CH688551A5 - 1,4-Diammino-2-idrossibutani sostituiti - Google Patents

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CH688551A5
CH688551A5 CH03618/94A CH361894A CH688551A5 CH 688551 A5 CH688551 A5 CH 688551A5 CH 03618/94 A CH03618/94 A CH 03618/94A CH 361894 A CH361894 A CH 361894A CH 688551 A5 CH688551 A5 CH 688551A5
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methyl
methanol
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Dale J Kempf
Daniel W Norbeck
Lynn M Codacovi
Hing Leung Sham
Chen Zhao
Steven J Wittenberger
Jacob J Plattner
Thomas J Sowin
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Abbott Lab
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Description


  
 



  Secondo la presente invenzione, vi sono dei composti di formula: 
EMI1.1
 
 



  in cui P1 e P2 sono indipendentemente scelti da idrogeno e un gruppo N-protettivo, R1 min  è idrogeno, alchil inferiore, alcossialchile o un gruppo O-protettivo e R2 e R3 sono indipendentemente scelti da (aril) alchile, cicloalchilalchile e (eterociclico)alchile, o il loro sali o esteri. 



  Composti preferiti dell'invenzione sono composti di formula (1) in cui P1 e P2 sono indipendentemente scelti da idrogeno e un gruppo N-protettivo, R1 min  è idrogeno o un gruppo O-protettivo e R2 e R3 sono indipendentemente scelti da (aril)alchile, o il loro sali o esteri. 



  Composti preferiti dell'invenzione sono anche composti di formula (1) in cui P1 e P2 sono indipendentemente scelti da idrogeno e un gruppo N-protettivo, R1 min  è idrogeno o un gruppo O-protettivo e R2 e R3 sono indipendentemente scelti da (aril)alchile, o il loro sali o esteri, in cui il atomo di carbonio che porta il sostituente R2 ha la configurazione S, il atomo di carbonio che porta il sostituente OR1 min  ha la configurazione S e il atomo di carbonio che porta il sostituente R3 ha la configurazione S. 



  Composti più preferiti dell'invenzione sono composti di formula (1) in cui P1 e P2 sono indipendentemente scelti da idrogeno e un gruppo N-protettivo, R1 min  è idrogeno o un gruppo O-protettivo e R2 e R3 sono benzile, o il loro sali o esteri, in cui il atomo di carbonio che porta il sostituente R2 ha la configurazione S, il atomo di carbonio che porta il sostituente OR1 min  ha la configurazione S e il atomo di carbonio che porta il sostituente R3 ha la configurazione S. 



  Il composto più preferito dell'invenzione è il (2S,3S,5S)-2,5-diammino-1,6-difenil-3-idrossiesano, o un suo sale o estere. 



  I composti dell'invenzione comprendono centri sostituiti asimmetricamente. Tali centri possono essere racemici o asimmetrici. Nella presente invenzione sono inclusi miscele racemiche, miscele di diastereomeri, come pure singoli diastereomeri dei composti dell'invenzione. I termini configurazione "S" e "R" sono come definiti dall'IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30. 



  I termini "Ile", "Val" e "Thr" come qui impiegati si riferiscono a isoleucina, valina e treonina, rispettivamente. In generale, le abbreviazioni per gli ammino acidi qui impiegate seguono la IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature for amino acids and peptides (Eur. J. Biochem. 1984, 158, 9-31). 



  Il termine "gruppo N protettivo" o "N-protetto" come qui impiegato, si riferisce a quei gruppi previsti per proteggere la terminazione N di un ammino acido o di un peptine o per proteggere un gruppo amminico nei confronti di reazioni inde siderabili durante le procedure di sintesi. Gruppi N-protettivi comunemente impiegati sono descritti in Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)), che viene qui incorporato come riferimento. Gruppi N-protettivi comprendono carbammatti, ammidi, N-alchil-derivati, ammino acetal-derivati, N-benzil-derivati, derivati imminici, derivati enamminici e derivati di N-eteroatomi. Gruppi N-protettivi preferiti sono fornile, acetile, benzoile, pivaloile, t-butilacetile, fenilsolfonile, benzile, t-butilossicarbonile (Boc), benzilossicarbonile (Cbz) e simili.

  I gruppi N-protettivi si riferiscono anche ad un residuo L- o D-amminoacile, che è derivato da un L- o D-ammino acido. 



  Il termine "gruppo O-protettivo" come qui impiegato si riferisce ad un sostituente che protegge i gruppi ossidrilici nei confronti di reazioni indesiderabili durante le procedure di sintesi come quei gruppi O-protettivi descritti in Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)). Gruppi O-protettivi comprendono metil eteri sostituiti per esempio, metossimetile, benzilossimetile, 2-metossietossimetile, 2-(trimetilsilil)etossimetile, t-butile, benzile e trifenilmetile; tetraidropiranil eteri; etil eteri sostituiti, per esempio 2,2,2-tricloroetile; silil eteri, per esempio, trimetilsilile, t-butildimetilsilile e t-butildifenilsilile ed esteri preparati facendo reagire il gruppo ossidrilico con un acido carbossilico, per esempio acetato, propionato, benzoato e simili. 



  Il termine "alchile inferiore" come qui impiegato si riferisce a radicali alchilici a catena lineare o a catena ramificata che contengono da 1 a 6 atomi di carbonio inclusi, ma non ad essi limitati, metile, etile, n-propile, iso-propile, n-butile, iso-butile, sec-butile, n-pentile, 1-metilbutile, 2,2-dimetilbutile, 2-metilpentile, 2,2-dimetilpropile, nesile e simili. 



  Il termine "arile" come qui impiegato si riferisce ad un sistema ad anello aromatico monociclico C6 o ad un sistema ad anelli biciclici carbociclici C9 o C10 con uno più anelli aromatici inclusi, ma non ad essi limitati, fenile, naftile, tetraidronaftile, indanile, indenile e simili. I gruppi arile possono essere non sostituiti o sostituiti con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente da alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi, alcossicarbonile, alcanoile, idrossi, alo, mercapto, nitro, ammino, alchilammino, dialchilammino, carbossaldeide, carbossi, carbossammide, arilalchile, arilalcossi, (eterociclico)alchile, (eterociclico)alcossi, amminoalchile, amminoalcossi, alchilamminoalchile, alchilamminoalcossi, dialchilamminoalchile, dialchilamminoalcossi, (alcossialchil)amminoalchile, (alcossialchil)amminoalcossi, di-(alcossialchil)amminoalchile,

   di-(alcossialchil)amminoalcossi, (alcossialchil) (alchil)amminoalchile, (alcossialchil) (alchil)amminoalcossi, idrossialchile, idrossialcossi, carbossialchile, carbossialcossi, alcossialchile, tioalcossialchile, polialcossialchile e dialcossialchile. Inoltre, i gruppi arile sostituiti includono tetrafluorofenile e pentafluorofenile. 



  Il termine "arilalchile" come qui impiegato si riferisce ad un gruppo arile attaccato ad un radicale alchile inferiore inclusi, ma non ad essi limitati, benzile, 4-idrossibenzile, l-naftilmetile e simili. 



  Il termine "cicloalchile" come qui impiegato si riferi sce ad un anello alifatico che ha da 3 a 7 atomi di carbonio inclusi, ma non ad essi limitati, ciclopropile, ciclopentile, cicloesile e simili. I gruppi cicloalchile possono essere non sostituiti o sostituiti con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente da alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi, ammino, alchilammino, dialchilammino, idrossi, alo, mercapto, nitro, carbossaldeide, carbossi, carboalcossi e carbossammide. 



   Il termine "cicloalchilalchile" come qui impiegato si riferisce ad un gruppo cicloalchile attaccato ad un radicale alchile inferiore incluso, ma non ad esso limitato, cicloesil metile. 



  Il termine "alcossialchile" come qui impiegato si riferisce ad un gruppo alcossi attaccato ad un radicale alchile inferiore. 



  In ogni caso, il termine "anello eterociclico" o "eterociclico" come qui impiegato si riferisce indipendentemente ad un anello a 3 o a 4 membri che contiene un eteroatomo scelto da ossigeno, azoto e zolfo, o ad un anello a 5 o a 6 membri che contiene uno, due o tre eteroatomi scelti indipendente mente da N, O e S. L'anello a 5 membri a 0-2 doppi legami e l'anello a 6 membri ha 0-3 doppi legami. Gli eteroatomi di azoto possono essere facoltativamente quaternizzati o N-ossidati. Gli eteroatomi di zolfo possono essere facoltativamente S-ossidati. Il termine "eterociclico" include anche gruppi biciclici in cui uno qualsiasi degli anelli eterociclici di cui sopra è condensato ad un anello benzenico o ad un anello del cicloesano o ad un altro anello eterociclico.

  Gli etero-ciclici includono: pirrolile, pirrolinile, pirrolidinile, pirazolile, pirazolinile, pirazolidinile, immidazolile, immidazolinile, immidazolidinile, piridile, piperidinile, pirazinile, piperazinile, pirimidinile, piridazinile, ossazolile, ossazolinile, ossazolidinile, isossazolile, isossazolinile, isossazolidinile, morfolinile, tiazolile, tiazolidinile, isotiazolile, isotiazolidinile, indolile, chinolinile, tetraidrochinolile, isochinolinile, benzimmidazolile, benzotiazolile, benzossazolile, benzofuranile, furile, diidrofuranile, tetraidrofuranile, piranile, diidropiranile, tetraidropiranile, diossanile, diossolanile, tienile e benzotienile. 



  Gli eterociclici includono anche: 
EMI6.1
 
 



  Gli eterociclici possono essere non sostituiti o monosostituiti o bisostituiti con sostituenti scelti indipendentemente da idrossi, alo, osso (=0), alchilimmino (R*N= in cui R* è un gruppo alchile inferiore) ammino, (N-protetto)ammino, alchilammino (N-protetto)alchilammino, dialchilammino, alcossi, polialcossi, alalchile, cicloalchile, arile, arialchile, -COOH, SO3H e alchile inferiore. Inoltre, gli eterocicli che contengono azoto possono essere N-protetti. 



  Il termine "(eterociclico)alchile" come qui impiegato si riferisce ad un gruppo eterociclico attaccato ad un radicale alchile inferiore, inclusi, ma non ad essi limitati, immidazolilmetile e tiazolilmetile. 



  Quando una qualsiasi variabile ricorre pìu di una volta in un qualsiasi sostituente o in un composto di formula I, la sua definizione in ogni caso è indipendente dalla sua definizione in ogni altro caso. Inoltre, sono permesse combinazioni di sostituenti e/o di variabili soltanto se tali combinazioni danno luogo na composti stabili. 



  I composti dell'invenzione sono utili come intermedi sintetici per la preparazione del composto di formula: 
 



  A-X-B
 



  in cui X è 
EMI8.1
 
 



  in cui R1 è idrogeno, alchil inferiore, alcossialchile, tioalcossialchile o alcossialcossialchile e R2 e R3 sono indipendentemente -((R0)d-R5 in cui in ogni caso R0 è indipendentemente scelto da -(CH2R4)- e alchenilene inferiore in cui in ogni caso d è indipendentemente scelto da 0 e 1, in ogni caso R4 è indipendentemente scelto da -S-, -O-, -NH-, -N(alchilinferiore)-, -S(O)-, -S(0)2- e -CH2- e in ogni caso R5 è indipendentemente scelto da 
 
   (i) alchilinferiore, 
   (ii) arile, 
   (iii) tialcossialchile, 
   (iv) (aril)alchile, 
   (v) cicloalchile, 
   (vi) cicloalchilalchile, 
   (vii) idrossialchile, 
   (viii) alcossialchile, 
   (ix) arilossialchile, 
   (x) aloalchile, 
   (xi) carbossialchile, 
   (xii) alcossicarbonilalchile, 
   (xiii) amminoalchile, 
   (xiv) (N-protetto)amminoalchile, 
   (xv) alchilamminoalchile, 
   (xvi) ((N-protetto) (alchil)ammino)alchile,

   
   (xvii) dialchilamminoalchile, 
   (xviii) guanidinoalchile, 
   (xix) alchenil inferiore, 
   (xx) eterociclico, 
   (xxi) (eterociclico)alchile, 
   (xxii) idrogeno, 
   (xxiii) ariltioalchile, 
   (xxiv) arilsolfonilalchile, 
   (xxv) (eterociclico)tioalchile, 
   (xxvi) (eterociclico)solfonilalchile, 
   (xxvii) (eterociclico)ossialchile, 
   (xxviii) arilalcossialchile, 
   (xxix) ariltioalcossialchile, 
   (xxx) arilalchilsolfonilalchile, 
   (xxxi) (eterociclico)alcossialchile, 
   (xxxii) (eterociclico)tioalcossialchile, 
   (xxxiii) (eterociclico)alchilsolfonilalchile, 
   (xxxiv) cicloalchilossialchile, 
   (xxxv) cicloalchiltioalchile, 
   (xxxvi) cicloalchilsolfonilalchile, 
   (xxxvii) cicloalchilalcossialchile, 
   (xxxviii) cicloalchiltioalcossialchile, 
   (xxxix) cicloalchilalchilsolfonilalchile, 
   (xl) amminocarbonile, 
   (xli) alchilamminocarbonile,

   
   (xlii) dialchilamminocarbonile, 
   (xliii) aroilalchile, 
   (xliv) (eterociclico)carbonilalchile, 
   (xlv) poliidrossialchile, 
   (xlvi) amminocarbonilalchile, 
   (xlvii) alchilamminocarbonilalchile e 
   (xlviii) dialchilamminocarbonilalchile; 
 



  A e B sono indipendentemente scelti da
 
 (1) Z-W-
 



  in cui ogni caso W è assente o rappresenta una catena peptidica che contiene 1-3 ammino acidi in cui e in ogni caso Z è R6-(C(R5*)(R5))e-(c(T))f-(C(R5*)(R5))g-(U)i-(C(R5*)(R5))j-C(T)f- o R6-C(T)ff-(U)ii-CH(R5a)-CH(R5b)-(U)iii-C(T)ff-. In ogni caso R6-(C(R5*)(R5))e-(C(T))f-(C(R5*)(R5))g-(U)i-(C(R5*)(R5))j-C(T)f- o R6-C(T)ff-(U)ii-CH(R5a)-CH(R5b)-(U)iii-C(T)ff- è legato alla terminazione amminica della catena peptidica, in ogni caso T è indipendentemente scelto da O e S, in ogni caso R5 e R5* sono indipendentemente definiti come sopra R5 o R5, R5* e l'atomo di carbonio a cui sono legati o R5a, R5b e gli atomi di carbonio a cui sono legati presi assieme formano un anello carbociclico con da 3 a 8 atomi di carbonio che può essere facoltativamente sostituito con un gruppo alchil inferiore o quando e, g o j è 2 o più, R5 e R5* su atomi di carbonio adiacenti, quando presi assieme,

   formano un anello carbociclico con da 3 a 8 atomi di carbonio che può essere facoltativamente sostituito con un gruppo alchil inferiore, in ogni caso U è indipendentemente scelto da O, S e -N(R5)- in cui R5 è indipendentemente definito come sopra, in ogni caso ed è indipendentemente scelto da 0, 1, 2 e 3, in ogni caso f e ff sono indipendentemente scelti da 0 e 1, in ogni caso g è indipendentemente scelto da 0, 1, 2 e 3, in ogni caso i, ii e iii sono indipendemente scelti da 0 e 1, in ogni caso j è indipendemente scelto da 0, 1, 2 e 3, e in ogni caso R6 è indipendemente scelto da 
 (a) R7-(R9)k- in cui in ogni caso R9 è indipendemente scelto da N(R7), 0 e S e in ogni caso k è indipendemente scelto da 0 e 1,
 (b) (R7)2N-O-,
 (c) R7S(O)2N(R5)- e
 (d) R170R171CH=CH- in cui in ogni caso R171 è assente, O, S,

   NH o -N(alchile)- e in ogni caso R170 è arile o eterociclico e in cui in ogni caso R5 è indipendemente definito come sopra e in ogni caso R7 è indipendentemente scelto da: 
 
   (i) idrogeno, 
   (ii) alchile inferiore, 
   (iii) cicloalchile, 
   (iv) arile, 
   (v) arilalchile, 
   (vi) (aril)alcossialchile, 
   (vii) amminoalchile, 
   (viii) N-protetto-amminoalchile, 
   (ix) alchilamminoalchile, 
   (x) (N-protetto)(alchil)amminoalchile, 
   (xi) dialchilamminoalchile, 
   (xii) carbossialcossialchile, 
   (xiii) (alcossicarbonil)alcossialchile, 
   (xiv) carbossialchile, 
   (xv) alcossicarbonilalchile, 
   (xvi) (ammino)carbossialchile, 
   (xvii) ((N-protetto)ammino)carbossialchile, 
   (xviii) (alchilammino)carbossialchile, 
   (xix) ((N-protetto)alchilammino)carbossialchile, 
   (xx) (dialchilammino)carbossialchile, 
   (xxi) (ammino)alcossicarbonilalchile,

   
   (xxii) ((N-protetto)ammino)alcossicarbonilalchile, 
   (xxiii) (alchilammino)alcossicarbonilalchile, 
   (xxiv) ((N-protetto)alchilammino)alcossicarbonilalchile, 
   (xxv) (dialchilammino)alcossicarbonilalchile, 
   (xxvi) amminocicloalchile, 
   (xxvii) alcossialchile, 
   (xxviii) (polialcossi)alchile, 
   (xxix) eterociclico, 
   (xxx) (eterociclico)alchile, 
   (xxxi) (idrossiammino)alchile, 
   (xxxii) (alcossiammino)alchile, 
   (xxxiii) gruppo N-protettivo, 
   (xxiv) cicloalchilalchile, 
   (xxxv) alchenil inferiore, 
   (xxxvi) idrossialchile, 
   (xxxvii) diidrossialchile, 
   (xxxviii) (alcossi)(alchil)amminoalchile, 
   (xxxix) alchilamminocicloalchile, 
   (lx) dialchilamminocicloalchile, 
   (lxi) poliidrossialchile, 
   (lxii) arilossialchile, 
   (lxiii) ariltioalchile, 
   (lxiv) arilsolfonilalchile, 
   (lxv) (eterociclico)tioalchile,

   
   (lxvi) (eterociclico)solfonilalchile, 
   (lxvii) (eterociclico)ossialchile, 
   (lxviii) arilalcossialchile, 
   (lxix) ariltioalcossialchile, 
   (lxx) arilalchilsolfonilalchile, 
   (lxxi) (eterociclico)alcossialchile, 
   (lxxii) (eterociclico)tioalcossialchile, 
   (lxxiii) (eterociclico)alchilsolfonilalchile, 
   (lxxiv) cicloalchilossialchile, 
   (lxxv) cicloalchiltioalchile, 
   (lxxvi) cicloalchilsolfonilalchile, 
   (lxxvii) cicloalchilalcossialchile, 
   (lxxviii) cicloalchiltioalcossialchile, 
   (lxxix) cicloalchilalchilsolfonilalchile, 
   (lxxx) aroilalchile, 
   (lxxxi) (eterociclico)carbonilalchile, 
   (lxxxii) (aril)amminoalchile, 
   (lxxxiii) (aril)(alchil)amminoalchile, 
   (lxxxiv) (arilalchil)amminoalchile, 
   (lxxxv) (arilalchil)(alchil)amminoalchile, 
   (lxxxvi) (eterociclico)amminoalchile, 
   (lxxxvii) (eterociclico)(alchil)amminoalchile,

   
   (lxxxviii) ((eterociclico)alchil)amminoalchile, 
   (lxxxix) ((eterociclico)alchil)alchilamminoalchile, 
   (xc) (alcossialchil)amminoalchile, 
   (xci) tioalcossialchile, 
   (xcii) mercaptoalchile, 
   (xciii) amminocarbonilalchile, 
   (xciv) alchilamminocarbossialchile e 
   (xcv) dialchilamminocarbonilalchile; e 
 
 



  (2) Z min -W min -
 



  in cui in ogni caso W min  è assente o rappresenta una catena peptidica che contiene 1-3 ammino acidi e in cui in ogni caso Z min  è
 



  R6-(C(R5*) (R5))e-(S(O))m-(C(R5*) (R5))g-(U)i-(C(R5*) (R5))jC(T)i- o R6-(S(O))m-(U)ii-CH(R5a)-CH(R5b)-(U)iii-C(T)i- in cui R6-(C(R5*)(R5))e-(S(O))m-(C(R5*) (R5))g-(U)i-(C(R5*) (R5))j-C(T)i- o R6-(S(O))m-(U)ii-CH(R5a)-CH(R5b)-  (U)iii-C(T)ff- è legato alla terminazione amminica della catena peptidica.

  In ogni caso, T è indipendemente scelto da O e S, in ogni caso R5 e R5* sono indipendemente definiti come sopra o R5, R5* e l'atomo di carbonio a cui sono legati o R5a, R5b e gli atomi di carbonio a cui sono legati, presi assieme, formano un anello carbociclico con da 3 a 8 atomi di carbonio che può essere facoltativamente sostituito con un gruppo alchil inferiore o quando e, g o j è 2 o più, R5 e R5* su atomi di carbonio adiacenti, quando presi assieme, formano un anello carbociclico con da 3 a 8 atomi di carbonio che può essere facoltativamente sostituito con un gruppo alchil inferiore, in ogni caso U è scelto indipendemente da 0, S e -N(R5)- in cui R5 è indipendemente definito come sopra, in ogni caso e è indipendemente scelto da 0, 1, 2 e 3, in ogni caso m è indipendentemente scelto da 1 e 2, in ogni caso g è indipendentemente scelto da 0, 1, 2 e 3, in ogni caso i,

   ii e iii sono indipendentemente scelti da 0 e 1, in ogni caso j è indipendemente scelto da 0, 1, 2 e 3, e in ogni caso R6 è indipendentemente definito come sopra, colla condizione che si d è 0, allora -(CH2R4)d-R5 è in ogni caso indipendentemente scelto da cicloalchile, (aril)alchile e (eterociclico)alchile, o un suo derivato idrossil-sostituito in cui il gruppo idrossile è funzionalizzato con un sostituente di formula -CH(Rg)OC(O)R181 o -CH(Rg)OC(S)R181 in cui R181 è alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi o aloalcossi e Rg è idrogeno, alchile inferiore, aloalchile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile o dialchilamminocarbonile, o un suo sale o estere farmaceuticamente accettabile. 



  I composti della detta formula A-X-B sono nuovi composti che inibiscono le proteasi retrovirali ed in particolare che inibiscono le protease del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Le detti composti formano l'oggetto del brevetto no. 684 696 della stessa richiedente. 



  I retrovirus sono quei virus che utilizzano un intermedio dell'acido ribonucleico (RNA) ed una polimerasi dell'acido desossiribonucleico (DNA) dipendente dall'RNA, la trascriptasi inversa, durante il loro ciclo virale. I retrovirus includono, ma non sono ad essi limitati, i virus ad RNA della famiglia delle Retroviridae, ed anche i virus a DNA delle famiglie degli Hepadnavirus e Caulimovirus. I retrovirus provocano vari stati morbosi nell'uomo, negli animali e nelle piante.

  Alcuni dei retrovirus più importanti da un punto di vista patologico includono i virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2), che provocano la sindrome dell'immunodeficienza acquisita (AIDS) nell'uomo, il virus dell'epatite B,  che provoca epatite e carcinomi epatici nell'uomo, i virus linfotropici I, II, IV e V, delle cellule T umane, che provocano la leucemia acuta nell'uomo, ed i virus della leucemia bovina e felina che provocano la leucemia negli animali domestici. 



   Le proteasi sono enzimi che scindono le proteine in corrispondenza di specifici legami peptidici. Parecchie funzioni biologiche sono controllate o mediate da proteasi e dai loro inibitori complementari delle proteasi. Per esempio, la proteasi renina scinde il peptide angiotensinogeno per produrre il peptide angiotensina I. L'angiotensina I viene poi scissa dall'enzima proteasi che converte l'angiotensina (ACE), per formare il peptide ipotensivo angiotensina II. È noto che gli inibitori di renina e ACE riducono una pressione sanguigna elevata in vivo. Un inibitore di una proteasi retrovirale fornisce un agente terapeutico per malattie provocate dai retrovirus. 



  I genomi dei retrovirus codificano una proteasi che è responsabile per il processamento proteolitico di uno o più precursori poliproteici come i prodotti dei geni pol e gag. Si veda Wellink, Arch. Virol. 98 1 (1988). Più comunemente le proteasi retrovirali processano il precursore gag in proteine del nucleo, e processano anche il precursore pol in trascriptasi inversa e proteasi retrovirale. Inoltre, le proteasi retrovirali sono sequenza-specifiche. Si veda Pearl, Nature 328 482 (1987). 



  Il corretto processamento delle poliproteine precursori da parte della proteasi retrovirale è necessario per l'assem blaggio di virioni infettivi. Si è visto che la mutagenesi in vitro che produce virus che mancano di proteasi, porta alla produzione di forme immature del nucleo che mancano di infettività. Si vedano Crawford, J. Virol. 53 899 (1985); Katoh, e al., Virology 145 280 (1985). Perciò, l'inibizione di proteasi retrovirali fornisce un obiettivo attraente per una terapia antivirale. Si veda Mitsuya, Nature 325 775 (1987). 



  Gli attuali trattamenti di malattie virali usualmente comportano la somministrazione di composti che inibiscono la sintesi del DNA virale. Gli attuali trattamenti dell'AIDS (Dagani, Chem. Eng. News, 23 novembre, 1987 pp. 41-49) comportano la somministrazione di composti come 2 min ,3 min -didesossicitidina, 2 min ,3 min -didessossiinosina, fosfonoformiato trisodico, 21-tungsto-9-antimoniato di ammonio, 1-beta-D-ribofuranosil-1,2,4-triazol-3-carbossammide, 3 min -azido-3 min -desossitimidina, e adriamicina che inibiscono la sintesi del DNA virale; di composti come AL-721 e polimannoacetato che possono impedire all'HIV di penetrare nella cellula ospite; e di composti che trattano le infezioni opportuniste provocate dalla immunosoppressione che deriva da un'infezione da HIV.

  Nessuno degli attuali trattamenti dell'AIDS ha dimostrato di essere totalmente efficace nel trattare e/o nel far regredire la malattia. Inoltre, parecchi dei composti attualmente impiegati per trattare l'AIDS provocano effetti collaterali negativi inclusi la piastrinopenia, la tossicità renale e la citopenia del midollo osseo. 



  I composti dell'invenzione possono essere preparati come indicato negli schemi 1-5. Negli esempi sono descritte le sintesi di acidi carbossilici (A-OH e B-OH) e di p-nitrofenil estere (A-OPNP e       B-OPNP). Il procedimento rappresentato nello schema 1 descrive l'accoppiamento pinacolico di una amminoaldeide protetta (I) per ottenere (II) e (III). I dioli (II) e (III) vengono indipendentemente deossigenati mediante reazione iniziale con  alpha -acetossi isobutirril bromuro e bromuro di litio seguita dalla riduzione del bromoacetato intermedio con idruro di tri-n-butilstagno per ottenere (IV) e (V), rispettivamente. L'idrolisi basica di (IV) e (V) porta a (VI) e (VII), rispettivamente. 



  Il procedimento descritto nello Schema 2 descrive l'amminolisi di (IV) per ottenere l'alcool (XV). La mesilazione di (XV) per ottenere (XVI) seguita da pirolisi dà l'(E)-alchene (XVIII). L'idrolisi basica dava la diammina (XVIII). 



  Il procedimento descritto nello Schema 3 descrive l'as semblaggio di inibitori della HIV proteasi dall'intermedio (XXVI), che rappresenta strutture (VI, (X min = -CH(OH)CH2-)), (VII, (X min = -CH(OH)CH2-)), (VIII, (X min = -CH(OH)CH(OH)-)), (X, (X min = -CH(OH)CH(OH)-)), (XII, (X min = -CH(OH)CH(OH)-)), (XVIII,             (X min = -CH=CH-)), o (XXV, (X min = -CH(OH)-)). (X min  può anche essere -CH2CH2-, -CH(OH)CF2-, -C(O)CF2- o -CH2CH(OH)CH2-). 



  La trasformazione di (XXVI) a (XXVII) può essere ottenuta attraverso un estere attivo come una p-nitrofenil estere di un acido carbossilico o solfonico, o mediante l'accoppiamento diretto dell'acido con (XXVI) in presenza di un reagente di accoppiamento. In alternativa, gli  alpha -amminoacidi protetti (W) possono essere accoppiati a (XXVI) per ottenere (XXVIII). La deprotezione per ottenere (XXIX), seguita da accoppiamento con Z-OH o con loro derivati attivati dà (XXVII). In alternativa, (XXVI) può essere accoppiato con Z-W-OH o con suoi derivati attivati per ottenere (XXVII). 



  I reagenti di accoppiamento noti nel settore che possono venire impiegati, includono, ma non sono ad essi limitati, i dicicloesilcarbodiimmide (DCC), 3-etil-3 min -(dimetilammino)propilcarbodiimmide (EDC), cloruro bis(2-osso-3-ossazolidinil)-fosfinico (BOP-Cl), difenilfosforil azide (DPPA) e simili. 



  Oltre all'impiego degli acidi carbossilici o degli acidi solfonici per l'accoppiamento con ammine, sono utili alogenuri di acidi e altri esteri attivati. I derivati di alogenuri di acidi includono il cloruro di un acido. I derivati di esteri attivati includono esteri attivati comunemente impiegati dagli esperti nel settore per attivare gruppi di acidi carbossilici per l'accoppiamento con un'ammina per formare un  legame ammidico o per l'accoppiamento con un alcool per formare un legame estereo incluse, ma non ad esse limitate, le anidridi derivate dall'acido formico e dall'acido acetico, le anidridi derivate da alcossicarbonil alogenuri come isobutilossicarbonilcloruro e simili, esteri derivati dalla N-idrossisuccinimmide, esteri derivati dalla N-idrossiftalimmide, esteri derivati dalla N-idrossibenzotriazolo, esteri derivati dalla N-idrossi-5-norbornen-2,3-dicarbossammide,

   esteri derivati dal 2,4,5-triclorofenolo e simili. 



  Lo Schema 4 illustra la preparazione di un particolare sostituente A che è N-(N min -2-piridilmetil-N min -metilamminocarbonil)-L-valina (XXXV). La 2-picolinaldeide (XXXI) viene convertita a 2-(N-metil)amminometilpiridina (XXXII) mediante trattamento con metilammina, seguito da idrogenazione. La reazione di (XXXII) con il metil o benzil estere della N-fenossicarbonil-L-valina (XXXIII) dà (XXXIV). L'idrolisi (R=Me) o l'idrogenazione (R=benzile) di (XXXIV) dà (XXXV). 



   Lo Schema 5 illustra la preparazione dei composti dell'invenzione in cui A e B non sono identici. Partendo con diammina (XXXVII) come un sostituente rappresentativo X, la monoacilazione della diammina con il p-nitrofenil estere o pnitrofenil carbonato di A-OH dà una miscela di (XXXVIII) e (XXXIX). Questa miscela può essere separata mediante cromatografia su gel di silice. L'acilazione di (XXXVIII) con il p-carbonato di B-OH dà (XL). In modo simile l'acilazione di (XXXIX) con p-nitrofenil estere o p-nitrofenil carbonato di B-OH dà (XLI). 
EMI22.1
 
 



  a, VCl3 . (THF)3, Zn, CH2Cl2; b, LiBr,  alpha -acetossiisobutirrile bromuro, CH3CN; c, (n-Bu)3SnH, AIBN, THF; d, Ba(OH)2 . 8H2O, H2O, diossano. 
EMI23.1
 
 



  a, NH4OH, H2O, CH3OH; b, MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2; c, DMF, riflusso; d, Ba(OH)2 . 8H2O, H2O, diossano. 
EMI24.1
 
 



  a, A-OPNP/B-OPNP o A-OH/B-OH + carbodiimmide; b, Cbz-W-OPNP
 o Cbz-W-OH + carbodiimmide; c, H2, Pd/C, CH3OH;
 d, Z-OH o Z-OPNP. 
EMI25.1
 
 
EMI26.1
 
 



  a, A-OPNP, THF o CH2Cl2; cromatografia su gel di silice;
 c, B-OPNP, THF o CH2Cl2. 



  Bisogna comprendere che tra gli esempi sottomenzionati sono inclusi nell'ambito delle presente rivendicazioni soltanto quelli che corrispondono alla formula 1 e in particolare che costituiscono derivati del 1,6-difenil-3-idrossiesano, mentre gli altri esempi o corrispondono alla produzione di composti di partenza o si riferiscono a metodi comparativi. 


 Esempio 1
 A. Cbz-L-fenilalaninale 
 



  Una soluzione di 24, 5 ml di dimetil solfossido anidro in 870 ml di diclorometano anidro fu raffreddata, sotto un'atmosfera di N2, a -60 DEG C e fu trattata, in un periodo di 15 minuti, con 131 ml di una soluzione 2 M di ossalilcloruro in diclorometano perchè la temperatura interna rimanèsse al di sotto di       -50 DEG C. Dopo l'aggiunta, la soluzione fu sottoposta ad agitazione a -60 DEG C per 15 minuti e fu trattata, in un periodo di 20 minuti, con una soluzione di 50 g (0,175 moli) di Cbz-L-fenilalaninolo in 200 ml di diclorometano. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a -60 DEG C per un'ora, poi fu trattata, in un periodo di 15 minuti, con 97 ml di trietilammina perchè la temperatura interna rimanesse al di sotto di -50 DEG C.

  Dopo l'aggiunta, la soluzione fu sottoposta ad agitazione a -60 DEG C per 15 minuti, poi, con il bagno di raffreddamento in luogo, fu trattata rapidamente (in un periodo di 1 minuto) con una soluzione di 163 g di acido citrico in 550 ml di acqua. Fu lasciata riscaldare, fu diluita a 1 litro con acqua, e fu separata. Lo strato organico fu lavato con 700 ml di acqua seguiti da una miscela di 550 ml di acqua e 150 ml di NaHCO3 acquoso saturo, fu essiccato su MgSO4 e concentrato sotto vuoto a 20 DEG C ottenendosi il composto desiderato grezzo come un solido di colore giallo chiaro. 


 B. (25,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-di-fenilesano e (25,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Una sospensione di 78,5 g di VCl3: (tetraidrofurano)3 e 16 g di polvere di zinco in 400 ml di diclorometano secco fu  sottoposta ad agitazione sotto un'atmosfera di N2 per 1 ora a 25 DEG C. Si aggiunse poi, in una porzione, una soluzione di 0,175 moli di Cbz-L-fenilalanina in 200 ml di diclorometano e la miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente sotto un'atmosfera di N2 per 16 ore. La miscela risultante fu aggiunta a 500 ml di HCl acquoso 1 M, fu diluita con 500 ml di cloroformio caldo e fu sbattuta vigorosamente per 2 minuti. Gli strati furono separati e lo strato organico fu lavato con HCl acquoso 1 M e fu separato. La filtrazione della fase organica dava il prodotto desiderato grezzo come un residuo solido.

  Il residuo fu posto in sospensione in 1,25 l di acetone, fu trattato con 5 ml di H2SO4 concentrato e fu sottoposto ad agitazione per 16 ore a temperatura ambiente. La miscela risultante fu filtrata e il residuo (residuo A) fu lavato con 50 ml di acetone. Il filtrato combinato fu concentrato ad un volume di 250 ml, diluito con 1000 ml di diclorometano, fu lavato tre volte con acqua e una volta con soluzione salina satura, fu essiccato su MgSO4 e concentrato ottenendosi un olio viscoso. L'olio fu ripreso in 1000 ml di HCl 1 M in metanolo (preparato da 71 ml di acetil cloruro e 1000 ml di metanolo) e fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 2 ore. Il precipitato risultante fu filtrato, lavato con metanolo ed essiccato all'aria sul filtro ottenendosi 26,7 g del composto desiderato come un solido bianco.

  Il filtrato fu concentrato e filtrato ottenendosi una seconda raccolta (8,3 g) di (2S,3S,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano.
 <1>H NMR (d6-DMSO)  delta  2,59 (dd, J = 13, 5 Hz, 2 H), 2,74 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 3,26 (br, 2 H),     4,19 (m, 2 H), 4,54 (m, 2 H), 4,92 (m, 4 H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,0-7,35 (m, 20 H).
 Spettro di massa: (M + H) <+> = 569. 



  Il residuo A (di cui sopra, 2,65 g) fu messo in sospensione in 75 ml di tetraidrofurano e 75 ml di HCl acquoso 1 M e si riscaldò a riflusso per 24 ore. Dopo concentrazionene della soluzione risultante sotto vuoto, il residuo fu ripreso in metanolo al 10% in cloroformio, fu lavato due volte con acqua, essiccato su Na2SO4, e concentrato sotto vuoto ottenendosi (2S,3S,4S,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano come un solido bianco.
 <1>H NMR (d6-DMSO)  delta  2,64 (m, 2 H), 3,04 (m, 2 H), 3,49 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 4,70 (d, J = 7 Hz,    2 H), 4,93 (AA min , 4 H), 7,1-7,4 (m, 20 H). 
 Spettro di massa: (M + H) <+> = 569 . 


 C. (2S,3R,4S,5S)-3-Acetossi-2,4-bis-(N-Cbz-ammino)-3-bromo-1,6-difenilesano 
 



  Una sospensione di 25 g (44 mmoli) di (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano in 500 ml di diclorometano/esano 2:1 fu trattata con 23 g di  alpha -acetossiisobutirril bromuro. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente fino a quando la reazione diventava limpida, fu lavata con due porzioni da 200 ml di NaHCO3 acquoso saturo, fu essiccata su MgSO4 e concentrata sotto vuoto ottenendosi 30,8 g del composto desiderato grezzo.

   Una porzione fu purificata mediante cromatografia su gel di silice impiegando diclorometano:etil acetato 9:1 ottenendosi un composto desiderato puro come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  2,21 (s, 3 H), 2,62 (dd, J = 13, 11 Hz, 1 H), 2,75 (d, J = 7 Hz, 2 H), 2,95 (br d,  J = 15 Hz, 1 H), 4,03 (br t, J = 10 Hz, 1 h), 4,40 (br d, J = 10 Hz, 1 H), 4,6-5,0 (m, 6 H), 5,12 (br d,    J = 13 Hz, 1 H), 5,33 (br d, J = 11 Hz, 1 H), 7,0-7,4 (m, 10 H).
 Spettro di massa: (M + NH4)<+> = 690, 692. 


 D. (2S,3S,5S)-3-Acetossi-2,5-bis-(N-cbz-ammino)-1,6-difenilesano 
 



  Una soluzione di 30,8 g (44 mmoli) del risultante compo sto grezzo dell'Esempio 1C in 600 ml di tetraidrofurano fu trattata con 17,8 ml (66 mmoli) di idruro di tri-n-butiltstagno e 1,45 g (8,8 mmoli) di 2,2 min -azobis-[2-metilpropionitrile]. La soluzione risultante fu riscaldata a riflusso sotto un'atmosfera di N2 per 1,5 ore. Dopo aver lasciato raffreddare, la soluzione fu concentrata sotto vuoto e il residuo fu ripreso in acetonitrile e fu lavato con quattro porzioni di esano. Lo strato di acetonitrile fu essiccato su MgSO4, fu filtrato e concentrato sotto vuoto ottenendosi 32 g del composto desiderato grezzo.
 Spettro di massa: (M + NH4)<+> = 612. 


 E. (2S,3S,5S)-2,5-Diammino-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una sospensione di 32 g del risultante composto grezzo dell'Esempio 1D e 55,5 hg (176 mmoli) di idrossido di bario ottaidrato in 400 ml di 1,4-diossano e 400 ml di acqua fu riscaldato a riflusso per 4 ore. La miscela risultante fu filtrata e il residuo fu lavato con diossano. I filtrati combinati furono concentrati ad un volume di circa 200 ml e furono estratti con quattro porzioni da 400 ml di cloroformio. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2SO4, furono filtrati e concentrati sotto vuoto.

  Il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando dapprima isopropilammina al 2% in cloroformio e poi isopropilammina al 2%/metanolo al 2% in cloroformio ottenendosi 10,1 g (81%) del composto desiderato puro come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,54 (dt, J = 14, 10 Hz, 1 H), 1,67 (dt, J = 14, 3 Hz, 1 H), 2,50 (dd, J = 13, 8 Hz,  1 H), 2,58 (dd, J = 13, 8 Hz, 1 H), 2J8 (m, 2 H), 2,91 (dd, J = 13, 5 Hz, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 3,72 (ddd, J = 11, 3, 2 Hz, 1 H), 7,1-7,4 (m, 10 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 285. 


 Esempio 2
 A.  alpha -Isocianato-valina metil estere 
 



  Una sospensione di L-valina metil estere cloridrato (49 g, 0,29 moli) in toluene (700 ml) fu riscaldata a 100 DEG C e nella miscela di reazione si fece gorgogliare gas fosgene. Dopo circa 6 ore, la miscela diventava omogenea. Il gorgogliamento del fosgene venne continuato per altri 10 minuti, poi la soluzione fu raffreddata con il gorgogliamento di gas N2. Il solvente venne poi evaporato e il residuo fu scacciato con toluene per due volte. L'evaporazione del solvente diede 40,8 g (89%) del composto desiderato grezzo. 


 B. N-((2-Piridinil)metossicarbonil)-valina metil estere 
 



  Una soluzione di 0,78 g (5,0 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 2A e 0,55 ml (5,7 mmoli) di piridina-2-metanolo in 30 ml di toluene fu riscaldata a riflusso sotto un'atmosfera di N2 per 4 ore. Il solvente venne rimosso sotto vuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2% in cloroformio ottenendosi 0,72 g (54%) del composto desiderato come un olio.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,91 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,19 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 4,32 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 5,39 (br d, 1 H), 7,23 (ddd, J = 8, 4, 1 Hz, 1 H), 7,37 (d,           J = 8 Hz, 1 H), 7,70 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8,60 (br d, 1 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 267. 


 C. N-((2-Piridinil)metossicarbonil)-valina 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3D con il risultante composto dell'Esempio 2B si otteneva il composto desiderato. 


 D. N-((2-Piridinil)metossicarbonil)-valina p-nitrofenil estere 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3F ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3E con il risultante composto dell'Esempio 2C si otteneva il composto desiderato. 


 E. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)-valinil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una soluzione di 0,13 g (0,46 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E in 2 ml di dimetilformammide secca fu trattata con 0,5 g del risultante composto dell'Esempio 2D. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 16 ore, la soluzione venne trattata con NaHCO3 acquoso saturo, venne estratta con metanolo al 5% in cloroformio, fu essiccata su Na2SO4, e fu concentrata sotto vuoto. Il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2%-3%-5% in cloroformio ottenendosi 161 mg (45%) del composto desiderato puro, p.f. 220-222 DEG C.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 753.
 Anal. Calc. per C42H52N6O7 . 0,5H2O: C, 66,21; H, 7,01; N, 11,03.
 Trovato: C, 65,92; H, 6,90; N, 10,80. 


 Esempio 3
 A. 2-(N-(t-Butossicarbonil)amminometil)piridina 
 



  Una soluzione di 21,2 g (97 mmoli) di di-t-butildicarbonato in 200 ml di diclorometano fu raffreddata a 0 DEG C e fu trattata, a porzioni, con 10 ml (97 mmoli) di 2-(amminometil)piridina. Dopo aver lasciato riscaldare a temperatura ambiente e aver agitato durante la notte, la soluzione risultante fu diluita con     100 ml di diclorometano, fu lavata con tre porzioni da 100 ml di acqua, fu essiccata su Na2SO4, e  concentrata sotto vuoto ottenendosi 19,8 g (98%) del composto desiderato (Rf 0,28, metanolo al 5% in cloroformio).
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,47 (s, 9 H), 4,45 (d, J = 6 Hz, 2 H), 5,56 (br, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,28 (d, J =    8 Hz, 1 H), 7,66 (td, J = 7, 2 Hz, 1 H), 8,53 (m, 1 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 209. 


 B. 2-((N-(t Butilossicarbonil)-N-metilammino)metil)piridina 
 



  Una soluzione di 19,8 g (95 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3A in tetraidrofurano anidro fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 a 0 DEG C e fu trattata con 4,95 g (124 mmoli) di idruro di sodio (dispersione al 60% in olio). La soluzione fu sottoposta ad agitazione per 15 minuti, fu trattata goccia a goccia con 7,1 ml (114 mmoli) di metil ioduro, fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 2 ore e fu bloccata con cautela con acqua. La miscela risultante fu ripartita fra etere e acqua, fu essiccata su Na2SO4, e con centrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice dava 14,9 g (70%) del composto desiderato come un olio incolore. 



   NMR (CDCl3)  delta  1,43, 1,49 (due s, 9 H), 2,89, 2,94 (due s, 3 H), 4,54 4,57 ( due s, 2 H), 7,2 (m,     2 H), 7,67 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 4 Hz, 1 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 223. 


 C. 2-(N-Metilammino)metil)piridina dicloridrato 
 



  Il risultante composto dell'Esempio 3B (10 g) fu trattato con 200 ml di HCl acquoso 6 M e fu riscalato a riflusso per 10 minuti. Dopo aver lasciato raffreddare, la soluzione fu concentrata sotto vuoto. Il residuo fu trattato due volte  con 50 ml di diossano e fu concentrata sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato grezzo come un solido di colore marrone chiaro. 


 D. N-((N-Metil-N-((2-p-piridinil)metil)ammino)carbonil)-valina metil estere 
 



  Una miscela di 1,61 g (7,2 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3C e 1,14 g (7,2 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 2A in 40 ml di diclorometano fu trattata con 2 ml (18 mmoli) di 4-metilmorfolina. Dopo aver agitato per 2 ore, la soluzione fu ripartita fra diclorometano e acqua, fu essiccata su Na2SO4 e concentrata. La cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2% in cloroformio dava 1,94 g (96%) del composto desiderato (Rf 0,32, metanolo al 5% in cloroformio) come un olio incolore. 



  <1>H NMR (CDCl3) d 0,93 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,16 (m, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 4,43 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 6,15 (br, 1 H), 7,22 (dd, J = 8, 6 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,69 (br t, 1 H), 8,55 (d, J = 5 Hz, 1 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 280. 


 E. N-((N-Metil-N-((2-piridinil)-metil)-ammino)-carbonil)-valina 
 



  Una soluzione di 4,47 g (16 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3D in 65 ml di diossano fu trattata con 65 ml di idrossido di litio acquoso 0,5 M. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 1 ora, la soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto fino ad un piccolo volume (circa 5 ml), fu neutralizzata a pH 5 con HCl acquoso 1 M e fu estratta con tre porzioni da 100 ml di etil acetato. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2SO4 e concentrati sotto vuo to ottenendosi 3,61 g (85%) del composto desiderato come un olio. 


 F. N-((N-Metil-N-((2-piridnil)-metil)-ammino)-carbonil)-valina p-nitrofenil estere 
 



  Una soluzione di 3,61 g (13,6 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3E e 2,3 g (16 mmoli) di p-nitrofenolo in 60 ml di tetraidrofurano anidro fu trattata con 3,09 g (15 mmoli) di dicicloesil carbodiimmide e fu sottoposta ad agitazione sotto un'atmosfera di N2 a temperatura ambiente per 4 ore. La miscela risultante fu filtrata e il residuo fu lavato con tetraidrofurano fresco. I filtrati combinati furono concentrati sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato grezzo come un olio giallo. 


 G. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)-metil)-ammino)-carbonil)-valinil)-amino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una soluzione di 1,26 g (4,44 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E in 20 ml di tetraidrofurano:dimetilformammide 1:1 fu trattata con 11 mmoli del risultante composto dell'Esempio 3F. Dopo aver agitato a temperatura ambiente sotto un'atmosfera di N2 per 16 ore, la soluzione risultante fu diluita con 600 ml di etil acetato fu lavata con cinque porzioni da 200 ml di NaHCO3 acquoso, essiccata su Na2SO4 e concentrata sotto vuoto. La purificazione del residuo su gel di silice impiegando dapprima metanolo al 2% in cloroformio e poi metanolo al 5% in cloroformio dava 2,95 g (86%) del composto desiderato puro come un solido bianco, p.f. 134-137 DEG C;
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 779. 
 Anal. Calc. per C44H58N8O5 . 1. SH2O: C, 65,57; H, 7,63; N, 13,90.
 Trovato: C, 65,74; H, 7,24; N, 13,83. 


 Esempio 4
 A. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Diammino-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 1E con (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano si otteneva il composto desiderato grezzo mescolato con alcool benzilico con una resa del 92%. La purificazione di un campione venne ottenuta mediante cromatografia su gel di silice impiegando isopropilammina al 2% in cloroformio.
 <1>H NMR (C3Cl3)  delta  2,71 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 2,92 (dd, J = 13, 5 Hz, 2 H), 3,03 (dd, J = 9, 5 Hz,    2 H), 3,68 (s, 2 H), 7,15-7,35 (m, 10 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 301. 


 B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(Cbz-valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenil-esano 
 



  Una miscela di 2,5 g del risultante composto grezzo del l'Esempio 4A e 6 g di Cbz-valina p-nitrofenil estere in 80 ml di tetraidrofurano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La miscela risultante fu trattata con 20 ml di NaOH acquoso 3 M, fu sottoposto ad agitazione per 3 ore e fu concentrato sotto vuoto ad un volume di 20 ml. La miscela fu filtrata e il residuo fu lavato in successione con NaOH acquoso (fino a quando il residuo era bianco), acqua e dietil etere. Il residuo fu ripreso in metanolo al 10% in cloroformio, fu essiccato su Na2SO4 e concentrato sotto vuoto ottenendosi 2,77 g (75%) del composto desiderato, p.f. 231-232 DEG C.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 767. 
 Anal. calc. per C44H54N4O8 . 0,25H2O: C, 68,51; H, 7,12; N, 7,26.
 Trovato: C, 68,48; H, 7,11; N, 7,12. 


 C. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(valinil)ammino)-3,4-diidrossi 1,6-difenilesano 
 



  Una miscela di 2,21 g del risultante composto dell'Esempio 4B e 0,55 g di palladio al 10% su carbone in 150 ml di metanolo fu sbattuta sotto 4 atmosfere di idrogeno per 4 ore. La miscela risultante fu filtrata attraverso Celita e fu concentrata sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato (Rf 0,07, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 205-207 DEG C.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 499.
 Anal. calc. per C28H42N4O4 . 0,75H2O: C, 65,66; H, 8,56; N, 10,94.
 Trovato: C, 65,47; H, 7,93; N, 10,59. 


 D. trans-(2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-(trans-3-(3-piridinil)-2-propenoil)-valinil)ammino)-3,4-diidrossi-
 1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6H con il risultante composto dell'Esempio 4C si otteneva il composto desiderato, p.f. > 260 DEG C.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 761. 


 Esempio 5
 A. Trans-etil 3-(2-piridinil)acrilato 
 



   Una soluzione di 0,43 g (10,7 mmoli) di idruro di sodio (dispersione al 60% in olio) in tetraidrofurano anidro fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 a 0 DEG C e fu trattata goccia a goccia con 2,1 ml         (10,5 mmoli) di trietilfosfonoacetato. Dopo aver agitato per 10 min, la soluzione fu trattata con 1,0 ml di piridin-2-carbossaldeide, fu riscaldata a ri flusso per 2 ore, fu raffreddata, ripartita tra etere e cloruro di ammonio acquoso, fu lavata in successione con acqua e soluzione salina satura, fu essiccata su MgSO4 e concentrata.

  La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato al 30% in esano dava 1,54 g (83%9) del composto desiderato come un olio.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,27 (ddd, J = 8, 5, 2 Hz, 1 H), 7,43 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,71 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8,66 (dm, 1 H). 


 B. Acido trans-3-(2-piridinil)acrilico 
 



  Una soluzione di 13,6 g (82 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 5A in 330 ml di 1,4-diossano fu trattata con 330 ml di idrossido di litio acquoso 0,5 M. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura per 2 ore, fu neutralizzata con 165 ml di HCl acquoso 1 N, fu concentrata sotto vuoto fino ad un volume di 200 ml e fu estratta con cinque porzioni da 100 ml di cloroformio. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2SO4 e concentrati sotto vuoto otttenendosi 11,3 g (94%) del composto desiderato come un solido bianco. 


 C. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-(trans-3-(3-piridinil)-2-propenoil)-valinil)ammino)-3,4-diidrossi-
 1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6H con il risultante composto dell'Esempio 4C e sostituendo l'acido trans-3-(3-piridil)acrilico con l'acido trans-3- (2-piridil)acrilico si otteneva il composto desiderato, p.f. 285-289 DEG C. 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 761.
 Anal. Calc. per C44H52N6O6 . 0,75H2O: C, 68,24; H, 6,96; N, 10,85.
 Trovato: C, 68,04; H, 6,92; N, 10,87. 


 Esempio 6
 A. 4-(t-Butilossicarbonilammino)-3-idrossi-5-fenil-1-pentene 
 



  Una soluzione di 10,25 g (36,7 mmoli) di N-(t-butilossicarbonil)fenilalanina metil estere in 60 ml di toluene fu raffreddata a -78 DEG C sotto un'atmosfera inerte e fu trattata goccia a goccia, in un periodo di 45 min con 35 ml (52,5 mmoli) di idruro di diisobutilalluminio in toluene. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione per 5 min, fu trattata con 200 ml (200 mmoli) di bromuro di vinilmagnesio e fu lasciata riscaldare a 0 DEG C per 16 ore. La soluzione fu successivamente bloccata cautamente con metanolo, fu trattata con sali acquosi di Rochelle, fu sottoposta ad agitazione per alcuni minuti e fu filtrata. Il residuo fu digerito parecchie volte con etil acetato e fu filtrato; i filtrati combinati furono lavati con soluzione salina satura, anidrificati su MgSO4, e concentrati.

  La cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato al 20% in esano diede 5,46 g (54%) del composto desiderato puro, come una miscela di diastereomeri. 


 B. 2-(t-Butilossicarbonilammino)-1,5-difenilpent-3-ene 
 



  Una soluzione di 15,1 g (54,5 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6A e 38 ml (220 mmoli) di diisopropiletilammina in 450 ml di diclorometano secco fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 in un bagno di acetone/ghiaccio e fu trattata goccia a goccia con 8,5 ml (110 mmoli) di metansolfonil cloruro. La soluzione fu sottoposta ad agitazione per 7 min  dopo che l'aggiunta era completa, poi fu bloccata con 400 ml di acido citrico al 10%. Il bagno venne rimosso e la miscela fu estratta con 800 ml di etere. Lo strato organico fu lavato in successione con 500 ml di acqua e 300 ml di soluzione salina satura, fu essiccato su MgSO4, e concentrato sotto vuoto ottenendosi il mesilato grezzo come un solido di colore biancastro.

  In un pallone da 1000 ml a 3 colli, essiccato alla fiamma, dotato di un termometro interno per le basse temperature si aggiunsero 1,45 g (16 mmoli) di cianuro rameoso anidro. Il pallone venne poi caricato con 500 ml di tetraidrofurano anidro. La sospensione venne raffreddata sotto un'atmosfera di N2 in un bagno di ghiaccio secco/acetone. Mediante una siringa si aggiunse una soluzione di bromuro di fenilmagnesio (55 ml, 165 mmoli) in etere (3M). Il bagno venne rimosso, e la sospensione beige risultante fu riscaldata, con agitazione, mediante l'impiego di un bagno d'acqua. Quando la temperatura interna raggiungeva -5 DEG C, il solido cominciava a disciogliersi, e la soluzione cominciava a diventare più scura.

  Nel momento in cui la temperatura interna raggiungeva -1 DEG C, la soluzione diventava omogenea e venne immediatamente ri-raffreddata ponendo il pallone in un bagno di ghiaccio secco/acetone. Quando la temperatura interna raggiungeva -65 DEG C, si aggiunse una soluzione del mesilato grezzo di cui sopra in 75 ml di tetraidrofurano mediante una cannula. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a circa -70 DEG C per 15 min. Il bagno venne poi rimosso e la soluzione fu immediatamente trattata con 100 ml di cloruro di ammonio acquoso saturo seguito da 300 ml di etere. Quando la miscela si riscaldava, si aggiunsero 100 ml di NH4OH 1 N e la miscela fu sottoposta ad agitazione sotto un'atmosfera di aria per parecchie ore, mentre lo strato acquoso diventava blu scuro. 



  La miscela venne poi estratta con 500 ml di etere. Lo strato organico fu lavato con soluzione salina satura e fu concentrato sotto vuoto senza essiccamento ottenendosi un olio giallo. Gli strati acquosi combinati furono estratti con 500 ml di etere addizionale, che fu aggiunto all'olio di cui sopra. La soluzione risultante fu lavata con soluzione salina satura, fu essiccata su MgSO4 e concentrata fino ad un olio giallo. L'olio fu poi ripreso in 100 ml di diclometano, fu trattato con 50 g di gel di silice e concentrato sotto vuoto fino a quando il residuo era un solido liberamente scorrevole. Il solido fu posto alla sommità di una colonna da 60 mm che conteneva 300 g di gel di silice e fu eluito in successione con  1200 ml di esano (per asportare il bifenile formato come prodotto secondario) seguiti da 5000 ml di etil acetato al 5% in esano.

   La combinazione delle frazioni pure diede 11,95 g (65%) del composto desiderato.
 <1>H NMR (CDCl3, isomero principale)  delta  1,90 (s, 9 H), 2,7-2,9 (m, 2 H), 3,32 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4,4 (br, 2 H), 5,43 (dd, J = 15, 6 Hz, 1 H), 5,64 (dt, J = 15, 7 Hz, 1 H), 7,0-7,3 (m, 10 H). 


 C. 2-(t-Butilossicarbonilammino)-1,5-difenilpent-3-ene-3,4-ossido 
 



  Una soluzione di 11,71 g (34,75 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6B in 200 ml di diclorometano fu trattata con 15 g (174 mmoli) di bicarbonato di sodio solido, fu raffreddata a 0 DEG C e fu trattata con 24 g (69 mmoli) di acido m-cloroperbenzoico (50%). La sospensione risultante fu sigillata con un setto e fu sottoposta ad agitazione in una stanza fredda (5 DEG C) per tre giorni. La miscela risultante, che con teneva più precipitato venne decantata in un pallone da 1000 ml. Il residuo bianco fu frantumanto e lavato con 400 ml di una soluzione di tiosolfato di sodio a 10% e con 300 ml di etere. La miscela a due fasi fu sottoposta ad agitazione per 2 ore e gli strati furono separati. Lo strato organico fu lavato in successione con porzioni da 200 ml di NaOH, 2 M, acqua e soluzione salina satura.

  Gli strati acquosi combinati furono estratti con 200 ml di etere, che fu lavato in successione con 50 ml di acqua e 50 ml di soluzione salina satura, combinato con la fase organica originaria essiccato su MgSO4 e concentrato sotto vuoto. L'olio risultante fu ripreso in 100 ml di diclorometano, fu trattato con 50 g di gel di silice e concentrato sotto vuoto fino a quando il residuo era un solido liberamente scorrevole. Il solido fu posto alla sommità di una colonna da 60 mm che conteneva 300 g di gel di silice e fu eluito in successione con 1000 ml di etil acetato al 5% in esano seguiti da 3500 ml di etil acetato al 12% in esano. La concentrazione delle frazioni combinati diede 9,36 g (76%) del composto desiderato (una miscela circa 4:1 di diastereomeri) con un olio che solidificava quando lasciato a sè. 


 D. 4-Azido-2-(t-butilossicarbonilammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Una soluzione di 9,12 g (25,84 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6C, 7,0 g (140 mmoli) di litio azide, e 1,73 g (32 mmoli) di cloruro di ammonio in 75 ml di dimetilformammide e 7,5 ml di acqua fu riscaldata in un bagno d'olio a 70 DEG C per 32 ore. Dopo aver lasciato raffreddare, la soluzione risultante fu trattata con 1000 ml di etere/esano 1:1 ed 800 ml di acqua. Gli strati furono separati e lo strato  acquoso fu estratto con 500 ml di altro etere/esano 1:1. Gli strati organici combinati furono lavati in successione con 400 ml di acqua e 200 ml di soluzione salina satura, furono essiccati su MgSO4 e concentrati sotto vuoto fino ad un solido. Il solido fu ripreso in 100 ml di diclorometano, fu trattato con 50 ml di gel di silice concentrato sotto vuoto fino a quando il residuo era un solido liberamente scorrevole.

  Il solido fu posto alla sommità di una colonna da 60 mm che conteneva 300 g di gel di silice e fu eluito in successione con 1000 ml di etil acetato al 10% in esano, 1000 ml di etil acetato al 15% in esano e 2000 ml di etil acetato al 25% in esano. La concentrazione delle frazioni diede 9,26 g (91%) del composto desiderato come una miscela circa 4:1 di diastereomeri.
 <1>H NMR (CDCl3, isomero maggiore)  delta  1,42 (s, 9 H), 2,78 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 4,83 (m, 1 H), 7,2-7,35 (m, 10 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 338. 


 E. 4-Ammino-2-(t-butilossicarbonilammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Una sospensione sotto rapida agitazione di 1,8 g di palladio al 10% su carbone in 50 ml di etanolo fu trattata, sotto un'atmosfera inerte, con 10 g (0,16 moli) di forniato di ammonio solido. Dopo 10 min, si aggiunse una soluzione di 8,95 g (22,6 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6D in 80 ml di metanolo. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione per 2,5 ore, fu filtrata attraverso Celite, ed il catalizzatore fu lavato con 200 ml di metanolo:idrossido di  ammonio 1 N 1:1. I filtrati combinati furono concentrati sotto vuoto ad un volume di 100 ml. La miscela risultante fu trattata con NaOH 1 N e fu estratta con due porzioni di cloroformio. Gli strati organici combinati furono essiccati su solfato di sodio e concentrati.

  Il residuo fu cromatografato su 300 g di gel di silice impiegato i seguenti eluenti: 500 ml di metanolo al 2% in cloroformio, 500 ml di metanolo a 5% in cloroformio, 1500 ml di metanolo al 10% in cloroformio e 1000 ml di 2% isopropilammina/10% metanolo in cloroformio. La concentrazione delle frazioni appropriate dava 5,85 g (70%) di (2S,3S,4S)-4-ammino-2-(t-butilossicarbonilammino)1,5-difenil-3-idrossipentano (Rf 0,38, 2,5% metanolo/2% isopropilammina in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 134-135 DEG C.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,48 (s, 9 H), 2,50 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2,8-3,1 (m, 4 H), 3,41 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 4,11 (br q, J = 8 Hz, 1 H), 4,83 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,15-7,35 (m, 10 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 370.
 Anal. Calc. per C22H30N2O3 . 0,15 H2O: C, 70,81; H, 8,18; N, 7,51.
 Trovato: C, 70,89; H, 8,15; N, 7,43. 



  Nella cromatografia vennero anche isolati 1,22 g (15%) di (2S,3R,4R)-4-ammino-2-(t-butilossicarbonilammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano. 


 F. (2S,4S)-2,4-Diammino-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Il risultante composto dell'Esempio 6E (18 mg, 0,049 mmoli) venne trattato con 1 ml di HCl 4M in diossano, fu sottoposto ad agitazione per 0,5 ore a temperatura ambiente e fu concentrato sotto vuoto. Il residuo fu ripartito fra cloroformio e NaHCO3 acquoso, fu essiccato su Na2SO4 e concentrato ottenendosi il composto desiderato (Rf 0,12, metanolo al 10%  in cloroformio) come un solido bianco      p.f. 106-107 DEG C.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  2,51 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H) 2,67 (dd, J = 13, 9 Hz, 1 H), 2,85-3,0 (m, 2 H) 3,19 (m, 1 H), 3,38 (m 2 H) 7,15-7,35 (m 10 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 271. 


 G. (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(Cbz-valinil)-ammino)1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Una soluzione di 0,65 g (2,4 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6F, 1,68 g (7,2 mmoli) di N-Cbz-valina p-nitrofenil estere e 1,34 ml (9,6 mmoli) di trietilammina in 6 ml di tetraidrofurano fu riscaldata a riflusso sotto un'atmosfera di N2 per 16 ore. La sospensione risultante fu raffreddata, diluita con 30 ml di tetraidrofurano, trattata con 10 ml di NaOH acquoso 3 M, e fu agitata a temperatura ambiente per 3 ore. La miscela fu diluita con 250 ml di cloroformio, fu lavata con quattro porzioni da 100 ml di NaOH acquoso 0,5 M, essiccato su MgSO4, e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 5% in diclorometano dava 1,70 g (96%) del composto desiderato come un solido bianco, p.f. 198-200 DEG C.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 737.
 Anal.

   Calc. per C43H52N4O7 . 0,5H2O: C, 69,24; H, 7,16; N, 7,51.
 Trovato: C, 69,40; H, 7,29; N, 7,47. 


 H. (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(valinil)-ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Una miscela di 1,65 g (2,24 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6G e 165 mg di palladio al 10% su carbone in 80 ml di metanolo fu sottoposto a rapida agitazione sotto  un'atmosfera di H2 per 16 ore. La soluzione risultante fu filtrata attraverso Celite e fu concentrata sotto vuoto ottenendosi 1,04 g (99%) del composto desiderato come un solido bianco, p.f. 131-132 DEG C. 


 I. 2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(trans-3-(3-piridinil)-2-propenoil)-valinil)ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Una miscela di 100 mg (0,213 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6H, 95,5 mg (0,64 mmoli) di acido trans-3(3-piridil)acrilico, e 86,5 mg (0,64 mmoli) di 1-idrossibenzotriazolo monoidrato in 2 ml di dimetilformammide secca fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 a 0 DEG C, e fu trattata con 122,7 mg (0,64 mmoli) di etil(dimetilamminopropil)carbodiimmide. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a 0 DEG C per 0,5 ore poi a temperatura ambiente per 16 ore. La miscela risultante fu concentrata sotto vuoto e fu estratta con cinque porzioni da 10 ml di metanolo a 10% in diclorometano. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2SO4 e concentrati.

  La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 132 mg (85%) del composto desiderato come un solido bianco, p.f. 271-273 DEG C (dec).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 731. 


 Esempio 7
 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(trans-3-(2-piridinil)-2-propenoil)-valinil)ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo l'acido trans-3-(3-piridil)acrilato con il risultante composto dell'Esempio 5B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice, impiegando metanolo al 10% in diclorometano, 155 mg (99%) del composto desiderato, p.f. 257-259 DEG C (dec). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 731. 


 Esempio 8
 A. Trans-etil 3-(4-piridil)acrilico 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 5A ma sostituendo la piridin-2-carbossaldeide con piridin-4-carbossaldeide si otteneva il composto desiderato. 


 B. Acido trans-3-(4-piridil)acrilico 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 5B con il risultante composto dell'Esempio 8A si otteneva il composto desiderato. 


 C. (2S,4S)-2,4-bis-(N-(N-(trans-3-(4-piridinil)-2-propenoil)-valinil)ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo l'acido trans-3-(3-piridil)acrilico con l'acido trans-3-(4piridil)acrilico si otteneva il composto desiderato, p.f. 250-251 (dec) con una resa dell'84%, spettro di massa: (M + H)<+> = 731. 


 Esempio 9
 A. N-((4-Fenilpiperazin-1-il)carbonil)-valina metil estere 
 



  Una soluzione di 2,016 g (12,8 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 2A in 50 ml di diclorometano venne trattato con 1,96 ml (12,6 mmoli) di 1-fenilpiperazina. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 1 ora, la soluzione fu diluita con diclorometano, fu lavato con acqua, essiccata su Na2SO4 e concentrata sotto vuoto. La purificazione mediante cromatografia su gel di silice, impiegando etil acetato al 25% in cloroformio dava il composto desiderato.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,93 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 3,20 (dd, J = 6,5 Hz, 4 H), 3,58 (m, 4 H), 3,74 (s, 3 H), 4,48 (dd, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,00 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 6,90 (t, J =   7 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,29 (m, 2 H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 320. 


 B. N-((4-penilpiperazin-1-il)carbonil)-valina 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3E con il risultante composto dell'Esempio 9A si otteneva il composto desiderato come una schiuma. 


 C. N-((4-fenilpiperazin-1-il)carbonil)-valina p-nitrofenil estere 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 9B si otteneva il composto desiderato grezzo. 


 D. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((4-fenilpeperazin-1-il)carbonil)-valinil)ammino)-3,4-diidrossi-
 1,6-difenilesano 
 



  Una soluzione di 0,2 g del risultante composto dell'Esempio 9C in 1 ml di tetraidrofurano:dimetilformammide 1:1 venne trattato con 55 mg (0,11 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 4A e fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto ed il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando dapprima cloroformio seguito da metanolo al 3% in cloroformio ottenendosi 140 mg (87%) del composto desiderato,         p.f. 172-173 DEG C.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 875. 


 Esempio 10
 A. N-((4-Benzilpiperazin-1-il)carbonil)-valina metil estere 
 



  Una soluzione di 1,2 g (7,64 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 2A in 50 ml di diclorometano venne trattata con 1,33 ml (7,64 mmoli) di 1-benzipiperazina. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 16 ore la soluzione fu diluita con cloroformio, fu lavata con acqua, essiccata su Na2SO4, e concentrata sotto vuoto. La purificazione mediante cromatografia su gel di silice impiegando dapprima etil acetato al 5% in cloroformio seguito da metanolo al 5% in cloroformio dava 1,72 g (68%) del composto desiderato come un olio. 


 B. N-((4-Benzilpiperazin-1-il)carbonil)-valina 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3E con il risultante composto dell'Esempio 10A si otteneva il composto desiderato come una schiuma. 


 C. N-((4-Benzilpiperazin-1-il)carbonil)-valina p-nitrofenil estere 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 10B si otteneva il composto desiderato grezzo. 


 D. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((4-benzilpiperazin-1-il)carbonil)-valinil)ammino)-3,4-diidrossi-
 1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1E con il risultante composto dell'Esempio 4A e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 10C, si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice, impiegando  metanolo dapprima al 3% poi al 5% in cloroformio, il composto desiderato, p.f. 178-179 DEG C, resa 97%.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 903.
 Anal. Calc. per C52H70N8O6 . 1,00H2O: C, 67,80; H, 7,88; N, 12,16.
 Trovato: C, 67,82; H, 7,78; N, 12,02. 


 Esempio 11
 A. (2S,3R,4R,5R)-2,S-Bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-bis-(mesilossi)-1,6-difenilesano 
 



   Una sospensione di 1,50 g (2,64 mmoli) di (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano in 50 ml di diclorometano anidro fu raffreddata a 0 DEG C e fu trattata in successione con   0,43 ml di metansolfonil cloruro, 64 mg di 4-dimetilamminopiridina e 1,1 ml di trietilammina. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione per 15 ore lasciando salire la temperatura lentamente fino a temperatura ambiente. Dopo il trattamento con NH4Cl acquoso, lo strato organico separato fu lavato con NaHCO3 acquoso, essiccato su MgSO4 concentrato sotto vuoto ottenendosi 1,70 g (90%) del composto desiderato, p.f. 153-155 DEG C.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  2,73 (m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 3,09 (s, 6 H), 4,61 (m, 2 H), 4,83-5,06 (m, 8 H), 7,12-7,37 (m, 20 H). 


 B. (4S,SS,4 min S,5 min S)-4,4 min -Dibenzil-5,5 min -bis-(ossazolidin-2-one) 
 



  Una soluzione di 0,2 g del risultante composto dell'Esempio 11A in 15 ml di dimetilformammide fu riscaldata a 120 DEG C sotto un'atmosfera di N2 per 18 ore. Dopo rimozione del solvente il residuo fu ricristallizzato da etil acetato/esano  ottenendosi 46 mg del composto desiderato. 


 C. (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diammino-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 1E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1D con (2S,3S,4S,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano o con il risultante composto      dell'Esempio 11B si otteneva il composto desiderato.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  2,63 (dd, J = 14, 11 Hz, 2 H), 2,85 (dd, J = 14, 4 Hz, 2 H), 3,60 (dt, J = 11, 4 Hz,  2 H), 3,92 (d, J = 3 Hz, 2 H), 7,2-7,4 (m, 10 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 301. 


 D. (2S,3S,4S,5S)-2,S-Bis-(N-(N-((4-fenilpiperazin-1-il)carbonil-valinil)ammino-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Una soluzione di 105 mg (0,35 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 11C in 3 ml di dimetilformammide fu trattata con 0,5 g del composto risultante dell'Esempio 9C. Dopo aver agitato a temperatura ambiente sotto un'atmosfera di N2 per 16 ore, la miscela risultante fu diluita con etil acetato e fu lavata con cinque porzioni di K2CO3 acquoso 0,1 M. Il prodotto solido, che non era solubile in etil acetato, fu raccolto mediante filtrazione, fu lavato sul filtro con acqua, digerito sul filtro due volte con etere e filtrato ottenendosi il composto desiderato come un solido bianco, p.f. 165-166 DEG C. 


 Esempio 12
 (2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((4-benzilpiperazin-1-il)carbonil)-valinil)ammino)-3,4-diidrossi-
 1,6-difenilesano 
 



  Una soluzione di 80 mg (0,267 mmoli) del risultante com posto dell'Esempio 11C in 3 ml di dimetilformammide fu trattata con 375 mg del risultante composto dell'Esempio 10C. Dopo aver agitato a temperatura ambiente sotto un'atmosfera di N2 per 16 ore, la soluzione risultante fu diluita con 600 ml di etil acetato, fu lavata con tre porzioni di NaHCO3 acquoso e con una porzione di soluzione salina satura, fu essiccata su Na2SO4 e concentrata sotto vuoto. La purificazione del residuo su gel di silice impiegando dapprima metanolo al 3% in cloroformio e poi metanolo al 5% in cloroformio, dava 131 mg (54%) del composto desiderato puro come un solido bianco, p.f. 171-173 DEG C.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 903.
 Anal.

  Calc. per C52H70N8O6 . 1,00 H2O: C, 67,80; H, 7,88; N, 12,16.
 Trovato: C, 68,08; H, 7,77; N, 11,91. 


 Esempio 13
 A. (4S,5S,1 min R,2 min S)-5-(1-Acetossi-2-(N-Cbz-ammino)-3-fenilpropil)-4-benzil-ossalidin-2-one 
 



  Una sospensione di 5,2 g (8,80 mmoli) di (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano in 400 ml di acetonitrile fu trattata goccia a goccia con 3 ml (20 mmoli) di  alpha -acetossiisobutirrilbromuro. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione sotto un'atmosfera di N2 a temperatura ambiente per 2 ore, fu filtrata per rimuovere tracce di materiale di partenza solido, fu bloccata con cautela con 100 ml di NaHCO3 acquoso e fu concentrata sotto vuoto ad un volume di 100 ml. La miscela risultante fu estratta con due porzioni da 100 ml di diclorometano, fu essiccata su Na2SO4 e concentrata sotto vuoto.

  Il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato dapprima al 10% poi al 25% in diclorometano ottenendosi  3,15 g (71%) del composto desiderato come una schiuma bianca.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  2,09 (s, 3 H), 2,53 (br t, J = 12 Hz, 1 H), 2,72 (dd, J = 13, 3 Hz, 1 H), 2,83 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J = 14, 7 Hz, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,8 (m, 2 H), 5,0-5,1      (m, 3 H), 5,29 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7,0-7,4 (m, 10 H).
 Spettro di massa: (M + NH4)<+> = 520. 


 B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-Cbz-ammino)-1,6-difenil-2-idrossi-3-mesilossiesano 
 



  Una sospensione di 1,098 g (1,93 mmoli) di (2S,3R,4R,-5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano in 50 ml di diclorometano anidro fu trattato in successione con 0,313 ml di metanolsolfonilcluroro, 0,546 ml di trietilammina e 23 mg di 4-dimetilamminopiridina. Dopo essere stata agitata per 24 ore a temperatura ambiente, la soluzione fu lavata in successione con NH4Cl acquoso e con NaHCO3 acquoso, fu essiccata su MgSO4, e concentrata sotto vuoto.

  Il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato al 5% in diclorometano ottendosi 560 mg (45%) del composto desiderato, p.f. 68-71 DEG C.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  2,7-3, 0 (m, 4 H), 3,17 (s, 3 H), 3,69 (m, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 4,19 (br s, 1 H),   4,45 (m, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 4,87-5,09 (m, 6 H), 7,1-7,4 (m, 20 H). 


 C. (4S,5S,1 min R,2 min S)-4-benzil-5-(2-(N-Cbz-ammino)-l-idrossi-3-fenilpropil)-ossazolidin-2-one 
 



  Una soluzione di 320 mg (0,49 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 13B in 15 ml di acetonitrile fu riscaldata  a riflusso sotto un'atmosfera di N2 per 18 ore. Dopo aver lasciato raffreddare, il solvente venne rimosso sotto vuoto ed il residuo fu ricristallizzato da etil acetato/esano ottenendosi 89 mg (39%) del composto desiderato. 


 D. (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diammino-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 1E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1D con il risultante composto dell'Esempio 13A o con il risultante composto dell'Esempio 13C si otteneva il composto desiderato miscelato con alcool benzilico. La purificazione di una piccola porzione mediante cromatografia su gel di silice impiegando 5% metanolo/2% isopropilammina in cloroformio dava il composto desiderato puro, p.f. 115-119 DEG C.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  2,46 (dd, J = 14, 9 Hz, 1 H), 2,61 (dd, J = 14, 11 Hz, 1 H), 3,02 (td, J = 9, 3 Hz, 1 H), 3,19 (dd, J = 14, 4 Hz, 1 H), 3,35-3,4 (m, 2 H), 3,51 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3,76 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7,2-7,4 (m, 10 H). 


 E. (2S,3R,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((4-benzilpiperazin-1-il)carbonil)-valinil)-ammino)-3,4-diidrossi-
 1,6-difenilesano 
 



   Impiegando la procedura dell'Esempio 3G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1E con il risultante composto dell'Esempio 13D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 10C si otteneva il composto desiderato. 


 Esempio 14
 A. Tiazolo-2-carbossaldeide 
 



  Una soluzione di 5 g (60 mmoli) di tiazolo in 20 ml di  etere anidro fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 a -78 DEG C e fu trattata in un periodo di 20 min con una soluzione di 26 ml di n-butillitio (2,5 M in esano) diluiti con 10 ml di etere. Dopo l'aggiunta, la soluzione fu sottoposta ad agitazione per 30 min e fu trattata con una soluzione di 6,0 ml (60 mmoli) di n-formilmorfolina in 10 ml di etere anidro in un periodo di 10 min. La soluzione risultante fu lasciata riscaldare a temperatura ambiente in un periodo di 4 ore, dopo di che fu bloccata a 0 DEG C con HCl acquoso 4 M. La miscela fu diluita con HCl 4 N dopo di che lo strato acquoso fu lavato con etere, neutralizzato a pH 8 con NaOH acquoso e con NaHCO3 acquoso, fu estratto con quattro porzioni da 50 ml di etere, essiccato su MgSO4 e concentrato sotto vuoto.

  Il prodotto grezzo così ottenneuto (5,02 g, 76%) come un solido bruno aveva una purezza sufficiente per la fase successiva. 


 B. Trans-metil 3-(tiazol-2-il)-2-propenoato 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 5A ma sostituendo il trietilfosfonoacetato con trimetilfosfonoacetato e sostituendo la piridin-2-carbossaldeide con il risultante composto dell'Esempio 14A si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando esano:etil acetato 4:1, una resa del 40% del composto desiderato come un solido cristallino giallo, p.f. 75-75,5 DEG C.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  3,83 (s, 3 H), 6,73 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 3 Hz, 1 H). 


 C. Acido trans-3-(tiazol-2-il)-2-propenoico 
 



  Una soluzione di 1,46 g (8,6 mmoli) del risultante com posto dell'Esempio 14B in 10 ml di 1,4-diossano e 5 ml di acqua fu trattata con 0,73 g (17 mmoli) di idrossido di litio monoidrato e fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto ad un volume di 5 ml e fu acidificata a pH 2 con HCl 4 N. Il precipitato così ottenuto fu filtrato ed essiccato sotto vuoto ottenendosi 1,2 g (90%) del composto desiderato come un solido biancastro,                 p.f. 185,5-187 DEG C.
 <1>H NMR (d6-DMSO)  delta  6,67 (d, J = 15 Hz, 1 HJ, 7,70 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 3 Hz, 1 H),   8,01 (d, J = 3 Hz, 1 H), 12,81 (br s, 1 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 156. 


 D. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-(trans-3-(tiazol-2-il)-2-propenoil)-valinil)-ammino)-3,4-diidrossi-
 1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo l'acido trans-3-(3-piridil)acrilico con il risultante composto dell'Esempio 14C e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6A con il risultante composto dell'Esempio 4C si otteneva il composto desiderato, p.f. > 260 DEG C.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 773. 


 Esempio 15
 A. (2S,3S,4R,5S)-3-Acetossi-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio IC ma sostituendo il (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-di-fenilesano con (2S,3S,4S,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano si otteneva il composto desiderato con una resa dell'11% assieme con (4S,5R,1 min S,2 min S)-5-(1-ace tossi-2-(N-Cbz-ammino)-3-fenilpropil)-4-benzil-ossazolidin-2-one con una resa del 35%. (2S,3S,4R,5S)-3-Acetossi-2,5-bis(N-Cbz-ammino)-3-bromo-1,6-difenilesano.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  2,05 (s, 3 H), 2,57 (dd, J = 13, 8 Hz, 1 H), 2,74 (m, 2 H), 2,92 (dd, J = 14, 7 Hz, 1 H), 3,82 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,32 (br q, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 4,9-5,1 (m, 6 H), 5,33 (br d, 1 H), 7,0-7,4 (m, 20 H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 673, 675. 


 B. (2S,3R,5S)-3-Acetossi-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 1D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1C con il risultante composto dell'Esempio 15A si otteneva il composto desiderato. 
 Spettro di massa: (M + NH4)<+> = 612. 


 C. (2S,3R,5S)-2,5-Diammino-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 1E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1D con il risultante composto dell'Esempio 15B si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando dapprima isopropilammina al 2% in cloroformio seguita da metanolo al 2% ed isopropilammina al 2% in cloroformio, il composto desiderato contaminato con sali di Sn.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,85 (m, 1 H), 2,43 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2,66 (dd, J = 14, 9 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J = 14, 4 Hz, 1 H), 3,0-3,1 (m, 2 H), 3,49 (m, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 7,2-7,4 (m, 10 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 285. 


 D. (2S,3R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)-metil)-ammino)-carbonil)-valinil)-ammino)-
 1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1E con il risultante composto dell'Esempio 15C si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo all'1,5% in cloroformio seguito da metanolo al 2% in cloroformio, il composto desiderato, p.f. 92-96 DEG C, con una resa del 65%. 
 Spettro di massa: (M + H) = 779. 


 Esempio 16
 A.  alpha -Isocianato-isoleucina metil estere 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 2A ma sostituendo l'L-valina metil estere cloridrato con l'L-isoleucina metil estere cloridrato si otteneva il composto desiderato come un olio. 


 B. N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)-isoleucina metil estere 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 2A con il risultante composto dell'Esempio 16A si otteneva il composto desiderato.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,92 (t, J = 7 Hz, 3 HJ, 0,94 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,21 (m, 1 H), 1,46 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 4,46 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 6,15 (br, 1 H), 7,22 (dd, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,69 (td, J = 7, 2 Hz, 1 H), 8,55 (br d, 1 H). 


 C. N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonilisoleucina p-nitrofenil estere 
 



   Impiegando le procedure dell'Esempio 3E e dell'Esempio 3F con il composto risultante dell'Esempio 16B si otteneva il composto desiderato grezzo. 


 D. (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil-metil)ammino)carbonil)isoleucinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 16C, si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2% in cloroformio, il composto desiderato con una resa del 68%. Il composto puro fondeva a 143-145 DEG C, risolidificava e fondeva di nuovo a 173-174 DEG C.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 807. 


 Esempio 17
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una soluzione di 200 mg (0,34 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1D in 4 ml di metanolo, fu trattata con 2 ml di idrossido di ammonio acquoso concentrato. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 6 ore ed a 50 DEG C per 45 minuti. Si aggiunse 1 ml addizionale di idrossido di ammonio acquoso e si continuò a riscaldare per 1 ora. La soluzione risultante fu diluita con 50 ml di diclorometano, fu lavata in successione con acqua e con soluzione salina satura, fu essiccata su MgSO4, e concentrata sotto vuoto.

  La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato al 25% in esano seguito da etil acetato al 33% in esano, dava 161 mg (84%) del composto. 
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,63 (m, 2 H) 2,73 (m, 2 H) 2,85 (m, 2 H) 3,05 (br, 1 H) 3,64 (m, 1 H), 3,77 (br q,  1 H), 3,93 (br q, 1 H) 4,78 (br d, 1 H), 5,05 (m, 4 H) 7,0-7,4 (m, 20 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 553.
 Anal. Calc. per C34H36N2O5: C, 73,89; H, 6,57; N, 5,07.
 Trovato: C, 73,81; H, 6,61; N, 5,04. 


 Esempio 18
 A. Trans-(2S,5S)-2,5-bis-(N-(benzilossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-esene 
 



  Una soluzione di 4,64 g del risultante composto dell'Esempio 15A in 48 ml di acido acetico fu trattata con 1,33 g di polvere di zinco e fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 3 giorni. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto, fu ripresa in etil acetato, fu lavata con NaHCO3 acquoso saturo, essiccata su MgSO4 e concentrata sotto vuoto ottenendosi 3,27 g (89%) del composto desiderato. 


 B. trans-(2S,5S)-2,5-diammino-1,6-difenil-3-esene 
 



  Una soluzione di 3,27 g del risultante composto dell'Esempio 18A in 75 ml di HBr al 30% in acido acetico, fu lasciata a sè a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto ed il residuo fu lavato con esano per rimuovere benzil bromuro. Il solido fu poi ripreso in NaOH 1 N, fu estratto con tre porzioni da 100 ml di diclorometano, fu essiccato su Na2SO4, e concentrato. La cromatografia su gel di silice impiegando dapprima isopropilammina al 2% in cloroformio, poi 2% metanolo/2% isopropilammina in cloroformio, dava 1,35 g (83%) del composto desiderato. 


 C. trans-(2S,5S)-2,5-bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)-carbonil)valinil)ammino)-
 1,6-difenil-3-esene 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3G ma sostituendo  il risultante composto dell'Esempio 1E con il risultante composto dell'Esempio 18B, si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando dapprima metanolo all'1,5% in cloroformio e poi metanolo al 3% in cloroformio, 86 mg (75%) del composto desiderato come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 761. 


 Esempio 19
 A. trans-etil 3-((tiazol-2-il)-ammino)-2-propenoato 
 



  Una soluzione di 2,3 g di 2-amminotiazolo ed 1.55 ml di etil propiolato in 10 ml di diclorometano e 5 ml di dimetilformammide, fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 3 giorni. La miscela risultante fu filtrata ed il filtrato fu concentrato sotto vuoto. Il residuo fu cromatografato su gel di silice impiegando etil acetato dapprima al 20% poi al 40% in esano, ottenendosi 1,54 g (51%) del composto desiderato.
 <1>HNMR (CDCl3)  delta  1,30 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,22 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5,79 (d, J = 15 Hz, 1 H), 6,03 (d,  J = 5 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7, 47 (br, 1 H), 8,17 (d, J = 15 Hz, 1 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 199. 


 B. Acido-3-((tiazol-2-il)-ammino)-2-propenoico 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3D con il risultante composto dell'Esempio 19A, si otteneva il composto desiderato con una resa del 70%.
 <1>H NMR (d6-DMSO)  delta  6,08 (d, J = 15 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 15 Hz, 1 H), 9,4 (br, 1 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 171. 


 C. (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-(N-(trans-3-((tiazol-2-il)-ammino)-2-propenoil)-valinil)ammino)-
 3,4-diidrossi-1,6-difenil-esano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6H con il risultante composto dell'Esempio 4C e sostituendo l'acido trans-3-(3-piridil)acrilico con il risultante composto dell'Esempio 19B, si otteneva il composto desiderato. 


 Esempio 20
 (2S,3S,5S)-3-acetossi-2,5-bis-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)-valinil)-ammino)-1,6-difenilesano 
 



  Una sospensione di 59 mg (0,078 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 2E in 1 ml di diclorometano, fu trattata in successione con 0,017 ml (0,16 mmoli) di 4-metilmorfolina, 0,007 ml (0,12 mmoli) di anidride acetica e 5 mg di 4-dimetilamminopiridina. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora, fu trattata con 10 ml di NaHCO3 acquoso, fu sottoposta ad agitazione per 30 minuti, fu estratta con due porzioni da 20 ml di dicloro-metano, fu essiccata su Na2SO4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 3% in cloroformio dava 51,6 mg (83%) del composto desiderato. 


 Esempio 21
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-Boc-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una soluzione di 1,0 g (4,1 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E e 1,98 g (9,1 mmoli) di di-t-butildicarbonato in 40 ml di diclorometano, fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. Il solvente fu rimosso sot to vuoto ed il residuo fu cromatografato su gel di silice impiegando etil acetato al 25% in esano seguito da etil acetato al 33% in esano ottenendosi 1,32 g (72%) del composto desiderato.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,39 (s, 18 H) 1,62 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,74 (m, 2 H) 2,85 (m, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 3,86 (br q, 1 H), 4,54 (br, 1 H) 4,80 (br d, 1 H) 7,05-7,3 (m, 10 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 485.
 Anal. Calc. per C28H40N2O5: C, 69,39; H, 8,32; N, 5,78.
 Trovato: C, 69,21; H, 8,38; N, 5,73. 


 Esempio 22
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(t-butilacetil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



   Una soluzione di 150 mg (0,53 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E e 0,18 ml (1,3 mmoli) di trietilammina in 6 ml di diclorometano, fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 a -40 DEG C e fu trattata con 0,15 ml (1,1 mmoli) di t-butilacetil cloruro. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a     -40 DEG C per 30 minuti, fu diluita con 50 ml di di-clorometano, fu lavata in successione con acqua e soluzione salina satura, essiccata su MgSO4 e concentrata sotto vuoto.

  La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato dapprima al 25% e poi al 33% in esano, dava 216 mg (85%) del composto desiderato.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,89 (s, 9 H), 0,95 (s, 9 H), 1,67 (m, 2 H), 1,93 (s, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 2,76 (AA min ,    2 H), 2,88 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3,61 (br t, 1 H), 3,97 (br q, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 4,62 (br, 1 H), 5,55 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 5,77 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,05-7,3 (m, 10 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 481.
 Anal. Calc. per C30H44N2O3: C, 74,96; H, 9,23; N, 5,83.
 Trovato: C, 74,41; H, 9,21; N, 5,73. 


 Esempio 23
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-((4-piridinil)metossicar-bonil)-ammino)-1,6-di-fenil-3-idrossiesano 
 



  Una soluzione di 0,12 mmoli di trifosgene in 2 ml di tetraidrofurano anidro fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 a -78 DEG C. Si aggiunse, goccia a goccia, una soluzione di 0,36 mmoli di piridina-4-metano e 0,36 mmoli di 4-metilmorfolina in 1 ml di tetraidrofurano. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a -78 DEG C per 30 minuti, fu trattata con una soluzione di 0,18 mmoli del composto risultante dell'Esempio 1E e 0,36 mmoli di 4-metilmorfolina in 1 ml di tetraidrofurano, e fu sottoposta ad agitazione a -10 DEG C per 2 ore. Il solvente venne poi rimosso sotto vuoto ed il residuo fu cromatografato su gel di silice ottenendosi il composto desiderato. 


 Esempio 24
 A. 3-(N-(t-butilossicarbonil)amminometil)piridina 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3A ma sostituendo la 2-(amminometil)piridina con la 3-(amminometil)piridina si otteneva il composto desiderato con una resa del 97%.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,47 (s, 9 H), 4,33 (br d, J = 6 Hz, 2 H), 4,95 (br, 1 H), 7,27 (br t, J = 6 Hz, 1 H), 7,63 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 8,52 (m, 2 H). 


 B. 3-((N-(t-butilossicarbonil)-N-metilammino)metil)piridina 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3A con il risultante composto dell'Esempio 24A, si otteneva il composto desiderato. 


 C. 3-(N-metilammino)metil)piridina dicloridrato 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3c ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3B con il risultante composto dell'Esempio 24B, si otteneva il composto desiderato. 


 D. N-((N-metil-N-((3-piridinil)metil)ammino)carbonil)-valina metil estere 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3C con il risultante composto dell'Esempio 24C, si otteneva il composto desiderato.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,16 (pd, J = 7, 5 Hz, 1 H), 2,93 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 9,49 (dd, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,95 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,28 (td,   J = 6, 1 Hz, 1 H), 7,61 (ddd, J = 7, 3, 2 Hz, 1 H), 8,53 (m, 2 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 280. 


 E. N-((N-metil-N-((3-piridinil)-metil)-ammino)-carbonil)-valina 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3D con il risultante composto dell'Esempio 24D, si otteneva il composto desiderato. 


 F. N-((N-metil-N-((3-piridinil)-metil)-ammino)-carbonil)-valina p-nitrofenil estere 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3F ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3E con il risultante composto dell'Esempio 24E si otteneva il composto desiderato. 


 G. (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-((N-metil-N-((3-piridinil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3G ma sostituendo  il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante com posto dell'Esempio 24F si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando dapprima metanolo al 2% in. cloroformio, poi metanolo al 7% in cloroformio, ed infine metanolo al 10% in cloroformio, il composto desiderato (Rf 0,19, metanolo al 10% in cloroformio, con una resa del 49%. 


 Esempio 25
 A. N-((2-piridinil)metossicarbonil)-isoleucina metil estere 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 2B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 2A con il risultante composto dell'Esempio 16A, si ottiene il composto desiderato. 


 B. N-((2-piridinil)metossicarbonil)-isoleucina 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3D con il risultante composto dell'Esempio 25A, si otteneva il composto desiderato. 


 C. N-((2-piridinil)metossicarbonil)-isoleucina p-nitrofenil estere 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3F ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3E con il risultante composto dell'Esempio 25B si otteneva il composto desiderato. 


 D. (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)-isoleucinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 1E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1D con il risultante composto dell'Esempio 25C si otteneva, dopo triturazione del re siduo con etil acetato:esano 4:1 e filtrazione, il composto desiderato.
 Spettro di massa: (M + H)<+>  791. 
 Anal. Calc. per C44H56N6O7 . 2H2O: C, 64,69; H, 7,40; N, 10,29.
 Trovato: C, 64,78; H, 6,90; N, 10,32. 


 Esempio 26
 (2S,3S,5S)-3-acetossi-2,5-bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)-metil)-ammino)-carbonil)-valinil)-ammino)-
 1,6-difenil esano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 20 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 2E con il risultante com posto dell'esempio 3G si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 3% in cloroformio, il compo sto desiderato con una resa dell'89%.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 821. 


 Esempio 27
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-Boc-ammino)-1,6-dicicloesil-3-idrossiesano 
 



   Una miscela di 100 mg del risultante composto dell'Esempio 21 e 100 mg di rodio al 5% su carbone in 3 ml di metano lo, fu sbattuta sotto 4 atmosfere di H2 per 1 giorno. La miscela risultante fu filtrata e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato al 20% in esano, dava 92 mg (90%) del composto desiderato.
 <1>H NNR (CDCl3)  delta  0,75-1,90 (copertura br, 28 H), 1,44 (s, 18 H), 3,30 (br, 1 H), 3,63 (m, 2 H), 3,72 (m, 1 H), 4,41 (br, 1 H), 4,66 (br d, 1 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 497.
 Anal. Calc. per C28H50N2O5 . 0,75 H2O: C, 66,17; H, 10,21; N 5,51.
 Trovato: C, 65,98; H, 10,42; N, 5,47. 


 Esempio 28
 A. Boc-(L)-(4-tiazolil)-alaninale 
 



  Una soluzione di 5 g di Boc-(L)-(4-tiazolil)alanina in 25 ml di dimetilformammide anidra fu trattata con 4,1 ml di etantiolo e 60 mg di 4-dimetilamminopiridina. La soluzione risultante fu raffreddata a 0 DEG C, fu trattata con 4,5 g di di-cicloesilcarbodiimmide e fu sottoposta ad agitazione a 0 DEG C per 20 minuti ed a temperatura ambiente per 5 ore. La miscela fu filtrata, concentrata, ripresa in 5 ml di etil acetato, filtrata e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato al 15% in esano dava 4,4 g (72%) di Bos-(L)-(4-tiazolil)alanina etantiol estere. Una porzione del tioestere di cui sopra (0,18 g) fu combinata con 0,25 g di palladio al 10% su carbone in 3 ml di acetone. La miscela fu trattata con 0,3 ml di trietilsilano, fu sottoposta ad agitazione per 4 ore, filtrata attraverso Celite e concentrata sotto vuoto.

  La cromatografia su gel di silice impiegando prima cloroformio poi metanolo al 3% in cloroformio, dava 0,1 g (68%) del composto desiderato. 


 B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Boc-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-di(4-tiazolil)esano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 1B, ma sostituendo Cbz-L-fenilalaninale con il risultante composto dell'Esempio 28A ed aggiungendo una fase di neutralizzazione dopo l'aggiunta di HCl acquoso 1 N, si otteneva, dopo estrazione con cloroformio, una miscela grezza che fu purificata mediante cromatografia su gel di silice ottenendosi il composto desiderato. 


 C. (2S,3S,5S)-2,5-bis-(n-(n-((2-piridinil)metossicarbonil)-valinil)-ammino)-1,6-di-(4-tiazolil)-3-idrossiesano 
 



  Impiegando in successione le procedure degli Esempi 1C, 1D, 1E e 2E ma sostituendo il (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano con il risultante composto dell'Esempio 28B, si otteneva il composto desiderato. 


 Esempio 29
 A. (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-1,6-di-(4-benzilossifenil)-3,4-diidrossiesano 
 



  Impiegando in successione le procedure degli Esempi 1A e 1B ma sostituendo il Cbz-(L)-fenilalaninolo con Cbz-(L)-O-benziltirosinolo si otteneva una miscela grezza che fu purificata medazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)etossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 43B si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3-5% in cloroformio, un 43% del composto desiderato (Rf 0,23, metano lo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 673. p.f. 69-73 DEG C.
 Anal. Calc. per C36H44N6O5S . 0,2CHCl3: C, 62,42; H, 6,37; N, 12,07.
 Trovato: C, 62,34; H, 6,11; N, 11,97. 


 Esempio 45
 A. 2-ammino-4-((N-metil)ammino)metil)tiazolo 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 43A ma sostituendo il 4-(clorometil)tiazolo cloridrato con il 2-ammino-4-(cloro-metil)tiazolo dicloridrato si otteneva il composto desiderato grezzo. 


 B. N-((N-metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valina metil estere 
 



  Una soluzione di 4,26 g (27 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 2A in 100 ml di diclorometano venne addizionata a 27 mmoli del composto risultante grezzo dell'Esempio 45A seguiti da 3 ml (54 mmoli) di 4-metilmorfolina. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione per 16 ore a temperatura ambiente, fu lavata con bicarbonato di sodio acquoso saturo, essiccata su Na2SO4 e concentrata sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato grezzo. 


 C. N-((N-metil-N-((2-((((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valina metil estere 
 



  Una soluzione di 1,0 g (3,33 mmoli) del composto risultante grezzo dell'Esempio 45B in 40 ml di diclorometano fu trattata in successione con 0,87 g (4 mmoli) di di-t-butildicarbonato e 10 mg di 4-dimetilamminopiridina. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 3 giorni, fu lavata con acido citrico al 10%, essiccata su Na2SO4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato dapprima al 30% poi al 40% in cloroformio dava 0,65 g (49%) del composto desiderato (Rf 0,58, metanolo al 10% in cloroformio) come una schiuma. 


 D. N-((N-metil-N-((2-((((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valina sale di litio 
 



  Una soluzione di 0,62 g (1,55 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 45C in 6,2 ml di diossano fu trattata con 6,2 ml (3,1 mmoli) di idrossido di litio acquoso 0,5 M. Dopo aver agitato per 2 ore a temperatura ambiente, la soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato grezzo. 


 E. (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-((((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-p inil)metossicarbonil)ammino)1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Ad una soluzione di 70 mg (0,17 mmoli) di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 0,20 mmoli del risultante composto dell'Esempio 45D, 34 mg (0,25 mmoli) di 1-idrossibenzotriazolo monoidrato e 37  mu L (0,34 mmoli) di 4-metilmorfolina in 1 ml di tetraidrofurano si aggiunsero 48 mg (0,25 mmoli) di etil-(3-dimetilamminopropil)carbodiimmide. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione per 16 ore a temperatura ambiente, fu diluita con cloroformio, lavata con NaHCO3 acquoso saturo, essiccata su Na2SO4 e concentrata sotto vuoto.

   La cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo all'1,5% e al 3% in cloroformio dava 97,2 mg (72,5%) del composto desiderato (Rf 0,59, metanolo ai 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 95-98 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 788. 


 Esempio 46
 (2S,3S,SS)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-((((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)
 valinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano, dopo cromatografia di gel di silice impiegando un gradiente di metanolo all'1,5%-2%-3% in cloroformio, 96 mg (71,6%) del composto desiderato     (Rf 0,60, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 103-105 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 788.
 Anal. Calc. per C41H53N7O7S . 0,75H2O: C, 61,44; H, 6,85; N, 12,23.
 Trovato: C, 61,16; H, 6,64, N, 11,91. 


 Esempio 47
 A. (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Una soluzione di 0,40 g (0,133 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 13D e 0,57 g (0,147 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3F in 10 ml di tetraidrofurano fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu diluita con 50 ml di cloroformio, fu lavata con parecchie porzioni di NaOH acquoso 3N, essicca ta su Na2SO4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando in successione metanolo al 3%, 5% e 10% in cloroformio dava 0,41 g (56%) del composto  desiderato (Rf 0,15, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)
 metossicarbonil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Una soluzione di 70 mg (0,13 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 47A e 42 mg (0,15 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 37A in 1 ml di tetraidrofurano fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2%-3,5% in cloroformio ottenendosi 72 mg (83%) del composto desiderato (Rf 0,33, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 86-88 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 683.
 Anal. Calc. per C38H46N6O6 . 0,5H2O: C, 65,97; H, 6,85; N, 12,15.
 Trovato: C, 65,79; H, 6,53; N, 11,95. 


 Esempio 48
 A. (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossi)carbonil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Una soluzione di 250 mg (0,83 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 13D e 251 mg (0,916 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 37A in 20 ml di tetraidrofurano fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2%-3,5%-10% di metanolo in cloroformio ottenendosi 142 mg (57%) del composto desiderato (Rf 0,15, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino) -diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Una soluzione di 70 mg (0,13 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 48A in 1 ml di tetraidrofurano fu trattata con 42 mg (0,15 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3F. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore e fu concentrata sotto vuoto. 



  Il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2% e al 3,5% in cloroformio ottenendosi 66 mg (76%) del composto desiderato (Rf 0,33), metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 82-83 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 683.
 Anal. Calc. per C38H46N6O6 . 0,75H2O: C, 65,55; H, 6,88; N, 12,07.
 Trovato: C, 65,55; H, 6,49; N, 11,77. 


 Esempio 49
 A. (2S,3R,4S,5S)-5-ammino-2-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-
 1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 47A ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 2D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 4% poi al 10% in cloroformio, 210 mg (24%) del composto deside rato (Rf 0,20, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)metossi-
 carbonil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 47B ma sostituendo  il risultante composto dell'Esempio 49A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 3,5% in cloroformio, 66 mg (75%) del composto desiderato (Rf 0,32, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 166-168 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 670.
 Anal. Calc. per C37H43N5O7: C, 66,35; H, 6,47; N, 10,46.
 Trovato: C, 66,25; H, 6,53; N, 10,28. 


 Esempio 50
 (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammmino)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-3,4-diidrossi-1, fenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 48B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 2D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 4% poi al 10% in cloroformio, 61 mg (57%) del composto desidera to (Rf 0,32, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 184-185 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 670.
 Anal. Calc. per C37H43N5O7 . 0,5H2O: C, 65,47; H, 6,53; N, 10,32.
 Trovato: C, 65,23; H, 6,27; N, 10,25. 


 Esempio 51
 A. 1-ammino-2-metil-2-propanolo cloridrato 
 



  Una soluzione di 30 ml di borano-tetraidrofurano (30 ml, 1M) fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 a 0 DEG C e fu trattata, goccia a goccia, con grande sviluppo di gas, con 2 ml di aceton cianoidrina. Dopo l'aggiunta, la soluzione risultante fu riscaldata a riflusso per 4 ore, fu lasciata raf freddare, fu bloccata con cautela (con sviluppo di gas) con 100 ml di HCl acquoso 1N e fu sottoposto ad agitazione per ora. La miscela risultante fu lavata quattro volte con diclorometano, poi fu concentrata sotto vuoto al composto desiderato come un olio. L'olio, quando riscaldato sotto vuoto spinto dava una schiuma bianca che era estremamente igroscopica. 


 B. 1-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino-2-metil-2-propanolo 
 



   Impiegando la procedura dell'Esempio 42A ma sostituendo il trans-2-amminocicloesanolo cloridrato con il risultante composto di 51A si otteneva, dopo cromatografia di gel di silice impiegando metanolo dapprima al 4% poi al 7,5% in cloroformio, il composto desiderato.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,22 (s, 6 H), 3,20 (d, J = 6 Hz, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,18 (br, 1 H), 7,30 (dd, J = 7, 5 Hz, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 8,58 (br d, J = 5 Hz, 1 H), 8,62 (br, 1 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 225. 


 C. 1-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino-2-metil-2-propil)-4-nitrofenilcarbonato 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 42B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 42A con il risultante composto dell'Esempio 51B si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando dapprima cloroformio, poi metanolo al 3% in cloroformio, il composto desiderato con una resa del 74%. 


 D. (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-(1-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino-2-metil-2-propil)ossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesan > 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 42C ma sostituendo  il risultante composto dell'Esempio 42B con il risultante composto dell'Esempio 51C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in cloroformio, 80 mg del composto desiderato (Rf 0,09, metanolo al 5% in cloroformio).
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 785. 


 Esempio 52
 A. N-((3-piridinil)metossicarbonil)valina p-nitrofenil estere 
 



  Impiegando le procedure degli Esempi 2B, 2C e 2D ma sostituendo il piridin-2-metanolo con piridin-3-metanolo si otteneva il composto desiderato. 


 B. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)
 ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 52A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3,5% in cloroformio, 81 mg (87%) del composto desiderato (Rf 0,30, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 654. 


 Esempio 53
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)
 ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 52A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3,5%  in cloroformio, 76 mg (81%) del composto desiderato (Rf 0,30, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 654. 


 Esempio 54
 A. N-((2-tiazolil)metossicarbonil)valina p-nitrofenil estere 
 



  Impiegando le procedure degli Esempi 2B, 2C e 2D ma sostituendo il piridin-2-metanolo con 2-(idrossimetil)tiazolo (Dondoni, e al., Synthesis, 1987 998; Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2901) si otteneva il composto desiderato. 


 B. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-tiazolil)metossicarbonil)valinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)
 ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 54A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3,5% in cloroformio, 69 mg (86%) del composto desiderato (Rf 0,36, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 660. 


 Esempio 55
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-tiazolil)metossicarbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)
 ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 54A si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3,5% in cloroformio, un 90% del composto desiderato (Rf 0,36, metano lo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 660. 


 Esempio 56
 A. 4-(clorometil)-2-metiltiazolo 
 



  Una miscela di 7,13 g (56 mmoli) di 1,3-dicloroacetone, 3,83 g (51 mmoli) di tioacetammide e 4,73 g (56 mmoli) di NaHCO3 in 40 ml di dicloroetano venne sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per quattro giorni. La miscela risultante fu filtrata e il panello di filtrazione fu lavato con dicloroetano fresco. I filtrati combinati furono aggiunti lentamente ad una soluzione pre-raffreddata (0 DEG C) di 4,1 ml (56 mmoli) di tionil cloruro in 30 ml di dicloroetano. La miscela risultante fu riscaldata a 70 DEG C per 40 minuti. Fu raffreddata e filtrata. Il residuo fu lavato con una piccola quantità di diclorometano e fu essiccata sotto vuoto a 50 DEG C ottenendosi 3,0 g del composto desiderato grezzo. 


 B. 4-((N-metil)amminometil)-2-metiltiazolo 
 



  Il risultante composto di 56A (1,0 g) venne aggiunto lentamente, a porzioni, a 100 ml di una soluzione acquosa, agitata rapidamente, al 40% di metilammina. Dopo aver agitato per 1 ora, la soluzione fu concentrata sotto vuoto, fu ripresa in diclorometano, essiccata su Na2SO4 e concentrata ottenendosi il composto desiderato grezzo come un olio giallo. 


 C. N-((4-nitrofenilossi)carbonil)valina metil estere 
 



  Una soluzione di 1,36 g (6,8 mmoli) di 4-(nitrofenil)-cloroformiato in 50 ml di diclorometano fu raffreddata a 0 DEG C e fu trattata in successione con 1,03 g (6,1 mmoli) di valina metil estere cloridrato e 1,42 ml (13 mmoli) di 4-metilmorfo lina. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora, fu diluita con diclorometano, fu lavata con NaHCO3 acquoso, fu essiccata su Na2SO4 e concentrata ottenendosi il composto desiderato grezzo. 


 D. N-((N-metil-N-((2-metil-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)-valina metil estere 
 



  Una miscela di 5,4 mmoli del risultante composto grezzo dell'Esempio 56B e 6,1 mmoli del risultante composto grezzo dell'Esempio 56C fu trattata con 0,5 mmoli di 4-dimetilpiridina in 40 ml di toluene e fu riscaldata a riflusso per 4 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto, fu ripresa in diclorometano, fu lavata in successione con NaHCO3 acquoso e con acido citrico al 10%, fu essiccata su Na2SO4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice impiegando dapprima cloroformio, poi metanolo al 2% e poi al 5% in cloroformio dava 1,1 g del composto desiderato. 


 E. N-((N-metil-N-((2-metil-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)-valina p-nitrofenil estere 
 



   Impiegando le procedure degli Esempi 41C e 41D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41B con il risultante composto dell'Esempio 56D si otteneva il composto desiderato. 


 F. (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-metil-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)amm -1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 56E, si otteneva, dopo cromatografia su  gel di silice impiegando un gradiente di metanolo all'1,5-3-5% in cloroformio, 72% del composto desiderato (Rf 0,28, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco. 
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 687. p.f. 66-69 DEG C. 


 Esempio 57
 A. (2S,3S,5S)-2-(N-(N-(N-metil-N-((2-((((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-(((t-b )ossi)carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-2-ammino-5(N-(((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano 274 mg (93%) del composto desiderato grezzo       (Rf 0,43, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 57A si otteneva il composto desiderato. 


 C. (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)am )-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 47B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 47A con il risultante composto dell'Esempio 57B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2%- 3%-3,5%-5%-7% in cloroformio, 42 mg (50%) del composto desiderato (Rf 0,22, metanolo al 10% in cloroformio).
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 688. 


 Esempio 58
 A. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-((((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-2-(N-(((t- l)ossi)carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-(((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice, 283 mg (96%) del composto desiderato (Rf 0,43, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)
 valinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una soluzione di 283 mg del risultante composto dell'Esempio 58A in 10 ml di diclorometano fu trattata con 5 ml di acido trifluoroacetico e fu sottoposta ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto, fu ripartita tra NaHCO3 acquoso saturo e cloroformio, fu essiccata su Na2SO4 e concentrata ottenendosi il composto desiderato (Rf 0,49, 2% isopropilammina/5% metanolo in cloroformio). 


 C. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-2-(N-
 ((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 47B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 47A con il risultante composto dell'Esempio 58B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2%-3,5%-5% in cloroformio, 48 mg (58%) del composto desiderato.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 688. 


 Esempio 59
 A. 2-(N-etilammino)metil)piridina 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 70A ma sostituendo la chinolin-2-carbossaldeide con piridin-2-carbossaldeide e sostituendo la metilammina con etilammina si otteneva il composto desiderato. 


 B. N-((N-etil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valina p-nitrofenil estere 
 



  Impiegando in successione le procedure degli Esempi 41B, 41C e 41D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41A con il risultante composto dell'Esempio 59A si otteneva il composto desiderato. 


 C. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-etil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)-ammino)-1, fenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 59B si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-5% in clo roformio, 88% del composto desiderato (Rf 0,28, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 861. 


 Esempio 60
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-etil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6 enil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 59B si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-5% in cloroformio, 93% del composto desiderato (Rf 0,28, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 861. 


 Esempio 61
 (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-(((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-3,4- rossi-1,6-difenilesano 
 



  Una soluzione di 110 mg (0,20 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 47A in 1 ml di diclorometano fu trattata con 53 mg (0,24 mmoli) di di-t-butildicarbonato. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione per 16 ore a temperatura ambiente, fu concentrata sotto vuoto e fu purificata mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima all'1,5% poi al 2% in cloroformio ottenendosi 93 mg (72%) del composto desiderato (Rf 0,53, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 105-107 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 648.  
 Anal. Calc. per C36H49N5O6 . 0,25 H2O: C, 66,29; H, 7,65; N, 10,74.
 Trovato: C, 66,11; H, 7,56; N, 10,64. 


 Esempio 62
 A. (2S,3R,4S,5S)-5-ammino-2-(N-(((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



   Una soluzione di 0,70 g (2,33 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 13D e 0,61 g (2,8 mmoli) di di-t-butildicarbonato in 20 ml di diclorometano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio ottenendosi 0,67 g (72%) del composto desiderato (Rf 0,32, metanolo al 10% in cloroformimo) come un solido bianco. 


 B. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-2-(N-(((t-butil)
 ossi)carbonil)-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 48B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 48A con il risultante composto dell'Esempio 62A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima all'1,5% poi al 2% in cloroformio, 103 mg (79%) del composto desiderato (Rf 0,55, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p:f. 91-93 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 648.
 Anal. Calc. per C36H49N5O6: C, 66,75; H, 7,62; N, 10,81.
 Trovato: C, 66,58; H, 7,34; N, 10,64. 


 Esempio 63
 A. (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-(((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e (2S,3S,5S)-
 2-ammino-5-(N-(((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una soluzione di 1,5 g (5,3 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E e 1,4 g (6,3 mmoli) di di-t-butildicarbonato in 50 ml di diclorometano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio ottenendosi una miscela dei composti desiderati.

  Una seconda colonna di silice impiegando in successione metanolo allo 0%, 0,5% e 1% in 2% isopropilammina/cloroformio dava 0,65 g di (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-(((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano (Rf 0,27) e 0,18 g di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-(((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano (Rf 0,23, 2% metanolo/2% isopropilammina in cloroformio) assieme con 0,15 g di una miscela dei due composti desiderati. 


 B. (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-(((t-butil)ossi)  carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-(((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2% in cloroformio, 66 mg (92%) del composto desiderato (Rf 0,60, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 84-85 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 632.  
 Anal. Calc. per C36H49N5O5 . 0,5H2O: C, 67,48; H, 7,86; N, 10,93.
 Trovato: C, 67,40; H, 7,54; N, 10,90. 


 Esempio 64
 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)-carbonil)valinil)ammino)-2-(N-(((t-butil)ossi)
 carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-(((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2% in cloroformio, 57 mg (80%) del composto desiderato (Rf 0,60, metanolo al 10% in cloroformio).
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 632. 


 Esempio 65
 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-metil-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil) metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 56E si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo all'1-3-5% in cloroformio, 82% del composto desiderato (Rf 0,30, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 687. p.f. 69-72 DEG C. 


 Esempio 66
 A. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-((((t-butil)ossi)-carbonil)ammino)-4-tiazolil)metil)ammino)
 carbonil)valinil)ammino)-2-((((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 62A si otteneva il composto desiderato (Rf 0,68, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3R,4S,5S)-2-ammino-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)metil)ammino)
 carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 66A si otteneva il composto desiderato. 


 C. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 2-((((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 61 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 47A con il risultante composto dell'Esempio 66B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2%, poi al 4%, poi al 6% in cloroformio, 61 mg (67%) del composto desiderato (Rf 0,35, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 103-107 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 669. 


 Esempio 67
 (2S,3S,5S)-5-(N-(((t-Butil)-ossi)carbonil)ammino)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)metil)
 ammino)-carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una soluzione di 0,12 mmoli del risultante composto dell'Esempio 57B in 1 ml di diclorometano venne trattata con 0,14 mmoli di di-t-butildicarbonato. Dopo aver agitato per tre giorni a temperatura ambiente, la soluzione fu concentrata sotto vuoto e fu purificata mediante cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2%-3,5%-5% in cloroformio ottendosi 48 mg (58%) del composto desiderato (Rf 0,22, metanolo al 10% in cloroformio).
 Spettro di massa: (m + 1)<+> = 653. 


 Esempio 68
 (2S,3S,5S)-2-(N-(((t-Butil)ossi)carbonil)ammino)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)metil)ammino)-carbonil)valinil)ammino 6-difenil-3-idrossiesano 
 



   Impiegando la procedura dell'Esempio 67 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 57B con il risultante composto dell'Esempio 58B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 3,5% in cloroformio, 42 mg (54%) del composto desiderato. 


 Esempio 69
 A. 2-(((N-Metil)ammino)metil)benzimmidazolo 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 43A ma sostituendo il 4-(clorometil)tiazolo cloridrato con il 2-(clorometil)benzimmidazolo cloridrato si otteneva il composto desiderato come una resa del 30% dopo cromatografia su gel di silice impiegando 2% isopropilammina/5% metanolo in cloroformio. 


 B. N-((N-Metil-N-((2-benzimmidazolil)metil)ammino)-carbonil)-valina metil estere 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 41B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41A con il risultante composto dell'Esempio 69A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 4% in cloroformio, 1,74 g (87%) del composto desiderato (Rf 0,50), metanolo al 4% in cloroformio. 


 C. N-((N-Metil-N-((2-benzimmidazolil)metil)ammino)-carbonil)-valina 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 41C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41B con il risultante composto dell'Esempio 69B si otteneva il composto desiderato. 


 D. N-((N-Metil-N-((2-benzimmidazolil)metil)ammino)-carbonil)-valina p-nitrofenil estere 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 41D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41C con il risultante composto dell'Esempio 69C si otteneva il composto desiderato. 


 E. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-benzimmidazolil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 2-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,4S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 45D con il risultante composto dell'Esempio 69C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dap prima al 2,5% poi al 4,5% in cloroformio, 74,2 mg (62%) del composto desiderato (Rf 0,30, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 97-100 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 706.
 Anal. Calc. per C40H47N7O5 . 0,5H2O: C, 67,21; H, 6,77; N, 13,72.
 Trovato: C, 66,83; H, 6,70; N, 13,57. 


 Esempio 70
 A. 2-(N-Metilammino)metil)chinolina 
 



  Una miscela di 1,93 g di chinolin-2-carbossaldeide e 0,19 g di 10% palladio su carbone in 15 ml di metilammina anidra e 45 ml di metanolo fu sbattuta sotto quattro atmosfere di idrogeno per 8 ore. La miscela risultante fu filtrata attraverso Celite e fu concentrata sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato grezzo. 


 B. N-((N-Metil-N-((2-chinolinil)metil)ammino)carbonil)-valina 
 



  Impiegando in successione le procedure degli Esempi 41B e 41c, ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41A con il risultante composto dell'Esempio 70A si otteneva il composto desiderato. 


 C. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-chinolinil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino) -difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 46 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 45D con il risultante composto dell'Esempio 70B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice, impiegando un gradiente di metanolo all'1-2,5% in cloroformio, 105 mg (60%) del composto desiderato (Rf  0,40, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 717. 


 Esempio 71
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-chinolinil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)-
 metossicarbonil)ammino)1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 45D con il risultante composto dell'Esempio 70B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo all'1-2,5% in cloroformio, 100 mg (60%) del composto desiderato (Rf 0,36, metanolo al 10% in cloroformio), come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 717. 


 Esempio 72
 A. 1-(N-Metilammino)metil)isochinolina 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 70A, ma sostituendo la chinolin-2-carbossaldeide con la isochinolin-1-carbossaldeide (Minisci, e al., J: Org. Chem., 1986, 51, 536) si otteneva il composto desiderato grezzo. 


 B. N-((N-Metil-N-((1-isochinolinil)metil)ammino)-carbonil)valina p-nitrofenil estere 
 



  Usando in successione le procedure degli Esempi 41B, 41C e 41D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41A con il risultante composto dell'Esempio 72A si otteneva il composto desiderato. 


 C. (2S,3S,5S)-5-(N-((N-Metil-N-((1-isochinolinil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino) -difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 72C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3,5% in cloroformio, 98 mg (96%) del composto desiderato (Rf 0,41, metanolo al 10% in cloformio) come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 717. 


 Esempio 73
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((1-isochinolinil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammi 1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 72C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3,5% in cloroformio, 69 mg (67%) del composto desiderato (Rf 0,41), metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 717. 


 Esempio 74
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-benzimmidazolin)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)am )-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 45D con il risultante composto dell'Esempio 69C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2,5% poi al  4,5 percento in cloroformio, 74 mg (62%) del composto desiderato (Rf 0,27, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido biancastro, p.f. 110-114 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 706. 


 Esempio 75
 A. ((2-Tiazolil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato 
 



   Una soluzione di 2,3 g (11,5 mmoli) di (4-nitrofenile)cloroformiato in 20 ml diclorometano fu raffreddata a 0 DEG C fu trattata in successione con una soluzione di 1,2 g (10,4 mmoli) di 2-(idrossimetil)tiazolo (Dondoni, e. al., Synthesis, 1987, 998; Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2901) in 5 ml di clorometano e    1,7 ml (15,7 mmoli) di 4-metilmorfolina. Dopo l'aggiunta, la soluzione fu lasciata arrivare a temperatura ambiente, fu sottoposta ad agitazione per 0,5 ore e fu concentrata sotto vuoto. La cromatografia di gel di silice del residuo impiegando dapprima cloroformio poi metanolo all'1% in cloroformio dava 1,15 g (39%) del composto desiderato (Rf 0,73, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((2-tiazolil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una soluzione di 130 mg (0,46 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 75A e 60 mg         (0,21 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E in 0,5 ml di tetraidrofurano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sottovuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia di gel di silice impiegando metanolo da prima al 2% poi al 4% in cloroformio ottenendosi 99 mg (83%) del composto desiderato (Rf 0,73, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 66-69 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 567. 
 Anal. Calc. per C28H36N4O5S2 . 0,5H2O: C, 58,42; H, 5,43; N, 9,73.
 Trovato: C, 58,23; H, 5,20; N, 9,61. 


 Esempio 76
 (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 75B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 75A con il risultante composto dell'Esempio 37A e sostituente il risultante composto dell'Esempio 1E con il risultante composto dell'Esempio 4A si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 3,5% in cloroformio, 280 mg del composto desiderato (Rf 0,25, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 191-193 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 571.
 Anal. Calc. per C32H34N4O6: C, 67,35; H, 6,01; N, 9,82.
 Trovato: C, 67,11; H, 6,01; N, 9,64. 


 Esempio 77
 (2S,3R,4S,5S)-2,5-Bis-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 75B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 75A con il risultante composto dell'Esempio 37A e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1E con il risultante composto dell'Esempio 13D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima al 2% poi al 3% in cloroformio, a 110 mg del composto desiderato (Rf 0,42, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 180-186 DEG C.
 Spettro di  massa: (M + 1)<+> = 571. 


 Esempio 78
 A. ((4-Tiazolil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 75A ma sostituendo il 2-(idrossimetil)tiazolo con il 4-(idrossimetil)tiazolo (Kollonitsch, brevetto USA N. 3 299 083) si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando dapprima cloroformio poi metanolo all'1% in cloroformio, 380 mg (31%) del composto desiderato (Rf 0,70, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((4-tiazolil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 75B ma sostituendo il restante composto dell'Esempio 75A con il risultante composto dell'Esempio 78A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 4% in cloroformio, 98,6 mg (83%) del composto desiderato  (Rf 0,43, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 64-66 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 567.
 Anal. Calc. per C28H36N4O5S2 . 0,5H2O: C, 58,42; H, 5,43; N, 9,73.
 Trovato: C, 58,45; H, 5,24; N, 9,61. 


 Esempio 79
 A. ((2-Metil-5-tiazolil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 75A, ma sostituendo il 2-(idrossimetil)tiazolo con il 2-metil-5-(idrossimetil)tiazolo (Mashraqui e Keehn, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4461) si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato al 6% in cloroformio, 243 mg (65%) del composto desiderato (Rf 0,25, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((2-metil-5-tiazolil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 75B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 75A con il risultante composto dell'Esempio 79A si ottenevano, con cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 3% in cloroformio, 49 mg (29%) del composto desiderato (Rf 0,5, metanolo al 10% in cloroformio).
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 595. 


 Esempio 80
 A. 5-(Carbetossi)tiazolo 
 



  Secondo la procedura di Mashraqui e Keehn (J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4461), si condensò l'etil  alpha -cloro- alpha -formil-acetato con tioformammide e si distillò sotto vuoto ottenendosi 5,65 g (33%) del composto desiderato. 


 B. 5-(idrossimetil)tiazolo 
 



  Secondo la procedura di Mashraqui e Keehn (J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4461), si ridusse il 5-(carbetossi)tiazolo con idruro di litio e alluminio ottenendosi il composto desiderato grezzo con una resa del 44%. 


 C. ((5-tiazolil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 75A ma sostituendo il 2-(idrossimetil)tiazolo con il 5-(idrossimetil)tiazolo e lasciando procedere la reazione a temperatura ambiente per 2 giorni si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato al 6% in cloroformio, 1,1 g (71%) del composto desiderato (Rf 0,22, etil acetato al 6% in cloroformio).
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 281. 


 D. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((5-tiazolil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 75B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 75A con il risultante composto dell'Esempio 80C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 3% in cloroformio, 145 mg (73%) del composto desiderato (Rf 0,56, metanolo al 10% in cloroformio).
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 567. 


 Esempio 81
 A. N-((4-Metilpiperazin-1-il)carbonil)valina Metil estere 
 



   Impiegando la procedura dell'Esempio 41B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41A con 1-metilpiperazina si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima al 5% poi al 7,5% in cloroformio, 1,40 g (100%) del composto desiderato (Rf 0,14, metanolo al 5% in cloroformio).
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 258. 


 B. N-((4-Metilpiperazin-1-il)carbonil)valina 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 41C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41B con il risultante composto dell'Esempio 81A si otteneva il composto desiderato. 


 C. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((4-Metilpiperzin-1-il)carbonil)valinil)ammino)-2-(N-(((t-butil)ossi)-carbonil)
 ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Ad una soluzione di 70 mg (0,175 mmoli) il risultante composto dell'Esempio 62A, 0,21 mmoli del risultante composto dell'Esempio 81B, 35 mg (0,26 mmoli) di 1-idrossibenzotriazolo monoidrato e 38  mu l (0,35 mmoli) di 4-metilmorfolina in 1  ml di tetraidrofurano si aggiunsero 50 mg (0,26 mmoli) di etil-(3-dimetilamminopropil)carbodiimmide. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione per 16 ore a temperatura ambiente, fu diluita con metanolo al 5% in cloroformio, fu lavata con NaHCO3 acquoso saturo e con soluzione salina satura, fu essiccata su Na2SO4, e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 3%, 6% e 10% in cloroformio dava 82 mg (75%) del composto desiderato (Rf 0,18, metanolo al 10% in cloroformio).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 626.
 Anal.

  Calc. per C34H51N5O6 . 0,5H2O: C, 64,33; H, 8,26; N, 11,03.
 Trovato: C, 64,05; H, 8,07; N, 11,07. 


 Esempio 82
 A. (2S,3S,4S,5S)-5-ammino-2-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-
 1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 47A ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 2D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 13D con il risultante composto dell'Esempio 11C si ottenevano, sotto cromatografia di gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, 340 mg (38%) del composto desiderato (Rf 0,20, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-((-2-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)metossi-
 carbonil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 47B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 47A con il risultante  composto dell'Esempio 82A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 4% in cloroformio, 86,7 mg (69%) del composto desiderato come un solido bianco, p.f. 84-85 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 670.
 Anal. Calc. per C37H43N5O6 . 1,0 H2O: C, 64,61; H, 6,59; N, 10,18.
 Trovato: C, 64,46; H, 6,22; N, 10,04. 


 Esempio 83
 (2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 75B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 75A con il risultante composto dell'Esempio 37A e sostituendo il risultante compo sto dell'Esempio 1E con il risultante composto dell'Esempio 11C si ottienevano, dopo cromatografia su gel di silice im piegando metanolo dapprima al 2% poi al 5% in cloroformio, 98,6 mg (74%) del composto desiderato (Rf 0,45, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 80-82 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 571.
 Anal. Calc. per C32H34N4O6 . 0,5H2O: C, 66,31; H, 6,08; N, 9,67.
 Trovato: C, 66,09; H, 5,95; N, 9,53. 


 Esempio 84
 A. (2S,3R,4S,5S)-5-Ammino-2-(N-(N-(((benzil)ossi)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 47A ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con Cbz-valina p-nitrofenil estere si otteneva il composto desiderato. 


 B. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((4-Metilpiperazin-1-il)-carbonil)valinil)ammino)-2-(N-(N-(((benzil)ossi)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diid i-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 81C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 62A con il risultante composto dell'Esempio 84A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, 96,3 mg (71%) deI composto desiderato (Rf 0,11, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 216-219 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 759.
 Anal. Calc. per C42H58N6O7 . 0,75 H2O: C, 65,30; H, 7,76; N, 10,88.
 Trovato: C, 65,48; H, 7,49; N, 10,97. 


 Esempio 85
 (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((4-tiazolil)-metil)-ammino)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Una soluzione di 75 mg (0,25 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 43B e 0,75 mmoli del risultante composto dell'Esempio 4A in 1 ml di tetraidrofurano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 54 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 5% in cloroformio, dava 182 mg (91%) del composto desiderato (Rf 0,33, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 92-94 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 807.
 Anal. Calc. per C40H54N8O6S2 . H2O: C, 58,23; H, 6,84; N, 13,58.
 Trovato: C, 57,87; H, 6,49; N, 13,40. 


 Esempio 86
 (2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((4-tiazolil)-metil)-ammino)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1E con il risultante composto dell'Esempio 11C e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 43B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 5% in cloroformio, 179 mg (89%) del composto desiderato (Rf 0,35, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 94-95 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 807.
 Anal. Calc. per C40H54N8O6S2 . 0,5H2O: C, 58,87; H, 6,79; N, 13,73.
 Trovato: C, 58,69; H, 6,52; N, 13,66. 


 Esempio 87
 (2S,3R,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((4-tiazolil)-metil)-ammino)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



   Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 13D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 5% in cloroformio, 169 mg (85%) del composto desiderato (Rf 0,31, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 165-167 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 807.
 Anal. Calc. per C40H54N8O6S2 . 0,5H2O: C, 58,87; H, 6,79; N, 13,73.
 Trovato: C, 58,61; H, 6,57; N, 13,57. 


 Esempio 88
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((4-tiazolil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-
 3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 1E si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 5% in cloroformio, 151 mg (77%) del composto desiderato (Rf 0,31, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.r.154-156 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 791.
 Anal. Calc. per C40H54N8O5S2 . 0,25H2O: C, 60,39; H, 6,90; N, 14,09.
 Trovato: 60,30; H, 6,74; N, 13,96. 


 Esempio 89
 A. (2S,3S,4S,5S)-5-Ammino-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 47A ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 13D con il risultante composto dell'Esempio 11C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, 282 mg (40%) del composto desiderato (Rf 0,14, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((4-tiazolil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)am )carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante com posto dell'Esempio 43B e sostituendo il (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesan con il risultante composto dell'Esempio 89A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima all'1,5% poi al 3% poi al 5% in cloroformio, 73 mg (83%) del composto desiderato (Rf 0,37, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 84-88 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 801.
 Anal. Calc. per C42H56N8O6S . 0,5H2O: C, 62,28; H, 7,09; N, 13,83.
 Trovato: C, 62,03; H, 6,89; N, 13,64. 


 Esempio 90
 (2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)-ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-(N-((N-metil-
 N-((3-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 24F e sostituendo il (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 89A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice in successione con metanolo al 2%, 4% e 6% in cloroformio, 64 mg (73%) del composto desiderato (Rf 0,25, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco,      p.f. 92-94 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 795. 


 Esempio 91
 (2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)-ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-(N-((4-metil-
 piperazin-1-il)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 81C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 62A con il risultante composto dell'Esempio 89A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 5% e al 10% in cloroformio, 65 mg (62%) del composto desiderato    (Rf 0,15, metanolo al 10% in cloroformio).
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 773. 


 Esempio 92
 (2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-((((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-4-tiazolil)metil)ammino)-carbonil)valinil)ammino)- diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Ad una soluzione di 70 mg (0,23 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 11C, 0,52 mmoli del risultante composto dell'Esempio 45D, 94 mg (0,69 mmoli) di 1-idrossibenzotriazolo monoidrato 50  mu l (0,46 mmoli) di 4-metilmorfolina in 1 ml di dimetilformammide si aggiunsero 130 mg (0,69 mmoli) di etil-(3-dimetilamminopropil)-carbodiimmide. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione per 16 ore a temperatura ambiente, fu diluita con etil acetato, lavata con NaHCO3, acquoso saturo, essiccata su Na2SO4, e concentrata sotto vuoto.

  La cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2% e al 5% in cloroformio dava 210 mg (88%) del composto desiderato (Rf 0,57, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 143-145 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 1037. 


 Esempio 93
 (2S,3R,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-((((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-4-tiazolil)metil)ammino)-
 carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 92 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 11C con il risultante composto dell'Esempio 13D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2% in cloroformio, 188 mg (80%) del composto desiderato (Rf 0,5, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 138-140 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 1037. 


 Esempio 94
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-((((t-butil)ossi)carbonil)ammino)-4-tiazolil)metil)ammino)-
 carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 92 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 11C con il risultante composto dell'Esempio 1E si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2% in cloroformio, 102 mg (43%) del composto desiderato (Rf 0,57, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 115-120 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 1021. 


 Esempio 95
 (2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



   Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 92 si ottenevano, dopo cromatografia su  gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, 62 mg (43%) del composto desiderato (Rf 0,16, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido biancastro, p.f. 122-124 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 837.
 Anal. Calc. per. C40H56N10O6S2 . 0,5CH3OH . 0,5CHCl3: C, 53,98; H, 6,41; H, 15,35.
 Trovato: C, 53,80; H, 6,36; N, 14,98. 


 Esempio 96
 (2S,3R,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)ammino)-
 3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 93 si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, seguito da 2% isopropilammina/10% metanolo in cloroformio, 53 mg (38%) del composto desiderato (Rf 0,15, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 130-134 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 837.
 Anal. Calc. per C40H56N10O6S2 . 2,25H2O: C, 54,74; H, 6,95; N, 15,96.
 Trovato: C, 54,74; H, 6,56; N, 15,57. 


 Esempio 97
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante  composto dell'Esempio 94 si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, 52 mg (72%) del composto desiderato (Rf 0,18, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 110-114 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 821.
 Anal. Calc. per C40H56N10O6S2 . 0,5CH3OH . 0,25CHCl3: C, 56,47; H, 6,75; N, 16,16.
 Trovato: C, 56,85; H, 6,47; N, 15,45. 


 Esempio 98
 (2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-(N-((N-metil-
 N-((2-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 41D e sostituendo il (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 89A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 5% in cloroformio,     68 mg (78%) del composto desiderato (Rf 0,34, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 96-97 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 801.
 Anal. Calc. per C42H56N8O6S . 0,5H2O: C, 62,28; H, 7,09; N, 13,83.
 Trovato: C, 62,35; H, 6,98; N, 13,67. 


 Esempio 99
 A. (2S,3S,4S,5S)-2-Ammino-5-(N-(N-((N-metil-N-((4-tiazolil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 47A ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 13D con il risultante composto dell'Esempio 11C e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 43B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 10% in cloroformio, 113 mg (32%) del composto desiderato (Rf 0,21, metanolo al 10% in cloroformio).
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 669. 


 B. (2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-((((t-butil)ossi)-carbonil)ammino)-4-tiazolil)metil)ammino)-
 carbonil)valinil)-ammino)-5-(N-(N-metil-N-((4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)-valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 99A si otteneva il composto desiderato grezzo (Rf 0,71, metanolo al 10% in cloroformio). 


 C. (2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 5-(N-(N-((N-metil-N-((4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)-ammino)-3,4-di-idrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 99B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2%, 4%  e 6% in cloroformio, 61 mg (58%) del composto desiderato   (Rf 0,24, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 118-120 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 822.
 Anal. Calc. per C40H55N9O6S2 . 0,5CHCl3: C, 55,20; H, 6,29; N, 14,30.
 Trovato: C, 55,46; H, 5,91; N, 14,21. 


 Esempio 100
 (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-benzimmidazolil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesan > 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 69D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 10% in cloroformio, 78 mg (40%) del composto desiderato (Rf 0,18, metanolo al 10% in cloroformio).
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 873. 


 Esempio 101
 (2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-benzimmidazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 69D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 11C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 10% in cloroformio, 100 mg (50%) del composto desiderato (Rf 0,15, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 107-109 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 873. 


 Esempio 102
 (2S,3R,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-benzimmidazolil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 69D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 13D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 10% in cloroformio, 100 mg (50%) del composto desiderato (Rf 0,22, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 145-146 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 873. 


 Esempio 103
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-benzimmidazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



   Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 69D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 1E si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 6% in cloroformio, 130 mg (61%) del composto desiderato (Rf 0,28, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 150-152 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 857. 


 Esempio 104
 (2S,3R,4S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((4-metil-piperazin-1-il)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 92 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 11C con il risultante composto dell'Esempio 13D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 45D con il risultante composto dell'Esempio 81B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silie impiegando metanolo al 10% in cloroformio seguito da 2% isopropilammino/2% metanolo in cloroformio, 74 mg (42%) del composto desiderato (Rf 0,25, 2% isopropilammina/5% metanolo in cloroformio).
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 751. 


 Esempio 105
 (2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-(N-((4-
 metilpiperazin-1-il)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 81C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 62A con il risultante composto dell'Esempio 99A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2%, 4% e 6% in cloroformio, 68 mg (69%) del composto desiderato (Rf 0,24, metanolo al 10% in cloroformio).
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 779. 


 Esempio 106
 (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-(N-((N-
 metil-N-((2-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo  il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 41D e sostituendo il (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossie con il risultante composto dell'Esempio 47A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2%, 3,5% e 4% in cloroformio, 87 mg (85%) del composto desiderato (Rf 0,33, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 174-176 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 801.
 Anal.

  Calc. per C42H56N8O6S: C, 62,98; H, 7,05; N, 13,99.
 Trovato: C, 62,59; H, 6,99; N, 13,83. 


 Esempio 107
 A. (2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-((((t-butil)ossi)-carbonil)ammino)-4-tiazolil)metil)ammino)
 carbonil)valinil)ammino)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 89A si otteneva il composto desiderato (Rf 0,65, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 107A si ottenevano, dopo cromatografia  su gel di silice impiegando in successione metanolo al 3%, 5% e 7% in cloroformio, 53 mg (35%) del composto desiderato (Rf 0,21, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 97-99 DEG C.
 Anal. Calc. per C42H57N9O6S . H2O: C, 60,48; H, 7,13; N, 15,11.
 Trovato: C, 60,25; H, 6,85; N, 14,84. 


 Esempio 108
 A. (2S,3S,4S,5S)-2-Ammino-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-tiazolil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 47A ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 13D con il risultante composto dell'Esempio 11C e sostituendo il risultante compo sto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 41D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silie impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, 248 mg (54%) del composto desiderato (Rf 0,20, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-((((t-butil)ossi)-carbonil)ammino)-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-( N-metil-N-((2-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-
 1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 108A si otteneva il composto desiderato (Rf 0,60, metanolo al 10% in cloroformio). 


 C. (2S,3S,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 5-(N-(N-((N-metil-N-((2-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)-ammino)-3,4-di-idrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 108B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 3%, 5% e 7% in cloroformio, 69 mg (60%) composto desiderato (Rf 0,18, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 108-111 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 822.
 Anal. Calc. per C40H55N9O6S2 . 1,5H2O: C, 56,58; H, 6,88; N, 14,85.
 Trovato: C, 56,66; H, 6,51; N, 14,62. 


 Esempio 109
 A. (2S,3R,4S,5S)-2-ammino-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 62B si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, una resa del 67% del composto desiderato       (Rf 0,23, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)amm carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



   Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo  il restante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 41D e sostituendo il (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 109A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2%, 3,5% e 4% in cloroformio, 91 mg (79%) del composto desiderato (Rf 0,32, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 173-175 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 801.
 Anal.

  Calc. per C42H56N8O6S . 0,5H2O: C, 62,28; H, 7,09; N, 13,83.
 Trovato: C, 62,23; H, 7,00; N, 13,45. 


 Esempio 110
 A. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-((((t-butil)ossi)-carbonil)ammino)-4-tiazolil)metil)ammino)
 carbonil)valinil)ammino)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 47A si otteneva il composto desiderato (Rf 0,63, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 2-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-3,4-di-idrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 110A si ottenevano, dopo cromatografia  su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2%, 5% e 7% in cloroformio, 68 mg (57%) del composto desiderato (Rf 0,28, metanolo al 10% in cloroformio). 


 Esempio 111
 A. N-((4-Morfolinil)carbonil)valina Metil Estere 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 41B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41A con morfolina si otteneva una resa del 91% del composto desiderato.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 245. 


 B. N-((4-Morfolinil)carbonil)valina 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 41C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41B con il risultante composto dell'Esempio 111A si otteneva il composto desiderato con una resa del 98%. 


 C. N-((4-Morfolinil)carbonil)valina p-Nitrofenil Estere 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 41D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41C con il risultante composto dell'Esempio 111B si ottenne il composto desiderato. 


 D. (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((4-Morfolinil)carbonil)valinil)ammino)-2-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)
 valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 45D con il risultante composto dell'Esempio 111B e sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 82A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impie gando in successione metanolo al 2% e al 4% in cloroformio, 75 mg (68%) del composto desiderato (Rf 0,29, metanolo al 10% in cloroformio).
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 747.
 Anal. Calc. per C40H54N6O8 . 1,5H2O: C, 62,08; H, 7,42; N, 10,86.
 Trovato: C, 62,20; H, 7,16; N, 11,11. 


 Esempio 112
 A. (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-((((t-butil)ossi)-carbonil)ammino)-4-tiazolil)metil)ammino)-carbonil)valinil)-ammino)-2-(N ((2-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 82A si otteneva il composto desiderato (Rf 0,66, metanolo al 10% in cloroformio). 


 B. (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 2-(N-(N-((2-piridinil)-metossicarbonil)valinil)ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 112A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2%, 5% e 7% in cloroformio, 60 mg (50%) del composto desiderato (Rf 0,24, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 188-192 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 803. 
 Anal. Calc. per C41H54N8O7S . H2O: C, 59,98; H, 6,87; N, 13,65.
 Trovato: C, 60,27; H, 6,58; N, 13,48. 


 Esempio 113
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(N-((4-morfolinil)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 1E e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 111C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in cloroformio, 62 mg (58%) del composto desiderato (Rf 0,28, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 198-201 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 709. 


 Esempio 114
 A. (2S,3S,5S)-5-Ammino-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultant composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 63B si otteneva il composto desiderato (Rf 0,28, 2% isopropilammina/2% metanolo in cloroformio). 


 B. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-tiazolil)metil)-ammino)carbonil)valinil)-2-(N-(N-((N-metil-
 N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante com posto dell'Esempio 41D sostituendo il (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 114A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 4% in cloroformio,     75 mg (73%) del composto desiderato (Rf 0,34, metanolo a> Esempio 136
 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-2-(N-((5-tiazolil)metossicarbonil)
 ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



   Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((5-tiazolil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 2D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo all'1%, - 3% - 5% in cloroformio 48 mg (62%) del composto desiderato (Rf 0,47, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 166-168 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 660. 


 Esempio 137
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)-carbonil)isoleucinil)ammino)-5-(N-((5-tiazolil)
 metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-2-ammino-5- (N-((5-tiazolil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 16C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima al 2% poi al 5% in cloroformio, 51 mg (62%) del composto desiderato (Rf 0,43, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 66-69 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 687 


 Esempio 138
 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)-carbonil)isoleucinil)ammino)-2-(N-((5-tiazolil)
 metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((5-tiazolil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 16C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2%-5% in cloroformio, 51 mg (62%) del composto desiderato (Rf 0,47, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 64-67 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 687. 


 Esempio 139
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 5-(N-((5-tiazolil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 47B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 47A con il risultante composto dell'Esempio 57B e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 37A con il risultante composto dell'Esempio  80C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2% - 3% - 5% in cloroformio, 46 mg (55%) del composto desiderato (Rf 0,24, metanolo al 10% in cloroformio).
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 694. 


 Esempio 140
 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(N-(Boc-glicinil)valinil)ammino)-1,5-difenil-1,3-idrossipentano 
 



  Una soluzione di 100 mg (0,21 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6H e 79,0 mg        (0,94 mmoli) di bicarbonato di sodio in 2 ml di tetraidrofurano e 2 ml di acqua fu trattata con una soluzione di 116,2 mg (0,43 mmoli) di N-t-Boc-glicina N-idrossisuccinimmide di tetraidrofurano. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 2 ore, la soluzione fu diluita con diclorometano, fu lavata con acqua, essiccata su MgSO4 e concentrata sotto vuoto.

  La cromatografia, su gel di silice, del residuo impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 129,6 mg (78%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (DMSO-d6)  delta  0, 69-0,82 (m, 12H), 1,37 (S, 18H), 1,73 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,45-2,62 (m, 2H), 2,73 (br d, 2H), 2, 97 (dd, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 5,29 (br d, 1H), 7,02-7,32 (m, 13H), 7,46-7,59 (m, 3H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 783. 


 Esempio 141
 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(glicinil)valinil)ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6F ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6E con il risultante composto dell'Esempio 140 si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 10% in diclorometano,  48,7 mg (91%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (DMSO-d6)  delta  0,70-0,83 (quattro d, 12H), 1,78 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,74 (br d, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,46-3,87 (m, 5H), 4,02 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 5,33 (br d, 1H), 7,08-7; 26 (m, 10H), 7,57 (br d, 2H), 7,67 (br d, 1H), 7; 86 (br d, 1H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 583. 


 Esempio 142
 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-((4-piridiniltio)acetil)valinil)ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 


 A. (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(bromoacetil)valinil)ammino)1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Una soluzione di 100 mg (0,21 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6H e 34,5  mu l (0,43 mmoli) di piridina in 10 ml di diclorometano fu trattata con 37,2  mu l (0,43 mmoli) di bromoacetil bromuro a 0 DEG C. Dopo aver agitato a 0 DEG C per un'ora, la soluzione fu diluita con diclorometano, fu lavata con acqua, essiccata su MgSO4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia, su gel di silice, del residuo, impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 108,3 mg (71%) del composto desiderato come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 709. 


 B. (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-((4-piridiniltio)acetil)valinil)ammino)-ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Una soluzione di 50,0 mg (0,070 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 142A e 18,4  mu l     (0,14 mmoli) di trietilammmina in 2 ml di dimetilformammide fu trattata con 15,6 mg (0,14 mmoli) di 4-mercaptopiridina. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 2 ore, la soluzione fu diluita con diclorometano, fu lavata con acqua, essiccata su MgSO4, e  concentrata sotto vuoto.

  La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 57,2 mg (73%) del composto desiderato come un solido di colore giallo pallido.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,72 (t, 6H), 0,79 (t, 6H), 1,74 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,76 (br d, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,70-3,95 (m, 5H), 4,03 (m, 2H), 4,23 (dd, 1H), 5,32 (d, 1H), 7,04-7,25 (m, 10H), 7,31 (m, 4H), 7,54 (br d, 1H), 7,62 (br d, 1H), 8,02 (br d, 1H), 8,18 (br d, 1H), 8,34 (m, 4H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 771. 


 Esempio 143
 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-((2-piridiniltio)acetil)valinil)ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



   Impiegando la procedura dell'Esempio 142B ma sostituendo la 4-mercaptopiridina con la 2-mercaptopiridina si ottenevano 32,3 mg (85%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (DMSO-d6)  delta  0,62 (d, 3H), 0,68 ( due d, 6H), 0,76 (d, 3H), 1,73 (m, 1H), 1, 92 (m, 1H), 2,58 (dd, 2H), 2,70 (br d, 2H), 2,96 (dd, 1H), 3,73-3,96 (m, 5H), 4,01 (m, 2H), 4,18 (dd, 1H), 5,29 (d, 1H), 7,04-7,23 (m, 12H), 7,36 (dd, 2H), 7,49 (br d, 1H), 7,56 (br d, 1H), 7,64 (td, 2H), 7,83 (br d, 1H), 8,00 (br d, 1H), 8,38 (tt, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 771. 


 Esempio 144
 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(N-(acetil)glicinil)valinil)ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Una soluzione di 200 mg (0,34 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 141 e 98,4  mu l (0,75) di trietilammina in 4 ml di dimetilformammide fu trattata con 68,0  mu l (0,72 mmoli) di anidride acetica. Dopo aver agitato a temperatura ambiente  per 2 ore, la soluzione fu diluita con acqua ed estratta con quattro porzioni da 10 ml di metanolo al 10% in diclorometano. Gli strati organici combinati furono essiccati su MgSO4 e concentrati sotto vuoto.

  La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 164,1 mg (72%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (DMSO-d6)  delta  0,69-0,81 (quattro d, 12H), 1,76 (m, 1H), 1,84 (due s, 6H), 1,92 (m, 1H), 2,60 (dd, 2H), 2,74 (br d, 2H), 2,97 (dd, 1H), 3,67 (d, 2H), 3,72 (d, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,17 (dd, 1H), 5,24 (d, 1H), 7,07-7,26 (m, 10H), 7,46 (br d, 1H), 7,53 (br d, 1H), 7,56 (br d, 1H), 7,72 (br d, 1H), 8,07 (br t, 1H), 8,12 (br t, 1H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 667. 


 Esempio 145
 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)glicinil)valinil)amino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 


 A. N-((2-piridinil)metossicarbonil)glicina metil estere 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 2B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 2A con isocianato-glicina metil estere si otteneva il composto desiderato. 


 B. N-((2-piridinil)metossicarbonil)glicina 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3D con il risultante composto dell'Esempio 145A si otteneva il composto desiderato. 


 C. (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)-glicinil)valinil)ammino)-1,5-difenil-
 3-idrossipentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrilico con il risultante compo sto dell'Esempio 142B si ottenevano 289,8 mg (80%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (DMSO-d6)  delta  0,63-0,75 (quattro d, 12H), 1,66 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 5,00 (s, 4H), 5,19 (d, 1H), 6,98-7,23 (m, 12H), 7,29 (d, 2H), 7,42 (br d, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,73 (br t, 1H), 8,44 (d, 2H).
 Spettro di massa:. (M + H)<+> = 853. 


 Esempio 146
 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(N-(3-Cbz-ammino)-3-metilbutirril)glicinil)valinil)ammino)-1,5-difenil-
 3-idrossipentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrilico con N-(3-(Cbz-ammino)-3-metil-butirril)glicina si ottenevano 261,1 mg (86%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,66 (d, 3H), 0,69 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,34-1,42 (quattro s, 12H), 1,72 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,46-2,65 (m, 4H), 2,81 (m, 1H), 3,04-3,12 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H), 3,47  (d, 2H), 3,55-3,69 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,69 (d, 1H), 5,03 (s, 4H), 5,35 (br, 1H), 5,73 (br, 1H), 6,48 (br d, 1H), 6,55 (br d, 1H), 6,70 (br, 1H), 6,84 (br d, 1H), 7,02 (br d, 2H), 7,10-7,38    (m, 20H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 1049. 


 Esempio 147
 (2S,4S)-2,4-Bis-N-(N-(N-(metossicarbonil)glicinil)valinil)ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 144 ma sostituendo  l'anidride acetica con metil cloroformiato si ottenevano 77,0 mg (43%) del composto desiderato come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 699. 


 Esempio 148
 (2S,4S)-2,4-Bis-(N-(N-(N-(3-ammino-3-metilbutirril)glicinil)-valinil)ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6H ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6G con il risultante composto dell'Esempio 146 si ottenevano 127,0 mg (95%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,73 (t, 6H), 0,87 (d, 6H), 1,23 (s, 6H), 1,24 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,61 (br s, 5H), 1,96 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,70-3,77 (m, 6H), 4,04-4,18 (m, 2H), 6,56 (br d, 1H), 6,94 (br d, 1H), 7,14-7,26 (m, 10H), 7,46 (br d, 1 H), 7,83 (br d, 1H), 8,34 (m, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 781. 


 Esempio 149
 (2S,4S)-2,4-bis-(N-(N-(N-(3-piridinil)glicinil)valinil)ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrilico con N-(3-piridinil)glicina si ottenevano 94,2 mg (80%) del composto desiderato come un solido di colore giallo pallido.
 <1>H NMR (DMSO-d6)  delta  0,63 (d, 3H), 0,70 (d, 6H), 0,77 (d, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,71 (d, 2H), 2,97 (dd, 1H), 3,55-3,87 (m, 5H), 4,03 (m, 2H), 4,24 (dd, 1H), 5,36 (d, 1H), 6,22 (due d, 2H), 6,86 (m, 2H), 7,04-7,23 (m, 12H), 7,52-7,59 (m, 3H), 7,74 (br d, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,96 (m, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 737. 


 Esempio 150
 (2S,4S)-2,4-bis-(N-(N-(N-(2-piridinil)glicinil)valinil)ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrilico con N-(2-piridinil)glicina si ottenevano 119,9 mg (76%) del composto desiderato come un solido di colore giallo pallido.
 <1>H NMR (DMSO-d6)  delta  0,58 (d, 3H), 0,65 (d, 3H), 0,69 (d, 3H), 0,76 (d, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,57 (dd, 2H), 2,70 (dd, 2H), 2,96 (dd, 1H), 3,78-3,85 (m, 5H), 4,00 (m, 2H), 4,22 (dd, 1H), 5,29      (d, 1H), 6,49-6,58 (m, 4H), 6,78 (m, 2H), 7,047-,23 (m, 10H), 7,32-7,41 (m, 3H), 7,48 (br d, 1H), 7,53 (br d, 2H), 7 , 94 (m, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 737. 


 Esempio 151
 (2S,4S)-2,4-bis-(N-(N-(N-(3,3-dimetilbutil)glicinil)valinil)-ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



   Una soluzione di 200,0 mg (0,28 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 142A in 5 ml di dimetilformammide fu trattata con 152  mu l (1,13 mmoli) di 3,3-dimetilbutilammina. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 2 ore, la soluzione fu diluita con cloroformio, fu lavata con acqua, essiccata su MgSO4 e concentrata sotto vuoto.

  La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in di clorometano dava 155,5 mg (74%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (DMSO-d6)  delta  0,71-0, 83 (quattro d, 12H), 0,85 (s, 18H), 1,33 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,98    (m, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,96-3,12 (m, 5H), 3,86 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,27 (dd, 1H), 5,33 (d, 1H), 7,06-7,24 (m, 10H), 7,58 (br d, 2H), 7,64 (br d, 1H), 7,81 (br d, 1H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 751. 


 Esempio 152
 (2S,4S)-2,4-bis-(N-(N-(N-(2-metossietil)glicinil)valinil)ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 151 ma sostituendo la 3,3-dimetilbutilammina con la 2-metossietilammina si ottenevano 150,5 mg (77%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,76 (d, 3H), 0;79 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 2,03 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,57-2,78 (m, 4H), 2,88-3,38 (m, 10H), 3,33 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,78 (dd, 1H), 3,84 (t, 1H), 4,11 (t, 1H), 6,76 (br d, 1H), 7,14-7,28 (m, 12H), 7,42 (br d, 1H), 7,72 (br d, 1H), 7,77 (br d, 1H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 699. 


 Esempio 153
 (2S,4S)-2,4-bis-(N-(N-(cbz-alaninil)valinil)ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrilico con Cbz-D-alanina si ottenevano 171,1 mg (91%) del composto desiderato come un soli do bianco.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 879. 


 Esempio 154
 (2S,3R,4S)-2,4-bis-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-5-(3,5-dimetilfenil)-3-idrossi-
 1-fenilpentano 
 


 A. (2S,3R,4R)-2-(Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-5-(3,5-dimetilfenil)-1-fenilpentano 
 



  Una sospensione di 235 mg (3,6 mmoli) di polvere di zinco e 2,24 g (6,0 mmoli) di VC13.(tetraidrofurano)3 in 20 ml di diclorometano secco fu sottoposta ad agitazione sotto  un'atmosfera di N2 per 1 ora a 25 DEG C. Poi vi si aggiunsero 490 mg (3,3 mmoli) di 3,5-dimetilfenilacetaldeide, in una porzione, e si aggiunse una soluzione di 850 mg (3,0 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1A in 20 ml di diclorometano, goccia a goccia, in un periodo di 40 minuti. Dopo aver agitato a temperatura ambiente sotto un'atmosfera di N2 per 6 ore, la miscela risultante fu aggiunta a 50 ml di HCl acquoso 1 M e fu sbattuta vigorosamente per 1 ora. Lo strato organico fu lavato con HCl acquoso 1 M, fu separato, essiccato su MgSO4 e concentrato sotto vuoto.

  La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato al 20% in esano dava 666,0 mg (51%) del composto desiderato come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 434. 


 B. (2S,3R,4S)-3-acetossi-4-bromo-2-(Cbz-ammino)-5-(3,5-dimetilfenil)-1-fenilpentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 1C ma sostituendo il (2S,3R,4S,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano con il risultante composto dell'Esempio 154A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato al 25% in esano, 506,2 mg (62%) del composto desiderato come un olio incolore.
 Spettro di massa: (M + HN4)<+> = 555. 


 C. (2S)-2-(Cbz-ammino)-5-(3,5-dimetilfenil)-1-fenilpent-3-ene-3,4-ossido 
 



  Una soluzione di 480 mg (0,89 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 154B e 72 mg        (1,33 mmoli) di metossido di sodio in 25 ml di tetraidrofurano fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 2 ore. La soluzione fu diluita con diclorometano, fu lavata con acqua, essiccata su MgSO4 e con centrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato al 25% in esano dava 328,1 mg (89%) del composto desiderato come un olio che solidificava quando lasciato a sè.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 416. 


 D. (2S,3R,4S)-4-azido-2-(Cbz-ammino)-5-(3,5-dimetil-fenil)-3-idrossi-1-fenilpentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6C con il risultante composto dell'Esempio 154C si ottenevano 285,7 mg (86%) del composto desiderato come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + NH4)<+> = 476. 


 E. (2S,3R,4S)-2,4-diammino-5-(3,5-dimetilfenil)-3-idrossi-1-fenilpentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6D con il risultante composto dell'Esempio 154D si ottenevano 109,1 mg (84%) del composto desiderato come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 299. 


 F. (2S,4S)-2,4-bis-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-5-(3,5-dimetilfenil)-3-idrossi-
 1-fenilpentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6F con il risultante composto dell'Esempio 154E e sostituendo 1'N-Cbz-valina p-nitrofenil estere con il risultante composto dell'Esempio 2D si ottenevano 142,7 mg (69%) del composto desiderato come un solido bianco. 
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,67 (d, 3H), 0,79 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,31 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,07 (m, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,78 (br t, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 5,02-5,17 (m, 6H), 5,76 (br d, 1H), 6,21 (br d, 1H), 6,77 (br d, 3H), 7,09-7,31 (m, 9H), 7,66 (m, 2H), 8,52 (dd, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 767. 


 Esempio 155
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-3-(tricloroacetossi)esano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 35 ma sostituendo l'anidride trifluoroacetica con l'anidride tricloroacetica, si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in diclorometano, 102,8 mg (86%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,71 (d, 3H), 0,74 (d, 3H), 0,82 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,81 (br t, 1H), 3,89 (br t, 1H), 4,53 (br, 1H), 4,93 (m, 2H), 5,16-5,25 (m, 6H), 5,92 (br, 1H), 6,03 (br d, 1H), 7,12-7,24 (m, 12H), 7,36 (br t, 2H), 7,73 (br t, 2H), 8,61 (br d, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 897. 


 Esempio 156
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-3-(propanossi)esano 
 



   Impiegando la procedura dell'Esempio 35 ma sostituendo l'anidride trifluoroacetica con anidride propanoica si ottenevano 106,1 mg (99%) del composto desiderato come un cristallo incolore. 
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,77 (d, 6H), 0,85 (due d, 6H), 1,15 (t, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 2,32 (q, 2H), 2,73 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 5,23 (s, 4H), 5,35 (br, 2H), 6,00 (br, 2H), 7,06-7,36 (m, 14H), 7,72 (br t, 2H), 8,59 (br s, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 809. 


 Esempio 157
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-
 3-(metossiacetossi)esano 
 



  Una sospensione di 100 mg (0,13 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 2E e 24,3 mg     (0,20 mmoli) di 4-dimetilamminopiridina in 10 ml di diclorometano fu trattata con 0,017 ml (0,20 mmoli) di metossiacetil cloruro. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora e poi fu bloccata con un tampone a pH 6. Lo strato acquoso fu estratto con diclorometano.

  Gli strati organici combinati furono essiccati su MgSO4 e concentrati sotto vuoto ottenendosi 107,0 mg (98%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,74 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 0,83 (d, 3H), 0,86 (d, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,22 (br s, 5H), 5,30 (br d, 1H), 5,92 (br d, 1H), 6,11 (br d, 1H), 7,07 (br d, 2H), 7,15-7,24 (m, 10H), 7,36 (br t, 2H), 7,71 (tt, 2H), 8,59 (br t, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 825. 


 Esempio 158
 (2S,3S,SS)-2,5-bis-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-3-(formossi)esano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 35 ma sostituendo  l'anidride trifluoroacetica con l'anidride acetico-formica si ottenevano 106,3 mg (100%) del composto desiderato come un solido bianco, p.f. 206-207 DEG C.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,73 (due d, 6H), 0,84 (due d, 6H), 1,68 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,65-2,79 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,36 (br, 1H), 4,68 (br q, 1H), 5,00 (br t, 1H), 5,14-5,28 (m, 6H), 5,87 (br, 1H), 6,04 (br d, 1H), 7,07 (br d, 2H), 7,13-7,23 (m, 10H), 7,34 (br d, 2H), 7,69 (td, 2H), 8,04 (br, 1H), 8,58 (br t, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 781.
 Anal.

  Calc. per C43H52N6O8 . 0,5H2O: C, 65,38; H, 6,76; N, 10,64.
 Trovato: C, 65,69; H, 6,75; N, 10,60. 


 Esempio 159
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-((N-metil-N-t(2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-
 3-((N,N-dimetilammino)acetossi)esano 
 


 A. (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-
 3-(bromoacetossi)esano 
 



  Una sospensione di 100 mg (0,13 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3G e 23,5 mg     (0,19 mmoli) di 4-dimetilamminopiridina in 2 ml di diclorometano fu trattata con 0,022 ml (0,26 mmoli) di bromoacetil bromuro. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 5 ore e poi fu bloccata con tampone a pH 6. Lo strato organico fu diluito con diclorometano, fu separato, essiccato su Na2SO4 e concentrato sotto vuoto ottenendosi, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 10% in diclorometano, 97,8 mg (85%) del composto desiderato come un  solido bianco.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 899. 


 B. (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-
 3-((N,N-dimetilammino)acetossi)esano 
 



  Una soluzione di 115,5 mg (0,13 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 159A in 5 ml di diclorometano fu trattata con 0,020 ml (0,26 mmoli) di dimetilammina (1,3 M in dietil etere). Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 0,5 ore, la soluzione fu diluita con diclorometano, fu lavata con acqua, essiccata su Na2SO4 e concentrata sotto vuoto.

  La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 5% in diclorometano dava 81,7 mg (73%) del composto desiderato come un solido bianco, p.f. 109-111 DEG C.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,79-0,88 (quattro d, 12H), 1,12 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,61-2,84 (m, 4H), 2,98 (s, 6H), 3,13 (br s, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,43-4,58 (m, 5H), 5,02 (br t, 1H), 6,01 (br, 1H), 6,12 (br, 1H), 6,20 (br, 2H), 6,52 (br d, 1H), 7,06-7,27 (m, 14H), 7,69 (m, 2H), 8,53 (m, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 864.
 Anal. Calc. per C48H65N9O6: C, 66,72; H, 7,58; N, 14,59.
 Trovato: C, 66,35; H, 7,55; N, 14,69. 


 Esempio 160
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-
 3-(1-(2-propossi)etossi)esano 
 



  Una soluzione di 80 mg (0,10 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3G e 40 mg (0,16 mmoli) di p-toluensolfonato di piridina in 4 ml di acetonitrile fu trattata con 4 ml di isopropil vinil etere. La miscela risultante fu sottoposta  ad agitazione a temperatura ambiente sotto N2 per 20 ore e poi fu bloccata con tampone a pH 6. Lo strato acquoso fu estratto con diclorometano. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2SO4 e concentrati sotto vuoto.

  La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 86,1 mg (97%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,73 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 0,86 (due d, 6H) 1,08 (m, 6H), 1,24 (dd, 3H), 1,61-1,75 (m, 3H), 2,12 (m, 1H) 2,21 (m, 1H), 2,64-2,92 (m, 4H), 2,96 (due d, 6H), 3,53-3,75 (m, 2H), 4,00-4,14 (m, 2H), 4,33-4,64 (m, 6H), 5,94-6,47 (m, 4H), 7,10-7,24 (m, 14H), 7,22 (td, 2H), 8,54 (m, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 864.
 Anal. Calc. per C49H68N8O6: C, 68,03; H, 7,92; N, 12,95.
 Trovato: C, 67, 67; H, 7,90; N, 12,95. 


 Esempio 161
 (2S,3S,SS)-2,5-bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-
 3-(((N-(2-idrossietil)-N-metil)ammino)acetossi)esano 
 



  Una soluzione di 100 mg (0,11 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 159A in 5 ml di diclorometano fu trattata con 0,018 ml (0,22 mmoli) di 2-(metilammino)etanolo. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 1 ora, la soluzione fu diluita con diclorometano, fu lavata con acqua, essiccata su Na2SO4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 27,9 mg (28%) del composto desiderato come un solido bianco. 
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,79 (d, 6H), 0,84 (t, 6H), 1,73 (br, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,642,84 (m, 6H), 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,43 (br, 1H), 3,72 (br, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,42-4,57 (m, 6H), 5,07 (td, 1H), 6,09 (br, 2H), 6,97 (br d, 2H), 7,08-7,26 (m, 14H), 7, 69 (td, 2H), 8, 52 (m, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 894.
 Anal. Calc. per C49H67N9O7 .

   CH3OH: C, 64,84; H, 7,73; N, 13,61.
 Trovato: C, 65,08; H, 7,52; N, 13,41. 


 Esempio 162
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)am mino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-
 3-(((N-(2-acetossi-etil)-N-metil)ammino)acetossi)esano 
 



  Una soluzione di 20,6 mg (0,023 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 161 e 5,6 mg (0,046 mmoli) di 4-dimetilamminopiridina in 2 ml di diclorometano fu trattata con 3,3  mu l (0,035 mmoli) di anidride acetica. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1,5 ore e poi fu bloccata con un tampone a pH 6. Lo strato organico fu diluito con diclorometano, fu separato, essiccato su Na2SO4 e concentrato sotto vuoto.

  La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in dicloro metano dava 19,3 mg (92%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,80 (d, 6H), 0,86 (d, 6H), 1,60 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,49-2,79 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 2, 97 (s, 6H), 3,29 (q, 2H), 4,04 (q, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,48 (br t, 4H), 4,56 (m, 1H), 5,01 (br t, 1H), 6,01 (br, 1H), 6,12 (br, 1H), 6,21 (br d, 1H), 6,48 (br d, 1H), 7,07-7,25 (m, 14H), 7, 68 (m, 2H), 8,53 (br t, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 936.
 Anal.

  Calc. per C51H69N9O8: C, 65,43; H, 7,43; N, 13,47.
 Trovato: C, 65,18; H, 7,10; N, 13,42. 


 Esempio 163
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-
 3-(acetossimetossi)esano 
 


 A. (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-benziliden)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una soluzione di 150 mg (0,53 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E in 6 ml di tetraidrofurano fu trattata con 0,11 ml di benzaldeide. Dopo aver agitato a temperatura ambiente sotto atmosfera di N2 per 3 ore, fu concentrata sotto vuoto e fu lasciata su una pompa ad olio per un giorno ottenendosi il composto desiderato grezzo.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 461. 


 B. (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(benziliden)ammino)-1,6-difenil-3-(2-metil-2-propenossi)esano 
 



  Una soluzione del risultante composto grezzo dell'Esempio 163A in 6 ml di tetraidrofurano fu trattata con 0,58 ml di una soluzione 1 M di sodio bis(trimetilsilil)ammide in tetraidrofurano a 0 DEG C sotto atmosfera di N2. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione per 40 minuti e fu poi trattata con 3-iodo-2-metilpropene. Si continuò ad agitare a 0 DEG C per 1 ora e a temperatura ambiente per 5 ore. L'evaporazione del solvente dava il composto desiderato grezzo.
 <1>HNMR (CDCl3)  delta  1,71 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,82-3,11 (m, 9H), 3,52 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 4, 92 (q, 1H), 7,02-7,37 (m, 16H), 7,54-7,58 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,88 (s, 1H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 515. 


 C. (2S,3S,5S)-2,5-diammino-1,6-difenil-3-(2-metil-2-propenossi)esano 
 



  Una soluzione del composto risultante grezzo dell'Esempio 163B in 6 ml di tetraidrofurano fu trattata con 6 ml di HCl acquoso 1 M e fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 1,5 ore. La miscela di reazione fu estratta con 3 porzioni da 10 ml di esano. Lo strato acquoso fu neutralizzato con bicarbonato di sodio e poi fu estratto con 5 porzioni da 10 ml di diclorometano. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2SO4 e concentrati sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando isopropilammina al 2% e metanolo al 5% in diclorometano dava 114,0 mg (64%, 3 stadi) del composto desiderato come un olio.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 339. 


 D. (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-
 3-(2-metil-2-propenossi)esano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6F con il risultante composto dell'Esempio 163C e sostituendo l'N-Cbz-valina p-nitrofenil estere con il risultante composto dell'Esempio 3F si ottenevano 228,4 mg (93%) del composto desiderato come un solido bianco.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 833. 


 E. (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-
 3-(acetossimetossi)esano 
 



  Si fece passare una corrente di ozono attraverso una soluzione di 150 mg (0,18 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 163D in 9 ml di CH2Cl2/MeOH 5:1 a -78 DEG C, fino a  quando persisteva il debole colore blu dell'ozono. La miscela venne poi lavata con N2 per 10 minuti e poi fu concentrata sotto vuoto. Il residuo e 11,1 mg (0,09 mmoli) di 4-dimetil amminopiridina furono disciolti in 6 ml di diclorometano, e si aggiunsero 35,1  mu l (0,27 mmoli) di trietilammina e 20,4  mu l (0,22 mmoli) di anidride acetica. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a 40 DEG C per 2 ore e poi fu bloccata con tampone a pH 6.

  Lo strato organico fu diluito con diclorometano, fu separato, essiccato in Na2SO4 e concentrato sotto vuoto ottenendosi, dopo cromatografia su gel di silice impiegando 2-propanolo al 10% in diclorometano, 90,7 mg (59%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>HNMR (CDCl3)  delta  0,72 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 0,84 (d, 6H), 1,54 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,63-2,87 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 4,00-4,11 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 4, 40-4,53 (m, 4H), 4,62 (m, 1H), 5,18 (dd, 2H), 6,08 (br, 2H), 6,22 (br d, 1H), 6,28 (br d, 1H), 7,8-7,23 (m, 14H), 7,71 (m, 2H), 8,54 (m, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 851.
 Anal. Calc. per C47H62N8O7 . 1i-PrOH: C, 65, 91; H, 7,74; N, 12,30.
 Trovato: C, 66,14; H, 7,64; N, 12,21. 


 Esempio 164
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(3-(3-piridinil)propanoil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6H con il risultante composto dell'Esempio 1E e sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrilico con l'acido 3-(3-piridinil)propanoico si ottene vano 42,1 mg (47%) del composto desiderato come un solido bianco. 
 <1>H NMR (DMSO-d6)  delta  1,33 (m, 2H), 2,24 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,57-2,72 (m, 8H), 3,59 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,76 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,10-7,27 (m, 10H), 7,52 (m, 3H), 7,58 (br d, 1H), 8,37 (m, 4H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 551. 


 Esempio 165
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-(N-(3-piridinil)glicinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



   Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6H con il risultante composto dell'Esempio 1E e sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrilico con N-(3-piridinil)glicina si ottenevano 29,1 mg (44%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (DMSO-d6)  delta  1,39 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,67 (d, 2H), 3,43-3,58 (m, 5H), 4,14 (m, 2H), 4,87 (d, 1H), 6,07 (br t, 1H), 6,16 (br t, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,01 (m, 4H), 7,11-7,24 (m, 8H), 7,53 (br d, 1H), 7,65 (br d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,93 (t, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 553. 


 Esempio 166
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-((3-pirazinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 


 A. Fenil ((2-pirazinil)metossi)formiato 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 176 ma sostituendo la 2-(idrossimetil)piridina con 2-(idrossimetil)pirazina si ottenevano 188,9 mg (70%) del composto desiderato come un olio giallo. 


 B. (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-((3-pirazinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 176 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 176A con il risultante composto dell'Esempio 166A si ottenevano 21,2 mg (36%) del composto desiderato come un solido bianco. 



  <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,70 (t, 2H), 2,78 (d, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,12 (d, 1H), 3,72 (br, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,99 (br d, 1H), 5,22 (m, 5H), 7,09-7,27 (m, 10H), 8,54 (m, 6H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 557. 


 Esempio 167
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-((5-pirimidinil)metossicarbonil)ammi no)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 


 A. p-nitrofenil ((5-pirimidinil)metossi)formiato 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 175 ma sostituendo la 4-(idrossimetil)piridina con 5-(idrossimetil)pirimidina si ottenevano 433,4 mg (77,5%) del composto desiderato come un solido bianco. 


 B. (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-((3-pirimidinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 175 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 175A con il risultante composto dell'Esempio 167A si ottenevano 45,8 mg (78%) del composto desiderato come un solido bianco. 
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,66 (m, 2H), 2,76 (d, 2H), 2,85 (d, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,67 (br, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,87-5,14 (m, 6H), 7,04-7,28 (m, 10H), 8,70 (d, 4H), 9,19 ts, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 557. 


 Esempio 168
 (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-((3,5-dimetil-4-isossazolil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 


 A. Fenil ((3,5-dimetil-4-isossazolil)metossi)formiato 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 175 ma sostituendo la 4-(idrossimetil)piridina con 3,5-dimetil-4-(idrossimetil)isossazolo si ottenevano 0,79 g (69%) del composto desiderato come un olio giallo pallido. 


 B. (2S,3S,5S)-2,5-bis-(N-((3,5-dimetil-4-isossazolil)metossi-carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 175 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 175A con il risultante composto dell'Esempio 168A si ottenevano 57,1 mg (92%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (DMSO-d6)  delta  1,44 (br t, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,72 (m, 4H), 6,80 (br d, 1H), 7,02 (br d, 1H); 7,06-7,21 (m, 10H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 591. 


 Esempio 169
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)-carbonil)isoleucinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammin ,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una miscela di 40 mg (0,095 mmoli) di (2S,3S,5S)-2-ammi no-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano dell'Esempio 37B e 57,3 mg (0,14 mmoli) del risultante composto        dell'Esempio 16C in 1 ml di tetraidrofurano secco fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore.

  Il solvente venne poi rimosso sotto vuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in diclorometano ottenendosi 62,1 mg (96%) del composto desiderato come un solido schiumoso bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,82 (t, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,03 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,65 (t, 2H), 1,97 (m, 1H), 2,72 (dd, 2H), 2,82 (dd, 2H), 2,94 (s,3H), 3,65 (br, 1H), 3,96 (br q, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,03 (dd, 2H), 5,32 (br d, 1H), 6,49 (br d, 2H), 7,08-7,26 (m 14H), 759 (br d, 1H), 7,71 (td, 1H), 8,49 (dt, 1H), 8,54 (dd, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 681.
 Anal. Calc. per C39H48N6O5 . 0,5H2O: C, 67,90; H, 7,16; N, 12,18.
 Trovato: C, 67,71; H, 7,03; N, 12,13. 


 Esempio 170
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)isoleucinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)
 ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 169 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 169 con il risultante composto dell'Esempio 25C si ottenevano 37,4 mg (77%) del composto desiderato come un solido bianco. 
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,82 (t, 3H), 0,84 (d, 3H), 0,97 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 2,75 (br d, 2H), 2,84 (d, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,96 (br t, 2H), 4,10 (m, 1H), 5,03 (dd, 2H), 5,13-5,32 (m, 4H), 6,28 (br d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,17-7)27 (m, 11H), 7,32 (d, 1H), 7,58 (dt, 1H), 7,70 (td, 1H), 8,56 (m, 3H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 668.
 Anal. Calc. per C38H45N5O6 . 0,75H2O: C, 66,99; H, 6,88; N, 10,28.
 Trovato: C, 66,87; H, 6,66; N, 10,18. 


 Esempio 171
 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)isoleucinil)ammino)-
 2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 169 ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano dell'Esempio 37B si ottenevano 62,1 mg (96%) del composto desiderato come un solido schiumoso bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,82 (t, 3H), 0,86 (d, 3H), 1,02 (m, 1H), 1,18 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,73 (br t, 2H), 2,84 (dd, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,75 (br q, 1H), 4,06 (dd, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 5,04 (dd, 2H), 5,18 (br d, 2H), 6,48 (br d, 1H), 6,57 (br, 1H), 7,07-7,27 (m, 14H), 7,60 (dt, 1H), 7,73 (td, 1H), 8,47 (br d, 1H), 8,28 (br d, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 681.
 Anal.

   Calc. per C39H48N6O5 . 0,5H2O: C, 67,90; H, 7,16; N, 12,18.
 Trovato: C, 67,54; H, 7,01; N, 12,10. 


 Esempio 172
 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)isoleucinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)
 metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 171 ma sostituendo  il risultante composto deIl'Esempio 16C con il risultante composto dell'Esempio 25C si ottenevano 25,9 mg (56%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,80 (t, 3H), 0,84 (d, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,75 (br t, 2H), 2186 (br d, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,94 (br t, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,04 (dd, 2H), 5,13-5,30 (m, 4H), 6,40 (br, 1H), 7,09-7,34 (m 14H), 7,59 (br d, 1H), 7,62 (br d, 1H), 8,58 (m, 3H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 668.
 Anal.

  Calc. per C38H45N5O6 . 0,5H2O: C, 67,44; H, 6,85; N, 10,35.
 Trovato: C, 67.71; H, 6,72; N, 10.30. 


 Esempio 173
 (2S,3R,4R,5S)-2,4-Di- N-[N-metil-N-(2-piridilmetil)amminocarbonil]-L-valilÜammino-3,4-diidrossi-
 1,6-di-(4-idrossifenil)esano 
 


 A. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di(toluensolfonilammino)-1,6-di-(4-metossimetilossifenil)-3,4-0-isopropiliden esano 
 



  Ad una soluzione di 1-iodo-4-metossimetossibenzene (2,112 mg, 8,0 mmoli) sciolto in etere anidro (25 ml) e raffreddata in un bagno di ghiaccio secco/acetone si aggiunse butil litio 1,7M (5,2 ml,        8,8 mmoli). Dopo 2 ore, la miscela venne trasferita mediante una cannula in una miscela di bromuro di rame (I) e dimetilsolfuro (820 mg, 4,0 mmoli) in etere (10 ml) raffreddata a -30 C. Dopo 30 minuti, si aggiunse 1,2-di(1-tosilaziridin-2-il)-1-0,2-0-isopropiliden etano (492 mg, 1,0 mmoli) in etere. La miscela di reazione fu lasciata riscaldare gradualmente a 0 DEG C e fu sottoposta ad agitazione per 2 ore prima del bloccaggio con idrossido di ammonio/cloruro di ammonio. Dopo 30 minuti la miscela fu filtrata e il  filtrato fu diluito con etil acetato, essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta.

  Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 30% in esano ottenendosi il composto del titolo (132 mg). 


 B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-diammino-3,4-0-isopropilidin-1,6-di(4-metossimetossifenil) esano 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 173A (387 mg, 0,564 mmoli) disciolto in etere (10 ml) venne aggiunto ad ammoniaca liquida (125 ml) raffreddato in un bagno di ghiaccio secco/acetone. Si aggiunsero piccoli pezzi di sodio metallico fino a quando rimaneva il colore blu; il colore venne mantenuto aggiungendo piccoli pezzi di sodio nei successivi 30 minuti. La reazione fu bloccata impiegando cloruro di ammonio solido, il bagno di raffreddamento venne rimosso e l'ammoniaca venne lasciata evaporare. Il residuo fu disciolto in cloruro di metilene, fu lavato con idrossido di sodio lN, essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta ottenendosi il composto grezzo del titolo (211 mg). 


 C. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di- N-[N-metil-N-(2-piridilmetil)ammino-carbonil]-L-valilÜammino-
 3,4-0-isopropiliden-1,6-di(4-idrossi-fenil) esano 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 173B (210 mg, 0,456 mmoli) fu trattato con N-[N-metil-N-(2-piridilmetil)ammino-carbonil]-L-Valina 4-nitrofenil estere (610 mg, 1,5 mmoli) in tetraidrofurano (2 ml) e dimetilformammide (1 ml). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente e fu poi concentrata a pressione ridotta. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al  5% in cloruro di metilene dava il composto del titolo (381 mg, 87%). 


 D. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di- N-[N-metil-N-(2-piridilmetil)ammino-carbonil-L-valilÜammino-3,4-diidrossi-
 1,6-di(4-idrossifenil) esano 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 173C (233 mg, 0,244 mmoli) venne disciolto in acido trifluoroacetico al 90% in acqua (4 ml) e si mantenne in un congelatore durante la notte. La miscela di reazione fu diluita con cloruro di metilene e fu lavata con soluzione di bicarbonato di sodio e di cloruro di sodio. L'imbuto separatore venne estratto con cloroformio/metanolo/alcool isopropilico e gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta.

  La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 10% in cloruro di metilene dava il prodotto del titolo.
 <1>H NMR (CD3OD, 300 MHz)  delta  0,77 (d, 6H), 0,80 (d, 6H), 1,90 (m, 2H), 2,74 (d, 4H), 3,94 (d, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,59 (d di d, 4H), 6,61 (m, 4H), 7,05 (m, 4H), 7,31 (m, 4H), 7,83 (m, 2H), 8,50 (m, 2H).
 MS (Spettro di massa) (FAB) (bombardamento con atomi veloci) m/e 827 (M + H)<+>. 


 Esempio 174
 (2S,3S,5S)-2,5-Di(N-[3-piridilmetil)ossi-carbonil]amminoÜ-3-idrossi-1,6-difenil esano 
 



  Al composto risultante dall'Esempio 1E (2,205 g, 7,866 mmoli) disciolto in dimetilformammide anidra (10 ml), si aggiunse ((3-piridinil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato (6,385 g, 0,0233 mmoli). Dopo 5,5 ore, il solvente venne rimosso a pressione ridotta e il residuo fu disciolto in cloruro di metilene, fu lavato con bicarbonato di sodio e soluzione sali na, fu essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (2%, 5%, 10%) ottenendosi il composto del titolo (2,215 g, 52%).
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,50 (m, 2H), 2,50-2,75 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,98 (d, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,00-7,27 (m, 12H), 7,33 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 8,50 (m, 3H).
 Anal.

  Calc. per C32H34N4O5 . 0,33 H2O: C, 68,64; H, 5,97; N, 9,89.
 Trovato: C, 68,57; H, 6,19; N, 10,00.
 MS (DCI/NH3) m/e 555 (M + H)<+>. 


 Esempio 175
 (2S,3S,5S)-2,5-Di N-t(4-piridilmetil)ossi-carbonil]ammino)-3-idrossi-1,6-difenil esano 
 


 A. ((4-piridinil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato 
 



  Ad una soluzione di 4-piridilcarbinolo (169 mg, 1,0 mmoli) e 4-metilmorfolina (NMR) (165  mu l,         1,5 mmoli) sciolta in cloruro di metilene (1,0 ml) e raffreddata in un bagno di ghiaccio si aggiunse (4-nitrofenil)cloroformiato (300 mg, 1,5 mmoli). Dopo 1,33 ore, si aggiunse altro cloruro di metilene (1 ml). Dopo 2,5 ore, la miscela di reazione fu trattata con cloruro di metilene e acqua e fu filtrata. Il filtrato fu lavato con acqua, con una soluzione satura di bicarbonato di sodio e con soluzione salina, fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con cloruro di metilene e metanolo dall'1% al 2% in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo (83 mg). 


 B. (2S,3S,5S)-2,5-Di(N-t4-piridilmetil)ossi-carbonil]amminoÜ-3-idrossi-1,6-difenil esano 
 



   Il composto risultante dall'Esempio 175A (213 mg, 0,777 mmoli) e il composto risultante dall'Esempio 1E (70 mg, 0,246 mmoli) furono disciolti in dimetilformammide (0,8 ml) e si agitò a temperatura ambiente per 3 giorni. Il solvente venne rimosso a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu disciolto in cloroformio, filtrato e il filtrato fu lavato con una soluzione satura di bicarbonato di sodio e con una soluzione salina, fu essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta.

  La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 5% in cloruro di metilene dava il composto del titolo.
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,50 (m, 2H), 2,50-2,75 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,98 (d, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,00-7,27 (m, 12H), 7,33 (m, 2H), 8,50 (m, 3H).
 MS (DCI/NH3) m/e 555 (M + H)<+>. 


 Esempio 176
 (2S,3S,5S)-2,5-Di N-[2-piridilmetil)ossicarbonil]amminoÜ-3-idrossi-1,6-difenil esano 
 


 A. (2-piridilmetil)fenilcarbonato 
 



  Ad una soluzione di 2-piridin carbinolo (109 mg, 1,0 mmoli) disciolto in cloruro di metilene (3 ml) e NMR (165  mu l, 1,5 mmoli) e raffreddato in un bagno di ghiaccio si aggiunse, goccia a goccia, fenil cloroformiato (188  mu l, 1,5 mmoli) di sciolto in cloruro di metilene (1,0 ml). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a 0 DEG C per 1 ora, fu diluita con cloruro di metilene, lavata con bicarbonato di sodio sa turo e con soluzione salina, essiccata su solfato di magnesio  e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 40% in esano ottenendosi il composto del titolo (176 mg). 


 B. (2S,3S,5S)-2,5-Di N-[2-piridilmetil)ossi-carbonil]amminoÜ-3-idrossi-1,6-difenil esano 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 1E (92,5 mg, 0,326 mmoli) e il composto risultante dall'Esempio 176A (310 mg, 1,35 mmoli) furono disciolti in dimetilformammide (1 ml) e furono riscaldati a 60 DEG C per 6,5 ore, furono lasciate a sè durante la notte a temperatura ambiente, e poi riscaldate a 80 DEG C per 4 ore. La miscela di reazione fu concentrata a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 5% in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo     (104 mg).
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,56 (m, 2H), 2,54-2,75 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,80-5,06 (m, 4H), 7,04-7,30 (m, 17H), 7,72 (m, 2H), 8,49 (m, 2H).
 MS (DCI/NH3) m/e 555 (M + H)<+>. 


 Esempio 177
 (2S,3S,5S)-2,5-Di N-[benzilamminocarbonil]amminoÜ-3-idrossi-1,6-difenil esano 
 



  Ad una soluzione del composto risultante dall'Esempio 1E (72,6 mg, 0,256 mmoli) disciolto in dimetilformammide (1 ml) si aggiunse benzil isocianato (95  mu l, 0,768 mmoli). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente e poi fu concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (2%, 5%) ottenendosi il composto del titolo. 
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,40 (m, 2H), 2,54-2,80 (m, 4H), 3,62 (m 1H), 3,90 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,11-7,32 (m, 19H).
 MS (DCI/NH3) m/e 551 (M + H)<+>. 


 Esempio 178
 (2S,3S,5S)-2,5-Di [1-(3-piridil)etil]ossi-carbonilÜammino]-3-idrossi-1,6-difenil esano 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 1E (70 mg, 0,246 mmoli) e [1-(3-piridil)etil]-(4-nitrofenil)carbonato (220 mg, 0,764 mmoli) furono disciolti in dimetilformammide (1,0 ml) e si agitò a temperatura ambiente per 2,5 giorni. La miscela di reazione fu concentrata a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (2%, 5%, 10%, 20%) che conteneva lo 0,5% di idrossido di ammonio ottenendosi il composto del titolo (80,6 mg).
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,30-1,56 (m, 8H), 2,36-2,78 (m, 4H), 3,37-3,93 (m, 5H), 5,57 (m, 2H), 6,78-7,56 (m, 16H), 7,72 (m, 1H), 8,40-8,60 (m, 4H).
 MS (DCI/NH3) m/e 583 (M + H)<+>. 


 Esempio 179
 (2S,3S,5S)-2-[(terz-butilossicarbonil)ammino]-5-[N- (3-piridil)metilossi-carbonilÜammino]-3-idrossi-
 1,6-difenil esano 
 


 A.

   (2S,3S,5S)-2-ammino-5-[N- (3-piridil)metilossi-carbonilÜ-ammino]-3-idrossi-1,6-difenil esano 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 1E (820 mg, 2,89 mmoli) e (3-piridilmetil) fenil carbonato (728 mg, 3,179 mmoli) furono disciolti in dimetilformammide e furono riscaldati a 50 DEG C per 15,5 ore. Il solvente venne rimosso a pressione  ridotta e il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (2%, 5%, 10%) ottenendosi una miscela di composti (919 mg). Questo materiale fu ri-cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 2% in cloruro di metilene che conteneva 1% di isopropilammina ottenendosi il composto del titolo (424 mg, 35%). Venne pure isolato il regio-isomero in cui la sostituzione si aveva in corrispondenza del gruppo 2-amminico invece che del gruppo 4-amminico. 


 B. (2S,3S,5S)-2-[(terz-butilossicarbonil)ammino]-5-[N- (3-piridil)metilossicarbonilamÜmmino]-3-idrossi-
 1,6-difenil esano 
 



  Al prodotto dell'Esempio 179A (92,5 mg, 0,215 mmoli) disciolto in cloruro di metilene si aggiunse di-t-butil-dicarbonato (90 mg). Dopo 2 ore, si aggiunse altro di-t-butil-dicarbonato (33 mg). Dopo un'altra ora, la miscela di reazione fu concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo in cloruro di metilene (2%, 5%) ottenendosi il composto del titolo (194 mg, 79%).
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,30 (s, 9H), 1,50 (m, 2H), 2,53-2,74 (m, 4H), 3,52 (m, 1H), 3,72-3,97 (m, 3H), 4,58 (d, 1H), 4,82-5,00 (m, 2H), 6,31 (bd, 1H), 7,10-7,27 (m, 15H), 7,34 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,50 (m, 2H).
 MS (DCI/NH3) m/e 520 (M + H)<+>. 


 Esempio 180 
 (2S,3S,5S)-2-[(Benzilossicarbonil)ammino]-5-[N- (3-piridil)-metilossicarbonilÜammino]-
 3-idrossi-1,6-difenil esano 
 



  Al prodotto dell'Esempio 179A (76 mg, 0,1814 mmoli) disciolti in cloruro di metilene (2 ml) si aggiunse N-[benzil -ossicarbonil)ossi]succinimmide (68 mg, 0,272 mmoli). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente e poi fu concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo in cloruro di metilene (0%, 2%, 5%) ottendosi il composto del titolo.
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,51 (m, 2H), 2,54-2,75 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,72-4,90 (m, 1H), 4,96 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 7,00-7,38 (m, 18H), 7,60 (m, 1H), 8,50 (m, 2H).
 MS (DCI/NH3) m/e 554 (M + H)<+>. 


 Esempio 181
 (2S,3S,5S)-5-[(terz-butilossicarbonil)ammino]-2-[N-( (3-piridil)metilossicarbonilÜammino]-3-idrossi-
 1,6-difenil esano 
 



   Il composto risultante dall'isolamento del regio-isomero nell'Esempio 179A (80 mg, 0,191 mmoli) fu fatto reagire mediante la procedura descritta nell'Esempio 179B ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo in cloruro di metilene (0%, 2%, 5%) dava il composto del titolo (87 mg, 88%).
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,30 (s, 9H), 1,46 (m, 2H), 2,53-2,78 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 4,63 (bd, 1H), 4,83-5,03 (m, 3H), 6,63 (bd, 1H), 6,90 (bd, 1H), 7,00-7,27 (m, 14H), 7,34 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 8,49 (m, 2H).
 MS (DCI/NH3) m/e 520 (M + H)<+>. 


 Esempio 182
 (2S,3S,5S)-5-[(Benzilossicarbonil)ammino]-2-[N- (3-piridil)-metilossicarbonilÜammino]-3-idrossi-
 1,6-difenil esano 
 



  Il composto risultante dall'isolamento del regione-isomero nell'Esempio 179A (80 mg, 0,191 mmoli) fu fatto reagire  con N-[benzilossicarbonil)ossi]succinimmide (71 mg, 0,286 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 180 ottenendosi, dopo cromatografia in colonna su gel di silice, il composto del titolo (89,3 mg, 85%).
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,50 (m, 2H), 2,53-2,74 (m, 6H), 3,57 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,87 (m, 5H), 6,94 (bd, 1H), 7,00-7,37 (m, 18H), 7,60 (m, 1H), 8,50 (m, 2H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 554 (M + H)<+>. 


 Esempio 183
 (2S,3S,5S)-2,5-Di[N- [(2-metilpiridin-5-il)metil]ossicarbonilÜammino]-3-idrossi-1,6-difenil esano 
 



  Si convertì il 2-metillpiridin-5-carbinolo (246 mg, 2,0 mmoli) nel 4-nitrofenil carbonato mediante la procedura descritta nell'Esempio 175A. Il materiale grezzo fu cromatografato su una colonna di gel di silice eluendo con un gradiente di etil acetato in esano (50%, 90%) ottenendosi il carbonato. Lo spettro <1>H NMR a 300 MHz risultò essere conforme alla struttura proposta. 



  Il composto risultante dall'Esempio 1E (93 mg, 0,327 mmoli) fu fatto reagire con il carbonato di cui sopra (282 mg, 0,981 mmoli) in dimetilformammide (0,60 ml) durante la notte, a temperatura ambiente. La miscela di reazione fu concentrata a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (2%, 5%) ottenendosi il composto del titolo (103 mg, 54%). 
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,47 (m, 2H), 2,43 (bd, 6H), 2,53-2,74 (m, 4H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,67 (bd, 1H), 4,6-4,83 (m, 1H), 4,91 (bd, 4H), 6,89 (bd, 1H), 7,00-7,38 (m, 14H), 7,49 (d di d, 2H), 8,35 (m, 2H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 583 (M + H)<+>. 


 Esempio 184
 (2S,3S,5S)-2,5-Di[N- [2-(3-piridil)propan-2-il]ossicarbonilÜ-ammino]-3-idrossi-1,6-difenil esano 
 



  Si convertì la 3-(2-idrossipropan-2-il)piridina (57 mg, 0,416 mmoli) nel 4-nitrofenil carbonato mediante la procedura descritta nell'Esempio 175A. Il residuo grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 50% in esa no ottenendosi il carbonato. Lo spettro <1>H NMR a 300 MHz risultò essere conforme con la struttura proposta. 



  Il composto risultante dall'Esempio 1E (88 mgj 0,31 mmoli) fu fatto reagire con il carbonato di cui sopra (281 mg, 0,93 mmoli) in dimetilformammide (0,60 ml) durante la notte, a temperatura ambiente. La miscela di reazione fu concentrata a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (2%, 5%, 10%) ottenendosi il composto del titolo (109 mg).
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,34-1,69 (m, 8H), 2,43-2,85 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,71 (m, 3H), 4,57 (d, 1H), 6,72 (bd, 1H), 6,86-7,32 (m, 14H), 7,49 (m, 2H), 8,36 (m, 2H), 8,51 (m, 2H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 611 (M + H)<+>. 


 Esempio 185
 (2S,3R,4R,5S)-1,6-Di(propilammino)-2,5-di[N-(N-Cbz-valil)ammino]-3,4-diidrossi esano 
 


 A. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di[N-(N-Cbz-valil)ammino]-1,6-di(propil-ammino)-3,4-0-isopropiliden esano 
 



  Al composto risultante dall'Esempio 186A (580 mg, 0,892 mmoli) raffreddato in un bagno di ghiaccio si aggiunse n-propilammina (0,80 ml, 9,0 mmoli). La miscela di reazione fu lasciata riscaldare gradualmente fino a temperatura ambiente poi fu concentrata a pressione ridotta. Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (5%,10%) ottenendosi il composto del titolo (316 mg, 46%). 


 B. (2S,3R,4R,5S)-1,6-Di(propilammino)-2,5-di[N-(N-Cbz-valil)-ammino]-3,4-diidrossi esano 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 185A (100 mg) fu trattato con acido trifluoroacetico al 90% in acqua (3 ml) per 2,5 giorni, a temperatura ambiente. La miscela di reazione fu concentrata a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu trattato con idrossido di ammonio concentrato e fu estratto con cloruro di metilene. Gli estratti organici combinati furono lavati con soluzione salina, essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta.

  Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (5%, 10%, 20%) contenente 0,5% di idrossido di ammonio ottenendosi il composto del titolo (30 mg).
 <1>H NMR (CD3OD, 300 MHz)  delta  0,91 (t, 6H), 0,99 (d, 12H), 1,50 (m, 6H), 2,06 (m, 3H), 2,50-2,84      (m, 8H), 2,97 (m, 3H), 3,85 (bd, 2H), 4,49 (m, 2H), 7,34 (m, 10H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 729 (M + H)<+>. 


 Esempio 186
 (2S,3R,4R,5S)-1,6-Di(morfolin-1-il)-2,5-di[N-(N-Cbz-valil)ammino]-3,4-diidrossi esano 
 


 A. 1,2-Di[N-(N-Cbz-valil)aziridin-2-il]-1,2-0-isopropiliden etano 
 



  A 1,2-di(aziridin-2-il)-1,2-isopropilidin etano (2,5 g) e Z-valina (3,51 g, 0,014 mmoli) disciolti in tetraidrofurano (30 ml) e raffreddato in un bagno di ghiaccio si aggiunse 1-etil-3-(3 min -dimetilammino)-propilcarbodiimmide (EDAC) (2,684 g, 0,014 mmoli) seguita da trietilammina (1,95 ml). La miscela di reazione fu lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione durante la notte. La miscela fu diluita con etil acetato e fu lavata con una soluzione satura di bicarbonato di sodio fino a quando i lavaggi erano incolori. La fase organica fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 40% in esano ottenendosi il composto del titolo (1,324 g). 


 B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Di[N-(N-Cbz-valil)ammino]-3,4-0-isopropiliden-1,6-di(morfolin-1-il esano 
 



   Il composto risultante dall'Esempio 186A (750 mg, 1,154 mmoli) fu trattato con morfolina (2,0 ml) in un bagno di ghiaccio. La miscela di reazione fu lasciata riscaldare gradualmente fino a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione durante la notte. L'ammina in eccesso fu rimossa a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 2% in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo (677 mg). 


 C. (2S,3R,4R,5S)-1,6-Di(morfolin-1-il)-2,5-di[N-(N-Cbz-valil)ammino]-3,4-diidrossi esano 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 186B (160 mg) fu trattato con acido trifluoroacetico al 90% in acqua (3 ml) a temperatura ambiente, per 2 giorni, e poi fu concentrato a pressione ridotta. Rimaneva del materiale di partenza non reagito, così si aggiunse acido trifluoroacetico al 90% in acqua (4 ml) e la miscela di reazione fu riscaldata a 35 DEG C durante la notte. La miscela di reazione venne poi concentrata a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu disciolto in cloruro di metilene, fu trattato con cloruro di ammonio, lavato con una soluzione satura di bicarbonato di sodio e con soluzione salina, essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta.

  Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 10% in cloruro di metilene che conteneva lo 0,5% di idrossido di ammonio ottenendosi il composto del titolo (67 mg).
 <1>H NMR  (CD3OD, 300 MHz)  delta  0,97 (m, 12H), 2,13 (m, 2H), 2,38 (m, 6H), 2,52 (m, 6H), 3,60 (m, 8H), 3,96 (bd, 2H), 4,41 (m, 2H), 7,33 (m, 10H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 785 (M + H)<+>. 


 Esempio 187
 (2S,3R,4R,5S)-1,6-Di(immidazol-1-il)-2,5-di[N-(N-(N-Cbz-valil)ammino]-3,4-diidrossi esano 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 186A (330 mg, 0,508 mmoli) fu trattato con immidazolo (2,761 g, 0,0406 mmoli) in dimetilformammide (4 ml) a 100 DEG C per 3,5 ore. La soluzione fu raffreddata a temperatura ambiente e fu diluita con cloruro di metilene, fu lavata con acqua, essiccata con solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gra diente di metanolo in cloruro di metilene (5%, 10%) che conteneva 0,5% di idrossido di ammonio. Il composto ottenuto fu riscaldato a 60 DEG C sotto vuoto per rimuovere eventuale immidazolo residuo ottenendosi il composto del titolo (258 mg, 65%). 



  Il composto di cui sopra (250 mg, 0,318 mmoli) fu riscaldato in acido cloridrico 2 N (8 ml) ad 80 DEG C, per 2 ore. La miscela di reazione fu concentrata a pressione ridotta e fu scacciata con metanolo ed etanolo. Il residuo ottenuto fu disciolto in cloformio, fu trattato con idrossido di ammonio (2 ml) e si separò la fase organica. La fase organica fu lavata con soluzione salina, fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi del materiale grezzo.

  La cromatografia su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (5%, 10%) che conteneva 0,5% di idrossido di ammonio dava il composto del titolo (101,5 mg).
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  0,73 (m, 12H), 1,87 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,87-4,08 (m, 4H), 4,56 (m, 2H), 5,06 (q, 4H), 5,11 (m, 2H), 6,80 (bs, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,14 (bd, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,39 (m, 8H), 7,53 (m, 2H), 7,66 (bd, 2H).
 MS (FAB) m/e 747 (M + H)<+>. 


 Esempio 188
 (2S,3R,4R,5S)-1,6-Difenilammino-2,5-di[N-(N-Cbz-valil)ammino]-3,4-diidrossi esano 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 186A (514 mg, 0,791 mmoli) ed anilina (3,725 g, 40 mmoli) furono riscaldati in dimetilformammide (10 ml) in un bagno d'olio a 100 DEG C per 22 ore. Il solvente fu rimosso a pressione ridotta ed il residuo ottenuto fu cromatograto su gel di silice eluendo con cloruro di metilene seguito da un gradiente di metanolo in cloruro di  metilene (1%, 2%) ottenendosi un residuo che fu ricromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato a 30 DEG  in cloruro di metilene ottenendosi 1,6-difenil-2,5-di[N-(N-Cbz-vail)ammino]-3-0,4-0-isopropiliden esano (300 mg). 



  Questo composto (239 mg, 0,256 mmoli) fu trattato con acido cloridrico 2 N (10 ml) in metanolo     (5 ml) a 50 DEG C per 2,5 ore. Il solvente fu rimosso a pressione ridotta ed il residuo ottenuto fu disciolto in cloroformio, fu trattato con idrossido di ammonio concentrato, lavato con acqua e soluzione salina, essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta.

  Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (2%, 5%) ottenendosi il composto del titolo (142 mg).
 <1>H NMR (DMSOd6, 300 MHz)  delta  0,84 (d di d, 12H), 1,98 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,47 (bs, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,89 (bs, 1H), 5,06 (d di d, 6H), 6,53 (m, 7H), 7,04 (m, 4H), 7,36 (m, 12H), 7,66 (bd, 2H).
 MS (DCI/NH3) m/e 797 (M + H)<+>. 


 Esempio 189
 2(S),5(S)-diammino-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-idrossiesano 
 


 A. Etil 4(S)-((t-butilossicarbonil)ammino-5-fenil-2,2-difluoro-3-(R)-idrossipentanoato 
 



  Ad una soluzione di 9,6 g di Boc-L fenilalaninale in 100 ml di THF si aggiunsero 10 g di polvere di zinco. A questa miscela trattata con ultrasuoni si aggiunse, in un periodo di 1,5 ore, un totale di 10 ml di etil bromodifluoroacetato. La miscela di reazione fu filtrata attraverso celite e fu con centrata. L'olio residuo fu disciolto in etil acetato e lavato con KHSO4 al 10%. Lo strato organico combiato fu lavato con soluzione salina, essiccato e concentrato. La miscela di isomeri 3(R) e 3(S) fu purificata mediante HPLC impiegando EtOAc al 10% in esano come solvente eluente ottenendosi 4,1 g di isomero 3(R) puro. p.f. 137-139 DEG C. 


 B. 2-Ossazolidinon-derivato dell'etil 4(S)-ammino-5-fenil-2,2-difluoro-3(R)-idrossipentanoato 
 



  A 26,7 mmoli del risultante prodotto di 189A si aggiunsero 30 ml di HCl 4N in diossano. La soluzione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. Il solvente venne rimosso sotto vuoto ed il cloridrato fu essiccato a vuoto spinto per 18 ore. A questo cloridrato si aggiunsero, a 0 DEG C, 300 ml di diclorometano e 4,1 ml di trietilammina, poi 2,84 g di trifosgene. Dopo 1 ora a 0 DEG C, si aggiunsero     8,2 ml di TEA e 0,41 g di trifosgene. Dopo 1,5 ore a 0 DEG C e 0,5 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione fu lavata con HCl 1N e fu estratta con diclorometano, Lo strato organico combinato fu lavato con soluzione salina ed essiccato e concentrato.

   La cromatografia su colonna di gel di silice (5% EtOAc in CH2Cl2) dava 6,1 g (76%) del prodotto desiderato. 


 C. 2-Ossazolidinon-derivato dell'N,O-dimetilidrossi-ammide dell'acido 4(S)-ammino-5-fenil-2,2-difluoro-3(R)-idrossipententanoico 
 



  Ad una soluzione di 10,86 g del risultante composto dell'Esempio 189B in 200 ml di diossano e 100 ml di acqua si aggiunsero 2,28 g di idrossido di litio. La soluzione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 0,5 ore ed il solvente fu rimosso sotto vuoto. L'olio residuo fu disciolto  in EtOAc ed si acidificò con HCl 1N; la fase acquosa fu estratta con EtOAc. La soluzione di EtOAc fu lavata con soluzione salina, essiccata e concentrata ottenendosi 9,54 g di acido carbossilico. A 5,93 g di questo acido in 110 ml di DMF secca si aggiunsero 6,42 g di EDAC, 2,72 g di N,O-dimetil idrossilammina cloridrato e 9,1 ml di TEA. La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente durante la notte, fu filtrata e concentrata sotto vuoto. Il residuo fu disciolto in EtOAc ed acidificato con HCl 1N. La fase acquosa fu estratta con EtOAc.

  Il prodotto grezzo fu purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice ottenendosi 6,34 g di prodotto desiderato (94%). 


 D. 4(S)-Benzil-5(R)-(3 min (3 min 3 min -difluoro-2 min -osso-1 min -fenil))propil-2-ossazolidinone 
 



  Ad una soluzione di 6,45 g del risultante composto dell'Esempio 189C in 200 ml di THF secco a     -78 DEG C, si aggiunsero 30,8 ml di una soluzione 2M di cloruro di benzilmagnesio. La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione per 1 ora a -78 DEG C, per 1 ora a -20 DEG C inferiore per 1 ora a 0 DEG C. La reazione fu bloccata con una soluzione satura di NH4Cl, fu concentrata ed estratta con EtOAc. Il prodotto grezzo fu purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (5% si EtOAc in CH2Cl2) ottenendosi 6,59 g di prodotto desiderato (93%). 


 E. Derivato ossimico del 4(S)-benzil-5(R)-(3 min (3 min ,3 min -difluoro-2 min -osso-1 min -fenil))-propil-2-ossazolidinone 
 



  Ad una soluzione di 0,6 g del risultante prodotto dell'Esempio 189D in 15 ml di etanolo si aggiunsero 0,24 g di idrossilammina cloridrato e 0,42 ml di piridina. La soluzione  fu tenuta a riflusso per 1 ora, fu raffreddata a temperatura ambiente e concentrata. Il residuo fu ripreso in EtOAc e lavato con HCl 1N e poi con soluzione salina satura, fu essiccato e concentrato. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (20% di EtOAc in CH2Cl2) dava 0,64 g di prodotto desiderato (98%). 


 F. 4(S)-Benzil-5(R)-(3 min (3 min 3 min -difluoro-2 min (S)-ammino-1 min -fenil))-propil-2-ossazolidinone 
 



  Ad una soluzione di 2 g di ossima dell'Esempio 189E in 100 ml ciascuno di EtOAc/EtOH si aggiunsero 25 g di catalizzatore di nichel Raney. La miscela fu sbattuta in una bomba a 1500 psi di idrogeno per 2 giorni. La filtrazione e la concentrazione sotto vuoto davano una miscela di 2 min (S)- e 2 min (R)-ammina che fu separata mediante cromatografia su colonna di gel di silice (EtOAc/CH2Cl2 1:1) ottenendosi 0,59 g di 2 min (S)-ammina e 0,83 g di 2 min (R)-ammina. La cristallografia ai raggi X di un singolo cristallo della 2 min (R)-ammina stabiliva la stereochimica assoluta. 


 G. 2(S),5(S)-diammino-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-idrossiesano 
 



  Ad una soluzione di 1,03 g del composto risultante dall'Esempio 189F in 60 ml di diossano e 60 ml di acqua si aggiunsero 2,5 g di idrossido di bario. La miscela di reazione fu riscaldata a riflusso per 4 ore, fu raffreddata a temperatura ambiente, fu filtrata e concentrata. La soluzione acquosa fu estratta con etil acetato (3 x 100 ml), essiccata su Na2SO4 anidro e concentrata ottenendosi 930 mg del prodotto desiderato. 
 <1>H NMR (CDCl3):  delta  1,3-1,5 (brm, 4H), 2,50 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,72 (m, 1H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 321. 


 Esempio 190
 2(S),5(S)-Bis-(Cbz-valinil)ammino-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-osso-esano 
 



  Impiegando il prodotto risultante dall'Esempio 189G, ed accoppiandolo alla Cbz-valina impiegando la procedura con carbodiimmide, seguita da ossidazione impiegando dicromato di sodio in acido acetico (Synthesis, 466, (1989)) si otteneva il prodotto desiderato.
 <1>H NMR (DMSO-d6):  delta  0,62 (d, 3H), 0,65 (d, 3H), 0,70 (d, 3H), 0,72 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 1,80 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 5,0 (s, 4H), 7,10-7,40 (m, 20H). 
 Spettro di massa: (M + H) = 785. 


 Esempio 191
 2(S),5(S)-Bis-(2-piridinil-metossicarbonil-valinil)ammino-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-osso-esano 
 



  Impiegando il composto risultante dall'Esempio 189G ed accoppiandolo alla 2-piridinil-metossicarbonil-valina usando la procedura con carbodiimmide, seguita da ossidazione con bicromato di sodio in acido acetico si otteneva il prodotto desiderato.
 <1>H NMR (DMSO-d6):  delta  0,70 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 0,80 (d, 6H), 5,08 (s, 4H), 7,10-7,30 (m, 14H), 7,70 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,60 (m, 1H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 787. 


 Esempio 192
 2(S),5(S)-Bis(N-(N-metil-N((2-piridil)metil)ammino)carbonil)-valinil-ammino)-1,6-difenil-
 3,3-difluoro-4(R)-idrossi-esano 
 



  Impiegando il composto risultante dall'Esempio 189G ed accoppiandolo alla (N-(N-metil-N-((2-piridil)metil)ammino)-carbonilvalina impiegando la procedura con carbodiimmide si otteneva il prodotto desiderato con una resa del 68%.
 <1>H NMR (DMSO-d6):  delta  0,68 (d, 3H), 0,70 (m, 9H), 1,80 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 5,90 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,20-7,30 (m, 14H), 7,50 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,50 (m, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 815. 


 Esempio 193
 2(S),5(S)-Bis-(N-(N-metil-N-((2-piridil)metil)ammino)carbonil)-valinil-ammino)-1,6-difenil-
 3,3-difluoro-4-osso-esano 
 



  L'ossidazione del prodotto risultante dall'Esempio 192 impiegando dicromato di sodio in acido acetico dava il prodotto desiderato con una resa del 60%.
 <1>H NMR (DMSO-d6):  delta  0,63 (d, 3H), 0,70 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 6,0 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 14H), 7,70 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,60 (d, 1H). Spettro di massa: (M + H)<+> = 813. 


 Esempio 194
 2(S),5(S)-Bis-(N-(3-(2-piridil)propenil)-valinil-ammino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-idrossiesano 
 



   Impiegando il prodotto risultante dall'Esempio 189G ed accoppiandolo alla (N-(3-(2-piridil)propenoil)-valina impie gando la procedura con carbodiimmide si otteneva il prodotto desiderato con una resa dell'80%.
 <1>H NMR (DMSO-d6):  delta  0,70-0,80 (m, 12H), 1,85 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,60-2,95 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 7,10-7,60 (m, 18H), 7,80 (m, 2H), 8,05-8,20 (m, 3H), 8,62 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 781. 


 Esempio 195
 2(S),5(S)-Bis-(N-(3-(2-piridil)propanoil)-valinil-ammino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-idrossiesano 
 



  L'idrogenazione del prodotto risultante dall'Esempio 194 impiegando 10% Pd/C come catalizzatore e metanolo come solvente, dava il prodotto desiderato con una resa quantitativa.
 <1>H NMR (DMSO-d6):  delta  0,62-0,70 (m, 12H), 1,75 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 12H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 14H), 7,46 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,45 (m, 1H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 785. 


 Esempio 196
 2(S),5(S)-Bis-(N-(3-(2-piridil)propanoil)-valinil-ammino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-osso-esano 
 



  L'ossidazione del prodotto risultante dall'Esempio 195 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava il prodotto desiderato con una resa del 40%.
 <1>H NMR (DMSO-d6):  delta  0,70-0,80 (m, 12H), 7,15-7,30 (m, 12H), 7,60 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,60 (d, 1H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 783. 


 Esempio 197
 N-(2-(4-Piridil)etansolfonil)valina 
 



  Ad 1 g del sale dell'acido p-toluensolfonico con valina benzil estere in 40 ml di CH2Cl2 a 0 DEG C si aggiunsero 1,12 g di 4-piridiletansolfonil cloruro (brevetto USA N. 4 315 014 (1982) e 1,9 ml di trietilammina. Dopo 1 ora, la soluzione fu lavata con acqua ed estratta con CH2Cl2 (2 x 100 ml), essiccata e concentrata. La cromatografia su colonna di gel di silice dava il 4-piridil-etansolfonil-valina benzil estere che fu trattato con 10% Pd/C in metanolo sotto un'atmosfera di azoto ottenendosi il prodotto desiderato con una resa globale dell'85%. 


 Esempio 198
 N-(2-(2-Piridil)etansolfonil)valina 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 197, ma sostituendo il 4-piridiletansolfonil cloruro con 2-piridiletansolfonil cloruro si otteneva il prodotto desiderato con una resa globale dell'82%. 


 Esempio 199
 2(S),5(S)-Bis-(N-(4-piridiletansolfonil-valina)-ammino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-idrossiesano 
 



  Impiegando il prodotto risultante dall'Esempio 189G, ed accoppiandolo al 4-piridiletansolfonil-valina impiegando la procedura con carbodiimmide si otteneva il prodotto desiderato con una resa del 70%.
 <1>H NMR (DMSO-d6):  delta  0,80 (m, 12H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,30-3,00 (m, 12H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,80-7,20 (m, 14H), 7,40 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,45 (m, 4H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 857. 


 Esempio 200
 2(S),5(S)-Bis-(N-(4-piridiletansolfonil-valina)-ammino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-osso-esano 
 



  L'ossidazione del prodotto risultante dall'Esempio 199 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava il prodotto desiderato con una resa del 60%.
 <1>H NMR (DMSO-d6):  delta  0,90 (m, 12H), 2,00 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 6,80-7,30 (m, 14H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,38-8,52 (m, 4H), 8,40 (d, 1H). 
 Spettro di massa: (M + H) = 855. 


 Esempio 201
 2(S),5(S)-Bis-(N-(2-piridiletansolfonil)-valina)-ammino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)-idrossiesano 
 



  Impiegando il prodotto risultante dall'Esempio 189G, ed accoppiandolo alla 4-piridiletansolfonil-valina si otteneva il prodotto desiderato con una resa del 75%.
 <1>H NMR (DMSO-d6):  delta  0,80 (m, 12H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,45-3,10 (m, 12H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,90-7,30 (m, 14H), 7,70 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,40-8,50 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 857. 


 Esempio 202
 2(S),5(S)-Bis-(N-(2-piridiletansolfonil-valina)-ammino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-osso-esano 
 



  L'ossidazione del prodotto risultante dall'Esempio 201 impiegando bicromato  (s, 3H), 4,00 (t, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,50 (m, 4H), 5,05 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 8,55 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 771. 


 Esempio 233
 4(S),7(S)-Diammino-2,9-dimetil-5,5-difluoro-6(R)-idrossi-decano 
 



  Impiegando la procedura descritta in dettaglio negli Esempi da 189A a 189G, eccetto per il fatto di sostituire Boc-L-fenilalaninale con Boc-L-leucinale e di sostituire il cloruro di benzil magnesio con il cloruro di isobutil magnesio, si otteneva il composto desiderato.
 <1>H NMR (CDCl3):  delta  0,95 (m, 12H), 1,25-1,45 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,40 (t, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 253. 


 Esempio 234
 4(S),7(S)-(N-Benzilossicarbonil-valinil)-ammino-2,9-dimetil-5,5-difluoro-6(R)-idrossi-decano 
 



  Impiegando il composto risultante dall'Esempio 233 ed accoppiandolo alla benzilossicarbonil-valina impiegando la procedura con carbodiimmide si otteneva il composto desiderato con una resa del 65%.
 <1>H NMR (CDCl3):  delta  0,90 (m, 24H), 1,45-1,60 (m, 2H), 2,15 (m, 12H), 3,90 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,10 (m, 4H), 5,40 (m, 2H), 6,00 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,35 (m, 10H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 719. 


 Esempio 235
 4(S),7(S)-Bis-(N-(N-metil-N-((2-piridil)metil)ammino)carbonil-valinil-ammino)-2,9-dimetil-5,5-difluoro-
 6(R)-idrossidecano 
 



  Impiegando il composto risultante dall'Esempio 233 ed accoppiandolo alla (N-(-metil-N-((2-piridil)   metil)ammino)car bonil-valina impiegando la procedura con carbodiimmide si otteneva il composto desiderato con una resa del 76%.
 <1>H NMR (CDCl3):  delta  0,85 (d, 12H), 0,90 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,97 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), 1,25-1,60    (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,20      (m, 1H), 4,50 (m, 4H), 4,85 (d, 1H), 6,10 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 8,52 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 747. 


 Esempio 236
 4(S),7(S)-Bis-(N-(N-metil)-N-((2-piridil)metil)ammino-carbonil-valinil-ammino)-2,9-dimetil-5,5-difluoro-
 6-osso-decano 
 



   L'ossidazione del composto risultante dall'Esempio 235 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava il composto desiderato con una resa del 50%.
 <1>H NMR (CDCl3):  delta  0,82 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,93 (d, 6H), 0,96 (d, 6H), 1,20-1,60 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,52 (m, 4H), 4,70-4,75 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,20-7,25   (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 8,55 (d, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 745. 


 Esempio 237
 (2S,4S)-2,4-Di-[ N-[N-82-piridilmetil)ossi-carbonil]-L-terzleucilÜammino]-3-idrossi-1,5-difenil pentano 
 


 A. L-terz-leucina metil estere cloridrato 
 



  A del metanolo anidro (15 ml) a -20 DEG C sotto azoto si ag giunse tionil cloruro (4 ml), goccia a goccia. La soluzione fu lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente e poi si aggiunse terz-leucina (4,00 g). La miscela di reazione fu riscaldare a 50 DEG C per 5 ore, fu ri-raffreddata a -20 DEG C e poi si aggiunse, goccia a goccia, altro tionil cloruro (3 ml). La miscela di reazione fu riscaldata altre 2,5 ore a 50 DEG C e poi fu concentrata a pressione ridotta e fu scacciata due volte con metanolo (15 ml) ottenendosi un solido amorfo. Il solido fu triturato con etere ottenendosi il composto del titolo con una resa del 92%. Lo spettro <1>H NMR a 300 MHz risultò essere conforme alla struttura proposta. 
 MS (DCI/NH3) m/e 146 (M + H)<+>. 


 B. N-[N-(2-Piridilmetil)ossi-carbonil]-L-terz-leucina metil estere 
 



  Al composto risultante dall'Esempio 237A (3,03 g, 16,6 mmoli) disciolti in toluene (30 ml) sotto azoto si aggiunse trifosgene (5,4 g, 1,1 equiv). La miscela di reazione fu riscaldata a 100 DEG C per 3 ore, e poi il solvente fu rimosso a pressione ridotta. Il residuo fu cacciato due volte con toluene (2 x 15 ml) e fu essiccato sotto vuoto per 1 ora. 



  All'isocianato di cui sopra (2,89 g, 16,88 mmoli), sciolto in cloruro di metilene (20 ml), a temperatura ambiente, si aggiunse 2-piridilcarbinolo (1,79 ml, 1,1 equiv). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente durante la notte e poi fu concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato/esano 1:1. Il prodotto fu ricromatografato eluendo con metanolo al 2% in cloruro di metilene ottendosi il composto del titolo. Lo spettro <1>H NMR a 300 MHz risulto essere conforme alla struttura proposta. 
 MS  (DCI/NH3) m/e 281 (M + H)<+>. 


 C. N-[N-(2-Piridilmetil)ossi-carbonil]-L-terz-leucina 
 



  Al composto risultante dall'Esempio 237B (1,00 g, 3,57 mmoli) disciolti in tetraidrofurano (15 ml) si aggiunse idrossido di litio 0,5M (14,2 ml, 2 equiv). Dopo 5 ore, la miscela di reazione fu versata in cloruro di metilene (25 ml) ed acqua (25 ml). La fase acquosa venne separata, acidificata a pH 4-5 con acido cloridrico 1N e fu estratta con cloruro di metilene. Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo come un solido bianco (60%). Lo spettro <1>H NMR a 300 MHz risultò essere conforme alla struttura proposta.
 MS (DCI/NH3) m/e 267 (M + H)<+>. 


 D. N-[N-(2-Piridilmetil)ossi-carbonil]-L-terz-leucina 4-nitrofenil estere 
 



  Al composto risultante dall'Esempio 237C (410 mg, 1,54 mmoli) disciolto in tetraidrofurano/dimetilformammide 1:1 si aggiunse 4-nitrofenolo (256 mg, 1,2 equiv) seguito da 1-etil-3-(3 min -dimetilammino)-propilcarbodiimmide (EDAC) (354 mg, 1,9 equiv). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente e poi fu diluita con cloruro di metilene (50 ml). La soluzione fu lavata con acqua (35 ml), essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con esano/etila acetato 3:2 ottenendosi il composto del titolo con una resa del 73%. Lo spettro <1>H NMR a 300 MHz risultò essere conforme alla struttura proposta. MS (DCI/NH3) m/e 388 (M + H)<+>. 


 E. (2S,4S)-2,4-Di-t N-[N-(2-piridilmetil)ossi-carbonil]-L-terz-leucilÜammino]-3-idrossi-1,5-difenil pentano 
 



  Al composto risultante dall'Esempio 237D (269 mg, 3 equiv) disciolto in tetraidrofurano (10 ml) contenente trietilammina (0,4 ml, 4 equiv) si aggiunse il composto risultante dall'Esempio 6F (65 mg). La miscela di reazione fu riscaldata in un bagno d'olio ad 80 DEG C per 6 ore, fu raffreddata a temperatura ambiente, fu sottoposta ad agitazione con idrossido di sodio 3N (2 ml) per 1 ora e poi fu estratta con cloruro di metilene. Lo fase organica fu lavata con acqua (35 ml), essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo.

  La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 10% in cloruro di metilene dava il composto del titolo (37%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,92 (s, 18H), 2,57-3,44 (m, 14H), 3,80 (m, 3H), 4,26 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 5,10 (bd, 1H), 5,22 (m, 4H), 5,41 (bd, 2H), 5,54 (bd, 1H), 6,35 (bd, 1H), 6,90 (bd, 1H), 7,10-7,35 (m, 18H), 7,69 (m, 2H), 8,59 (m, 2H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 767 (M + H)<+>. 


 Esempio 238
 (2S,4S)-2,4-Di-[ N-[N-(2-piridilmetil)ossi-carbonil]-L-norvalilÜammino]-3-idrossi-1,5-difenil pentano 
 



  In modo analogo alla procedura descritta nell'Esempio 237 si preparò la N-[N-(2-piridilmetil)ossi-carbonil]-L-norvalina dalla Norvalina. A questo composto (84 mg, 0,353 mmoli) disciolto in dimetil formammide anidra (5 ml) e raffreddata a 0 DEG C si aggiunse il composto risultante dall'Esempio 6F (75 mg,  0,277 mmoli) seguito da 1-idrossibenzotriazolo (HOBT) (131 mg, 3,5 equiv), 1-etil-3-(3 min -dimetilamino)-propilcarbodiimmide (EDAC) (160 mg, 3 equiv) e trietilammina (0,1 ml, 3  equiv). La miscela di reazione fu lasciata riscadare fino a temperatura ambiente, fu sottoposta ad agitazione per 2 giorni e fu diluita con cloruro di metilene (50 ml). La soluzione fu lavata con acqua (50 ml), essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta.

  Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 10% in cloruro di metilene, ottenendosi il composto del titolo con una resa del 40%.
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,79 (t, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,00-1,70 (m, 8H), 2,94 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 5,21 (m, 2H), 5,69 (bd, 1H), 6,35 (bd, 1H), 7,05-7,40 (m, 16H), 7,67 (m, 2H), 8,48 (bd, 1H), 8,54 (bd, 1H).
 MS (DCI/NH3) m/e 739 (M + H)<+>. 


 Esempio 239
 (2S,4S)-2,4-Di-[N- 2-(N-benzilossicarbonil)ammino-2-ciclobutilacetilÜammino]-3-idrossi-1,5-difenil pentano 
 


 A. Ciclobutilacetonitrile 
 



   Ad una soluzione di ciclobutanmetanolo (1,2 g, 0,0139 moli) sciolto in piridina (5 ml) e raffreddata a 0 DEG C si aggiunse una quantità catalitica di dimetilamminopiridina (DMAP) e tosil cloruro (2,92 g, 1,1 equiv). La miscela di reazione fu lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione per 4 ore. La miscela di reazione fu ripresa in cloruro di metilene (50 ml), fu lavata con acqua (50 ml), essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi il tosilato (92%). 



  Al tosilato (14,3 g, 59,5 mmoli) disciolto in dimetil solfossido (20 ml) si aggiunse cianuro di sodio (3,2 g, 1,1  equiv). La miscela di reazione fu riscaldata a 90 DEG C per 2 ore, fu raffreddata a temperatura ambiente, fu diluita con etil acetato (300 ml), fu lavata con H2O (3 x 100 ml), fu essiccata su solfato di sodio e fu concentrata a pressione ridotta ottenendosi un liquido giallo. La distillazione sotto vuoto dava il composto del titolo (60%). p.e. 62 DEG C. 


 B. Acido ciclobutilacetico 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 239A (0,8 g, 8,41 mmoli) fu disciolto in idrossi di sodio acquoso al 50% (4 ml) e si riscaldò a riflusso per 4 ore. Dopo aver raffreddato a temperatura ambiente, la miscela di reazione fu acidificata a pH 2-3 con acido cloridrico 1N e fu estratta con etil acetato (100 ml). La fase organica fu lavata con acqua (3 x 100 ml), essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta. 


 C. N-Ciclobutilacetil-4-benzil-2-ossazolidinone 
 



  Al composto risultante dall'Esempio 239B (0,95 g, 8,32 mmoli) disciolto in tetraidrofurano anidro     (8 ml) e raffreddato a -78 DEG C si aggiunse trietilammina (1,5 ml, 1,3 equiv) seguita da pivaloil cloruro (1,12 ml, 1,1 equiv). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a -78 DEG C per 15 min ed a temperatura ambiente per 1 ora e poi fu raffreddata di nuovo a -78 DEG C. 



  All'(S) (-)-4-benzil-2-ossazolidinone (2,65 g, 1,8 equiv), disciolto in tetraidrofurano (25 ml) a -78 DEG C si aggiunse butil litio 2,5M (5,98 ml, 1,8 equiv). Dopo 5 min, questa soluzione fu introdotta tramite una cannula nella soluzione di cui sopra. La miscela di reazione fu lasciata ar rivare a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione per 2 ore. La miscela di reazione fu diluita con cloroformio (150 ml), fu lavata con bisolfito di sodio al 10% (100 ml) fu essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con esano/etil acetato 3:2 ottenendosi il composto del titolo con una resa del 58%. 


 D. N-[Ciclobutil-2-azidoacetil]-4-benzil-2-ossazolidinone 
 



  Al composto risultante dall'Esempio 239C (287 mg, 1,05 mmoli) disciolto in tetraidrofurano anidro  (10 ml) e raffreddato a -78 DEG C sotto azoto, si aggiunse potassio esametildisil azide (0,5M in toluene,  2,1 ml, 1 equiv). Dopo 15 min a -78 DEG C, 2,4,6-triisopropilbenzensolfonil azide (Trisilazide) (389 mg,    1,2 equiv) in tetraidrofurano (5 ml) a -78 DEG C venne introdotta mediante una cannula nella miscela di reazione. Dopo 2 min a -78 DEG C, si aggiunse acido acetico glaciale (0,18 ml, 3 equiv) e si lasciò salire la temperatura a 30 DEG C con l'impiego di un bagno d'acqua. Dopo 1,5 ore, si aggiunse cloruro di metilene   (100 ml); la soluzione fu lavata con acqua (3 x 50 ml), essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta.

  Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con esano/etil acetato 3:2 ottenendosi il composto del titolo con una resa del 77%. 


 E. N-[Ciclobutil-2-(Cbz-ammino)acetil]-4-benzil-2-ossazolidinone 
 



  Al composto risultante dall'Esempio 239D (0,44 g, 1,4 mmoli) disciolto in metanolo, tetraidrofurano ed acido trifluoroacetico 10:8:1 si aggiunse palladio al 10% su carbone (100 mg). La miscela di reazione fu posta sotto idrogeno per  3 ore. Il catalizzatore venne rimosso mediante filtrazione attraverso Celite, fu lavato con metanolo (10 ml) ed il filtrato fu concentrato a pressione ridotta. Si aggiunse cloruro di metilene (10 ml) al residuo ottenuto e la miscela fu raffreddata a 0 DEG C. Si aggiunse benzilcloroformiato (0,38 ml, 2 equiv) seguito da trietilammina (0,3 ml, 3 equiv). La miscela di reazione fu lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazine durante la notte. Si aggiunse bisolfito di sodio e la miscela di reazione fu estratta con cloruro di metilene (100 ml).

  Gli estratti organici combinati furono lavati con acqua (3 x 20 ml), furono essiccati su solfato di sodio e concentrati a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato/esano 1:3 ottenendosi il composto del titolo con una resa del 53%. 


 F. Acido 2-ciclobutil-2-(Cbz-ammino)acetico 
 



  Al composto risultante dall'Esempio 239E (170 mg, 0,402 mmoli) disciolto in acqua/tetraidrufurano 1:3 (4 ml) raffreddato a 0 DEG C si aggiunse idrossido di litio (34 mg, 2 equiv). Dopo 40 minuti, la miscela di reazione venne aggiunta a cloruro di sodio acquoso (20 ml) e si lavò poi con cloruro di metilene (3 x 30 ml). La fase acquosa fu acidificata a pH 2 con acido cloridrico 1N e fu poi estratta con etil acetato (4 x 30 ml). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di sodio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo come un solido bianco (71%). 


 G. (2S,4S)-2,4-Di-[N- 2-(N-benzilossicarbonil)ammino-2-ciclobutilacetilÜammino]-3-idrossi-
 1,5-difenil pentano 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 239F (80 mg, 0,34  mmoli) fu accoppiato al composto risultante dall'Esempio 6F (68 mg, 0,252 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 238 ottenendosi del materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 3% in cloruro di metilene dava il composto del titolo (70 mg).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  1,46 (m, 14H), 2,32 (m, 1H), 2,60-3,30 (m, 6H), 3,42 (bs, 1H), 3,70    (bs, 2H), 4,07 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,83-5,05 (m, 4H), 5,20 (bs, 1H), 5,52 (bs, 1H), 6,15 (bs, 1H), 7,10-7,38 (m, 20H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 761 (M + H)<+>, 778 (M + H + NH3)<+>. 


 Esempio 240
 (2S,4S)-2,4-Di-[N- 2-(N-benzilossicarbonil)ammino-2-ciclopentilacetilÜammino]-3-idrossi-
 1,5-difenil pentano 
 



   Si preparò l'acido 2-ciclopenti1-2-(Cbz-ammino)acetico in modo analogo alla procedura descritta nell'Esempio 239 partendo dall'acido ciclopentilacetico. Questo composto (135 mg) fu accoppiato con il composto risultante dall'Esempio 6F (107 mg) mediante le procedura descritta nell'Esempio 238 ottenendosi il prodotto grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 3% in cloruro di metilene dava il composto del titolo (110 mg).
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,02-1,66 (m, 18H), 1,96 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 2,96 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,77 (m, 4H), 4,09 (m, 1H), 5,01 (d, 4H), 5,34 (bd, 1H), 7,00-7,47 (m, 22H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 789 (M + H)<+>. 


 Esempio 241
 (2S,4S)-2,4-Di-[N- 2-(N-benzilossicarbonil)ammino-2-ciclopropilacetil)ammino]-3-idrossi-
 1,5-difenil pentano 
 



  Si preparò l'acido 2-ciclopropi1-2-(Cbz-ammino)acetico  in modo analogo alla procedura descritta nell'Esempio 239 partendo da acido ciclopropilacetico. Questo composto (230 mg, 0,923 mmoli) venne accoppiato con il composto risultante dall'Esempio 6F (208 mg) mediante la procedura descritta nell'Esempio 238 ottenendosi un prodotto grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 5% in cloruro di metilene dava il composto del titolo (220 mg) come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,10-0,66 (m, 10H), 0,91 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 2,90-3,30 (m, 8H), 3,57 (bs, 2H), 3,95 (bs, 1H), 4,40-4,93 (m, 4H), 5,30 (m, 2H), 5,55 (bd, 1H), 6,49 (m, 1H), 7,10-7,37      (m, 20H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 733 (M + H)<+>. 


 Esempio 242
 (2S,4S)-2,4-Di-[N- N-Boc-(tiazolo-2-il)alanilÜammino]-3-idrossi-1,5-difenil pentano 
 



  Si accoppiò la N-Boc-(Tiazol-2-il)alanina (264 mg) con il composto risultante dall'Esempio 6F mediante la procedura descritta nell'Esempio 238 ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 7% in cloruro di metilene dava il composto del titolo come un solido bianco (58%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  1,22 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 2,80-3,50 (m, 11H), 3,64 (bs, 1H), 3,77      (bs, 1H), 4,21 (bs, 1H), 4,64 (bs, 1H), 5,68 (m, 1H), 5,97 (m, 1H), 6,07 (bs, 1H), 6,89-7,33 (m, 14H), 7,48 (m, 1H), 7,77 (bs, 1H), 8,61 (bs, 1H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 779 (M + H)<+>. 


 Esempio 243
 (2S,5R)-N-[2-(N-Cbz-valil)ammino-3-fenil-1-propil]-N-idrossi-fenilalanil-valil N-(2-idrossietil)ammide 
 


 A. N-Boc-fenilalaninale 
 



  A dimetil solfossido (2,82 ml, 39,8 mmoli) disciolto in cloruro di metilene anidro (5 ml) e raffreddato a -78 DEG C si aggiunse, goccia a goccia, ossalil cloruro (2,6 ml, 1,5 equiv). Dopo 10 min a -78 DEG C, nella miscela di reazione si introdusse mediante una cannula N-Boc-penilalaninolo (5,00 g, 19,9 mmoli) disciolto in cloruro di metilene anidro (75 ml). Dopo 15 min a -78 DEG C, la reazione fu sottoposta ad agitazione per 2 min a 0 DEG C e poi fu di nuovo raffreddata a -78 DEG C. Si aggiunse, goccia a goccia, trietilammina (11,9 ml, 4,3 equiv). Dopo 25 min, la reazione fu bloccata con acido citrico al 10% raffreddato (15 ml) e poi fu diluita con acido acetico al 10% addizionale (75 ml).

  Si aggiunse etere (300 ml) e la soluzione fu lavata con acqua (5 x 100 ml), soluzione salina, acqua (5 x 100 ml), e soluzione salina, fu essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo (4,22 g). 


 B. (2S,5R)-N-[2-(N-Boc-ammino)-3-fenil-1-propil]-fenilalanil metil estere 
 



  Al composto risultante dall'Esempio 243A (4,22 g, 16,9 mmoli) disciolto in alcool isopropilico (60 ml) a 0 DEG C si aggiunse fenilalanina metil estere cloridrato (3,94 g, 1,08 equiv) seguito da acetato di sodio (2,91 g, 2,1 equiv). Dopo aver agitato per 30 min a 0 DEG C la miscela di reazione fu raffreddata a -35 DEG C e fu trattata con cianoboroidruro di sodio (1,33 g. 1,25 equiv). La miscela di reazione fu lasciata ri scaldare fino a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione durante la notte. Il solvente fu rimosso a pressione ridotta ed il solido ottenuto fu disciolto in etil acetato (300 ml). La soluzione fu lavata con bicarbonato di sodio saturo (2 x 100 ml), acqua (100 ml), e soluzione salina (100 ml), fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta.

  Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato/cloruro di metilene 1:4 ottenendosi il prodotto del titolo. Lo spettro <1>H NMR a 300 MHz risultò essere conforme alla struttura proposta.
 MS (DCI/NH3) m/e 413 (M + H)<+>. 


 C. (2S,5R)-N-[2-(N-Boc-ammino)-3-fenil-1-prolil]-N-idrossi-fenilalanil metil estere 
 



  Al composto risultante dall'Esempio 243B (325 mg, 0,788 mmoli) disciolti in acetone (3 ml) a -40 DEG C si aggiunse, goccia a goccia, dimetildiossirano 0,09M (3 equiv). Dopo 1 ora a -40 DEG C, la reazione fu riscaldata a 0 DEG C e fu sottoposta ad agitazione per 1 ora. La reazione fu riscaldata fino a temperatura ambiente e si aggiunse altro dimetildiossirano 0,09M (2 equiv). Dopo 1 ora, il solvente fu rimosso a pressione ridotta.

  Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato in cloruro di metilene 1:9 ottenendosi il composto del titolo come un soIido bianco (53%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  1,43 (s, 9H), 2,50 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,98 (d di d, 1H), 3,10 (d, 2H), 3,49 (t, 1H), 3,64 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,74 (bd, 1H), 6,61 (bs, 1H), 7,04 (bd, 1H), 7,24 (m, 10H).
 MS (DCI/NH3) m/e 429 (M + H)<+>. 


 D. (2S,5R)-N-[2-Boc-ammino)-3-fenil-1-propil]-fenilalanina 
 



  Al composto risultante dall'Esempio 243B (335 mg, 8,12 mmoli) disciolto in tetraidrofurano/acqua 2:1 (15 ml) si aggiunse idrossido di litio monoidrato (1,5 equiv). Dopo 1,74 ore, si aggiunse acido cloridrico 1N (1,5 equiv) il solvente fu rimosso a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo come un solido bianco (73%).
 MS (DCI/NH3) m/e 399 (M + H)<+>. 


 E. (2S,5R)-N-[2-(N-Boc-ammino)-3-fenil-1-propil-fenilalanil-valil benzil estere 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 243D (223 mg, 0,819 mmoli) fu accoppiato col sale metansolfonato di valina benzil estere (257 mg, 0,6766 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 238 ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 2% con cloruro di metilene dava il composto del titolo come un solido bianco (166 mg, 35%). 


 F. (2S,5R)-N-[2-Boc-ammino)-3-fenil-1-propil]-N-idrossi-fenilalanil-valil benzil estere 
 



   Il composto risultante dall'Esempio 243F (166 mg) fu fatto reagire con dimetildiossirano mediante la procedura descritta nell'Esempio 243C ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 2% in cloruro di metilene dava il composto del titolo come un solido bianco (63%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,85 (m, 6H), 0,95 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 2,19 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,62-2,90 (m, 3H), 3,10 (m, 4H), 3,49 (m, 1H), 4,20 (bs, 1H), 4,54 (m, 2H), 5,15 (m, 3H), 7,09       (bd, 1H), 7,10-7,46 (m, 15H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 604 (M + H)<+>. 


 G. (2S,5R)-N-[2-Ammino-3-fenil-1-propil]-fenilalanil-valil benzil estere 
 



  Al composto risultante dall'Esempio 243E (528 mg, 0,99 mmoli) disciolto in diossano (20 ml) e raffreddato a 0 DEG C si aggiunse, goccia a goccia, acido cloridrico 4,4M in diossano (0,56 ml). La miscela di reazione fu lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente e poi si aggiunse altro acido cloridrico 4,4M in diossano (10 ml). Dopo 30 minuti, la reazione fu lavorata ottenendosi il composto del titolo con una resa del 72%. 


 H. (2S,5R)-N-[2-(N-Cbz-valil)ammino-3-fenil-1-propil]-fenilalanil-valil benzil estere 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 243G (100 mg, 0,2046 mmoli) venne accoppiato con N-Cbz-L-valina (62 mg, 1,2 equiv) mediante la procedura descritta nell'Esempio 238 ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 2% in cloruro di metilene dava il composto del titolo con una resa del 53%. 


 I. (2S,5R)-N-[2-(N-Cbz-valil)ammino-3-fenil-1-propil]-N-idrossi-fenilalanil-valil benzil estere 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 243H (50 mg, 0,07 mmoli) fu fatto reagire con dimetildiossirano mediante la procedura descritta nell'Esempio 243C ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 5% in cloruro di metilene dava il composto del titolo (74%).
 <1>H NMR  (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,65 (m, 8H), 2,10 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,00-5,24 (m, 3H), 6,13 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,14-7,49 (m, 15H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 737 (M)<+>. 


 J. (2S,5R)-N-[2-Cbz-valil)ammino-3-fenil-1-propil]-fenilalanil-valil N-(2-idrossietil)ammide 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 243H (232 mg, 0,3213 mmoli) fu idrolizzato mediante la procedura descritta nell'Esempio 239F e fu triturato con acetonitrile ottenendosi l'acido carbossilico come un solido bianco (88%). 



  L'acido carbossilico di cui sopra (203 mg, 0,3213 mmoli) fu accoppiato con etanolammina (15,9 mg, 0,2678 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 238 ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo all'8% in cloruro di metilene dava il composto del titolo come un solido bianco (51%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,70-0,97 (m, 12H), 2,60-2,94 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 5,10 (m, 2H), 5,52 (bd, 1H), 6,78 (bd, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,10-7,90 (m, 15H), 7,96 (bd, 1H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 674 (M + H)<+>. 


 K. (2S,5R)-N-[2-(N-Cbz-valil)ammino-3-fenil-1-propil]-N-idrossi-fenialanil-valil N-(2-idrossietil)ammide 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 243J (110 mg, 0,163 mmoli) fu fatto reagire con dimetil diossirano mediante la procedura descritta nell'Esempio 243C ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo all'8% in cloruro di metilene dava il composto del titolo come un solido bianco (50%).

  Questo composto fu ri-cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 6% in  cloruro di metilene.
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,70-1,00 (m, 12H), 2,11 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,55-3,19 (m, 6H), 3,29 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,84 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,21 (m, 1H), 6,48    (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,90-7,40 (m, 15H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 690 (M + H)<+>. 


 Esempio 244
 (2S,3R,4S)-2,4-Di- N-[(2-piridilmetil)ossicarbonil]-L-valilÜ-ammino-3-idrossi-1-fenil-5-(4-metilfenil)pentano 
 


 A. 2-Boc-ammino-1-fenil-5-(4-metilfenil) pent-3-ene 
 



  Ad una soluzione di cianuro di rame (I) anidro (0,29 g, 3,2 mmoli) disciolto in tetraidrofurano anidro (100 ml) sotto azoto e raffreddata in un bagno di ghiaccio secco/acetone si aggiunse una soluzione di bromuro di p-tolilmagnesio (soluzione lM in etere) (33 ml, 33 mmoli) mediante una siringa. Il bagno di ghiaccio secco/acetone fu rimosso e fu sostituito con un bagno di acqua calda. Quando la temperatura interna raggiungeva -1 DEG C, la miscela fu raffreddata in un bagno di ghiaccio secco/acetone e, mediante una siringa, si aggiunse una soluzione di 2-Boc-ammino-3-metansolfonilossi-1-fenilpent-4-ene (3,58 g, 10,5 mmoli) disciolto in tetraidrofurano (20 ml). La miscela fu sottoposta ad agitazione a -70 DEG C per 15 min. Il bagno venne rimosso e la soluzione fu immediatamente trattata con una soluzione satura di cloruro di ammonio (20 ml) seguita da etere (60 ml).

  Quando la miscela si era riscaldata, si aggiunse idrossido di ammonio 1N (20 ml). La miscela fu sottoposta ad agitazione a temperatur ambiente durante la notte e fu poi estratta con etere (100 ml). La fase  organica fu lavata con una soluzione satura di cloruro di sodio, fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi il composto grezzo come un residuo semi-solido (3,77 g). La cromatografia su gel di silice eluendo con esano ed etil acetato al 5% in esano dava il prodotto del titolo come un solido bianco (1,6607 g, 45%). p.f. 92-93 DEG C. 


 B. 2-Boc-ammino-3,4-epossi-1-fenil-5-(4-metilfenil) petano 
 



  Ad una sospensione del prodotto risultante dall'Esempio 244A (1,63 g, 4,64 mmoli) e bicarbonato di sodio (2,0 g, 23,8 mmoli) in cloruro di metilene (26,7 ml) e raffreddata in un bagno di ghiaccio si aggiunse acido m-cloroperbenzoico (50%, 3,20 g, 9,27 mmoli). Quando la miscela di reazione diventava una massa densa, si aggiunse altro cloruro di metilene (7 ml) e si continuò ad agitare alla temperatura del bagno di ghiaccio per 7 ore e poi la miscela di reazione fu posta nel frigorifero per 2 giorni. La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione in etere (40 ml) ed in tiosolfato di sodio pentaidrato acquoso al 10% (53 ml) per 2,5 ore. Gli strati furono separati e lo strato organico fu lavato con idrossido di sodio 2N (27 ml); si aggiunse altro etere (75 ml). Lo strato organico fu lavato con acqua (27 ml) e con soluzione salina (27 ml).

   Gli strati acquosi combinati furono contro-estratti con etere (3 x 50 ml) e questi estratti in etere combinati furono lavati con acqua (50 ml) e soluzione salina (500 ml). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con etil acetato/esano 1:5 dava un olio che solidificava quando lasciato a sè ottenendosi il prodotto del titolo  (1,158 g, 68%). 


 C. 2-Boc-ammino-4-azido-3-idrossi-1-fenil-5-(4-metilfenil)-pentano 
 



  Una soluzione del prodotto risultante dall'Esempio 244B (1,1464 g, 3,12 mmoli), litio azide (844,9 mg, 17,25 mmoli) e cloruro di ammonio (208,8 mg, 3,90 mmoli) in dimetil formammide (10 ml) ed acqua (1,0 ml) fu sottoposta ad agitazione e fu riscaldata a 70 DEG C sotto azoto per 32 ore e fu lasciata a sè per 2 giorni a temperatura ambiente. La miscela di reazione fu ripartita tra etil acetato/esano 1:1 (120 ml) ed acqua (96 ml). Lo strato acquoso fu contro-estratto con etere/esano 1:1 (2 x 60 ml). Gli estratti organici combianti furono lavati con acqua (50 ml) e soluzione salina (25 ml), furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta.

  Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di etil acetato/esano da 1:9 a 1:5 ottenendosi il composto del titolo (1,0674 g, 83%). p.f. 110 DEG C. 


 D. 2-Boc-ammino-4-ammino-3-idrossi-1-fenil-5-(4-metilfenil)-pentano 
 



  Ad una sospensione di palladio al 10% su carbone (206 mg) in metanolo (5,8 ml) si aggiunse formiato di ammonio (1,14 g, 18,1 mmoli) con agitazione, sotto azoto. Dopo 10 min si aggiunse il composto risultante dall'Esempio 244C (1,05 g, 2,56 mmoli) disciolto in metanolo (9,2 ml più 1,0 ml di lavaggio). Dopo 2,25 ore, la miscela di reazione fu filtrata attraverso un filtro Millipore (tipo EH). Il filtrato fu concentrato a circa 6 ml sotto pressione ridotta, si aggiunse cloruro di sodio e la miscela fu estratta con cloroformio (3  x 25 ml). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo (942 mg). La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo/esano 1:20 dava il composto del titolo (698 mg). 


 E. 2,4-Diammino-3-idrossi-1-fenil-5-(4-metilfenil) pentano 
 



  Una soluzione del composto risultante dall'Esempio 244D (691 mg, 1,797 mmoli) in acido cloridrico 4M in diossano (10 ml) fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 2 ore e poi fu concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu ripreso in una miscela costituita da cloroformio (100 ml), metanolo (3,32 ml), una soluzione di bicarbonato di sodio al 5% (6,65 ml), ed una soluzione di idrossido di sodio 3,0M (6,65 ml). Lo strato acquoso fu estratto con cloroformio (50 ml). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo come un solido bianco (467 mg, 91%). p.f. 126-128 DEG C. 


 F. (2S,3R,4S)-2,4-Di- N-[(2-piridilmetil)ossicarbonil]-L-valilÜammino-3-idrossi-1-fenil-
 5-(4-metilfenil) pentano 
 



  Si aggiunse trietilammina (0,15 ml, 1,052 mmoli) ad una soluzione sotto agitazione del composto risultante dall'Esempio 244E (74,8 mg, 0,263 mmoli) e N-[(2-piridilmetil)ossicarbonil]-valina 4-nitrofenil estere (294,5 mg, 0,789 mmoli) disciolti in tetraidrofurano anidro (7,5 ml). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a riflusso sotto azoto per 5 ore e poi a temperatura ambiente durante la notte. Si aggiunse una soluzione di idrossido di sodio 3M (1,5 ml) e la miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura  ambiente per 2 ore, fu diluita con cloroformio (100 ml), lavata con idrossido di sodio 0,5M (4 x 15 ml) e con soluzione salina (15 ml), fu essiccata sul solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo.

  La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo in cloruro di metilene 1:30 dava il composto del titolo (106 mg, 54%). p.f. 195-198 DEG C. 
 MS (DCI/NH3) m/e 753 (M + H)<+>. 


 Esempio 245
 (2S,3R,4S)-2,4-Di- N-[(2-piridilmetil)ossicarbonil]-L-valil)-ammino-3-idrossi-1-fenil-5-(2-metilfenil) pentano 
 



  Si preparò 2,4-diammino-3-idrossi-1-fenil-5-(2-metilfenil) pentano in modo analogo all'Esempio 244E impiegando il reagente di Grignard orto-sostituito invece che para-sostituito. Questo composto (149,6 mg) fu accoppiato con N-[(2-piridilmetil)ossicarbonil]-valina 4-nitrofenil estere (589 mg) mediante la procedura descritta nell'Esempio 244F ottenendosi il composto del titolo (172 mg).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,57-1,02 (M, 12H), 1,98 (M, 1H), 2,25 (M, 2H), 2,29 (S, 3H), 2,77 (M, 1H), 3,10 (BD, 2H), 3,35 (M, 1H), 3,70 (M, 3H), 4,02 (M, 2H), 5,10 (M, 6H), 5,72 (BD, 1H), 6,30 (BD, 1H), 7,00-7,30 (M, 18H), 7,66 (M, 2H), 8,55 (M, 2H). 
 MS (FAB) m/e 753 (M + H)<+>. 


 Esempio 246
 (2S,3R,4S)-2,4-Di- N-t(2-piridilmetil)ossicarbonil]-L-valilÜ-ammino-3-idrossi-1-fenil-5-(3-metilfenil) pentano 
 



  Si preparò 2,4-diammino-3-idrossi-1-fenil-5-(3-metilfenil) pentano in un modo analogo all'Esempio 244E impiegando il reagente di Grignard meta-sostituito invece che para-sostituito. Questo composto (149,6 mg) fu accoppiato con N-[(2- piridilmetil)ossicarbonil]-valina 4-nitrofenil estere (589 mg) mediante la procedura descritta nell'Esempio 244F ottenendosi il composto del titolo (136 mg).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,68 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 0,90 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 2,25 (s,3H), 2,29 (m, 2H), 2,95 (m, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,85 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 5,14 (m, 5H), 5,33 (m, 1H), 5,87 (bs, 1H), 6,40 (bs, 1H), 6,90-7,40 (m, 18H), 7,74 (m, 2H), 8,57 (m, 2H). 
 MS (FAB) m/e 753 (M + H)<+>. 


 Esempio 247
 (2S,3R,4S)-2,4-Di- N-[(3-piridilmetil)ossicarbonil]-L-valilÜ-ammino-3-idrossi-1-fenil-
 5-(4-fluorofenil) pentano 
 



  Si preparò 2,4-diammino-3-idrossi-1-fenil-5-(4-fluorofenil) pentano in modo analogo all'Esempio 244E impiegando il reagente di Grignard para-fluoro-sostituito invece che parametil-sostituito. Questo composto (152,8 mg) venne accoppiato con N-[(2-piridilmetil)ossicarbonil]-valina 4-nitrofenil estere (589 mg) mediante la procedura descritta nell'Esempio 244F ottenendosi il composto del titolo (186 mg).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,67 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 0,89 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 3,55-4,10 (m, 6H), 5,04-5,37 (m, 6H), 5,66 (bd, 1H), 6,27 (bd, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,05-7,35 (m, 16H), 7,67 (m, 2H), 8,54 (m, 2H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 757 (M + H)<+>. 


 Esempio 248
 (2S,3R,4S)-2,4-Di- N-[N-metil-N-(2-piridilmetil)ammino-(tiocarbonil)]-L-valilÜammino-3-idrossi-1,5-difenil pentano 
 


 A. (1-Carbometossiisobutil)isocianato 
 



   Ad una sospensione sotto agitazione di valina metil estere cloridrato (1,0 g, 5,96 mmoli) in cloroformio (10 ml) raffreddata a -20 DEG C si aggiunse tiofosgene (0,48 ml, 6,26 mmoli) seguito dall'aggiunta goccia a goccia di trietilammina (2,49 ml, 17,88 mmoli) in cloroformio (10 ml). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a -20 DEG C per 15 min e poi si aggiunse acido cloridrico 0,1M (10 ml). Lo strato organico fu lavato con acqua (4 x 5 ml), fu essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo (1,01 g). 


 B. N-[N-Metil-N-(2-piridilmetil)ammino-(tiocarbonil)]-valina metil estere 
 



  Ad una sospensione di N-metil-N-(2-piridilmetil)ammina diidrocloridrato (809,9 mg, 4,15 mmoli) in cloruro di metilene (40 ml) si aggiunse 4-metilmorfolina (1,14 ml, 10,37 mmoli) seguita da una soluzione del composto risultante dall'Esempio 248A (1,01 g) in cloruro di metilene (10 ml). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente durante la notte. La miscela di reazione fu lavata con acqua (3 x 15 ml), essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo (1,54 g). La cromatografia su gel di silice eluendo con etil acetato in cloruro di metilene 1:7 dava il composto del titolo (1,2275 g, 100%). 


 C. N-[N-Metil-N-(2-piridilmetil)ammino-(tiocarbonil)]-valina 
 



  Ad una soluzione del composto risultante dall'Esempio 248B (1,22 g, 4,13 mmoli) disciolto in tetraidrofurano (15 ml) e raffreddato in un bagno di ghiaccio si aggiunse idros sido di litio 0,5M (16,5 ml,      2 equiv). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione nel bagno di ghiaccio per 1,5 ore e poi a temperatura ambiente per 3 ore. Si aggiunse acqua (25 ml) e la miscela fu lavata con cloruro di metilene (25 ml). Lo strato acquoso fu separato, acidificato a pH 3-4 con acido cloridrico 1N (8,25 ml), e fu estratto con etil acetato (5 x 25 ml). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo (929 mg). 


 D. (2S,4S)-2,4-Di- N-[N-metil-N-(2-piridilmetil)ammino-tiocarbonil)]-valilÜammino-3-idrossi-
 1,5-difenil pentano 
 



  Ad una soluzione sotto agitazione del risultante composto dell'Esempio 6F (54 mg, 0,2 mmoli), del composto risultante dall'Esempio 248C (135,1 mg, 0,48 mmoli), di 1-etil-3-(3 min -dimetilammino)-propilcarbodiimmide (EDAC) (191,7 mg, 1 mmole) e di 1-idrossibenzotriazolo idrato (HOBT) (189,2 mg,         1,4 mmoli) in dimetilformammide anidra (2,5 ml) sotto azoto e raffreddata in un bagno di ghiaccio, si aggiunse trietilammina (0,14 ml, 1 mmole) mediante una siringa. La miscela fu sottoposta ad agitazione nel bagno di ghiaccio lasciando salire gradualmente la temperatura fino a temperatura ambiente in un periodo di 2 ore. Dopo 24 ore, la miscela fu concentrata a pressione ridotta ed il residuo ottenuto fu triturato con acqua (20 ml) e fu estratto con etil acetato (4 x 20 ml).

  Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo   (250 mg). La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo in cloruro di metilene 1:40 dava il composto del titolo (49,7 mg, 31%) come un solido amorfo. 
 <1>H NMR (CDCl3; 300 MHz)  delta  0,69-1,10 (m, 12H), 1,67 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,07     (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,60-3,94 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,37-4,56 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 7,00 (bd, 1H), 7,08-7,48 (m, 15H), 7,56-7,83 (m, 3H), 8,15 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,54 (m, 2H).
 MS (FAB) m/e 797 ione molecolare. 


 Esempio 249
 (2S,3R,4R,5S)-2,4-Di- N-[N-metil-N-(2-piridilmetil)ammino-(tiocarbonil)]-L-valil)ammino-
 3,4-diidrossi-1,6-difenil esano 
 


 A. N-[N-metil-N-(2-piridilmetil)ammino-(tiocarbonil)]-valina 4-nitrofenil estere 
 



  Ad una soluzione del composto risultante dall'Esempio 248C (281,3 mg, 1 mmole) e 4-nitrofenolo (153 mg, 1,1 mmoli) disciolti in cloruro di metilene anidro (14 ml) e raffreddata in un bagno di ghiaccio si aggiunse dicicloesilcarbodiimmide (DCC) (227 mg, 1,1 mmoli). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione nel bagno di ghiaccio per 2 ore e poi a temperatura ambiente per 3 ore. Il sottoprodotto venne rimosso mediante filtrazione ed il filtrato fu concentrato a pres sione ridotta ottenendosi il composto del titolo. 


 B. (2S,3R,4R,5S)-2,4-Di- N-[N-metil-N-(2-piridilmetil)ammino-(tiocarbonil)]-L-valil)ammino-
 3,4-diidrossi-1,6-difenil esano 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 249A (0,8 mmoli) ed il composto risultante dall'Esempio 4A (132 mg, 0,4 mmoli) furono sottoposti ad agitazione in dimetilformammide anidra (4 ml) a temperatura ambiente per 16 ore. La miscela di reazione fu diluita con etil acetato (200 ml) e fu lavata con una soluzione di bicarbonato di sodio al 5% (3 x 30 ml). La fase organica fu essiccata su solfato di magnesio e concen rata a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo (683,4 mg).

  La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo in cloruro di metilene 1:30 dava il composto del tito lo (77,2 mg).
 <1>H NMR  (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,71 (d, 3H), 0,81 (d, d di d, 9H), 0,90 (d di d, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,80-2,95 (m, 4H), 3,30-3,36 (2s, 6H), 3,58 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,58-4,85 (m, 6H), 6,39 (m, 2H), 7,05-7,35 (m, 16H), 7,64-7,80 (m, 2H), 8,47 (m, 2H).
 MS (FAB) m/e 827 (M + H)<+>, 849 (M + Na)<+>. 


 Esempio 250
 (2S,3R,4S)-2,4-Di- N-Cbz-L-istidilÜammino-3-idrossi-1-fenil-5-(4-metilfenil) pentano 
 



  Ad una soluzione sotto agitazione del composto risultante dall'Esempio 244E (85,3 mg, 0,3 mmoli), HOBT (121,6 mg, 0,9 mmoli), e EDAC (172,5 mg, 0,9 mmoli) disciolti in dimetilformammide (5 ml) e raffreddata in un bagno di ghiaccio si aggiunse 4-metilmorfolina (NMM) (0,099 ml, 0,9 mmoli) mediante una siringa. La miscela fu sottoposta ad agitazione nel bagno di ghiaccio e fu lasciata riscaldare gradualmente fino a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. La miscela fu concentrata a pressione ridotta ed il residuo ottenuto fu triturato con acqua (20 ml) e fu estratto con etil acetato (4 x 20 ml). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo.

   La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 10-20% in cloruro di metilene dava il composto del titolo (48 mg, 19%). 
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  2,50 (s, 3H), 2,55-2,92 (m, 4H), 3,00-3,87 (m, 4H), 4,00-4,25 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,90-7,45 (m, 14H), 7,50 (m, 1H), 7,79 (m, 2H).
 MS (FAB) m/e 827 (M + H)<+>, 849 (M + Na)<+>. 


 Esempio 251
 2,5-Di- N-Bromoacetil-(L)-ValilÜammino-3,4-diidrossi-1,6-difenil esano 
 



  Si sciolse 2,5-Di- (L)-valilÜammino-3,4-diidrossi-1,6-difenil esano (1,00 g, 2 mmoli) in dimetilformammide (75 ml) con riscaldamento e poi si raffreddò a temperatura ambiente sotto azoto. Si aggiunse trietilammina (0,59 ml) seguita da anidride bromoacetica (1,043 g) in cloruro di metilene (1 ml). Dopo 30 min, i solventi vennero rimossi sotto vuoto ed il residuo ottenuto fu triturato con etere e filtrato. Il solido ottenuto fu lavato con acqua ed essiccato ottenendosi il composto del titolo (0,7 g, 47%).
 <1>H NMR (CD3OD, 300 MHz)  delta  0,80 (m, 12H), 2,83 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,83 (d di d, 2H), 4,05       (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 7,07-7,27 (m, 10H), 7,52 (d, 2H). 
 MS (FAB) m/e 741 (M + H)<+>. 


 Esempio 252
 2,5-Di- N-[(1-metilimmidazol-2-il)-tiometilcarbonil]-(L)-valilÜammino-3,4-diidrossi-1,6-difenil esano 
 



  Ad una soluzione del risultante composto dell'Esempio 251 (100 mg, 0,135 mmoli) disciolti in dimetilformammide che conteneva trietilammina (40  mu l) si aggiunse 2-mercapto-1-metil immidazolo (31 mg). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 30 min. Il solvente venne rimosso a pressione ridotta e fu scacciato con metanolo  al 10% in cloruro di metilene. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 10% in cloruro di metilene ottenendosi il prodotto del titolo (62 mg, 57%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,83 (m, 12H), 2,17 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,40-3,80 (m, 10H), 4,20    (m, 2H), 4,47-4,85 (m, 2H), 6,82-7,37 (m, 14H), 8,69 (bd, 2H). 
 MS (FAB) m/e 807 (M + H)<+>. 


 Esempio 253
 2,5-Di- N-[(Immidazol-2-il)-tiometilcarbonil]-(L)-valilÜammino-3,4-diidrossi-1,6-difenil esano 
 



  Il risultante composto dell'Esempio 251 (150 mg, 0,2 mmoli) fu fatto reagire con 2-mercaptoimmidazolo (40,6 mg) mediante la procedura descritta nell'Esempio 252 e fu purifi cato in modo simile ottenendosi il composto del titolo (74 mg, 47%).
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  0,63 (m, 12H), 1,84 (m, 2H), 2,25-2,80 (m, 4H), 3,05-3,82 (m, 12H), 4,44 (m, 2H), 7,14 (m, 14H), 7,48 (bd, 2H), 8,07 (bd, 2H).
 MS (FAB) m/e 779 (M + H)<+>. 


 Esempio 254
 2,5-Di- N-[N-metil-N-(2-piridilmetil)amminocarbonil]-(L)-valilÜammino-3,4-diidrossi-1,6-difenil esano 
 



  Il risultante composto dell'Esempio 4A (199 mg, 0,66 mmoli) ed il risultante composto dell'Esempio 3F (766 mg) furono disciolto in dimetilformammide anidra (3 ml) e furono sottoposti ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente. La miscela di reazione fu diluita con etil acetato e fu lavata con bicarbonato di sodio saturo (3x) ed acqua. La  fase organica fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta.

  Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 5% in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo (303 mg, 58%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,68 (d, 6H), 0,86 (d, 6H), 2,13 (m, 2H), 2,87 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 3,57 (bs, 2H), 4,00 (d of d, 2H), 4,25 (m, 4H), 4,48 (s, 4H), 6,40 (m, 4H), 7,07-7,30 (m, 14H), 7,74 (d of t, 2H), 8,54 (d, 2H).
 MS (FAB) m/e 795 (M + H)<+>, 817 (M + Na)<+>. 


 Esempio 255
 2,5-Di- N-[N-metil-N-(2-piridilmetil)amminocarbonil]-(L)-valilÜammino-3,4-diidrossi-1,6-difenil esano
 3-0,4-0-carbonato 
 



  Al risultante composto dell'Esempio 254 (300 mg, 0,31 mmoli) disciolto in tetraidrofurano (15 ml) a temperatura ambiente e poi raffreddato a 0 DEG C si aggiunse N-metil morfolina (0,125 ml) seguita da trifosgene (112 mg). Il bagno di raffreddamento fu rimosso e la miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione per 3 ore a temperatura ambiente e fu poi concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu lavato con acqua ed estratto con cloruro di metilene. Lo strato organico fu essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta.

  Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 5% in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo (247 mg, 80%). p.f.118-119 DEG C.
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,69 (d, 6H), 0,79 (d, 6H), 2,04 (m, 2H), 2,74-3,04 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 3,95 (t, 2H), 4,40 (s, 4H), 4,58 (m, 4H), 6,56 (bd, 4H), 7,10-7,32 (m, 14H), 7,75 (d di t, 2H), 8,51 (m, 2H). Anal. Calc. per C45H56N8O7: C, 65,83; H, 6,88; N, 13,65. Trovato: C, 65,72; H, 7,44; N, 12,36.
 MS (FAB) m/e 821 (M + H)<+>. 


 Esempio 256
 2,5-Di- N-[(2-piridilmetil)ossicarbonil]-(L)-isoleucilÜammino-3,4-diidrossi-1,6-difenil esano 
 



  Il risultante composto dell'Esempio 4A (150 mg, 0,5 mmoli) ed il risultante composto dell'Esempio 25C (580 mg) furo no sottoposti ad agitazione in dimetilformammide (3 ml) a temperatura ambiente durante la notte. La miscela di reazione fu diluita con etil acetato e fu lavata con bicarbonato di sodio (3x). Lo strato organico fu essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo (278 mg, 70%). p.f. 220-221 DEG C.
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  0,58 (d, 6H), 0,73 (t, 6H), 0,97 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,54-2,73 (m, 4H), 3,82 (d di d, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,82 (bs, 2H), 5,10 (d di d, 4H), 7,03-7,42 (m, 20H), 7,89 (d di t, 2H), 8,55 (bd, 2H).
 MS (FAB) m/e 797 (M + H<)+>, 819 (M + Na)<+>. 


 Esempio 257
 2,5-Di- N-t(2-piridilmetil)ossicarbonil]-(L)-valilÜammino-3,4-diidrossi-1,6-difenil esano 3-0,4-0-carbonato 
 



  Il risultante composto dell'Esempio 260 (300 mg, 0,39 mmoli) fu fatto reagire con trifosgene (116 mg) mediante la procedura descritta nell'Esempio 255. La purificazione come descritto nell'Esempio 255 diede il prodotto del titolo (268 mg, 86%). p.f. 118-120 DEG C.
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,74 (d, 6H), 0,84 (d, 6H), 1,98 (m, 2H), 2,67-2,98 (m 4H), 3,98 (m, 2H), 4,53 (m, 4H), 5,23 (m, 4H), 6,80 (bd, 4H), 7,10-7,38 (m, 14H), 7,70 (d di t, 2H), 8,60 (d, 2H).
 Anal. calc. per C43H50N6O9 . 0,5H2O: C, 64,24; H, 6,39; N, 10,45.
 Trovato: C, 63,91; H, 6,33; N, 10,38. 
 MS (FAB) m/e 795 (M + H)<+>. 


 Esempio 258
 2,5-Di- N-t(2-piridilmetil)ossicarbonil]-(L)-valilÜammino-3,4-diidrossi-1,6-difenil esano 3-0,4-0-tiocarbonato 
 



   Al risultante composto dell'Esempio 260 (300 mg, 0,26 mmoli) disciolti in toluene (5 ml) si aggiunse tiocarbonildiimmidazolo (140 mg). La miscela di reazione fu riscaldata a riflusso per 3 ore e fu diluita con cloruro di metilene e lavata con acido citrico al 10% (2x). La fase organica fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo (177 mg, 56%). p.f. 115-117 DEG C.
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,66 (d, 6H), 0,80 (d, 6H), 2,00 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 3,84 (d di d, 2H), 4,60 (m, 2H), 5,08 (bd, 2H), 5,20 (s, 4H), 6,23 (bd, 4H), 7,00-7,40 (m, 14H), 7,72 (d di t, 2H), 8,61 (bd, 2H).
 Anal. calc. per C43H50N6O8S . 0,5H2O: C, 62,98; H, 6,27; N, 10,25.
 Trovato:

  C, 62)69; H, 6,13; N, 10,15. 
 MS (FAB) m/e 811 (M + H)<+>. 


 Esempio 259
 2,5-Di- N-[N-metil-N-(2-piridilmetil)amminocarbonil](L)isoleucilÜammino-3,4-diidrossi-1,6-difenil esano 
 



  Il risultante composto dell'Esempio 4A (150 mg) ed il risultante composto dell'Esempio 16C (630 mg) furono sottoposti ad agitazione dimetilformammide anidra (3 ml) durante la notte a temperatura ambiente. La miscela di reazione fu diluita con etil acetato e fu lavata con una soluzione satura di bicarbonato di sodio (2x) ed acqua. Lo strato organico fu essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta.

  Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 4% in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo (250 mg, 81%).  p.f. 160-161 DEG C.
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,78 (m, 12H), 0,84-1,13 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,97 (s, 6H), 3,58 (s, 2H), 4,02 (d di d, 2H), 4,27 (m, 4H), 4,45 (s, 4H), 6,35 (bs, 2H), 6,45 (bd, 2H), 7,07-7,30 (m, 14H), 7,74 (d di t, 2H), 8,03 (m, 2H).
 Anal. calc. per C46H62N8O6: C, 67,13; H, 7,59; N, 13,62.
 Trovato: C, 67,06; H, 7,54; N, 13,55.
 MS (DCI/NH3) m/e 823 (M + H)<+>. 


 Esempio 260
 2,5-Di- N-[(2-piridilmetil)ossicarbonil]-(L)-valinilÜammino-3,4-diidrossi-1,6-difenil esano 
 



  Il risultante composto dell'Esempio 4A (2,5 g, 8,3 mmoli) fu fatto reagire con il risultante composto dell'Esempio 2D (9,00 g) mediante la procedura descritta nell'Esempio 254. La cristalizzazione da cloruro di metilene ed etil acetato dava il composto del titolo (2,88 g, 45%). p.f. 221 DEG C.
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  0,64 (d, 6H), 0,70 (d, 6H), 1,82 (m,2H), 2,56-2,83 (m, 4H), 3,78 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,85 (bs, 2H), 5,10 (s, 4H), 7,05-7,42 (m, 20H), 7,84 (d di t, 2H), 8,54 (bd, 2H).
 Anal. calc. per C42H52N6O8: C, 65,61; H, 6,82; N, 10,93. 
 Trovato: C, 65,60; H, 6,85; N, 10,99.
 MS (FAB) m/e 769 (M + H)<+>. 


 Esempio 261
 (2S,3S,5S)-2,5-Di-(Boc-ammino)-1,6-difenil-3-idrossi-esano 
 



  Ad una soluzione del risultante composto dell'Esempio 1E (1,00 g, 4,1 mmoli) disciolto in cloruro di metilene (40 ml) si aggiunse di-t-butildicarbonato (1,98 g, 2,2 equiv). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora e poi fu concentrata sotto vuoto a 40 DEG C. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato/esano che passava da 1:3 a 1:2 ottenendo si il composto del titolo (1,315 g, 72%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  1,39 (s, 18H), 1,62 (m, 2H), 2,74 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,86 (d di d, 1H), 4,55 (bs, 1H), 4,80 (bd, 1H), 7,07-7,32 (m, 10H).
 Anal. calc. per C28H40N2O5: C, 69,39; H, 8,32; N, 5,78.
 Trovato: C, 69,21; H, 8,38; N, 5,73. 
 MS (DCI/NH3) m/e 485 (M + H)<+>, 502 (M + H + NH3)<+>. 


 Esempio 262
 (2S,3S,5S)-1,6-Difenil-2,5-di-(fenilossicarbonil)-3-idrossi-esano 
 



  Ad una soluzione del risultante composto dell'Esempio 1E (100 mg, 0,35 mmoli) e trietilammina anidra (0,12 ml, 2,5 equiv) disciolti in cloruro di metilene anidro (4 ml) e raffreddata sotto azoto a -40 DEG C si aggiunse fenil cloroformiato (0,09 ml, 2 equiv). Dopo aver agitato a -40 DEG C per 1 ora, la miscela di reazione fu diluita con cloruro di metilene (50 ml) e fu lavata con bicarbonato di sodio saturo (20 ml) e con cloruro di sodio saturo (20 ml). La fase organica fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta.

  Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato/esano che passava da 1:4 a 1:2 a 1:1 ottenendosi il composto del titolo (64 mg, 35%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  1,80 (m, 2H), 2,86 (d, 2H), 2,94 (d di d, 2H), 3,02 (bd, 1H), 3,76 (bs, 1H), 3,86 (d di d, 1H), 4,03 (d di d, 1H), 5,13 (bd, 1H), 5,35 (bd, 1H), 7,00-7,40 (m, 20H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 525 (M + H)<+>, 542 (M + H + NH3)<+>. 


 Esempio 263
 (2S,3S,5S)-2,5-Di-(isopropilossicarbonilammino)-1,6-difenil-3-idrossi-esano 
 



  Il risultante composto dell'Esempio 1E (100 mg, 0,35  mmoli) fu fatto reagire con isopropil cloroformiato 1M in toluene (0,70 ml, 2,0 equiv) mediante la procedura descritta nell'Esempio 262. La cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con etil acetato/esano che passava da 1:2 a 1:1 dava il composto del titolo (92 mg, 57%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  1,17 (m, 12H), 1,63 (m, 2H), 2,75 (d, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,31 (bs, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,89 (m, 3H), 7,04-7,42 (m, 10H).
 Anal. calc. per C26H36N2O5: C, 68,40; H, 7,95; N, 6,14. 
 Trovato: C, 68,10; H, 7,99; N, 6,14. 
 MS (DCI/NH3) m/e 457 (M + H)<+>, 474 (M + H + NH3)<+>. 


 Esempio 264
 (2S,3S,5S)-2,5-Di-(3,3-dimetilacriloilammino)-1,6-difenil-3-idrossi-esano 
 



  Il risultante composto dell'Esempio 1E (150 mg, 0,53 mmoli) fu fatto reagire con 3,3-dimetilacriloil cloruro (0,12 ml, 2,0 equiv) mediante la procedura descritta nell'Esempio 262 eccetto che si impiegò piridina (0,26 ml, 6 equiv) invece di trietilammina. La cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con etil acetato/esano che passava da 1:2 a 1:1 dava il composto del titolo (182 mg, 77%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  1,65 (m, 3H), 1,82 (m, 6H), 2,10 (m, 6H), 2,87 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,62 (bs, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,53 (bd, 1H), 5,72 (bd, 1H), 7,05-7,30 (m, 10H).
 Anal. calc. per C28H36N2O3: C, 74,97; H, 8,09; N, 6,24.
 Trovato: C, 74,25; H, 8,43; N, 6,12.
 MS (DCI/NH3) m/e 449 (M + H)<+>, 466 (M + H + NH3)<+>. 


 Esempio 265
 (2S,3S,5S)-2,5-Di-(isovalerilammino)-1,6-difenil-3-idrossi-esano 
 



   Il risultante composto dell'Esempio 1E (150 ml, 0,53 mmoli) fu fatto reagire con isovaleril cloruro (0,13 ml, 2,0 equiv) mediante la procedura con piridina descritta nell'Esempio 264. La cromatografia in colonna eluendo con etil acetato/esano che passava da 1:2 a 1:1 dava il composto del titolo (38 mg, 16%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,84 (m, 12H), 1,65 (m, 3H), 1,97 (m, 6H), 2,78 (m, 2H), 2,89 (d, 2H), 3,63 (bs, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,52 (bs, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,07-7,30 (m, 10H).
 MS (DCI/NH3) m/e 453 (M + H)<+>, 470 (M + H + NH3)<+>. 


 Esempio 266
 (2S,3S,5S)-2,5-Di-(isobutilossicarbonilammino)-1,6-difenil-3-idrossi-esano 
 



  Il risultante composto dell'Esempio 1E (100 mg, 0,35 mmoli) fu fatto reagire con isobutilcloroformiato (0,09 ml, 2,0 equiv) mediante la procedura descritta nell'Esempio 262. La cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con etil acetato/esano 1:2 dava il composto del titolo (114 mg, 69%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,89 (m, 12H), 1,65 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,77 (bd, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,30 (bs, 1H), 3,60-3,97 (m, 7H), 4,70 (m, 1H), 4,97 (bd, 1H), 7,07-7,32 (m, 10H).
 Anal. calc. per C28H40N2O5: C, 69,39; H, 8,32; N, 5,78.
 Trovato: C, 69,20; H, 8,32; N, 5,75.
 MS (DCI/NH3) m/e 485 (M + H)<+>, 502 (M + H + NH3)<+>. 


 Esempio 267
 (2S,3R,5S)-1,6-Difenil-3-idrossi-2,5-di-(Boc-ammino)-esano 
 


 A. 1,6-Difenil-3-osso-2,5-di-(Boc-ammino)-esano 
 



  Ad una soluzione di ossalil cloruro (0,09 ml, 1,03 mmoli) discilto in cloruro di metilene anidro (3 ml) e raffreddata a -78 DEG C si aggiunse, goccia a goccia, dimetil solfossido (0,147 ml, 2,07 mmoli). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a -78 DEG C per 10 min e poi si aggiunse, goccia a goccia, una soluzione del risultante composto dell'Esempio 261 (250 mg, 0,52 mmoli) disciolto in cloruro di metilene anidro (5 ml). Dopo aver agitato a -78 DEG C per 1 ora, si aggiunse trietilammina anidra (0,57 ml, 4,12 mmoli), il bagno di raffreddamento venne rimosso e la miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione per 15 min. La miscela di reazione fu diluita con cloruro di metilene (50 ml) e fu lavata con bicarbonato di sodio saturo (20 ml) e con cloruro di sodio saturo (20 ml), fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata sotto vuoto.

  Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato/esano che passava da 1:6 a 1:4 ottenendosi il composto del titolo (235 mg, 94%). 
 MS (DCI/NH3) m/e 483 (M + H)<+>, 500 (M + H + NH3)<+>. 


 B. (2S,3S,4R)-1,6-Difenil-3-idrossi-2,5-di-(Boc-ammino)-esano 
 



  Al risultante composto dell'Esempio 267A (20 mg, 0,04 mmoli) disciolti in metanolo (0,4 ml) e cloruro di metilene (0,3 ml) e raffreddata a -78 DEG C si aggiunse boroidruro di sodio (1,6 mg, 1,0 equiv). La miscela di reazione fu lasciata riscaldare lentamente fino a -20 DEG C e fu mantenuta a quella temperatura per 18 ore. La miscela di reazione fu diluita con cloruro di metilene (10 ml) e fu lavata con una soluzione sa tura di cloruro di sodio (3 ml) essiccata su solfato di magnesio e concentrata sotto vuoto.

  Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato/esano che passava da 1:4 a 1:2 ottenendosi il composto del titolo (14,7 mg, 73%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  1,35 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,42-1,73 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,87 (bd, 2H), 3,56 (bs, 1H), 3,84 (bs, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 7,12-7,32 (m, 10H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 485 (M + H)<+>. 


 Esempio 268
 1,5-Dicloro-2,3,4-triformil arabitolo 
 



  Ad una soluzione di dimetil formammide anidra (146 ml, 1,9 moli) in cloruro di metilene anidro   (1450 ml) a 0 DEG C si aggiunse, goccia a goccia, ossalil cloruro (126 ml, 1,5 moli). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a 0 DEG C sotto azoto per 1 ora e poi si aggiunse una soluzione di arabitolo  (22 g, 0,14 mmoli) disciolto in dimetil formammide (350 ml) ad una velocità tale che la temperatura rimaneva al di sotto di 5 DEG C. Completata l'aggiunta, il bagno venne rimosso e la miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente sotto azoto per 1 ora e poi a riflusso per 7 ore. La miscela di reazione fu diluita con etil acetato (2 l) e fu lavata con acqua fredda (2 l). Lo strato acquoso fu contro-estratto con etil acetato (1 l).

  Gli estratti organici combinati furono lavati con cloruro di sodio saturo (1 l) essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo  (58,2 g). La cromatografia su gel di silice eluendo con un gradiente da 2:8 a 8:2 di cloruro di metilene/esano diede il composto del titolo (21,7 g, 55%) 
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  3,61 (d, 2H), 3,66 (d di d, 2H), 3,81 (d di d, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,50     (m, 1H), 5, 71 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
 Anal. calc. per C8H10Cl2O6: C, 35,19; H, 3,69. 
 Trovato: C, 35,30; H, 3,75.
 MS (DCI/NH3) m/e 290 (M + H + NH3)<+>.
 Spettro di massa ad elevata risoluzione calc. per C8H10Cl2O6: 272,9933. 
 Trovato: 272,9930. IR (CDCl3) 1150, 1720 cm<-><1>. 
 [ alpha ]D = +31,1 DEG  (c = 1,12, CHCl3, 22 DEG C). 


 Esempio 269
 1,2:4,5-Bis-epossi-3-idrossi-pentano 
 



  Al risultante composto dell'Esempio 268 (1,00 g, 3,7 mmoli) disciolto in tetraidrofurano anidro (20 ml) e raffreddato a 0 DEG C sotto azoto si aggiunse metossido di sodio (1,00 g, 6 equiv). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a 0 DEG C sotto azoto per 30 min e poi fu diluita con etere (40 ml) e filtrata attraverso Celite. Il filtrato fu concentrato sotto vuoto ottenendosi un materiale grezzo (278 mg). La cromatografia su gel di silice eluendo con etil acetato/esano 1:1 dava il composto del titolo (102 mg, 24%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  2,04 (d, 1H), 2,79-2,89 (m, 4H), 3,11-3,20 (m, 2H), 3, 60 (d di d, 1H).
 MS (DCI/NH3) m/e 134 (M + H +NH3)<+>. 
 IR (CDCl3) 3540, 3060, 3000, 2925 cm<-><1>. 
 [ alpha ]D = -4,3 DEG  (c = 1, 07, CHCl3, 22 DEG C). 


 Esempio 270
 1,2:4,5-Bis-epossi-3-metansolfonilossi-pentano 
 



  Al risultante composto dell'Esempio 269 (4,2456 g, 36,6 mmoli) disciolto in tetraidrofurano anidro (200 ml) e raffreddato a -20 DEG C sotto azoto si aggiunse idruro di sodio (878 mg, 1,0 equiv). La miscela di reazione fu sottoposta ad agi tazione a 0 DEG C per 30 min e poi fu raffreddata a -20 DEG C e fu trattata con trietilammina anidra (9,2 ml, 1,9 equiv) e metansolfonil cloruro (4,3 ml, 1,5 equiv). Dopo aver agitato a -20 DEG C sotto azoto per 30 min, la reazione venne diluita con cloroformio (400 ml) e fu lavata con tampone fosfato a pH 6 (80 ml). Il lavaggio acquoso fu contro-estratto con cloroformio (100 ml). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati sotto vuoto ottenendosi un materiale grezzo (9,8 g).

   La cromatografia su gel di silice eluendo con cloruro di metilene/esano 8:2 che passava a cloruro di metilene/etil acetato 9/1 diede il composto del titolo (6,23 g, 88%).
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  2,80-2,85 (m, 2H), 2,92 (d di d, 1H), 2,98 (d di d, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,24-3,33 (m, 2H), 4,13 (d di d, 1H).
 Anal. calc. per C6H10O5S: C, 37,11; H, 5,19. 
 Trovato: C, 36,52; H, 5,12
 MS (DCI/NH3) m/e 212 (M + H + NH3)<+>. 
 IR (CDCl3) 1365, 1175, 955 cm<-><1>.
 [ alpha ]D = +3,9 DEG  (c = 1,44, CHCl3, 22 DEG C). 


 Esempio 271
 1,5-Dicloro-2,3,4-triidrossi pentano 
 



  Il risultante composto dell'Esempio 268 (250 mg, 0,92 mmoli) venne disciolto in metanolo (5 ml), sottoposto ad agitazione a 50 DEG C per 1 ora e poi concentrato sotto vuoto ottenendosi un materiale grezzo (192 mg). La cromatografia su gel di silice eluendo con etil acetato/esano 1:1 dava il composto del titolo (172 mg, 99%).
 <1>H NMR (D2O, 300 MHz)  delta  3,67-3,71 (m, 2H), 3,76-3,79 (m, 1H), 3,86-3,89 (m, 2H), 3,96-4,02      (m, 1H), 4,06-4,11 (m, 1H).
 <1><3>C NMR (D2O, 300 MHz) PPM 48,278, 50,574, 72,434, 72,741, 72,951. 
 Anal. calc. per C5H10Cl2O3: C, 31,77; H, 5,33.
 Trovato: C; 31,67; H, 5,29.
 MS (DCI/NH3) m/e 206 (M + H + NH<3>><+
 > [ alpha ]D = -3,2 DEG  (c = 1,21, H2O, 22 DEG C). 


 Esempio 272
 (2S,3S,5S)1,6-Difenil-2,5-di[N-(furan-2-ilmetilossicarbonil)ammino]-3-idrossi esano 
 


 A. (Furan-2-il) (4-nitrofenil)carbonato 
 



  Ad una soluzione di 2-furanmetanolo (413 mg, 0,261 mmoli) e N-metilmorfolina (468  mu l, 4,261 mmoli) disciolta in cloruro di metilene (3 ml) e raffreddata in un bagno di ghiaccio si aggiunse una soluzione di 4-nitrofenilcloroformiato (859 mg, 4,261 mmoli) disciolto in cloruro di metilene (3 ml). La miscela fu sottoposta ad agitazione a 0 DEG C per 3,5 ore poi fu lavorata ottenendosi un residuo che fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 10% in esano seguito da etil acetato al 10% in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo (113 mg) dopo cristallizzazione da etil acetato ed esano. 


 B. (2S,3S,5S)-1,6-Difenil-2,-5-di[N-(furan-2-ilmetilossicarbonil)ammino]-3-idrossi esano 
 



  Al composto risultante dall'Esempio 1E (75 mg, 0,264 mmoli) disciolto in dimetilformammide (0,6 ml) si aggiunse il composto risultante dall'Esempio 272A (208 mg, 0,79 mmoli). La miscela fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente durante la notte e poi il solvente fu rimosso a pressione ridotta.

  Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 5-10% in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo.
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,46 (m, 2H), 2,53-2,79 (m, 5H), 3,57 (m, 1H), 3,89 (m, 3H), 4,64    (d, 1H), 4,79-4,95 (m, 5H), 6,41 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 7,08-7,29 (m, 13H), 7,63 (m, 2H).
 Anal. calc. per C30H32N2O7: C, 67,67; H, 6,01; N, 5,26. 
 Trovato: C, 67,25; H, 5,94; N, 5,22. 
 MS (DCI/NH3) m/e 533 (M + H)<+>, 550 (M + H + NH3)<+>. 


 Esempio 273
 (2S,3S,5S)-1,6-Difenil-2,5-di-[N-(furan-3-ilmetilossicarbonil)ammino]-3-idrossi esano 
 



  Si preparò (Furan-3-il)(4-nitrofenil)carbonato in modo analogo all'Esempio 272A partendo con 3-furanmetanolo invece che con 2-furanmetanolo. Il composto risultante dall'Esempio 1E (70 mg, 0,249 mmoli) fu fatto reagire con il carbonato di cui sopra (144 mg, 0,548 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi un materiale grezzo.

  La cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con un gradiente (5%, 10%, 50%) di etil acetato in cloruro di metilene dava il composto del titolo.
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,48 (m, 2H), 2,52-2,78 (m, 5H), 3,56 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,64    (d, 1H), 4,78 (d, 4H), 6,37 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,10-7,28 (m, 10H), 7,60 (m, 3H). 
 Anal. calc. per C30H32N2O7: C, 67,67; H, 6,01; N, 5,26. 
 Trovato: C, 67,31; H, 5,99, N, 5,21. 
 MS (DCI/NH3) m/e 533 (M + H)<+>, 550 (M + H + NH3)<+>. 


 Esempio 274
 (2S,3S,5S)-1,6-Difenil-2,5-di[N-(5-bromopiridin-3-ilmetilossicarbonil)ammino]-3-idrossi esano 
 


 A. (5-Bromo-piridin-3-ilmetil)(4-nitrofenil)carbonato 
 



  Si sciolse acido 5-bromo-nicotinico (5,00 g, 24,7 mmoli) in metanolo (50 ml) e si saturò con acido cloridrico gassoso. La miscela di reazione fu lasciata a sè per 2,5 giorni e poi fu filtrata. Il filtrato fu concentrato a pressione ridotta e si aggiunse cloruro di metilene. La soluzione fu lavata con una soluzione satura di bicarbonato di sodio. Il lavaggio ac quoso fu contro-estratto con cloruro di metilene (2x). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati sotto vuoto ottendosi il metil estere dell'acido 5-bromo-nicotinico (4,72 g). 



  Al metil estere di cui sopra (4,536 g, 21 mmoli) disciolti in tetraidrofurano (15 ml) e raffreddati in un bagno di ghiaccio secco/acetone si aggiunse idruro di litio ed alluminio 1M (21 ml, 21 mmoli), diluito con tetraidrofurano (10 ml). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione per 40 min e poi si aggiunsero acqua (0,80 ml) seguita da idrossido di sodio al 15% (0,80 ml) ed acqua (2,4 ml). La miscela fu sottoposta ad agitazione per 1 ora e fu filtrata. Il filtrato fu essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 2% in cloruro di metilene ottenendosi 5-bromo-3-piridinmetanolo (2,472 g). 



  Il composto di cui sopra (817 mg, 4,346 mmoli) fu fatto reagire con 4-nitrofenilcloroformiato (1,051 g, 5,21 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272A ottenendosi il composto del titolo (847 mg, 55%). 


 B. (2S,3S,SS)-1,6-difenil-2,5-di[N-(5-bromopiridin-3-ilmetil-ossicarbonil)ammino]-3-idrossi esano 
 



  Il composto risultante dall'Esempio 1E (65 mg, 0,229 mmoli) fu fatto reagire con il composto risultante dall'Esempio 274A (242 mg, 0,687 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272 ottenendosi il composto del titolo (114 mg, 70%).  
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,50 (m, 2H), 2,53-2,74 (m, 5H), 3,56 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,72    (d, 1H), 4,98 (d, 4H), 6,99-7,25 (m, 12H), 7,92 (m, 2H), 8,49 (m, 2H), 8,64 (dd, 2H).
 Anal. calc per C32H32Br2N4O5: C, 53,93; H, 4,49; N, 7,86. 
 Trovato: C, 54,46; H, 4,63; N, 7,93. 
 MS (DCI/NH3) m/e 711 (M + H)<+>. 


 Esempio 275
 (2S,3S,5S)-1,6-difenil-2,5-di[N-(5-metilpiridin-3-ilmetilossicarbonil)ammino]-3-idrossi esano 
 



   Si preparò 5-metilpiridin-3-metanolo in modo analogo alla procedura descritta nell'Esempio 274A. Esso fu fatto reagire con 4-nitrofenilcloroformiato mediante la procedura descritta nell'Esempio 272A ottenendosi (5-metilpiridin-3-il)(4-nitrofenil)carbonato (474 mg). 



  Il composto risultante dall'Esempio 1E (36,1 mg, 0,127 mmoli) fu fatto reagire con il carbonato di cui sopra (110 mg, 0,38 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con un gradiente (2%, 5%) di metanolo in cloruro di metilene dava il composto del titolo (64 mg).
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,48 (m, 2H), 2,25 (d, 6H), 2,52-2,73 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,68 (d, 1H), 4,93 (d, 4H), 6,92 (d, 1H), 7,08-7,26 (m, 12H), 7,46 (s, 2H), 8,32 (m, 3H).
 Anal. calc. per C34H38N4O5: C, 70,10; H, 6,53; N, 9,62.
 Trovato: C, 70,29; H, 6,62; N, 9,60.
 MS (DCI/NH3) m/e 583 (M + H)<+>. 


 Esempio 276
 (2S,3S,5S)-1,6-difenil-2,5-di[N-(N-Boc-6-ammino-piridin-3-ilmetilossicarbonil)ammino]-3-idrossi esano 
 



  Si esterificò l'acido 6-ammino-nicotinico (5,00 g, 36,2 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 274A ot tenendosi il metil estere. Al metil estere (2,013 g, 9,32 mmoli) disciolto in acetonitrile (80 ml) di aggiunse di-t-butidicarbonato (2,235 g, 10,25 mmoli) seguito da dimetilamminopiridina    (122 mg, 1,0 mmoli). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 4 ore e poi si aggiunse altro di-t-butildicarbonato (450 mg). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione per un'altra ora a temperatura ambiente e poi fu conservata in frigorifero durante la notte. Il solvente fu rimosso a pressione ridotta e il materiale grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente (5%,10%) di etil acetato in cloruro di metilene ottenendosi il metil estere dell'acido N-Boc-6-ammino-nicotinico (1,85 g, 79%). 



  Il metil estere (1,85 g, 7,34 mmoli) fu ridotto con idruro di litio e alluminio mediante la procedura descritta nell'Esempio 274A ottenendosi, dopo cromatografia su gel di silice eluendo con un gradiente (2%,5%) di metanolo in cloruro di metilene, N-Boc-6-ammino-piridin-3-metanolo (1,064 g). Questo composto (311 mg, 1,388 mmoli) fu fatto reagire con 4-nitrofenilcloroformiato (308 mg, 1,53 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272A ottenendosi (N-boc-6-ammino-piridin-3-ilmetil)(4-nitrofenil)carbonato (388 mg). 



  Il composto risultante dall'Esempio 1E (87 mg, 0,301 mmoli) fu fatto reagire con il carbonato di cui sopra (340 mg, 0,904 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con un gradiente (2%,5%) di metanolo in cloruro di metilene dava il composto del titolo (133 mg).  
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,47 (s, 20H), 2,53-2,75 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,65   (d, 1H), 4,89 (d, 4H), 6,87 (d, 1H), 7,07-7,27 (m, 11H), 7,59 (dd, 2H), 7,75 (dd, 2H), 8,18 (m, 2H), 9,80 (d, 2H).
 Anal. calc. per C42H52N6O9 . 0,33 H2O: C, 63,80; H, 6,71; N, 10,63.
 Trovato: C, 63,94; H, 6,67; N, 10,57.
 MS (FAB) M/E 785 (M + 1). 


 Esempio 277
 (2S,3S,5S)-1,6-difenil-2-[N-(furan-3-ilmetilossicarbonil)ammino]-5-[N-(piridin-3-ilmetilossicarbonil)
 ammino]-3-idrossi esano 
 



  Si fece reagire 3-piridinmetanolo con 4-nitrofenilcloroformiato mediante la procedura descritta nell'Esempio 272A ottenendosi (3-piridilmetil)(4-nitrofenil)carbonato. Questo composto fu fatto reagire con il composto risultante dall'Esempio 1E mediante la procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi una miscela di composto 2-sostituito e di composto 5-sostituito che erano separabili mediante cromatografia in colonna.

  Il composto (2S,3R,5S)-1,6-difenil-5-[N-(piridin-3-ilmetilossicarbonil)ammino]-3-idrossi esano (55 mg, 0,131 mmoli) fu fatto reagire con (furan-3-il)(4-nitrofenil)carbonato, preparato come descritto nell'Esempio 273, mediante la procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi, dopo cromatografia su gel di silice eluendo con un gradiente (2%, 5%) di metanolo in cloruro di metilene, il composto del titolo (63,1 mg).
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,50 (m, 2H), 2,54-2,75 (m, 5H), 3,56 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,66    (d, 1H), 4,68-4,92 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,37 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,90-7,38 (m, 12H), 7,25 (dd, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,50 (m, 2H).
 Anal. calc. per C31H33N3O6 . 0,33 H2O: C, 67,78; H, 6,19; N, 7,65.
 Trovato:

  C, 67,97; H, 6,15; N, 7,69. 
 MS (DCI/NH3) m/e 544 (M + H )<+>. 


 Esempio 278
 (2S,3S,5S)-1,6-difenil-5-[N-(furan-3-ilmetilossicarbonil)ammino]-2-[N-(piridin-3-ilmetilossicarbonil)
 ammino]-3-idrossi esano 
 



  L'altro regio-isomero descritto nell'Esempio 277, (2S,3R,5S)-1,6-difenil-2-[N-(piridin-3-ilmetilossicarbonil)ammino]-3-idross esano, (31,7 mg, 0,0756 mmoli) fu fatto reagire con (furan-3-il)(-4-nitrofenil)carbonato (24 mg, 0,091 mmoli), preparato come descritto nell'Esempio 273, mediante la procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi, dopo cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con un gradiente (2%, 5%) di metanolo in cloruro di metilene, il composto del titolo (22,7 mg).
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,48 (m, 2H), 2,53-2,76 (m, 5H), 3,57 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,68    (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,08-7,27 (m, 10H), 7,33 (dd, 1H), 7,60 (m, 3H), 8,50 (m, 2H).
 MS (DCI/NH3) m/e 544 (M + H<)+>. 


 Esempio 279 
 (2S,3S,5S)-1,6-difenil-2,5-[N-(tiofen-3-ilmetilossicarbonil)ammino]-3-idrossi esano 
 



  Si fece reagire 3-tiofenmetanolo (285 mg, 2,5 mmoli) con  4-nitrofenilcloroformiato (554 mg, 2,75 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272A ottenendosi (tiofen-3-ilmetil)(4-nitrofenil)carbonato (598 mg). Questo composto (170 mg, 0,61 mmoli) fu fatto reagire con il composto risultante dall'Esempio 1E (57,8 mg, 0,203 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi, dopo cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con un gradiente (5%, 10%, 20%) di etil acetato in cloruro di metilene, il com posto del titolo.
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,50 (m, 2H), 2,54-2,78 (m, 5H), 3,58 (m, 1H), 3,90 (m, 3H), 4,67    (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,91 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 6,95-7,33 (m, 16H), 7,49 (m, 2H).
 Anal. calc. per C30H32N2O5S2: C, 63,83; H, 5,67; N, 4,96.
 Trovato:

   C, 63,74; H, 5,76; N, 4,97.
 MS (DCI/NH3) m/e 565 (M + H)<+>, 582 (M + H + NH3)<+>. 


 Esempio 280
 (2S,3S,5S)-1,6-difenil-2,5-[N-(tiofen-3-ilmetilossicarbonil)ammino]-3-idrossi esano 
 



  Questo composto fu preparato in modo analogo all'Esempio 279 partendo da 2-tiofenmetanolo invece che da 3-tiofenmetanolo. Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente (5%, 10%) di etil acetato in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo.
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,48 (m, 2H), 2,53-2,77 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,63    (d, 1H), 5,00-5,17 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 6,94-7,28 (m, 16H), 7,50 (m, 2H).
 Anal. calc. per C30H32N2O5S2: C, 63,83; H, 5,67; N, 4,96. 
 Trovato: C, 63,80; H, 5,74; N, 4,89. 
 MS (DCI/NH3) m/e 565 (M + H)<+>, 582 (M + H + NH3)<+>. 


 Esempio 281
 (2S,3S,5S)-1,6-difenil-2,5-[N-(2-metil-piridin-3-ilmetilossi-carbonil)ammino]-3-idrossi esano 
 



  Si ridusse il metil 2-metilnicotinato (2,00 g, 12,1 mmoli) a 2-metil-3-piridinmetanolo impiegando idruro di litio e alluminio mediante la procedura descritta nell'Esempio 274A. Questo composto fu convertito a (2-metil-piridin-3-ilmetil)(4-nitrofenil)carbonato mediante la procedura pure descritta nell'Esempio 274A.

  Questo carbonato (170 mg, 0,59 mmoli) fu  fatto reagire con il composto risultante dall'Esempio 1E (56 mg, 0,0197 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi, dopo cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con un gradiente (2%, 5%) di metanolo in cloruro di metilene, il composto del titolo (63,6 mg).
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  1,51 (m, 2H), 2,40 (s, 6H), 2,54-2,75 (m, 5H), 3,60 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,72 (d, 1H), 4,95 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,03-7,28 (m, 16H), 7,47 (m, 2H), 8,35 (m, 2H).
 Anal. calc. per C34H38N4O5 . 0,5H2O: C, 69,04; H, 6,60; N, 9,48.
 Trovato: C, 68,98; H, 6,48; N, 9,39.
 MS (DCI/NH3) m/e 583 (M + H)<+>. 


 Esempio 282
 (2S,3(S),5(S)-1,6-Difenil-2,5-[N-(tetraidrofuran-3-ilmetilossicarbonil)ammino]-3-idrossi esano 
 



  Si fece reagire 3-tetraidrofuranmetanolo (265 mg, 2,59 mmoli) con 4-nitrofenilcloroformiato (575 mg, 2,85 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272A ottenendosi (tetraidrofuran-3-ilmetil)(4-nitrofenil)carbonato (585 mg). Questo composto (155 mg, 0,581 mmoli) fu fatto reagire con il composto risultante dall'Esempio 1E (55 mg, 0,194 mmoli) ottendosi, dopo cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con un gradiente (2%, 5%) di metanolo in cloruro di met), 8,13 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,53 (br s, 2H); 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 789; 
 Spettro IR:  (CDCl3) 3420, 3140, 1720, 1660, 1510 cm<-><1>; 
 Anal. calc. per C45H52N6O7 .

  H2O: C,66,98; H,6174; N,10,41. 
 Trovato: C, 66, 69; H, 6,51; N, 10,29. 


 Esempio 287
 (2R,3S,4R)-2,4-Bis-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)-valinil)-ammino)3-idrossi-5-(1-naftil)-
 1-fenilpentano 
 


 A. (4S,5R)-N-Boc-4-idrossi-5-(1-naftilmetil)-2-pirrolidinone 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 283A ma con la N-Boc-(1-naftil)alanina) che sostituiva la      N-Boc-cicloesilalanina si ottenne il composto desiderato; Rf= 0,77 (2:3:95 HOAc(MeOH/EA) e 0,04 (1:1:2 etere/CH2Cl2/Hx); 
 [ alpha ]<2><4>D = -59,5 DEG  (c=2,6, CHCl3). 


 B. (3R,4S,5R)-N-Boc-3-benzil-4-idrossi-5-(1-naftilmetil)-2-pirrolidinone 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 285B ma con il risultante composto dell'Esempio 287A   (0,708 g, 2,07 mmoli) ma sostituendo il 2-(bromometil)naftalene con benzil bromuro, si ottennero   0,497 g del composto desiderato; Rf= 0,25 (1:1:2 etere(CH2Cl2(Hz);
 [ alpha ]<2><0>D = -17,4 DEG  (c=1,21, CHCl3). 


 C. Acetonide dell'acido (2R,3S,4R)-4-(N-Boc-ammino)-2-benzil-3-idrossi-5-(1-naftil)pentanoico 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 283C ma con il risultante composto dell'Esempio 287B    (0,41 g, 0,95 mmoli) che sostituivano il risultante composto dell'Esempio 283B, si ottennero 190 mg del composto desiderato; Rf= 0,25 (1;2 EA/Hz); 
 [ alpha ]<2><0>D = -41,3 DEG  (c=0,15, CHCl3). 


 D. (2R,3S,4R)-4-(N-Boc-ammino)-2-(N-Cbz-ammino)-3-idrossi-5-(1-naftil)-1-fenilpentano acetonide 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 283D ma con il risultante composto dell'Esempio 287C     (155 mg, 317  mu moli) che  sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283C si ottennero 152 mg del composto desiderato; Rf= 0,36 (20% EA/Hz);
 [ alpha ]<2><0>D = -58,4 DEG  (c=2,16, CHCl3). 


 E. (2R,3S,4R)-2-ammino-4-(N-Boc-ammino)-3-idrossi-5-(1-naftil)-1-fenilpentano acetonide 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 283E ma con il risultante composto dell'Esempio 287D     (140 mg, 230  mu moli) che sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283D, si ottennero 49,1 mg del composto desiderato; Rf= 0,22 (1:2 EA/hz); 
 [ alpha ]<2><0>D= -62,2 DEG  (c=0,83, CHCl3). 


 F. (2R,3S,4R)-2,4-diammino-3-idrossi-5-(1-naftil)-1-fenilpentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 283F ma con il risultante composto dell'Esempio 287E (40 mg, 87  mu moli) che sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283E, si ottennero 21,2 mg del composto desiderato; Rf= 0,32 (1:15:84 conc.NH4OH/MeOH/CH2Cl2);
 [ alpha ]<2><0>D = -6,8 DEG  (c=0,56, CHCl3); 
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  2,15 (br s,5H), 2,54 (dd, J = 9,13,5 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 4,13,5 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 9,14 Hz, 1H), 3,23 (ddd, J = 4,5,4,9 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 5,4,14 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 2,4,5,4 Hz, 1H), 3,57 (ddd, J = 2,4,5,4,9 Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, 9H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85-7,9 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 321.
 Spettro IR: (CDCl3) 3380, 3320, 1595 cm<-><1>. 


 G. (2R,3S,4R)-2,4-Bis-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)-valinil)-ammino)-3-idrossi-5-(1-naftil)-
 1-fenilpentano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 284A ma con il risultante composto dell'Esempio 287F (18 mg, 56  mu moli) che so stituiva il risultante composto dell'Esempio 283F, si ottennero 20 mg del composto desiderato; Rf= 0,31 (5% MeOH/CH2Cl2); 
 [ alpha ]<2><0>D = -34,9 DEG  (c=0,37, CHCl3);
 <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)  delta  0,58 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,68 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,85-2,0 (m, 1H), 2,31 (dd, 6, 12 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 9, 13, 5 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,5-3,9 (m, 6H), 3,95-4,1 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 5, 4, 9 Hz, 1H), 4,7-4,9 (m, 2H), 5,0-5,2 (m, 2H), 5,15 (s,2H), 5,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,0-7,45 (m, 12H), 7,48  (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55-7,7 (m, 3H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4 Hz, 1H).
 Spettro di massa:

   (M + H)<+> = 789.
 Anal. calc. per C45H52N6O7 . H2O: C, 66, 98; H, 6,74; N, 10, 41.
 Trovato: C, 66, 77; H, 6,66; N, 10,01. 


 Esempio 288
 (6-Metilpiridin-2-il)metossicarbonil-valina 
 



  Ad una soluzione dell'isocianato derivato da valina metil estere (17,9 mmoli) sciolto in toluene si aggiunse 6-metil-piridin-2-metanolo (2,42 g, 1,1 equiv). La soluzione fu riscaldata a riflusso per 2 ore. Dopo concentrazione sotto vuoto e purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice si ottenne (6-metilpiridin-2-il)metossicarbonil-valina metil estere (2,8 g). L'idrolisi del metil estere impiegando idrossido di litio acquoso dava il composto del titolo per ricristallizzazione da etil acetato caldo. 


 Esempio 289
 (2S,3S,5S)-2-(N-t(6-Metilpiridin-2-il)metossicarbonil-valill-ammino)5-(N-t(piridin-3-il)metossicarbonil]ammino)-1,6-difenil-3-id iesano 
 



  Accoppiando il composto risultante dall'Esempio 288 con  (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-[(piridin-3-il)metossicarbonil]-ammino)-1,6-difenil-3-idrossi esano impiegando la metodologia standard con EDAC/HOBT si otteneva il composto del titolo con una resa del 79%. p.f. 175-176 DEG C. 
 <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)  delta  0,73 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,10-7,20 (m, 12H), 7,35 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,50 (m, 2H). 
 MS (DCI/NH3) m/e 668 (M + H)<+>. 


 Esempio 290
 (2S,3S,5S)-2-(N-t(piridnil-3-il)metossicarbonil]ammino)-5-(N-[(6-metilpiridin-2-il)metossicarbonil-
 valillammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento del composto risultante dall'Esempio 288 con (2S,3S,5S)-2-(N-[(piridin-3-il-metossicarbonil]ammino)-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando la metodologia standard con EDAC/HOBt dava il composto del titolo con una resa del 70%. 
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,75 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,60 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,05-7,70 (m, 15H), 8,50 (m, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 668. 


 Esempio 291
 [(6-Metilpiridin-3-il)metil](4-nitrofenil)carbonato 
 



  Ad una soluzione di 4-nitrofenilcloroformiato (2,00 g) disciolto in cloruro di metilene (20 ml) e raffreddata a 0 DEG C si aggiunse (6-metilpiridin-3-il)metanolo (1 equiv.) e trietilammina (1 equiv). La soluzione fu lasciata riscaldare fino  a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione per 0,5 ore, fu diluita con cloruro di metilene, fu lavata con una soluzione satura di bicarbonato di sodio, essiccata su solfato di sodio e concentrata sotto vuoto. Il residuo ottenuto fu cromatografato in colonna su gel di silice ottenendosi il composto del titolo (80%). 


 Esempio 292
 (6-Metilpiridin-3-il)metossicarbonil-valina 
 



  Ad una soluzione del composto risultante dall'Esempio 291 (2,00 g) disciolto in dimetilformammide (20 ml) si aggiunse valina metil estere cloridrato (1 equiv.) e trietilammina (2 equiv). Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 1 ora, il solvente venne rimosso sotto vuoto. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 5% in cloruro di metilene ottenendosi il metil estere del composto del titolo. L'idrolisi con idrossido di litio in diossano acquoso dava il composto del titolo. 


 Esempio 293
 (2S,3S,5S)-2-(N-[(6-Metilpiridin-3-il)metossicarbonil-valill-ammino)-5-(N[(piridin-3-il)metossicarbonil]
 ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento del composto risultante dall'Esempio 292 con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-[(piridin-3-il)metossicarbonil]-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando la metodologia standard con EDAC/HOBt dava il composto del titolo.
 <1>H NMT (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,70 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,90 ( m, 3H), 5,03 (s, 2H) 7,10-7,65 (m, 16H), 8,45 (m, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 668. 


 Esempio 294
 (2S,3S,5S)-2-(N-t(Piridin-3-il)metossicarbonil]ammino-5-(N-[(6-metil-piridin-3-il)metossicarbonil-valil]
 ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento del composto risultante dall'Esempio 292 con (2S,3S,5S)-2-(N-[(piridin-3-il)metossicarbonil]ammino-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando la metodologia standard con EDAC/HOBt dava il composto del titolo.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,73 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 4,67 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,90 (br d, 1H), 7,05-7,70 (m, 16H), 8,47 (m, 3H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 668. 


 Esempio 295
 A. (2R,5R)-2,5-Diammino-1,6-difenilesano 
 



  Una miscela di 200 mg (0,75 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 18B e 20 mg di 10% Pd/C in 5 ml di metanolo fu sottoposto ad agitazione sotto un'atmosfera di H2 per 16 ore. La miscela risultante fu filtrata e concentrata sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato. 


 B. (2R,5R)-2,5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenilesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 295A e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 3F si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 3,5% in cloroformio, 17 mg (55%) del composto desiderato (Rf 0,34, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco. 
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 763. 


 Esempio 296
 A. 1-Iodo-2-(iodometil)-2-propene 
 



  Una miscela di 4 ml (3,5 mmoli) di 1-cloro-2-(clorometil)-2-propene e 15 g di ioduro di sodio in 50 ml di acetone fu riscaldata a riflusso per 5 ore. La miscela risultante fu filtrata, concentrata sotto vuoto, ripresa in diclorometano, lavata in successione con NaHSO3 acquoso e con acqua, essiccata su MgSO4 e concentrata sotto vuoto ottenendosi 7,2 g (68%) del composto desiderato grezzo come un olio. 


 B. (2R,5R,4 min R,5 min S)-2,5-Bis-((4-metil-2-osso-5-fenilossazolidinil)carbonil)-1,7-difenil-4-metileneptano 
 



  Una soluzione di 1,36 ml di diisopropilammina secca (9,7 ml) in 30 ml di tetraidrofurano anidro fu raffreddata sotto N2 a -78 DEG C, fu trattata con 6 ml (9,7 mmoli) di n-butil litio, fu lasciata riscaldare per 10 min, ri-raffreddata, trattata con 3,0 g (9,7 mmoli) di (4R-5S)-3-diidrocinnamoil-4-metil-5-fenilossazolidin-2-one, agitata a -78 DEG C per 30 min, trattata con 1,5 DEG  del risultante composto dell'Esempio 296A in 5 ml di tetraidrofurano, e sottoposta ad agitazione a -40 DEG C per 16 ore. La soluzione risultante fu bloccata con NH4Cl acquoso, fu estratta con diclorometano, essiccata su MgSO4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato al 10%-20% in esano dava 2,0 g (60%) del composto desiderato. 


 C. Acido (2R,5R)-1,7-Difenil-4-metileneptano-2,5-dicarbossilico 
 



   Una soluzione di 2,0 g (3 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 296B in 60 ml di tetraidrofurano:acqua 1:1 fu  raffreddata a 0 DEG C e fu trattata con una miscela di 19 ml di LioH 0,5 M e 4,5 ml di perossido di idrogeno al 30%. La soluzione risultante fu lasciata a sè per 20 ore, fu trattata con NaHSO3 acquoso, sottoposta ad agitazione per 1 ora, concentrata sotto vuoto, resa basica con NaOH 1 N, lavata con etil acetato, acidificata con HCl 6 N ed estratta con cloroformio. La fase organica fu essiccata su Na2SO4 e concentrata ottenendosi 0,9 g (86%) del composto desiderato grezzo. 


 D. (2R,5R)-2,5-Bis-(N-(benzilossicarbonil)ammino-1,7-difenil-4-metileneptano 
 



  Una soluzione di 600 mg (1,7 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 296C, 0,73 ml (3,4 mmoli) di difenilfosforilazide, e 0,47 ml (3,4 mmoli) di trietilammina in 6 ml di toluene fu riscaldata a riflusso per 3 ore, fu trattata con 0,7 ml (6,8 mmoli) di alcool benzilico e riscaldata per altre 2 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto, ripresa in diclorometano, lavata con soluzione salina satura, essiccata su MgSO4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice impiegando dapprima cloroformio poi etil acetato al 10% in cloroformio dava 302 mg (32%) del composto desiderato. 


 E. (2R,5R)-2,5-Bis-(N-(benzilossicarbonil)ammino)1,7-difenileptano-4-one 
 



  Una soluzione di 50 mg (0,09 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 296D in 1 ml di diossano e 0,3 ml di acqua fu trattata con 0,0055 ml di tetrossido di osmio al 4% in acqua. Dopo 10 min si aggiunsero 41 mg di periodato di sodio e la miscela fu sottoposta ad agitazione per 1,5 ore, fu trattata con NaHSO3 acquoso al 10%, agitata per 15 min ed estrat ta con etil acetato. La fase organica fu essiccata su MgSO4 e concentrata sotto vuoto ottenendosi composto desiderato grezzo. 


 F. (2R,5R)-2,5-Bis(N-(benzilossicarbonil)-ammino)-1,7-difenil-4-idrossieptano 
 



  Il risultante composto grezzo dell'Esempio 296E (40 mg) fu messo in sospensione in 4 ml di metanolo, fu trattato con 5,5 mg di boroidruro di sodio, fu sottoposto ad agitazione per 45 min, fu trattato con soluzione salina satura, sottoposto ad agitazione per 10 min ed estratto con diclorometano. La fase organica fu essiccata su MgSO4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato al 25%-30% in esano dava 14,2 mg del composto desiderato.
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 567. 


 Esempio 297
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((Metil-N-((6-metil-2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)amm 1-6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della (N-((N-metil-N-((6-metil-2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S-3S-5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando la metodologia standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa del 91%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz)  delta  0,72 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 4,92 (m, 2H), 6,37 (br d, 1H), 7,0-7,65 (m, 15H), 8,50 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 681. 


 Esempio 298
 (2S,3S,5S)-2-(N-((3-Piridinil)-metossicarbonil)ammino-s-(N-(N-((N-metil-N-((6-metil-2-piridinil)metil)-ammino)carbonil)-valinil) no-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della (N-((N-metil-N-((6-metil-2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metossi-carbonil)ammino)-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'88%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz);  delta  0,74 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 4142 (br s, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 6,27 (br d, 1H), 6,87 (br d, 1H), 7,10-7,70 (m, 15H), 8,50 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 681. 


 Esempio 299
 (2S,3S,5S)-2-(N-((5-metil-3-piridinil)-metossicarbonil)valinil)ammino)-5-(N-(3-piridinil)metossicarbonil)ammino)1,6-difenil-3-id iesano 
 



  L'accoppiamento della (5-metil-3-piridinil)metossicarbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'82%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,72 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 4,88 (br d, 1H), 4,92 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,10-7,58 (m, 15H), 8,35 (m, 2H), 8,45 (m, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 668. 


 Esempio 300
 (2S,3S,5S)-2-(N-((3-Piridinil)metossicarbonil)ammino)-5-(N((5-metil-3-piridinil)metossicarbonil)valinil)-ammino)-1,6difenil-3-id iesano 
 



  L'accoppiamento della (5-metil-3-piridinil)metossicarbonil-valina con (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'80%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,73 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 4,63 (br d, 1H), 4,95 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,90 (br d, 1H), 7,10-7,60 (m, 15H), 7,70 (br d, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,50 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 668. 


 Esempio 301
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N((6-metil-3-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)-metossi-carbonil)a o)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della (N-((N-Metil-N-((6-metil-3-piridinil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando la metodologia standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'85%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,70 (d, 3H) 0,76 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 4,40 (m, 2H), 4,85 (br d, 1H), 4,92 (m, 2H), 6,0 (br d, 1H), 7,10-7,55 (m, 15H), 8,30 (d, 1H), 8,50 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 681. 


 Esempio 302
 (2S,3S,5S)-2-(N((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-5-(N-(N-((N-metil-N-((6-metil-3-piridinil)metil)
 ammino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della (N-((N-Metil-N-((6-metil-3-piridinil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N((3-piridinil)metossi-carbonil)ammino)-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'83%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,72 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10-7,58 (m, 16H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,50 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 681. 


 Esempio 303
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-(6-metil-2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino-5-(N-((3-piridinil)-
 metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



   L'accoppiamento della (N-((6-metil-2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,74 (d, 3H), 0,80 (d, 3H, 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,83 (d, 1H), 4,92 (m, 2H), 6,20 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 7,05-7,60 (m, 15H), 8,50 (m, 2H). Spettro di massa: (M + H)<+> = 667. 


 Esempio 304
 (2S,3S,5S)-2-(N-((3-Piridinil)-metossicarbonil)ammino)-5-((N-((N-6-metil-2-piridinil)metil)ammino)
 carbonil)-valinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della N-((N-((6-metil-2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metossi-carbonil)ammino)-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano dava il composto desiderato con una resa dell'80%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,72 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 4,63 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 6,15 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,05-7,60 (m, 15H), 7,27 (d, 1H), 8,50 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 667. 


 Esempio 305
 (2S,5S)-Bis-(N((6-metil-2-piridinil)metossicarbonil)valinil)-ammino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-
 4(R)-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della N-((6-metil-2-piridinil)metossi-carbonil)valina con (2S,5S)-diammino-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)idrossiesano impiegando la metodologia standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa del 70%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,62-0,73 (m, 12H), 2,47 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,80 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,10 (br d, 1H), 7,20 (m, 10H), 7,50 (br d, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,00 (br d, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 817. 


 Esempio 306
 (2S,5S)-Bis-(N-((6-metil-2-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-3,3-difluoro-4-osso-esano 
 



  L'ossidazione del composto risultante dall'Esempio 305 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava il composto desiderato con una resa del 69%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz): 0,68 (d, 3H), 0,74 (d, 3H), 0,80 (d, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 5,03 (s, 4H), 7,15 (m, 14H), 7,30 (br d, 1H), 7,67 (t, 2H), 8,25 (br d, 1H), 8,62 (br d, 1H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 815. 


 Esempio 307
 (2S,3S,5S)-2-(N-((5-metil-2-pirazinil)metossicarbonil)valinil)ammino)5-(N-(3-piridinil)metossicarbonil)
 ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della ((5-metil-2-pirazinil)metossicarbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-ammino-5(N((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'80%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz): 0,72 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,88 (br d, 1H), 4,92 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,10-7,30 (m, 14H), 7,45 (br d, 1H), 7,50 (br d, 1H), 8,50 (m, 4H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 669. 


 Esempio 308
 (2S,3S,5S)-2-(N((3-Piridinil)metossicarbonil)ammino)-5-(N((5-metil-2-pirazinil)metossicarbonil)
 valinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della ((5-metil-2-pirazinil)metossicar  bonil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino-5-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'80%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz): 0,70 (d, 3H), 0,73 (d, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,90 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,85 (br d, H), 7,05-7,30 (m, 12H), 7,50 (br d, 1H), 7,70 (br d, 1H), 8,45 (m, 4H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 669. 


 Esempio 309
 (2S,3S,5S)-2-(N((6-Metossi-3-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)5-(N-(3-piridinil)metossicarbonil)
 ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della ((6-metossi-3-piridinil)metossicarbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-ammino-5(N((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa del 90%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz): 0,70 (d, 3H), 0,73 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,90-4,96 (m, 5H), 6,80 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 12H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,46 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 684. 


 Esempio 310
 (2S,3S,5S)-2-(N((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-5-(N((6-metossi-3-piridinil)metossicarbonil)
 valinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della ((5-metossi-3-piridinil)metossi carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa del 79%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,73 (m; 6H), 1,45 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,83   (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,97 (m, 4H), 6,80 (br d, 1H), 6,90 (br d, 1H), 7,00-7,35 (m, 12H), 7,57 (br d, 1H), 7,70 (m, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,50 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 684. 


 Esempio 311
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((6-metossi-3-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della (N-((N-metil-N-((6-metossi-3-piridinil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'83%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,71 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,65-2,73 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,86 (br d, 1H), 4,93 (m, 2H), 6,00 (br d, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,05-7,20 (m, 10H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (br d, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,50 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 697. 


 Esempio 312
 (2S,3S,5S)-2-(N-((3-Piridinil)metossicarbonil)ammino-5-(N-(N-((N-metil-N-((6-metossi-
 3-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



   L'accoppiamento della (N-((N-metil-N-((6-metossi-3-piri dinil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa del 90%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,73 (d, 3H), 0,76 (d, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,62 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 5,80 (br d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,88 (br d, 1H), 7,07-7,21 (m, 10H), 7,32 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,70 (br d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,50 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 697. 


 Esempio 313
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((5-metil-3-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 5-(N-((3-piridinil)metossi-carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della (N-((N-metil-N-((5-metil-3-piridinil)metil-ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-ammino-5(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'82%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz): 0,72 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,60-2,76 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,85-4,10 (m, 3H), 4,45 (m, 2H), 4,86 (d, 1H), 4,93 (m, 2H), 6,02 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 11H), 7,35 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 8,27 (m, 2H), 8,50 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 681. 


 Esempio 314
 (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino-5-(N-(N-((N-metil-N-((5-metil-
 3-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della (N-((N-metil-N-((5-metil-3-piridi nil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'80%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,72 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,55-2,70 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,68 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 5,96 (br d, 1H), 6,92 (br d, 1H), 7,10-7,20 (m, 11H), 7,30 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,70 (br d, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,50 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 681. 


 Esempio 315
 (2S,5S)-Bis-(-((6-Metossi-3-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-3-(S)-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della ((6-metossi-3-piridinil)metossi-carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2,5-diammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il prodotto desiderato con una resa del 60%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,70 (d, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,82 (s, 6H), 4,05 (m, 2H), 4,90 (d, 2H), 4,98 (4H), 6,82 (d, 2H), 7,00-7,20 (m, 14H), 7,45 (br d, 1H), 7,70 (m, 3H), 8,20 (m, 2H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 813. 


 Esempio 316
 (2S,3S,5S)-2-(N-((2-pirazinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-5-(N-(3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-
 1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della N-((2-piperazinil)metossicarbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-(3-piridinil)metossi carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano dava il composto desiderato con una resa del 95%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,73 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,90 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,10-7,20 (m, 12H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 8,50-8,70 (m, 5H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 655. 


 Esempio 317
 (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-5-(N((2-pirazinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-
 1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  L'accoppiamento della N-((2-pirazinil)metossicarbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa del 60%.
 <1>H NMR (DMSO-d6; 300 MHz):  delta  0,77 (t, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,58 (m, 1H) 3,77 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,64 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,90 (br d, 1H), 7,10-7,30 (m, 14H), 7,55 (m, 1H), 7,70 (br d, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,60 (m, 2H), 8,68 (s, 1H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 655. 


 Esempio 318
 A. (2S,3S,5S)-5-Ammino-2-(N-((5-pirimidinil)metossi-carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e
 (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((5-pirimidinil)metossicarbonil)ammino)1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 37B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 37A con il risultante composto dell'Esempio 167A si ottenevano 68,l mg (13%) di  (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((5-pirimidinil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e 148,1 mg (28%) di (2S,3S,-5S)-2-ammino-5-(N-((5-pirimidinil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano. 


 B. (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-
 5-(N-((5-pirimidinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una miscela di 50 mg (0,119 mmoli) di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((5-pirimidinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e 68,9 mg (0,178 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3F in     1 ml di tetraidrofurano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. Il solvente venne poi rimosso sotto vuoto ed il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in diclorometano ottenendosi 63,5% mg (80%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,78 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,02 (dd, 2H), 5,33 (br d, 1H), 6,48 (br d, 1H), 6,56 (br, 1H), 7,07-7,24 (m, 12H), 7,72 (td, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,67 (s, 2H), 9,18 (s, 1H). 
 Spettro di massa:

   (M + H)<+> = 668. 


 Esempio 319
 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-Piridinil)metossicarbonil)-valinil)ammino)-5-(N-((5-pirimidinil)metossicarbonil)
 ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



   Impiegando la procedura dell'Esempio 318B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 2D si ottenevano 48,9 mg (63%) del composto desiderato come un solido bianco. 
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,76 (d, 3H), 0,89 (d, 3H), 1,64 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,75 (d, 2H), 2,85 (d, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,96-5,33 (m, 6H), 6,34 (br, 1H), 7,04-7,22 (m, 11H), 7,33 (d, 1H), 7,70 (td, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,68 (s, 2H), 9,18 (s, 1H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 655. 


 Esempio 320
 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-piridinil)-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-2-(N-((5-pirimidinil)-
 metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 318B ma sostituendo (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((5-pirimidinil)metossicarbonil)-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((5-pirimidinil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano 60,4 mg (76%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,77 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,62 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,43 (dd, 2H), 5,03 (dd, 2H), 5,24 (br d, 1H), 6,52 (br d, 1H), 6,66 (br, 1H), 7,08-7,28 (m, 12H), 7,74 (td, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,67 (s, 2H), 9,18 (s, 1H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 668. 


 Esempio 321
 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Piridinil)metossicarbonil)valinil)-ammino)-2-(N-((5-pirimidinil)metossicarbonil)
 ammino)1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 318B ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((5-pirimidinil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((5-pirimidinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-dife nil-3-idrossiesano e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 2D si ottenevano 14,6 mg (78%) del composto desiderato come un solido schiumoso bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,71 (d, 3H), 0,86 (d, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,30 (m, 4H), 3,68 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,03 (dd, 2H), 5,19 (dd, 2H), 5,22 (br, 1H), 6,45 (br, 1H), 7,09-7,23 (m, 12H), 7,34 (d, 1H), 7,73 (td, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,67 (s, 2H), 9,18 (s, 1H). 
 Spettro di massa:

   (M + H)<+> = 655. 


 Esempio 322
 A. (2S,3S,5S)-5-Ammino-2-(N-((3-furil)metossi-carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e 
 (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N((3-furil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 37B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 37A con 3-furilmetil 4-nitrofenil carbonato dall'Esempio 273 si ottenevano 69,0 mg (17%) di (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-furil)metossicarbonil)-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano e 156,4 mg (36%) di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-furil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano. 


 B. (2S,3S,5S)-2-(N-(N-(2-(6-Metilpiridinil)-metossicarbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-furil)metossicarbonil-carbonil)ammino)-1,6-dif -3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6H con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-furil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrili co con il risultante composto dell'Esempio 288 si ottenevano 92,9 mg (96%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  0,73 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,64 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,76 (dd, 2H), 2,84 (d, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 5,09 (br d, 1H), 5,15-5,22 (m, 3H), 6,31 (br d, 1H), 6,37 (s, 1H), 7,07-7,25 (m, 12H), 7,39 (m, 2H), 7,60 (t, 1H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 657. 


 Esempio 323
 A. Metil 3-(metossimetossi)-5-isossazolo carbossilato 
 



  Una soluzione di 2,0 g (14,0 mmoli) di metil 3-idrossi-5-isossazolo carbossilato e 29,2 ml          (16,8 mmoli) di N,N-diisopropiletilammina in 20 ml di tetraidrofurano fu trattata con 1,27 ml di clorometil metil etere. Dopo essere stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore, la soluzione fu diluita con diclorometano, lavata con acqua, essiccata su MgSO4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia sul gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 129,6 mg (78%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  3,57 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,64 (s, 1H). 


 B. 5-(idrossimetil)-3-(metossimetossi)isossazolo 
 



  Una sospensione di 0,40 g (10,7 mmoli) di idruro di litio ed alluminio in 40 ml di tetraidrofurano fu trattata con 2,0 g del risultante composto dell'Esempio 323A in 40 ml di tetraidrofurano. Dopo essere stata agitata a temperatura ambiente per 5 min, la soluzione fu trattata con 20 ml di una soluzione satura di cloruro di ammonio, fu estratta con tre  porzioni da 20 ml di diclorometano. Gli strati organici combinati furono essiccati su MgSO4 e concentrati sotto vuoto ottenendosi 1,25 g del composto desiderato come un olio giallo.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  3,55 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,97 (s, 1H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 160. 


 C. p-Nitrofenil (5-(3-(metossimetossi)isossazolil)-metossi)-formiato 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 37A ma sostituendo la 3-(idrossimetil)piridina con il risultante composto dell'Esempio 323B si ottenevano 2,14 g (84%) del composto desiderato come un solido di colore giallo pallido.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  3,57 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 7,42 (dt, 2H), 8,30 (dt, 2H). Spettro di massa: (M + H)<+> = 325. 


 D. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(5-(3-(metossimetossi)-isossazolil)-metossicarbonil)ammino)-
 1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una miscela di 50 mg (0,176 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E e 171,0 mg        (0,527 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 323C in 2 ml di tetraidrofurano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 20 ore. Il solvente venne poi rimosso sottovuoto ed il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in diclorometano ottenendosi 78,2 mg (69%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,64 (m, 2H), 2,76 (d, 2H), 2,85 (d, 2H), 3,54 (s, 6H), 3,66 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,95 (br, 2H), 4,99 (s, 4H), 5,19 (br d, 1H), 5,30 (s, 4H), 5,91 (d, 2H), 7,07-7,30 (m, 10H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 655. 


 Esempio 324
 A. 4-(Idrossimetil)isossazolo 
 



   0,50 g (2,57 mmoli) di 3,3-dimetossi-2-(dimetossimetil)-1-propanolo vennero aggiunti, goccia a goccia, ad una soluzione di 0,18 g (2,57 mmoli) di idrossiammina cloridrato in 2 ml di acqua e 0,2 ml di HCl acquoso 1N. La miscela venne poi tenuta a riflusso per 1 ora. Dopo aver raffreddato, la soluzione risultante fu neutralizzata con NaHCO3 solido, fu estratta con cinque porzioni da 5 ml di diclorometano. Gli strati organici combinati furono essiccati su MgSO4 e concentrati sotto vuoto ottenendosi 1,25 g del composto desiderato come un olio giallo.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  4,67 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,42 (s, 1H). 


 B. p-Nitrofenil (4-isossazolil)metossi)formiato 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 37A ma sostituendo la 3-(idrossimetil)piridina con il risultante composto dell'Esempio 324A si ottenevano 134,0 mg (39%) del composto desiderato come un solido di colore giallo pallido.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  5,23 (s, 2H), 7,39 (dt, 2H), 8,29 (dt, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,63 (s, 1H). 


 C. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(4-isossazolil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una miscela di 50 mg (0,176 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E e 116,0 mg         (0,440 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 324B in 1 ml di tetraidrofurano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 20 ore. Il solvente venne poi rimosso sotto vuoto ed il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in diclorometano ottenendosi 68,0 mg (72%) del composto desiderato come un solido bianco. 
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,61 (m, 2H), 2,74 (d, 2H), 2,83 (d, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,73 (br, 1H), 4,94 (dd, 4H), 4,98 (br, 1H), 7,05-7,25 (m, 10H), 8,26 (due s, 2H), 8,40 (due s, 2H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 535. 


 Esempio 325
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-)((3-piridazinil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 


 A. Fenil ((3-Piridazinil)metossi)formiato 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 176 ma sostituendo la 2-(idrossimetil)piridina con la 3-(idrossimetil)piridazina si ottenevano 252,0 mg (60%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  5,63 (s, 2H), 7,20-7,29 (m, 3H), 7,37-7,44 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H), 9,21 (dd, 1H). 
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 231. 


 B. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((3-piridazinil)metossi-carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una miscela di 50 mg (0,176 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E e 122,0 mg (0,527 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 325A in 1 ml di dimetilformammide fu sottoposto ad agitazione a 50 DEG C per 2 giorni. Il solvente venne poi rimosso sotto vuoto ed il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in diclorometano ottenendosi 48,2 mg (49%) del composto desiderato come un solido bianco.
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,73 (m, 2H), 2,79 (d, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,78 (br, 1H), 3,89 (dd, 1H), 4,04 (br, 1H), 5,33 (dd, 2H), 5,36 (dd, 2H), 5,49 (br, 1H), 5,64 (br d, 1H), 7,11-7,34 (m, 12H), 7,43 (m, 2H), 9,11    (d, 2H). 


 Esempio 326
 A. 2-(Idrossimetil)chinolina 
 



  Una soluzione di 3,0 g di chinolin-2-carbossaldeide in 100 ml di etanolo fu trattata con 750 mg di boroidruro di sodio e fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 15 min. La soluzione risultante fu neutralizzata con HCl 1N, fu concentrata sotto vuoto ed estratta tre volte con etil acetato. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2SO4 e concentrati ottenendosi 2,65 g (88%) del composto desiderato grezzo. 


 B. N-((2-chinolinil)metossicarbonil)valina metil estere 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 2B ma sostituendo il piridin-2-metanolo con il risultante composto dell'Esempio 326A si otteneva il composto desiderato (Rf 0,55, etil acetato al 50% in esano) con una resa dell'85%. 


 C. N-((2-chinolinil)metossicarbonil)valina 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 3E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3D con il risultante composto dell'Esempio 326B si otteneva il composto desiderato. 


 D. (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-chinolinil)metossicarbonil)-valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)
 ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 81C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 81B con il risultante composto dell'Esempio 326C e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 62A con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice eluendo con  un gradiente di metanolo al 2-4% in cloroformio, 105 mg (60%) del composto desiderato (Rf 0,63, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco. p.f. 159-163 DEG C. 
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 704. 


 Esempio 327
 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-chinolinil)metossicarbonil-valinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idros ano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 81C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 81B con il risultante composto dell'Esempio 326C e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 62A con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-4% in cloroformio, 101 mg (59%) del composto desiderato (Rf 0,61, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 141-143 DEG C. 
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 704. 


 Esempio 328
 A. (1S,2S)-2-((3-Piridinil)metossicarbonil)ammino-1-ciclopentanolo 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 42A ma sostituendo il (S,S)-2-amminocicloesanolo con (S,S)-2-amminociclopentanolo (Overman e Sugai e al., J. Org. Chem. 1985, 50, 4145), si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando dapprima etil acetato al 20% in cloroformio, poi metanolo al 5% in cloroformio, 324 mg (66%) del composto desiderato (Rf 0,33, metanolo al 10% in cloroformio). 
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,40 (dq, J = 12, 8 Hz, 1 H), 1,6-1,9 (m, 3 H), 2,02 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 4,01 (br q, 1 H), 4,91 (br, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 73,0 (dd, J = 7, 5 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 8,62 (br s, 1 H).
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 237. 


 B. (1 min S,2 min S)-(2-((Piridinil)metossicarbonil)ammino-1-ciclopentil)-4-nitrofenilcarbonato 
 



   Impiegando la procedura dell'Esempio 42B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 42A con il risultante composto dell'Esempio 328A, si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando dapprima etil acetato al 20% in cloroformio poi metanolo al 4% in cloroformio, 495 mg (90%) del composto desiderato (Rf 0,63, metanolo al 10% in cloroformio).
 <1>H NMR (CDCl3)  delta  1,5-1,6 (m, 1 H), 1,75-1,95 (m, 3 H), 2,1-2,3 (m, 2 H), 4,13 (m, 1 H), 4,98 (br, 1 H), 5,04 (m, 1 H), 5,14 (S, 2 H), 7,29 (dd, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 10 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 10 Hz, 2 H), 8,58 (br d, 1 H), 8,63 (br s, 1 H).
 Spettro di massa: (M + H)<+> = 402. 


 C. (2S,3S,5S,1 min S,2 min S,1 min  min S,2 min  min S)-2,5-Bis-(N-(2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino-1-ciclopentil)-ossica il)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 42C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 42B con il risultante composto dell'Esempio 328B, si otteneva, dopo filtrazione, il composto desiderato (Rf 0,27, metanolo al 10% in cloroformio) con una resa del 65%, p.f. 190-192 DEG C. 
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 809. 


 Esempio 329
 (2S,3S,5S,1 min S,2 min S)-2-(N-(2-(N-((3-Piridinil)metossicarbonil)ammino-1-ciclopentil)ossicarbonil)ammino)-
 5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Una soluzione di 25 mg (0,06 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 328B e 26 mg          (0,06 mmoli) di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano in 5 ml di tetraidrofurano fu sottoposta ad agitazione per 16 ore a temperatura ambiente. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto e purificata mediante cromatografia su gel di silice impiegando dapprima etil acetato al 20% in cloroformio poi metanolo al 4% in cloroformio ottenendosi 35 mg (86%) del composto desiderato (Rf 0,21, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco,              p.f. 98-100 DEG C.
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 682. 


 Esempio 330
 (2S,3S,5S,1 min S,2 min S)-5-(N-(2-N-((3-Piridinil)metossicarbonil)-ammino-1-ciclopentil)ossicarbonil)ammino)-
 2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Impiegando la procedura dell'Esempio 329 ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2(N-((3-piridinil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente dapprima di etil acetato al 20% in cloroformio poi di metanolo al 4% in cloroformio, 35 mg (85%) del composto desiderato (Rf 0,22, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 125-128 DEG C. 
 Spettro di massa: (M + 1)<+> = 682. 


 Esempio 331
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((3-metossietan-3-il)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 


 Esempio 331A
 3-Fenilossicarbonilossimetil-3-metilossetano 
 



  Un campione da 0,552 ml (4,42 mmoli) di fenossicarbonilcloruro in 2 ml di cloruro di metilene venne aggiunta ad una soluzione di 376 mg (3,68 mmoli) di 3-idrossimetil-3-metilossetano e 60,7 ml       (5,52 mmoli) di 4-metilmorfolino in 2 ml di cloruro di metilene raffreddato in un bagno di ghiaccio. La miscela fu sottoposta ad agitazione a 0 DEG C per 3,5 ore. La miscela fu diluita con cloruro di metilene, fu lavata con acqua, essiccata e concentrata. Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice, eluendo con etil acetato al 20% in esano. Il solvente venne rimosso e il prodotto essiccato ottenendosi 0,582 g del composto del titolo che fu impiegato direttamente nella fase successiva. 


 Esempio 331B
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((3-metilossetano-3-il)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Un campione da 180 mg del composto dell'Esempio 331A di cui sopra venne aggiunto a 57 mg (0,203 mmoli) del prodotto dell'Esempio 1E e poi si sciolse in DMF e si riscaldò a 50 DEG C durante la notte. Il solvente venne rimosso e il prodotto grezzo venne cromatografato su gel di silice, eluendo con metanolo al 2% in cloroformio.

  Il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 52,9 mg del composto del titolo. 
 MS M/Z (DCI/NH3): 541 (M + H), 558 (M + 18).
 Anal. calc. per C30H40N2O7 . 0,5H2O: C, 65,57; H, 7,47; N, 5,10.
 Trovato: C, 65,80; H, 7,41; N, 5,19. 
 NMR protonica (DMSO):  delta  1,18 (m, 6H), 1,51 ((t, 2H), 2,58-2,73 (4H), 3,58 (m, 1H), 3,84 (m, 2 H), 3,95 (m, 4H), 4,15 (m, 4H), 4,30 (m, 4H), 4,67 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,11-7,27 (10H). 


 Esempio 332
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((2,3-diidrofurot[2,3-b]piridin-3-il)ossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 


 Esempio 332A
 3-p-Nitrofenossicarbonilossi)-2,3-diidrofuro[2,3-b]piridina 
 



  Un campione da 534 mg (2,65 mmoli) di p-nitrofenossicarbonilcloruro in cloruro di metilene venne aggiunto ad una soluzione di 330 mg (2,41 mmoli) di 3-idrossi-2,3-diidrofuro [2,3-b]piridina (preparata come descritto da H.Sliwa, Bull. Socx. Chim. Fr. 1970 (2), 646-652) e 0,291 ml di 4-metilmorfolina in   2 ml di cloruro di metilene raffreddato in un bagno di ghiaccio. La miscela fu sottoposta ad agitazione a 0 DEG C per 2,75 ore. La miscela fu diluita con cloruro di metilene, fu lavata con acqua, essiccata e concentrata. Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice, eluendo con etil acetato al 5% in cloruro di metilene.

  Il solvente fu rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 0,493 g del composto del titolo che fu impiegato direttamente nella fase successiva. 


 Esempio 332B
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-((2,3-diidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)ossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Un campione da 164 mg (0,544 mmoli) del composto del l'Esempio 332A di cui sopra venne aggiunto a 51,5 mg (0,181 mmoli) del prodotto dell'Esempio 1E in 0,5 ml di DMF e si  agitò per 7 ore. Il solvente venne rimosso e il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 2% e al 5% in cloroformio.

  Il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 62,8 mg del composto del titolo.
 MS M/Z (FAB): 611 (M + H). 
 Anal. calc. per C34H34N4O7 . 2H2O: C, 63,15; H, 5,88; N, 9,18.
 Trovato: C, 63,22; N, 5,41; N, 8,64.
 NMR protonica (DMSO):  delta  1,50 (m, 2H), 2,50-2,75 (4H), 3,92 (bs, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 6,0 (m, 2H), 6,94 (m, 3H), 7,-7,3 (11H), 7,59 (m, 1H) 7,83 (d, 1H), 8,12 (m, 2H). 


 Esempio 333
 (2S,3S,5S,1 min S)-2,5-Bis-(N-(1-(3-piridil)etossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 


 Esempio 333A
 (S)-3-(1-(p-Nitrofenossicarbonilossi)etil)piridina 
 



   Un campione da 534 mg (2,65 mmoli) di p-nitrofenossicar-bonilcloruro in cloruro di metilene venne aggiunto ad una soluzione di 74 mg (0,606 mmoli) di (S)-1-(3-piridil)etanolo e 0,080 ml di 4-metilmorfolino in 2 ml di cloruro di metilene raffreddato in un bagno di ghiaccio. La miscela fu sottoposta ad agitazione a 0 DEG C per 3,5 ore. La miscela fu diluita con cloruro di metilene fu lavata con acqua, essiccata e concentrata. Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice, eluendo con etil acetato al 50% e al 90% in esano. Il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 0,078 g del composto del titolo, che fu impiegato direttamente nella fase successiva. 


 Esempio 333B
 (2S,3S,5S,1 min S)-2,5-Bis-(N-(1-(3-piridil)etossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Un campione da 68 mg (0,236 mmoli) del composto dell'Esempio 333A di cui sopra venne aggiunto a 22 mg (0,079 mmoli) del prodotto dell'Esempio 1E in 1,0 ml di DMF e si agitò per 16 ore. Il solvente fu rimosso e il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice, eluendo con metanolo al 2%, 5% e 10% in cloruro di metilene. Il solvente fu rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 25,0 mg del composto del titolo.
 MS M/Z (DCI/NH3): 583 (M + H). 
 NMR protonica (DMSO):  delta  1,02-1,16 (1H), 1,43 (m, 6H), 1,54 (m, 2H), 2,58-2,70 (m, 4H), 3,45       (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,75-3,90 (2H), 4,70 (d, 1H), 5,62 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,14-7,22 (9H), 7,30 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 8,47 (br, 4H). 


 Esempio 334
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(isossazol-5-iletossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 


 Esempio 334A
 5-(p-Nitrofenossicarbonilossimetil)isossazolo 
 



  Un campione da 631 mg (2,65 mmoli) di p-nitrofenossicar-bonilcloruro in 2 ml di cloruro di metilene venne aggiunto ad una soluzione di 310 mg (3,13 mmoli) di 5-idrossimetilisossazolo e 0,344 ml di 4-metilmorfolino in 2 ml di cloruro di metilene raffreddato in un bagno di ghiaccio. La soluzione fu sottoposta ad agitazione per 4 ore. La miscela fu diluita con cloruro di metilene che fu lavato con acqua, essiccato e con centrato. Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 2% in cloruro di metilene. Il solvente fu rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 0,473 g del composto del titolo che fu impiegato direttamente nella fase successiva. 


 Esempio 334B
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(isossazol-5-ilmetossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Un campione da 125,8 mg (0,476 mmoli) del composto dell'Esempio 334B di cui sopra venne aggiunta a 45 mg (0,159 mmoli) del prodotto dell'Esempio 1E in 0,5 ml di DMF si agitò per 16 ore. Il solvente venne rimosso e il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 20% in cloruro di metilene.

  Il solvente fu rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 30,6 mg del composto del titolo.
 MS M/Z (DCI/NH3): 552 (m + H2O), 535 (M + H).
 NMR protonica (DMSO):  delta  1,5 (t, 2H), 2,65-2,77 (4H), 3,57 (m, 1H), 3,86 (br, 2H), 4,71 (d, 1H), 4,95-5,12 (4H), 6,32 (m, 2H), 7,07-7,34 (12H), 8,53 (d, 2H).
 Anal. calc. per C28H30N4O7 . 1/3 H2O: C, 62r22; H, 5,68; N, 10,37.
 Trovato: C, 62,06; H, 5,63; N, 10,33. 


 Esempio 335
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(2-idrossietossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiessano 
 


 Esempio 335A
 1-(t-Butildimetilsililossi)-2-(p-nitrofenossicarbonilossi)etano 
 



  Un campione da 604 mg (3,00 mmoli) di p-nitrofenossicar bonilcloruro in 3 ml di cloruro di metilene venne aggiunta una soluzione di 0,528 g (3,00 mmoli) di 2-(t-butildimetilsililossi)etanolo e 0,330 ml di 4-metilmorfolino in 2 ml di cloruro di metilene raffreddato in un bagno di ghiaccio. La soluzione fu sottoposta ad agitazione per 2 ore. La miscela fu diluita con cluroro di metilene, fu lavato con acqua, essiccato e concentrato. Il prodotto grezzo venne cromatografa to su gel di silice eluendo con etil acetato al 10% in esano. 



  Il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 0,453 g del composto del titolo che fu impiegato direttamente nella fase successiva. 


 Esempio 335B
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(2-(t-butildimetilsililossi)etossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Un campione da 328 mg (0,961 mmoli) del composto del l'Esempio 335A di cui sopra venne aggiunta 91 mg (0,32 mmoli) del prodotto dell'Esempio 1E in 0,8 ml di DMF e si agitò per 16 ore. Il solvente venne rimosso e il prodotto grezzo venne cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 50% in esano. Il prodotto fu ri-cromatografato su gel di si lice, eluendo con etil acetato al 2% e al 10% in clururo di metilene. Il solvente venne rimosso e il prodotto venne essiccato ottenendosi 100 mg del composto del titolo. Questo materiale fu impiegato direttamente nella fase successiva. 


 Esempio 335C
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(2-idrossietossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  In due cariche, 81,4 mg (0,016 mmoli) del composto dell'Esempio 335B di cui sopra furono disciolti in 2 ml di meta nolo a cui si aggiunsero 14,9  mu l di trimetilsilil cloruro e si agitò per 2 ore. Il solvente venne rimosso e il prodotto grezzo venne cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 2% e al 5% in cloruro di metilene. Il solvente vene rimosso e il prodotto venne essiccato ottenendosi 42,6 mg del composto del titolo.
 MS M/Z (DCI/NH3): 461 (M + H), 478 (M + NH4).
 NMR protonica (DMSO):  delta  1,46 (t, 2H), 2,53-2,77 (4H), 3,45 (m, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,64-3,92 (6H), 4,64 (m, 2H), 6t65 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7,07-7127 (10H).
 Anal. calc. per C24H32N2O7 .

  H2O: C, 60,25; H, 7,11; N, 5,86.
 Trovato: C, 60,38; H, 6,56; N, 5,86. 


 Esempio 336
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(2,5-diidrofuran-3-il-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 


 Esempio 336A
 Acido 3-(t-butildimetilsililossi)metil)-4-idrossibut-2-eneoico, 1,4-lattone 
 



  Un campione di 2,960 g (196 mmoli) di t-butildimetilsilil cloruro venne aggiunto ad una soluzione di 1,86 g (163,7 mmoli) di acido 3-idrossimetil-4-idrossibut-2-eneoico, 1,4-lattone e 2,783 g (40,9 mmoli) di immidazolo in 6 ml di DMF. La miscela venne sottoposta ad agitazione per 5,5 ore. La miscela fu diluita con acqua ed estratta con etil acetato. Il solvente venne rimosso e il residuo fu cromatografato su una colonna di gel di silice eluendo con etil acetato al 20% in esano. Il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 3,109 g del prodotto del titolo. 


 Esempio 336B
 2-((t-Butildimetilsililossi)metil)-but-2-en-1,4-diolo 
 



   Un campione da 2,210 g (9,69 mmoli) di acido 3-((t-butildimetilsililossi)metil)-4-idrossibut-2-eneoico, 1,4-lattone, dell'Esempio 336A, venne disciolto in 6 ml di cloruro di metilene, fu raffreddato in un bagno di ghiaccio secco e si aggiunsero 14,2 ml (21,3 mmoli) di DIBAL. La miscela fu sottoposta ad agitazione a -78 DEG C per 4 ore, fu lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione per 16 ore. La miscela fu raffreddata a -78 DEG C e fu bloccata con 1,53 ml di metanolo e 2,55 ml di acqua. La miscela fu filtrata e il filtrato fu concentrato e cromatografato su gel di silice, eluendo con etil acetato al 50% e 90% in esano. Il solvente venne rimosso e il prodoto fu essiccato ottenendosi 1,055 g del prodotto del titolo che fu impiegato direttamente nella fase successiva. 


 Esempio 336C
 3-t-(Butildimetilsililossi)metil-2,5-diidrofurano 
 



  Ad un campione di 0,792 g del composto dell'Esempio 336B di cui sopra in 5 ml di cloruro di metilene si aggiunse una soluzione di 4,59 g (6,53 mmoli) di Solforano di Martin (Aldrich) in cloruro di metilene. La soluzione fu sottoposta ad agitazione per 3,25 ore, fu diluita, lavata con KOH al 20% e con soluzione salina satura, essiccata e concentrata. Il residuo fu cromatografato su gel di silice, eluendo con etil acetato al 10% in esano. Il solvente fu rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 0,282 g del prodotto del titolo, che fu impiegato direttamente nella fase successiva. 


 Esempio 336D
 3-idrossimetil-2,5-diidrofurano 
 



  Ad un campione da 0,270 g (1,26 mmoli) del composto dell'Esempio 336C di cui sopra disciolto in   2 ml di metanolo si aggiunsero 0,160 ml (1,26 mmoli) di trimetilsilil cloruro. La soluzione fu sottoposta ad agitazione per 2,25 ore, il solvente fu rimosso e il residuo fu cromatografato su una colonna di gel di silice eluendo con etil acetato al 50% e 90% in esano. Il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 65 mg del composto del titolo che fu impiegato direttamente nella fase successiva. 


 Esempio 336E
 3-p-nitrofenossicarbonilossimetil-2,5-diidrofurano 
 



  A65 mg (0,65 mmoli) del composto dell'Esempio 336D in cloruro di metilene si aggiunsero 0,079 ml di 4-metilmorfolina e 144 mg (0,715 mmoli) di p-nitrofenossicarbonilcloruro. La miscela fu sottoposta ad agitazione per 2 ore, fu diluita con un solvente, fu lavata con soluzione salina satura e il solvente venne rimosso. Il residuo fu cromatografato su una colonna di gel di silice eluendo con etil acetato al 20% e al 30% in esano. Il solvente venne rimosso e il prodotto venne essiccato ottenendosi 0,115 g del prodotto del titolo. 


 Esempio 336F
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(2,5-diidrofuran-3-il-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Un campione da 0,110 g (0,415 mmoli) del composto dell'Esempio 336D di cui sopra e 47 mg  (0,166 mmoli) del prodotto dell'Esempio 1E furono sottoposti ad agitazione in 0,80 ml di DMF per 16 ore. Il solvente venne rimosso e il residuo fu cromatografato su una colonna di gel di silice eluendo con etil acetato al 20% e al 50% in cloruro di metilene. Il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 34, 8 mg del composto del titolo. 
 MS M/Z (DCI/NH3): 537 (M + H), 554 (M + NH4).
 NMR protonica (DMSO):  delta  1,48 (t, 2H), 2,62-2,72 (4H), 3,56 (m, 1H), 3,78-3,93 (2H), 4,36 (br, 4H), 4,47 (br, 8H), 4,68 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,05-7,25 (11H). 


 Esempio 337
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(3-idrossi-1-propossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 


 Esempio 337A
 1-(t-Butildimetilsililossi)-3-(p-nitrofenossicarbonilossi)propano 
 



  Un campione da 0,604 g (3,00 mmoli) di p-nitrofenossi carbonilcloruro in 3 ml di cloruro di metilene venne aggiunto ad una soluzione di 0,570 g (3,00 mmoli) di 3-(t-butildime tilsililossi)-1-propanolo e 0,329 ml di 4-metilmorfolino in 2 ml di cloruro di metilene raffreddato in un bagno di ghiaccio. La soluzione fu sottoposta ad agitazione per 2 ore. La miscela fu diluita con cloruro di metilene, che fu lavata con acqua, essiccata e concetrato. Il prodotto grezzo fu cromato grafato su gel di silice, eluendo con etil acetato al 10% in esano. Il solvente venne rimosso e il prodotto venne essiccato ottenendosi   0,831 g del composto del titolo che fu impiegato direttamente nella fase successiva. 


 Esempio 337B
 2,5-Bis-(N-(3-(t-butildimetilsililossi)-1-propossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



  Un campione da 328 mg (0,961 mmoli) del composto dell'Esempio 337A di cui sopra venne aggiunto a 105 mg (0,32 mmoli) del prodotto dell'Esempio 1E in 1,2 ml di DMF e si agitò per 16 ore. Il solvente venne mosso e il prodotto grezzo venne cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 50% in esano. Il prodotto fu ri-cromatografato su gel di silice, eluendo con etil acetato al 10% e al 20% in cloruro di metilene. Il solvente venne rimosso e il prodotto venne essiccato ottenendosi 185 mg del composto del titolo. Questo materiale fu impiegato direttamente nella fase successiva. 


 Esempio 337C
 (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(3-idrossi-1-propossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 
 



   0,170 g (0,237 mmoli) del composto dell'Esempio 337B di cui sopra furono disciolti in 2 ml di metanolo a cui si aggiunsero 30  mu l di trimetilsilil cloruro e si agitò per 2,25 ore. Il solvente venne rimosso e il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 2% e al 5% in cloruro di metilene. Il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 22,7 mg del composto del titolo.
 MS M/Z (DCI/NH3): 489 (M + H), 506 (M + NH4).
 NMR protonica (DMSO):  delta  1,45 (t, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,55-2,75 (4H), 3,40 (m, 2H), 3,55 (br, 1H), 3,74-3,96 (8H), 4,44 (t, 2H), 4,62 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,07-7,27 (10H).

Claims (5)

1. Composto di formula: EMI307.1 in cui P1 e P2 sono indipendentemente scelti da idrogeno e un gruppo N- protettivo, R1 min è idrogeno, alchil inferiore, alcossialchile o un gruppo O-protettivo e R2 e R3 sono indipendentemente scelti da (aril)alchile, cicloalchilalchile e (eterociclico)alchile, o un suo sale o estere.
2. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula (1) in cui P1 e P2 sono indipendentemente scelti da idrogeno e un gruppo N-prottetivo, R1 min è idrogeno o un gruppo O-protettivo e R2 e R3 sono indipendentemente scelti da (aril)alchile, o un suo sale o estere.
3.
Composto secondo la rivendicazione 2, di formula (1) in cui P1 e P2 sono indipendentemente scelti da idrogeno e un gruppo N-protettivo, R1 min è idrogeno o un gruppo O-protettivo e R2 e R3 sono indipendentemente scelti da (aril)alchile, o un suo sale o estere, in cui il atomo di carbonio che porta il sostituente R2 ha la configurazione S, il atomo di carbonio che porta il sostituente OR1 min ha la configurazione S e il atomo di carbonio che porta il sostituente R3 ha la configurazione S.
4.
Composto secondo la rivendicazione 3, di formula (1) in cui P1 e P2 sono indipendentemente scelti da idrogeno e un gruppo N-protettivo, R1 min è idrogeno o un gruppo O-protettivo e R2 e R3 sono benzile, o un suo sale o estere, in cui il atomo di carbonio che porta il sostituente R2 ha la configurazione S, il atomo di carbonio che porta il sostituente OR1 min ha la configurazione S e il atomo di carbonio che porta il sostituente R3 ha la configurazione S.
5. Composto secondo la rivendicazione 4, che è il (2S,3S,5S)-2,5-diammino-1,6-difenil-3-idrossiesano, o un suo sale o estere.
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