H), 5,74 (d, J=9 Hz, IH), 6,28 (d, J=7,5 HZ, IH), 7,0-7,5 (m, 12H), 7,55-7,8 (m, 6H) , 8,4-8,6 (m, 2H); Espectro de massa (FAB): (M+Na)+=811, (M+H)+=789.
Exemplo 286 (2R,3S,4R)-2,4-Bis-(N-(N-f(2-Piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino )-3-hidroxi-l-(1-naftil)-5-fenilpentano
A. (3R,4S,5R)-N-Boc-5-Benzil-4-hidroxi-3-(1-naftilmetil)-2-pirrolidinona
A utilização do procedimento do Exemplo 285B com o composto resultante do Exemplo 285A (0,694 g, 2,38 mmoles) mas substituindo o 2-(bromometil)naftaleno pelo l-(bromometil)naftaleno, proporcionou 0,440 g do composto desejado; Rf=
0,39 (AE/Hx a 1:2); [a]25D = +36,3° (c=2,59, CHC13).
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-237B. Acetonida do Ácido (2R.3S,4R)-4N-Boc-amino)-3-hidroxi-2-(1-naftilmetil)-5-fenilpentanóico
A utilização do procedimento do Exemplo 283C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 283B pelo composto resultante do Exemplo 286A (0,46 g, 1,08 mmole), proporcionou 319 mg do composto desejado; Rf= 0,34 (AE/Hx a 1:2); [α]24β = -53,4° (C=2,6, CHC13).
C. Acetonida do (2R,3S,4R)-4-(N-Boc-amino)-2-fN-Cbz-amino)-3-hidroxi-l-f1-naftil)-5-fenilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo 283D mas substituindo o composto resultante do Exemplo 283C pelo composto resultante do Exemplo 286B (131 mg, 264 /imole), proporcionou 119 mg do composto desejado; Rf= 0,38 (AE/Hx a 20%); [a]24D = -73,7° (c=2,6, CHC13).
D. Acetonida do (2R,3S,4R)-4-(N-Boc-amino)-2-amino-3-hidroxi-l-(1-naftil)-5-fenilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo 283E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 283D pelo composto resultante do Exemplo 286C (233 mg, 392 /imole), proporcionou 140 mg do composto desejado; Rf= 0,52 (AE/Hx a 1:2); [a]24D = -60,6° (c=l,04, CHC13).
E. (2R,3S,4R)-2,4-Diamino-3-hidroxi-l-(1-naftil)-5-fenilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo 283F mas substituindo o composto resultante do Exemplo 283E pelo composto resultante do Exemplo 286D (116 mg, 251 /imole), proporcionou 51,3 mg do composto desejado; Rf= 0,14 (NH^OH conc./MeOH/CH2Cl2 a 1:10:89). [a]20D = -33,5° (c=l,07, CHC13); 1H RMN (CDC13, 300 MHZ) δ 2,1 (S largo, 5H), 2,72 (dd, J=10, 14 Hz, IH), 3,28 (ddd, J=3, 6, 10 Hz, IH), 3,45 (m, 2H), 3,63 (dd, J=3, 14 Hz, IH), 7,2-7,5 (m, 9H), 7,74 (d, J=9 Hz, IH), 7,8-7,9 (m, IH), 8,0-8,1 (m, IH); Espectro de massa: (M+H)+=321; Espectro IV: (CDC13) 3390, 3020, 1590 cm-1.
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-238
M Cl
F.(2R,3S,4R)-2,4-Bis-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-3-hidroxi-l-(1-naftil)-5-fenilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo 284A mas substituindo o composto resultante do Exemplo 283E pelo composto resultante do Exemplo 286E (45 mg, 140 /imole), proporcionou 77,7 mg do composto desejado; Rf= 0,32 (MeOH/CH2Cl2 a 5%). [a]20D = -54,8° (c=2,14, CHC13); 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 0,47 (d, J=6
Hz, 3H), 0,67 (d, J=6 Hz, 3H), 0,79 (d, J=6 Hz, 3H), 0,86 (d, J=6
HZ, 3H), 1,92 (dd, J=7, 12,6 Hz, 1H), 2,25 (dd, J=7, 12 Hz, 1H) ,
2,69 (s largo, 1H), 3,12 (d, J=7 Hz, 2H), 3,27 (dd, J=9, 13,8 Hz, 1H), 3,7-3,9 (m, 3H), 3,95-4,15 (m, 2H), 4,85-5,3 (m, 5H), 5,64 (d, J=8 Hz, 1H), 6,37 (d, J=9 Hz, 1H), 7,1-7,35 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,55-7,7 (m, 3H), 7,75 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J=9
Hz, 1H), 8,53 (s largo, 2H); Espectro de massa: (M+H)+=789; Espectro IV: (CDC13) 3420, 3140, 1720, 1660, 1510 cm1; Anal. Calculada para C45H52N6°7,H20: C, 66,98; H, 6,74; N, 10,41. Encontrado C, 66,69; H, 6,51; N, 10,29.
Exemplo 287 (2R,3S,4R)-2,4-Bis-(N-(N—((2-Piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino )-3-hidroxi-5-(1-naftil)-1-fenilpentano
A. (4S,5R)-N-Boc-4-hidroxi-5-(1-naftilmetil)-2-pirrolidinona
A utilização do procedimento do Exemplo 283A mas substituindo a N-Boc-ciclo-hexilalanina pela Ν-Boc-(1-naftil)alanina proporcionou o composto desejado; Rf= 0,77 (HOAc/MeOH/AE a 2:3:95) e 0,04 (éter/CH2Cl2/Hx a 1:1:2); [a]24D = -59,5° (c=2,6,
CHC13).
B. (3R.4S,5R)-N-Boc-3-Benzil-4-hidroxi-5-(1-naftilmetil)-2-pirrolidinona
A utilização do procedimento do Exemplo 285B com o composto resultante do Exemplo 287A (0,708 g, 2,07 mmoles) mas substituindo o 2-(bromometil)naftaleno pelo brometo de benzilo, proporcionou 0,497 g do composto desejado; Rf= 0,25 (éter/CH2Cl2/Hx a 1:1:2); [a]20D = -17,4° (c=l,21, CHC13).
Zf Zi
’.ϊ·3'
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-239C. Acetonida do Ácido (2R,3S,4R)-4-(N-Boc-amino)-2-benzil-3-hidroxi-5-(l-naftil)pentanóico
A utilização do procedimento do Exemplo 283C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 283B pelo composto resultante do Exemplo 287B (0,41 g, 0,95 mmole), proporcionou 190 mg do composto desejado; Rf= 0,25 (AE/Hx a 1:2); [a]20D = -41,3° (c=0,15, CHC13).
D. Acetonida do (2R,3S.4R)-4-(N-Boc-Amino)-2-(N-Cbz-amino)-3-hidroxi-5-(l-naftil)-l-fenilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo 283D mas substituindo o composto resultante do Exemplo 283C pelo composto resultante do Exemplo 287C (155 mg, 317 /imole), proporcionou 152 mg do composto desejado; Rf= 0,36 (AE/Hx a 20%); [a]2% = “58,4° (c=2,16, CHCI3).
E. Acetonida do (2R,3S,4R)-2-Amino-4-(N-Boc-amino)-3-hidroxi-5-(l-naftil)-l-fenilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo 283E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 283D pelo composto resultante do Exemplo 287D (140 mg, 230 /imole), proporcionou 49,1 mg do composto desejado; Rf= 0,22 (AE/Hx a 1:2); [a]20D = -62,2° (c=0,83, CHCI3).
F. (2R. 3S, 4R) -2,4-Diamino-3-]iidroxi-5- (l-naf til) -l-f enilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo 283F mas substituindo o composto resultante do Exemplo 283E pelo composto resultante do Exemplo 287E (40 mg, 87 /imole), proporcionou 21,2 mg do composto desejado; Rf= 0,32 (NH40H conc./MeOH/CH2Cl2 a 1:15:84). [a]20D = -6,8° (c=0,56, CHC13); -^H RMN (CDCI3, 300 MHz)
2,15 (s largo, 5H), 2,54 (dd, J=9, 13,5 Hz, 1H), 2,94 (dd, J=4, 13,5 HZ, 1H), 3,13 (dd, J=9, 14 Hz, 1H), 3,23 (ddd, J=4, 5,4, 9 HZ, 1H), 3,42 (dd, J=5,4, 14 Hz, 1H), 3,48 (dd, J=2,4, 5,4 Hz, 1H), 3,57 (ddd, J=2,4, 5,4, 9 Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, 9H), 7,76 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,85-7,9 (m, 1H), 8,06 (d, J=8,7 Hz, 1H); Espectro de massa: (M+H)+=321; Espectro IV: (CDC13) 3380, 3320, 1595 cm-1.
327 4681.PG.02
-240 σ' --
G.(2R,3S,4R)—2,4-Bis—(N-(N—f(2-Piridlnil)metoxicarbonil)valinil)amino)-3-hidroxi-5-(1-naftil)-1-fenilpentano
A utilização do procedimento do Exemplo 284A mas substituindo o composto resultante do Exemplo 283F pelo composto resultante do Exemplo 287F (18 mg, 56 jumole), proporcionou 20 mg do composto desejado; Rf= 0,31 (MeOH/CH2Cl2 a 5%). [a]20D =
-34,9° (C=O,37, CHC13); 1H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 0,58 (d, J=7 HZ, 3H), 0,68 (d, J=7 Hz, 3H), 0,85 (d, J=7 Hz, 3H), 0,93 (d, J=7 Hz, 3H), 1,85-2,0 (m, 1H), 2,31 (dd, J=6, 12 Hz, ÍH), 2,87 (dd, J=9, 13,5 Hz, ÍH), 3,20 (d, J=13,5 Hz, ÍH), 3,5-3,9 (m, 6H) , 3,95-4,1 (m, ÍH), 4,12 (dd, J=5,4, 9 Hz, ÍH), 4,7-4,9 (m, 2H) , 5,0-5,2 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,68 (d, J=9 Hz, ÍH), 6,17 (d, J=8 Hz, ÍH), 7,0-7,45 (m, 12H), 7,48 (t, J=7,5 Hz, ÍH), 7,55-7,7 (m, 3H), 7,75 (d, J=8 Hz, ÍH), 8,04 (d, J=9 Hz, ÍH), 8,45 (d, J=4 Hz, ÍH), 8,55 (d, J=4 Hz, ÍH); Espectro de massa: (M+H)+=789; Anal. Calculada para C45H52N607-H20: C, 66,98; H, 6,74; N, 10,41. Encontrado: C, 66,77; H, 6,66; N, 10,01.
Exemplo 288 (6-MetilPÍridina-2-il)metoxicarbonilvalina
A uma solução do isocianato derivado do éster de metilo da valina (17,9 mmoles) dissolvido em tolueno adicionou-se 6-metilpiridina-2-metanol (2,42 g, 1,1 equivalente). A solução foi aquecida a refluxo durante 2 horas. Após concentração in vacuo e purificação por cromatografia em coluna de sílica gel obteve-se o éster de metilo da (6-metilpiridina-2-il)metoxicarbonilvalina (2,8 g). A hidrólise do éster de metilo utilizando hidróxido de lítio aquoso proporcionou o composto do título após recristalização a partir de acetato de etilo quente.
Exemplo 289 (25.35.55) -2-(N-Γ(6-Metilpiridina-2-il)metoxicarbonilvalilamino)-5-ΓΝ-Γ(piridina-3-il)metoxicarbonil1amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano acoplamento do composto resultante do Exemplo 288 com (25.35.55) -2-amino-5-(N-[(piridina-3-il)metoxicarbonil]amino)-1,6
327
4681.PG.02
-241V.-'-:
w
Íí,
-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando a metodologia de EDAC/HOBT padrão proporcionou o composto do título rendendo 79%. P.f. 175-176°C. RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,73 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 4H) , 3,55 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,10-7,20 (m, 12H), 7,35 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,50 (m, 2H). EM (DCI/NHg) m/e 668 (M+H)+.
Exemplo 290 (25.35.55) -2-(N-r(Piridina-3-il)metoxicarboni11amino)-5-(N-Γ(6-metilpiridina-2-il)metoxicarbonilvalilamino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano acoplamento dos compostos resultantes do Exemplo 288 com (25.35.55) -2-(N-[(piridina-3-il)metoxicarbonil]amino)-5-amino-1,6· -difenil-3-hidroxi-hexano utilizando a metodologia de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto do título rendendo 70%. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz): δ 0,75 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 2,45 (s, 3H) , 4,60 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 5,05 (S, 2H), 7,05-7,70 (m, 15H) , 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 668.
Exemplo 291 (4-Nitrofenil)carbonato de (6-metilpiridina-3-il)metilo
A uma solução de cloroformato de 4-nitrofenilo (2,00 g) dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) e arrefecida a 0°C adicionou-se (6-metilpiridina-3-il)metanol (1 equivalente) e trietilamina (1 equivalente). A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 0,5 hora, diluída com cloreto de metileno, lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. 0 resíduo obtido foi cromatografado em coluna de sílica gel para proporcionar o composto do título (80%).
Exemplo 292 (6-Metilpiridina-3-il)metoxicarbonilvalina
A uma solução do composto resultante do Exemplo 291 (2,00 g)
327 4681.PG.02
-242-Z!>
dissolvido em dimetilformamida (20 ml) adicionou-se o cloridrato de éster de metilo da valina (1 equivalente) e trietilamina (2 equivalentes). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo obtido foi cròmatografado em sílica gel eluindo com metanol a 5% em cloreto de metileno para proporcionar o éster de metilo do composto do título. A hidrólise com hidróxido de lítio em dioxano aquoso proporcionou o composto do título.
Exemplo 293 (25.35.55) -2-fN-r(6-Metilpiridina-3-il)metoxicarbonilvalilamino)-5-(Ν-Γ(piridina-3-il)metoxicarbonil1amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano acoplamento do composto resultante do Exemplo 292 com (25.35.55) -2-amino-5-(N-[(piridina-3-il)metoxicarbonil]amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando a metodologia de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto do título. RMN (DMSO-dg, 300 MHz): δ 0,70 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 2,45 (S, 3H), 4,90 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 7,10-7,65 (m, 16H), 8,45 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 668.
Exemplo 294 (25.35.55) -2-(N-r(Piridina-3-il)metoxicarbonillamino)-5-(N-Γ(6-metilpiridina-3-il)metoxicarbonilvalin amino)-1.6-difenil-3-hidroxihexano
O acoplamento do composto resultante do Exemplo 292 com (25.35.55) -2-(N-[(piridina-3-il)metoxicarbonil]amino)-5-amino-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando a metodologia de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto do título. ^H RMN (DMSO-dg, 300 MHz): δ 0,73 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,45 (s, 3H) , 0,75 (d, 3H), 4,67 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,90 (d largo, 1H), 7,05-7,70 (m, 16H), 8,47 (m, 3H). Espectro de massa: (M+H)+ = 668.
Exemplo 295
327
4681.PG.02
-243A. (2R,5R)-2,5-Diamino-l,6-difenil-hexano
Uma mistura de 200 mg (0,75 mmole) do composto resultante do Exemplo 18B e 20 mg de Pd/C a 10% em 5 ml de metanol foi agitada sob 1 atmosfera de H2 durante 16 h. A mistura resultante foi filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o composto desej ado.
B. f2R,5R)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 85 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 4A pelo composto resultante do Exemplo 295A e substituindo o composto resultante do Exemplo 43B pelo composto resultante do Exemplo 3F proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro metanol a 2% e depois a 3,5% em clorofórmio, 17 mg (55%) do composto desejado (Rf= 0,34, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco. Espectro de massa: (M + 1)+ = 763.
Exemplo 296
A. l-Iodo-2-(iodometil)-2-propeno
Uma mistura de 4 ml (3,5 mmoles) de l-cloro-2-(clorometil)-2-propeno e 15 g de iodeto de sódio em 50 ml de acetona foi aquecida a refluxo durante 5 h. A mistura resultante foi filtrada, concentrada in vacuo. retomada em diclorometano, sequencialmente lavada com NaHSOg aquoso e água, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo para proporcionar 7,2 g (68%) do composto desejado em bruto como um óleo.
B. (2R,5R,4zR,5zS)-2,5-Bis-((4-Metil-2-oxo-5-feniloxazolidinil)carbonil )-1,7-difenil-4-metileno-heptano
Uma solução de 1,36 ml de di-isopropilamina seca (9,7 mmoles) em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro foi arrefecida sob N2 a -78°C, tratada com 6 ml (9,7 mmoles) de n-butil-lítio, deixada aquecer durante 10 min, re-arrefecida, tratada com 3,0 g (9,7 mmoles) de (4R,5S)-3-di-hidrocinamoil-4-metil-5-feniloxazolidina-2-ona, agitada a -78 °C durante 30 min, tratada com 1,5 g
327
4681.PG.02 —244— /
do composto resultante do Exemplo 296A em 5 ml de tetra-hidrofurano e agitada a -40°C durante 16 h. A solução resultante foi extinta com NH^Cl aquoso, extractada com diclorometano, seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando acetato de etilo a 10%-20% em hexano proporcionou 2,0 g (60%) do composto desejado.
C. Ácido (2R,5R)-1,7-Difenil-4-metileno-heptano-2,5-dicarboxílico
Uma solução de 2,0 g (3 mmoles) do composto resultante do Exemplo 296B em 60 ml de tetra-hidrofurano:água a 1:1 foi arrefecida a 0°C e tratada com uma mistura de 19 ml de LiOH 0,5M e 4,5 ml de peróxido de hidrogénio a 30%. A solução resultante foi deixada repousar durante 20 h, tratada com NaHSO3 aquoso, agitada durante 1 h, concentrada in vacuo. basifiçada com NaOH IN, lavada com acetato de etilo, acidificada com HCl 6N e extractada com clorofórmio. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para proporcionar 0,9 g (86%) do composto desejado em bruto.
D. (2R,5R)-2.5-Bis-(N-(Benziloxicarbonil)amino)-l,7-difenil-4-metileno-heptano
Uma solução de 600 mg (1,7 mmole) do composto resultante do Exemplo 296C, 0,73 ml (3,4 mmoles) de difenilfosforilazida e 0,47 ml (3,4 mmoles) de trietilamina em 6 ml de tolueno foi aquecida a refluxo durante 3 h, tratada com 0,7 ml (6,8 mmoles) de álcool benzílico e aquecida durante mais 2 h. A solução resultante foi concentrada in vacuo. retomada em diclorometano, lavada com salmoura saturada, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel utilizando primeiro clorofórmio e depois acetato de etilo a 10% em clorofórmio proporcionou 302 mg (32%) do composto desejado.
E. (2R,5R)-2,5-Bis-(N-(Benziloxicarbonil)amino)-1,7-difenil-heptano-4-ona
Uma solução de 50 mg (0,09 mmole) do composto resultante do
Exemplo 296D em 1 ml de dioxano e 0,3 ml de água foi tratada com
0,0055 ml de tetróxido de ósmio a 4% em água. Após 10 min, adicionou-se 41 mg de periodato de sódio e a mistura foi agitada
327 4681.PG.02
-245-
durante 1,5 h, tratada com NaHSOg aquoso a 10%, agitada durante 15 min e extractada com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o composto desejado em bruto.
F. (2R,5R)-2,5-Bis-(N-(Benziloxicarbonil)amino)-1,7-difenil-4-hidroxi-heptano
O composto resultante do exemplo 296E em bruto (40 mg) foi suspenso em 4 ml de metanol, tratado com 5,5 mg de boro-hidreto de sódio, agitado durante 45 min, tratado com salmoura saturada, agitado durante 10 min e extractado com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo a 25%-30% em hexano proporcionou 14,2 mg do composto desejado. Espectro de massa: (M + H)+ = 567.
Exemplo 297 (25.35.55) -2-(N-(N-((N-Metil-N-((6-metil-2-piridinil)metil)amino)carbonil)vaiinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano acoplamento da (N-((N-metil-N-((6-metil-2-piridinil)metil) amino) carbonil) valina com (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando a metodologia de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado rendendo 91%. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,72 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,92 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 4,92 (m, 2H), 6,37 (d largo, IH), 7,0-7,65 (m, 15H), 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 681.
Exemplo 298 (25.35.55) -2-(N-((3-Piridinil)metoxicarbonil)amino-5-(N-fN-((N-metil-N-((6-metil-2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino )-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano acoplamento da (N-((N-metil-N-((6-metil-2-piridinil)metil)amino)carbonil)valina com (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil )amino)-5-amino-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano utili-
zando o processo de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado rendendo 88%. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,74 (d, 6H),
2,45 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,42 (s largo, 2H), 4,60 (d, IH),
4,95 (m, 2H), 6,27 (d largo, IH), 6,87 (d largo, IH), 7,10-7,70 (m, 15H), 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 681.
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-246/a
ML
Exemplo 299 (2S,3S,5S)-2-(N-(f5-Metil-3-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino) -5-(N-(3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-l,6-difenil-3-hidroxihexano acoplamento da (5-metil-3-piridinil)metoxicarbonil)valina com (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando o processo de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado rendendo 82%. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,72 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 1,50 (m, 2H),
1,90 (m, IH), 2,28 (s, 3H), 4,88 (d largo, IH), 4,92 (m, 2H) ,
5,04 (S, 2H), 7,10-7,58 (m, 15H), 8,35 (m, 2H), 8,45 (m, 2H).
Espectro de massa: (M+H)+ = 668.
Exemplo 300 (2S, 3S,5S)-2-(N-f(3-Piridinil)metoxicarbonil)amino)-5-(N-((5-metil-3-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
O acoplamento da (5-metil-3-piridinil)metoxicarbonilvalina com (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-5-amino-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando o processo de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado rendendo 80%. RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,73 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,45 (m, 2H) ,
1,80 (m, IH), 2,29 (s, 3H), 4,63 (d largo, IH), 4,95 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,90 (d largo, IH), 7,10-7,60 (m, 15H), 7,70 (d largo, IH), 8,37 (m, 2H), 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+
668.
327
4681.PG.02
-247Exemplo 301
(2S,3S,5S)—2—(N-(N—((N-Metil-N-((6-metil-3-piridinil)metillamino )carbonil)valinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino) -1,6-difenil-3-hidroxi-hexano acoplamento da (N-((N-metil-N-((6-metil-3-piridinil)metil)amino)carbonilJvalina com (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando a metodologia de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado rendendo 85%. τΗ RMN (DMSO-dg,· 300 MHz) 5 0,70 (d, 3H), 0,76 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 4,40 (m, 2H), 4,85 (d largo, 1H), 4,92 (m, 2H), 6,0 (d largo, 1H), 7,10-7,55 (m, 15H), 8,30 (d, 1H), 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 681.
Exemplo 302 (2S,3S,5S)-2-(N-((3-Piridinil)metoxicarbonil)amino)-5-(N-(N-((N-metil-N-((6-metil-3-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino ) -1 , 6-difenil-3-hidroxi-hexano acoplamento da (N-((N-metil-N-((6-metil-3-piridinil)metil)amino)carbonil)valina com (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-5-amino-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando o processo de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado rendendo 83%. 1H RMN (DMSO-dg,· 300 MHz) δ 0,72 (d, 3H),
0,75 (d, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,78 (S,
3H), 4,42 (S, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10-7,58 (m, 16H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,50 (m,
2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 681.
Exemplo 303 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-(6-Metil-2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano acoplamento da (N-((6-metil-2-piridinil)metil)amino)carbonil )valina com (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinilJmetoxi73 327 4681.PG.02
Z-248é.:3 ό carbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando o processo de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado. -^H
RMN (DMSO-d6,· 300 MHz) S 0,74 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, ÍH), 2,45 (S, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,83 (d, ÍH), 4,92 (m, 2H), 6,20 (d, ÍH), 6,65 (t, ÍH), 7,05-7,60 (m, 15H), 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 667.
Exemplo 304 (2S,3S,5S)-2-fN-f(3-Piridinil)metoxicarboniIlamino)-5-(fN-ffN-6-metil-2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano acoplamento da N-((N-((6-metil-2-piridinil)metil)amino) carbonil )valina com (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinilJmetoxicarbonil)amino)-5-amino-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano proporcionou o composto desejado rendendo 80%. ^H RMN (DMSO-dg; 300 MHz): δ 0,72 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,80 (m, ÍH), 2,44 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 4,63 (d, ÍH), 4,95 (m, 2H), 6,15 (d, ÍH), 6,65 (t, ÍH), 6,88 (d, ÍH), 7,05-7,60 (m, 15H), 7,27 (d, ÍH), 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 667.
Exemplo 305 f 2S,5S)-Bis-(N-(f 6-Metil-2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino-1,6-difenil-3,3-difluoro-4 fR)-hidroxi-hexano
O acoplamento da N-((6-metil-2-piridinil)metoxicarbonil)valina com (2S,5S)-diamino-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-hidroxi-hexano utilizando a metodologia de EDAC/HOBt padrão proporcionou os compostos desejados rendendo 70%. ^-H RMN (DMSO-dg,· 300 MHz): δ 0,62-0.73 (m, 12H), 2,47 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,80 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,10 (d largo, ÍH), 7,20 (m, 10H), 7,50 (d largo, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,00 (d largo, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ =
817.
327 4681.PG.02
-249Exemplo 306 (2S,5S)-Bis-(N-((6-Metil-2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-oxo-hexano
A oxidação do composto resultante do Exemplo 305 utilizando dicromato de sódio em ácido acético proporcionou o composto desejado rendendo 69%. 1H RMN (DMSO-dg; 300 MHz): δ 0,68 (d, 3H), 0,74 (d, 3H), 0,80 (d, 6H), 1,80 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,46 (s, 3H), 2,47 (S, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 5,03 (s, 4H), 7,15 (m, 14H), 7,30 (d largo, IH), 7,67 (t, 2H), 8,25 (d largo, 2H), 8,62 (d largo, IH). Espectro de massa: (M+H)+ = 815.
Exemplo 307 (2S,3S,5S)-2-(N-((5-Metil-2-pirazinil)metoxicarbonil)valinillamino )-5-( N-( 3 -piridinil) metoxicarbonil) amino)-! ,6-difenil-3-hidroxi-hexano acoplamento da ((5-metil-2-pirazinil)metoxicarbonil)valina com (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando o processo de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado rendendo 80%. ·*·Η RMN (DMSO-dg; 300 MHZ): 5 0,72 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,85 (m, IH), 2,48 (S, 3H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 4,10 (m, IH), 4,88 (d largo, IH), 4,92 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,10-7,30 (m, 14H), 7,45 (d largo, IH), 7,50 (d largo, IH), 8,50 (m, 4H). Espectro de massa: (M+H)+ = 669.
Exemplo 308 (2S,3S,5S)-2-(N-((3-Piridinil)metoxicarbonil)amino)-5-(N-((5-metil-2-pirazinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
O acoplamento da ((5-metil-2-piranizil)metoxicarbonil)valina com (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-5-amino-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando o processo de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado rendendo 80%. 1H RMN (DMSO-dg; 300 MHz): δ 0,70 (d, 3H), 0,73 (d, 3H), 1,40 (m, 2H),
1,80 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 4,05 (m, ssss^?.
327
4681.PG.02
-250
1H), 4,60 (d, 1H), 4,90 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,85 (d largo, Η), 7,05-7,30 (m, 12H), 7,50 (d largo, 1H), 7,70 (d largo, 1H), 8,45 (m, 4H). Espectro de massa: (M+H)+ = 669.
Exemplo 309 (2S,3S,5S)-2-(N-(f 6-Metoxi-3-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-5-(N-(3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
O acoplamento da ((6-metoxi-3-piridinil)metoxicarbonil)valina com (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando o processo de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado rendendo 90%. τΗ RMN (DMSO-dg; 300 MHz): 6 0,70 (d, 3H), 0,73 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,90-4,96 (m, 5H),
6,80 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H),
7,50 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,46 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 684.
Exemplo 310 (2S,3S,5S)—2-fN—((3-Piridinil)metoxicarbonil)amino)-5-fN-f(6-metoxi-3-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano acoplamento da ((5-metoxi-3-piridinil)metoxicarbonil)valina com (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-5-amino-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando o processo de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado rendendo 79%.
RMN (DMSO-dg; 300 MHz): <S 0,73 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,97 (m, 4H), 6,80 (d largo, 1H), 6,90 (d largo, 1H), 7,00-7,35 (m, 12H), 7,57 (d largo, 1H), 7,70 (m, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ =
684.
1Γ.
327 4681.PG.02
-251-
Exemplo 311 f2S,3S,5S)-2—fN—(N-f(N-Metil-N-f(6-metoxi-3-piridinilJmetil)amino )carbonil)valinil)amino)-5-(N-f(3-piridini1)metoxicarbonil)amino ) -1 , 6-difenil-3-hidroxi-hexano
O acoplamento da (N—((N-metil-N-((6-metoxi-3-piridinilJmetil) amino)carbonil)valina com (2S/3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil ) metoxicarbonil )amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando o processo de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado rendendo 83%. RMN (DMSO-dg; 300 MHz): δ 0,71 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,65-2,73 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,86 (d largo, 1H), 4,93 (m, 2H), 6,00 (d largo, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,05-7,20 (m, 10H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (d largo, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 697.
Exemplo 312 f 2S,3S ,5S)-2-(N-f f 3-Piridinil)metoxicarbonil)amino-5-(N-fN-f(N-metil-N-f f 6-metoxi-3-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino) -1, 6-difenil-3-hidroxi-hexano
O acoplamento da (N—((N-metil-N-((6-metoxi-3-piridinilJmetil) amino)carbonil)valina com (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-5-amino-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando o processo de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado rendendo 90%. 1H RMN (DMSO-d6; 300 MHz): δ 0,73 (d, 3H), 0,76 (d, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 4H), 2,77 (S, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,13 (m, 1H) ,
4,38 (m, 2H), 4,62 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 5,80 (d largo, 1H),
6,75 (d, 1H), 6,88 (d largo, 1H), 7,07-7,21 (m, 10H), 7,32 (m,
1H), 7,55 (m, 2H), 7,70 (d largo, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 697.
Exemplo 313
327 4681.PG.02
252(25.35.55) —2—fN-(N-((N-Metil-N-((5-metil-3-piridinil)metil)amino) carbonil)valinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonillamino ) -1 , 6-difenil-3-hidroxi-hexano
O acoplamento da (N-((N-metil-N-((5-metil-3-piridinil)metil) amino)carbonil)valina com (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil )metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando o processo de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado rendendo 82%. XH RMN (DMSO-dg,· 300 MHz): 5 0,72 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,60-2,76 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,85-4,10 (m, 3H), 4,45 (m, 2H), 4,86 (d, 1H), 4,93 (m, 2H), 6,02 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 11H), 7,35 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 8,27 (m, 2H),
8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 681.
Exemplo 314 (25.35.55) -2-(N-((3-Piridinil)metoxicarbonil)amino-5-(N-(N-((N-metil-N-f (5-metil-3-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano acoplamento da (N-((N-metil-N-f(5-metil-3-piridinil)metil)amino)carbonil)valina com (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil )amino)-5-amino-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando o processo de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado rendendo 80%. 1H RMN (DMSO-dg,· 300 MHz): δ 0,72 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,55-2,70 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,68 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 5,96 (d largo, 1H), 6,92 (d largo, 1H), 7,10-7,20 (m, 11H), 7,30 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,70 (d largo, 1H), 8,28 (m, 2H),
8,50 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 681.
Exemplo 315 (2S ,5S)-Bis-(N-((6-Metoxi-3-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino) -1, 6-difenil-3(S)-hidroxi-hexano acoplamento da ((6-metoxi-3-piridinil)metoxicarbonil)vaj x
327 4681.PG.02
-253 lina com (2S,3S,5S)-2,5-diamino-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando o processo de EDAC/HOBt padrão proporcionou o produto desejado rendendo 60%. 1H RMN (DMSO-d6; 300 MHz): δ 0,70 (d, 6H), 1,45 (rn, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,82 (s, 6H), 4,05 (rn, 2H), 4,90 (d, 2H), 4,98 (4H), 6,82 (d, 2H), 7,00-7,20 (m, 14H), 7,45 (d largo, 1H), 7,70 (m, 3H), 8,20 (m, 2H). Espectro de massa: (M+H)+ = 813.
Exemplo 316 f2S.3S.5S)-2-(N-f(2-Pirazinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-5-f N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano acoplamento da N-((2-pirazinil)metoxicarbonil)valina com (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano proporcionou o composto desejado rendendo 95%. 1H RMN (DMSO-d6; 300 MHz): δ 0,73 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 1,50 (rn, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,56 (m, 1H) ,
3,80 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,90 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,10-7,20 (m, 12H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 8,50-8,70 (m, 5H) . Espectro de massa: (M+H)+ = 655.
Exemplo 317 (25.35.55) -2-(N—((3-Piridinil)metoxicarbonil)amino)-5-(N-((2-pirazinil) metoxicarbonil) valinil )amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
O acoplamento da N-((2-pirazinil)metoxicarbonil)valina com (25.35.55) -2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-5-amino-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano utilizando o processo de EDAC/HOBt padrão proporcionou o composto desejado rendendo 60%. 1H RMN (DMSO-dgj 300 MHz): δ 0,77 (t, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,64 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,90 (d largo, 1H), 7,10-7,30 (m, 14H), 7,55 (m, 1H), 7,70 (d largo, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,60 (m, 2H), 8,68 (s, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ =
655.
327 4681.PG.02
-254-
Exemplo 318
A. f2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-(f5-pirimidinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e (2S, 3S,5S)-2-Amino-5-(N-((5-pirimidinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 37A pelo composto resultante do Exemplo 167A proporcionou 68,1 mg (13%) de (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((5-pirimidinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano e 148,1 mg (28%) de (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((5-pirimidinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano.
B.(2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-(f2-piridinil)metil)amino)carbonil )valinil)amino)-5-(N-((5-pirimidinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma mistura de 50 mg (0,119 mmole) do (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((5-pirimidinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano e 68,9 mg (0,178 mmole) do composto resultante do Exemplo 3F em 1 ml de tetra-hidrofurano foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. 0 solvente foi então removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 5% em diclorometano proporcionando 63,5 mg (80%) do composto desejado como um sólido branco. -*-Η RMN (CDC13) S 0,78 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,26 (m, IH), 2,74 (m, 2H) , 2,83 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,63 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,05 (m, 2H), 4,45 (S, 2H), 5,02 (dd, 2H), 5,33 (d largo, IH), 6,48 (d largo, IH), 6,56 (largo, IH), 7,07-7,24 (m, 12H), 7,72 (td, IH),
8,51 (d, IH), 8,67 (s, 2H), 9,18 (s, IH). Espectro de massa: (M+H)+ = 668.
Exemplo 319 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-Piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-5-(N-((5-pirimidinil)metoxicarbonil)amino)-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 318B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 2D proporcionou 48,9 mg (63%) do composto
327 ’ FF>4681. PG. 02
-255desejado como um sólido branco. 1H RMN (CDC13) δ 0,76 (d, 3H), 0,89 (d, 3H), 1,64 (m, 2H), 2,13 (m, IH), 2,75 (d, 2H), 2,85 (d, 2H), 3,68 (m, IH), 3,93 (m, 2H), 4,08 (m, IH), 4,96-5,33 (m, 6H), 6,34 (largo, IH), 7,04-7,22 (m, 11H), 7,33 (d, IH), 7,70 (td, IH), 8,57 (d, IH), 8,68 (s, 2H), 9,18 (s, IH). Espectro de massa: (M+H)+ = 655.
Exemplo 320 (25.35.55) -5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil )valinil)amino)-2-ÍN-Í(5-pirimidinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 318B mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((5-pirimidinil)metoxicarbonil)amino)-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((5-pirimidinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano proporcionou 60,4 mg (76%) do composto desejado como um sólido branco. -’-Η RMN (CDC13) δ 0,77 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,62 (m, 2H), 2,31 (m, IH), 2,73 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,99 (s,
3H), 3,66 (m, IH), 3,74 (m, IH), 4,04 (m, IH), 4,22 (m, IH), 4,43 (dd, 2H), 5,03 (dd, 2H), 5,24 (d largo, IH), 6,52 (d largo, IH), 6,66 (largo, IH), 7,08-7,28 (m, 12H), 7,74 (td, IH), 8,49 (dd,
IH), 8,67 (s, 2H), 9,18 (s, IH). Espectro de massa: (M+H)+ = 668.
Exemplo 321 (25.35.55) -5-(N-(N-f(2-Piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino) -2-(N-((5-pirimidinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
A utilização do procedimento do Exemplo 318B mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((5-pirimidinil)metoxicarbonil)amino)-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((5-pirimidinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e substituindo o composto resultante do Exemplo 3F pelo composto resultante do Exemplo 2D proporcionou 14,6 mg (78%) do composto desejado como um sólido espumoso branco. RMN (CDC13) δ 0,71 (d, 3H), 0,86 (d, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,07 (m, IH), 2,30 (m, 4H), 3,68 (m, IH), 3,77 (m, IH), 3,90 (m, IH), 4,26 (m,
327 4681.PG.02
-2561H), 5,03 (dd, 2H), 5,19 (dd, 2H), 5,22 (largo, 1H), 6,45 (largo, 1H), 7,09-7,23 (m, 12H), 7,34 (d, 1H), 7,73 (td, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,67 (s, 2H), 9,18 (s, 1H). Espectro de massa: (M+H) + = 655.
Exemplo 322
A.(2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((3-furil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e (2S ,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((3-furil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 37B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 37A pelo 4-nitrofenilcarbonato de 3-furilmetilo do Exemplo 273 proporcionou 69,0 mg (17%) de (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-furil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenii-3-hidroxi-hexano e 156,4 mg (36%) de (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-furil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano.
B.(2S,3S,5S)-2-(N-(N-(2-(6-Metilpiridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-5-(N-((3-furil)metoxicarbonil)amino)-!,6-difenil-3-hi droxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 61 mas substituindo o composto resultante do Exemplo 6H pelo (2S,3S,5S)-2-amino-5- (N-((3-furil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e substituindo o ácido trans-3-(piridinil)acrílico pelo composto resultante do Exemplo 288 proporcionou 92,9 mg (96%) do composto desejado como um sólido branco. ·*-Η RMN (CDC13) δ 0,73 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,64 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,76 (dd, 2H), 2,84 (d, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,90 (S, 2H), 5,09 (d largo, 1H), 5,15-5,22 (rn, 3H) , 6,31 (d largo, 1H), 6,37 (s, 1H), 7,07-7,25 (m, 12H), 7,39 (m, 2H), 7,60 (t, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 657.
Exemplo 323
A. 3-(Metoximetoxi)-5-isoxazolocarboxilato de metilo
Uma solução de 2,0 g (14,0 mmoles) de 3-hidroxi-5-isoxazolocarboxilato de metilo e 29,2 ml (16,8 mmoles) de
Ν,Ν-diisopropiletilamina em 20 ml de tetra-hidrofurano foi
Λ
327
4681.PG.02 /,?/
-257tratada com 1,27 ml de éter de clorometilmetilo. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 2 h, a solução foi diluída com diclorometano, lavada com água, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel do resíduo utilizando metanol a 10% em diclorometano proporcionou 129,6 mg (78%) do composto desejado como ura sólido branco. 1H RMN (CDC13) 6 3,57 (s, 3H), 3,96 (S, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,64 (s, ÍH).
B. 5-(Hidroximetil)-3-(metoximetoxi)isoxazolo
Uma suspensão de 0,40 g (10,7 mmoles) de hidreto-aluminato de lítio em 40 ml de tetra-hidrofurano foi tratada com 2,0 g do composto resultante do Exemplo 323A em 40 ml de tetra-hidrofurano. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 5 h, a solução foi tratada com 20 ml de solução de cloreto de amónio saturada e extractada com três porções de 20 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas in vacuo para proporcionar 1,25 g do composto desejado como um óleo amarelo. -’-Η RMN (CDC13) δ 3,55 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,97 (s, ÍH). Espectro de massa: (M+H) + = 160.
C. (5-(3-(Metoximetoxi)isoxazolil)metoxi)formato de p-nitrofenilo
A utilização do procedimento do Exemplo 37A mas substituindo a 3-(hidroximetil)piridina pelo composto resultante do Exemplo 323B proporcionou 2,14 g (84%) do composto desejado como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (CDC13) δ 3,57 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,17 (S, ÍH), 7,42 (dt, 2H), 8,30 (dt, 2H). Espectro de massa: (M+H)’*' = 325.
D. (2S,3S,5S)-2 >5-Bis-(N-(5-(3-(metoximetoxi)isoxazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma mistura de 50 mg (0,176 mmole) do composto resultante do exemplo 1E e 171,0 mg (0,527 mmole) do composto resultante do Exemplo 323C em 2 ml de tetra-hidrofurano foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h, O solvente foi então removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 5% em diclorometano para proporcionar
78,2 mg (69%) do composto desejado como um sólido branco. -*-H RMN
F
327 4681.PG.02 a®»
-258(CDC13) δ 1,64 (m, 2H), 2,76 (d, 2H), 2,85 (d, 2H), 3,54 (s, 6H), 3,66 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,95 (largo, 2H), 4,99 (S, 4H), 5,19 (d largo, 1H), 5,30 (S, 4H), 5,91 (d, 2H), 7,07-7,30 (m, 10H). Espectro de massa: (M+H)+ = 655.
Exemplo 324
A. 4-(Hidroximetil)isoxazolo
Adicionou-se, gota-a-gota, 0,50 g (2,57 mmoles) de 3,3-dimetoxi-2-(dimetoximetil)-1-propanol a uma solução de 0,18 g (2,57 mmoles) de cloridrato de hidroxiamina em 2 ml de água e 0,2 ml de HCl aquoso IN. A mistura foi então refluxada durante 1 h. Após arrefecimento, a solução resultante foi neutralizada com NaHCO3 sólido, extractada com cinco porções de 5 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas in vacuo para proporcionar 1,25 g do composto desejado como um óleo amarelo. XH RMN (CDC13) δ 4,67 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,42 (s, 1H).
B. (4-Isoxazolil)metoxi)formato de p-nitrofenilo
A utilização do procedimento do Exemplo 37A mas substituindo a 3-(hidroximetil)piridina pelo composto resultante do Exemplo 324A proporcionou 134,0 mg (39%) do composto desejado como um sólido amarelo pálido. XH RMN (CDC13) δ 5,23 (s, 2H), 7,39 (dt, 2H), 8,29 (dt, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,63 (s, 1H).
C. (2S,3S,5S)—2,5-Bis-(N-(4-isoxazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma mistura de 50 mg (0,176 mmole) do composto resultante do exemplo 1E e 116,0 mg (0,440 mmole) do composto resultante do Exemplo 324B em 1 ml de tetra-hidrofurano foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. O solvente foi então removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 5% em diclorometano para proporcionar 68,0 mg (72%) do composto desejado como um sólido branco. XH RMN (CDC13) δ 1,61 (m, 2H), 2,74 (d, 2H), 2,83 (d, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,73 (largo, 1H), 4,94 (dd, 4H), 4,98 (largo, 1H), 7,05-7,25 (m, 10H), 8,26 (dois s, 2H), 8,40 (dois s,
327 4681.PG.02
-2592H). Espectro de massa: (M+H)+ = 535.
Exemplo 325 (2S,3S,5S)-2.5-Bis-(N-((3-piridazinil)metoxicarbonil)amino)-!,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A. ff3-Piridazinil)metoxi)formato de Fenilo
A utilização do procedimento do Exemplo 176 mas substituindo a 2-(hidroximetil)piridina pela 3-(hidroximetilJpiridazina proporcionou 252,0 mg (60%) do composto desejado como um sólido branco. 1H RMN (CDClg) δ 5,63 (s, 2H), 7,20-7,29 (m, 3H) , 7,37-7,44 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H), 9,21 (dd, 1H). Espectro de massa: (M+H)+ = 231.
B. (2S, 3S,5S)—2,5—Bis—(N—((3-piridazinil)metoxicarbonil)amino)-1,6·
-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma mistura de 50 mg (0,176 mmole) do composto resultante do exemplo IE e 122,0 mg (0,527 mmole) do composto resultante do Exemplo 325A em 1 ml de dimetilformamida foi agitada a 506C durante 2 dias. 0 solvente foi então removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando metanol a 5% em diclorometano para proporcionar 48,2 mg (49%) do composto desejado como um sólido branco. RMN (CDClg) δ 1,73 (m, 2H), 2,79 (d, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,78 (largo, 1H) , 3,89 (dd, 1H), 4,04 (largo, 1H), 5,33 (dd, 2H), 5,36 (dd, 2H), 5,49 (largo, 1H), 5,64 ( d largo, 1H), 7,11-7,34 (m, 12H), 7,43 (m, 2H), 9,11 (d, 2H).
Exemplo 326
A. 2-(Hidroximetil)quinolina
Uma solução de 3,0 g de quinolina-2-carboxaldeído em 100 ml de etanol foi tratada com 750 mg de boro-hidreto de sódio e agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A solução resultante foi neutralizada com HC1 IN, concentrada in vacuo e extractada três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas para
-260c73 327
4681.PG.02 proporcionar 2,65 g (88%) do composto desejado em bruto.
B. Éster de Metilo da N-((2-Quinolinil)metoxicarbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 2B mas substituindo a piridina-2-metanol pelo composto resultante do Exemplo 326A proporcionou o composto desejado (Rf 0,55, acetato de etilo a 50% em hexano) rendendo 85%.
C. N-((2-Quinolinil)metoxicarbonil)valina
A utilização do procedimento do Exemplo 3E mas substituindo o composto resultante do Exemplo 3D pelo composto resultante do Exemplo 326B proporcionou o composto desejado.
D. (2S,3S,5S)—2—(N—(N—((2-Quinolinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-5-(N-(f 3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
A utilização do procedimento do Exemplo 81C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 81B pelo composto resultante do Exemplo 326C e substituindo o composto resultante do Exemplo 62A pelo (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2-4% em clorofórmio, 105 mg (60%) do composto desejado (Rf 0,63, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 159-163°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 704.
Exemplo 327 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-f(2-Quinolinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
A utilização do procedimento do Exemplo 81C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 81B pelo composto resultante do Exemplo 326C e substituindo o composto resultante do Exemplo 62A pelo (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de metanol a 2-4% em clorofórmio, 101 mg (59%) do composto desejado (Rf 0,61, metanol
327 4681.PG.02
-261-
a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 141-143°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 704.
Exemplo 328
A. (1S.2S)-2-((3-Piridinil)metoxicarbonil)amino-l-ciclopentanol
A utilização do procedimento do Exemplo 42A mas substituindo o (S,S)-2-aminociclo-hexanol pelo (S,S)-2-aminociclopentanol (Overman e Sugai et al. . J. Org. Chem. 1985, 50 . 4154), proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro acetato de etilo a 20% em clorofórmio e depois metanol a 5% em clorofórmio, 324 mg (66%) do composto desejado (Rf 0,33, metanol a 10% em clorofórmio). ^-H RMN (CDC13) 5 1,40 (dq, J = 12, 8 HZ, IH), 1,6-1,9 (m, 3H), 2,02 (m, IH), 2,15 (m, IH), 3,70 (m, IH), 4,01 (q largo, IH), 4,91 (largo, IH), 5,13 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7, 5 Hz, IH), 7,71 (d, J = 8 Hz, IH), 8,59 (dd, J = 5, 1 Hz, IH), 8,62 (s largo, IH). Espectro de massa: (M + 1)+ = 237.
B. (1ZS,2ZS)-(2-((3-Piridinil)metoxicarbonil)amino-l-ciclopentil)-4-nitrofenilcarbonato
A utilização do procedimento do Exemplo 42B mas substituindo o composto resultante do Exemplo 42A pelo composto resultante do Exemplo 328A, proporcionou, após cromatografia em sílica gel utilizando primeiro acetato de etilo a 20% em clorofórmio e depois metanol a 4% em clorofórmio, 495 mg (90%) do composto desejado (Rf 0,63, metanol a 10% em clorofórmio). 1H RMN (CDC13) δ 1,5-1,6 (m, IH), 1,75-1,95 (m, 3H), 2,1-2,3 (m, 2H) , 4,13 (m, IH), 4,98 (largo, IH), 5,04 (m, IH), 5,14 (S, 2H), 7,29 (dd, J = 7, 5 Hz, IH), 7,38 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8 Hz, IH), 8,27 (d, J = 10 Hz, 2H), 8,58 (d largo, IH), 8,63 (s largo, IH). Espectro de massa: (M + H)+ - 402.
C. (2S.3S,5S,1ZS,2ZS,1ZZS,2Z zS)-2,5-BÍs-(N-(2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino-l-ciclopentil)oxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 42C mas substituindo o composto resultante do Exemplo 42B pelo composto resultante do
Exemplo 328B proporcionou, após filtração, o composto desejado
327 4681.PG.02
-262(Rf 0,27, metanol a 10% em clorofórmio) rendendo 65%, p.f 190-192°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 809.
Exemplo 329 (2S, 3S,5S,1z S,2z S)-2-(N-(2-(N-((3-Piridinil)metoxicarbonil)amino-1-ciclopentil)oxicarbonil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma solução de 25 mg (0,06 mmole) do composto resultante do
Exemplo 328B e 26 mg (0,06 mmole) de (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano em 5 ml de tetra-hidrofurano foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia em sílica gel utilizando primeiro acetato de etilo a 20% em clorofórmio e depois metanol a 4% em clorofórmio para proporcionar 35 mg (86%) do composto desejado (Rf 0,21, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 98-100°C. Espectro de massa: (M + 1)+ = 682.
Exemplo 330 í 2S,3S,5S,1z S,2z S)-5-(N-(2-(N-((3-Piridinil)metoxicarbonil)amino-1-ciclopentil)oxicarbonil)amino)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil )amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
A utilização do procedimento do Exemplo 329 mas substituindo o (2S,3S,5S)-2-amino-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano pelo (2S,3S,5S)-5-amino-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano proporcionou, após cromatografia em sílica-gel utilizando primeiro um gradiente de acetato de etilo a 20% em clorofórmio e depois metanol a 4% em clorofórmio, 35 mg (85%) do composto desejado (Rf 0,22, metanol a 10% em clorofórmio) como um sólido branco, p.f. 125-128°c. Espectro de massa: (M + 1)+ = 682.
Exemplo 331 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-fN-((3-metiloxetano-3-il)metoxicarbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Exemplo 331A
327 4681.PG.02
-2633-Feniloxicarboniloximetil-3-metiloxetano
Uma amostra de 0,552 ml (4,42 mmoles) de cloreto de fenoxicarbonilo em 2 ml de cloreto de metileno foi adicionada a uma solução de 376 mg (3,68 mmoles) de 3-hidroximetil-3-metiloxetano e 60,7 ml (5,52 mmoles) de 4-metilmorfolina em 2 ml de cloreto de metileno arrefecido num banho de gelo. A mistura foi agitada a 0°C durante 3,5 horas. A mistura foi diluida com cloreto de metileno, que foi lavado com água, seca e concentrada. O produto em bruto foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com acetato de etilo a 20% em hexano. 0 solvente foi removido e o produto foi seco para dar 0,582 g do composto do titulo, que foi levado directamente para o passo seguinte.
Exemplo 331B f 2S,3S,5S)-2,5-Bis-fN-f(3-metiloxetano-3-il)metoxicarbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma amostra de 180 mg do composto do Exemplo 331A, acima, foi adicionada a 57 mg (0,203 mmole) do produto do Exemplo IE e depois dissolvida em DMF e aquecida a 50°C durante a noite. 0 solvente foi removido e o produto em bruto foi cromatografado em sílica gel, eluindo com metanol a 2% em clorofórmio. 0 solvente foi removido e o produto foi seco para dar 52,9 mg do composto do titulo. Anal. Calculada para C30H40N2O7·0,5H20: C, 65,57; H, 7,47; N, 5,10; encontrado: c, 65,80; H, 7,41; N, 5,19. RMN do protão (DMSO): δ 1,18 (m, 6H), 1,51 (t, 2H), 2,58-2,73 (4H), 3,58 (m, IH), 3,84 (m, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,15 (m, 4H), 4,30 (m, 4H), 4,67 (d, IH), 6,78 (d, IH), 7,05 (d, IH), 7,11-7,27 (10H).
Exemplo 332 f 2S,3S,5S)-2,5-Bis-fN-f f 2,3-di-hidrofuroΓ2,3-blpiridina-3-il)oxicarbonil )amino-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano f
327
4681.PG.02
-264Exemplo 332A
3- p-Nitrofenoxicarboniloxi-2,3-di-hidrofuro Γ 2,3-b]piridina
Uma amostra de 534 mg (2,65 mmoles) de cloreto de p-nitrofenoxicarbonbonilo em cloreto de metileno foi adicionada a uma solução de 330 mg (2,41 mmoles) de 3-hidroxi-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridina (preparada como descrito por H.Sliwa, Buli. Soc. Chim. Fr. 1970 (2). 646-652) e 0,291 ml de
4- metilmorfolina em 2 ml de cloreto de metileno arrefecido num banho de gelo. A mistura foi agitada a 0°C durante 2,75 horas. A mistura foi diluida com cloreto de metileno, que foi lavado com água, seca e concentrada. 0 produto em bruto foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 5% em cloreto de metileno. O solvente foi removido e o produto foi seco para dar 0,493 g do composto do titulo, que foi levado directamente para o passo seguinte.
Exemplo 332B (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((2.3-di-hidrofuroΓ 2.3-b]piridina-3-il)oxicarbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma amostra de 164 mg (0,544 mmole) do composto do Exemplo 332A, acima, foi adicionada a 51,5 mg (0,181 mmole) do produto do Exemplo 1E em 0,5 ml de DMF e agitada durante 7 horas. 0 solvente foi removido e o produto em bruto foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com metanol a 2% e 5% em clorofórmio. 0 solvente foi removido e o produto foi seco para proporcionar 62,8 mg do composto do título. EM M/Z (FAB): 611 (M+H). Anal. Calculada para Οβ^Ηβ^Ν^Ογ·2H2O: C, 63,15; H, 5,88; N, 9,18; encontrado: C, 63,22; H, 5,41; N, 8,64. RMN do protão (DMSO): δ 1,50 (m, 2H), 2,50-2,75 (4H), 3,92 (bs, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 6,00 (m, 2H), 6,94 (m, 3H) , 7,1-7,3 (11H), 7,59 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,12 (m, 2H).
Exemplo 333 (2S,3S,5S,1'S)-2,5-Bis-(N-(1-(3-piridil)etoxicarbonil)amino-1.6-difenil-3-hidroxi-hexano
Exemplo 333A (S)-3-(1-p-Nitrofenoxicarboniloxi)etil)piridina
327 4681.PG.02 —265—
Uma amostra de 534 mg (2,65 mmoles) de cloreto de p-nitrofenoxicarbonilo em cloreto de metileno foi adicionada a uma solução de 74 mg (0,606 mmole) de (S)-1-(3-piridil)etanol e 0,080 ml de 4-metilmorfolina em 2 ml de cloreto de metileno arrefecido num banho de gelo. A mistura foi agitada a 0°C durante 3,5 horas. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, que foi lavado com água, seca e concentrada. 0 produto em bruto foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 50% e 90% em hexano. 0 solvente foi removido e o produto foi seco para proporcionar 0,078 g do composto do título, que foi levado directamente para o passo seguinte.
Exemplo 333B (2S, 3S,5S,17 S)-2,5-Bis-(N-(1-(3-piridil)etoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma amostra de 68 mg (0,236 mmole) do composto do Exemplo 333A, acima, foi adicionada a 22 mg (0,079 mmole) do produto do Exemplo 1E em 1,0 ml de DMF e agitada durante 16 horas. 0 solvente foi removido e o produto em bruto cromatografado em sílica gel, eluindo com metanol a 2%, 5% e 10% em cloreto de metileno. 0 solvente foi removido e o produto seco para proporcionar 25,0 mg do composto do título. EM M/Z (DCI/NHg): 583 (M+H). RMN do protão (DMSO): δ 1,02-1,16 (ÍH), 1,43 (m, 6H), 1,54 (m, 2H), 2,58-2,70 (m, 4H), 3,45 (m, ÍH), 3,60 (m, ÍH), 3,75-3,90 (2H), 4,70 (d, ÍH), 5,62 (m, 2H), 6,93 (d, ÍH), 7,09 (d, 2H), 7,14-7,22 (9H), 7,30 (m, ÍH), 7,53 (m, ÍH), 8,47 (largo, 4H).
Exemplo 334 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(isoxazol-5-ilmetoxicarbonil)amino)-1,6-dif eni1-3-hidroxi-hexano / □ JZ z
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-266Exemplo 334 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(isoxazol-5-ilmetoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Exemplo 334A
5- (p-Nitrofenoxicarboniloximetil)isoxazolo
Uma amostra de 631 mg (2,65 mmoles) de cloreto de p-nitrofenoxicarbonilo em 2 ml de cloreto de metileno foi adicionada a uma solução de 310 mg (3,13 mmoles) de 5-hidroximetilisoxazolo e 0,344 ml de 4-metilmorfolina em 2 ml de cloreto de metileno arrefecido num banho de gelo. A solução foi agitada durante 4 horas. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, que foi lavado com água, seca e concentrada. O produto em bruto foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 2% em cloreto de metileno. 0 solvente foi removido e o produto foi seco para proporcionar 0,473 g do composto do título, que foi levado directamente para o passo seguinte.
Exemplo 334B (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(isoxazol-5-ilmetoxicarbonillamino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma amostra de 125,8 mg (0,476 mmole) do composto do Exemplo 334B, acima, foi adicionada a 45 mg (0,159 mmole) do produto do Exemplo 1E em 0,5 ml de DMF e agitada durante 16 horas. 0 solvente foi removido e o produto em bruto cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 20% em cloreto de metileno. 0 solvente foi removido e o produto foi seco para proporcionar 30,6 mg do composto do título. EM M/Z (DCI/NH3): 552 (m+H20), 535 (M+H). RMN do protão (DMSO): δ 1,5 (t, 2H), 2,65-2,77 (4H), 3,57 (m, IH), 3,86 (largo, 2H), 4,71 (d, IH), 4,95-5,12 (4H), 6,32 (m, 2H), 7,07-7,34 (12H), 8,53 (d, 2H). Anal. Calculada para c28H30N4°7-1/3H2O: c> 62'22'’ H, 5,68; N, 10,37; encontrado: C, 62,06; H, 5,63; N, 10,33.
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-267- . .
Exemplo 335 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(2-hidroxietoxicarbonil)amino)-l, 6-difenil-3-hidroxi-hexano
Exemplo 335A
1- (t-Butildimetilsililoxi)-2-(p-nitrofenoxicarboniloxi)etano
Uma amostra de 604 mg (3,00 mmoles) de cloreto de p-nitrofenoxicarbonilo em 3 ml de cloreto de metileno foi adicionada a uma solução de 0,528 g (3,00 mmoles) de
2- (t-butildimetilsililoxi)etanol e 0,330 ml de 4-metilmorfolina em 2 ml de cloreto de metileno arrefecido num banho de gelo. A solução foi agitada durante 2 horas. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, que foi lavado com água, seca e concentrada. 0 produto em bruto foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 10% em hexano. O solvente foi removido e o produto foi seco para proporcionar 0,453 g do composto do título, que foi levado directamente para o passo seguinte.
Exemplo 335B (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(2-(t-butildimetilsililoxi)etoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma amostra de 328 mg (0,961 mmole) do composto do Exemplo 335A, acima, foi adicionada a 91 mg (0,32 mmole) do produto do Exemplo 1E em 0,8 ml de DMF e agitada durante 16 horas. 0 solvente foi removido e o produto em bruto cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 50% em hexano. 0 produto foi recromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 2% e 10% em cloreto de metileno. 0 solvente foi removido e o produto foi seco para proporcionar 100 mg do composto do título. Este material foi levado directamente para o passo seguinte.
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268Exemplo 335C (25.35.55) —2,5-Bis—(N-(2-hidroxietoxicarbonil)amino)-!,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Dissolveram-se, em dois lotes, 81,4 mg (0,016 mmole) do composto do Exemplo 335B, acima, em 2 ml de metanol ao qual se adicionaram 14,9 μΐ de cloreto de trimetilsililo e agitou-se durante 2 horas. O solvente foi removido e o produto em bruto cromatografado em sílica gel, eluindo com metanol a 2% e 5% em cloreto de metileno. 0 solvente foi removido e o produto foi seco para proporcionar 42,6 mg do composto do título. EM M/Z (DCI/NHg): 461 (M+H), 478 (M+NH4). RMN do protão (DMSO): δ 1,46 (t, 2H) , 2,53-2,77 (4H), 3,45 (m, 3H) , 3,55 (d, 1H), 3,64-3,92 (6H), 4,64 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,07-7,27 (10H). Anal. Calculada para C24H32N2°7*H2O: C' 60,25; H, 7,11; N, 5,86; encontrado: C, 60,38; H, 6,56; N, 5,86.
Exemplo 336 (25.35.55) -2,5-Bis-(N-(2,5-di-hidrofurano-3-ilmetoxicarbonil)amino )-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Exemplo 336A
Ácido 3-((t-Butildimetilsililoxi)metil)-4-hidroxibut-2-enóico,
1,4-lactona
Uma amostra de 2,960 g (196 mmoles) de cloreto de t-butildimetilsililo foi adicionada a uma solução de 1,86 g (163,7 mmoles) de ácido 3-hidroximetil-4-hidroxibut-2-enóico,
1,4-lactona e 2,783 g (40,9 mmoles) de imidazolo em 6 ml de DMF. A mistura foi agitada durante 5,5 horas. A mistura foi diluída com água e extractada com acetato de etilo. 0 solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 20% em hexano. 0 solvente foi removido e o produto foi seco para proporcionar 3,109 g do composto do título.
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-269Exemplo 336B
2- ( (t-Butildimetilsililoxi)metil)but-2-eno-l>4-diol
Uma amostra de 2,210 g (9,69 mmoles) do ácido
3- ((t-butildimetilsililoxi Jmetil)-4-hidroxibut-2-enóico,
1,4-lactona, do Exemplo 336A, foi dissolvida em 6 ml de cloreto de metileno, arrefecido num banho de gelo, e adicionaram-se 14,2 ml (21,3 mmole) de DIBAL. A mistura foi agitada a -78“C durante 4 horas, deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura foi arrefecida a -78°C e extinta com 1,53 ml de metanol e 2,55 ml de água. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado e cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 50% e 90% em hexano. 0 solvente foi removido e o produto foi seco para proporcionar 1,055 g do produto do título, que foi levado directamente para o passo seguinte.
Exemplo 336C
3-t-(Butildimetilsililoxi)metil-2,5-di-hidrofurano
A uma amostra de 0,792 g do composto do Exemplo 336B, acima, em 5 ml de cloreto de metileno adicionou-se uma solução de 4,59 g (6,53 mmoles) de Sulfurano de Martin (Aldrich) em cloreto de metileno. A solução foi agitada durante 3,25 horas, diluída, lavada com KOH a 20% e salmoura saturada, seca e concentrada. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 10% em hexano. 0 solvente foi removido e o produto foi seco para proporcionar 0,282 g do produto do título, que foi levado directamente para o passo seguinte.
Exemplo 336D
3-Hidroximetil-2,5-di-hidrofurano
A uma amostra de 0,270 g (1,26 mmole) do composto do Exemplo
336C, acima, dissolvido em 2 ml de metanol adicionou-se 0,160 ml (1,26 mmole) de cloreto de trimetilsililo. A solução foi deixada repousar durante 2,25 horas, o solvente foi removido e o resíduo cromatografado numa coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 50% e 90% em hexano. 0 solvente foi removido e o produto
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-270- ' foi seco para proporcionar 65 mg do composto do título, que foi levado directamente para o passo seguinte.
Exemplo 336E
3- p-Nitrofenoxicarboniloximetil-2,5-di-hidrofurano
A uma amostra de 65 mg (0,65 mmole) do composto do Exemplo 336D em cloreto de metileno adicionou-se 0,079 ml de
4- metilmorfolina e 144 mg (0,715 mmole) de cloreto de p-nitrofenoxicarbonilo. A mistura foi agitada durante 2 horas, diluída com solvente, lavada com salmoura saturada e o solvente removido. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 20% e 30% em hexano. O solvente foi removido e o produto foi seco para proporcionar 0,115 g do produto do título.
Exemplo 336F (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(2.s-di-hidrofurano-s-ilmetoxicarboniDamino ) -1 , 6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma amostra de 0,110 g (0,415 mmole) do composto do Exemplo
336D, acima, e 47 mg (0,166 mmole) do produto do Exemplo IE foram agitados em 0,80 ml de DMF durante 16 horas. 0 solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica-gel, eluindo com acetato de etilo a 20% e 50% em cloreto de metileno. O solvente foi removido e o produto foi seco para proporcionar 34,8 mg do composto do título. EM M/Z (DCI/NHg): 537 (M+H), 554 (M+NH4). RMN do protão (DMSO): δ 1,48 (t, 2H),
2,62-2,72 (4H), 3,56 (m, 1H), 3,78-3,93 (2H), 4,36 (largo, 4H), 4,47 (largo, 8H), 4,68 (d, 1H), 5,67 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,05-7,25 (11H).
Exemplo 337 ( 2S,3S,5S)-2,5—Bis—(N-f 3-hidroxi—1—propoxicarbonil)amino)-1,6—di— fenil-3-hidroxi-hexano
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-271Exemplo 337A
1-f t-Butildimetilsililoxi)-3-(p-nitrofenoxicarboniloxi)propano
Uma amostra de 0,604 g (3,00 mmoles) de cloreto de p-nitrofenoxicarbonilo em 3 ml de cloreto de metileno foi adicionada a uma solução de 0,570 g (3,00 mmoles) de
3- (t-butildimetilsililoxi)-1-propanol e 0,329 ml de
4- metilmorfolina em 2 ml de cloreto de metileno arrefecido num banho de gelo. A solução foi agitada durante 2 horas. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, que foi lavado com água, seca e concentrada. O produto em bruto foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com acetato de etilo a 10% em hexano. o solvente foi removido e o produto foi seco para proporcionar 0,831 g do composto do título, que foi levado directamente para o passo seguinte.
Exemplo 337B
2,5-Bis-(N— f 3—(t-butildimetilsililoxi)-1-propoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma amostra de 328 mg (0,961 mmole) do composto do Exemplo 337A, acima, foi adicionada a 105 mg (0,32 mmole) do produto do Exemplo IE em 1,2 ml de DMF e agitada durante 16 horas. O solvente foi removido e o produto em bruto foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 50% em hexano. 0 produto foi recromatografado em sílica-gel, eluindo com acetato de etilo a 10% e 20% em cloreto de metileno. 0 solvente foi removido e o produto foi seco para proporcionar 185 mg do composto do título. Este material foi levado directamente para o passo seguinte.
Exemplo 337C (2S.3S,5S)-2,5-Bis-(N-(3-hidroxi-l-propoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano
Uma amostra de 0,170 g (0,237 mmole) do composto do Exemplo
337B, acima, foi dissolvida em 2 ml de metanol ao qual se
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-272-
adicionaram 30 μΐ de cloreto de trimetilsililo e agitada durante 2,25 horas. O solvente foi removido e o produto em bruto foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com metanol a 2% e 5% em cloreto de metileno. 0 solvente foi removido e o produto foi seco para proporcionar 22,7 mg do composto do título. EM M/Z (DCI/NH3): 489 (M+H), 506 (M+NH4). RMN do protão (DMSO): δ 1,45 (t, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,55-2,75 (4H), 3,40 (m, 2H), 3,55 (largo, 1H), 3,74-3,96 (8H), 4,44 (t, 2H), 4,62 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,07-7,27 (10H).
Ensaio Fluorogénico para Analisar os Inibidores da Protease do
HIV
A potência inibidora dos compostos do invento pode ser determinada pelo processo seguinte.
Um composto do invento é dissolvido em DMSO e uma pequena aliquota posteriormente diluida com DMSO para 100 vezes, a concentração final desejada para o teste. A reacção é realizada num tubo de 6 x 50 mm num volume total de 300 microlitros. As concentrações finais dos componentes no tampão de reacção são de: acetato de sódio 125 mM, cloreto de sódio 1 M, ditiotreitol 5 mM, 0,5 mg/ml de albumina do soro de bovino, substracto fluorogénico 1,3 μΜ, dimetilsulfóxido a 2% (v/v), pH 4,5. Após a adição de inibidor, a mistura reaccional é colocada no suporte de célula do fluorómetro e incubada a 30°C durante vários minutos. A reacção é iniciada pela adição de uma pequena aliquota de protease do HIV fria. A intensidade de fluorescência (excitação 340 nM, emissão 490 nM) é registada em função do tempo. A velocidade de reacção é determinada para os primeiros seis a oito minutos. A velocidade observada é directamente proporcional às moles de substracto clivado por unidade de tempo. A percentagem de inibição é de 100 x (1 - (velocidade na presença de inibidor)/(velocidade na ausência de inibidor)).
Substracto fluorogénico: Dabcyl-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS em que DABCYL = ácido 4-(4-dimetilaminofenil)azobenzóico e EDANS = ácido 5-((2-aminoetil)amino)naftaleno-173 327 4681.PG.02
-273-sulfónico.
A Tabela 1 mostra as potências inibidoras dos compostos do invento contra a protease do HIV-l.
TABELA 1
Composto do Exemplo
Percentagem de Inibição
Concentração de Inibidor (nanomolar)
37C
171 174 290
297
298
305
306
307
308
309 ·- 310
311
312
314
315
319
320
321 322B
326
327 334B
61 1
55 0,5
61 0,5
61 0,5
62 0,5
51 0,5
65 0,5
43 0,5
56 0,5
91 0,5
88 0,5
64 0,5
67 0,5
97 0,5
83 0,5
84 0,5
84 0,5
63 0,5
80 0,5
52 0,5
60 0,5
64 0,5
72 0,5
66 0,5
69 0,5
56 1,0
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-274-
Actividade Antiviral
A actividade anti-HIV dos compostos do invento pode ser determinada em células MT4 de acordo com o procedimento de Pauwels et al. . (J. Virol. Methods 1988, 20. 309). A IC5Q é a concentração de composto que dá 50% de inibição do efeito citopático do HIV. A LCgQ é a concentração de composto à qual permanecem viáveis 50% das células.
A Tabela 2 mostra as potências inibidoras dos compostos do invento contra o HIV-13B em células MT4.
TABELA 2
Composto do Exemplo ic50 (micromolar) LC50 (micromolar)
37C 0,84-1,44 >100
38 0,55-0,61 >100
39 0,13-0,25 >100
40 0,23-0,55 64
171 0,38-0,55 >100
174 0,14-0,23 >100
290 0,026-0,075 >100
297 0,31-0,35 81
298 0,22-0,29 59
305 0,005-0,017 >100
306 0,007-0,019 >100
307 0,16-0,26 >100
308 0,077-0,124 96
310 0,013-0,025 55
311 0,058-0,067 58
312 0,058-0,077 61
313 0,46-0,5 >100
314 0,098-0,144 >100
315 0,003-0,005 >100
319 0,21-0,29 >100
320 0,4-0,5 >100
321 0,14-0,19 >100
322B 0,086-0,094 >100
326 0,053-0,086 27
327 0,034-0,064 84
334B 0,74-1,6 91
Λ
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-275Os compostos do presente invento podem ser utilizados na forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Estes sais incluem mas não estão limitados aos seguintes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanossulf onato, gluco-heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, hídro-iodeto, 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato e undecanoato. Os grupos básicos contendo azoto podem também ser quaternizados com agentes tais como halogenetos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo tais como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo; haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo; halogenetos de aralquilo tais como brometos de benzilo e fenetilo, e outros. São assim obtidos produtos solúveis ou dispersáveis em água ou em óleo.
Os exemplos de ácidos gue podem ser empregues para formar sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos tais como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Outros sais incluem os sais com metais alcalinos ou metais alcalino terrosos, tais como sódio, potássio, cálcio ou magnésio, ou com bases orgânicas.
Os sais preferidos dos compostos do invento incluem o cloridrato, metanossulfonato, sulfonato, fosfonato e isetionato.
Os compostos do presente invento podem também ser utilizados na forma de ésteres. Os exemplos de tais ésteres incluem um composto de fórmula I substituído com hidroxilo que foi acilado com um resíduo aminoácido bloqueado ou não bloqueado, uma função fosfato, um resíduo hemissuccinato, um resíduo acilo da fórmula
327
4681.PG.02
-276-
R*C(O)- ou R*C(S)- na qual R* é hidrogénio, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxilo, tioalcoxilo, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo ou haloalcoxilo, ou um resíduo acilo de fórmula Ra-C(Rb) (Rd)-C(o)- ou Ra-C(Rb) (Rd)-C(S)- na qual Rb e Rd são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior e R& é -N(Re)(Rf), ou ORe ou -SRe em que Re e Rf são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo inferior e haloalquilo, ou um resíduo aminoacilo da fórmula R180NH(CH2)2NHCH2C(0)- ou R180NH(CH2)2OCH2C(O)- na qual R180 é hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcanoilo, benzoilo ou um grupo α-aminoacilo. Os ésteres de aminoácidos de particular interesse são a glicina e lisina; contudo podem também ser utilizados outros resíduos de aminoácidos, incluindo aqueles nos quais o grupo aminoacilo é -C(O)CH2NR20QR2Qf em que R200 e R201 sao in<3.eP^ndentemente seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo inferior ou o grupo -NR200R201 f°rma um anel heterocíclico contendo azoto. Estes ésteres servem como pró-drogas dos compostos do presente invento e servem para aumentar a solubilidade destas substâncias no tracto gastrintestinal. Estes ésteres servem também para aumentar a solubilidade para administração intravenosa dos compostos. Outras pró-drogas incluem um composto de fórmula I, substituído com hídroxilo na qual o grupo hídroxilo é funcionalizado com um substituinte da fórmula -CH(Rg)OC(O)R181 ou -CH(Rg)OC(S)R181 na qual R181 ® alquilo inferior, haloalquilo, alcoxilo, tioalcoxilo ou haloalcoxilo e Rg é hidrogénio, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo ou dialquilaminocarbonilo. As pró-drogas deste invento são metabolizadas in vivo para proporcionar o composto de fórmula I substituído com hídroxilo. A preparação dos ésteres pró-droga é realizada por reacção de um composto de fórmula I, substituído com hídroxilo, com um derivado aminoacilo, fosforilo, hemissuccinilo ou acilo, activado, como definido acima. 0 produto resultante é então desprotegido para proporcionar o éster pró-droga desejado. As pró-drogas do invento podem também ser preparadas por alquilação do grupo hídroxilo com (haloalquilo)ésteres, transacetalização com bis-(alcanoilo)acetais ou condensação do grupo hídroxilo com um aldeído
327
di
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277 activado seguida por acilação do hemiacetal intermediário.
Os compostos do invento são úteis na inibição da protease retroviral, em particular protease do HIV, in vitro ou in vivo. Os compostos do presente invento são também úteis no tratamento ou profilaxia de doenças causadas por retrovirus, especialmente sindroma da imunodeficiência adquirida ou uma infecção por HIV num humano ou outro mamífero.
A dose total diariamente administrada a um hospedeiro humano ou a outro mamífero em doses únicas ou divididas pode estar em quantidades diárias, por exemplo, de 0,001 a 300 mg/kg de peso corporal e mais normalmente, 0,1 a 10 mg. As composições de dosagem unitária podem conter quantidades de seus submultiplos para perfazer a dose diária.
A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais de veículo para produzir uma forma de dosagem simples irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular.
Contudo, dever-se-a compreender que o nível de dose especifica para qualquer paciente particular vai depender de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto específico empregue, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, velocidade de excreção, combinação de drogas e gravidade da doença particular sujeita a terapia.
Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente, parentericamente, sublingualmente, por inalação com vaporizador, rectalmente ou topicamente em formulações de dosagem unitária contendo transportadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos e convencionais, quando desejado. A administração tópica pode também envolver a utilização de administração transdérmica tal como pensos transdérmicos ou dispositivos de ionfoforese. 0 termo
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parentérica, como aqui utilizado inclui injecções subcutâneas injecções intravenosas, intramusculares, intrasternais ou técnicas de infusão.
As preparações injectáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injectáveis, estéreis, podem ser formuladas de acordo com a arte conhecida utilizando agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão, adequados. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente farmaceuticamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-propanodiol. De entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Adicionalmente, são convencionalmente empregues óleos fixos, estéreis, como meio solvente ou de suspensão. Para este fim pode ser empregue qualquer óleo fixo não irritante incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, os ácidos gordos tais como o ácido oleico têm utilização na preparação de injectáveis.
Os supositórios para administração rectal da droga podem ser preparados por mistura da droga com um excipiente não irritante adequado tal como manteiga de cacau e polietilenoglicois que são sólidos às temperaturas normais mas líquidos à temperatura rectal e vão, por consequência, fundir no recto e libertar a droga.
As formas de dosagem sólidas para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólidas, o composto activo pode ser misturado com, pelo menos um diluente inerte tal comò sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes dos diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes tampão. Os comprimidos e pílulas podem ser adicionalmente preparados com revestimentos entéricos.
As formas de dosagem líquidas para administração oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes normalmente utilizados na arte, tal como água. Tais composições podem também compreender adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, e agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
Os compostos do presente invento podem também ser administrados na forma de lipossomas. Como é sabido na arte, os lipossomas são geralmente derivados de fosfolípidos ou de outras substâncias lípidicas. Os lipossomas são formados por cristais líguidos hidratados mono- ou multi-lamelares gue são dispersos num meio aquoso. Pode ser utilizado um qualquer lípido fisiologicamente aceitável e metabolizável, não tóxico, capaz de formar lipossomas. As presentes composições na forma de lipossoma podem conter, para além de um composto do presente invento, estabilizadores, conservantes, excipientes e semelhantes. Os lipidos preferidos são os fosfolípidos e as fosfatidilcolinas (lecitinas), quer naturais quer sintéticas.
Os processos para formar lipossomas são conhecidos na arte. Ver, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology. Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 e seg.
χ- Embora os compostos do invento possam ser administrados como o único agente farmacêutico activo, eles podem também ser utilizados em combinação com um ou mais imunomoduladores, agentes antivirais, outros agentes anti-infecciosos ou vacinas. Outros agentes antivirais a ser administrados em combinação com um composto do presente invento incluem AL-721, interferão beta, polimanoacetato, inibidores da transcriptase inversa (por exemplo, ganciclovir, didesoxicitidina (DDC), didesoxi-inosina (DDI), BCH-189, AzdU, carbovir, DDA, D4C, D4T, DP-AZT, FLT (fluorotimidina), BCH-189, 5-halo-3'-tiadidesoxicitidina, PMEA, zidovudina (AZT) e semelhantes), inibidores da transcriptase inversa não nucleósidos (por exemplo, R82193, L-697 661, BI-RG-587 (nevirapina), compostos HEPT, L-697 639, R82150,
U-87201E e semelhantes), inibidores da TAT (por exemplo RO-24-7429 e semelhantes), fosfonoformato de trissódio, HPA-23, eflonitina, Péptido T, Reticulose (nucleofosfoproteína), ansamicina LM 427, trimetrexato, UA001, ribavirina, interferão alfa, oxetanocina, oxetanocina-G, ciclobut-G, ciclobut-A, ara-M, BW882C87, foscarnet, BW256U87, BW348U87, BV ara-U, anticorpos triclonais CMV, FIAC, HOE-602, HPMPC, MSL-109, TI-23, trifluridina, vidarabina, famciclovir, penciclovir, aciclovir, castanospermina, rCD4/CD4-IgG, CD4-PE40, butil-DNJ, hipericina, ácido oxamirístico, dextrano-sulfato e pentosano-polissulfato. Os imunomoduladores que podem ser administrados em combinação com um composto do presente invento incluem a bropirimina, Ampligen, anticorpo do interferão alfa anti-humano, factor estimulante de colónias, CL246 738, Imreg-1, Imreg-2, dietilditiocarbamato, interleucina-2, interferão alfa, inosina pranobex, metionina encefalina, muramil-tripéptido, TP-5, eritropoietina, naltrexona, factor da necrose do tumor, interferão beta, interferão gama, interleucina-4, infusão de CD8+ autóloga, imunoglobulina do alfa interferão, anti-Leu-3A, autovacinação, bioestimulação, fotoforese extracorporal, FK-565, FK-506, G-CSF, GM-CSF, hipertermia, isopinosina, IVIG, imunoterapia passiva, e hiperimunização por vacina polio. Outros agentes anti-infecciosos que podem ser administrados em combinação com um composto do presente invento incluem o isetionato de pentamidina. Pode ser utilizada em combinação com um composto do presente invento qualquer uma de uma variedade de vacinas para o HIV ou SIDA (por exemplo, gpl20 (recombinante), Env 2-3 (gpl20), HIVAC-le (gpl20), gpl60 (recombinante), VaxSyn HIV-1 (gpl60), Imuno-Ag (gpl60), HGP-30, HlV-Imunogénio, p24 (recombinante), VaxSyn HIV-1 (p24).
Outros agentes gue podem ser utilizados em combinação com os compostos deste invento são a ansamicina LM 427, ácido apurinico, ABPP, Al-721, carrisina, AS-101, avarol, azimexon, colchicina, composto Q, CS-85, N-acetilcisteína (2-oxotiazolidina-4-carboxilato), D-penicilamina, difenil-hidantoina, EL-10, eritropoieteno, ácido fusídico, glucano, HPA-23, hormona do crescimento humano, hidroxicloroquina, iscador, L-ofloxacina ou outros antibióticos da quinolona, lentinano, carbonato de lítio, / j
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-281MM-1, monolaurino, MTP-PE, naltrexona, neurotropina, ozono, PAI, panax de ginseng, pentofilina, Péptido T, extracto da pinha do pinheiro, polimanoacetato, reticulose, retrogeno, ribavirina, ribozimas, RS-47, Sdc-28, silicotungstato, THA, factor humoral tímico, timopentina, fracção 5 da timosina, timosina alfa-um, timostimulina, UA001, uridina, vitamina BI2 e wobemugos'1.
Outros agentes que podem ser utilizados em combinação com os compostos deste invento são os antifúngicos tais como anfotericina B, clotrimazol, flucitosina, fluconazol, itraconazol, cetoconazol e nistatina e semelhantes.
Outros agentes que podem ser utilizados em combinação com os compostos deste invento são os antibacterianos tais como sulfato de amicasina, azitromicina, ciprofloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, ciaritromicina, clofazimina, etambutol, isoniazida, pirazinamida, rifabutina, rifampicina, estreptomicina e TLC G-65 e semelhantes.
Outros agentes que podem ser utilizados em combinação com os compostos deste invento são os antineoplásicos tais como interferão alfa, COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato e prednisona), etopósido, mBACOD (metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina e dexametasona), PRO-MACE/MOPP (prednisona, metotrexato (c/ recuperado de leucovina), doxorrubicina, ciclofosfamida, etopósido/mecloretamina, vincristina, prednisona e procarbazina), vincristina, vinblastina, angioinibinas, pentosano-polissulfato, factor 4 das plaquetas e SP-PG e semelhantes.
Os outros agentes que podem ser utilizados em combinação com os compostos deste invento são as drogas para o tratamento de doenças neurológicas tais como péptido T, ritalina, lítio, elavil, fenitoína, carbamazipina, mexitetina, heparina e citosina-arabinósido e semelhantes.
Outros agentes que podem ser utilizados em combinação com os compostos deste invento são os antiprotozoários tais como
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albendazol, azitromicina, claritromicina, clindamicina, corticosteróides, dapsona, DIMP, eflornitina, 566C80, fansidar, furazolidona, L-671 329, letrazuril, metronidazol, paromicina, pefloxacina, pentamidina, piritrexim, primaquina, pirimetamina, somatostatina, espiramicina, sulfadiazina, trimetoprim, tmp/smx, trimetrexato e WR 6026 e semelhantes.
Entre os agentes preferidos para o tratamento do HIV ou SIDA, em combinação com os compostos deste invento, estão os inibidores da transcriptase inversa.
Dever-se-à compreender que os agentes que podem ser combinados com os compostos do presente invento para o tratamento ou profilaxia da SIDA ou de uma infecção por HIV não estão limitados àqueles registados acima, mas incluem em principio quaisquer agentes úteis no tratamento ou profilaxia da SIDA ou de uma infecção por HIV.
Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas que são dadas ao mesmo tempo ou em alturas diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser dados como uma única composição.
A descrição anterior é meramente ilustrativa do invento e não se destina a limitar o invento aos compostos descritos. As variações e alterações que são óbvias a um perito na arte destinam-se a estar no âmbito e natureza do invento que está definido nas reivindicações apensas.

Claims (2)

1 - Processo de preparação de um composto da fórmula:
A - X - B em que X é
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-284(vii) «3
NH *3 (a a . .
Vlll)
O H r2
NH (ix) (x) em que Rf e Rf/ são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo e alcoxialcoxialquilo ou Rf e Rf/ e os átomos de oxigénio aos quais estão ligados quando tomados em conjunto, são -O-C(O)-O- ou -O-C(S)-O- e R2 e R3 são independentemente -((R0)d-R5) em que em cada ocorrência Ro é independentemente seleccionado a partir de -(CH2R4)- e alcenileno inferior em que em cada ocorrência d é independentemente seleccionado a partir de 0 e 1, em cada ocorrência R4 é independentemente seleccionado a partir de -S-, -O-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -S(0)-, -S(0)2- e -CH2- e em cada ocorrência Rg e Rg* são independentemente seleccionados a partir de (i) alquilo inferior, (ii) arilo, (iii) tioalcoxialquilo, (iv) (aril)alquilo, (v) cicloalquilo, (vi) cicloalquilalquilo, ζ«
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(vii) hidroxialquilo, (viii) alcoxialquilo, (ix) ariloxialquilo, (X) haloalquilo, (xi) carboxialquilo, (xii) alcoxicarbonilalquilo, (xiii) aminoalquilo, (xiv) aminoalquilo(N-protegido), (xv) alquilaminoalquilo, (xvi) ((alquil)amino(N-protegido))alquilo (xvii) dialquilaminoalquilo, (xviii) guanidinoalquilo, (xix) alcenilo inferior, (xx) heterocíclo, (xxi) (heterocíclo)alquilo, (xxii) hidrogénio, (xxiii) ariltioalquilo, (xxiv) arilsulfonilalquilo, (xxv) (heterocíclo)tioalquilo, (xxvi) (heterocíclo)sulfonilalquilo, (xxvii) (heterocíclo)oxialquilo, (xxviii) arilalcoxialquilo, (xxix) ariltioalcoxialquilo, (xxx) arilalquilsulfonilalquilo, (xxxi) (heterocíclo)alcoxialquilo, (xxxii) (heterocíclo)tioalcoxialquilo, (xxxiii) (heterocíclo)alquilsulfonilalquilo, (xxxiv) cicloalquiloxialquilo, (XXXV) cicloalquiltioalquilo, (xxxvi) cicloalquilsulfonilalquilo, (xxxvii) cicloalquilalcoxialquilo, (xxxviii) cicloalquiltioalcoxialquilo, (xxxix) cicloalquilalquilsulfonilalquilo, (xl) aminocarbonilo, (xli) , alquilaminocarbonilo, (xlii) dialquilaminocarbonilo, (xliii) aroílalquilo, (xliv) (heterocíclo)carbonilalquilo,
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-286(xlv) poli-hidroxialquilo, (xlvi) aminocarbonilalquilo, (xlvii) alquilaminocarbonilalquilo e (xlviii) dialquilaminocarbonilalquilo;
A e B são independentemente seleccionados a partir de (1) Z-Wem que em cada ocorrência W está ausente ou representa uma cadeia peptídica contendo 1-3 aminoácidos e em que em cada ocorrência Z é
R6-(C(R5*)(R5))e-(C(T))f-(C(R5*)(R5))g-(U)i-(C(R5*)(R5))j-C(T)fou Ρ6-€(Τ)££-(υ)η-ΟΗ(Ε5&)-αΗ(Ρ5]3)-(υ)ίη-Ο(Τ)££-, em cada ocorrência Rg-(C(R5*)(R5))e-(C(T))f-(C(Rg*)(R5))g-(U)f(C(R5*)(R5))j-C(T)f- ou Rg-C(T)ff-(U)ii-CH(R5a)-CH(R5b)-(U)iiiC(T)ff” está ligado ao terminal amino da cadeia peptídica, em cada ocorrência T é independentemente seleccionado a partir de 0 e S, em cada ocorrência R5 e R^* são independentemente definidos como acima ou R5, R5* e o átomo de carbono ao qual estão ligados, ou R5a, R5b e os átomos de carbono aos quais estão ligados, quando tomados em conjunto, formam um anel carbocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior ou quando e, g ou j é 2 ou mais, R5 e R5* em átomos de carbono adjacentes, quando tomados em conjunto, formam um anel carbocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior, em cada ocorrência U é independentemente seleccionado a partir de 0, S e -N(R5)- em que R5 é independentemente definido como acima, em cada ocorrência e é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, em cada ocorrência f e ff são independentemente seleccionados a partir de 0 e 1, em cada ocorrência g é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, em cada ocorrência i, ii e iii são independentemente seleccionados a partir de 0 e 1, em cada ocorrência j é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, e em cada ocorrência Rg é independentemente seleccionado a partir de (a) R7-(Rg)k- em que em cada ocorrência Rg é independentemente seleccionado a partir de N(R7), 0 e S e em cada ocorrência k é independentemente seleccionado a partir de 0 e 1, (b) (r7)2n-O-, —287— ^í>.,·/'’
171 está
73 327 4681.PG.02 (c) R7S(O)2N(R5)- e (d) R170R171CH=CH- em que em cada ocorrência R ausente, ou é O, S, NH ou -N(alquil)- e em cada ocorrência R170 é arilo ou heterociclo e em que em cada ocorrência R5 é independentemente definido como acima e em cada ocorrência R7 é independentemente seleccionado a partir de:
(i) hidrogénio, (ii) alquilo inferior, (iii) cicloalquilo, (iv) arilo, (v) arilalquilo, (vi) (aril)alcoxialquilo, (vii) aminoalquilo, (viii) aminoalquilo-N-protegido, (ix) alquilaminoalquilo, (x) (alquil)amino(N-protegido)alquilo, (xi) dialquilaminoalquilo, (xii) carboxialcoxialquilo, (xiii) (alcoxicarbonil)alcoxialquilo, (xiv) carboxialquilo, (xv) alcoxicarbonilalquilo, (xvi) (amino)carboxialquilo, (xvii) (amino(N-protegido))carboxialquilo, (xviii) (alquilamino)carboxialquilo, (xix) (alquilamino(N-protegido))carboxialquilo, (xx) (dialquilamino)carboxialquilo, (xxi) (amino)alcoxicarbonilalquilo, (xxii) (amino(N-protegido))alcoxicarbonilalquilo, (xxiii) (alquilamino)alcoxicarbonilalquilo, (xxiv) (alquilamino(N-protegido))alcoxicarbonilalquilo , (xxv) (dialquilamino)alcoxicarbonilalquilo, (xxvi) aminocicloalquilo, (xxvii) alcoxialquilo, (xxviii) (polialcoxi)alquilo, (xxix) heterociclo, (xxx) (heterociclo)alquilo, (xxxi) (hidroxiamino)alquilo,
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-288(xxxii) (xxxiii) (xxxiv) (xxxv) (xxxvi) (xxxvii) (xxxviii) (xxxix) (lx) (lxi) (lxii) (lxiii) (lxiv) (lxv) (lxvi) (lxvii) (lxviii) (lxix) (lxx) (lxxi) (lxxii) (lxxiii) (lxxiv) (lxxv) (lxxvi) (lxxvii) (lxxviii) (lxxix) (lxxx) (lxxxi) (lxxxii) (lxxxiii) (lxxxiv) (lxxxv) (lxxxvi) (lxxxvii) (lxxxviii) (lxxxix) (alcoxiamino)alquilo, grupo N-protector, cicloalquilalquilo, alcenilo inferior, hidroxialquilo, di-hidroxialquilo, (alcoxi)(alquil)aminoalquilo, alquilaminocicloalquilo, dialquilaminocicloalquilo, poli-hidroxialquilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, arilsulfonilalquilo, (heterociclo)tioalquilo, (heterociclo)sulfonilalquilo, (heterociclo)oxialquilo, arilalcoxialquilo, ariltioalcoxialquilo, arilalquilsulfonilalquilo, (heterociclo)alcoxialquilo, (heterociclo)tioalcoxialquilo, (heterociclo)alquilsulfonilalquilo, cicloalquiloxialquilo, cicloalquiltioalquilo, cicloalquilsulfonilalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquiltioalcoxialquilo, cicloalquilalquilsulfonilalquilo, aroílalquilo, (heterociclo)carbonilalquilo, (aril)aminoalquilo, (aril)(alquil)aminoalquilo, (arilalquil)aminoalquilo, (arilalquil)(alquil)aminoalquilo, (heterociclo)aminoalquilo, (heterociclo)(alquil)aminoalquilo, ((heterociclo)alquil)aminoalquilo, ((heterociclo)(alquil)Jalquilaminoalquilo, , ..Ygaageaty
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-289(xc) (alcoxialquil)aminoalquilo, (xci) tioalcoxialquilo, (xcii) mercaptoalquilo, {xciii) aminocarbonilalquilo, (xciv) alquilaminocarbonilalquilo e (xcv) dialquilaminocarbonilalquilo;
(2) Z'-W'em que em cada ocorrência W' está ausente ou representa uma cadeia peptídica contendo 1-3 aminoácidos e em que em cada ocorrência Z' é R6-(C(R5*)(Rg))e-(S(O))m-(C(R5*)(R5))g-(U)i-(C(R5*)(R5))j-C(T)i- ou Re-ÍSÍOn^-ÍUJii-CHÍRsa)-CH(R5b)-(U)iii-C(T)i- em que R6-(C(R5*)(Rg))e-(S(O))m-(C(R5*)(R5))g-(U)i-(C(R5*)(R5))j-C(T)i- ou R6-(S(O))m-(U)i±-CH(R5a)-CH(R5b)-(U)iii-C(T)ff- está ligado ao terminal amino da cadeia peptídica, em cada ocorrência T é independentemente seleccionado a partir de O e S, em cada ocorrência Rg e Rg* são independentemente definidos como acima ou Rg, Rg* e o átomo de carbono ao qual estão ligados, ou Rga, Rgb e os átomos de carbono aos quais estão ligados, quando tomados em conjunto, formam um anel carbocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior, ou quando e, g ou j é 2 ou mais, Rg e Rg* em átomos de carbono adjacentes, quando tomados em conjunto, formam um anel carbocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior, em cada ocorrência U é independentemente seleccionado a partir de 0, Se -N(Rg)- em que Rg é independentemente definido como acima, em cada ocorrência e é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, em cada ocorrência m é independentemente seleccionado a partir de 1 e 2, em cada ocorrência 3 é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, em cada ocorrência i, ii e iii são independentemente seleccionados a partir de 0 e 1, em cada ocorrência j é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, e em cada ocorrência R6 é independentemente definido como acima, e de um seu sal, éster ou pró-droga, farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula:
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H2N X’ NH2 na qual R2 e R3 são como definidos acima e X' é -CH(OH)CH2-, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)-, -CH(OH)-, -CH(OH)CF2-, -C(O)CF2-, -CH2CH2- ou -CH2CH(OH)CH2- com Α-OH ou um seu de derivado éster, activo, e com B-OH ou um seu derivado éster, activo, e em seguida opcionalmente se formar um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitáveis.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula:
na qual X é
-NH
NHem que R-^ é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo ou alcoxialcoxialquilo e R2 e R3 são independentemente -((Rg)^-Rg) em que em cada ocorrência Rq é independentemente seleccionado a partir de -(CH2R4)- e alcenileno inferior em que em cada ocorrência d é independentemente seleccionado a partir de 0 e 1, em cada ocorrência R4 é independentemente seleccionado a partir de -S-, -O-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -S(0)-, -S(0)2- e -CH2- e em cada ocorrência R5 e R5* são independentemente seleccionados a partir de (i) (ii) (iii) alquilo inferior arilo, tioalcoxialquilo
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-291- (iv) (V) (vi) (Vii) (viii) (ix) (x) (xi) (xii) (xiii) (xiv) (xv) (xvi) (xvii) (xviii) (xix) (xx) (xxi) (xxii) (xxiii) (xxiv) (xxv) (xxvi) (xxvii) (xxviii) (xxix) (xxx) (xxxi) (xxxii) (xxxiii) (xxxiv) (xxxv) (xxxvi) (xxxvii) (xxxviii) (xxxix) (xl) (xli) (aril)alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminoalquilo, aminoalquilo(N-protegido) , alquilaminoalquilo, ((alquil)amino(N-protegido))alquilo, dialquilaminoalquilo, guanidinoalquilo, alcenilo inferior, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidrogénio, ariltioalquilo, arilsulfonilalquilo, (heterociclo)tioalquilo, (heterociclo)sulfonilalquilo, (heterociclo)oxialquilo, arilalcoxialquilo, ariltioalcoxialquilo, arilalquilsulfonilalquilo, (heterociclo)alcoxialquilo, (heterociclo)tioalcoxialquilo, (heterociclo)alquilsulfonilalquilo, cicloalquiloxialquilo, cicloalquiltioalquilo, cicloalquilsulfonilalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquiltioalcoxialquilo, cicloalquilalquilsulfonilalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
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-292(xlii) dialquilaminocarbonilo, (xliii) aroílalquilo, (xliv) (heterociclo)carbonilalquilo, (xlv) poli-hidroxialquilo, (xlvi) aminocarbonilalquilo, (xlvii) alquilaminocarbonilalquilo e (xlviii) dialquilaminocarbonilalquilo;
A e B são independentemente seleccionados a partir de (1) Z-Wem que em cada ocorrência W está ausente ou representa uma cadeia peptídica contendo 1-3 aminoácidos e em que em cada ocorrência Z é R6-(C(R5*)(R5))e-(C(T))f-(C(R5*)(R5))g-(U)i-(C(R5*)(R5))j-C(T)f- ou Ρ6-€(Τ)£ί-(ϋ)η-ΟΗ(Ρ5&)-αΗ(Ρ5]3)-(υ)ηί-α(Τ)££-, em cada ocorrência R6-(C(R5*) (R5) )e-(C(T) )f_(C(R5*) (R5) ^-(U)·},-(C(R5*)(R5))j-C(T)f- ou Rg-CÍTJff-ÍUJii-CHÍRgaJ-CHÍRgjjJ-ÍUJiii-C(T)££- está ligado ao terminal amino da cadeia peptídica, em cada ocorrência T é independentemente seleccionado a partir de 0 e S, em cada ocorrência Rg e Rg* são independentemente definidos como acima ou R5, R5* e o átomo de carbono ao qual estão ligados ou R5a, Rgb e os átomos de carbono aos quais estão ligados quando tomados em conjunto formam um anel carbocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior ou quando e, g ou j é 2 ou mais, R5 e Rg* em átomos de carbono adjacentes quando tomados em conjunto formam um anel carbocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior, em cada ocorrência U é independentemente seleccionado a partir de o, Se -N(R5)- em que Rg é independentemente definido como acima, em cada ocorrência e é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, em cada ocorrência f e ff são independentemente seleccionados a partir de 0 e 1, em cada ocorrência g é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, em cada ocorrência i, ii e iii são independentemente seleccionados a partir de 0 e 1, em cada ocorrência j é independentemente seleccionado a partir deO, 1, 2e3, e em cada ocorrência Rg é independentemente seleccionado a partir de (a) R7“(R9)k” em gue em cada ocorrência Rg é independentemente seleccionado a partir de N(R7), 0 e S e em cada
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-293- ocorrência k é independentemente seleccionado a partir de 0 e 1, (to) (R7)2N-O-, (c) R7S(O)2N(R5)- e (d) R170R17<lCH=CH- em que em cada ocorrência R171 está ausente, é O, S, NH ou -N(alquil)- e em cada ocorrência R170 é arilo ou heterociclo e em que em cada ocorrência R5 é independentemente definido como acima e em cada ocorrência R7 é independentemente seleccionado a partir de:
(i) hidrogénio, (ii) alquilo inferior, (iii) cicloalquilo, (iv) arilo,
(V) arilalquilo, (vi) (aril)alcoxialquilo, (Vii) aminoalquilo, (Viii) aminoalquilo-N-protegido, (ix) alquilaminoalquilo, (X) (alquil)amino(N-protegido)alquilo, (xi) dialquilaminoalquilo, (xii) carboxialcoxialquilo, (xiii) (alcoxicarbonil)alcoxialquilo, (xiv) carboxialquilo, (xv) alcoxicarbonilalquilo, (xvi) (amino)carboxialquilo, (xvii) (amino(N-protegido))carboxialquilo, (xviii) (alquilamino)carboxialquilo, (xix) (alquilamino(N-protegido))carboxialquilo, (xx) (dialquilamino)carboxialquilo, (xxi) (amino)alcoxicarbonilalquilo, (xxii) (amino(N-protegido))alcoxicarbonilalquilo, (xxiii) (alquilamino)alcoxicarbonilalquilo, (xxiv) (alquilamino(N-protegido))alcoxicarbonilalquilo, (xxv) (dialquilamino)alcoxicarbonilalquilo, (xxvi) aminocicloalquilo, (xxvii) alcoxialquilo, (xxviii) (polialcoxi)alquilo, (xxix) heterociclo,
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-294(xxx) (xxxi) (xxxii) (xxxiii) (xxxiv) (xxxv) (xxxvi) (xxxvii) (xxxviii) (xxxix) (lx) (lxi) (lxii) (lxiii) (lxiv) (lxv) (lxvi) (lxvii) (lxviii) (lxix) (lxx) (lxxi) (lxxii) (lxxiii) (lxxiv) (lxxv) (lxxvi) (lxxvii) (lxxviii) (lxxix) (lxxx) (lxxxi) (lxxxii) (lxxxiii) (lxxxiv) (lxxxv) (lxxxvi) (lxxxvii) (heterociclo)alquilo, (hidroxiamino)alquilo, (alcoxiamino)alquilo, grupo N-protector, cicloalquilalquilo, alcenilo inferior, hidroxialquilo, di-hidroxialquilo, (alcoxi)(alquil)aminoalquilo, alquilaminocicloalquilo, dialquilaminocicloalquilo, poli-hidroxialquilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo, arilsulfonilalquilo, (heterociclo)tioalquilo, (heterociclo)sulfonilalquilo, (heterociclo)oxialquilo, arilalcoxialquilo, ariltioalcoxialquilo, arilalquilsulfonilalquilo, (heterociclo)alcoxialquilo, (heterociclo)tioalcoxialquilo, (heterociclo)alquilsulfonilalquilo, cicloalquiloxialguilo, cicloalquiltioalquilo, cicloalquilsulfonilalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquiltioalcoxialquilo, cicloalquilalquilsulfonilalquilo, aroílalquilo, (heterociclo)carbonilalquilo, (aril)aminoalquilo, (aril)(alquil)aminoalquilo, (arilalquil)aminoalquilo, (arilalquil)(alquil)aminoalquilo, (heterociclo)aminoalquilo, (heterociclo)(alquil)aminoalquilo,
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-295(lxxxviii) (lxxxix) (xc) (xci) (xcii) (xciii) (xciv) (xcv) ((heterociclo)alquil)aminoalquilo, ((heterociclo)alquil)alquilaminoalquilo, (alcoxialquil)aminoalquilo, tioalcoxialquilo, mercaptoalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo e dialquilaminocarbonilalquilo ?
(2) Zz-Wzem que em cada ocorrência Wz está ausente ou representa uma cadeia peptídica contendo 1-3 aminoácidos e em que em cada ocorrência Zz é R6-(C(R5*)(R5))e-(S(O))m-(C(R5*)(R5))g-(U)i-(C(R5*)(R5))j-C(T)i- OU R6-(S(O))m-(U)ii-CH(R5a)-CH(R5b)-(U)iii-C(T)i- em que R6-(C(R5*)(R5))e-(S(O))m-(C(R5*)(R5))g-(U)i-(C(R5*)(R5))j-C(T)i- ou Rg-(S(O))*-(u)ii-CH(R5a)“cH(R5b)-(U)iii-c(T)ff- está ligado ao terminal amino da cadeia peptídica, em cada ocorrência T é independentemente seleccionado a partir de 0 e S, em cada ocorrência R5 e R5* são independentemente definidos como acima ou Rg, R5* e o átomo de carbono ao qual estão ligados ou R5a, R5b e os átomos de carbono aos quais estão ligados quando tomados em conjunto formam um anel carbocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior ou quando e, g ou j é 2 ou mais, Rg e Rg* em átomos de carbono adjacentes, quando tomados em conjunto, formam um anel carbocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior, em cada ocorrência U é independentemente seleccionado a partir de 0, Se -N(Rg)- em que Rg é independentemente definido como acima, em cada ocorrência e é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, em cada ocorrência m é independentemente seleccionado a partir de 1 e 2, em cada ocorrência g é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, em cada ocorrência i, ii e iii são independentemente seleccionados a partir de 0 e 1, em cada ocorrência j é independentemente seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, e em cada ocorrência Rg é independentemente definido como acima.
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-296
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por Rx ser hidrogénio e R2 e R3 serem arilalquilo e A ser R6-C(O)-NH-CH(R5)-C(O)- ou -C(O)-Rg em que R5 é arilalquilo e R6 é R7-NH-, R7-N(alquilo inferior)-, R7-0- ou R7-S- em que R7 é (heterociclo)alquilo e B ser -C(O)-R6 ou R6-C(O)-NH-CH(R5)-C(O)em que Rg é independentemente R7-NH-, R7-N(alquilo inferior)-, r7-0- ou R7-S- em que R7 é (heterociclo)alquilo e R5 é independentemente arilalquilo.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula:
A - X - B em que X é em que Rx é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo ou alcoxialcoxialquilo e R2 e R3 são independentemente seleccionados a partir de arilalquilo, cicloalquilalquilo e (heterociclo )alquilo;
A e B são independentemente seleccionados a partir de Rg-C(O)-(NH)-(CH(R5))-C(0)- e Rg-C(O) em que em cada ocorrência Rg é independentemente seleccionado a partir de R7-NH-, R7~ N(alquilo inferior)-, R7-0- e R7-S- em que R7 é (heterociclo)alquilo e em cada ocorrência R5 é independentemente seleccionado a partir de alquilo inferior; ou um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar:
(2S,3 S,5S)-2-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)vaiini1)-amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano; ou um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável.
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-2976 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar:
(25.35.55) —5-(N—(N—((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil )valinil)amino)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano;
(25.35.55) -2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino-5-(N-(N-((N-metil-N-((6-metil-2-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino ) -1 , 6-difenil-3-hidroxi-hexano;
(25.35.55) -2-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil ) valinil )amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano;
(25.35.55) -5-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano;
(25.35.55) -5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonil) isoleucinil)amino)-2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-di fenil-3-hidroxi-hexano;
(25.35.55) -2,5-Di(N-(3-piridilmetil)oxicarbonil)amino}-3-hidroxi-1,6-difenil-hexano;
(25.35.55) -2-(N-(N-((N-metil-N-((6-metil-2-piridinil)metil)amino )carbonil)valinil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino ) -1 , 6-difenil-3-hidroxi-hexano;
(25.35.55) -2-(N-[(piridina-3-il)metoxicarbonil]amino)-5-(N-[(6-metilpiridina-2-il)metoxicarbonilvalilamino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano ;
(25.35.55) -5-(N-(N-((N-metil-N-((2-metil-4-tiazolil)metil)amino)-carbonil)valinil)amino)-2-(N-((3-piridini1)metoxicarbonil)amino) -1 , 6-difenil-3-hidroxi-hexano;
(25.35.55) -2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino-5-(N-(N-((N-metil-N-((6-metoxi-3-piridinil)metil)amino)carbonil)valinil)amino ) -1 , 6-difenil-3-hidroxi-hexano; e (2S,3S,5S,1/S,2,S)-2-(N-(2-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil)amino-1-ciclopentil)oxicarbonil)amino)-5-(N-((3-piridinil)metoxicarbonil )amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano;
ou um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável.
7 - Processo de preparação de um composto da fórmula: (segue fórmula)
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4681.PG.02
-298- na qual Ρχ e P2 são seleccionados, um independentemente do outro, de entre hidrogénio e um grupo protector de N; RfZ é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxialquilo ou um grupo protector de 0; e R2 e R3 são independentemente -((R0)d-R5) em que em cada ocorrência Rq é independentemente seleccionado a partir de -(CH2R4)- e alcenileno inferior em que em cada ocorrência d é independentemente seleccionado a partir de 0 e 1, em cada ocorrência R4 é independentemente seleccionado a partir de —S —, -O-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -S(0)-, -S(0)2- e -CH2- e em cada ocorrência Rg é independentemente seleccionado a partir de (i) alquilo inferior, (ii) arilo, (iii) tioalcoxialquilo, (iv) (aril)alquilo, (v) cicloalquilo, (vi) cicloalquilalquilo, (vii) hidroxialquilo, (viii) alcoxialquilo, (ix) ariloxialquilo, (x) haloalquilo, (xi) carboxialquilo, (xii) alcoxicarbonilalquilo, (xiii) aminoalquilo, (xiv) aminoalquilo(N-protegido), (xv) alquilaminoalquilo, (xvi) ((alquil)amino(N-protegido )) alquilo, (xvii) dialquilaminoalquilo, (xviii) guanidinoalquilo, (xix) alcenilo inferior, (xx) heterociclo, (xxi) (heterociclo) alquilo, (xxii) hidrogénio, (xxiii) ariltioalquilo, (xxiv) arilsulfonilalquilo, (xxv) (heterociclo)tioalquilo, (xxvi) (heterociclo)sulfonilalquilo, (xxvii) (heterociclo)oxialquilo, (xxviii) arilalcoxialquilo, (xxix) ariltioalcoxialquilo, (xxx) arilalquilsulfonilalquilo, (xxxi) (heterociclo )alcoxialquilo, (xxxii) (heterociclo)tioalcoxialquilo, (xxxiii) (heterociclo)alquilsulfonilalquilo, (xxxiv) cicloalquiloxialquilo, (xxxv) cicloalquiltioalquilo, (xxxvi) cicloalquilsulfonilalquilo, (xxxvii) cicloalquilalcoxialquilo, (xxxviii) cicloalquiltioalcoxialquilo, (xxxix) cicloalquilalquilsulfonilalquilo, (xl) aminocarbonilo, (xli) alquilaminocarbonilo, (xlii) dialquilaminocarbonilo, (xliii) aroílalquilo, (xliv) (heterociclo)carbonilalquilo, (xiv) poli-hidroxialquilo, (xlvi) aminocarbonilalquilo, (xlvii) alquilaminocarbonilalquilo
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-299e (xlviii) dialquilaminocarbonilalquilo; ou de um seu sal ou éster, caracterizado por se efectuar a reacção de um composto de fórmula:
r2 oh com brometo de lítio e brometo de alfa-acetoxiisobutirilo, seguida de redução.
8 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica nomeadamente para o tratamento de uma infecção por HIV, caracterizado por compreender associar um veículo farmacêutico e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.
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