CH684696A5 - Composti che inibiscono proteasi retrovirali. - Google Patents

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CH684696A5
CH684696A5 CH3384/91A CH338491A CH684696A5 CH 684696 A5 CH684696 A5 CH 684696A5 CH 3384/91 A CH3384/91 A CH 3384/91A CH 338491 A CH338491 A CH 338491A CH 684696 A5 CH684696 A5 CH 684696A5
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methanol
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CH3384/91A
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Dale J Kempf
Lynn M Codacovi
Hing L Sham
Steven J Wittenberger
Daniel W Norbeck
Jakob J Plattner
Chen Zhao
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Abbott Lab
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Description

CH 684 696 A5
Descrizione
La presente invenzione riguarda nuovi composti ed una composizione ed un procedimento per la produzione di farmaci per inibire le protessi retrovirali ed in particolare per inibire la proteasi del virus 5 dell'immunodeficienza umana (HIV), una composizione per trattare un'infezione retrovirale ed in particolare una infezione da HIV, e procedimenti per preparare tali composti.
I retrovirus sono quei virus che utilizzano un intermedio dell'acido ribonucleico (RNA) ed una polime-rasi dell'acido desossiribonucleico (DNA) dipendente dall'RNA, la trascriptasi inversa, durante il loro ciclo virale. I retrovirus includono, ma non sono ad essi limitati, i virus ad RNA della famiglia delle Retro-10 viridae, ed anche i virus a DNA delle famiglie degli Hepadnavirus e Caulimovirus. I retrovirus provocano vari stati morbosi nell'uomo, negli animali e nelle piante. Alcuni dei retrovirus più importanti da un punto di vista patologico includono i virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2), che provocano la sindrome dell'immunodeficienza acquisita (AIDS) nell'uomo, il virus dell'epatite B, che provoca epatite e carcinomi epatici nell'uomo, i virus linfotropici I, II, IV e V, delle cellule T umane, che provocano la leu-15 cernia acuta nell'uomo, ed i virus della leucemia bovina e felina che provocano la leucemia negli animali domestici.
Le proteasi sono enzimi che scindono le proteine in corrispondenza di specifici legami peptidici. Parecchie funzioni biologiche sono controllate o mediate da proteasi e dai loro inibitori complementari delle proteasi. Per esempio, la proteasi renina scinde il peptide angiotensinogeno per produrre il peptide 20 angiotensina I. L'angiotensina I viene poi scissa dall'enzima proteasi che converte l'angiotensina (ACE), per formare il peptide ipotensivo angiotensina II. E noto che gli inibitori di renina e ACE riducono una pressione sanguigna elevata in vivo. Un inibitore di una proteasi retrovirale fornisce un agente terapeutico per malattie provocate dai retrovirus.
I genomi dei retrovirus codificano una proteasi che è responsabile per il processamento proteolitico di 25 uno o più precursori poliproteici come i prodotti dei geni cai e gag. Si veda Wellink, Arch. Virol. SS 1
(1988). Più comunemente le proteasi retrovirali processano il precursore gag in proteine del nucleo, e processano anche il precursore coi in trascriptasi inversa e proteasi retrovirale. Inoltre, le proteasi retro-virali sono sequenza-specifiche. Si veda Pearl, Nature 328 482 (1987).
II corretto processamento delle poliproteine precursori da parte della proteasi retrovirale è necessario 30 per l'assemblaggio di virioni infettivi. Si è visto che la mutagenesi in vitro che produce virus che mancano di proteasi, porta alla produzione di forme immature del nucleo che mancano di infettività. Si vedano Crawford, J. Virol. SS 899 (1985); Katoh, e al., Virology 145 280 (1985). Perciò, l'inibizione di proteasi retrovirali fornisce un obiettivo attraente per una terapia antivirale. Si veda Mitsuya, Nature 325 775 (1987).
35 Gli attuali trattamenti di malattie virali usualmente comportano la somministrazione di composti che inibiscono la sintesi del DNA virale. Gli attuali trattamenti dell'AIDS (Dagani, Chem. Eng. News, 23 novembre, 1987 pp. 41-49) comportano la somministrazione di composti come 2',3'-didesossicitidina, 2',3'-didessossiinosina, fosfonoformiato trisodico, 21-tungsto-9-antimoniato di ammonio, 1-beta-D-ribofu-ranosil-1,2,4-triazol-3-carbossammide, 3'-azido-3-desossitimidina, e adriamicina che inibiscono la sintesi 40 del DNA virale; di composti come AL-721 e polimannoacetato che possono impedire al l'HIV di penetrare nella cellula ospite; e di composti che trattano le infezioni opportuniste provocate dalla immunosop-pressione che deriva da un'infezione da HIV. Nessuno degli attuali trattamenti dell'AIDS ha dimostrato di essere totalmente efficace nel trattare e/o nel far regredire la malattia. Inoltre, parecchi dei composti attualmente impiegati per trattare l'AIDS provocano effetti collaterali negativi inclusi la piastrinopenia, la 45 tossicità renale e la citopenia del midollo osseo.
Secondo la presente invenzione, vi sono dei composti, che inibiscono le proteasi retrovirali, di formula:
A - X - B (I)
50
o un suo derivato idrossil-sostituito in cui il gruppo idrossile è funzionalizzato con un sostituente di formula -CH(Rg)0C(0)Ri8i o -CH(Rg)OC(S)Risi in cui Risi è alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi o aloalcossi e Rg è idrogeno, alchile inferiore, aloalchile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilammi-nocarbonile o dialchilamminocarbonile, o un loro sale o estere farmaceuticamente accettabili secondo la 55 rivendicazione 1.
Composti più preferiti dell'invenzione sono composti di formula:
A-X-B
60
65
2
5
10
15
20
25
30
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40
45
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60
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in cui X è
oRi R3
-NH
NH-
in cui Ri è idrogeno, alchile inferiore o alcossialchile e R2 e R3 sono indipendentemente R5 in cui ogni caso R5 è definito indipendentemente come sopra.
A e B sono scelti indipendentemente da Z- in cui in ogni caso Z è R6-(CH(Rs))e-(C(T))f-(CH(R5))g-(U)i)-(CH(R5))j-C(T)f--. In ogni caso T è scelto indipendentemente da O e S, in ogni caso R5 è definito indipendentemente come sopra, in ogni caso U è scelto indipendentemente da O, S e -N(Rs)- in cui Rs è definito indipendentemente come sopra, in ogni caso e è scelto indipendentemente da 0, 1, 2 e 3, in ogni caso f è scelto indipendentemente da 0 ed 1, in ogni caso g è scelto indipendentemente da 0, 1, 2 e 3, in ogni caso i è scelto indipendentemente da 0 e 1, in ogni caso j è scelto indipendentemente da 0, 1, 2 e 3, ed in ogni caso R6 è scelto indipendentemente da R7-(R9)k- in cui ogni caso Rg è scelto indipendentemente da N(R7), O e S, ed in ogni caso k è scelto indipendentemente da 0 e 1, ed in ogni caso R7 è definito indipendentemente come sopra.
I composti più preferiti dell'invenzione sono composti di formula:
in cui Ri è idrogeno,
R2 e R3 sono scelti indipendentemente da (aril)alchile,
A è R6-C(0)-NH-CH(R5a)-C(0)- in cui Rsa- è alchile inferiore e Re è R7-R9- in cui R7 è eterociclico 0 (eterocicilico) alchile e Rg è -N(R7a)~, S 0 O in cui R7a è idrogeno o alchile inferiore, e B è -C(0)-R6, in cui R6-, è R7—R9— in cui R7' è eterociclico o (eterociclico)alchile e Rg- è -N(R7a-)~, S o O in cui R7a' è idrogeno o alchile inferiore;
0 un loro derivato idrossil-sostituito in cui il gruppo idrossile è funzionalizzato con un sostituente di formula -CH(Rg)0C(0)Ri8i 0 -CH(Rg)OC(S)Risi in cui Risi è alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi 0 aloalcossi e Rg è idrogeno, alchile inferiore, aloalchile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile o dialchilamminocarbonile, 0 un loro sale o estere farmaceuticamente accettabile.
I composti più preferiti dell'invenzione sono anche composti di formula:
in cui Ri è idrogeno,
R2 e R3 sono scelti indipendentemente da (aril)alchile,
A è -C(0)-R6' in cui R6- è R7<-Rg— in cui Rr è eterociclico 0 (eterociclico)alchile e Rg- è -N(R7a')-, S 0 O in cui R7a' è idrogeno 0 alchile inferiore e
B è R6-C(0)-NH-CH(R5a-C(0)- in cui Rsa' è alchile inferiore e R6 è R7-Rg- in cui R7 è eterociclico 0 (eterociclico)alchile e Rg è -N(R7a)-> S 0 O in cui R73 è idrogeno 0 alchile inferiore;
0 un loro derivato idrossil-sostituito in cui il gruppo idrossile è funzionalizzato con un sostituente di formula -CH(Rg)0C(0)Risi 0 -CH(Rg)OC(S)Risi in cui Risi è alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi 0 aloalcossi e Rg è idrogeno, alchile inferiore, aloalchile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile 0 dialchilamminocarbonile, o un loro sale 0 estere farmaceuticamente accettabile.
OR'j R3
OR-, R3
R2
3
5
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I composti più preferiti dell'invenziono sono anche composti di formula:
R2
in cui Ri è idrogeno,
R2 e R3 sono scelti indipendentemente da (aril)alchile,
e A e B sono indipendentemente è -C(0)-R6 in cui Rö è R7-R9- in cui in ogni caso R7 è indipendentemente scelto da eterociclico e (eterociclico)alchile e Rg è indipendentemente scelto da -N(R7a)-, S e O in cui R7a è idrogeno 0 alchile inferiore; 0 un loro derivato idrossil-sostituito in cui il gruppo idrossile è funzionalizzato con un sostituente di formula -CH(Rg)0C(0)Risi 0 -CH(Rg)OC(S)Risi in cui Risi è alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi 0 aloalcossi e Rg è idrogeno, alchile inferiore, aloalchile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile 0 dialchilamminocarbonile, 0 un loro sale o estere farmaceuticamente accettabile.
Il termine «una catena peptidica di 1-3 ammino acidi» come qui impiegato include -(N(Rio)-CH(Rs)-C(0))n- in cui in ogni caso R5 è indipendentemente definito come sopra, in ogni caso n è indipendentemente scelto da 1, 2 e 3, ed in ogni caso R10 è indipendentemente scelto da idrogeno ed alchile inferiore 0 R5 e R10 presi assieme è -(CH2)p- in cui p è 3-5.
I composti dell'invenzione comprendono centri sostituiti asimmetricamente. Tali centri possono essere racemici 0 asimmetrici. Nella presente invenzione sono inclusi miscele racemiche, miscele di diastereo-meri, come pure singoli diastereomeri dei composti dell'invenzione. I termini configurazione «S» e «R» sono come definiti dall'IUPAC 1974 Recommandations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appi. Chem. (1976) 45, 13-30.
I termini «Ile», «Val» e «Thr» come qui impiegati si riferiscono a isoleucina, valina e treonina, rispettivamente. In generale, le abbreviazioni per gli ammino acidi qui impiegate seguono la IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature for amino acids and peptides (Eur. J. Biochem. 1984, 158. 9-31).
II termine «gruppo N-protettivo» 0 «N-protetto» come qui impiegato, si riferisce a quei gruppi previsti per proteggere la terminazione N di un ammino acido o di un peptine o per proteggere un gruppo am-minico nei confronti di reazioni indesiderabili durante le procedure di sintesi. Gruppi N-protettivi comunemente impiegati sono descritti in Greene, «Protective Groups In Organic Synthesis,» (John Wiley & Sons, New York (1981)), che viene qui incorporato come riferimento. Gruppi N-protettivi comprendono carbammatti, ammidi, N-alchil-derivati, ammino acetal-derivati, N-benzil-derivati, derivati imminici, derivati enamminici e derivati di N-eteroatomi. Gruppi N-protettivi preferiti sono tornile, acetile, benzoile, piva-loile, t-butilacetile, fenilsolfonile, benzile, t-butilossicarbonile (Boc), benzilossicarbonile (Cbz) e simili. I gruppi N-protettivi si riferiscono anche ad un residuo L- 0 D-amminoacile, che è derivato da un L- o D-ammino acido.
Il termine «gruppo O-protettivo» come qui impiegato si riferisce ad un sostituente che protegge i gruppi ossidrilici nei confronti di reazioni indesiderabili durante le procedure di sintesi come quei gruppi O-protettivi descritti in Greene, «Protective Groups In Organic Synthesis,» (John Wiley & Sons, New York (1981)). Gruppi O-protettivi comprendono metil eteri sostituiti per esempio, metossimetile, benzilos-simetile, 2-metossietossimetile, 2-(trimetilsilil)etossimetile, t-butile, benzile e trifenilmetile; tetraidropiranil eteri; etil eteri sostituiti, per esempio 2,2,2-tricloroetile; silil eteri, per esempio, trimetilsilile, t-butildimetil-silile e t-butildifenilsilile ed esteri preparati facendo reagire il gruppo ossidrilico con un acido carbossili-co, per esempio acetato, propionato, benzoato e simili.
Il termine «alchile inferiore» come qui impiegato si riferisce a radicali alchilici a catena lineare 0 a catena ramificata che contengono da 1 a 6 atomi di carbonio inclusi, ma non ad essi limitati, metile, etile, n-propile, iso-propile, n-butile, iso-butile, sec-butile, n-pentile, 1-metilbutile, 2,2-dimetilbutile, 2-metilpenti-le, 2,2-dimetiipropile, n-esile e simili.
Il termine «alchilene» come qui impiegato si riferisce ad un biradicale a base di atomi di carbonio a catena lineare 0 a catena ramificata che contiene da 1 a 6 atomi di carbonio inclusi, ma non ad essi limitati, -CH2-, -CH2CH2, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2- e simili.
Il termine «alchenile inferiore» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchilico inferiore che contiene almeno un doppio legame carbonio-carbonio inclusi, ma non ad essi limitati, propenile, buteni-le e simili. I gruppi alchenile possono essere non sostituiti 0 sostituiti con uno 0 più sostituenti, scelti indipendentemente da alchile inferiore, aloalchile, cicloalchile, arile, eterociclico, alcossi, tioalcossi, ammino, alchilammino, dialchialammino, idrossi, alo, mercapto, nitro, carbossaldeide, carbossi, carboalcossi e carbossammide.
Il termine «alchenilene inferiore» come qui impiegato si riferisce ad un biradicale a base di atomi di carbonio a catena lineare 0 a catena ramificata che contiene da 2 a 6 atomi di carbonio che contiene
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un doppio legame carbonio-carbonio inclusi, ma non ad essi limitati, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2- e simili.
Il termine «arile» come qui impiegato si riferisce ad un sistema ad anello aromatico monociclico Cß o ad un sistema ad anelli biciclici carbociclici Cg o C-io con uno più anelli aromatici inclusi, ma non ad essi limitati, fenile, naftile, tetraidronaftile, indanile, indenile e simili. I gruppi arile possono essere non sostituiti o sostituiti con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente da alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi, alcossicarbonile, alcanoile, idrossi, alo, mercapto, nitro, ammino, alchilammino, dialchilammino, carbossaldeide, carbossi, carbossammide, arilalchile, arilalcossi, (eterociclico)alchile, (eterociclico)alcossi, amminoalchile, amminoalcossi, alchilamminoalchile, alchilamminoalcossi, dialchilam-minoalchile, dialchilamminoalcossi, (alcossialchil)amminoalchile, (alcossialchil)amminoalcossi, di-(alcos-sialchil)amminoalchile, di-(alcossialchil)amminoalcossi, (alcossialchil) (alchil)amminoalchile, (alcossialchil) (alchil)amminoalcossi, idrossialchile, idrossialcossi, carbossialchile, carbossialcossi, alcossialchile, tioal-cossialchile, polialcossialchile e dialcossialchile. Inoltre, i gruppi arile sostituiti includono tetrafluorofenile e pentafluorofenile.
Il termine «arilalchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo arile attaccato ad un radicale alchile inferiore inclusi, ma non ad essi limitati, benzile, 4-idrossibenzile, 1-naftilmetile e simili.
Il termine «amminoalchile» come qui impiegato si riferisce a -NH2 attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «cianoalchile» come qui impiegato si riferisce a -CN attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «idrossialchile» come qui impiegato si riferisce a -OH attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «diidrossialchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore bisostituito con gruppi -OH.
Il termine «poliidrossialchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore sostituito con più di due gruppi -OH.
Il termine «mercaptoalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato un gruppo mercapto (-SH).
Il termine «idrossiamminoalchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo idrossiammino (-NHOH) attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «alcossiamminoalchile» come qui impiegato si riferisce a -NHR20 (in cui R20 è un gruppo alcossi) attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «(alcossi)(alchil)amminoalchile» come qui impiegato si riferisce a (R21) (R22)N- in cui R21 è alcossi e R22 è alchile inferiore attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «alchilammino» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore .attaccato ad un radicale NH.
Il termine «idrossialchilammino» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo idrossialchil attaccato ad un radicale NH.
Il termine «diidrossialchilammino» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo di idrossialchile attaccato ad un radicale NH.
Il termine «(idrossiammino)alchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHR23 in cui R23 è un gruppo idrossiamminoalchile.
Il termine «(alcossiammino)alchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHR24 in cui R24 è un gruppo alcossiamminoalchile.
Il termine «((idrossiammino)alchil)(alchil)ammino» come qui impiegato si riferisce a -NR25R26 in cui R25 è un gruppo idrossiamminoalchile e R26 è un gruppo alchile inferiore.
Il termine «((alcossiammino)alchil)(alchil)ammino» come qui impiegato si riferisce a -NR27R28 in cui R27 è un gruppo alcossiamminoalchile e R28 è un gruppo alchile inferiore.
Il termine «(N-protetto)amminoalchilammino» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo ammino N-protetto che è attaccato ad un gruppo alchile inferiore che a sua volta è attaccato ad un radicale -NH.
Il termine «cicloalchile» come qui impiegato si riferisce ad un anello alifatico che ha da 3 a 7 atomi di carbonio inclusi, ma non ad essi limitati, ciclopropile, ciclopentile, cicloesile e simili. I gruppi cicloalchile possono essere non sostituiti 0 sostituiti con uno, due 0 tre sostituenti scelti indipendentemente da alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi, ammino, alchilammino, dialchilammino, idrossi, alo, mercapto, nitro, carbossaldeide, carbossi, carboalcossi e carbossammide.
Il termine «cicloalchilalchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo cicloalchile attaccato ad un radicale alchile inferiore incluso, ma non ad esso limitato, cicloesil metile.
Il termine «alchilamminocicloalchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo alchilammino attaccato ad un radicale cicloalchile.
Il termine «dialchilamminocicloalchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo dialchilammino attaccato ad un radicale cicloalchile.
I termini «alcossi» e «tioalcossi» come qui impiegati si riferiscono a R29O- e R29S-, rispettivamente, in cui R29 è un gruppo alchile inferiore o benzile.
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Il termine «aloalcossi» come qui impiegato si riferisce a FWO- in cui R29' è un gruppo aloalchile.
Il termine «(idrossiammino)alcossi» come qui impiegato si riferisce a R30O- in cui R30 è un gruppo idrossiamminoalchile.
Il termine «(aicossiammino)alcossi» come qui impiegato, si riferisce a R31O- in cui R31 è un gruppo alcossiamminoalchile.
Il termine «alcossialchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo alcossi attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «tioalcossialchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo tioalcossi attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «alcossialcossialchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo alcossi attaccato ad un gruppo alcossi che a sua volta è attaccato ad un radicale alchile inferiore, incluso, ma non ad esso limitato, metossietossimetile e simili.
Il termine «guanidinoalchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo guanidino (-NHC (=NH)NH2) attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «alchenilossi» come qui impiegato si riferisce a R32O- in cui R32 è un gruppo alchenile inferiore.
Il termine «idrossialcossi» come qui impiegato si riferisce a -OH attaccato ad un radicale alcossi.
Il termine «diidrossialcossi» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alcossi che è bisostituito con gruppi -OH.
Il termine «arilalcossi» come qui impiegato si riferisce a R33O- in cui R33 è un gruppo arilalchile come sopra definito.
Il termine «(eterociclico)alcossi» come qui impiegato si riferisce a R34O- in cui R34 è un gruppo (ete-rociclico)alchile.
Il termine «arilossialchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo R35O- attaccato ad un radicale alchile inferiore, in cui R35 è un gruppo arile.
Il termine «dialchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NR36R37 in cui R36 e R37 sono scelti indipendentemente da gruppi alchile inferiore.
Il termine «(idrossialchil)(alchil)ammino» come qui impiegato si riferisce -NR38R39 in cui R38 è idrossialchile e R39 è alchile inferiore.
Il termine «amminoalchile N-protetto» come qui impiegato si riferisce a -NHR40 attaccato ad un gruppo alchile inferiore in cui R30 è un gruppo N-protettivo.
Il termine «alchilamminoalchile» come qui impiegato si riferisce ad un NHR41 attaccato ad un radicale alchile inferiore, in cui R41 è un gruppo alchile inferiore.
Il termine «(N-protetto) (alchil)amminoalchile» come qui impiegato si riferisce a -NR42R43, che è attaccato ad un radicale alchile inferiore in R42 e R43 sono come sopra definiti.
Il termine «dialchialamminoalchile» come qui impiegato si riferisce a -NR44R45 che è attaccato ad un radicale alchile inferiore in cui R44 e R45 sono scelti indipendentemente da alchile inferiore.
Il termine «azidoalchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo -N3 attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «carbossialchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo di acido carbossilico (-COOH) attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «alcossicarbonilalchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo R46C(0)- attaccato ad un radicale alchile inferiore in cui R46 è un gruppo alcossi.
Il termine «carbossialcossialchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo di acido carbossilico (-COOH) attaccato ad un gruppo alcossi che è attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «alcossicarbonilalcossialchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo alcossicarbonile (R47C(0)- in cui R47 è un gruppo alcossi) attaccato ad un gruppo alcossi che è attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «(ammino)carbossialchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato un gruppo di acido carbossilico (-COOH) ed un gruppo ammino (-NH2).
Il termine «((N-protetto)ammino)carbossialchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato un gruppo di acido carbossilico (-COOH) e -NHR48 in cui R48 è un gruppo N-protettivo.
Il termine «(alchilammino)carbossialchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato un gruppo di acido carbossilico (-COOH) ed un gruppo alchilammino.
Il termine «((N-protetto)alchilammino)carbossialchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato un gruppo di acido carbossilico (-COOH) ed un -NR48R49 in cui R48 è come sopra definito e R49 è un gruppo alchile inferiore.
Il termine «(dialchilammino)carbossialchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore e a cui è attaccato un gruppo di acido carbossilico (-COOH) e -NR49R49 in cui R49 è come sopra definito.
Il termine «(ammino)alcossicarbonilalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato un gruppo alcossicarbonile come sopra definito ed un gruppo ammino (-NH2).
Il termine «((N-protetto)ammino)alcossicarbonilalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale
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alchile inferiore a cui è attaccato un gruppo alcossicarbonile come sopra definito e -NHR50 in cui R50 è un gruppo N-protettivo.
Il termine «(alchilammino)alcossicarbonilalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato un gruppo alcossicarbonile come sopra definito ed un gruppo alchilammino come sopra definito.
Il termine «((N-protetto)alchilammino)alcossicarbonilalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato un gruppo alcossicarbonile come sopra definito e -NR51R52 in cui R51 è un gruppo N-protettivo e R52 è un gruppo alchile inferiore.
Il termine «(dialchilammino)alcossicarbonilalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale inferiore a cui è attaccato un gruppo alcossi carbonile come sopra definito e -NR53R54 in cui R53 e R54 sono scelti indipendentemente da alchile inferiore.
Il termine «carbossialchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHR55 in cui R55 è un gruppo carbossialchile.
Il termine «alcossicarbonilalchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHR56 in cui R56 è un gruppo aicossicarboniiaichile.
Il termine «(ammino)carbossialchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHR57 in cui R57 è un gruppo (ammino)carbossialchile.
Il termine «((N-protetto)ammino)carbossialchilammino)» come qui impiegato si riferisce a -NHR58 in cui R58 è un gruppo [(N-protetto)ammino]carbossialchile.
Il termine «(alchilammino)carbossialchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHR59 in cui R59 è un gruppo (alchilammino)carbossialchile.
Il termine «((N-protetto)alchilammino)carbossialchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHR60 in cui Reo è un gruppo ((N-protetto)alchilammino)carbossialchile.
Il termine «(dialchilammino)carbossialchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHR61 in cui R61 è un gruppo (dialchilammino)carbossialchile.
Il termine «(ammino)alcossicarbonilalchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHR62 in cui R62 è un gruppo (ammino)alcossicarbonilalchile.
Il termine «((N-protetto)ammino)alcossicarbonilalchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHR63 in cui Re3 è un gruppo ((N-protetto)ammino)alcossicarbonilalchile.
Il termine «(alchilammino)alcossicarbonilalchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHR64 in cui R64 è un gruppo (alchilammino)alcossicarbonilalchile.
Il termine «((N-protetto)alchilammino)alcossicarbonilalchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHR65 in cui FÌ65 è un gruppo ((N-protetto)alchilammino)alcossicarbonilalchile.
Il termine «(dialchilammino)alcossicarbonilalchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHR66 in cui R66 è un gruppo (dialchilammino)alcossicarbonilalchile.
Il termine «amminocicloalchile» come qui impiegato si riferisce ad un NH2 attaccato ad un radicale cicloalchile.
Il termine «((alcossi)alcossi)alchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo alcossi attaccato ad un gruppo alcossi che è attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «polialcossialchile» come qui impiegato si riferisce ad un residuo polialcossi attaccato ad un radicale alchile inferiore.
li termine «polialcossi» come qui impiegato si riferisce a -OR67 in cui R67 è una catena lineare o una catena ramificata che contiene 1-5 legami Cn' -O-Cn" in cui n' e n" sono scelti indipendentemente da 1-3, inclusi, ma non ad essi limitati, metossietossimetossi, metossimetossi e simili.
Il termine «(arilachile)ammino» come qui impiegato si riferisce a RösNH- in cui R68 è un gruppo arilalchile come sopra definito.
Il termine «(arilalchile)(alchil)ammino» come qui impiegato si riferisce a R69R70N- in cui R69 è un gruppo arilalchile come sopra definito e R70 è un gruppo alchile inferiore.
Il termine (eterociclico)alchilammino» come qui impiegato si riferisce a R71NH- in cui R71 è un gruppo (eterociclico)alchile.
Il termine «((eterociclico)alchil)(alchil)ammino» come qui impiegato si riferisce a R72R73N- in cui R72 è un gruppo (eterociclico)alchile e R73 è un gruppo alchile inferiore.
Il termine «dialchilamminoalchil(alchil)ammino» come qui impiegato si riferisce a -NR78R78 in cui R78 è un residuo dialchilammino attaccato ad un residuo alchile inferiore e R79 è un residuo alchile inferiore.
il termine «alchilamminoalchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHRso in cui Rso è un gruppo alchilamminoalchile come precedentemente definito.
Il termine «dialchilamminoalchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHRsi in cui Rm è un gruppo dialchilamminoalchile come precedentemente definito.
Il termine «amminoalchilammino» come qui impiegato si riferisce a -NHR82 in cui Rs2 è un residuo amminoalchile.
Il termine «(diidrossialchil)(alchil)ammino» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo alchile inferiore che è bisostituito con radicali -OH, attaccato ad un gruppo ammino, il quale gruppo ammino ha anche attaccato un altro gruppo alchile inferiore, incluso, ma non adesso limitato, N-(2,3-diidrossipropil) -N-(metil)ammina.
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il termine «di(idrossialchil)ammino» come qui impiegato si riferisce a -NRb3Rs4 in cui Rs3 e Rs4 sono residui idrossialchile.
Il termine «alcossialchile(alchil)ammino» come qui impiegato si riferisce a -NRssRss in cui Rss è un gruppo alcossialchile e Rs6 è un gruppo alchile inferiore.
Il termine «di-(alcossialchiI)ammino» come qui impiegato si riferisce a -NH87R88 in cui Rs7 e Rss sono gruppo alcossialchile.
Il termine «di-(polialcossialchile)ammino» come qui impiegato si riferisce a -NH89R90 in cui Rs9 e R90 sono residui polialcossi attaccati a residui alchile inferiore.
Il termine «((polialcossi)alchil))(alchil)ammino» come qui impiegato si riferisce a -NR91R92 in cui R91 è un residuo polialcossi attaccato ad un residuo alchile inferiore e R92 è un residuo alchile inferiore.
Il termine «alo» 0 «alogeno» come qui impiegato si riferisce a —Cl, -Br, -I 0 -F.
Il termine «aloalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore in cui uno 0 più degli atomi di idrogeno sono sostituiti con alogeno inclusi, ma non ad essi limitati, clorometile, trifluoro-metile, 1-cloro-2-fluoroetile e simili.
Il termine «tioalcossialchiie» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo tioalcossi attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «alchilsolfonile» come qui impiegato si riferisce a R93SO2- in cui R93 è un gruppo alchile inferiore.
Il termine «ariltioalchile» come qui impiegato si riferisce a R94-S-R95- in cui R94 è un gruppo arile e R95 è un gruppo alchilene.
Il termine «arilsolfonilalchile» come qui impiegato si riferisce a Rg6-S-(0)2-R-97 in cui R96 è un qualsiasi gruppo arile e R97 è un gruppo alchilene.
Il termine «(eterociclico)ossialchile» come qui impiegato si riferisce a R98-O-R99- in cui Rgs è un gruppo arile e R99 è un gruppo alchilene.
Il termine «(eterociclico)tioalchiie» come qui impiegato si riferisce a R100-S-R101- in cui R100 è un gruppo arile e R101 è un gruppo alchilene.
Il termine «(eterociclico)solfonilachile» come qui impiegato si riferisce a Rio2-S(0)2-Rio3 in cui R102 è un gruppo arile e R103 è un gruppo alchilene.
L'«arilalcossiaichile» come qui impiegato si riferisce a R104-O-R105- in cui R104 è un gruppo arilalchile e R105 è un gruppo alchilene.
L'«ariltioalcossialchile» come qui impiegato si riferisce a R106-S-R107- in cui R106 è un gruppo arilalchile e R107 è un gruppo alchilene.
L'«arilalchilsolfoniialchile» come qui impiegato si riferisce a Rio8-S-(0)2-Rio9- in cui R108 è un gruppo arilalchile e R109 è un gruppo alchilene.
Il termine «(eterociclicio)alcossialchile» come qui impiegato si riferisce a Ruo-O-Rm- in cui Ruo è un gruppo (eterociclico)alchile e R™ è un gruppo alchilene.
Il termine «(eterociclico)tioaicossialchile «come qui impiegato si riferisce a R112-S-R113- in cui R112 è un gruppo (eterociclico)alchile e R113 è un gruppo alchilene.
Il termine «(eterociclico)alchilsolfonialchile» come qui impiegato si riferisce a Rn4-S(0)2-Rii5- in cui R114 è un gruppo (eterociclico)alchile e R115 è un gruppo alchilene.
Il termine «cicloaichilossiaichile» come qui impiegato si riferisce a R116-O-R117- in cui R116 è un gruppo cicloalchile e R117 è un gruppo alchilene.
Il termine «cicloalchiltioalchile» come qui impiegato si riferisce a Rtis-S-Rug- in cui Rus è un gruppo cicloalchile e Rug è un gruppo alchilene.
Il termine «cicloalchilsolfonilalchile» come qui impiegato si riferisce a Ri2o-S(0)2-Ri2i- in cui R120 è un gruppo cicloalchile e R121 è un gruppo alchilene.
Il termine «cicloalchiialcossialchile» come qui impiegato si riferisce a R122-O-R123- in cui R122 è un gruppo cicloalchilalchile e R123 è un gruppo alchilene.
Il termine «cicloalchiltioalcossialchile» come qui impiegato si riferisce a R124-S-R125- in cui R124 è un gruppo cicloalchilalchile e R125 è un gruppo alchilene.
Il termine «cicloalchilalchilsolfonilalchile» come qui impiegato si riferisce a Ri26-S(0)2-Ri27- in cui R-I26 è un gruppo cicloalchilalchile e R127 è un gruppo alchilene.
Il termine «alcanoile» come qui impiegato si riferisce a Rk-C-(O)- in cui Rk è un gruppo alchile inferiore.
Il termine «amminocarbonile» come qui impiegato si riferisce -C(0)NH2-
Il termine «amminocarbonilalchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo amminocarbonile attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «alchilamminocarbonile» come qui impiegato si riferisce a -C(0)NHRi28 in cui R128 è alchile inferiore.
Il termine «alchilamminocarbonilalchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo alchilamminocarbonile attaccato ad un radicale alchile inferiore.
Il termine «dialchilamminocarbonile» come qui impiegato si riferisce a -C-(0)NRi2gRi3o in cui Ri2g e R130 sono scelti indipendentemente da alchile inferiore.
Il termine «dialchilamminocarbonilalchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo dialchilamminocarbonile attaccato ad un gruppo alchile inferiore.
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Il termine «aroialchile» come qui impiegato si riferisce a Ri3i-C(0)-Ri32- in cui R131 è un gruppo arile e Ri32 è un gruppo alchilene.
Il termine «(eterociclico)carbonialchile» come qui impiegato si riferisce a Ri33-C(0)-Ri34- in cui R133 è un gruppo eterociclico e R134 è un gruppo alchilene.
Il termine «arilammino» come qui impiegato si riferisce a R135NH- in cui R135 è un gruppo arile.
il termine «(eterociclico)ammino» come qui impiegato si riferisce a R136NH- in cui R136 è un gruppo eterociclico.
Il termine «amminoalcossi» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alcossi a cui è attaccato un gruppo ammino (-NH2).
Il termine «alchilamminoalcossi» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alcossi a cui è attaccato un gruppo alchilammino.
Il termine «dialchilamminoalcossi» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alcossi a cui è attaccato un gruppo dialchilammino.
Il termine «(alcossialchil)amminoalchile» si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato un gruppo (alcossialchil)ammino.
Il termine «(alcossialchil)amminoalcossi» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alcossi a cui è attaccato un gruppo (alcossialchil)ammino.
Il termine « (alcossialchil) (alchil)amminoalchile» si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato un gruppo (alcossialchile)(alchil)ammino.
Il termine «(alcossialchil)(alchil)amminoalcossi» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alcossi a cui è attaccato un gruppo (alcossialchil)alchil)ammino.
Il termine «di-(alcossialchil)amminoalchile» si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato un gruppo di-(alcossialchil)ammino.
Il termine «d-(alcossialchil)amminoalchcossi» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alcossi a cui è attaccato un gruppo di-(alcossialchiI)ammino.
Il termine «carbossialcossi» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alcossi a cui è attaccato un gruppo carbossi (-COOH).
Il termine «amminocarbonilalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato un gruppo amminocarbonile (Nl-feCfO)-).
Il termine «alchilamminocarbonilalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato un gruppo alchilamminocarbonile.
Il termine «dialchilamminocarbonilalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato un gruppo dialchilamminocarbonile.
In ogni caso, il termine «anello eterociclico» 0 «eterociclico» come qui impiegato si riferisce indipendentemente ad un anello a 3 o a 4 membri che contiene un eteroatomo scelto da ossigeno, azoto e zolfo, 0 ad un anello a 5 0 a 6 membri che contiene uno, due 0 tre eteroatomi scelti indipendente mente da N, O e S. L'anello a 5 membri a 0-2 doppi legami e l'anello a 6 membri ha 0-3 doppi legami. Gli eteroatomi di azoto possono essere facoltativamente quaternizzati 0 N-ossidati. Gli eteroatomi di zolfo possono essere facoltativamente S-ossidati. Il termine «eterociclico» include anche gruppi biciclici in cui uno qualsiasi degli anelli eterociclici di cui sopra è condensato ad un anello benzenico 0 ad un anello del cicloesano 0 ad un altro anello eterociclico. Gli eterociclici includono: pirrolile, pirrolinile, pirrolidinile, pirazolile, pirazolinile, pirazolidinile, immidazolile, immidazolinile, immidazolidinile, piridile, piperidinile, pi-razinile, piperazinile, pirimidinile, piridazinile, ossazolile, ossazolinile, ossazolidinile, isossazolile, isossa-zolinile, isossazolidinile, morfolinile, tiazolile, tiazolidinile, isotiazolile, isotiazolidinile, indolile, chinolinile, tetraidrochinolile, isochinolinile, benzimmidazolile, benzotiazolile, benzossazolile, benzofuranile, furile, dii-drofuranile, tetraidrofuranile, piranile, diidropiranile, tetraidropiranile, diossanile, diossolanile, tienile e benzotienile.
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Gli eterociclici includono anche:
O
N—
O
O
e
\
H
H
Gli eterociclici possono essere non sostituiti o monosostituiti o bisostituiti con sostituenti scelti indipendentemente da idrossi, alo, osso (=0), alchilimmino (R*N= in cui R* è un gruppo alchile inferiore) ammino, (N-protetto)ammino, alchilammino (N-protetto)alchilammino, dialchilammino, alcossi, polialcossi, alalchile, cicloalchile, arile, arialchile, -COOH, SO3H e alchile inferiore. Inoltre, gli eterocicli che contengono azoto possono essere N-protetti.
Il termine «(eterociclico)alchile» come qui impiegato si riferisce ad un gruppo eterociclico attaccato ad un radicale alchile inferiore, inclusi, ma non ad essi limitati, immidazolilmetile e tiazolilmetile.
Il termine «eterociclico carbonilossi» come qui impiegato si riferisce a Ri37C(0)0- in cui R137 è un gruppo eterociclico.
Il termine «eterociclico carbonilammino» come qui impiegato si riferisce a Ri3sC(0)NH- in cui R138 è un gruppo eterociclico.
Il termine «(aril)amminoalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato R300NH- in cui R300 è un gruppo arile.
Il termine «(aril)(alchil)amminoalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato (R3oo)(R3oi)N- in cui R300 è un gruppo arile e R301 è un gruppo alchile inferiore.
Il termine «(arilalchil)amminoalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato R302NH- in cui R302 è un gruppo arilalchile.
Il termine «(arilalchil)(alchil)amminoalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato (R303) (R304)N- in cui R303 è un gruppo arialchile e R304 è un gruppo alchile inferiore.
Il termine «(eterociclico)amminoalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato R305NH- in cui R305 è un gruppo eterociclico.
Il termine «(eterociclico)(alchil)amminoalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato (R306)(R307)N- in cui R306 è un gruppo eterociclico e R307 è un gruppo alchile inferiore.
Il termine «((eterociclico)alchil)amminoalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato R308NH- in cui R308 è un gruppo (eterociclico)alchile.
Il termine «((eterociclico)alchil(alchil)amminoalchile «come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato (R309)(R310)N- in cui R309 è un gruppo (eterociclico)alchilalchile e R310 è un gruppo alchile inferiore.
Il termine «(alcossialchile)amminoalchile» come qui impiegato si riferisce ad un radicale alchile inferiore a cui è attaccato R311NH- in cui R311 è un gruppo alcossialchile.
Quando una qualsiasi variabile (cioè, Ri, R2, R3, ecc.) ricorre più di una volta in un qualsiasi sostituente 0 in un composto di formula I, la sua definizione in ogni caso è indipendente dalla sua definizione in ogni altro caso. Inoltre, sono permesse combinazioni di sostituenti e/o di variabili soltanto se tali combinazioni danno luogo na composti stabili.
Composti preferiti dell'invenzione vengono scelti dal gruppo costituito da: (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)vanilin)ammino)-5-(N-((3-piridinil)metossicabonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano;
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)metos-sicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano;
(2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino-5-(N-(N-((N-metil-N-((6-metil-2-piridiniI)metiI)ammi-no)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano;
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(2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)metos-sicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano;
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano;
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)isoleucinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)me-tossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano;
(2S,3S,5S)-2,5-Di{N-(3-piridilmetil)ossi-carbonil)ammino}-3-idrossi-1,6-difenilesano; (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-metil-N-((6-metil-2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)amnnino)-1,6-difenil-3-idrossiesano; e
(2S,3S,5S)-2-(N-[(piridin-3-il)metossicarbonil]ammino)-5-(N-[(6-metilpiridin-2-il)metossicarbonil-valillammi-no)-1,6-difenil-3-idrossiesano;
o un loro derivato idrossil-sostituito in cui il gruppo idrossile è funzionalizzato con un sostituente di for-mu -CH(Rg)0C(0)Ri8i o -CH(Rg)OC(S)Ri8i in cui Risi è alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi o aloalcossi e Rg è idrogeno, alchile inferiore, aloalchile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilammino-carbonile o dialchilamminocarbonile, o un loro sale o estere farmaceuticamente accettabili.
Composti utili come intermedi per la preparazione del composto di formula I includono il composto di formula:
in cui Pi e P2 sono scelti indipendentemente da idrogeno e da un gruppo N-protettivo; Ri' è idrogeno, alchile inferiore, alcossialchile o un gruppo O-protettivo; e R2 e R3 sono -((Ro)d-Rs) in cui in ogni caso Ro è scelto indipendentemente da -(CH2R4)- e alchenilene inferiore in cui in ogni caso d è indipendentemente scelto da 0 e 1, in ogni caso R4 è scelto indipendentemente da -S-, -O-, NH-, -N(alchile inferiore)-, —S(0)—, -S(0)2- e CH2- e in ogni caso R5 è scelto indipendentemente da (i) alchile inferiore, (ii) arile, (iii) tioalcossialchile, (iv) (aril)alchile, (v) cicloalchile, (vi) cicloalchilalchile, (vii) idrossialchile, (viii) alcossialchile, (ix) arilossialchile, (x) aloalchile, (xi) carbossialchile, (xii) alcossi-carbonilalchile, (xiii) amminoalchile, (xiv) (N-protetto)amminoalchile, (xv) alchilamminoalchile, (xvi) ((N-protetto)-(alchil)ammino)alchile, (xvii) dialchilamminoalchile, (xviii) guanidinoalchile, (xix) alchenile inferiore, (xx) eterociclico, (xxi) (eterociclico)alchile, (xxii) idrogeno, (xxiii) ariltioalchile, (xxiv) arilsolfonilalchile, (xxv) (eterociclico)tioalchile, (xxvi) (eterociclico)solfonilalchile, (xxvii) (eterociclico)ossialchile, (xxviii) aril-alcossialchile, (xxix) ariltioalcossialchile, (xxx) arialchilsolfonilalchile, (xxxi) (eterociclico)alcossialchile, (xxxii) (eterociclico)tioalcossialchile, (xxxiii) (eterocicliclo)alchilsolfonilalchile, (xxxiv) cicloalchi-lossialchile, (xxxv) cicloalchiltioalchile, (xxxvi) cicloalchilsolfonilalchile, (xxxvii) cicloalchilaìcossialchile, (xxxvii) cicloai-chiltioalcossialchile, (xxxix) cicloalchilalchilsolfonilalchile, (xl) amminocarbonile, (xli) alchilamminocarboni-le, (xlii) dialchilamminocarbonile, (xliii) aroilalchile, (xliv) (eterociclico)carbonilalchile, (xlv) poliidrossialchi-le, (xlvi) amminocarbonilalchile, (xlvii) alchilamminocarbonilalchile e (xlviii) dialchilamminocarbonilalchile; 0 un suo sale 0 estere.
Il procedimento per la preparazione degli composti secondo le rivendicazione 1 è definito nella rivendicazione 9.
I composti dell'invenzione possono essere preparati come indicato negli schemi 1-5. Negli esempi sono descritte le sintesi di acidi carbossilici (A-OH e B-OH) e di p-nitrofenil estere (A-OPNP e B-OPNP). II procedimento rappresentato nello schema 1 descrive l'accoppiamento pinacolico di una am-minoaldeide protetta (I) per ottenere (II) e (III). I dioli (II) e (III) vengono indipendentemente deossigenati mediante reazione iniziale con a-acetossi isobutirril bromuro e bromuro di litio seguita dalla riduzione del bromoacetato intermedio con idruro di tri-n-butilstagno per ottenere (IV) e (V), rispettivamente. L'idrolisi basica di (IV) e (V) porta a (VI) e (VII), rispettivamente.
II procedimento descritto nello Schema 2 descrive la dimesilazione e la pirolisi di (II) per ottenere (IX). L'idrolisi basica di (II) e (IX) dà (Vili) e (X) rispettivamente. Il trattamento di (II) con a-acetossiiso-butirril bromuro in assenza di bromuro di litio porta a (XI). In alternativa, la monomesilazione di (II) per ottenere (XIII) seguita da pirolisi in acetonitrile dà (XIV). L'idrolisi basica di (XI) o (XIV) dà (XII).
Un altro procedimento alternativo per convertire (II) nel prodotto epimerizzato (XII) è illustrato nello Schema 2A. La monoacetilazione di (II) dà (XXX). La mesilazione di (XXX), seguita da riscaldamento, dà (XI). L'idrolisi di (XI) dà (XII).
Il procedimento descritto nello Schema 3 descrive l'amminolisi di (IV) per ottenere l'alcool (XV). La mesilazione di (XV) per ottenere (XVI) seguita da pirolisi dà l'(E)-alchene (XVIII). L'idrolisi basica dava la diammina (XVIII).
Il procedimento descritto nello Schema 4 descrive l'aggiunta in successione di idruro di diisobutilallu-mina e bromuro di vinilmagnesio (XIX) per ottenere la miscela di alcooli allilici (XX). La mesilazione di
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(XX), seguita da spostamento con RsMgBr/cianuro rameoso catalitico dà l'(E)-alchene (XXI). L'epossida-zione di (XXI) dà (XXII) che viene aperto con litio azide ottenendosi (XXIII). La riduzione del gruppo azido in (XXIII) per ottenere (XXIV) seguita da deprotezione acida di (XXIV) porta alla diammina (XXV).
Il procedimento descritto nello Schema 5 descrive l'assemblaggio di inibitori della HIV proteasi dall'intermedio (XXVI), che rappresenta strutture (VI, (X'= -CH(OH)CH2-)), (VII, (X'= -CH(OH)CH2-)), (Vili, (X'= -CH(OH)CH(OH)-)), (X, (X'= -CH(OH)CH(OH)-)), (XII, (X'= -CH(OH)CH(OH)-)), (XVIII, (X'= -CH=CH-)), o (XXV, (X'= -CH(OH)-)). (X' può anche essere -CH2CH2-, -CH(OH)CF2-, -C(0)CF2- o -CH2CH(OH)CH2-).
La trasformazione di (XXVI) a (XXVII) può essere ottenuta attraverso un estere attivo come una p-nitrofenil estere di un acido carbossilico o solfonico, o mediante l'accoppiamento diretto dell'acido con (XXVI) in presenza di un reagente di accoppiamento. In alternativa, gli a-amminoacidi protetti (W) possono essere accoppiati a (XXVI) per ottenere (XXVIII). La deprotezione per ottenere (XXIX), seguita da accoppiamento con Z-OH o con loro derivati attivati dà (XXVII). In alternativa, (XXVI) può essere accoppiato con Z-W-OH o con suoi derivati attivati per ottenere (XXVII).
I reagenti di accoppiamento noti nel settore che possono venire impiegati, includono, ma non sono ad essi limitati, i dicicloesiicarbodiimmide (DCC), 3-etil-3'-(dimetilammino)propilcarbodiimmide (EDC), cloruro bis(2-osso-3-ossazolidinil)-fosfinico (BOP-CI), difenilfosforil azide (DPPA) e simili.
Oltre all'impiego degli acidi carbossilici o degli acidi solfonici per l'accoppiamento con ammine, sono utili alogenuri di acidi e altri esteri attivati. I derivati di alogenuri di acidi includono il cloruro di un acido. I derivati di esteri attivati includono esteri attivati comunemente impiegati dagli esperti nel settore per attivare gruppi di acidi carbossilici per l'accoppiamento con un'ammina per formare un legame ammidico o per l'accoppiamento con un alcool per formare un legame estereo incluse, ma non ad esse limitate, le anidridi derivate dall'acido formico e dall'acido acetico, le anidridi derivate da alcossicarbonil alogenuri come isobutilossicarbonìlcloruro e simili, esteri dèrivati dalla N-idrossisuccinimmide, esteri derivati dalla N-idrossiftalimmide, esteri derivati dalla N-idrossibenzotriazolo, esteri derivati dalla N-idrossi-5-norbor-nen-2,3-dicarbossammide, esteri derivati dal 2,4,5-triclorofenoio e simili.
Lo Schema 6 illustra la preparazione di un particolare sostituente A che è N-(N-2-piridilmetil-N'-metil-amminocarbonil)-L-valina (XXXV). La 2-picolinaideide (XXXI) viene convertita a 2-(N-metil)amminometil-piridina (XXXII) mediante trattamento con metilammina, seguito da idrogenazione. La reazione di (XXXII) con il metil o benzil estere della N-fenossicarbonil-L-valina (XXXIII) dà (XXXIV). L'idrolisi (R=Me) o l'idrogenazione (R=benzile) di (XXXIV) dà (XXXV).
Lo Schema 7 illustra la preparazione dei composti dell'invenzione in cui A e B non sono identici. Partendo con diammina (XXXVII) come un sostituente rappresentativo X, la monoacilazione della diammina con il p-nitrofenil estere o p-nitrofenil carbonato di A-OH dà una miscela di (XXXVIII) e (XXXIX). Questa miscela può essere separata mediante cromatografia su gel di silice. L'acilazione di (XXXVIII) con il p-carbonato di B-OH dà (XL). In modo simile l'acilazione di (XXXIX) con p-nitrofenil estere o p-nitrofenil carbonato di B-OH dà (XLI).
Lo Schema 8 illustra la preparazione di composti dell'invenzione che hanno il sostituente X derivato da (XLIV) o (XLV). La reazione dell'aldeide (XLII) con l'amminoestere (XLIII) dà (XLIV). La N-ossidazio-ne di (XLIV) dà (XLV). La deprotezione di (XLV) e l'accoppiamento con gli appropriati sostituenti A e B dà (XLVII). In alternativa, la deprotezione di (XLIV), seguita da accoppiamento con A e B e N-ossida-zione, dà (XLVII).
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CH 684 696 A5
Schema 1
CbzNH „CHO a
(i)
OH R3
CbzNH
OH R,
ï r
/
s
R2 OH
(il) ,c
* + CbzNH,
NHCbz | s
R2 OH (ni)
'NHCbz
C
CbzNH.
i
R2
OAc R,
(IV)
H
'NHCbz
CbzNH,
OAc Ro ! r
'NHCbz
R,
(V)
d
H2N,
OH R,
r
R,
'NHn
(VI)
H2N.
OH R3
i r
"NH,
(VII)
a, VCI3 • (THF)3, Z n, CH2CI2; b, LiBr, a-acetossiisobutirrile bromuro, CH3CN; c, (n-Bu)3SnH, AIBN, THF; d, Ba(OH)2 • 8H2O, HzO, diossano.
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CH 684 696 A5
Schema 2
OH R3
H2N
i
R2 OH (Vili)
NH,
CbzNH
NHCbz
NHZ
H,N
OH R,
s rJ
b, C
OH R3
ZNH
(IX)
OMs R3
r
NHZ
R, OH
NHZ
(XII)
(XIV)
a, Ba(OH)2 • 8H2O, H2O, diossano; b, MsCI, EtsN, DMAP, CH2CI2; c, DMF, 120°C; d, a-acetossiisobu-tirriie bromuro, CH3CN; e, MsCI, Et3N, DMAP, CH2CI2; f, CH3CN, riflusso.
14
CH 684 696 A5
Schema 2A
OH ?3
1) CH3C(OEi)3 H
MS-OH CBZN
CHtCN. r.l.
OAC ?3
R2 OH
(II)
2) HoO
MS-Cl Et3N/DMAP
CH2Cl2.0°c-
OAC R3
R2
Y im
ö (
NH O
DMF/NH4CI (ac0 130°C
(XI)
Ba(OH>2-8H20
Diossaw^O
3/2 v/v t
(XII)
OAC 03
R, OMS
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CH 684 696 A5
Schema 3
OAc R,
CbzNH.
'NHCbz
R,
(IV)
CbzNH.
R,
(XVII)
d
CbzNH.
OH R3
R3 ^ c
'NHCbz
'NHCbz
R,
(XV)
b
CbzNH,
OMs R3
Z
R,
'NHCbz
(XVI)
H2N.
'NH,
(XVIII)
a, NH4OH, H2O, CH3OH; b, MsCI, Et3N, DMAP, CH2CI2; c, DMF, riflusso; d, Ba(OH)2 • 8H2O, H20, diossano.
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CH 684 696 A5
Schema 4
BocNH C02CH3 a
(XIX)
oh
BocNH,
r,
(XX)
b, c
BocNH Ns/^R3 !
r2 (XXI)
oh
BocNH
H.
r2 r3
(xxiv)
I5
OH
"rS-
R2 R3
(XXV)
NH,
NH,
oh
BocNH
r\''
r2 r3
(XXIII)
BocNH ^Ra i
R2
(XXII)
a, DIBAL, PhCHa; bromuro di vinilmagnesio, THF; b, MsCI, EtN(i-Pr)2, CH2CI2; c, RsMgBr, cat. CuCN, THF; d, MCPBA, CH2CI2; e, LiN3, NH4CI, DMF, H2O; f, formiato di ammonio, Pd/C, CH3OH; g, HCl, diossano; NaOH.
Schema 5
h,n.
.X- NH2
i Y
r2 R3
(XXVI)
Cbz-W-N H X' NH-W-Cbz 5 T
r2 r3
(XXVIII)
A-NH^X' NH-B
s T
R2 R3
(XXVII)
H-W-NH ^ X* y NH-W-H
r2 r3
(XXIX)
a, A-OPNP/B-OPNP 0 A-OH/B-OH + carbodiimmide; b, Cbz-W-OPNP 0 Cbz-W-OH + carbodiimmide; c, H2, Pd/C, CH3OH; d, Z-OH 0 Z-OPNP.
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CH 684 696 A5
Schema 6
a.
H2NMe MeOH*
'N ~CHO
(XXXI)
NMe
2,5 % 10 %Pd/C H2
MeOH
'M\_^NHMe
(XXXII)
»Î"X/A
A
BnOH/TsOH PHCHj/ Ar
MeOH / SOG2
W
c,-+h3n 11^ ciœ,: Oft/le -
Ph/NajCX^
W
H2NV A
OBn
ClC02Ph /Na2C03 H-iO / CHiCU
H20 / CH2C12
ÄJoR
Ph R=Me o
' \ R=B«nzile
(XXXIII)
Me
■"r
H O
A
OH
LiOH / THF/MeOH/ H20 o
Pd/Ct- H? - MeOH I|
N, NHMe
1,4-diossano/ A 3 h.
"• V jf
^N^NvyA0R
(XXXVI)
(XXXV) R=Me o
R=Benzile
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ch 684 696 a5
Schema 7
ORt R3
h,n nh2
xxxvii a,b
ORT R3
a-nh nh2
r2 xxxviii
ORT R3
h2n nh-a xxxix tc or-i r3
a-nh nh-b
OR-) R3
b-nh nh-a xl xli a, A-OPNP, THF 0 CH2CI2; b, cromatografia su gel di silice; c, B-OPNP, THF 0 CH2CI2.
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CH 684 696 A5
Schema 8
BocNH ^CHO CI" +H3N ^C02Me +
^2
z
R,
S
R,
XLII
13 XLIII
ï3
BocNH -^N^CQ2Me
R2 H
XLIV
A-NH.
R,
"N H
I3
CO-B
BocNH.. T N C02Me
R2 ÓH
XLVI
XLV
î3
R2 ÓH
XLVIJ
a, NaOAc, NaCNBH3, i-PrOH; b, dimetildiossirano, acetone.
Gli esempi che seguono servono per illustrare ulteriormente la preparazione dei nuovi composti dell'invenzione.
Esempio 1
A. Cbz-L-fenilalaninale
Una soluzione di 24,5 mi di dimetil solfossido anidro in 870 mi di diclorometano anidro fu raffreddata, sotto un'atmosfera di N2, a -60°C e fu trattata, in un periodo di 15 minuti, con 131 mi di una soluzione 2 M di ossalil cloruro in diclorometano perchè la temperatura interna rimanesse al di sotto di -50°C. Dopo l'aggiunta, la soluzione fu sottoposta ad agitazione a -60°C per 15 minuti e fu trattata, in un periodo di 20 minuti, con una soluzione di 50 g (0,175 moli) di Cbz-L-fenilalaninolo in 200 mi di diclorometano. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a -60°C per un'ora, poi fu trattata, in un periodo di 15 minuti, con 97 mi di trietilammina perchè la temperatura interna rimanesse al di sotto di -50°C. Dopo l'aggiunta, la soluzione fu sottoposta ad agitazione a -60°C per 15 minuti, poi, con il bagno di raffreddamento in luogo, fu trattata rapidamente (in un periodo di 1 minuto) con una soluzione di 163 g di acido citrico in 550 mi di acqua. Fu lasciata riscaldare, fu diluita a 1 litro con acqua, e fu separata. Lo strato organico fu lavato con 700 mi di acqua seguiti da una miscela di 550 mi di acqua e 150 mi di NaHC03 acquoso saturo, fu essiccato su MgSCU e concentrato sotto vuoto a 20°C ottenendosi il composto desiderato grezzo come un solido di colore giallo chiaro.
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B. (2S.3R.4R.5Sì-2.5-Bis-(N-Cbz-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano e (2S.3S.4S.5Sì-2.5-Bis-fN-Cbz-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Una sospensione di 78,5 g di VCl3:(tetraidrofurano)3 e 16 g di polvere di zinco in 400 mi di diclorometano secco fu sottoposta ad agitazione sotto un'atmosfera di N2 per 1 ora a 25°C. Si aggiunse poi, in una porzione, una soluzione di 0,175 moli di Cbz-L-fenilalanina in 200 mi di diclorometano e la miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente sotto un'atmosfera di N2 per 16 ore. La miscela risultante fu aggiunta a 500 mi di HCl acquoso 1 M, fu diluita con 500 mi di cloroformio caldo e fu sbattuta vigorosamente per 2 minuti. Gli strati furono separati e lo strato organico fu lavato con HCl acquoso 1 M e fu separato. La filtrazione della fase organica dava il prodotto desiderato grezzo come un residuo solido. Il residuo fu posto in sospensione in 1,25 I di acetone, fu trattato con 5 mi di H2S04 concentrato e fu sottoposto ad agitazione per 16 ore a temperatura ambiente. La miscela risultante fu filtrata e il residuo ( residuo A) fu lavato con 50 mi di acetone. Il filtrato combinato fu concentrato ad un volume di 250 mi, diluito con 1000 mi di diclorometano, fu lavato tre volte con acqua e una volta con soluzione salina satura, fu essiccato su MgSC>4 e concentrato ottenendosi un olio viscoso. L'olio fu ripreso in 1000 mi di HCl 1 M in metanolo (preparato da 71 mi di acetil cloruro e 1000 mi di metanolo) e fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 2 ore. Il precipitato risultante fu filtrato, lavato con metanolo ed essiccato all'aria sul filtro ottenendosi 26,7 g del composto desiderato come un solido bianco. Il filtrato fu concentrato e filtrato ottenendosi una seconda raccolta (8,3 g) di (2S,3S,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano.
1H NMR (de-DMSO) 8 2,59 (dd, J = 13, 5 Hz, 2 H), 2,74 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 3,26 (br, 2 H), 4,19 (m, 2 H), 4,54 (m, 2 H), 4,92 (m, 4 H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,0-7,35 (m, 20 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 569.
Il residuo A (di cui sopra, 2,65 g) fu messo in sospensione in 75 mi di tetraidrofurano e 75 mi di HCl acquoso 1 M e si riscaldò a riflusso per 24 ore. Dopo concentrazionene della soluzione risultante sotto vuoto, il residuo fu ripreso in metanolo al 10% in cloroformio, fu lavato due volte con acqua, essiccato su Na2S04, e concentrato sotto vuoto ottenendosi (2S,3S,4S,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano come un solido bianco.
1H NMR (de-DMSO) 5 2,64 (m, 2 H), 3,04 (m, 2 H), 3,49 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 4,70 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4,93 (AA-, 4 H), 7,1-7,4 (m, 20 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 569.
C. f2S.3R.4S.5SÌ-3-Acetossi-2.4-bis-fN-Cbz-amminol-3-bromo-1.6-difenilesano
Una sospensione di 25 g (44 mmoli) di (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difeni-lesano in 500 mi di diclorometano/esano 2:1 fu trattata con 23 g di a-acetossiisobutirril bromuro. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente fino a quando la reazione diventava limpida, fu lavata con due porzioni da 200 mi di NaHC03 acquoso saturo, fu essiccata su MgS04 e concentrata sotto vuoto ottenendosi 30,8 g del composto desiderato grezzo. Una porzione fu purificata mediante cromatografia su gel di silice impiegando diclorometano:etil acetato 9:1 ottenendosi un composto desiderato puro come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 5 2,21 (s, 3 H), 2,62 (dd, J = 13, 11 Hz, 1 H), 2,75 (d, J = 7 Hz, 2 H), 2,95 (br d, J = 15 Hz, 1 H), 4,03 (br t, J = 10 Hz, 1 h), 4/40 (br d, J = 10 Hz, 1 H), 4,6-5,0 (m, 6 H), 5,12 (br d, J = 13 Hz, 1 H), 5,33 (br d, J = 11 Hz, 1 H), 7,0-7,4 (m, 10 H).
Spettro di massa: (M + NH4H = 690. 692.
D. C2S.3B-5SÌ-3-AcetoBsi-2.5-bis-fN-Cbz-amminoV1,6-difenil-esano
Una soluzione di 30,8 g (44 mmoli) del risultante composto grezzo dell'Esempio 1C in 600 mi di tetraidrofurano fu trattata con 17,8 mi (66 mmoli) di idruro di tri-n-butiltstagno e 1,45 g (8,8 mmoli) di 2,2'-azobis-[2-metilpropionitrile]. La soluzione risultante fu riscaldata a riflusso sotto un'atmosfera di N2 per 1,5 ore. Dopo aver lasciato raffreddare, la soluzione fu concentrata sotto vuoto e il residuo fu ripreso in acetonitrile e fu lavato con quattro porzioni di esano. Lo strato di acetonitrile fu essiccato su MgS04, fu filtrato e concentrato sotto vuoto ottenendosi 32 g del composto desiderato grezzo.
Spettro di massa: (M + NH4K = 612.
E. (2S.3S.5Sl-2.5-Diammino-1.6-difenil-3-idrossiesano
Una sospensione di 32 g del risultante composto grezzo dell'Esempio 1D e 55,5 hg (176 mmoli) di idrossido di bario ottaidrato in 400 mi di 1,4-diossano e 400 mi di acqua fu riscaldato a riflusso per 4 ore. La miscela risultante fu filtrata e il residuo fu lavato con diossano. I filtrati combinati furono concentrati ad un volume di circa 200 mi e furono estratti con quattro porzioni da 400 mi di cloroformio. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2S04, furono filtrati e concentrati sotto vuoto. Il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando dapprima isopropilammina al 2% in cloroformio e poi isopropilammina al 2%/metanolo al 2% in cloroformio ottenendosi 10,1 g (81%) del composto desiderato puro come un solido bianco.
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CH 684 696 A5
1H NMR (CDCIs) S 1,54 (dt, J = 14, 10 Hz, 1 H), 1,67 (dt, J = 14, 3 Hz, 1 H), 2,50 (dd, J = 13, 8 Hz, 1 H), 2,58 (dd, J = 13, 8 Hz, 1 H), 2,8 (m, 2 H), 2,91 (dd, J = 13, 5 Hz, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 3,72 (ddd, J = 11, 3, 2 Hz, 1 H), 7,1-7,4 (m, 10 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 285.
Esempio 2
A. a-lsocianato-vaiina metil estere
Una sospensione di L-valina metil estere cloridrato (49 g, 0,29 moli) in toluene (700 mi) fu riscaldata a 100°C e nella miscela di reazione si fece gorgogliare gas fosgene. Dopo circa 6 ore, la miscela diventava omogenea. Il gorgogliamento del fosgene venne continuato per altri 10 minuti, poi la soluzione fu raffreddata con il gorgogliamento di gas N2. Il solvente venne poi evaporato e il residuo fu scacciato con toluene per due volte. L'evaporazione del solvente diede 40,8 g (89%) del composto desiderato grezzo.
B. N-(f2-Piridinihmetossicarbonih-valina metil estere
Una soluzione di 0,78 g (5,0 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 2A e 0,55 mi (5,7 mmoli) di piridina-2-metanolo in 30 mi di toluene fu riscaldata a riflusso sotto un'atmosfera di N2 per 4 ore. Il solvente venne rimosso sotto vuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2% in cloroformio ottenendosi 0,72 g (54%) del composto desiderato come un olio.
1H NMR (CDCI3) 8 0,91 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,19 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 4,32 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 5,39 (br d, 1 H), 7,23 (ddd, J = 8, 4, 1 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,70 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8,60 (br d, 1 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 267.
C. N-f(2-Piridinin metossicarbonih-valina
Impiegando la procedura dell'Esempio 3E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3D con il risultante composto dell'Esempio 2B si otteneva il composto desiderato.
D. N-(Y2-Piridinihmetossicarbonih-valina p-nitrofenil estere
Impiegando la procedura dell'Esempio 3F ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3E con il risultante composto dell'Esempio 2C si otteneva il composto desiderato.
E. f2S.3S-5Sì-2.5-Bis-fN-fN-ff2-DÌridininmetossic3rbonill-valinin-amminoì-1,6-difenil-3-idrossiesano
Una soluzione di 0,13 g (0,46 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E in 2 mi di dimetilform-ammide secca fu trattata con 0,5 g del risultante composto dell'Esempio 2D. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 16 ore, la soluzione venne trattata con NaHC03 acquoso saturo, venne estratta con metanolo al 5% in cloroformio, fu essiccata su Na2S04, e fu concentrata sotto vuoto. Il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2%-3%-5% in cloroformio ottenendosi 161 mg (45%) del composto desiderato puro, p.f. 220-222°C.
Spettro di massa: (M + H)+ = 753.
Anal. Cale, per C42H52N6O7 • 0,5 H20: C, 66,21; H, 7,01; N, 11,03.
Trovato: C, 65,92; H, 6,90; N, 10,80.
Esempio 3
A. 2-fN-ft-Butossicarbonihamminometinoiridina
Una soluzione di 21,2 g (97 mmoli) di di-t-butildicarbonato in 200 mi di diclorometano fu raffreddata a 0°C e fu trattata, a porzioni, con 10 mi (97 mmoli) di 2-(amminometil)piridina. Dopo aver lasciato riscaldare a temperatura ambiente e aver agitato durante la notte, la soluzione risultante fu diluita con 100 mi di diclorometano, fu lavata con tre porzioni da 100 mi di acqua, fu essiccata su Na2S04, e concentrata sotto vuoto ottenendosi 19,8 g (98%) del composto desiderato (Rf 0,28, metanolo al 5% in cloroformio).
1H NMR (CDCI3) 8 1,47 (s, 9 H), 4,45 (d, J = 6 Hz, 2 H), 5,56 (br, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,66 (td, J = 7, 2 Hz, 1 H), 8,53 (m, 1 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 209.
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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B. 2-ffN-ft-Butilossicarbonin-N-metilamminoìmetihpiridina
Una soluzione di 19,8 g (95 mmoli) dei risultante composto dell'Esempio 3A in tetraidrofurano anidro fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 a 0°C e fu trattata con 4,95 g (124 mmoli) di idruro di sodio (dispersione al 60% in olio). La soluzione fu sottoposta ad agitazione per 15 minuti, fu trattata goccia a goccia con 7,1 mi (114 mmoli) di metil ioduro, fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per
2 ore e fu bloccata con cautela con acqua. La miscela risultante fu ripartita fra etere e acqua, fu essiccata su Na2S04, e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice dava 14,9 g (70%) del composto desiderato come un olio incolore.
NMR (CDCls) S 1,43, 1,49 (due s, 9 H), 2,89, 2,94 (due s, 3 H), 4,54, 4,57 (due s, 2 H), 7,2 (m, 2 H), 7,67 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 4 Hz, 1 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 223.
C. 2-(N-Metilamminoimetinpiridina dicloridrato
Il risultante composto dell'Esempio 3B (10 g) fu trattato con 200 ml di HCl acquoso 6 M e fu riscalato a riflusso per 10 minuti. Dopo aver lasciato raffreddare, la soluzione fu concentrata sotto vuoto. Il residuo fu trattato due volte con 50 mi di diossano e fu concentrata sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato grezzo come un solido di colore marrone chiaro.
D. N-<7N-Mftfil-N-<Y?-p-piridinil)metil)ammino)carboniD-valina metil estere
Una miscela di 1,61 g (7,2 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3C e 1,14 g (7,2 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 2A in 40 mi di diclorometano fu trattata con 2 mi (18 mmoli) di 4-me-tilmorfolina. Dopo aver agitato per 2 ore, la soluzione fu ripartita fra diclorometano e acqua, fu essiccata su Na2SÛ4 e concentrata. La cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2% in cloroformio dava 1,94 g (96%) del composto desiderato (Rf 0,32, metanolo al 5% in cloroformio) come un olio incolore.
1H NMR (CDCI3) 8 0,93 (d, J = 7 Hz 3 H) 0,97 (d J = 7 Hz, 3 H) 2,16 (m 1 H) 3,03 (s, 3 H) 3,72 (s,
3 H), 4,43 (dd J = 8, 5 Hz, 1 H) 4,55 (s, 2 H), 6,15 (br 1 H), 7,22 (dd, J = 8, 6 Hz, 1 H), 7,28 (d J = 6 Hz 1 H) 7,69 (br t, 1 H) 8,55 (d, J = 5 Hz, 1 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 280.
E. N-(fN-Metil-N-((2-piridinifl-metih-amminoi-carbonih-valina
Una soluzione di 4,47 g (16 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3D in 65 mi di diossano fu trattata con 65 mi di idrossido di litio acquoso 0,5 M. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 1 ora, la soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto fino ad un piccolo volume (circa 5 mi), fu neutralizzata a pH 5 con HCl acquoso 1 M e fu estratta con tre porzioni da 100 mi di etil acetato. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2SC>4 e concentrati sotto vuoto ottenendosi 3,61 g (85%) del composto desiderato come un olio.
F. N-ffN-Metil-N-f(2-piridinil)-metiD-amminol-carboniD-valina p-nitrofenil estere
Una soluzione di 3,61 g (13,6 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3E e 2,3 g (16 mmoli) di p-nitrofenolo in 60 mi di tetraidrofurano anidro fu trattata con 3,09 g (15 mmoli) di dicicloesil carbodiim-mide e fu sottoposta ad agitazione sotto un'atmosfera di N2 a temperatura ambiente per 4 ore. La miscela risultante fu filtrata e il residuo fu lavato con tetraidrofurano fresco. I filtrati combinati furono concentrati sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato grezzo come un olio giallo.
G. (?S.3S.5SV2.5-Bis-fN-(N-((N-metil-N-((2-piridinin-metin-amminoVcarbonin-valinin-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Una soluzione di 1,26 g (4,44 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E in 20 mi di tetraidrofu-rano:dimetilformammide 1:1 fu trattata con 11 mmoli del risultante composto dell'Esempio 3F. Dopo aver agitato a temperatura ambiente sotto un'atmosfera di N2 per 16 ore, la soluzione risultante fu diluita con 600 mi di etil acetato fu lavata con cinque porzioni da 200 mi di NaHC03 acquoso, essiccata su Na2SÛ4 e concentrata sotto vuoto. La purificazione del residuo su gel di silice impiegando dapprima metanolo al 2% in cloroformio e poi metanolo al 5% in cloroformio dava 2,95 g (86%) del composto desiderato puro come un solido bianco, p.f. 134-137°C;
Spettro di massa: (M + H)+ = 779.
Anal. Cale, per C44H58N8O5 • 1.5 H20: C, 65,57; H, 7,63; N, 13,90.
Trovato: C, 65,74; H, 7,24; N, 13,83.
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Esempio 4
A. (2S.3R.4R.5Sì-2.4-Diammino-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 1E con (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-amino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano si otteneva il composto desiderato grezzo mescolato con alcool benzilico con una resa del 92%. La purificazione di un campione venne ottenuta mediante cromatografia su gel di silice impiegando isopropilammina al 2% in cloroformio.
1H NMR (CDCls) 8 2,71 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 2,92 (dd, J = 13, 5 Hz, 2 H), 3,03 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 3,68 (s, 2 H), 7,15-7,35 (m, 10 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 301.
B. f2S.3R.4R.5Sì-2.5-Bis-(N-(Cbz-valinilìamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenil-esano
Una miscela di 2,5 g del risultante composto grezzo dell'Esempio 4A e 6 g di Cbz-valina p-nitrofenil estere in 80 mi di tetraidrofurano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La miscela risultante fu trattata con 20 mi di NaOH acquoso 3 M, fu sottoposto ad agitazione per 3 ore e fu concentrato sotto vuoto ad un volume di 20 mi. La miscela fu filtrata e il residuo fu lavato in successione con NaOH acquoso (fino a quando il residuo era bianco), acqua e dietil etere. Il residuo fu ripreso in metanolo al 10% in cloroformio, fu essiccato su Na2S04 e concentrato sotto vuoto ottenendosi 2,77 g (75%) del composto desiderato, p.f. 231-232°C.
Spettro di massa: (M + H)+ = 767.
Anal. calc. per C44H54N4O8 ■ 0,25 H20: C, 68,51; H, 7,12; N, 7,26.
Trovato: C, 68,48; H, 7,11; N, 7,12.
C. f2S.3R.4R.5S)-2.5-Bis-fN-fvalininamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Una miscela di 2,21 g del risultante composto dell'Esempio 4B e 0,55 g di palladio al 10% su carbone in 150 mi di metanolo fu sbattuta sotto 4 atmosfere di idrogeno per 4 ore. La miscela risultante fu filtrata attraverso Celita e fu concentrata sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato (Rf 0,07, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 205-207°C.
Spettro di massa: (M + H)+ = 499.
Anal. calc. per C28H42N4O4 • 0,75 H2O: C, 65,66; H, 8,56; N, 10,94.
Trovato: C, 65,47; H, 7,93; N, 10,59.
D. trans-(2S.3R.4R.5Sì-2.5-Bis-(N-(N-(trans-3-(3-piridinilì-2-propenoih-valininamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6H con il risultante composto dell'Esempio 4C si otteneva il composto desiderato, p.f. > 260°C.
Spettro di massa: (M + H)+ = 761.
Esempio 5
A. Trans-etil 3-(2-piridinil)acrilato
Una soluzione di 0,43 g (10,7 mmoli) di idruro di sodio (dispersione al 60% in olio) in tetraidrofurano anidro fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 a 0°C e fu trattata goccia a goccia con 2,1 mi (10,5 mmoli) di trietilfosfonoacetato). Dopo aver agitato per 10 min, la soluzione fu trattata con 1,0 mi di piri-din-2-carbossaldeide, fu riscaldata a riflusso per 2 ore, fu raffreddata, ripartita tra etere e cloruro di ammonio acquoso, fu lavata in successione con acqua e soluzione salina satura, fu essiccata su MgS04 e concentrata. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato al 30% in esano dava 1,54 g (83%) del composto desi derato come un olio.
1H NMR (CDCI3) 8 1,34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,27 (ddd, J = 8, 5, 2 Hz, 1 H), 7,43 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,71 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8,66 (dm, 1 H).
B. Acido trans-3-(2-piridinihacrilico
Una soluzione di 13,6 g (82 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 5A in 330 mi di 1,4-diossa-no fu trattata con 330 mi di idrossido di litio acquoso 0,5 M. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura per 2 ore, fu neutralizzata con 165 mi di HCl acquoso 1 N, fu concentra ta sotto vuoto fino ad un volume di 200 mi e fu estratta con cinque porzioni da 100 mi di cloroformio. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2S04 e concentrati sotto vuo to otttenendosi 11,3 g (94%) del composto desiderato come un solido bianco.
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C. (2S.3R.4R.5Sì-2.5-Bis-(N-fN-(trans-3-(3-piririinih-2-Dropenoin-valinihamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6H con il risultante composto dell'Esempio 4C e sostituendo l'acido trans-3-(3-piridil)acrilico con l'acido trans-3-(2-piridil)acrilico si otteneva il composto desiderato, p.f. 285-289°C.
Spettro di massa: (M + H)+ = 761.
Anal. Calc. per C44H52N6O6 • 0,75 H20: C, 68,24; H, 6,96; N, 10,85.
Trovato: C, 68,04; H, 6,92; N, 10,87.
Esempio 6
A. 4-ft-ButilofiBÌnarbonilamminoì-3-idrossi-5-fenil-1-pentene
Una soluzione di 10,25 g (36,7 mmoli) di N-(t-butilossicarbonil)fenilalanina metil estere in 60 mi di toluene fu raffreddata a -78°C sotto un'atmosfera inerte e fu trattata goccia a goccia, in un periodo di 45 min con 35 mi (52,5 mmoli) di idruro di diisobutilalluminio in toiuene. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione per 5 min, fu trattata con 200 mi (200 mmoli) di bromuro di vinilmagnesio e fu lasciata riscaldare a 0°C per 16 ore. La soluzione fu successivamente bloccata cautamente con metanolo, fu trattata con sali acquosi di Rochelle, fu sottoposta ad agitazione per alcuni minuti e fu filtrata. Il residuo fu digerito parecchie volte con etil acetato e fu filtrato; i filtrati combinati furono lavati con soluzione salina satura, anidrificati su MgSCU, e concentrati. La cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato al 20% in esano diede 5,46 g (54%) del composto desiderato puro, come una miscela di diastereomeri.
B. P-ft-Butilossicarbonilamminoì-1.5-difenilpent-3-ene
Una soluzione di 15,1 g (54,5 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6A e 38 mi (220 mmoli) di diisopropiletilammina in 450 mi di diclorometano secco fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 in un bagno di acetone/ghiaccio e fu trattata goccia a goccia con 8,5 mi (110 mmoli) di metansolfonil cloruro. La soluzione fu sottoposta ad agitazione per 7 min dopo che l'aggiunta era completa, poi fu bloccata con 400 mi di acido citrico al 10%. Il bagno venne rimosso e la miscela fu estratta con 800 mi di etere. Lo strato organico fu lavato in successione con 500 mi di acqua e 300 mi di soluzione salina satura, fu essiccato su MgSC>4, e concentrato sotto vuoto ottenendosi il mesilato grezzo come un solido di colore biancastro. In un pallone da 1000 ml a 3 colli, essiccato alla fiamma, dotato di un termometro interno per le basse temperature si aggiunsero 1,45 g (16 mmoli) di cianuro rameoso anidro. Il pallone venne poi caricato con 500 mi di tetraidrofurano anidro. La sospensione venne raffreddata sotto un'atmosfera di N2 in un bagno di ghiaccio secco/acetone. Mediante una siringa si aggiunse una soluzione di bromuro di fenilmagnesio (55 mi, 165 mmoli) in etere (3M). Il bagno venne rimosso, e la sospensione beige risultante fu riscaldata, con agitazione, mediante l'impiego di un bagno d'acqua. Quando la temperatura interna raggiungeva -5°C, il solido cominciava a disciogliersi, e la soluzione cominciava a diventare più scura. Nel momento in cui la temperatura interna raggiungeva -1°C, la soluzione diventava omogenea e venne immediatamente ri-raffreddata ponendo il pallone in un bagno di ghiaccio secco/acetone. Quando la temperatura interna raggiungeva -65°C, si aggiunse una soluzione del mesilato grezzo di cui sopra in 75 mi di tetraidrofurano mediante una cannula. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a circa -70°C per 15 min. Il bagno venne poi rimosso e la soluzione fu immediatamente trattata con 100 mi di cloruro di ammonio acquoso saturo seguito da 300 mi di etere. Quando la miscela si riscaldava, si aggiunsero 100 mi di NH4OH 1 N e la miscela fu sottoposta ad agitazione sotto un'atmosfera di aria per parecchie ore, mentre lo strato acquoso diventava blu scuro.
La miscela venne poi estratta con 500 mi di etere. Lo strato organico fu lavato con soluzione salina satura e fu concentrato sotto vuoto senza essiccamento ottenendosi un olio giallo. Gli strati acquosi combinati furono estratti con 500 mi di etere addizionale, che fu aggiunto all'olio di cui sopra. La soluzione risultante fu lavata con soluzione salina satura, fu essiccata su MgSÛ4 e concentrata fino ad un olio giallo. L'olio fu poi ripreso in 100 mi di diclometano, fu trattato con 50 g di gel di silice e concentrato sotto vuoto fino a quando il residuo era un solido liberamente scorrevole. Il solido fu posto alla sommità di una colonna da 60 mm che conteneva 300 g di gel di silice e fu eluito in successione con 1200 mi di esano (per asportare il bifenile formato come prodotto secondario) seguiti da 5000 mi di etil acetato al 5% in esano. La combinazione delle frazioni pure diede 11,95 g (65%) del composto desiderato.
1H NMR (CDCI3, isomero principale) 5 1,40 (s, 9 H), 2,7-2,9 (m, 2 H), 3,32 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4,4 (br, 2 H), 5,43 (dd, J = 15, 6 Hz, 1 H), 5,64 (dt, J = 15, 7 Hz, 1 H), 7,0-7,3 (m, 10 H).
C. 2-(t-ButiloRsicarbonilamminoi-1.5-difenilDent-3-ene-3.4-ossido
Una soluzione di 11,71 g (34,75 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6B in 200 mi di diclorometano fu trattata con 15 g (174 mmoli) di bicarbonato di sodio solido, fu raffreddata a 0°C e fu trattata con 24 g (69 mmoli) di acido m-cloroperbenzoico (50%). La sospensione risultante fu sigillata con un setto e fu sottoposta ad agitazione in una stanza fredda (5°C) per tre giorni. La miscela risultante, che
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conteneva più precipitato venne decantata in un pallone da 1000 ml. Il residuo bianco fu frantumante e lavato con 400 mi di una soluzione di tiosoifato di sodio a 10% e con 300 mi di etere. La miscela a due fasi fu sottoposta ad agitazione per 2 ore e gli strati furono separati. Lo strato organico fu lavato in successione con porzioni da 200 mi di NaOH, 2 M, acqua e soluzione salina satura. Gli strati acquosi combinati furono estratti con 200 mi di etere, che fu lavato in successione con 50 mi di acqua e 50 mi di soluzione salina satura, combinato con la fase organica originaria essiccato su MgSÛ4 e concentrato sotto vuoto. L'olio risultante fu ripreso in 100 mi di diclorometano, fu trattato con 50 g di gel di silice e concentrato sotto vuoto fino a quando il residuo era un solido liberamente scorrevole. Il solido fu posto alla sommità di una colonna da 60 mm che conteneva 300 g di gel di silice e fu eluito in successione con 1000 mi di etil acetato al 5% in esano seguiti da 3500 mi di etil acetato al 12% in esano. La concentrazione delle frazioni combinati diede 9,36 g (76%) del composto desiderato (una miscela circa 4:1 di diastereomeri) con un olio che solidificava quando lasciato a sè.
D. 4-Azido-2-ft-butilossicarbonilamminol-1.5-difenil-3-idrossipentano
Una soluzione di 9,12 g (25,84 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6C, 7,0 g (140 mmoli) di litio azide, e 1,73 g (32 mmoli) di cloruro di ammonio in 75 mi di dimetilformammide e 7,5 mi di acqua fu riscaldata in un bagno d'olio a 70°C per 32 ore. Dopo aver lasciato raffreddare, la soluzione risultante fu trattata con 1000 mi di etere/esano 1:1 ed 800 mi di acqua. Gli strati furono separati e lo strato acquoso fu estratto con 500 mi di altro etere/esano 1:1. Gli strati organici combinati furono lavati in successione con 400 mi di acqua e 200 mi di soluzione salina satura, furono essiccati su MgS04 e concentrati sotto vuoto fino ad un solido. Il solido fu ripreso in 100 mi di diclorometano, fu trattato con 50 mi di gel di silice concentrato sotto vuoto fino a quando il residuo era un solido liberamente scorrevole. Il solido fu posto alla sommità di una colonna da 60 mm che conteneva 300 g di gel di silice e fu eluito in successione con 1000 mi di etil acetato al 10% in esano, 1000 mi di etil acetato al 15% in esano e 2000 mi di etil acetato al 25% in esano. La concentrazione delle frazioni diede 9,26 g (91%) del composto desiderato come una miscela circa 4:1 di diastereomeri.
1H NMR (CDCI3, isomero maggiore) 5 1,42 (s, 9 H), 2,78 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 4,83 (m, 1 H), 7,2-7,35 (m, 10 H).
Spettro di massa (M + H)+ = 338.
E. 4-Ammino-2-ft-butilossicarbonilamminoH.5-difenil-3-idrossipentano
Una sospensione sotto rapida agitazione di 1,8 g di palladio al 10% su carbone in 50 mi di etanolo fu trattata, sotto un'atmosfera inerte, con 10 g (0,16 moli) di forniato di ammonio solido. Dopo 10 min, si aggiunse una soluzione di 8,95 g (22,6 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6D in 80 mi di metanolo. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione per 2,5 ore, fu filtrata attraverso Celite, ed il catalizzatore fu lavato con 200 mi di metanolo:idrossido di ammonio 1 N 1:1. I filtrati combinati furono concentrati sotto vuoto ad un volume di 100 mi. La miscela risultante fu trattata con NaOH 1 N e fu estratta con due porzioni di cloroformio. Gli strati organici combinati furono essiccati su solfato di sodio e concentrati. Il residuo fu cromatografato su 300 g di gel di silice impiegato i seguenti eluenti: 500 mi di metanolo al 2% in cloroformio, 500 mi di metanolo a 5% in cloroformio, 1500 mi di metanolo al 10% in cloroformio e 1000 mi di 2% isopropilammina/10% metanolo in cloroformio. La concentrazione delle frazioni appropriate dava 5,85 g (70%) di (2S,3S,4S)-4-ammino-2-(t-butilossicarbonilammino)1,5-difeniI-3-idrossipentano (Rf 0,38, 2,5% metanolo/2% isopropilammina in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 134-135°C.
1H NMR (CDCI3) S 1,48 (s, 9 H), 2,50 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2,8-3,1 (m, 4 H), 3,41 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 4,11 (br q, J = 8 Hz, 1 H), 4,83 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,15-7,35 (m, 10 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 370.
Anal. Caie, per C22H30N2O3 • 0,15 H20: C, 70,81; H, 8,18; N, 7,51.
Trovato: C, 70,89; H, 8,15; N, 7,43.
Nella cromatografia vennero anche isolati 1,22 g (15%) di (2S,3R,4R)-4-ammino-2-(t-butilossicarbonil-ammino)-1,5-difenil-3-idrossipentano.
F. (2S.4Si-2.4-Diammino-1.5-difenil-3-idrossiDentano
Il risultante composto dell'Esempio 6E (18 mg, 0,049 mmoli) venne trattato con 1 mi di HCl 4M in diossano, fu sottoposto ad agitazione per 0,5 ore a temperatura ambiente e fu concentrato sotto vuoto. Il residuo fu ripartito fra cloroformio e NaHC03 acquoso, fu essiccato su Na2S04 e concentrato ottenendosi il composto desiderato (Rf 0,12, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 106-107°C.
1H NMR (CDCI3) 8 2,51 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2,67 (dd, J = 13, 9 Hz, 1 H), 2,85-3,0 (m, 2 H), 3,19 (m, 1 H), 3,38 (m, 2 H), 7,15-7,35 (m, 10 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 271.
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G. (2S.4Si-?-4-Bis-(N-(Cbz-valinih-amminoi1.5-difenil-3-idrossipentano
Una soluzione di 0,65 g (2,4 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6F, 1,68 g (7,2 mmoli) di N-Cbz-valina p-nitrofenil estere e 1,34 mi (9,6 mmoli) di trietilammina in 6 mi di tetraidrofurano fu riscaldata a riflusso sotto un'atmosfera di N2 per 16 ore. La sospensione risultante fu raffreddata, diluita con 30 mi di tetraidrofurano, trattata con 10 mi di NaOH acquoso 3 M, e fu agitata a temperatura ambiente per 3 ore. La miscela fu diluita con 250 mi di cloroformio, fu lavata con quattro porzioni da 100 mi di NaOH acquoso 0,5 M, essiccato su MgS04, e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 5% in diclorometano dava 1,70 g (96%) del composto desiderato come un solido bianco, p.f. 198-200°C.
Spettro di massa (M + H)+ = 737.
Anal. Calc. per C43H52N4O7 • 0,5 H20: C, 69,24; H, 7,16; N, 7,51 Trovato: C, 69,40; H, 7,29; N, 7,47.
H. (2S.4SV?..4-Bis-fN-(valinih-amminoW1.5-difenil-3-idrossÌpentano
Una miscela di 1,65 g (2,24 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6G e 165 mg di palladio al 10% su carbone in 80 mi di metanolo fu sottoposto a rapida agitazione sotto un'atmosfera di H2 per 16 ore. La soluzione risultante fu filtrata attraverso Celite e fu concentrata sotto vuoto ottenendosi 1,04 g (99%) del composto desiderato come un solido bianco, p.f. 131-132°C.
I. (2S.4SÌ-2.4-Bis-(N-(N-(trans-3-(3-DÌridinih-2-oroDenoin-valinilìamminoH.5-difenil-3-idrossipentano
Una miscela di 100 mg (0,213 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6H, 95,5 mg (0,64 mmoli) di acido trans-3(3-piridil)acrilico, e 86,5 mg (0,64 mmoli) di 1-idrossibenzotriazolo monoidrato in 2 mi di dimetilformammide secca fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 a 0°C, e fu trattata con 122,7 mg (0,64 mmoli) di etil(dimetilamminopropil)carbodiimmide. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a 0°C per 0,5 ore poi a temperatura ambiente per 16 ore. La miscela risultante fu concentrata sotto vuoto e fu estratta con cinque porzioni da 10 mi di metanolo a 10% in diclorometano. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2S04 e concentrati. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 132 mg (85%) del composto desiderato come un solido bianco, p.f. 271-273°C (dee).
Spettro di massa (M + H)+ = 731.
Esempio 7
(2S.4Sì-2.4-Bis-(N-(N-(trans-3-(2-piridinih-2-proDenoih-valinihamminoì-1.5-difenil-3-idrossipentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo l'acido trans-3-(3-piridil)acrilato con il risultante composto dell'Esempio 5B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice, impiegando metanolo al 10% in diclorometano, 155 mg (99%) del composto desiderato, p.f. 257-259°C (dee).
Spettro di massa: (M + H)+ = 731.
Esempio 8
A. Trans-etil 3-(4-piridihacrilico
Impiegando la procedura dell'Esempio 5A ma sostituendo la piridin-2-carbossaldeide con piridin-4-carbossaldeide si otteneva il composto desiderato.
B. Acido trans-3-(4-piridihacrilico
Impiegando la procedura dell'Esempio 5B con il risultante composto dell'Esempio 8A si otteneva il composto desiderato.
C. (2S.4Sì-2.4-bis-(N-(N-ftrans-3-(4-piridinih-2-DroDenoilì-valinilìamminoì-1.5-difenil-3-idrossipentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo l'acido trans-3-(3-piridil)acrilico con l'acido trans-3-(4-piridiI)acriIico si otteneva il composto desiderato, p.f. 250-251 °C (dee) con una resa dell'84%. Spettro di massa: (M + H)+ = 731.
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Esempio 9
A. N-f(4-Fenilpiperazin-1 -ilicarbonih-valina metil estere
Una soluzione di 2,016 g (12,8 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 2A in 50 mi di diclorometano venne trattato con 1,96 mi (12,6 mmoli) di 1-fenilpiperazina. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 1 ora, la soluzione fu diluita con diclorometano, fu lavato con acqua, essiccata su Na2S04 e concentrata sotto vuoto. La purificazione mediante cromatografia su gel di silice, impiegando etil acetato al 25% in cloroformio dava il composto desiderato.
1H NMR (CDCls) 8 0,93 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 3,20 (dd, J = 6, 5 Hz, 4 H), 3,58 (m, 4 H), 3,74 (s, 3 H), 4,48 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 5,00 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,29 (m, 2 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 320.
B. N-f(4-penilpiperazin-1-ihcarbonin-valina
Impiegando la procedura dell'Esempio 3E con il risultante composto dell'Esempio 9A si otteneva il composto desidera to come una schiuma.
C. N-((4-fenilpÌDerazin-1-ilìcarbonih-valina p-nitrofenil estere
Impiegando la procedura dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 9B si otteneva il composto desiderato grezzo.
D. (2S.3R.4R.5S)-2.5-Bis-fN-(N-fC4-fenilDÌDerazin-1-incarbonin-valininamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Una soluzione di 0,2 g del risultante composto dell'Esempio 9C in 1 mi di tetraidrofurano:dimetilform-ammide 1:1 venne trattato con 55 mg (0,11 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 4A e fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto ed il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando dapprima cloroformio seguito da metanolo al 3% in cloroformio ottenendosi 140 mg (87%) del composto desiderato, p.f. 172-173°C.
Spettro di massa: (N + H)+ = 875.
Esempio 10
A. N-f(4-Benzilpiperazin-1-ihcarbonih-valina metil estere
Una soluzione di 1,2 g (7,64 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 2A in 50 mi di diclorometano venne trattata con 1,33 mi (7,64 mmoli) di 1-benzipiperazina. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 16 ore la soluzione fu diluita con cloroformio, fu lavata con acqua, essiccata su Na2SC>4, e concentrata sotto vuoto. La purificazione mediante cromatografia su gel di silice impiegando dapprima etil acetato al 50% in cloroformio seguito da metanolo al 5% in cloroformio dava 1,72 g (68%) del composto desiderato come un olio.
B. N-f(4-Benzilpiperazin-1 -ihcarbonih-valina
Impiegando la procedura dell'Esempio 3E con il risultante composto dell'Esempio 10A si otteneva il composto desiderato come una schiuma.
C. N-(f4-Benzilpiperazin-1 -ilìcarboniO-valina p-nitrofenil estere
Impiegando la procedura dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 10B si otteneva il composto desiderato grezzo.
D. (2S.3R.4R.5SV2.5-Bis-(N-(N-((4-benzilpiperazin-1-ihcarbonin-valinihamminol-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 3G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1E con il risultante composto dell'Esempio 4A e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 10C, si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice, impiegando metanolo dapprima al 3% poi al 5% in cloroformio, il composto desiderato, p.f. 178-179°C, resa 97%.
Spettro di massa: (M + H)+ = 903.
Anal. Calc. per C52H70N8O6 • 1,00 H20: C, 67,80; H, 7,88; N, 12,16.
Trovato: C, 67,82; H, 7,78; N, 12,02.
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Esempio 11
A. (2S.3R.4R.5Rì-2.5-Bis-fN-Cbz-amminoV3.4-bis-fmesilossh-1.6-difenilesano.
Una sospensione di 1,50 g (2,64 mmoli) di (2S,3R,4R,-5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano in 50 mi di diclorometano anidro fu raffreddata a 0°C e fu trattata in successione con 0,43 mi di metansolfonil cloruro, 64 mg di 4-dimetilamminopiridina e 1,1 mi di trietilammina. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione per 15 ore lasciando salire la temperatura lentamente fino a temperatura ambiente. Dopo il trattamento con NH4CI acquoso, lo strato organico separato fu lavato con NaHCOs acquoso, essiccato su MgSC>4 concentrato sotto vuoto ottenendosi 1,70 g (90%) del composto desiderato, p.f. 153-155°C.
1H NMR (CDCI3) 8 2,73 (m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 3,09 (s, 6 H), 4,61 (m, 2 H), 4,83-5,06 (m, 8 H), 7,12-7,37 (m, 20 H).
B. r4S-5S.4'S.5'Si-4.4/-Dibenzil-5.5'-bis-fossazolidin-2-one)
Una soluzione di 0,2 g del risultante composto dell'Esempio 11A in 15 mi di dimetilformammide fu riscaldata a 120°C sotto un'atmosfera di N2 per 18 ore. Dopo rimozione del solvente il residuo fu ricristallizzato da etil acetato/esano ottenendosi 46 mg del composto desiderato.
C. f2S.3S.4S.5Sì-2.5-Diammino-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 1E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1D con (2S,3S,4S,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano 0 con il risultante composto dell'Esempio 11B si otteneva il composto desiderato.
1H NMR (CDCls) 8 2,63 (dd, J = 14, 11 Hz, 2 H), 2,85 (dd, J = 14, 4 Hz, 2 H), 3,60 (dt, J = 11, 4 Hz, 2 H), 3,92 (d, J = 3 Hz, 2 H), 7,2-7,4 (m, 10 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 301.
D. f2S.3S.4S.5Si-2.5-Bis-rN-(N-(Y4-fenilpiperazin-1-il)carbonil-valinil)ammino-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Una soluzione di 105 mg (0,35 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 11C in 3 mi di dimetilformammide fu trattata con 0,5 g del composto risultante dell'Esempio 9C. Dopo aver agitato a temperatura ambiente sotto un'atmosfera di N2 per 16 ore, la miscela risultante fu diluita con etil acetato e fu lavata con cinque porzioni di K2CO3 acquoso 0,1 M. Il prodotto solido, che non era solubile in etil acetato, fu raccolto mediante filtrazione, fu lavato sul filtro con acqua, digerito sul filtro due volte con etere e filtrato ottenendosi il composto desiderato come un solido bianco, p.f. 165-166°C.
Esempio 12
f2S.3S.4S.5S)-2.5-Bis-fN-(N-IY4-benzilpiperazin-1-iDcarboniD-valininamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Una soluzione di 80 mg (0,267 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 11C in 3 mi di dimetilformammide fu trattata con 375 mg del risultante composto dell'Esempio 10C. Dopo aver agitato a temperatura ambiente sotto un'atmosfera di N2 per 16 ore, la soluzione risultante fu diluita con 600 mi di etil acetato, fu lavata con tre porzioni di NaHCC>3 acquoso e con una porzione di soluzione salina satura, fu essiccata su Na2SC>4 e concentrata sotto vuoto. La purificazione del re siduo su gel di silice impiegando dapprima metanolo al 3% in cloroformio e poi metanolo al 5% in cloroformio, dava 131 mg (54%) del composto desiderato puro come un solido bianco, p.f. 171-173°C.
Spettro di massa: (M + H)+ = 903.
Anal. Calc. per C52H70N8O6 • 1,00 H20: C, 67,80; H, 7,88; N, 12,16.
Trovato: C, 68,08; H, 7,77; N, 11,91.
Esempio 13
A. f4S.5S.1,R.2'S)-5-f1-Acetossi-?-CN-Cbz-ammino)-3-fenilDropin-4-benzil-ossalidin-2-one
Una sospensione di 5,2 g (8,80 mmoli) di (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano in 400 mi di acetonitrile fu trattata goccia a goccia con 3 mi (20 mmoli) di a-acetossiisobutir-rilbromuro. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione sotto un'atmosfera di N2 a temperatura ambiente per 2 ore, fu filtrata per rimuovere tracce di materiale di partenza solido, fu bloccata con cautela con 100 mi di NaHCOß acquoso e fu concentrata sotto vuoto ad un volume di 100 mi. La miscela risultante fu estratta con due porzioni da 100 mi di diclorometano, fu essiccata su Na2S04 e concentrata sotto vuoto. Il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato dapprima al 10% poi al 25% in diclorometano ottenendosi 3,15 g (71%) del composto desiderato come una schiuma bianca.
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CH 684 696 A5
1H NMR (CDCI3) 8 2,09 (s, 3 H), 2,53 (br t, J = 12 Hz, 1 H), 2,72 (dd, J = 13, 3 H, 1 H), 2,83 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J = 14, 7 Hz, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,8 (m, 2 H), 5,0-5,1 (m, 3 H), 5,29 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7,0-7,4 (m, 10 H).
Spettro di massa: (M + NH4)+ = 520.
5
B. (2S.3R.4R.5Si-2.5-Bis-(N-Cbz-amminol-1.6-difenil-2-idrossi-3-mesilossiesano
Una sospensione di 1,098 g (1,93 mmoli) di (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano in 50 ml di diclorometano anidro fu trattato in successione con 0,313 mi di metanolsolfonil-10 cluroro, 0,546 mi di trietilammina e 23 mg di 4-dimetilamminopiridina. Dopo essere stata agitata per 24 ore a temperatura ambiente, la soluzione fu lavata in successione con NH4CI acquoso e con NaHC03 acquoso, fu essiccata su MgS04, e concentrata sotto vuoto. Il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato al 5% in diclorometano ottendosi 560 mg (45%) del composto desiderato, p.f. 68-71 °C.
15 1H NMR (CDCls) 8 2,7-3,0 (m, 4 H), 3,17 (s, 3 H), 3,69 (m, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 4,19 (br s, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 4,87-5,09 (m, 6 H), 7,1-7,4 (m, 20 H).
C. (4S.5S.1'R.2'SM-benzil-5-(2-(N-Cbz-amminoH-idrossi-3-fenilpropin-ossazolidin-2-one
20 Una soluzione di 320 mg (0,49 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 13B in 15 mi di acetonitrile fu riscaldata a riflusso sotto un'atmosfera di N2 per 18 ore. Dopo aver lasciato raffreddare, il solvente venne rimosso sotto vuoto ed il residuo fu ricristallizzato da etil acetato/esano ottenendosi 89 mg (39%) del composto desiderato.
25 D. (2S.3R.4S.5Sì-2.5-Diammino-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 1E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1D con il risultante composto dell'Esempio 13A o con il risultante composto dell'Esempio 13C si otteneva il composto desiderato miscelato con alcool benzilico. La purificazione di una piccola porzione mediante 30 cromatografia su gel di silice impiegando 5% metanolo/2% isopropilammina in cloroformio dava il composto desiderato puro, p.f. 115-119°C.
1H NMR (CDCI3) 8 2,46 (dd, J = 14, 9 Hz, 1 H), 2,61 (dd, J = 14, 11 Hz, 1 H), 3,02 (td, J = 9, 3 Hz, 1 H), 3,19 (dd, J = 14, 4 Hz, 1 H), 3,35-3,4 (m, 2 H), 3,51 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3,76 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7,2-7,4 (m, 10 H).
35
E. (2S.3R.4S.5SV2.5-Bis-(N-fN-f(4-benzilpiDerazin-1-ihcarbonih-valinin-amminoi-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 3G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1E con 40 il risultante composto dell'Esempio 13D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 10C si otteneva il composto desiderato.
Esempio 14
A. Tiazolo-2-carbossaldeide
45
Una soluzione di 5 g (60 mmoli) di tiazolo in 20 mi di etere anidro fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 a -78°C e fu trattata in un periodo di 20 min con una soluzione di 26 mi di n-butiliitio (2,5 M in esano) diluiti con 10 mi di etere. Dopo l'aggiunta, la soluzione fu sottoposta ad agitazione per 30 min e fu trattata con una soluzione di 6,0 mi (60 mmoli) di n-formilmorfolina in 10 mi di etere anidro in un pe-50 riodo di 10 min. La soluzione risultante fu lasciata riscaldare a temperatura ambiente in un periodo di 4 ore, dopo di che fu bloccata a 0°C con HCl acquoso 4 M. La miscela fu diluita con HCl 4 N dopo di che lo strato acquoso fu lavato con etere, neutralizzato a pH 8 con NaOH acquoso e con NaHC03 acquoso, fu estratto con quattro porzioni da 50 mi di etere, essiccato su MgS04 e concentrato sotto vuoto. Il prodotto grezzo così ottenuto (5,02 g, 76%) come un solido bruno aveva una purezza sufficiente 55 per la fase successiva.
B. Trans-metil 3-(tiazol-2-in-2-propenoato
Impiegando la procedura dell'Esempio 5A ma sostituendo il trietilfosfonoacetato con trimetilfosfono-60 acetato e sostituendo la piridin-2-carbossaldeide con il risultante composto dell'Esempio 14A si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando esano:etil acetato 4:1, una resa del 40% del composto desiderato come un solido cristallino giallo, p.f. 75-75,5°C.
1H NMR (CDCls) 8 3,83 (s, 3 H), 6,73 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 3 Hz, 1 H).
65
30
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 684 696 A5
C. Acido trans-3-(tiazol-2-in-2-Dropenoico
Una soluzione di 1,46 g (8,6 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 14B in 10 mi di 1,4-diossa-no e 5 mi di acqua fu trattata con 0,73 g (17 mmoli) di idrossido di litio monoidrato e fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto ad un volume di 5 mi e fu acidificata a pH 2 con HCl 4 N. li precipitato così ottenuto fu filtrato ed essiccato sotto vuoto ottenendosi 1,2 g (90%) del composto desiderato come un solido biancastro, p.f. 185,5-187°C.
1H NMR (de-DMSO) S 6,67 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 3 Hz, 1 H), 12,81 (br s, 1 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 156.
D. f2S.3R.4R.5S)-2-5-Bis-fN-fN-ftrans-3-ftiazol-2-in-2-Dropenoih-valinih-amminoV3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo l'acido trans-3-(3-piridil)acrilico con il risultante composto dell'Esempio 14C e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6A con il risultante composto dell'Esempio 4C si otteneva il composto desiderato, p.f. >260°C.
Spettro di massa: (M + H)+ = 773.
Esempio 15
A. f2S.3S.4R.5Si-3-Aoetossi-2.5-bis-fN-Cbz-amminoi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio IC ma sostituendo il (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-
3.4-diidrossi-1,6-difenilesano con (2S,3S,4S,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano si otteneva il composto desiderato con una resa dell'11% assieme con (4S,5R,1'S,2'S)-5-(1-acetossi-2-(N-Cbz-ammino)-3-fenilpropil)-4-benzil-ossazolidin-2-one con una resa del 35%. (2S,3S,4R,5S)-3-Acetossi-
2.5-bis-(N-Cbz-ammino)-3-bromo-1,6-difenilesano:
1H NMR (CDCls) 6 2,05 (s, 3 H), 2,57 (dd, J = 13, 8 Hz, 1 H), 2,74 (m, 2 H), 2,92 (dd, J = 14, 7 Hz, 1 H), 3,82 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,32 (br q, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 4,9-5,1 (m, 6 H), 5,33 (br d, 1 H), 7,0-7,4 (m, 20 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 673, 675.
B. f2S.3R.5Si-3-Acetossi-2.5-bis-(N-Cbz-amminoM .6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 1D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1C con il risultante composto dell'Esempio 15A si otteneva il composto desiderato.
Spettro di massa: (M + NH4>+ = 612.
C. (2S.3R.5SV2.5-Diammino-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 1E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1D con il risultante composto dell'Esempio 15B si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando dapprima isopropilammina al 2% in cloroformio seguita da metanolo al 2% ed isopropilammina al 2% in cloroformio, il composto desiderato contaminato con sali di Sn.
1H NMR (CDCla) 8 1,85 (m, 1 H), 2,43 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2,66 (dd, J = 14, 9 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J = 14, 4 Hz, 1 H), 3,0-3,1 (m, 2 H), 3,49 (m, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 7,2-7,4 (m, 10 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 285.
D. f2S.3R.5Sì-2.5-Bis-(N-fN-((N-metil-N-(f2-piridinin-metilì-amminoVcarbonilì-valinin-amminoì-
1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 3G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1E con il risultante composto dell'Esempio 15C si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo all'1,5% in cloroformio seguito da metanolo al 2% in cloroformio, il composto desiderato, p.f. 92-96°C, con una resa del 65%.
Spettro di massa: (M + H)+ = 779.
Esempio 16
A. K-lsocianato-isoleucina metil estere
Impiegando la procedura dell'Esempio 2A ma sostituendo l'L-valina metil estere cloridrato con l'L-iso-leucina metil estere cloridrato si otteneva il composto desiderato come un olio.
31
5
10
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40
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55
60
65
CH 684 696 A5
B. N-f(N-Metil-N-((2-piridinihmetihamminotoarbonih-isoleucina metil estere
Impiegando la procedura dell'Esempio 3D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 2A con il risultante composto dell'Esempio 16A si otteneva il composto desiderato.
1H NMR (CDCls) S 0,92 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,21 (m, 1 H), 1,46 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 4,46 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 6,15 (br, 1 H), 7,22 (dd, J = 7, 5 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,69 (td, J = 7, 2 Hz, 1 H), 8,55 (br d, 1 H).
C. N-ffN-Metil-N-f(2-piridinilìmetihamminotoarbonilisoleucina p-nitrofenil estere
Impiegando le procedure dell'Esempio 3E e dell'Esempio 3F con ii composto risultante dell'Esempio 16B si otteneva il composto desiderato grezzo.
D. (2S.3S.5Sì-2.5-bis-(N-fN-ffN-metil-N-f(2-piridinil-metihammino)carbonil)isoleucinihammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 3G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 16C, si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2% in cloroformio, il composto desiderato con una resa dei 68%. li composto puro fondeva a 143-145°C, risolidificava e fondeva di nuovo a 173-174°C.
Spettro di massa: (M + H)+ = 807.
Esempio 17
(2S.3S.5Sì-2.5-bis-(N-Cbz-amminoV1.6-difenil-3-idrossiesano
Una soluzione di 200 mg (0,34 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1D in 4 mi di metanolo, fu trattata con 2 mi di idrossido di ammonio acquoso concentrato. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 6 ore ed a 50°C per 45 minuti. Si aggiunse 1 mi addizionale di idrossido di ammonio acquoso e si continuò a riscaldare per 1 ora. La soluzione risultante fu diluita con 50 mi di diclorometano, fu lavata in successione con acqua e con soluzione salina satura, fu essiccata su MgS04, e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato al 25% in esano seguito da etil acetato al 33% in esano, dava 161 mg (84%) del composto.
1H NMR (CDCls) 5 1,63 (m, 2 H), 2,73 (m, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 3,05 (br, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,77 (br q, 1 H), 3,93 (br q, 1 H), 4,78 (br d, 1 H), 5,05 (m, 4 H), 7,0-7,4 (m, 20 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 553.
Anal. Calc. per C34H36N2O5: C, 73,89; H, 6,57, N, 5,07.
Trovato: C, 73,81; H, 6,61; N, 5,04.
Esempio 18
A. Trans-(2S.5SV2.5-bis-fN-fbenzilossicarbonihamminoì-1.6-difenil-3-esene
Una soluzione di 4,64 g del risultante composto dell'Esempio 15A in 48 mi di acido acetico fu trattata con 1,33 g di polvere di zinco e fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 3 giorni. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto, fu ripresa in etil acetato, fu lavata con NaHCOs acquoso saturo, essiccata su MgSC>4 e concentrata sotto vuoto ottenendosi 3,27 g (89%) del composto desiderato.
B- trans-f2S.5Sl-2.5-diammino-1,6-difenil-3-esene
Una soluzione di 3,27 g del risultante composto dell'Esempio 18A in 75 mi di HBr al 30% in acido acetico, fu lasciata a sè a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto ed il residuo fu lavato con esano per rimuovere benzil bromuro. Il solido fu poi ripreso in NaOH 1 N, fu estratto con tre porzioni da 100 mi di diclorometano, fu essiccato su Na2S04, e concentrato. La cromatografia su gel di silice impiegando dapprima isopropilammina al 2% in cloroformio, poi 2% metanolo/2% isopropilammina in cloroformio, dava 1,35 g (83%) del composto desiderato.
C. trans-(2S.5SV2.5-bis-(N-(N-(fN-metil-N-ff2-piridinih-metillamminoì-carboniDvalininamminoì-1.6-difenil-3-esene
Impiegando la procedura dell'Esempio 3G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1E con il risultante composto dell'Esempio 18B, si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando dapprima metanolo all'1,5% in cloroformio e poi metanolo al 3% in cloroformio, 86 mg (75%) del composto desiderato come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + H)+ = 761.
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5
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65
CH 684 696 A5
Esempio 19
A. trans-etil 3-((tiazol-2-iB-amminoV2-propenoato
Una soluzione di 2,3 g di 2-amminotiazolo ed 1.55 ml di etil propiolato in 10 ml di diclorometano e 5 ml di dimetilformammide, fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 3 giorni. La miscela risultante fu filtrata ed il filtrato fu concentrato sotto vuoto. Il residuo fu cromatografato su gel di silice impiegando etil acetato dapprima al 20% poi al 40% in esano, ottenendosi 1,54 g (51%) del composto desiderato.
1H NMR (CDCls) 8 1,30 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,22 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5,79 (d, J = 15 Hz, 1 H), 6,03 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,47 (br, 1 H), 8,17 (d, J = 15 Hz, 1 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 199.
B. Acido-3-((tiazol-2-in-ammino)-2-DroDenoico
Impiegando la procedura dell'Esempio 3E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3D con il risultante composto dell'Esempio 19A, si otteneva il composto desiderato con una resa del 70%.
1H NMR (de-DMSO) 8 6,08 (d, J = 15 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 15 Hz, 1 H), 9,4 (br, 1 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 171.
C. (2S.3R-4R.5SÌ-?-5-bis-(N-(N-ftrans-3-f(tiazol-2-in-ammino)-2-propenoin-valininamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6H con il risultante composto dell'Esempio 4C e sostituendo l'acido trans-3-(3-piridil)acrilico con il risultante composto dell'Esempio 19B, si otteneva il composto desiderato.
Esempio 20
(2S-3S.5Sì-3-acetossi-2.5-bis-fN-fN-((2-DÌridiniBmetossicarbonih-valinilì-amminoì-1.6-difenilesano
Una sospensione di 59 mg (0,078 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 2E in 1 mi di diclorometano, fu trattata in successione con 0,017 mi (0,16 mmoli) di 4-metilmorfolina, 0,007 mi (0,12 mmoli) di anidride acetica e 5 mg di 4-dimetilamminopiridina. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora, fu trattata con 10 mi di NaHC03 acquoso, fu sottoposta ad agitazione per 30 minuti, fu estratta con due porzioni da 20 mi di diclorometano, fu essiccata su Na2SC>4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 3% in cloroformio dava 51,6 mg (83%) del composto desi derato.
Esempio 21
f2S.3S.5S1-2.5-bis-fN-Boc-amminoì-1,6-difenil-3-idrossiesano
Una soluzione di 1,0 g (4,1 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E e 1,98 g (9,1 mmoli) di di-t-butildicarbonato in 40 mi di diclorometano, fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per
1 ora. Il solvente fu rimosso sotto vuoto ed il residuo fu cromatografato su gel di silice impiegando etil acetato al 25% in esano seguito da etil acetato al 33% in esano ottenendosi 1,32 g (72%) del composto desiderato.
1H NMR (CDCls) 8 1,39 (s, 18 H) 1,62 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,74 (m, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 3,65 (m,
2 H), 3,86 (br q, 1 H), 4,54 (br, 1 H), 4,80 (br d, 1 H), 7,05-7,3 (m, 10 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 485.
Anal Cale, per C28H40N2O5: C, 69,39; H, 8,32; N, 5,78.
Trovato: C, 69,21; H, 8,38; N, 5,73.
Esempio 22
(2S.3S.5Sì-2.5-bis-fN-(t-butilacetih-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Una soluzione di 150 mg (0,53 mmoli) dei risultante composto dell'Esempio 1E e 0,18 mi (1,3 mmoli) di trietilammina in 6 mi di diclorometano, fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 a -40°C e fu trattata con 0,15 mi (1,1 mmoli) di t-butilacetil cloruro. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a —40°C per 30 minuti, fu diluita con 50 mi di diclorometano, fu lavata in successione con acqua e soluzione salina satura, essiccata su MgS04 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato dapprima al 25% e poi al 33% in esano, dava 216 mg (85%) del composto desiderato.
1H NMR (CDCI3) 8 0,89 (s, 9 H), 0,95 (s, 9 H), 1,67 (m 2 H), 1,93 (s, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 2,76 (AA', 2 H), 2,88 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3,61 (br t, 1 H), 3,97 (br q, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 4,62 (br, 1 H), 5,55 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 5,77 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7, 05-7,3 (m, 10 H).
33
CH 684 696 A5
Spettro di massa: (M + H)+ = 481.
Anal. Calc. per C30H44N2O3: C, 74,96; H, 9,23; N, 5,83.
Trovato: C, 74,41; H, 9,21; N, 5,73.
5 Esempio 23
(2S.3S.5Sl-2.5-bis-fN-f(4-piridiniBmetossicarbonih-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Una soluzione di 0,12 mmoli di trifosgene in 2 mi di tetraidrofurano anidro fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 a -78°C. Si aggiunse, goccia a goccia, una soluzione di 0,36 mmoli di piridina-4-metano 10 e 0,36 mmoli di 4-metilmorfolina in 1 mi di tetraidrofurano. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a -78°C per 30 minuti, fu trattata con una soluzione di 0,18 mmoli del composto risultante dell'Esempio 1E e 0,36 mmoli di 4-metilmorfolina in 1 mi di tetraidrofurano, e fu sottoposta ad agitazione a -10°C per 2 ore. Il solvente venne poi rimosso sotto vuoto ed il residuo fu cromatografato su gel di silice ottenendosi il composto desiderato.
15
Esempio 24
A. 3-fN-ft-butilossicarboninamminometinpiridina
Impiegando la procedura dell'Esempio 3A ma sostituendo la 2-(amminometil)piridina con la 3-(ammi-20 nometil)piridina si otteneva il composto desiderato con una resa del 97%.
1H NMR (CDCI3) 8 1,47 (s, 9 H), 4,33 (br d, J = 6 Hz, 2 H), 4,95 (br, 1 H), 7,27 (br t, J = 6 Hz, 1 H), 7,63 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 8,52 (m, 2 H).
B. 3-f(N-ft-butilossicarboniD-N-metilamminoimetihpiridina
25
Impiegando la procedura dell'Esempio 3B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3A con il risultante composto dell'Esempio 24A, si otteneva il composto desiderato.
C. 3-fN-metilamminoìmetiDpiridina dicloridrato
30
Impiegando la procedura dell'Esempio 3C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3B con il risultante com posto dell'Esempio 24B, si otteneva il composto desiderato.
D. N-(ÏN-metil-N-(ï3-Diridininmetiliamminolcarbonin-valina metil estere
35
Impiegando la procedura dell'Esempio 3D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3C con il risultante composto dell'Esempio 24C, si otteneva il composto desiderato.
1H NMR (CDCI3) 8 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,16 (pd, J = 7, 5 Hz, 1 H), 2,93 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 4,49 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,95 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,28 40 (td, J = 6, 1 Hz, 1 H), 7,61 (ddd, J = 7, 3, 2 Hz, 1 H), 8,53 (m, 2 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 280.
E. N-ffN-metil-N-((3-oiridinin-metih-amminoi-carbonih-valina
45 Impiegando la procedura dell'Esempio 3E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3D con il risultante composto dell'Esempio 24D, si otteneva il composto desiderato.
F. N-((N-metil-N-f(3-piridinih-metih-amminoì-carbonih-valina p-nitrofenil estere
50 Impiegando la procedura dell'Esempio 3F ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3E con il risultante composto dell'Esempio 24E si otteneva il composto desiderato.
G. (2S.3S.5SV2.5-bis-(N-fN-f(N-metil-N-(f3-piridinih-metiBamminoìcarbonihvalinihamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
55
Impiegando la procedura dell'Esempio 3G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 24F si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando dapprima metanolo al 2% in cloroformio, poi metanolo al 7% in cloroformio, ed infine metanolo al 10% in cloroformio, il composto desiderato (Rf 0,19, metanolo al 10% in cloroformio), con una resa del 49%.
60
Esempio 25
A. N-ffè-piridinilìmetossicarbonilì-isoleucina metil estere
Impiegando la procedura dell'Esempio 2B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 2A con 65 il risultante composto dell'Esempio 16A, si ottiene il composto desiderato.
34
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 684 696 A5
B. N-(f2-piridinilìmetossicarbonih-isoleucina
Impiegando la procedura dell'Esempio 3E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3D con il risultante composto dell'Esempio 25A, si otteneva il composto desiderato.
C. N-ffè-piridininmetossicarboniB-isoleucina p-nitrofenil estere
Impiegando la procedura dell'Esempio 3F ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3E con il risultante composto dell'Esempio 25B si otteneva il composto desiderato.
D. (2S.3S.5S)-2.5-bis-fN-fN-(Y2-piridinil)metossicarbonil)-isoleucinil)ammino)-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 1E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1D con il risultante composto dell'Esempio 25C si otteneva, dopo triturazione del residuo con etil acetato:esano 4:1 e filtrazione, il composto desiderato.
Spettro di massa: (M + H)+ = 791.
Anal. Calc. per C44H56N6O7 • 2 H20: C, 64,69; H 7,40; N, 10,29.
Trovato: C 64,78; H, 6,90; N, 10,32.
Esempio 26
l'2S.3S.5S)-3-acetossi-2.5-bis-(N-(N-ffN-metil-N-f(2-DÌridinin-metih-amminoì-carbonilì-valinin-ammino)-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 20 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 2E con il risultante composto dell'esempio 3G si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 3% in cloroformio, il composto desiderato con una resa dell'89%.
Spettro di massa: (M + H)+ = 821.
Esempio 27
('2S.3S.5Sì-2.5-bis-<'N-Boc-amminoì-1 ,6-dicicloesil-3-idrossiesano
Una miscela di 100 mg del risultante composto dell'Esempio 21 e 100 mg di rodio al 5% su carbone in 3 mi di metanolo, fu sbattuta sotto 4 atmosfere di H2 per 1 giorno. La miscela risultante fu filtrata e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato al 20% in esano, dava 92 mg (90%) del composto desiderato.
IH NMR (CDCI3) 5 0,75-1,90 (copertura br, 28 H), 1,44 (s, 18 H), 3,30 (br, 1 H), 3,63 (m, 2 H), 3,72 (m, 1 H), 4,41 (br, 1 H), 4,66 (br d, 1 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 497.
Anal. Calc. per C28H50N2O5 • 0.75 H20: C, 66,17; H, 10,21; N 5,51.
Trovato: C, 65,98; H, 10,42; N, 5,47.
Esempio 28
A. Boc-fLH4-tiazolilì-alaninale
Una soluzione di 5 g di Boc-(L)-(4-tiazolil)alanina in 25 mi di dimetilformammide anidra fu trattata con 4,1 mi di etantiolo e 60 mg di 4-dimetilamminopiridina. La soluzione risultante fu raffreddata a 0°C, fu trattata con 4,5 g di dicicioesilcarbodiimmide e fu sottoposta ad agitazione a 0°C per 20 minuti ed a temperatura ambiente per 5 ore. La miscela fu filtrata, concentrata, ripresa in 5 mi di etil acetato, filtrata e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato al 15% in esano dava 4,4 g (72%) di Bos-(L)-(4-tiazolil)alanina etantiol estere. Una porzione del tioestere di cui sopra (0,18 g) fu combinata con 0,25 g di palladio al 10% su carbone in 3 mi di acetone. La miscela fu trattata con 0,3 mi di trietilsilano, fu sottoposta ad agitazione per 4 ore, filtrata attraverso Celite e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice impiegando prima cloroformio poi metanolo al 3% in cloroformio, dava 0,1 g (68%) del composto desiderato.
B. f2S.3R.4R.5S^-g-5-his-(N-Boc-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-di(4-tiazolihesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 1B, ma sostituendo Cbz-L-fenilalaninale con il risultante composto dell'Esempio 28A ed aggiungendo una fase di neutralizzazione dopo l'aggiunta di HCl acquoso 1 N, si otteneva, dopo estrazione con cloroformio, una miscela grezza che fu purificata mediante cromatografia su gel di silice ottenendosi il composto desiderato.
35
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 684 696 A5
C. (2S.3Ss.5S)-2.5-bis-(n-(n-f(2-piridinil)metossicarboniB-valinil)-annminoV1.6-di-(4-tiazolil)-3-idrossiesano
Impiegando in successione le procedure degli Esempi 1C, 1D, 1E e 2E ma sostituendo il (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano con il risultante composto dell'Esempio 28B, si otteneva il composto desiderato.
Esempio 29
A. (2S.3R.4R.5Sì-2.5-bis-(N-Cbz-amminoV1.6-di-f4-benzilossifenilì-3.4-diidrossiesano
Impiegando in successione le procedure degli Esempi 1A e 1B ma sostituendo il Cbz-(L)-fenilalanino-
10 con Cbz-(L)-0-benziltirosinolo si otteneva una miscela grezza che fu purificata mediante cromatografia su gel di silice ottenendosi il composto desiderato.
B. (2S.3S.5SÌ-2.5-diammino-1.6-f4-idrossifenin-3-idrossiesano
Impiegando in successione le procedure degli Esempi 1C, 1D e 17 ma sostituendo il (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano con il risultante composto dell'Esempio 29A si otteneva un composto che fu trattato con metanolo e palladio al 10% su carbone, fu sbattuto sotto 4 atmosfere di H2 per 4 ore, fu filtrato e concentrato sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato.
C. (2S.3S.5Sì-2.5-bis-(N-fN-f(2-DiridininmetossicarboniB-valinih-amminoì-1.6-di-f4-idrossifenih-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 2E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1E con
11 risultante com posto dell'Esempio 29B si otteneva il composto desiderato.
Esempio 30
A. N-((2-piridinil)metossitionocarbonih-valina metil estere
Una sospensione di 1,0 g (5,96 mmoli) di (L)-valina metil estere in 10 mi di cloroformio, fu raffreddata a -20°C e fu trattata con una soluzione di 0,48 mi di tiofosgene in 5 mi di cloroformio. La soluzione risultante fu trattata goccia a goccia con 2,49 mi (17,9 mmoli) di trietilammina, fu sottoposta ad agitazione a —20DC per 15 minuti, poi fu bloccata con 10 mi di HCl 0,1 M. Lo strato di cloroformio venne separato, lavato con quattro porzioni da 5 mi di acqua, essiccato su MgSCU, e concentrato sotto vuoto ottenendosi 1,01 g dell'a-isotiocianato-(L)-valina metil estere come un olio. L'olio grezzo (1,01 g) su ripresa in 10 mi di diclorometano e fu aggiunta ad una miscela di 0,81 g (4,15 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3C ed 1,14 mi (10,4 mmoli) di 4-metilmorfolinain 40 mi di diclorometano. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore, fu lavata con tre porzioni da 15 mi di acqua, essiccata su MgS04, e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato al 15% in diclorometano dava 1,23 g (100%) del composto desiderato come un olio.
1H NMR (CDCI3) 5 1,02 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,06 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,33 (m, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 4,83 (AA-, 2 H) 5,10 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H) 7,73 (br t, J = 8 Hz, 1 H), 8,56 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 296.
B. N-f(2-piridinilimetossitionocarbonih-valina
Impiegando la procedura dell'Esempio 3E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3D con il risultante composto dell'Esempio 30A si otteneva il composto desiderato come una schiuma.
1H NMR (CDCI3) 8 1,04 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,08 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,41 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 4,80 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,94 (br d, J = 15 Hz, 1 H), 5,11 (dd, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,29 (ddd, J = 8, 5, 1 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,76 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8,19 (br, 1 H), 8,55 (ddd, J = 5, 2, 1 Hz, 1 H) Spettro di massa: (M + H)+ = 282.
C. f2S.3S.5Sì-2.5-Bis-(N-(N-((2-piridinil)metossitionocarbonilì-valinih-amminoH ,6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando in successione le procedure degli Esempi 3F e 3G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3E con il risultante composto dell'Esempio 30B si otteneva il composto desiderato.
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Esempio 31
A. (?S.3B.5SV2.5-Bis-fN-fCbz-treoninihamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6i ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6H con il risultante composto dell'Esempio 1E e sostituendo l'acido trans-3-(3-piridil)acrilico con Cbz-(L)-treonina, si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice, il composto desiderato.
Esempio 32
(2S.3S.5Sì-2.5-Bis-(N-(Cbz-valinin-amminoH.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6F con il risultante composto dell'Esempio 1E otteneva il composto desiderato.
Esempio 33
(2S.3S.5Sì-2.5-Bis-i'N-f'valini'n-amminon.6-difeniì-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6H ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6G con il risultante composto dell'Esempio 32 si otteneva il composto desiderato.
Esempio 34
A. Acido 3-(tiazol-2-iB-propanoico
Secondo la procedura di Jones, e al. (J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4526) una soluzione di 0,5 g del risultante composto dell'Esempio 14C e 0,15 g di idrossido di sodio in 4 mi di acqua fu trattata con 0,10 g di nichel Raney e fu sbattuta sotto 3 atmosfere di idrogeno per 16 ore. La miscela fu filtrata e il filtrato fu neutralizzato con HCl 4 N, fu concentrato sotto vuoto ed acidificata a pH 2 con HCl 4 N. Il precipitato risultante fu filtrato ottenendosi 0,17 g (34%) del composto desiderato come un solido bianco.
B. f2S.3S.5Si-2.5-Bis-fN-fN-f3-ftiaznl-2-iliDropanoihvalininamminoi-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 61 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6H con il risultante composto dell'Esempio 33 e sostituendo l'acido trans-3-(3-piridil)acrilico con il risultante composto dell'Esempio 34A si otteneva il composto desiderato.
Esempio 35
(2S.3S.5Sì-2.5-Bis-fN-fN-((2-piridinihmetossicarbonilWalinihamminoM.6-difenil-3-(trifluoroacetosshesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 20 ma sostituendo l'anidride acetica con anidride trifluoroaceti-ca e bloccando la reazione con un tampone a pH 6 si otteneva una miscela a due strati. Lo strato organico fu diluito con diclorometano, fu separato, essiccato su Na2SC>4 e concentrato sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato.
1H NMR (CDCia) 5 0,69 (d, 3 H), 0,72 (d, 3 H), 0,81 (d, 3 H), 0,85 (d, 3 H) 1,63 (m, 1 H) 1,94 (m,
1 H), 2,08 (m, 2 H) 2,66 (m, 2 H) 2,81 (m, 2 H) 3,81 (dd, 1 H) 3,87 (dd, 1 H) 4,53 (br, 1 H) 5,01 (m,
2 H) 5,22-5,28 (m, 6 H), 5,92 (br, 1 H) 6,04 (br d, 1 H) 7,12-7,24 (m, 12 H), 7,34 (br t, 2 H), 7,72 (td, 2 H), 8,60 (br d, 2 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 849.
Esempio 36
i'2S.3S.5S)-2.5-Bis-fN-fN-C('N-metil-N-(Y2-piridinil)-metil)-ammino)-carbonil)-valinil)-ammino)-1.6-difenil-3-ftrifl uoro-acetossiì-esano
Impiegando la procedura dell'Esempio 20 ma sostituendo l'anidride acetica con anidride trifluoroaceti-ca, sostituendo il risultante composto dell'Esempio 2E con il risultante composto dell'Esempio 3G e bloccando la reazione con un tampone a pH 6, si ottenne una miscela a due strati. Lo strato organico fu diluito con diclorometano, fu separato, essiccato su NaaSCU e concentrato sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato.
Esempio 37
A. f(3-piririinih metilW4-nitrofenilìcarbonato
Una soluzione di 20 g (0,1 moli) di (4-nitrofenil)cloroformiato in 150 mi di diclorometano fu raffreddata a 0°C e fu trattata in successione con 8,0 mi (0,083 moli) di piridin-3-metanolo e 11 mi (0,1 moli) di 4-metilmorfolina. Dopo l'aggiunta, la soluzione fu lasciata arrivare a temperatura ambiente, fu sottoposta ad agitazione per 0,5 ore, fu diluita con diclorometano, fu lavata in successione con NaHCC>3 acquoso
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e con acqua, fu essiccata su Na2SC>4 e concentrata sotto vuoto. Il residuo venne frantumato, triturato con esano:etiI acetato 3:1 e filtrato. Il solido risultante fu disciolto in una quantità minima di etil acetato/ esano bollenti, fu filtrato caldo per rimuovere un olio scuro insolubile e fu lasciata raffreddare. Il prodotto cristallino desiderato (18,65 g, 82%) fu raccolto mediante filtrazione.
B. f2S.3S.5SÌ-5-ammino-2-(N-((3-piridininmetossflcarbonih-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano-e f2S.3S.5Si-2-ammino-5-fN-f(3-piridininmetossicarbonin-amminoi-1.6-difenil-3-idrossiesano
Una soluzione di 1,5 g (5,28 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E in 10 mi di tetraidrofurano fu trattata goccia a goccia, in un periodo di 5 ore, con una soluzione di 1,6 g (5,8 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 37A in 10 mi di tetraidrofurano. Dopo l'aggiunta la soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore e fu concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3,5% in cloroformio dava una miscela dei due composti desiderati. La cromatografia su gel di silice della miscela impiegando dapprima isopropilamina al 2% in diclorometano e poi 2% isopropilammina/2% metanolo in diclorometano dava 0,38 g (16%) di (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesa-no e 0,87 g (36%) di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonii)ammino)-1,6-difenil-3-idros-siesano.
C. (2S.3S.5S)-2-(N-(N-f(N-metil-N-ff2-piridininmetinamminoìcarboninvalininamminoì-5-(N-f(3-piridinihmetossicarbonihamminoV1.6-difenil-3-idrossiesano
Una soluzione di 1,2 g (2,86 mmoli) di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarboniI)ammi-no)-1,6-difeniI-3-idrossiesano in 20 mi di tetraidrofurano fu trattata con 1,55 g (4,01 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3F. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 96 ore, fu trattata con NaHCC>3 acquoso, fu estratta con cloroformio, essiccata su Na2SC>4 e concentrata sotto vuoto. Il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 4% in cloroformio ottenendosi 1,75 g (92%) del composto desiderato (Rf 0,28, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 69-71 °C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 667.
Anal. Calc. per CssHUeNeOs • 0.5 H20: C, 67,54; H, 7,01; N, 12,44.
Trovato: C, 67,54; H 6,83; N 12,33.
Esempio 38
(2S.3S.5Sì-5-fN-(N-ffN-metil-N-((2-piridinihmetihamminoì-carbonilWalinihamminoì-2-(N-f(3-piridinil)-metossicarbonihamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Una soluzione di 0,95 g (2,27 mmoli) di (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammi-no)-1,6-difenil-3-idrossiesano in 15 mi di tetraidrofurano fu trattata con 1,22 g (3,17 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3F. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 24 ore, fu trattata con NaHCC>3 acquoso, fu estratta con cloroformio, essiccata su Na2SC>4 e concentrata sotto vuoto. Il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 4% in cloroformio ottenendosi 1,46 g (94%) del composto desiderato (Rf 0,26, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 58-61 °C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 667.
Anal. Calc. per Css^eNeOs • 1,1 H20: C, 66,47; H, 7,08; N 12,29.
Trovato: C, 66,12; H, 6,68; N, 12,10.
Esempio 39
(2S.3S.5SV2-(N-(N-((2-piridinihmetossicarbonihvaliniBamminoì-5-(N-((3-piridinihmetossicarbonilì-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 2D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-5% in cloroformio, 104 mg (95%) del composto desiderato (Rf 0,30, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 169-171 °C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 654.
Anal. Calc. per C37H43N5O6 • 0,5 H2O: C, 67,05; H, 6,69; N, 10,51.
Trovato: C, 66,98; H, 6,53; N, 10,57.
Esempio 40
(2S.3S.5Sl-5-(N-(N-((2-piridininmetossicarbonilìvalinihammino)-2-(N-((3-DÌridiniDmetossicarbonin-amminoM.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con
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il risultante composto dell'Esempio 2D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un grandiente di metanolo al 2-5% in cloroformio, 102 mg (94%) del composto desiderato (Rf 0,30, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 172-174°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ 654.
Anal. Calc. per C37H43N5O6 • 0.5 H20: C, 67,05; H, 6,69; N, 10,51.
Trovato: C, 66,70; H, 6,41; N, 10,37.
Esempio 41
A. 2-(fN-metihamminoìrnetihtiazolo
Una miscela di 2,0 g (17,7 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 14A, 4,78 g (71 mmoli) di metilammina cloridrato, 4,36 g (53 mmoli) di acetato di sodio e 1,67 g (27 mmoli) di cianoboroidruro di sodio in 50 mi di alcool isopropilico fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 3 giorni. La miscela risultante fu concentrata sotto vuoto e il residuo fu ripreso in etil acetato e fu estratto con NaHCC>3 acquoso saturo. Lo strato acquoso fu concentrato sotto vuoto fino a un piccolo volume, fu saturato con NaCI ed estratto con metanolo al 10% in cloroformio fino a quando, secondo la tic, nello strato acquoso non rimaneva prodotto. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2SC>4 e concentrati sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice, impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, dava 0,4 g (18%) del composto desiderato.
B. N-((N-metil-N-ff2-tiazolilìmetinamminotearbonilìvalina metil estere
Una soluzione di 0,4 y (3,1 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 41A e 3,1 -mmoli del risultante composto dell'Esempio 2A in 10 mi di diclorometano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 1,5 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima all'l% poi al 2% in cloroformio ottenendosi 0,57 g (64%) del composto desiderato puro (Rf 0,61, metanolo al 10% in cloroformio).
C. N-(fN-metil-N-f(2-tiazolilìmeti0amminoìcarhoninvalina
Una soluzione di 0,57 g (2,0 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 41B in 8 mi di diossano fu trattata con 8 mi (4,0 mmoli) di idrossido di litio acquoso 0,5 M. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 1 ora, la soluzione risultante fu neutralizzata con HCl acquoso IN, fu concentrata sotto vuoto fino ad un piccolo volume, fu saturata con NaCI e fu estratta con due porzioni da 100 mi di etil acetato. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2SC>4 e concentrati sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato.
D. N-(YN-metil-N-Cf2-tiazolilìmetihamminoìcarboninvalina p-nitrofenil estere
Una soluzione di 2,0 mmoli del risultante composto dell'Esempio 41C e 0,3 g (2,2 mmoli) di 4-nitrofe-nolo in 10 mi di tetraidrofurano fu trattata con 0,43 g (2,2 mmoli) di dicicloesil carbodiimmide. Dopo aver agitato per 3 ore a temperatura ambiente, la miscela fu filtrata e il residuo fu lavato con 10 mi di tetraidrofurano fresco. I filtrati combinati furono concentrati sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato grezzo (Rf 0,11, etil acetato al 20% in cloroformio).
E. (2S.3S.5S)-2-fN-fN-((N-metil-N-(f2-tiazolilìmetinamminoìcarbonilìvalininamminoW5-fN-f(3-piridinilìmetossicarboni0amminoH .6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 41D si otteneva il composto desiderato.
Esemnio 42
A. f1S.2Sl-2-(Y3-piridinil)metossicarbonil)ammino-1-cicloesano
Una miscela di 21 mg (0,18 mmoli) di (S,S)-2-amminocicloesanolo (Overman e Sugai, e al., J. Org. Chem. 1985, 50, 4154), 60 mg (0,22 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 37A, 4 mi di tetraidrofurano fu riscaldata a riflusso per un'ora. La miscela risultante fu concentrata sotto vuoto e fu purificata mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 4% in cloroformio ottenendosi 36 mg (79%) del composto desiderato.
1H NMR (CDCI3) 5 1,1-1,4 (m, 4 H), 1,7 (m, 2 H), 1,82 (br s, 1 H), 2,02 (m, 2 H), 3,25-3,45 (m, 2 H), 4,98 (br, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 7,29 (dd, J = 7, 5 Hz, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 8,55 (dd, J = 5, 2 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 2 Hz, 1 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 251.
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B. (1'S.2'SH2-(f3-Diridinihmetossicarbonihammino-1-cicloesili-4-nitrofenilcarbonato
Una soluzione di 31 mg (0,12 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 42A in 5 mi di diclorometano fu trattata con 35 mg (0,18 mmoli) di 4-nitrofenil cloroformiato, fu sottoposta ad agitazione per 10 minuti, fu bloccata con metanolo e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice impiegando dapprima etil acetato al 20% in cloroformio poi metanolo al 4% in cloroformio dava 48 mg (95%) del composto desiderato.
Spettro di massa: (M + H)+ = 416.
G. (2S.3S.5S.1'S.2'S.1/'S.2"Sì-2.5-Bis-fN-(2-(N-f(3-DÌridinihmetossicarbonihammino-1 -cicloesilìossicarboniBamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Una soluzione di 48 mg (0,11 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 42B e 16 mg (0,06 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E in 15 mi di tetraidrofurano fu riscalda a riflusso per 4 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto e purificata mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 4% in cloroformio ottenendosi 31 mg (75%) del composto desiderato (Rf0,12, metanolo al 10% in cloroformio) come una schiuma che solidificava.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 837.
Esempio 43
A. 4-f(fN-metihamminoìmetintiazolo
Si trattò della metilammina acquosa (100 mi, 40% in peso) con 1,1 g (6,5 mmoli) di 4-(clorometil)tia-zolo cloridrato. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 15 minuti, fu concentrata sotto vuoto, fu ripresa in metanolo al 5% in cloroformio, fu essiccata su NaaSCU e concentrata sotto vuoto ottenendosi 0,81 g (97%) del composto desiderato grezzo.
B. N-(YN-metil-N-((4-tiazolinmetihamminoìcarbonilìvalina p-nitrofenil estere
Usando in successione le procedure degli Esempi 41B, 41C e 41D, ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41A con il risultante composto dell'Esempio 43A si otteneva il composto desiderato (Rf 0,17, etil acetato al 20% in cloroformio).
C. (2S.3S.5Si-2-(N-fN-ffN-metil-N-(f4-tiazolinmetinamminot-carbonilWalininamminoi-5-(N-(f3-piridinihmetossicarbonilì-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 43B si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3-5% in cloroformio, un 49% del composto desiderato (Rf 0,21, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 673. p.f. 71-74°C.
Anal. Calc. per C36H44N6O5S • 0,15 GHCI3: C, 62,87; H, 6,42; N, 12,17.
Trovato: C, 62,63; H, 6,19; N, 12,02.
Esempio 44
(2S.3S.5Sì-5-(N-fN-f(N-metil-N-((4-tiazolilìmetihamminoìcarbonihvalininamminoì-2-(N-((3-piridinihmetossicarboni0amminoH .6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 43B si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3-5% in cloroformio, un 43% del composto desiderato (Rf 0,23, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 673. p.f. 69-73°C.
Anal. Calc. per C36H44N6O5S • 0,2 CHCI3: C, 62,42; H, 6,37; N, 12,07.
Trovato: C, 62,34; H, 6,11; N, 11,97.
Esempio 45
A. 2-ammino-4-(fN-metinamminoìmetihtiazolo
Impiegando la procedura dell'Esempio 43A ma sostituendo il 4-(clorometil)tiazolo cloridrato con il 2-ammino-4-(clorometil)tiazolo dicloridrato si otteneva il composto desiderato grezzo.
B. N-ffN-metil-N-f(2-ammino-4-tiazoli0metinamminolcarboninvalina metil estere
Una soluzione di 4,26 g (27 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 2A in 100 mi di diclorometa-
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no venne addizionata a 27 mmoli del composto risultante grezzo dell'Esempio 45A seguiti da 3 mi (54 mmoli) di 4-metilmorfolina. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione per 16 ore a temperatura ambiente, fu lavata con bicarbonato di sodio acquoso saturo, essiccata su Na2S04 e concentrata sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato grezzo.
C. N-((N-metil-N-((2-((((t-butilìossiìcarbonihamminoM-tiazolihmetihamminoì-carbonilìvalina metil estere
Una soluzione di 1,0 g (3,33 mmoli) del composto risultante grezzo dell'Esempio 45B in 40 mi di diclorometano fu trattata in successione con 0,87 g (4 mmoli) di di-t-butildicarbonato e 10 mg di 4-dimetilamminopiridina. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 3 giorni, fu lavata con acido citrico al 10%, essiccata su Na2SC>4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato dapprima al 30% poi al 40% in cloroformio dava 0,65 g (49%) del composto desiderato (Rf 0,58, metanolo al 10% in cloroformio) come una schiuma.
D. N-(fN-metil-N-((2-((((t-butinosshcarboninamminoM-tiazoliDmetinammino)carbonil)-valina sale di litio
Una soluzione di 0,62 g (1,55 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 45C in 6,2 mi di diossano fu trattata con 6,2 mi (3,1 mmoli) di idrossido di litio acquoso 0,5 M. Dopo aver agitato per 2 ore a temperatura ambiente, la soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato grezzo.
E. (2S.3S.5Sì-2-fN-(N-((N-metil-N-((2-ffl(t-butihosshcarboninamminoM-tiazolilìmeti0amminoì-carboninvaliniBamminoV5-(N-(f3-DÌridinihmetossicarbonilìamminoì1.6-difenil-3-idrossiesano
Ad una soluzione di 70 mg (0,17 mmoli) di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)am-mino)-1,6-difenil-3-idrossiesano 0,20 mmoli del risultante composto dell'Esempio 45D, 34 mg (0,25 mmoli) di 1-idrossibenzotriazolo monoidrato e 37 nL (0,34 mmoli) di 4-metilmorfolina in 1 mi di tetraidrofurano si aggiunsero 48 mg (0,25 mmoli) di etil-(3-dimetilamminopropil)carbodiimmide. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione per 16 ore a temperatura ambiente, fu diluita con cloroformio, lavata con NaHCOs acquoso saturo, essiccata su Na2SÓ4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 1 '1,5% e al 3% in cloroformio dava 97,2 mg (72,5%) del composto desiderato (Rf 0,59, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 95-98°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 788.
Esempio 46
(2S.3S.5SV5-fN-fN-((N-metil-N-((2-f(((t-butihosshcarbonilìamminoM-tiazolinmetihamminoV carbonili valinihammino)-2-fN-((3-DÌridininmetossicarbonihamminoì-i.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossi-carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano, dopo cromatografia di gel di silice impiegando un gradiente di metanolo all'1,5%-2%-3% in cloroformio, 96 mg (71,6%) del composto desiderato (Rf 0,60, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 103-105°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 788.
Anal. Calc. per C41H53N7O7S • 0,75 H20: C, 61,44; H, 6,85; N, 12,23.
Trovato: C, 61,16; H, 6,64, N, 11,91.
Esempio 47
A. (2S.3S.5Sì-5-ammino-2-(N-(N-f(N-metil-N-f(2-piridinilìmetilìamminotoarboninvalinilìammino)-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Una soluzione di 0,40 g (0,133 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 13D e 0,57 g (0,147 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3F in 10 mi di tetraidrofurano fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu diluita con 50 mi di cloroformio, fu lavata con parecchie porzioni di NaOH acquoso 3N, essicca ta su Na2S04 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando in successione metanolo al 3%, 5% e 10% in cloroformio dava 0,41 g (56%) del composto desiderato (Rf 0,15, metanolo al 10% in cloroformio).
B. f2S.3S.5SÌ-2-fN-(N-((N-metil-N-((2-piridinihmetilìamminoìcarboninvalini0amminoì-5-(N-(f3-piridinilìmetossicarbonihamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Una soluzione di 70 mg (0,13 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 47A e 42 mg (0,15 mmoli)
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del risultante composto dell'Esempio 37A in 1 mi di tetraidrofurano fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2%-3,5% in cloroformio ottenendosi 72 mg (83%) del composto desiderato (Rf 0,33, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 86-88°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 683.
Anal. Calc. per CasHUeNeOe • 0.5 H20: C, 65,97; H, 6,85; N, 12,15.
Trovato: C, 65,79; H, 6,53; N, 11,95.
Esempio 48
A. f2S.3S.5SÌ-5-ammino-2-(N-((3-piridini0metossiìcarbonin-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Una soluzione di 250 mg (0,83 mmoii) dei risultante composto dell'Esempio 13D e 251 mg (0,916 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 37A in 20 mi di tetraidrofurano fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2%-3,5%-10% di metanolo in cloroformio ottenendosi 142 mg (57%) del composto desiderato (Rf 0,15, metanolo al 10% in cloroformio).
B. (2S.3S.4S.5SÌ-5-(N-(N-((N-metil-N-(f2-pirìdinilìmetilìamminoìcarboninvalinihamminoì-2-(N-((3-piridiniBmetossicarbonihamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Una soluzione di 70 mg (0,13 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 48A in 1 mi di tetraidrofurano fu trattata con 42 mg (0,15 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3F. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore e fu concentrata sotto vuoto. Il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2% e al 3,5% in cloroformio ottenendosi 66 mg (76%) del composto desiderato (Rf 0,33), metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 82-83°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 683.
Anal. Calc. per CashUeNeOe • 0,75 H20: C, 65,55; H, 6,88; N, 12,07.
Trovato: C, 65,55; H, 6,49; N, 11,77.
Esempio 49
A. (2S.3R.4S.5Sì-5-ammino-2-(N-(N-f(2-piridiniBmetossicarbonilìvalinilìamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 47A ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 2D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 4% poi al 10% in cloroformio, 210 mg (24%) del composto desiderato (Rf 0,20, metanolo al 10% in cloroformio).
B. C2S.3R.4S.5Sì-2-fN-fN-f(2-piridininmetossicarboninvalininamminoì-5-(N-f(3-piridinin-metossicarbonilìammino)-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 47B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 49A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 3,5% in cloroformio, 66 mg (75%) del composto desiderato (Rf 0,32, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 166-168°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 670.
Anal. Calc. per C37H43N5O7: C, 66,35; H, 6,47; N, 10,46.
Trovato: C, 66,25; H, 6,53; N, 10,28.
Esempio 50
(2S.3R.4S.5Sì-5-(N-(N-((2-piridinihmetossicarboninvalinih-ammino)-2-(N-((3-piridinilì-metossicarboninamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 48B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 2D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 4% poi al 10% in cloroformio, 61 mg (57%) del composto desiderato (Rf 0,32, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 184-185°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 670.
Anal. Calc. per C37H43N5O7 • 0.5 H20: C, 65,47; H, 6,53; N, 10,32.
Trovato: C, 65,23; H, 6,27; N, 10,25.
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Esempio 51
A. 1-ammino-2-metil-2-propanolo cloridrato
Una soluzione di 30 mi di borano-tetraidrofurano (30 ml, 1M) fu raffreddata sotto un'atmosfera di N2 a 0°C e fu trattata, goccia a goccia, con grande sviluppo di gas, con 2 mi di aceton cianoidrina. Dopo l'aggiunta, la soluzione risultante fu riscaldata a riflusso per 4 ore, fu lasciata raffreddare, fu bloccata con cautela (con sviluppo di gas) con 100 mi di HCl acquoso 1N e fu sottoposto ad agitazione per 1 ora. La miscela risultante fu lavata quattro volte con diclorometano, poi fu concentrata sotto vuoto al composto desiderato come un olio. L'olio, quando riscaldato sotto vuoto spinto dava una schiuma bianca che era estremamente igroscopica.
B. 1-((3-piridinilìmetossicarbonilìammino-2-metil-2-propanolo impiegando la procedura dell'Esempio 42A ma sostituendo il trans-2-amminocicloesanolo cloridrato con il risultante composto di 51A si otteneva, dopo cromatografia di gel di silice impiegando metanolo dapprima al 4% poi al 7,5% in cloroformio, il composto desiderato.
1H NMR (CDCI3) 8 1,22 (s, 6 H), 3,20 (d, J = 6 Hz, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,18 (br, 1 H), 7,30 (dd, J = 7, 5 Hz, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 8,58 (br d, J = 5 Hz, 1 H), 8,62 (br, 1 H).
Spettro di massa: (M + H)+ = 225.
C. 1-(Y3-oirirtininmetossicarbonil)ammino-2-metil-2-propil)~4-nitrofenilcarbonato
Impiegando la procedura dell'Esempio 42B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 42A con il risultante composto dell'Esempio 51B si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando dapprima cloroformio, poi metanolo al 3% in cloroformio, il composto desiderato con una resa del 74%.
D. (2S.3S.5SÌ-2.5-bis-(N-(N-n-((3-piridini0metossicarbonihammino-2-metil-2-propiDossicarbonilì-amminoì-1.6-difenil-3-idrossìesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 42C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 42B con il risultante composto dell'Esempio 51C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in cloroformio, 80 mg del composto desiderato (Rf 0,09, metanolo al 5% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 785.
Esempio 52
A. N-f(3-piridinilìmetossicarbonilìvalina p-nitrofenil estere
Impiegando le procedure degli Esempi 2B, 2C e 2D ma sostituendo il piridin-2-metanolo con piridin-3-metanolo si otteneva il composto desiderato.
B. f2S.3S.5SÌ-5-(N-fN-(Y3-PÌridinilìmetossicarbonilìvalinilìamminoì-2-fN-((3-Diridinilìmetossicarbonilì-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 52A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3,5% in cloroformio, 81 mg (87%) del composto desiderato (Rf 0,30, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 654.
Esempio 53
f2S.3S.5Sì-?-(N-(N-((3-piridinilìmetossicarbonilWalininamminoì-5-fN-((3-DÌridininmetossicarboniP-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 52A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3,5% in cloroformio, 76 mg (81%) del composto desiderato (Rf 0,30, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 654.
Esempio §4
A. N-^2-tiazolilìmetossicarbonilìvalina p-nitrofenil estere
Impiegando le procedure degli Esempi 2B, 2C e 2D ma sostituendo il piridin-2-metanolo con 2-(idros-
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simetil)tiazolo (Dondoni, e al., Synthesis, 1987 998; Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2901) si otteneva il composto desiderato.
B. (2S.3S.5Si-5-(N-(N-f(2-tiazolihmetossicarboriilWaliniBamminoi-2-(N-(f3-Diridininmetossicarbonin-amminoì-1.6-diferiil-3-idrossiesano
Impiegando ia procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 54A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3,5% in cloroformio, 69 mg (86%) del composto desiderato (Rf 0,36, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 660.
Esempio 55
(2S.3S.5SÌ-2-(N-(N-((2-tiazolihmetossicarbonihvalinihamminoì-5-(N-ff3-piridinihmetossicarbonilì-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 54A si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3,5% in cloroformio, un 90% del composto desiderato (Rf 0,36, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 660.
Esempio 56
A. 4-fclorometm-2-metiltiazolo
Una miscela di 7,13 g (56 mmoli) di 1,3-dicloroacetone, 3,83 g (51 mmoli) di tioacetammide e 4,73 g (56 mmoli) di NaHC03 in 40 mi di dicloroetano venne sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per quattro giorni. La miscela risultante fu filtrata e il panello di filtrazione fu lavato con dicloroetano fresco. I filtrati combinati furono aggiunti lentamente ad una soluzione pre-raffreddata (0°C) di 4,1 mi (56 mmoli) di tionil cloruro in 30 mi di dicloroetano. La miscela risultante fu riscaldata a 70°C per 40 minuti. Fu raffreddata e filtrata. Il residuo fu lavato con una piccola quantità di diclorometano e fu essiccata sotto vuoto a 50°C ottenendosi 3,0 g del composto desiderato grezzo.
B. 4-(fN-metilìamminometih-2-metiltiazolo
Il risultante composto di 56A (1,0 g) venne aggiunto lentamente, a porzioni, a 100 mi di una soluzione acquosa, agitata rapidamente, al 40% di metilammina. Dopo aver agitato per 1 ora, la soluzione fu concentrata sotto vuoto, fu ripresa in diclorometano, essiccata su Na2SC>4 e concentrata ottenendosi il composto desiderato grezzo come un olio giallo.
C. N-((4-nitrofenilossiìcarbonihvalina metil estere
Una soluzione di 1,36 g (6,8 mmoli) di 4-(nitrofenil)-cloroformiato in 50 mi di diclorometano fu raffreddata a 0°C e fu trattata in successione con 1,03 g (6,1 mmoli) di valina metil estere cloridrato e 1,42 mi (13 mmoli) di 4-metilmorfolina. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora, fu diluita con diclorometano, fu lavata con NaHC03 acquoso, fu essiccata su Na2SC>4 e concentrata ottenendosi il composto desiderato grezzo.
D. N-(fN-metil-N-((2-metil-4-tiazolinmetinamminoìcarbonihvalina metil estere
Una miscela di 5,4 mmoli del risultante composto grezzo dell'Esempio 56B e 6,1 mmoli del risultante composto grezzo dell'Esempio 56C fu trattata con 0,5 mmoli di 4-dimetilpiridina in 40 mi di toluene e fu riscaldata a riflusso per 4 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto, fu ripresa in diclorometano, fu lavata in successione con NaHC03 acquoso e con acido citrico al 10%, fu essiccata su Na2SÜ4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice impiegando dapprima cloroformio, poi metanolo al 2% e poi al 5% in cloroformio dava 1,1 g del composto desiderato.
E. N-ffN-metil-N-f(2-metil-4-tiazolinmetilìamminolcarbonin-valina p-nitrofenil estere
Impiegando le procedure degli Esempi 41C e 41D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41B con il risultante composto dell'Esempio 56D si otteneva il composto desiderato.
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F. (2S.3S.5Sì-2-fN-(N-((N-metil-N-(f2-metil-4-tiazolihmetilìamminoìcarbonilìvalininamminoì-5-(N-(f3-piridinihmetossicarboninamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 56E, si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo all'1,5-3-5% in cloroformio, 72% del composto desiderato (Rf 0,28, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 687. p.f. 66-69°C.
Esempio 57
A. f2S.3S.5Sì-2-(N-(N-(N-metil-N-((2-f(((t-butilìossiìcarbonihamminoì-4-tiazolilìmetilìamminoì-carbonilWalininamminoV5-fN-(((t-butilìossflcarboninamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-2-ammino-5(N-(((t-butil)ossi)carbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano 274 mg (93%) del composto desiderato grezzo (Rf 0,43, metanolo al 10% in cloroformio).
B. (2S.3S.5S)-5-ammino-2-(N-fN-ffN-metil-N-ff2-amnnino-4-tiazolinmetihamminoìcarboninvalinih amminoì-1.6-riifenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 57A si otteneva il composto desiderato.
C. (2S.3S.5Sì-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-ammino-4-tiazolilìmetilìamminoìcarbonilWalinilìamminoì-5-(N-ff3-piridinilìmetossicarbonilìamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 47B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 47A con il risultante composto dell'Esempio 57B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2%-3%-3,5%-5%-7% in cloroformio, 42 mg (50%) del composto desiderato (Rf 0,22, metanolo al 10% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 688.
Esempio 58
A. (2S.3S.5Sì-5-(N-fN-(YN-metil-N-((2-(((ft-butilìossiìcarbonihamminoì-4-tiazolihmetin-ì carbonilWalinilìamminoì-2-(N-(((t-butihosshcarbonilìamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-(((t-butil)ossi)carbo-nil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice, 283 mg (96%) del composto desiderato (Rf 0,43, metanolo al 10% in cloroformio).
B. i'2S.3S.5Sì-2-ammino-5-('N-<'N-CCN-metil-N-(<'2-ammino-4-tiazolinmetil)ammino)carbQnil)valinil)-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Una soluzione di 283 mg del risultante composto dell'Esempio 58A in 10 mi di diclorometano fu trattata con 5 mi di acido trifluoroacetico e fu sottoposta ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto, fu ripartita tra NaHC03 acquoso saturo e cloroformio, fu essiccata su Na2S04 e concentrata ottenendosi il composto desiderato (Rf 0,49, 2% isopro-pilammina/5% metanolo in cloroformio).
C. (2S.3S.5Sì-5-(N-fN-(fN-rnetil-N-ff2-ammino-4-tiazoliBmetihamminoìcarbonilìvalinihamminoì-2-(N-((3-piridininmetossicarbonihamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 47B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 47A con il risultante composto dell'Esempio 58B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2%-3,5%-5% in cloroformio, 48 mg (58%) del composto desiderato. Spettro di massa: (M + 1)+ = 688.
Esempio 59
A. 2-fN-etilamminoìmetinpiririina
Impiegando la procedura dell'Esempio 70A ma sostituendo la chinolin-2-carbossaldeide con piridin-2-carbossaldeide e sostituendo la metilammina con etilammina si otteneva il composto desiderato.
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B. N-(fN-etil-N-((2-Diridinilìmetihamminoìcarbonilìvalina p-nitrofenil estere
Impiegando in successione le procedure degli Esempi 41B, 41C, e 41D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41A con il risultante composto dell'Esempio 59A si otteneva il composto desiderato.
C. (2S.3S.5SV5-(N-(fN-etil-N-((2-piridininmetil)amminoì-carbonihvalinihamminoV2-(N-((3-piridininmetossicarboniD-amminoV1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 59B si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-5% in cloroformio, 88% del composto desiderato (Rf 0,28, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 861.
Esempio 60
(2S.3S.5SV2-(N-(N-((N-etil-N-(Y2-piridini0metihamminoìcarbonilWalinihamminoV5-(N-((3-piridiniBmetossicarboninamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 59B si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-5% in cloroformio, 93% del composto desiderato (Rf 0,28, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 861.
Esempio 61
(2S.3R.4S.5Sì-2-(N-fN-f(N-metil-N-f(2-DÌridinihmetihamminoìcarbonihvalinilìamminol-5-(N-rf(t-butihosshcarbonihamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Una soluzione di 110 mg (0,20 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 47A in 1 mi di diclorometano fu trattata con 53 mg (0,24 mmoli) di di-t-butildicarbonato. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione per 16 ore a temperatura ambiente, fu concentrata sotto vuoto e fu purificata mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima all'1,5% poi al 2% in cloroformio ottenendosi 93 mg (72%) del composto desiderato (Rf 0,53, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 105—107°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 648.
Anal. Calc. per C36H49N5O6 • 0,25 H20: C, 66,29; H, 7,65; N, 10,74.
Trovato: C, 66,11; H, 7,56; N, 10,64.
Esempio 62
A. (2S.3R.4S.5Sl-5-ammino-2-(N-((ft-butihossiìcarboninammino)-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Una soluzione di 0,70 g (2,33 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 13D e 0,61 g (2,8 mmoli) di di-t-butildicarbonato in 20 mi di diclorometano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio ottenendosi 0,67 g (72%) del composto desiderato (Rf 0,32, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
B. f2S.3R.4S.5Sì-5-(N-(N-((N-metil-N-(Y2-DÌridiniflmetihamminoìcarbonihvalinihamminoV2-(N-f(Yt-butihosshcarbonihamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 48B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 48A con il risultante composto dell'Esempio 62A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima all'1,5% poi al 2% in cloroformio, 103 mg (79%) del composto desiderato (Rf 0,55, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 91-93°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 648.
Anal. Calc. per CseHUsNsOs: C, 66,75; H, 7,62; N, 10,81.
Trovato: C, 66,58; H, 7,34; N, 10,64.
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Esempio 63
A. (?S.3S.5Sì-5-amminn-2-(N-ffft-butihossiìcarboninamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano e-f2S.3S.5S)-2-ammino-5-fN-f('(t-butil')ossi)carboni0ammino)-1.6-difenil-3-idrossiesano
Una soluzione di 1,5 g (5,3 mmoli^del risultante composto dell'Esempio 1E e 1,4 g (6,3 mmoli) di di-t-butildicarbonato in 50 mi di diclorometano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio ottenendosi una miscela dei composti desiderati. Una seconda colonna di silice impiegando in successione metanolo allo 0%, 0,5% e 1% in 2% isopropilammina/cloroformio dava 0,65 g di (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-(((t-butil)ossi)-carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano (Rf 0,27) e 0,18 g di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-(((t-butil)os-si)carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano (Rf 0,23, 2% metanolo/2% isopropilammina in cloroformio) assieme con 0,15 g di una miscela dei due composti desiderati.
B. (2S.3S-5Sì-2-fN-(N-((N-metil-N-((2-piridinihmetihamminoìcarbonilìvalinihamminoV5-fN-f((t-butilìossiìcarbonihamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-(((t-butil)ossi)carbo-nil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2% in cloroformio, 66 mg (92%) del composto desiderato (Rf 0,60, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 84-85°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 632.
Anal. Calc. per C36H49N5O5 • 0,5 H20: C, 67,48; H, 7,86; N, 10,93.
Trovato; C, 67,40; H, 7,54; N, 10,90.
Esempio 64
f2S.3S.5SV5-(N-fN-((N-metil-N-(f2-piridininmetilìamminoì-carhonilWalini0amminoì-2-fN-ffft-butinossiìcarbonilìamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2(N-(((t-butil)ossi)carbo-nil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2% in cloroformio, 57 mg (80%) del composto desiderato (Rf 0,60, metanolo al 10% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1)+ = 632.
Esempio 65
(2S.3S.5Sì-5-fN-(N-((N-metil-N-((2-metil-4-tiazoliBmetihamminoìcarbonilWalinihamminoV2-N-^3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 56E si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo all'1-3-5% in cloroformio, 82% del composto desiderato (Rf 0,30, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 687. p.f. 69-72°C.
Esempio 66
A. (2S.3R.4S-5Sì-5-(N-(N-ffN-metil-N-f(2-f(((t-butihossil-carbonillamminol-4-tiazolinmetinamminoì-carhonilWalinihamminoì-2-((((t-butihosshcarbonihamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 62A si otteneva il composto desiderato (Rf 0,68, metanolo al 10% in cloroformio).
B. f2S.3R.4S.5Sì-2-ammino-5-(N-(N-f(N-metil-N-ff2-ammino-4-tiazolihmetihamminoì-carhonil)valinil)ammino)-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 66A si otteneva il composto desiderato.
C. f2S.3R-4S.5Sì-5-(N-(N-ffN-metil-N-l72-ammino-4-tiazolilì-metiBamminoìcarboni0valini0-ammino^-2-f(fft-butihossiìcarboninammino)-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 61 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 47A con
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il risultante composto dell'Esempio 66B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2%, poi al 4%, poi al 6% in cloroformio, 61 mg (67%) del composto desiderato (Rf 0,35, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 103-107°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 669.
Esempio 67
f2S.3S.5SV5-(N-ff(t-Butih-ossflcarboniBamminoì-2-(N-(N-f(N-metil-N-((2-ammino-4-tiazolil)metil)-amminoì-carbonilWalinihamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Una soluzione di 0,12 mmoli del risultante composto dell'Esempio 57B in 1 mi di diclorometano venne trattata con 0,14 mmoli di di-t-butildicarbonato. Dopo aver agitato per tre giorni a temperatura ambiente, la soluzione fu concentrata sotto vuoto e fu purificata mediante cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2% - 3,5% - 5% in cloroformio ottendosi 48 mg (58%) del composto desiderato (Rf 0,22, metanolo al 10% in cloroformio).
Spettro di massa: (m + 1 )+ = 653.
Esempio 68
(2S.3S.5Sì-2-fN-ffft-Butilìossiìcarboninamminoì-5-fN-fN-f(N-metil-N-f(2-ammino-4-tiazolil)metin-amminol-carbonihvalinilìamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 67 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 57B con il risultante composto dell'Esempio 58B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 3,5% in cloroformio, 42 mg (54%) del composto desiderato.
Esempio 69
A. 2-(((N-Metihamminoìmetihbenzimmidazolo
Impiegando la procedura dell'Esempio 43A ma sostituendo il 4-(clorometil)tiazoIo cloridrato con il 2-(clorometil)benzimmidazolo cloridrato si otteneva il composto desiderato come una resa del 30% dopo cromatografia su gel di silice impiegando 2% isopropilammina/5%metanolo in cloroformio.
B. N-(fN-Metil-N-((2-benzimmidazolinmetihamminoì-carbonih-valina metil estere
Impiegando la procedura dell'Esempio 41B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41A con il risultante composto dell'Esempio 69A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 4% in cloroformio, 1,74 g (87%) del composto desiderato (Rf 0,50), metanolo al 4% in cloroformio.
C. N-((N-Metil-N-f(2-benzimmidazolihmetilìamminoì-carbonilì-valina
Impiegando la procedura dell'Esempio 41C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41B con il risultante composto dell'Esempio 69B si otteneva il composto desiderato.
D. N-f(N-Metil-N-f(2-benzimmidazoliBmetihamminoì-carbonih-valina p-nitrofenil estere
Impiegando la procedura dell'Esempio 41D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41C con il risultante composto dell'Esempio 69C si otteneva il composto desiderato.
E. f2S.3S.5SÌ-5-(N-fN-f(N-Metil-N-ff2-benzimmidazolin-metihamminoìcarbonihvalinihamminoì-2-(N-((3-piridinill-metossicarboniBamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,4S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossi-carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 45D con il risultante composto dell'Esempio 69C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2,5% poi al 4,5% in cloroformio, 74,2 mg (62%) del composto desiderato (Rf 0,30, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 97-100°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 706.
Anal. Calc. per C40H47N7O5 - 0,5 H20: C, 67,21; H, 6,77; N, 13,72.
Trovato: C, 66,83; H, 6,70; N, 13,57.
Esempio 70
A. 2-fN-Metilamminoìmetihchinolina
Una miscela di 1,93 g di chinolin-2-carbossaIdeide e 0,19 g di 10% palladio su carbone in 15 mi di
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metilammina anidra e 45 mi di metanolo fu sbattuta sotto quattro atmosfere di idrogeno per 8 ore. La miscela risultante fu filtrata attraverso Celite e fu concentrata sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato grezzo.
B. N-ffN-Metil-N-f(2-chinolininmetilìammino)carbonil)-valina
Impiegando in successione le procedure degli Esempi 41B e 41 c, ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41A con il risultante composto dell'Esempio 70A si otteneva il composto desiderato.
C. (2S.3S.5Sì-5-fN-fN-((N-Metil-N-(Y2-chinolinin-metilìammino1carboninvalinil)ammino)-2-(N-((3-piridinilì-metossicarbonihamminoì-1,6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 46 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 45D con il risultante composto dell'Esempio 70B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice, impiegando un gradiente di metanolo all'1—2,5% in cloroformio, 105 mg (60%) del composto desiderato (Rf 0,40, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 717.
Esempio 71
f2S.3R.5S^-2-(N-(N-(fN-Metil-N-(f2-chinòlinih-metilìamminotoarbonilìvalinilìamminol-5-(N-(f3-piridinih-mfitossicarboninamminoì1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 45D con il risultante composto dell'Esempio 70B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo all'1—2,5% in cloroformio, 100 mg (60%) del composto desiderato (Rf 0,36, metanolo al 10% in cloroformio), come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 717.
Esempio 72
A. I-CN-Metilamminoìmetilìisochinolina
Impiegando la procedura dell'Esempio 70A, ma sostituendo la chinolin-2-carbossaldeide con la iso-chinolin-1-carbossaldeide (Minisci, e al., J: Org. Chem., 1986, 51, 536) si otteneva il composto desiderato grezzo.
B. N-ffN-Metil-N-((1-isochinolinil)metil)amminoVcarbonil)valina p-nitrofenil estere
Usando in successione le procedure degli Esempi 41B, 41C e 41D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41A con il risultante composto dell'Esempio 72A si otteneva il composto desiderato.
C. f2S.3S.5SV5-(N-ffN-Metil-N-(n-isochinolinin-metilìamminoìcarbonilWalininamminoV2-fN-ff3-piridinin-metossi'carbonihamminol1.6-difeni'[-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 72C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3,5% in cloroformio, 98 mg (96%) del composto desiderato (Rf 0,41, metanolo al 10% in cloformio) come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 717.
Esempio 73
(2S.3S.5SW2-fN-(N-(fNl-Metil-N-((1-isochinolinih-metihamminoìcarbonilìvalinihamminoì-5-(N-f(3-niridinih-metossicarbonihamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 72C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-3,5% in cloroformio, 69 mg (67%) del composto desiderato (Rf 0,41), metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 717.
Compio 74
(2S.3S.5Sì-2-(N-fN-((N-MRtil-N-((2-benzimmidazolinl-metihammino)carbonilWalinilìamminoì-5-fN-f(3-piridinih-rrifitossicarbonihamminoì-1,6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 45D con il risultante composto dell'Esempio 69C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegan49
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do metanolo dapprima al 2,5% poi al 4,5 percento in cloroformio, 74 mg (62%) del composto desiderato (Rf 0,27, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido biancastro, p.f. 110-114°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 706.
Esempio 75
A. ((2-Tiazolilìmetih-f4-nitrofenihcarbonato.
Una soluzione di 2,3 g (11,5 mmoli) di (4-nitrofenile)-cloroformiato in 20 mi diclorometano fu raffreddata a 0°C fu trattata in successione con una soluzione di 1,2 g (10,4 mmoli) di 2-(idrossimetil)tiazolo (Dondoni, e. al., Synthesis, 1987, 998; Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2901) in 5 mi di clorometano e 1,7 mi (15,7 mmoli) di 4-metilmorfolina. Dopo l'aggiunta, la soluzione fu lasciata arrivare a temperatura ambiente, fu sottoposta ad agitazione per 0,5 ore e fu concentrata sotto vuoto. La cromatografia di gel di silice del residuo impiegando dapprima cloroformio poi metanolo all'I % in cloroformio dava 1,15 g (39%) del composto desiderato (Rf 0,73, metanolo al 10% in cloroformio).
B. (2S.3S.5SÌ-2.5-Bis-(N-f(2-tiazolihmetossicarbonilì-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano.
Una soluzione di 130 mg (0,46 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 75A e 60 mg (0,21 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E in 0,5 mi di tetraidrofurano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione risultante fu concentrata sottovuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia di gel di silice impiegando metanolo da prima al 2% poi al 4% in cloroformio ottenendosi 99 mg (83%) del composto desiderato (Rf 0,73, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 66-69°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 567.
Anal. Calc. per C28H36N4O5S2 • 0,5 H20: C, 58,42; H 5,43; N 9,73.
Trovato: C 58,23; H, 5,20; N, 9,61.
Esempio 76
f2S.3R.4R.5Sì-2.5-Bis-fN-(f3-piridininmetossicarbonihammino)-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 75B ma sostituendo II risultante composto dell'Esempio 75A con il risultante composto dell'Esempio 37A e sostituente il risultante composto dell'Esempio 1E con il risultante composto dell'Esempio 4A si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 3,5% in cloroformio, 280 mg del composto desiderato (Rf 0,25, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 191-193°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 571.
Anal. Calc. per C32H34N4O6: C, 67,35; H, 6,01; N, 9,82.
Trovato: C, 67,11; H, 6,01; N, 9,64.
Esempio 77
(2S.3R.4S.5SV2.5-Bis-(N-((3-piridinihmetossicarbonilìamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 75B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 75A con il risultante composto dell'Esempio 37A e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1E con il risultante composto dell'Esempio 13D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima al 2% poi al 3% in cloroformio, a 110 mg del composto desiderato (Rf 0,42, metanolo al 10% in cloro formio) come un solido bianco, p.f. 180-186°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 571.
Esempio 78
A. ((4-TiazolilìmetilH4-nitrofenihcarbonato.
Impiegando la procedura dell'Esempio 75A ma sostituendo il 2-(idrossimetil)tiazolo con il 4-(idrossi-metil)tiazolo (Kollonitsch, brevetto USA N. 3 299 083) si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando dapprima cloroformio poi metanolo all'1 % in cloroformio, 380 mg (31%) del composto desiderato (Rf 0,70, metanolo al 10% in cloroformio).
B. f2S.3S.5Sì-2.5-Bis-fN-ff4-tiazolinmetossicarbonin-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 75B ma sostituendo il restante composto dell'Esempio 75A con il risultante composto dell'Esempio 78A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 4% in cloroformio, 98,6 mg (83%) del composto desiderato (Rf 0,43, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 64-66°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 567.
Anal. Calc. per C28H36N4O5S2 • 0,5 H20: C, 58,42; H, 5,43; N, 9,73.
Trovato: C, 58,45; H, 5,24; N, 9,61.
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Esempio 79
A. ((2-Metil-5-tiazolilìmetilW4-nitrofenihcarbonato.
impiegando la procedura dell'Esempio 75A, ma sostituendo il 2-(idrossimetil)tiazolo con il 2-metil-5-(idrossimetil)tiazolo (Mashraqui e Keehn, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4461) si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato al 6% in cloroformio, 243 mg (65%) del composto desiderato (Rf 0,25, metanolo al 10% in cloroformio).
B. (2S.3S.5Sì-2.5-Bis-(N-ff2-metil-5-tiazolilì-metossicarboninamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 75B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 75A con il risultante composto dell'Esempio 79A si ottenevano, con cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 3% in cloroformio, 49 mg (29%) del composto desiderato (Rf 0,5, metanolo al 10% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1)+ = 595.
Esempio 80
A. 5-fCarbetossntiazolo.
Secondo la procedura di Mashraqui e Keehn (J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4461), si condensò l'etil a-cloro-a-formilacetato con tioformammide e si distillò sotto vuoto ottenendosi 5,65 g (33%) del composto desiderato.
B. 5-fidrossimetilìtiazolo
Secondo la procedura di Mashraqui e Keehn (J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4461), si ridusse il 5-(carbetossi)tiazolo con idruro di litio e alluminio ottenendosi il composto desiderato grezzo con una resa del 44%.
C. ((5-tiazolil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato
Impiegando la procedura dell'Esempio 75A ma sostituendo il 2-(idrossimetil)tiazolo con il 5-(idrossi-metil)tiazolo e lasciando procedere la reazione a temperatura ambiente per 2 giorni si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato al 6% in cloroformio, 1,1 g (71%) del composto desiderato (Rf 0,22, etil acetato al 6% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1)+ = 281.
D. f2S.3S.5Sì-2.5-Bis-CN-((,5-tiazolinmetossicarbonin-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 75B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 75A con il risultante composto dell'Esempio 80C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 3% in cloroformio, 145 mg (73%) del composto desiderato (Rf 0,56, metanolo al 10% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1)+ = 567.
Esempio 81
A. N-^4-Metilpiperazin-1-incarbonii)valina Metil estere.
Impiegando la procedura dell'Esempio 41B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41A con 1-metilpiperazina si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima al 5% poi al 7,5% in cloroformio, 1,40 g (100%) del composto desiderato (Rf 0,14, metanolo al 5% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 258.
B. N-((4-Metilpjperazin-1-ihcarbonilWalina.
Impiegando la procedura dell'Esempio 41C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41B con il risultante composto dell'Esempio 81A si otteneva il composto desiderato.
C. (2S.3R.4S.5Sì-5-(N-fN-((4-Metilpiperazin-1-ihcarbonih-valinihamminoì-2-(N-f((t-butihossiì-carboniflamminoV3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Ad una soluzione di 70 mg (0,175 mmoli) il risultante composto dell'Esempio 62A, 0,21 mmoli del risultante composto dell'Esempio 81B, 35 mg (0,26 mmoli) di 1-idrossibenzotriazolo monoidrato e 38 ni (0,35 mmoli) di 4-metilmorfolina in 1 mi di tetraidrofurano si aggiunsero 50 mg (0,26 mmoli) di etil-(3-
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dimetilamminopropil)carbodiimmide. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione per 16 ore a temperatura ambiente, fu diluita con metanolo al 5% in cloroformio, fu lavata con NaHCC>3 acquoso saturo e con soluzione salina satura, fu essiccata su Na2S04, e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 3%, 6% e 10% in cloroformio dava 82 mg (75%) del composto desiderato (Rf 0,18, metanolo al 10% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + H)+ = 626.
Anal. Calc. per C34H51N5O6 - 0,5 H20: C, 64,33; H, 8,26; N, 11,03.
Trovato: C, 64,05; H, 8,07; N, 11,07.
Esempio 82
A. (2S.3S.4S.5Sì-5-ammino-2-fN-(N-(f2-DÌridinihmetossicarboninvalinilìamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 47A ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante com posto dell'Esempio 2D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 13D con il risultante composto dell'Esempio 11C si ottenevano, sotto cromatografia di gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, 340 mg (38%) del composto desiderato (Rf 0,20, metanolo al 10% in cloroformio).
B. f2S.3S.4S.5SV2-(N-(N-f(-2-piridininmetossicarboninvalinilìamminoì-5-fN-((3-piridiniPmetossicarbonihamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 47B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 47A con il risultante composto dell'Esempio 82A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi ai 4% in cloroformio, 86,7 mg (69%) del composto desiderato come un solido bianco, p.f. 84-85°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 670.
Anal. Calc. per C37H43N5O6 • 1,0 H20: C, 64,61; H, 6,59; N, 10,18.
Trovato: C, 64,46; H, 6,22; N, 10,04.
Esempio 83
(2S.3S.4S.5Sì-2.5-Bis-(N-f(3-piridininmetossicarbonihamminol-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 75B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 75A con il risultante composto dell'Esempio 37A e sostituendo il risultante compo sto dell'Esempio 1E con il risultante composto dell'Esempio 11C si ottienevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 5% in cloroformio, 98,6 mg (74%) del composto desiderato (Rf 0,45, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 80-82°C.
Spettro di massa (M + 1)+ = 571.
Anal. Calc. per C32H34N4O6 • 0,5 H20: C, 66,31; H, 6,08; N, 9,67.
Trovato: C, 66,09; H, 5,95; N, 9,53.
Esempio 84
A. (2S.3R.4S.5S)-5-Ammino-2-fN-fN-ff(benzilìossiìcarbonil)valinil)amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 47A ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con Cbz-valina p-nitrofenil estere si otteneva il composto desiderato.
B. (2S.3R.4S.5Sì-5-fN-(N-f(4-Metilpiperazin-1-in-carbonihvalinillamminoì-2-(N-(N-(((benzilV ossi)carbonilWalininamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 81C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 62A con il risultante composto dell'Esempio 84A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, 96,3 mg (71%) del composto desiderato (Rf 0,11, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 216-219°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 759.
Anal. Calc. per C42H58N607 • 0,75 H20: C, 65,30; H, 7,76; N, 10,88.
Trovato: C, 65,48; H, 7,49; N, 10, 97.
Esempio 85
(2S.3R.4R.5Sì-2.5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-f(4-tiazoliD-metih-amminoìcarbonihvalinihamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Una soluzione di 75 mg (0,25 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 43B e 0,75 mmoli del ri-
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sultante composto dell'Esempio 4A in 1 ml di tetraidrofurano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 54 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 5% in cloroformio, dava 182 mg (91%) del composto desiderato (Rf 0,33, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 92-94°C. Spettro di massa: (M + 1)+ = 807.
Anal. Calc. per C40H54N8O6S2 • H2O: C, 58,23; H, 6,84; N, 13,58.
Trovato: C, 57,87; H, 6,49; N, 13,40.
Esempio 86
(2S.3S.4S.5Sl-2.5-Bis-(N-fN-ffN-metil-N-ff4-tiazo[il)-metil)-ammino)carbonillvalinil)ammino)-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 3G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 1E con il risultante composto dell'Esempio 11C e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 43B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 5% in cloroformio, 179 mg (89%) del composto desiderato (Rf 0,35, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 94-95°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 807.
Anal. Calc. per C40H54N8O6S2 • 0,5 H20: C, 58,87; H, 6,79; N, 13,73.
Trovato: C, 58,69; H, 6,52; N, 13,66.
Esempio 87
(2S.3R.4S.5SÌ-2.5-Bis-(N-fN-f(N-metil-N-(f4-tiazolifl-metilì-amminoìcarbonilìvalinilìamminoV3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 13D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 5% in cloroformio, 169 mg (85%) del composto desiderato (Rf 0,31, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 165-167°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 807.
Anal. Calc. per C40H54N8O6S2 • 0,5 H20: C, 58,87; H, 6,79; N, 13,73.
Trovato: C, 58,61; H, 6,57; N, 13,57.
Esempio 88
(2S.3S.5SV2.5-Bis-(N-(N-ffN-metil-N-((4-tiazolih-metinamminoìcarboninvalinihamminoH .6-difenil-3-idrossiesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 1E si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 5% in cloroformio, 151 mg (77%) del composto desiderato (Rf 0,31, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 154-156°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 791.
Anal. Calc. per C40H54N8O5S2 • 0,25 H20: C, 60.39; H, 6,90; N, 14,09.
Trovato: 60,30; H, 6,74; N, 13,96.
Esempio 89
A. f2S.3S.4S.5Sì-5-Ammino-2-M-fN-ffN-metil-N-(Y2-pindinin-metil)ammino)carboniO-valinihamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 47A ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 13D con il risultante composto dell'Esempio 11C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, 282 mg (40%) del composto desiderato (Rf 0,14, metanolo al 10% in cloroformio).
B. f2S.3S.4S.5SV5-fN-/N-^N-Metil-N-^4-tiazolil)-metil)ammino)carbonil)valininammino)-2-(N-(N-((N-metil-N-(f2-piridinihmetilìammino)carbonilìvalinilìamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 43B e sostituendo il (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossi-carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 89A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima all'1,5% poi al 3% poi al 5% in cloroformio, 73 mg (83%) del composto desiderato (Rf 0,37, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 84-88°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 801.
Anal. Calc. per C42H56N806S • 0,5 H20: C, 62,28; H, 7,09; N, 13,83.
Trovato: C, 62,03; H, 6,89; N, 13,64.
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Esempio 90
(2S.3S.4S.5SÌ-2-fN-fN-(fN-Metil-N-((2-piridinilìmetilì-ammino)carfaoriil)valinil)amminoì-5-fN-(N-ffN-metil-N-((3-piridinihmetihamminoìcarbonilWalininamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 24F e sostituendo il (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossi-carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 89A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice in successione con metanolo al 2%, 4% e 6% in cloroformio, 64 mg (73%) del composto desiderato (Rf 0,25, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 92—94°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 795.
Esempio 91
(2S.3S.4S.5Sì-2-(N-(N-f(N-Metil-N-f(2-piridininmetiD-amminoìcarboni0valininammino)-5-fN-(N-ff4-metil-piperazin-1-ihcarboninvaliniBamminoV3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 81C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 62A con il risultante composto dell'Esempio 89A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 5% e al 10% in cloroformio, 65 mg (62%) del composto desiderato (Rf 0,15, metanolo al 10% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 773.
Esempio 92
f2S.3S.4S.5Sì-2.5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-f(2-ff(ft-butihosshcarboninamminoì-4-tiazolihmetiB-amminoVcarboniDvalininamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Ad una soluzione di 70 mg (0,23 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 11C, 0,52 mmoli del risultante composto dell'Esempio 45D, 94 mg (0,69 mmoli) di 1-idrossibenzotriazolo monoidrato 50 ni (0,46 mmoli) di 4-metilmorfolina in 1 mi di dimetilformammide si aggiunsero 130 mg (0,69 mmoli) di etil-(3-dimetilamminopropil)-carbodiimmide. La soluzione risultante fu sottoposta ad agitazione per 16 ore a temperatura ambiente, fu diluita con etil acetato, lavata con NaHC03, acquoso saturo, essiccata su Na2S04, e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2% e al 5% in cloroformio dava 210 mg (88%) del composto desiderato (Rf 0,57, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 143-145°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 1037.
Esempio 93
(2S.3R.4S.5SV2.5-Bis-(N-(N-«N-metil-N-((2-f(ffl-butinossiìcarboninamminoì-4-tiazolilìmetin-ammino)carbpnihvalinil)amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 92 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 11C con il risultante composto dell'Esempio 13D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2% in cloroformio, 188 mg (80%) del composto desiderato (Rf 0,5, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 138-140°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 1037.
Esempio 94
(2S.3S.5Sì-2.5-Bis-(N-fN-((N-metil-N-f(2-((fft-butihossO-carbonilìamminoM-tiazolinmetilì-amminoì-carbonilWalinih-amminoì1.6-difenil-3-idrossiesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 92 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 11C con il risultante composto dell'Esempio 1E si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2% in cloroformio, 102 mg (43%) del composto desiderato (Rf 0,57, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 115-120°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 1021.
Esempio 95
(2S.3S.4S.5Sì-2.5-Bis-(N-(N-(fN-metil-N-((2-ammino-4-tiazolihmetinamminoìcarbonilìvalinin-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 92 si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, 62 mg (43%) del composto desiderato (Rf 0,16, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido biancastro, p.f. 122-124°C.
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Spettro di massa: (M + 1)+ = 837.
Anal. Calc. per C40H56N10O6S2 • 0,5 CH3OH - 0,5CHCI3: C, 53,98; H, 6,41; H, 15,35.
Trovato: C, 53,80; H, 6,36; N, 14,98.
Esempio 96
f2S.3R.4S.5Sì-?.5-Bis-(N-fN-(fN-metil-N-((2-ammino-4-tiazoliBmetihamminokarboniflvalinin-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con ii risultante composto dell'Esempio 93 si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, seguito da 2% isopropilammina/10% metanolo in cloroformio, 53 mg (38%) del composto desiderato (Rf 0,15, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 130-134°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 837.
Anal. Calc. per C40H56N10O6S2 • 2,25 H2O: C, 54,74; H, 6,95; N, 15,96.
Trovato: C, 54,74; H, 6,56; N, 15,57.
Esempio 97
f2S.3S.5SÌ-2.5-Bis-(N-(N-f(N-metil-N-f(2-ammino-4-tiazolihmetinammino)carbonil)valinih-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con ii risultante composto dell'Esempio 94 si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, 52 mg (72%) del composto desiderato (Rf 0,18, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 110-114°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 821.
Anal. Calc. per C40H56N10O6S2 • 0,5 CH3OH ■ 0,25CHCI3: C, 56,47; H, 6,75; N, 16,16.
Trovato: C, 56,85; H, 6,47; N, 15,45.
Esempio 98
(2S-3S.4S.5S1-2-fN-fN-((N-Metil-N-((2-DÌridinihmetihamminoìcarboniBvalininamminoì-5-fN-(N-ffN-metil-N-ff2-tiazolihmetihamminoìcarbonilWalinihamminoV3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 41D e sostituendo il (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossi-carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 89A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 5% in cloroformio, 68 mg (78%) del composto desiderato (Rf 0,34, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 96-97°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 801.
Anal. Calc. per C42H56N806S ■ 0,5 H20: C, 62,28; H, 7,09; N, 13,83.
Trovato: C, 62,35; H, 6,98; N, 13,67.
Esempio 99
A. (2S.3S.4S.5S)-2-Ammino-5-fN-(N-(YN-metil-N-ff4-tiazolil)-metilìamminoìcarbonil)valinin-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 47A ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 13D con il risultante composto dell'Esempio 11C e sostituendo ii risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 43B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 10% in cloroformio, 113 mg (32%) del composto desiderato (Rf 0,21, metanolo al 10% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1)+ = 669.
B. f2S.3S.4S.5SV2-(N-(N-(fN-Metil-N-((2-(f(ft-butihossn-carbonihamminoM-tiazolihmetih-ammino^-carbonilWalinin-amminoV5-(N-(N-metil-N-((4-tiazolihmetilìamminoìcarbonih-valinilì-amminoì-3.4-diirirossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 99A si otteneva il composto desiderato grezzo (Rf 0,71, metanolo al 10% in cloroformio).
55
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CH 684 696 A5
C. (2S.3S-4S.5SV2-fN-(N-ffN-Metil-N-f(2-arnmino-4-tiazolih-metinamminoìcarbonihvalininamminoì-5-(N-(N-f(N-metil-N-((4-tiazolilìmeti0amminoìcarbonihvalinih-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 99B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2%, 4% e 6% in cloroformio, 61 mg (58%) del composto desiderato (Rf 0,24, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 118-120°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 822.
Anal. Calc. per C40H55N9O6S2 • 0,5 CHCI3: C, 55,20; H, 6,29; N, 14,30.
Trovato: C, 55,46; H, 5,91; N, 14,21.
Esempio 100
(2S.3R.4R.5SV2.5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-(Y2-benzimmidazolin-metinamminoìcarbonilìvalinilì-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 69D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 10% in cloroformio, 78 mg (40%) del composto desiderato (Rf 0,18, metanolo al 10% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 873.
Esempio 101
(2S.3S.4S.5S)-2.5-Bis-(N-(N-ffN-metil-N-rf2-benzimmidazolin-metinamminoìcarbonilWalinilì-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 69D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 11C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 10% in cloroformio, 100 mg (50%) del composto desiderato (Rf 0,15, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 107-109°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 873.
Esempio 102
(2S.3R.4S.5Sì-2.5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-f(2-benzimmidazolih-metinamminoìcarbonilWalinih-ammino)-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 69D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 13D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 10% in cloroformio, 100 mg (50%) del composto desiderato (Rf 0,22, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 145-146°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 873.
Esempio 103
(2S.3S.5Si-2.5-Bis-(N-fN-((N-metil-N-f(2-benzimmidazolihmetiliamminotoarbonilivalinih-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 69D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 1E si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 6% in cloroformio, 130 mg (61%) del composto desiderato (Rf 0,28, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 150-152°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 857.
Esempio 104
(2S.3R.4S.5SV2.5-Bis-fN-fN-(f4-metil-piperazin-1-ilìcarbonilWalinihamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 92 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 11C con il risultante composto dell'Esempio 13D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 45D con il risultante composto dell'Esempio 81B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silie impiegando metanolo al 10% in cloroformio seguito da 2% isopropilammino/2% metanolo in cloroformio, 74 mg (42%) del composto desiderato (Rf 0,25, 2% isopropilammina/5% metanolo in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1)+ = 751.
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CH 684 696 A5
Esempio 105
(2S.3S.4S.5Sì-2-(N-(N-((N-Metil-N-((4-tiazolihmetinamminoì-carbonilWaliniBamminoì-5-fN-fN-ff4-mfìtilpiperazin-1-ilìcarboninvalininamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 81C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 62A con il risultante composto dell'Esempio 99A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2%, 4% e 6% in cloroformio, 68 mg (69%) del composto desiderato (Rf 0,24, metanolo al 10% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1)+ = 779.
Esempio 106
C2S.3R.4S.5Sì-2-CN-CN-C('N-Metil-N-C(2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-tiazolilìmetihamminoìoarbonihvalinihamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 41D e sostituendo il (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossi-carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 47A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2%, 3,5% e 4% in cloroformio, 87 mg (85%) del composto desiderato (Rf 0,33, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 174-176°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 801.
Anal. Calc. per C42H56N806S: C, 62,98; H, 7,05; N, 13,99.
Trovato: C, 62,59; H, 6,99; N, 13,83.
Esempio 107
A. f2S.3S.4S.5SV2-(N-(N-f(N-Metil-N-((2-(((ft-butinossiì-carboniBamminoM-tiazolilìmetilì-amminotoarhonilWalininamminoì-5-fN-(N-((N-metil-N-((2-piridinihmetiDamminoìcarboninvalinih-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 89A si otteneva il composto desiderato (Rf 0,65, metanolo al 10% in cloroformio).
B. (2S.3S.4S.5S^-2-(N-(N-f(N-Metil-N-((2-ammino-4-tiazolilì-metihamminotoarbonilWalinilìamminoì-5-(N-(N-f(N-mp.til-N-(f2-piridininmetinamminoìcarbonilì-valininamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 107A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 3%, 5% e 7% in cloroformio, 53 mg (35%) del composto desiderato (Rf 0,21, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 97-99°C.
Anal. Calc. per C42H57N9O6S • H20: C, 60,48; H, 7,13; N, 15,11.
Trovato: C, 60,25; H, 6,85; N, 14,84.
Esempio 108
A. (2S.3S.4S.5Sì-2-Ammino-5-(N-(N-((N-metil-N-(f2-tiazolih-metiBamminoìcarbonil)valiniB-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 47A ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 13D con il risultante composto dell'Esempio 11C e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 41D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silie impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, 248 mg (54%) del composto desiderato (Rf 0,20, metanolo al 10% in cloroformio).
B. (2S.3S.4S.5Sì-2-(N-(N-f(N-Metil-N-((2-ffl(t-butilìossiy-carbonihamminoì-4-tiazolihmetih-amminoìcarboniBvalinihamminoì-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-tiazoliBmetinamminoìcarbonilìvaliniB-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 108A si otteneva il composto desiderato (Rf 0,60, metanolo al 10% in cloroformio).
C. C?S.3S.4S.5Si-2-fN-fN-fCN-Metil-N-(f2-ammino-4-tiazolili-metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-fN-(N-((N-metil-N-f(2-tiazoliBmetihamminotoarboninvalinih-amminoV3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A
57
5
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40
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50
55
CH 684 696 A5
con il risultante composto dell'Esempio 108B si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 3%, 5% e 7% in cloroformio, 69 mg (60%) composto desiderato (Rf 0,18, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 108-111°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 822.
Anal. Calc. per C40H55N9O6S2 • 1,5 H2O: C, 56,58; H, 6,88; N, 14,85.
Trovato C, 56,66; H, 6,51; N, 14,62.
Esempio 109
A. (2S.3R.4S.5Sì-2-ammino-5-(N-fN-((N-metil-N-ff2-piridinilì-metilìamminoìcarbonilWalinin-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 62B si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 5% poi al 10% in cloroformio, una resa del 67% del composto desiderato (Rf 0,23, metanolo al 10% in cloroformio).
B. (2S.3R.4S.5S)-2-fN-(N-((N-Metil-N-f(2-tiazolinmetinamminotoarbonihvaliniBamminoì-5-(N-fN-ffN-metil-N-((2-piridinihmetinamminolcarbonilìvalinihamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il restante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 41D e sostituendo il (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossicar-bonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 109A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2%, 3,5% e 4% in cloroformio, 91 mg (79%) del composto desiderato (Rf 0,32, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 173-175°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 801.
Anal. Calc. per C42H56N8O6S • 0,5 H20: C, 62,28; H, 7,09; N, 13,83.
Trovato: C, 62,23; H, 7,00; N, 13,45.
Esempio 110
A. (2S.3R.4S.5Sì-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-((((t-butihossiì-carbonihamminoM-tiazolilìmetih-amminoìcarbonilìvalinihamminoì-2-(N-fN-f(N-metil-N-((2-piridininmetinamminoìcarboninvalinih-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridini!)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 47A si otteneva il composto desiderato (Rf 0,63, metanolo al 10% in cloroformio).
B. f2S.3R.4S.5SV5-fN-fN-(fN-Metil-N-((2-ammino-4-tiazolin-metilìamminoìcarbonihvaliniBammino)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-DiridiniDmetihamminoìcarbonih-valinihamminoì3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 110A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2%, 5% e 7% in cloroformio, 68 mg (57%) del composto desiderato (Rf 0,28, metanolo al 10% in cloroformio).
Esempio 111
A. N-((4-Morfolinihcarboninvalina Metil Estere.
Impiegando la procedura dell'Esempio 41B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41A con morfolina si otteneva una resa del 91% del composto desiderato.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 245.
B. N-f(4-MorfolinilìcarbonilWalina.
Impiegando la procedura dell'Esempio 41C ma sostituendo ii risultante composto dell'Esempio 41B con il risultante composto dell'Esempio 111A si otteneva il composto desiderato con una resa del 98%.
C. N-f(4-Morfolinincarbonilìvalina p-Nitrofenil Estere.
Impiegando la procedura dell'Esempio 41D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41C con il risultante composto dell'Esempio 111B si ottenne il composto desiderato.
58
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 684 696 A5
D. f2S.3S.4S.5Sl-5-(N-(N-f(4-MorfolinincarbonilWalinihammino)-2-(N-CN-(f2-piridinih-metossicarbonihvalinihamminoi-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 45D con il risultante composto dell'Esempio 111B e sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)me-tossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 82A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2% e al 4% in cloroformio, 75 mg (68%) del composto desiderato (Rf 0,29, metanolo al 10% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1)+ = 747.
Anal. Calc. per C40H54N6O8 • 1,5 H20: C, 62,08; H, 7,42; N, 10,86.
Trovato: C, 62,20; H, 7,16; N, 11,11.
Esempio 112
A. (2S.3S.4S.5SÌ-5-(N-(N-((N-Metil-N-f(2-((((t-butiDossh-carbonilìamminoì-4-tiazolilìmetih-ammino)-carbonihvalinilì-amminoì-2-(N-(N-((2-piridinilìmetossicarbonilWalinih-amminoW3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 45E ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 82A si otteneva il composto desiderato (Rf 0,66, metanolo al 10% in cloroformio).
B. f2S.3S.4S.5SÌ-5-(N-fN-((N-Metil-N-f(2-ammino-4-tiazolih-metihamminoìcarbonihvaliniB-ammino)-?-(N-fN-fY:?-piridinil)-metossicarbonil)valinil)ammino)-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 112A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2%, 5% e 7% in cloroformio, 60 mg (50%) del composto desiderato (Rf 0,24, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 188-192°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 803.
Anal. Calc. per C41H54N8O7S • H20: C, 59,98; H, 6,87; N, 13,65.
Trovato: C, 60,27; H, 6,58; N, 13,48.
Esempio 113
f2S.3S.5S)-2.5-Bis-fN-(N-(f4-morfoliniDcarbonil)valiniDammino)-1.6-difenil-3-idrossiesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante com posto dell'Esempio 1E e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 111C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in cloroformio, 62 mg (58%) del composto desi derato (Rf 0,28, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 198-201 °C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 709.
Esempio 114
A. f2S.3S.5Sì-5-Ammino-2-(N-fN-((N-metil-N-((2-piridinihmetinamminoìcarboni0valini0-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 63B si otteneva il composto desiderato (Rf 0,28, 2% isopropi-lammina/2% metanolo in cloroformio).
B. (2S.3S.5Sì-5-(N-fN-((N-Metil-N-((2-tiazolilìmetilì-ammino)carbonilìvalinih-2-fN-fN-f(N-metil-N-f(2-piridinihmetiBamminoìcarboniBvalinilìamminon .6-difenil-3-idrossiesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 41D sostituendo il (2S,3S,5S)-5-ammino-2(N-((3-piridinil)metossicar-bonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 114A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 4% in cloroformio, 75 mg (73%) del composto desiderato (Rf 0,34, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 158-160°C.
Spettro di massa (M + 1 )+ = 785.
Anal. Calc. per C42H56N8O5S: C, 64,26; H, 7,19; N, 14,27.
Trovato: C, 63,89; H, 7,14; N, 14,08.
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Esempio 115
A. (2S.3S.5SV2-Ammino-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinihmetilìamminolcarboninvalinin-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 58B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 58A con il risultante composto dell'Esempio 64 si otteneva il composto desiderato (Rf 0,20, 2% isopropilam-mina/2% metanolo in cloroformio).
B. (2S.3S.5Sì-2-(N-(N-(fN Metil-N-ff2-tiazolinmetilìarnminoì-carboninvalinil}-5-(N-fN-f(N-metil-N-f(2-piridinihmetiBamminoìcarboninvalininamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante com posto dell'Esempio 41D e sostituendo il (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossi-carbonil)ammino)-1,6-difenil-3 idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 115A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima al 2% poi al 4% in cloroformio, 81 mg (78%) del composto desiderato (Rf 0,33, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 156-158°C.
Spettro di massa (M + 1 )+ = 785.
Anal. Calc. per C42H56N8O5S: C, 64,26; H, 7,19; 14,27.
Trovato: C, 63,96; H, 6,99; N, 13,89.
Esempio 116
A. Metil 3-f 1 -Benzimmidazolihpropionato.
Una soluzione di 10,0 g (84 mmoli) in benzimmidazolo, 22,7 mi (250 mmoli) di metil acrilato e 3 gocce di DBU 50 mi di tetraidrofurano fu riscaldata a riflusso per 10 giorni. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 3% in cloroformio ottenendosi 15,7 g (92%) del composto desiderato (Rf 0,58, metanolo al 10% in cloro formio).
B. Acido 3-(1-BenzimmidazolihproDÌonato.
Impiegando la procedura dell'Esempio 41C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41B con ii risultante composto dell'Esempio 116A si otteneva il composto desiderato.
C. f2S.3R.4R.5SV2.5-Bis-(N-(N-(3-n-benzimmidazolilìpropanoinvalinilìamminoV3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 92 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 45D con il risultante composto del'Esempio 116B e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 11C con il risultante composto dell'Esempio 4C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 10% in cloroformio, 216 mg (48%) del compo sto desiderato (Rf 0,20, metanolo al 10% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 843.
Esempio 117
A. (2S.3R.4R.5Sì-5-Ammino-2-fN-ffft-butihossi)-carbonihamminoV3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 62A ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 13D con il risultante composto dell'Esempio 4A che otteneva il composto desiderato (Rf 0,58, metanolo al 10% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 401.
B. f2S.3R.4R.5SÌ-5-(N-(N-ffN-Metil-N-((2-piridiniB-metihamminolcarbonil)valinil)ammino)-2-fN-f((t-butihossn-carboninamminol-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 48B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 48A con il risultante composto dell'Esempio 117A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima all'1 % poi al 2% in cloroformio, 101 mg (83%) del composto desiderato (Rf 0,50, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 648.
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Esempio 118
(2S.3S.4S.5SÌ-2.5-Bis-fN-fN-((N-metil-N-(Y3-piridinih-metinamminoì-carbonilìvalinilìamminoV-3.4-diidrossi-1.6-difenilesann.
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 11C e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 24F si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2%, poi al 5%, poi al 10% in cloroformio, 460 mg (58%) del composto desiderato (Rf 0,17) metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 174-175°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 795.
Anal. Calc. per C44H58N806 • H20: C, 65,00; H, 7,44; N, 13,78.
Trovato: C, 65,09; H, 7,29; N, 13,61.
Esempio 119
C2S.3R.4R.5Sl-2.5-Bis-fN-(N-ffN-metil-N-f(3-DÌridinil)-metinammino)carbonil)valinil)ammino)-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 24F si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima al 5%, poi al 7,5%, poi al 10% in cloroformio, 249 mg (96%) del composto desiderato (Rf 0,31, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 95-97°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 795.
Anal. Calc. per C44H58N806 • 1,5H20: C, 64,29; H, 7,48; N, 13,63.
Trovata: C, 64,30; H, 7,20; N, 13,56.
Esempio 120
(2S.3S.4S.5SÌ-2.5-Bis-fN-fN-^N-metil-N-ff2-DÌridinil)-meti0ammino)carboni0isoleucinil)-amminol-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 11C e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 16C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima al 2%, poi al 3%, poi al 5% in cloroformio, 160 mg (59%) del composto desiderato (Rf 0,38, metanolo al 7,5% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1)+ = 823.
Anal. Calc. per C46H62N806 • H20: C, 65,69; H, 7,67; N, 13,32.
Trovato: C, 65,61; H, 7,49; N, 13,06.
Esempio 121
(2S.3R.4S.5Sì-2.5-Bis-(N-fN-((N-nnetil-N-((2-DÌridinih-metihamminoìcarboninisoleucinin-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano.
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 13D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 16C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima all'1 % poi al 3% in cloroformio, 565 mg (67%) del composto desiderato (Rf 0,37, metanolo al 7,5% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1)+ = 823.
Anal. Calc. per C46H62N806 ■ 0,25 H20: C, 66,76; H, 7,61; N, 13,54.
Trovato C, 66,56; H, 7,53; N, 13,45.
Esempio 122
A. N-fN-Metil-N-((2-piridinihetiBamminoì-carbonihvalina p-nitrofenil estere
Impiegando in successione le procedure degli Esempi 41B, 41C e 41D, ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 41A con 2-((metilammino)etil)piridina si otteneva il composto desiderato.
B. f?S.3S.4S.5SV2.5-Bis-(N-((N-metil-N-((2-piridiniBetin-ammino)carboninvalinin-ammino)-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risulante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 11C e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 122A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima al 2% poi al 5% in cloroformio, 170 mg (62%) del composto desiderato (Rf 0,21, metanolo al 7,5% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 109-111°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 823.
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Anal. Calc. per C46H62N806 • 0,5 H20: C, 66,40; H, 7,63; N, 13,47.
Trovato: C, 66,17; H, 7,51; N, 13,41.
Esempio 123
(2S.3R.4R.5SV2.5-Bis-fN-fN-f(N-metil-N-((2-piridininetm-amminotoarboninvalinin-amminoi-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 122A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima al 7,5% poi al 10% in cloroformio, 220 mg (78%) del composto desiderato (Rf 0,06, metanolo al 7,5% in cloroformio).
Spettro di massa : (M + 1 )+ = 823.
Anal. Calc. per C46H62N806 • H20: C, 65,69; H, 7,67; N, 13,32.
Trovato C, 65,64; H, 7,46; N, 13,26.
Esempio 124
(2S.3R.4S.5Sì-2.5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-(f2-piridinihetih-amminoìcarbonihvalinin-amminoV2.3-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 13D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 122A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima al 5%, poi al 7,5%, poi al 10% in cloroformio, 186 mg (65%) del composto desiderato (Rf 0,23, metanolo al 10% in cloroformio).
Spettro di massa (M + 1)+ = 823.
Esempio 125
f2S.3R.4S.5Sì-2.5-Bis-fN-(N-f(N-metil-N-((3-piridinihmetih-amminoìcarboniBvalinihamminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 13D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 24F si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2%, 7% e 10% in cloroformio, 189 mg (72%) del composto desiderato (Rf 0,20, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido biancastro, p.f. 174-176°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 795.
Anal. Calc. per C44H58N8O6 • H20: C, 65,00; H, 7,44; N, 13,78.
Trovato: C, 65,18; H, 7,19; N, 13,68.
Esempio 126
(2S.3S.5SV2.5-Bis-(N-(N-f(N-metil-N-((3-piridinihmeti0amminoìcarbonihvalinin-amminoì-1.6-difenil-3-idrossietano
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 1E e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 24F si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 2%, poi al 7%, più al 10% in cloroformio, 132 mg (81%) del composto desiderato (Rf 0,18, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido biancastro, p.f. 193-196°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 779.
Anal. Calc. per C44H58N8O5 • H20: C, 66,31; H, 7,59; N, 14,06.
Trovato: C, 66,22; H, 7,51; N, 13,59.
Esempio 127
(2S.3R.4R.5Si-2.5-Bis-(N-(N-(3-(tiazol-2-ilipropanoilivaliniliamminoi-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 92 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 45D con il risultante composto dell'Esempio 34A e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 11C con il risultante composto dell'Esempio 4C si otteneva il composto desiderato.
Esempio 128
(2S.4SV2.4-Bis-(N-fN-(3-(tiazol-2-ihDropanoilWalinilìamnninol-1.5-difenil-3-idrossipentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 92 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 45D con il risultante composto dell'Esempio 34A e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 11C con il risultante composto dell'Esempio 6H si otteneva il composto desiderato.
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CH 684 696 A5
Esempio 129
(2S.3R.4R.5SÌ-2.5-Bis-(N-(N-f(N-metil-N-r(2-tiazolihmetilì-ammino)carbonilìvalinilì-amminoì-3-4-diidrossi-1 .ß-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 41D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo all'1,5%, 2% e 5% in cloroformio, 140 mg (87%) del composto desiderato (Rf 0,27, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 146-148°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 807.
Anal. Calc. per C40H54N8O6S2 • 0,5 H20: C, 58,87; H, 6,79; N, 13,73.
Trovato: C, 58,57; H, 6,60; N, 13,47.
Esempio 130
(2S.3S.4S.5Sì-2.5-Bis-(N-fN-(YN-metil-N-((2-tiazoliB-metin-amminotoarbonilìvalinilì-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 11C e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 41D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo all'1,5%, 2% e 5% in cloroformio, 138 mg (85,7%) del composto desiderato (Rf 0,29, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 176-178°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 807.
Anal. Calc. per C40H54N8O6S2 • 0,5 H20: C, 58,87; H, 6,79; N, 13,73.
Trovato: C, 58,77; H, 6,59; N, 13,61.
Esempio 131
(2S.3R.4S.5Sì-2.5-Bis-(N-(Nl-f(N-metil-N-((2-tiazolilìmetilì-amminoìcarbonihvalinilì-amminoì-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 13D e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 41D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione il metanolo all'1,5%, 2% e 5% in cloroformio, 121,7 mg (75,4%) del composto desiderato (Rf 0,27, metanolo al 10% in cloroformio come un solido bianco, p.f. 198-200°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 807.
Anal. Calc. per C40H54N8O6S2: C, 59,53; H, 6,74; N, 13,88.
Trovato: C, 59,67; H, 6,66; N, 13,80.
Esempio 132
f2S.3S.5Sì-2.5-Bis-(N-(N-f(N-metil-N-((2-tiazolilìmetil1amminoÌRarbonil')valinil')-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 1E e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 41D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo all'1,5%, 2% e 5% in cloroformiom 102 mg (64,6%) del composto desiderato (Rf 0,30, metanolo ai 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 195-197°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ =791.
Anal. Calc. per C40H54N8O5S2 • 0,25 H20: C, 60,39; H, 6,90; N, 14,09.
Trovato: 60,27; H, 6,79; N, 13,94.
Esempio 133
A. f2S.3R.4R.5S)-5-Ammino-2-(N-ff3-piridiniDmetossicarbonilìamminoV3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 48A ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando in successione metanolo al 2%, 3,5%, 10% e 12% in cloroformio, 238 mg (41%) del composto desiderato (Rf 0,10, metanolo al 10% in cloroformio). Spettro di massa: (M + 1)+ = 436.
B. (2S.3R.4R.5S)-2-fN-(N-((2-PiridininnnetossicarbonilWalinihamminoì-5-fN-f(3-DÌridininmetossicarbonihamminol-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 38 ma sostituendo il riusltante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 2D e sostituendo il (2S,3S,5S)-5-ammino-2(N-((3-piridinil)metossicar-
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bonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con il risultante composto dell'Esempio 133A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima al 2% poi al 3,5% in cloroformio, 62,1 mg (58%) del composto desiderato (Rf 0,32, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 189-190°C.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 770.
Anal. Calc. per C37H43N5O7 • 0,25 H20: C, 65,91; H 6,50; N 10,39.
Trovato: C 65,91; H 6,28; N 10,36.
Esempio 134
f2S.3S.4S.5SV5-(N-(N-((N-Metil-N-(f2-piridinilìmetinamminoìcarbonilWalinihamminoì-2-N-((3-piridinihmetossicarbonihamminol-3.4-diidrossi-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 47B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 47A con il risultante composto dell'Esempio 89A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima al 2% poi al 3,5% in cloroformio 74 mg (85%) del composto desiderato (Rf 0,42, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 84-85°C.
Spettro di massa (M + 1)+ = 683.
Anai. Calc. per Csa^eNeOe • 0,5 H20: C, 65,97; H, 6,85; N, 12,15.
Trovato: C, 65,61; H 6,73; N 11,70.
Esempio 135
A. f2S.3S.5SV2-Ammino-5-(N-(f5-tiazolinmetossicarbonihamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano-e (2S.3S.5Sì-5-Ammino-2-fN-((5-tiazolihmetossicarbonihamminoH .6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 37A con il risultante composto dell'Esempio 80C si otteneva, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima al 2% poi al 5% in cloroformio, una miscela dei due composti desiderati. La cromatografia, su gel di silice, della miscela impiegando dapprima isopropilammina al 2% in cloroformio seguita da 2% isopropilammina/1 % metanolo in cloroformio infine 2% isopropilammina/2% metanolo in cloroformio dava 111 mg (16%) di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((5-tiazolil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e 185 mg (28%) di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((5-tiazolil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-di-fenil-3-idrossiesano.
Spettro di massa per ogni composto: (M + 1)+ = 426.
B. f2S.3S.5Si-2-(N-(N-f(2-Piridi'ni'Ümetossicarboninvalinih-ammino)-5-(N-(f5-tiazolin-metossicarboninamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((5-tiazolil)metossicar-bonil)ammino)-1,6-difenii-3-idrossiesano e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 2D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 1% - 3% - 5% in cloroformio, 56 mg (72%) del composto desiderato (Rf 0,50, metanolo al 10% in cloroformio come un solido bianco, p.f. 176-177°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 660.
Anal. calc. per C35H41N5O6S - 1,5 H20: C, 61,21; H, 6,46; N, 10,20.
Trovato: C, 61,08; H, 6,00; N, 10,39.
Esempio 136
f2S.3S.5Sì-5-(N-fN-(72-Piridininmetossicarboninvalininamminoì-2-(N-(f5-tiazoliO-metossicarbonilìamminoV1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((5-tiazolil)metossicar-bonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 2D si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo all'1 %, - 3% - 5% in cloroformio 48 mg (62%) del composto desiderato (Rf 0,47, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 166-168°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 660.
Esempio 137
(2S.3S.5Sì-2-(N-fN-ffN-Metil-N-((2-piridinihmetinamminoì-carbonihisoleucinil)amminoV5-(N-ff5-tiazolillmetossicarbonihamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((5-tiazoliI)metossicar-
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bonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 16C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo prima al 2% poi al 5% in cloroformio, 51 mg (62%) del composto desiderato (Rf 0,43, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 66-69°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 687.
Esempio 138
(2S.3S.5Si-5-fN-fN-f(N-metil-N-(f2-piridinihmetiDamminoVcarbonihisoleucininamminoi-2-(N-((5-tiazolin-metossicarbonil)amminon.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37C ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2(N-((5-tiazoIil)metossicar-bonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 16C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2%-5% in cloroformio, 51 mg (62%) del composto desiderato (Rf 0,47, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 64-67°C.
Spettro di massa: (M + 1)+ = 687.
Esempio 139
(2S.3S.5S)-2-fN-fN-f/N-metil-N-f/2-ammino-4-tiazolil)metil)ammino)carboninvalinil)-amminoì-5-(N-ff5-tiazolihmetossicarbonilìamminoì-1,6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 47B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 47A con il risultante composto dell'Esempio 57B e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 37A con ii risultante composto dell'Esempio 80C si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2%-3%-5% in cloroformio, 46 mg (55%) del composto desiderato (Rf 0,24, metanolo al 10% in cloroformio).
Spettro di massa: (M + 1)+ = 694.
Esempio 140
f2S.4SÌ-2.4-Bis-fN-fN-fN-fBoc-alicinilìvalinil)ammino)-1,5-difenil-1.3-idrossioentano
Una soluzione di 100 mg (0,21 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6H e 79,0 mg (0,94 mmoli) di bicarbonato di sodio in 2 mi di tetraidrofurano e 2 mi di acqua fu trattata con una soluzione di 116,2 mg (0,43 mmoli) di N-t-Bocglicina N-idrossisuccinimmide di tetraidrofurano. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 2 ore, la soluzione fu diluita con diclorometano, fu lavata con acqua, essiccata su MgSCU e concentrata sotto vuoto. La cromatografia, su gel di silice, del residuo impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 129,6 mg (78%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (DMSO-d6) 8 0,69-0,82 (m, 12H), 1,37 (s, 18H), 1,73 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,45-2,62 (m, 2H), 2,73 (br d, 2H), 2,97 (dd, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 5,29 (br d, 1H), 7,02-7,32 (m, 13H), 7,46-7,59 (m, 3H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 783.
Esempio 141
(2S.4SV2.4-Bis-(N-fN-falicinihvalinihamminoì-1-5-difenil-3-idrossinentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6F ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6E con il risultante composto dell'Esempio 140 si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 10% in diclorometano, 48,7 mg (91%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (DMSO-d6) 8 0,70-0,83 (quattro d, 12H), 1,78 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,74 (br d, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,46-3,87 (m, 5H), 4,02 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 5,33 (br d, 1H), 7,08-7,26 (m, 10H), 7,57 (br d, 2H), 7,67 (br d, 1H), 7,86 (br d, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 583.
Esempio 142
(2S.4Si-2.4-Bis-fN-(N-CC4-oiridiniltioiacetil')valinil'iamminoi-1.5-difenil-3-idrossipentano
A. (PS.4S^-P.4-Bis-(N-(N-(bromoacetilWalinihamminoì1.5-difenil-3-idrossipentano
Una soluzione di 100 mg (0,21 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 6H e 34,5 ni (0,43 mmoli) di piridina in 10 mi di diclorometano fu trattata con 37,2 ni (0,43 mmoli) di bromoacetil bromuro a 0°C. Dopo aver agitato a 0°C per un'ora, la soluzionene fu diluita con diclorometano, fu lavata con acqua, essiccata su MgSC>4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia, su gel di silice, del residuo, impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 108,3 mg (71%) del composto desiderato come un solido bianco.
Spettro di massa: (M+H)+ = 709.
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B. f2S.4Sì-2.4-Bis-fN-(N-f(4-oiridiniltioìacetillvalininammino)-amminoì-1.5-difenil-3-idrossipentano
Una soluzione di 50,0 mg (0,070 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 142A e 18,4 fil (0,14 mmoli) di trietilammmina in 2 mi di dimetilformammide fu trattata con 15,6 mg (0,14 mmoli) di 4-mer-captopiridina. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 2 ore, la soluzione fu diluita con diclorometano, fu lavata con acqua, essiccata su NgS04, e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 57,2 mg (73%) del composto desiderato come un solido di colore giallo pallido.
1H NMR (CDCls) 5 0,72 (t, 6H), 0,79 (t, 6H), 1,74 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,76 (br d, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,70-3,95 (m, 5H), 4,03 (m, 2H), 4,23 (dd, 1H), 5,32 (d, 1H), 7,047-7,25 (m, 10H), 7,31 (m, 4H), 7,54 (br d, 1H), 7,62 (br d, 1H), 8,02 (br d, 1H), 8,18 (br d, 1H), 8,34 (m, 4H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 771.
Esempio 143
(2S.4SÌ-2.4-Bis-fN-(N-((2-piridiniltio)acetinvalinihamminoì-1.5-difenil-3-idrossipentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 142B ma sostituendo la 4-mercaptopiridina con la 2-mercapto-piridina si ottenevano 32,3 mg (85%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (DMSO-d6) 8 0,62 (d, 3H), 0,68 (due d, 6H), 0,76 (d, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,58 (dd, 2H), 2,70 (br d, 2H), 2,96 (dd, 1H), 3,73-3,96 (m, 5H), 4,01 (m, 2H), 4,18 (dd, 1H), 5,29 (d, 1H), 7,04-7,23 (m, 12H), 7,36 (dd, 2H), 7,49 (br d, 1H), 7,56 (br d, 1H), 7,64 (td, 2H), 7,83 (br d, 1H), 8,00 (br d, 1H), 8,38 (tt, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 771.
Esempio 144
f2S.4SV2.4-Bis-(N-fN-fN-facetihglicininvalinil)ammino)-1.5-difenil-3-idrossipentano
Una soluzione di 200 mg (0,34 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 141 e 98,4 [il (0,75) di trietilammina in 4 mi di dimetilformammide fu trattata con 68,0 ni (0,72 mmoli) di anidride acetica. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 2 ore, la soluzione fu diluita con acqua ed estratta con quattro porzioni da 10 mi di metanolo al 10% in diclorometano. Gli strati organici combinati furono essiccati su MgSCU e concentrati sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 164,1 mg (72%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (DMSO-d6) 8 0,69-0,81 (quattro d, 12H), 1,76 (m, 1H), 1,84 (due s, 6H), 1,92 (m, 1H), 2,60 (dd, 2H), 2,74 (br d, 2H), 2,97 (dd, 1H), 3,67 (d, 2H), 3,72 (d, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,17 (dd, 1H), 5,24 (d, 1H), 7,07-7,26 (m, 10H), 7,46 (br d, 1H), 7,53 (br d, 1H), 7,56 (br d, 1H), 7,72 (br d, 1H), 8,07 (br t, 1H), 8,12 (br t, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 667.
Esempio 145
(2S.4SV2.4-Bis-(N-(N-(N-(T2-piridinihmetossicarbonihglicinihvalininamminoV1.5-difenil-3-idrossipentano
A. N-ff2-piridinilìmetossicarboninalicina metil estere
Impiegando la procedura dell'Esempio 2B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 2A con isocianato-glicina metil estere si otteneva il composto desiderato.
B. N-f(2-piridinilìmetossicarboniOalicina
Impiegando la procedura dell'Esempio 3E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3D con il risultante composto dell'Esempio 145A si otteneva il composto desiderato.
C. f2S.4Sì-2.4-Bis-(N-(N-(N-((2-piridininmetossicarbonih-glicinilWalinilìamminol-1.5-difenil-3-idrossipentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 61 ma sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrilico con il risultante composto dell'Esempio 142B si ottenevano 289,8 mg (80%) dei composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (DMSO-d6) 8 0,63-0,75 (quattro d, 12H), 1,66 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 5,00 (s, 4H), 5,19 (d, 1H), 6,98-7,23 (m, 12H), 7,29 (d, 2H), 7,42 (br d, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,73 (br t, 1H), 8,44 (d, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 853.
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CH 684 696 A5
Esempio 146
(?S.4SÎ-2.4-Bis-CN-(N-(N-f3-Cbz-ammino)-3-meti[butirril)çlicinil)valini[iamminoi-1.5-difenil-3-idrossipentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrilico con N-(3-(Cbz-ammino)-3-metil-butirril)glicina si ottenevano 261,1 mg (86%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 5 0,66 (d, 3H), 0,69 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,34-1,42 (quattro s, 12H), 1,72 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,46-2,65 (m, 4H), 2,81 (m, 1H), 3,04è3,12 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H), 3,47 (d, 2H), 3,55-3,69 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,69 (d, 1H), 5,03 (s, 4H), 5,35 (br, 1H), 5,73 (br, 1H), 6,48 (br d, 1H), 6,55 (br d, 1H), 6,70 (br, 1H), 6,84 (br d, 1H), 7,02 (br d, 2H), 7,10-7,38 (m, 20H). Spettro di massa: (M+H)+ = 1049.
Esempio 147
f2S.4SÌ-2.4-Bis-N-(N-(N-fmetossicarboni0glicinilìvalinilìamminoì-1.5-difenil-3-idrossipentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 144 ma sostituendo l'anidride acetica con metil cloroformiato si ottenevano 77,0 mg (43%) del composto desiderato come un solido bianco.
Spettro di massa: (M+H)+ = 699.
Esempio 148
(2S.4Sì-2.4-Bis-(N-(N-fN-f3-ammino-3-metilbutirrihalicinin-valinilìamminoH .5-difenil-3-idrossipentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6H ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6G con il risultante composto dell'Esempio 146 si ottenevano 127,0 mg (95%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 5 0,73 (t, 6H), 0,87 (d, 6H), 1,23 (s, 6H), 1,24 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,61 (br s, 5H), 1,96 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,70-3,77 (m, 6H), 4,04-4,18 (m, 2H), 6,56 (br d, 1H), 6,94 (br d, 1H), 7,14-7,26 (m, 10H), 7,46 (br d, 1H), 7,83 (br d, 1H), 8,34 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 781.
Esempio 149
(2S.4SÌ-2.4-bis-(N-fN-(N-f3-oiridinihalicinilWalinihamminoV1.5-difenil-3-idrossipentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 61 ma sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrilico con N-(3-piri-dinil)glicina si ottenevano 94,2 mg (80%) del composto desiderato come un solido di colore giallo pallido.
1H NMR (DMSO-d6) 8 0,63 (d, 3H), 0,70 (d, 6H), 0,77 (d, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,71 (d, 2H), 2,97 (dd, 1H), 3,55-3,87 (m, 5H), 4,03 (m, 2H), 4,24 (dd, 1H), 5,36 (d, 1H), 6,22 (due d, 2H), 6,86 (m, 2H), 7,04-7,23 (m, 12H), 7,52-7,59 (m, 3H), 7,74 (br d, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,96 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 737.
Esempio 150
(2S-4Sì-2.4-bis-(N-(N-(N-(2-DiridiniflaliciniBvalini0amminoV1.5-difenil-3-idrossipentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 61 ma sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrilico con N-(2-piri-dinil)glicina si ottenevano 119,9 mg (76%) del composto desiderato come un solido di colore giallo pallido.
1H NMR (DMSO-d6) 8 0,58 (d, 3H), 0,65 (d, 3H), 0,69 (d, 3H), 0,76 (d, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,57 (dd, 2H), 2,70 (dd, 2H), 2,96 (dd, 1H), 3,78-3,85 (m, 5H), 4,00 (m, 2H), 4,22 (dd, 1H), 5,29 (d, 1H), 6,49-6,58 (m, 4H), 6,78 (m, 2H), 7,04-7,23 (m, 10H), 7,32-7,41 (m, 3H), 7,48 (br d, 1H), 7,53 (br d, 2H), 7, 94 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 737.
Esempio 151
(2fi.4SV2.4-his-fN-fN-(N-f3.3-riimetilbutilìglicinilWalinilì-amminoì-1.5-difenil-3-idrossipentano
Una soluzione di 200,0 mg (0,28 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 142A in 5 mi di dimetilformammide fu trattata con 152 (il (1,13 mmoli) di 3,3-dimetilbutilammina. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 2 ore, la soluzione fu diluita con cloroformio, fu lavata con acqua, essiccata su MgSCU e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in di clorometano dava 155,5 mg (74%) del composto desiderato come un solido bianco.
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1H NMR (DMSO-d6) 8 0,71-0,83 (quattro d, 12H), 0,85 (s, 18H), 1,33 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,96-3,12 (m, 5H), 3,86 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,27 (dd, 1H), 5,33 (d, 1H), 7,06-7,24 (m, 10H), 7,58 (br d, 2H), 7,64 (br d, 1H), 7,81 (br d, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 751
Esempio 152
f2S.4sì-2.4-bis-fN-(N-(N-(2-metossietinalicininvalinihamminoì-1.5-difenil-3-idrossipentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 151 ma sostituendo la 3,3-dimetilbutilammina con la 2-metos-sietilammina si ottenevano 150,5 mg (77%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 8 0,76 (d, 3H), 0,79 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 2,03 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,57-2,78 (m, 4H), 2,88-3,38 (m, 10H), 3,33 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,78 (dd, 1H), 3,84 (t, 1H), 4,11 (t, 1H), 6,76 (br d, 1H), 7,14-7,28 (m, 12H), 7,42 (br d, 1H), 7,72 (br d, 1H), 7,77 (br d, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 699.
Esempio 153
(2S.4SV2.4-bis-(N-(N-(Cbz-alanininvalininamminoì-1.5-difenil-3-idrossipentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 61 ma sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrilico con Cbz-D-alanina si ottenevano 171,1 mg (91%) del composto desiderato come un solido bianco.
Spettro di massa: (M+H)+ = 879.
Esempio 154
(2S.3R.4Sì-2.4-bis-(N-(N-ff2-piridinilìmetossicarbonilWalinihamminoV-5-(3.5-dimetilfenin-3-idrossi-1 -fenilpentano
A. (2S.3R.4RÌ-2-(Cbz-amminol-3.4-diidrossi-5-f3.5-dimetilfenin-1-fenilpentano
Una sospensione di 235 mg (3,6 mmoli) di polvere di zinco e 2,24 g (6,0 mmoli) di VCI3. (tetraidrofurano^ in 20 mi di diclorometano secco fu sottoposta ad agitazione sotto un'atmosfera di N2 per 1 ora a 25°C. Poi vi si aggiunsero 490 mg (3,3 mmoli) di 3,5-dimetilfenilacetaldeide, in una porzione, e si aggiunse una soluzione di 850 mg (3,0 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1A in 20 mi di diclorometano, goccia a goccia, in un periodo di 40 minuti. Dopo aver agitato a temperatura ambiente sotto un'atmosfera di N2 per 6 ore, la miscela risultante fu aggiunta a 50 mi di HCl acquoso 1 M e fu sbattuta vigorosamente per 1 ora. Lo strato organico fu lavato con HCl acquoso 1 M, fu separato, essiccato su MgSC>4 e concentrato sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato al 20% in esano dava 666,0 mg (51 %) del composto desiderato come un solido bianco.
Spettro di massa (M+H)+ = 434.
B. f2S.3R.4Sì-3-acetossi-4-bromo-2-fCbz-amminoì-5-(3.5-dimetilfenin-1-fenilpentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 1C ma sostituendo il (2S,3R,4S,5S)-2,5-bis-(N-Cbz-ammino)-3,4-diidrossi-1,6-difenilesano con il risultante composto dell'Esempio 154A si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato al 25% in esano, 506,2 mg (62%) del composto desiderato come un olio incolore.
Spettro di massa: (M+HN4)+ = 555.
C. f2Sì-2-fCbz-ammino)-5-(3.5-dimetilfenin-1-fenilDent-3-ene-3.4-ossido
Una soluzione di 480 mg (0,89 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 154B e 72 mg (1,33 mmoli) di metossido di sodio in 25 mi di tetraidrofurano fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 2 ore. La soluzione fu diluita con diclorometano, fu lavata con acqua, essiccata su MgSÛ4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato al 25% in esano dava 328,1 mg (89%) del composto desiderato come un olio che solidificava quando lasciato a sè.
Spettro di massa: (M+H)+ = 416.
D. f2S.3R.4Sì-4-azido-2-(Cbz-amminoì-5-(3.5-dimetil-feniD-3-idrossi-1-fenilpentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6D ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6C con il risultante composto dell'Esempio 154C si ottenevano 285,7 mg (86%) del composto desiderato come un solido bianco.
Spettro di massa: (M+NH4)+ = 476.
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CH 684 696 A5
E. (2S.3R.4Sì-2.4-diammino-5-f3.5-dimetilfenilì-3-idrossi-1-fenilpentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6D con il risultante composto dell'Esempio 154D si ottenevano 109,1 mg (84%) del composto desiderato come un solido bianco.
Spettro di massa: (M+H)+ = 299.
F. (2S.4Sì-2.4-bis-fN-fN-((2-piridinihrnetossicarbonihvalinihamminoì-5-(3.5-dimetilfenih-3-idrossi-1-fenilpentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6F con il risultante composto dell'Esempio 154E e sostituendo l'N-Cbz-valina p-nitrofenil estere con il risultante composto dell'Esempio 2D si ottenevano 142,7 mg (69%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 5 0,67 (d, 3H), 0,79 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,31 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,07 (m, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,78 (br t, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 5,02-5,17 (m, 6H), 5,76 (br d, 1H), 6,21 (br d, 1H), 6,77 (br d, 3H), 7,09-7,31 (m, 9H), 7,66 (m, 2H), 8,52 (dd, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 767.
Esempio 155
f?S.3S.5Sì-2.5-bis-(N-fN-(f2-piridiniDmetossicarboninvalininamminoì-1 .6-difenil-3-(tricloroacetossiìesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 35 ma sostituendo l'anidride trifluoroacetica con l'anidride tri-cloroacetica, si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in diclorometano, 102,8 mg (86%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 8 0,71 (d, 3H), 0,74 (d, 3H), 0,82 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,81 (br t, 1H), 3,89 (br t, 1H), 4,53 (br, 1H), 4,93 (m, 2H), 5,16-5,25 (m, 6H), 5,92 (br, 1H), 6,03 (br d, 1H), 7,12-7,24 (m, 12H), 7,36 (br t, 2H), 7,73 (br t, 2H), 8,61 (br d, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 897.
Esempio 156
(2S.3S.5SV2.5-bis-(N-(N-((2-piridinihmetossicarbonilWalininamminoì-1.6-difenil-3-fpropanosshesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 35 ma sostituendo l'anidride trifluoroacetica con anidride pro-panoica si ottenevano 106,1 mg (99%) del composto desiderato come un cristallo incolore.'
1H NMR (CDCls) 8 0,77 (d, 6H), 0,85 (due d, 6H), 1,15 (t, 3H), 1.56 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 2,32 (q, 2H), 2,73 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 5,23 (s, 4H), 5,35 (br, 2H), 6,00 (br, 2H), 7,06-7,36 (m, 14H), 7,72 (br t, 2H), 8,59 (br s, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 809.
Esempio 157
(2S.3S.5Si-2.5-bis-(N-(N-f(2-niridinihmf;tossicarbonilWaliniliamminoi-1.6-difenil-3-(metossiacetossiiesano
Una sospensione di 100 mg (0,13 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 2E e 24,3 mg (0,20 mmoli) di 4-dimetilamminopiridina in 10 mi di diclorometano fu trattata con 0,017 mi (0,20 mmoli) di me-tossiacetil cloruro. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora e poi fu bloccata con un tampone a pH 6. Lo strato acquoso fu estratto con diclorometano. Gli strati organici combinati furono essiccati su MgSC>4 e concentrati sotto vuoto ottenendosi 107,0 mg (98%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 8 0,74 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 0,83 (d, 3H), 0,86 (d, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,22 (br s, 5H), 5,30 (br d, 1H), 5,92 (br d, 1H), 6,11 (br d, 1H), 7,07 (br d, 2H), 7,15-7,24 (m, 10H), 7,36 (br t, 2H), 7,71 (tt, 2H), 8,59 (br t, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 825.
Esempio 158
f?S-3S.5SV2.5-bis-(N-(N-((2-DÌridinihmetossicarbonihvalininamminoì-1.6-difenil-3-(formossiìesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 35 ma sostituendo l'anidride trifluoroacetica con l'anidride ace-tico-formica si ottenevano 106,3 mg (100%) del composto desiderato come un solido bianco, p.f. 206-207°C.
1H NMR (CDCls) 8 0,73 (due d, 6H), 0,84 (due d, 6H), 1,68 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,65-2,79 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,36 (br, 1H), 4,68 (br q, 1H), 5,00 (br t, 1H), 5,14-5,28 (m, 6H), 5,87 (br, 1H), 6,04 (br d, 1H), 7,07 (br d, 2H), 7,13-7,23 (m, 10H), 7,34 (br d, 2H), 7,69 (td, 2H), 8,04 (br, 1H), 8,58 (br t, 2H).
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35
40
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50
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CH 684 696 A5
Spettro di massa: (M+H)+ = 781.
Anal. Calc. per C43H52N6O8 • 0,5 H20: C, 65,38; H, 6,76; N, 10,64;
Trovato: C, 65,69; H, 6,75; N, 10,60.
Esempio 159
(2S.3S.5Sì-2.5-bis-(N-(N-f(N-metil-N-t(2-piridininmetilìamminoìcarboninvaliniBamminoì-1.6-difenil-3-f(N.N-dimetilamminoìacetossiìesano
A. (2S.3S.5SÌ-2.5-bis-(N-(N-ffN-metil-N-ff2-piridinilìmetihamminoìcarbonil)valinil)ammino)-1.6-difenil-3-fbromoacetossiìesano
Una sospensione di 100 mg (0,13 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3G e 23,5 mg (0,19 mmoli) di 4-dimetilamminopiridina in 2 mi di diclorometano fu trattata con 0,022 mi (0,26 mmoli) di bro-moacetil bromuro. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 5 ore e poi fu bloccata con tampone a pH 6. Lo strato organico fu diluito con diclorometano, fu separato, essiccato su [\la2SO4 e concentrato sotto vuoto ottenendosi, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 10% in diclorometano, 97,8 mg (85%) del composto desiderato come un solido bianco. Spettro di massa: (M+H)+ = 899.
B. (2S.3S.5Sì-2.5-bis-(N-fN-((N-metil-N-((2-piridininmetilìamminotoarbonilWalinilìamminoì-1.6-difenil-3-ffN.N-dimetilamminoìacetossilesano
Una soluzione di 115,5 mg (0,13 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 159A in 5 mi di diclorometano fu trattata con 0,020 mi (0,26 mmoli) di dimetilammina (1,3 M in dietil etere). Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 0,5 ore, la soluzione fu diluita con diclorometano, fu lavata con acqua, essiccata su Na2S04 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 5% in diclorometano dava 81,7 mg (73%) del composto desiderato come un solido bianco, p.f. 109-111°C.
1H NMR (CDCI3) S 0,79-0,88 (quattro d, 12H), 1,12 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,61-2,84 (m, 4H), 2,98 (s, 6H), 3,13 (br s, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,43-4,58 (m, 5H), 5,02 (br t, 1H), 6,01 (br, 1H), 6,12 (br, 1H), 6,20 (br, 2H), 6,52 (br d, 1H), 7,06-7,27 (m, 14H), 7,69 (m, 2H), 8,53 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 864.
Anal Calc. per C48H65N9O6'. C, 66,72; H, 7,58; N, 14,59;
Trovato: C, 66,35; H, 7,55; N, 14,69.
Esempio 160
(2S.3S.5SV2.5-bis-(N-(N-ffN-metil-N-(f2-piridinilìmetihammino)carboninvalininamminoV1.6-difenil-3-f1-(2-propossiì-etossnesano
Una soluzione di 80 mg (0,10 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3G e 40 mg (0,16 mmoli) di p-toluensolfonato di piridina in 4 mi di acetonitrile fu trattata con 4 mi di isopropil vinil etere. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente sotto N2 per 20 ore e poi fu bloccata con tampone a pH 6. Lo strato acquoso fu estratto con diclorometano. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2SC>4 e concentrati sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 86,1 mg (97%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCI3) 5 0,73 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 0,86 (due d, 6H), 1,08 (m, 6H), 1,24 (dd, 3H), 1,61— 1,75 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,64-2,92 (m, 4H), 2,96 (due d, 6H), 3,53-3,75 (m, 2H), 4,00-4,14 (m, 2H), 4,33-4,64 (m, 6H), 5,94-6,47 (m, 4H), 7,10-7,24 (m, 14H), 7,22 (td, 2H), 8,54 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 864.
Anal. Calc. per C49H68N8O6: C, 68,03; H, 7,92; N, 12,95;
Trovato: C, 67,67; H, 7,90; N, 12,95.
E?empiQ 161
(2S.3S.5SV2.5-bis-(N-(N-ffN-metil-N-((2-piridinihmetiBamminotoarboniBvalinilìamminoì-1.6-difenil-3-f(fN-f2-idrossietin-N-metinamminoìacetossiìesano
Una soluzione di 100 mg (0,11 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 159A in 5 mi di diclorometano fu trattata con 0,018 mi (0,22 mmoli) di 2-(metilammino)etanolo. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 1 ora, la soluzione fu diluita con diclorometano, fu lavata con acqua, essiccata su Na2SÛ4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 27,9 mg (28%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCI3) 5 0,79 (d, 6H), 0,84 (t, 6H), 1,73 (br, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,48 (s, 3H),
70
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 684 696 A5
2,64-2,84 (m, 6H), 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,43 (br, 1H), 3,72 (br, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,42-4,57 (m, 6H), 5,07 (td, 1H), 6,09 (br, 2H), 6,97 (br d, 2H), 7,08-7,26 (m, 14H), 7,69 (td, 2H), 8,52 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 894.
Anal. Cale, per C49H67N9O7 • CH3OH: C, 64,84; H, 7,73; N, 13,61;
Trovato: C, 65,08; H, 7,52; N, 13,41.
Esempio 162
(2S.3S.5Si-2.fi-his-(N-(N-ffN-metil-N-f(2-piridininmetiBammino)carboniBvaliniBamminoi-1.6-difenil-3-fffN-f2-acetossietiB-N-metiBamminoìacetossBesano
Una soluzione di 20,6 mg (0,023 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 161 e 5,6 mg (0,046 mmoli) di 4-dimetilamminopiridina in 2 mi di diclorometano fu trattata con 3,3 jxl (0,035 mmoli) di anidride acetica. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1,5 ore e poi fu bloccata con un tampone a pH 6. Lo strato organico fu diluito con diclorometano, fu separato, essiccato su Na2S04 e concentrato sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 19,3 mg (92%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 5 0,80 (d, 6H), 0,86 (d, 6H), 1,60 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,49-2,79 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,97 (s, 6H), 3,29 (q, 2H), 4,04 (q, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,48 (br t, 4H), 4,56 (m, 1H), 5,01 (br t, 1H), 6,01 (br, 1H), 6,12 (br, 1H), 6,21 (br d, 1H), 6,48 (br d, 1H), 7,07-7,25 (m, 14H), 7,68 (m, 2H), 8,53 (br t, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 936.
Anal. Calc. per CsiHegNgOs: C, 65,43; H, 7,43; N, 13,47;
Trovato: C, 65,18; H, 7,10; N, 13,42.
Esempio 163
(2S-3S-5Si-2.5-his-fN-fN-rfN-metil-N-ff2-oiridiniBmetinamminoicarboninvali'ni'llammino)-1.6-difeni1-3-(acetossimetossBesano
A. (2S.3S.5SW2.5-bis-(N-benzilidenìamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Una soluzione di 150 mg (0,53 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E in 6 mi di tetraidrofurano fu trattata con 0,11 mi di benzaldeide. Dopo aver agitato a temperatura ambiente sotto atmosfera di N2 per 3 ore, fu concentrata sotto vuoto e fu lasciata su una pompa ad olio per un giorno ottenendosi il composto desiderato grezzo.
Spettro di massa: (M+H)+ = 461.
B. (2S.3S.5SV2.5-bis-(N-fbenziliden)amminoì-1.6-difenil-3-(2-metil-2-propenossBesano
Una soluzione del risultante composto grezzo dell'Esempio 163A in 6 mi di tetraidrofurano fu trattata con 0,58 mi di una soluzione 1 M di sodio bis(trimetilsilil)ammide in tetraidrofurano a 0°C sotto atmosfera di N2. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione per 40 minuti e fu poi trattata con 3-iodo-2-metilpropene. Si continuò ad agitare a 0°C per 1 ora e a temperatura ambiente per 5 ore. L'evaporazione del solvente dava il composto desiderato grezzo.
m NMR (CDCls) 8 1,71 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,82-3,11 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,92 (q, 1H), 7,02-7,37 (m, 16H), 7,54-7,58 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,88 (s, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 515.
C. (2S.3S.5S)-2.5-diammino-1.6-difenil-3-(2-metil-2-propenossBesano
Una soluzione del composto risultante grezzo dell'Esempio 163B in 6 mi di tetraidrofurano fu trattata con 6 mi di HCl acquoso 1 M e fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 1,5 ore. La miscela di reazione fu estratta con 3 porzioni da 10 mi di esano. Lo strato acquoso fu neutralizzato con bicarbonato di sodio e poi fu estratto con 5 porzioni da 10 mi di diclorometano. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2S04 e concentrati sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando isopropilammina al 2% e metanolo al 5% in diclorometano dava 114,0 mg (64%, 3 stadi) del composto desiderato come un olio.
Spettro di massa: (M+H)+ = 339.
D. (2S.3S.5Sì-P.5-his-fN-fN-(fN-metil-N-(f2-piridiniBmetiBamminoìcarboniBvaliniBamminoM.6-difenil-3-(2-metil-2-propenossiìesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6G ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6F con
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il risultante composto dell'Esempio 163C e sostituendo l'N-Cbz-valina p-nitrofenil estere con il risultante composto dell'Esempio 3F si ottenevano 228,4 mg (93%) del composto desiderato come un solido bianco.
Spettro di massa: (M+H)+ = 833.
E. (2S.3S.5SV2.5-bis-(N-(N-((N-metil-N-f(2-DiridininmetiBamminoìcarboninvalinilìamminoV1.6-difenil-3-facetossimetossnesano
Si fece passare una corrente di ozono attraverso una soluzione di 150 mg (0,18 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 163D in 9 mi di CH2Cl2/MeOH 5:1 a -78°C, fino a quando persisteva il debole colore blu dell'ozono. La miscela venne poi lavata con N2 per 10 minuti e poi fu concentrata sotto vuoto. Il residuo e 11,1 mg (0,09 mmoli) di 4-dimetilamminopiridina furono disciolti in 6 mi di diclorometano, e si aggiunsero 35,1 ni (0,27 mmoli) di trietilammina e 20,4 ni (0,22 mmoli) di anidride acetica. La miscela risultante fu sottoposta ad agitazione a 40°C per 2 ore e poi fu bloccata con tampone a pH 6. Lo strato organico fu diluito con diclorometano, fu separato, essiccato in Na2SÜ4 e concentrato sotto vuoto ottenendosi, dopo cromatografia su gel di silice impiegando 2-propanolo al 10% in diclorometano, 90,7 mg (59%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) S 0,72 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 0,84 (d, 6H), 1,54 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,63-2,87 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 4,00-4,11 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 4,40-4,53 (m, 4H), 4,62 (m, 1H), 5,18 (dd, 2H), 6,08 (br, 2H), 6,22 (br d, 1H), 6,28 (br d, 1H), 7,08-7,23 (m, 14H), 7,71 (m, 2H), 8,54 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 851.
Anal. Cale, per C47H62N8O7 • li-ProH: C, 65,91; H, 7,74; N, 12,30;
Trovato: C, 66,14; H, 7,64; N, 12,21.
Esempio 164
f2S.3S.5Sì-2.5-bis-(N-(3-(3-piridinil)propanoil)ammino}-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6H con il risultante composto dell'Esempio 1E e sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrilico con l'acido 3-(3-piridi-nil)propanoico si ottenevano 42,1 mg (47%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (DMSO-d6) 8 1,33 (m, 2H), 2,24 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,57-2,72 (m, 8H), 3,59 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,76 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,10-7,27 (m, 10H), 7,52 (m, 3H), 7,58 (br d, 1H), 8,37 (m, 4H). Spettro di massa: (M+H)+ = 551.
Esempio 165
(2S.3S.5Sì-2.5-bis-(N-(N-(3-piridinihqlicinihamminoV1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 6I ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6H con il risultante composto dell'Esempio 1E e sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrilico con N-(3-piridinil)glici-na si ottenevano 29,1 mg (44%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (DMSO-d6) 8 1,39 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,67 (d, 2H), 3,43-3,58 (m, 5H), 4,14 (m, 2H), 4,87 (d, 1H), 6,07 (br t, 1H), 6,16 (br t, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,01 (m, 4H), 7,11-7,24 (m, 8H), 7,53 (br d, 1H), 7,65 (br d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,93 (t, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 553.
Esempio 166
(2S.3S.5Si-2.5-bis-(N-((3-oirazinihmetossicarboninamminoi-1.6-difenil-3-idrossiesano
A. Fenil ff2-pirazininmetossiìformiato
Impiegando la procedura dell'Esempio 176 ma sostituendo la 2-(idrossimetil)piridina con 2-(idrossime-til)pirazina si ottenevano 188,9 mg (70%) del composto desiderato come un olio giallo.
B. (2S.3S-5SV2.5-bis-(N-(f3-pirazininmetossicarbonihamminoH.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 176 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 176A con ii risultante composto dell'Esempio 166A si ottenevano 21,2 mg (36%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) S 1,70 (t, 2H), 2,78 (d, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,12 (d, 1H), 3,72 (br, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,99 (br d, 1H), 5,22 (m, 5H), 7,09-7,27 (m, 10H), 8,54 (m, 6H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 557.
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Esempio 167
(2S.3S.5SW2.5-his-fN-f(5-pirimidinihmetossicarboni0amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
A. p-nitrofenil ff5-DÌrimidinii)metossiìformiato
Impiegando la procedura dell'Esempio 175 ma sostituendo la 4-(idrossimetil)piridina con 5-(idrossime-til)pirimidina si ottenevano 433,4 mg (77,5%) del composto desiderato come un solido bianco.
B. (2S.3S.5Sì-2.5-bis-(N-((3-pirimidinilìmetossicarbonilìammino)-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 175 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 175A con il risultante composto dell'Esempio 167A si ottenevano 45,8 mg (78%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 5 1,66 (m, 2H), 2,76 (d, 2H), 2,85 (d, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,67 (br, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,87-5,14 (m, 6H), 7,04-7,28 (m, 10H), 8,70 (d, 4H), 9,19 (s, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 557.
Esempio 168
(2S.3S.5SV2.5-bis-(N-(f3.5-dimetil-4-isossazolihmetossicarbonihamminoV1.6-difenil-3-idrossiesano
A. Fenil (f3.5-dimetil-4-isossazolilìmetossiìformiato
Impiegando la procedura dell'Esempio 175 ma sostituendo la 4-(idrossimetil)piridina con 3,5-dimetil-4-(idrossimetil)-isossazolo si ottenevano 0,79 g (69%) del composto desiderato come un olio giallo pallido.
B- f2S.3S.5Sì-?.5-bis-fN-((3.5-dimetil-4-isossazoliBmetossicarboniBamminoH.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 175 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 175A con il risultante composto dell'Esempio 168A si ottenevano 57,1 mg (92%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (DMSO-d6) S 1,44 (br t, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,72 (m, 4H), 6,80 (br d, 1H), 7,02 (br d, 1H), 7,06-7,21 (m, 10H). Spettro di massa: (M+H)+ = 591.
Esempio 169
(2S.3S.5SV2-(N-(N-((N-metil-N-((2-DÌririinihmetihamminoìnarhoniBÌBoleuciniBamminoì-5-fN-(f3-DÌririinilìme-tossicarbonihamminoì-1,6-difenil-3-idrossiesano
Una miscela di 40 mg (0,095 mmoli) di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammi-no)-1,6-difenil-3-idrossiesano dell'Esempio 37B e 57,3 mg (0,14 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 16C in 1 mi di tetraidrofurano secco fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. Il solvente venne poi rimosso sotto vuoto e il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in diclorometano ottenendosi 62,1 mg (96%) del composto desiderato come un solido schiumoso bianco.
1H NMR (CDCls) 8 0,82 (t, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,03 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,65 (t, 2H), 1,97 (m, 1H), 2,72 (dd, 2H), 2,82 (dd, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,65 (br, 1H), 3,96 (br q, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,03 (dd, 2H), 5,32 (br d, 1H), 6,49 (br d, 2H), 7,08-7,26 (m 14H), 7,59 (br d, 1H), 7,71 (td, 1H), 8,49 (dt, 1H), 8,54 (dd, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 681.
Anal. Calc. per CsghUaNeOs • 0,5 H20: C, 67,90; H, 7,16; N, 12,18;
Trovato: C, 67,71; H, 7,03; N, 12,13.
Esempio 170
(2S.3S.5SÌ-2-(N-fN-(f2-DÌridininmetossicarboninisoleucinilìammino)-5-(N-((3-Diridinil)metossicarbonil)-amminoH .6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 169 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 16C con il risultante composto dell'Esempio 25C si ottenevano 37,4 mg (77%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 8 0,82 (t, 3H), 0,84 (d, 3H), 0,97 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 2,75 (br d, 2H), 2,84 (d, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,96 (br t, 2H), 4,10 (m, 1H), 5,03 (dd, 2H), 5,13-5,32 (m, 4H), 6,28 (br d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,17-7,27 (m, 11H), 7,32 (d, 1H), 7,58 (dt, 1H), 7,70 (td, 1H), 8,56 (m, 3H).
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Spettro di massa: (M+H)+ = 668.
Anal. Calc. per C38H45N5O6 • 0,75 H2O: C, 66,99; H, 6,88; N, 10,28;
Trovato: C, 66,87; H, 6,66; N, 10,18.
Esempio 171
(2S.3S.5Sì-5-(N-(N-f(N-metil-N-f(2-piridinihmetiDamminoìcarbonihisoleuciriinamminoì-2-fN-ff3-DÌridininmetossicarbonihammino)-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 169 ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil) metossi-carbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano dell'Esempio 37B si ottenevano 62,1 mg (96%) del composto desiderato come un solido schiumoso bianco.
1H NMR (CDCls) 8 0,82 (t, 3H), 0,86 (d, 3H), 1,02 (m, 1H), 1,18 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,73 (br t, 2H), 2,84 (dd, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,75 (br q, 1H), 4,06 (dd, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 5,04 (dd, 2H), 5,18 (br d, 2H), 6,48 (br d, 1H), 6,57 (br, 1H), 7,07-7,27 (m, 14H), 7,60 (dt, 1H), 7,73 (td, 1H), 8,47 (br d, 1H), 8,28 (br d, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 681.
Anal. Calc. per CsghUsNeOs • 0,5 H20: C, 67,90; H, 7,16; N, 12,18;
Trovato: C, 67,54; H, 7,01; N, 12,10.
Esempio 172
(2S.3S.5Sì-5-fN-fN-(f2-piridinihmetossicarbonihisoleucininamminoì-2-fN-(f3-DiridiniBmetossicarbonin-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 171 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 16C con il risultante composto dell'Esempio 25C si ottenevano 25,9 mg (56%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCI3) 8 0,80 (t, 3H), 0,84 (d, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,75 (br t, 2H), 2,86 (br d, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,94 (br t, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,04 (dd, 2H), 5,13-5,30 (m, 4H), 6,40 (br, 1H), 7,09-7,34 (m 14H), 7,59 (br d, 1H), 7,62 (br d, 1H), 8,58 (m, 3H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 668.
Anal. Calc. per CssHnsNsOe • 0,5 H20:C, 67,44; H, 6,85; N, 10,35;
Trovato: C, 67,71; H, 6,72; N, 10,30.
Esempio 173
(2S.3R.4R.5SÌ-2.4-DKN-fN-metil-N-(2-piridilmetilìamminocarbonin-L-valiBammino-3.4-diidrossi-1.6-di-f4-idrossifenilì-esano
A. (2S.3R.4R.5Sì-2.5-Di(toluensolfonilamminoM.6-di-f4-metossimetilossifeniH-3.4-0-isopropiliden esano
Ad una soluzione di 1-iodo-4-metossimetossibenzene (2,112 mg, 8,0 mmoli) sciolto in etere anidro (25 mi) e rat freddata in un bagno di ghiaccio secco/acetone si aggiunse butil litio 1,7M (5,2 mi, 8,8 mmoli). Dopo 2 ore, la miscela venne trasferita mediante una cannula in una miscela di bromuro di rame (I) e dimetilsolfuro (820 mg, 4,0 mmoli) in etere (10 mi) raffreddata a -30°C. Dopo 30 minuti, si aggiunse 1,2-di(1-tosilaziridin-2-il)-1-0,2-0-isopropiliden etano (492 mg, 1,0 mmoli) in etere. La miscela di reazione fu lasciata riscaldare gradualmente a 0°C e fu sottoposta ad agitazione per 2 ore prima del bloccaggio con idrossido di ammonio/cloruro di ammonio. Dopo 30 minuti la miscela fu filtrata e il filtrato fu diluito con etil acetato, essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 30% in esano ottenendosi il composto del titolo (132 mg).
B. (2S.3R.4R.5Sì-2.5-diammino-3.4-0-isoproDÌIidin-1 ■6-dif4-metossimetossifenilì esano
Il composto risultante dall'Esempio 173A (387 mg, 0,564 mmoli) disciolto in etere (10 mi) venne aggiunto ad ammoniaca liquida (125 mi) raffreddato in un bagno di ghiaccio secco/acetone. Si aggiunsero piccoli pezzi di sodio metallico fino a quando rimaneva il colore blu; il colore venne mantenuto aggiungendo piccoli pezzi di sodio nei successivi 30 minuti. La reazione fu bloccata impiegando cloruro di ammonio solido, il bagno di raffreddamento venne rimosso e l'ammoniaca venne lasciata evaporare. Il residuo fu disciolto in cloruro di metilene, fu lavato con idrossido di sodio 1N, essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta ottenendosi il composto grezzo del titolo (211 mg).
C. (2S.3R.4R.5Sl-2.5-Di-{N-fN-metil-N-(2-piridilmetiBammino-carbonin-L-valil\ammino-3.4-0-isoproniliden-1.6-dif4-idrossifenih esano
Il composto risultante dall'Esempio 173B (210 mg, 0,456 mmoli) fu trattato con N-[N-metil-N-(2-piridil-
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metil)amminocarbonil]-L-Valina 4-nitrofenil estere (610 mg, 1,5 mmoli) in tetraidrofurano (2 ml) e dimetilformammide (1 ml). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente e fu poi concentrata a pressione ridotta. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 5% in cloruro di metilene dava il composto del titolo (381 mg, 87%).
D. (?S-3R.4R.5SÌ-2.5-Pi-{N-rN-metil-N-f2-DÌridilmetiBammino-carbonill-L-valil}ammino-3.4-diidrossi-1.6-diM-idrossifenih esano
Il composto risultante dall'Esempio 173C (233 mg, 0,244 mmoli) venne disciolto in acido trifluoroace-tico al 90% in acqua (4 mi) e si mantenne in un congelatore durante la notte. La miscela di reazione fu diluita con cloruro di metilene e fu lavata con soluzione di bicarbonato di sodio e di cloruro di sodio. L'imbuto separatore venne estratto con cloroformio/metanolo/alcool isopropilico e gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 10% in cloruro di metilene dava il prodotto del titolo.
1H NMR (CDsOD, 300 MHz) 8 0,77 (d, 6H), 0,80 (d, 6H), 1,90 (m, 2H), 2,74 (d, 4H), 3,94 (d, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,59 (d di d, 4H), 6,61 (m, 4H), 7,05 (m, 4H), 7,31 (m, 4H), 7,83 (m, 2H), 8,50 (m, 2H). MS (Spettro di massa) (FAB) (bombardamento con atomi veloci) m/e 827 (M+H)+.
Esempio 174
(2S.3S.5SÎ-2.5-DiïN-r3-piridilmetinossi-carbonil|amminoV-3-idrossi-1.6-difenil esano
Al composto risultante dall'Esempio 1E (2,205 g, 7,866 mmoli) disciolto in dimetilformammide anidra (10 mi), si aggiunse ((3-piridinil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato (6,385 g, 0,0233 mmoli). Dopo 5,5 ore, il solvente venne rimosso a pressione ridotta e il residuo fu disciolto in cloruro di metilene, fu lavato con bicarbonato di sodio e soluzione salina, fu essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (2%, 5%, 10%) ottenendosi il composto dei titolo (2,215 g, 52%).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,50 (m, 2H), 2,50-2,75 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,98 (d, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,00-7,27 (m, 12H), 7,33 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 8,50 (m, 3H).
Anal. Calc. per C32H34N4O5 • 0,33 H20: C, 68,64; H, 5,97; N, 9,89.
Trovato: C, 68,57; H, 6,19; N, 10,00.
MS (DCl/NHs) m/e 555 (M+H)+.
Esempio 175
f2S.3S-5Sl-2.5-Di/N-IY4-piririilmetiBoBsi-carbonillamminoV3-idrossi-1-6-difenil esano
A. ff4-DÌridinillmetiB-C4-nitrofeniDcarbonato
Ad una soluzione di 4-piridilcarbinolo (169 mg, 1,0 mmoli) e 4-metilmorfolina (NMR) (165 ni. 1.5 mmoli) sciolta in cloruro di metilene (1,0 mi) e raffreddata in un bagno di ghiaccio si aggiunse (4-nitro-fenil)cloroformiato (300 mg, 1,5 mmoli). Dopo 1,33 ore, si aggiunse altro cloruro di metilene (1 mi). Dopo 2,5 ore, la miscela di reazione fu trattata con cloruro di metilene e acqua e fu filtrata. Il filtrato fu lavato con acqua, con una soluzione satura di bicarbonato di sodio e con soluzione salina, fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con cloruro di metilene e metanolo dall'1% al 2% in cloruro di metilene otte nendosi il composto del titolo (83 mg).
B. (2S.3S.5SÌ-2.5-Di{N-r4-piridilmetiBossi-carboninamminoV3-idrossi-1.6-difenil esano
Il composto risultante dall'Esempio 175A (213 mg, 0,777 mmoli) e il composto risultante dall'Esempio 1E (70 mg, 0,246 mmoli) furono disciolti in dimetilformammide (0,8 mi) e si agitò a temperatura ambiente per 3 giorni. Il solvente venne rimosso a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu disciolto in cloroformio, filtrato e il filtrato fu lavato con una soluzione satura di bicarbonato di sodio e con una soluzione salina, fu essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 5% in cloruro di metilene dava il composto del titolo.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,50 (m, 2H), 2,50-2,75 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,98 (d, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,00-7,27 (m, 12H), 7,33 (m, 2H), 8,50 (m, 3H).
MS (DCI/NH3) m/e 555 (M+H)+.
Esempio 176
(2S.3S.5S)-2.5-Di/N-f2-PÌridilmetilìossicarboninamminoV-3-idrossi-1.6-difenil esano A. (2-piridilmetiBfenilcarbonato Ad una soluzione di 2-piridin carbinolo (109 mg, 1,0 mmoli) disciolto in cloruro di metilene (3 mi) e
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NMR (165 ni, 1,5 mmoli) e raffreddato in un bagno di ghiaccio si aggiunse, goccia a goccia, fenii cloroformiato (188 ni, 1 >5 mmoli) di sciolto in cloruro di metilene (1,0 mi). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a 0°C per 1 ora, fu diluita con cloruro di metilene, lavata con bicarbonato di sodio sa turo e con soluzione salina, essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 40% in esano ottenendosi il composto del titolo (176 mg).
B. (2S.3S.5Sl-2.5-Di{N-r2-piridilmetiDossi-carboninammino}-3-idrossi-1.6-difenil esano
Il composto risultante dall'Esempio 1E (92,5 mg, 0,326 mmoli) e il composto risultante dall'Esempio 176A (310 mg, 1,35 mmoli) furono disciolti in dimetilformammide (1 mi) e furono riscaldati a 60°C per 6,5 ore, furono lasciate a sè durante la notte a temperatura ambiente, e poi riscaldate a 80°C per 4 ore. La miscela di reazione fu concentrata a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 5% in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo (104 mg).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 1,56 (m, 2H), 2,54-2,75 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,80-5,06 (m, 4H), 7,04-7,30 (m, 17H), 7,72 (m, 2H), 8,49 (m, 2H).
MS (DCl/NHs) m/e 555 (M+H)+.
Esempio 177
(2S.3S.5Sì-2.5-Di(N-fbenzilamminocarboninamminoV-3-idrossi-1.6-difenil esano
Ad una soluzione del composto risultante dall'Esempio 1E (72,6 mg, 0,256 mmoli) disciolto in dimetilformammide (1 mi) si aggiunse benzil isocianato (95 ni. 0,768 mmoli). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente e poi fu concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (2%, 5%) ottenendosi il composto del titolo.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) S 1,40 (m, 2H), 2,54-2,80 (m, 4H), 3,62 (m 1H), 3,90 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,11-7,32 (m, 19H).
MS (DCI/NHs) m/e 551 (M+H)+.
Esempio 178
(2S.3S.5S)-2.5-Di{n -f3-piridilletillossi-carbonillammino1-3-idrossi-1.6-difenil esano
Il composto risultante dall'Esempio 1E (70 mg, 0,246 mmoli) e [1-(3-piridil)etil]-(4-nitrofenil)carbonato (220 mg, 0,764 mmoli) furono disciolti in dimetilformammide (1,0 mi) e si agitò a temperatura ambiente per 2,5 giorni. La miscela di reazione fu concentrata a pressione ridotta e il residuo ot tenuto fu cromatografato su gel di sìlice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (2%, 5%, 10%, 20%) che conteneva lo 0,5% di idrossido di ammonio ottenendosi il composto del titolo (80,6 mg).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,30-1,56 (m, 8H), 2,36-2,78 (m, 4H), 3,37-3,93 (m, 5H), 5,57 (m, 2H), 6,78-7,56 (m, 16H), 7,72 (m, 1H), 8,40-8,60 (m, 4H).
MS (DCl/NHs) m/e 583 (M+H)+ .
Esempio 179
f2S.3S.5S1-2-iïterz-butilossicarboninammino1-5-rN-f(3-Diridilimetilossi-carbonil>ammino1-3-idrossi-1.6-difenil esano
A. (2S.3S.5Sì-2-ammino-5-fN-(f3-piridinmetilossi-carbonilVammino1-3-idrossi-1.6-difenil esano
Il composto risultante dall'Esempio 1E (820 mg, 2,89 mmoli) e (3-piridilmetil) fenil carbonato (728 mg, 3,179 mmoli) furono disciolti in dimetilformammide e furono riscaldati a 50°C per 15,5 ore. Il solvente venne rimosso a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (2%, 5%, 10%) ottenendosi una miscela di composti (919 mg). Questo materiale fu ri-cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 2% in cloruro di metilene che conteneva 1% di isopropilammina ottenendosi il composto del titolo (424 mg, 35%). Venne pure isolato il regio-isomero in cui la sostituzione si aveva in corrispondenza del gruppo 2-ammi-nico invece che del gruppo 4-amminico.
B. f2S.3S.5Sì-2-r(terz-butilossicarbonilìammino1-5-rN-((3-Diridihmetilossicarbonilìammmino1-3-idrossi-1.6-difenil esano
Al prodotto dell'Esempio 179A (92,5 mg, 0,215 mmoli) disciolto in cloruro di metilene si aggiunse di-t-butil-dicarbonato (90 mg). Dopo 2 ore, si aggiunse altro di-t-butil-dicarbonato (33 mg). Dopo un'altra ora, la miscela di reazione fu concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo in cloruro di metilene (2%, 5%) ottenendosi il composto del titolo (194 mg, 79%).
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1H NMR (DMSO-de, 300 MH) 8 1,30 (s, 9H), 1,50 (m, 2H), 2,53-2,74 (m, 4H), 3,52 (m, 1H), 3,72-3,97 (m, 3H), 4,58 (d, 1H), 4,82-5,00 (m, 2H), 6,31 (bd, 1H), 7,10-7,27 (m, 15H), 7,34 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,50 (m, 2H).
MS (DCI/NHs) m/e 520 (M+H)+.
Esempio 180
(2S.3S.5S)-2-rfBenzilQssicarboninamminol-5-rN-f(3-Diridin-metilossicarbonillamminol-3-idrossi-1.6-difenil esano
Al prodotto dell'Esempio 179A (76 mg, 0,1814 mmoli) disciolti in cloruro di metilene (2 mi) si aggiunse N-[benzilossicarbonil)ossi]succinimmide (68 mg, 0,272 mmoli). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente e poi fu concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo in cloruro di metilene (0%, 2%, 5%) ottendosi il composto del titolo.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,51 (m, 2H), 2,54-2,75 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,72-4,90 (m, 1H), 4,96 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 7,00-7,38 (m, 18H), 7,60 (m, 1H), 8,50 (m, 2H).
MS (DCl/NHs) m/e 554 (M+H)+.
Esempio 181
(PS.3S.5Si-5-iïterz-butilossicarbonihammino1-2-rN-ÏÏ3-piridil)metilossicarbonin-amn-iinol-3-idrossi-1.6-difenil esano
II composto risultante dall'isolamento del regio-isomero nell'Esempio 179A (80 mg, 0,191 mmoli) fu fatto reagire mediante la procedura descritta nell'Esempio 179B ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo in cloruro di metilene (0%, 2%, 5%) dava il composto del titolo (87 mg, 88%).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,30 (s, 9H), 1,46 (m, 2H), 2,53-2,78 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 4,63 (bd, 1H), 4,83-5,03 (m, 3H), 6,63 (bd, 1H), 6,90 (bd, 1H), 7,00-7,27 (m, 14H), 7,34 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 8,49 (m, 2H).
MS (DCl/NHs) m/e 520 (M+H)+.
Esempio 182
f2S.3S.5Si-5-f(Benzilossicarbonihammino1-2-fN-!Y3-piridili-metilossicarboninamminol-3-idrossi-1.6-difenil esano
Il composto risultante dall'isolamento del regione-isomero nell'Esempio 179A (80 mg, 0,191 mmoli) fu fatto reagire con N-[benzilossicarbonil)ossi]succinimmide (71 mg, 0,286 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 180 ottenendosi, dopo cromatografia in colonna su gel di silice, il composto del titolo (89,3 mg, 85%).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,50 (m, 2H), 2,53-2,74 (m, 6H), 3,57 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,87 (m, 5H), 6,94 (bd, 1H), 7,00-7,37 (m, 18H), 7,60 (m, 1H), 8,50 (m, 2H).
MS (DCl/NHs) m/e 554 (M+H)+.
Esempio 183
(2S.3S.5S)-2.5-DifN-fiï2-metilpiridin-5-il)metinossicarbonil!'ammino1-3-idrossi-1.6-difenil esano
Si converti il 2-metillpiridin-5-carbinolo (246 mg, 2,0 mmoli) nel 4-nitrofenil carbonato mediante la procedura de scritta nell'Esempio 175A. Il materiale grezzo fu cromatografato su una colonna di gel di silice eluendo con un gradiente di etil acetato in esano (50%, 90%) ottenendosi il carbonato.
Lo spettro 1H NMR a 300 MHz risultò essere conforme alla struttura proposta.
Il composto risultante dall'Esempio 1E (93 mg, 0,327 mmoli) fu fatto reagire con il carbonato di cui sopra (282 mg, 0,981 mmoli) in dimetilformammide (0,60 mi) durante la notte, a temperatura ambiente. La miscela di reazione fu con centrata a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di meta nolo in cloruro di metilene (2%, 5%) ottenendosi il composto del titolo (103 mg, 54%).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,47 (m, 2H), 2,43 (bd, 6H), 2,53-2,74 (m, 4H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,67 (bd, 1H), 4,68-4,83 (m, 1H), 4,91 (bd, 4H), 6,89 (bd, 1H), 7,00-7,38 (m, 14H), 7,49 (d di d, 2H), 8,35 (m, 2H).
MS (DCl/NHs) m/e 583 (M+H)+.
Esempio 184
rPS.3S.5SV2.5-DirN-/t2-(3-piridil)propan-2-inossicarbonil)-ammino1-3-idrossi-1.6-difenil esano Si convertì la 3-(2-idrossipropan-2-il)piridina (57 mg, 0,416 mmoli) nel 4-nitrofenil carbonato mediante
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la procedura descritta nell'Esempio 175A. Il residuo grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 50% in esano ottenendosi il carbonato. Lo spettro 1H NMR a 300 MHz risultò essere conforme con la struttura proposta.
Il composto risultante dall'Esempio 1E (88 mg, 0,31 mmoli) fu fatto reagire con il carbonato di cui sopra (281 mg, 0,93 mmoli) in dimetilformammide (0,60 mi) durante la notte, a temperatura ambiente. La miscela di reazione fu concentrata a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (2%, 5%, 10%) ottenendosi il composto del titolo (109 mg).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 1,34-1,69 (m, 8H), 2,43-2,85 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,71 (m, 3H), 4,57 (d, 1H), 6,72 (bd, 1H), 6,86-7,32 (m, 14H), 7,49 (m, 2H), 8,36 (m, 2H), 8,51 (m, 2H). MS (DCl/NHs) m/e 611 (M+H)+.
Esempio 185
(2S.3R.4R.5S1-1 ■6-DiforopilamminoV2.5-dirN-(N-cbz-valihammino1-3.4-diidrossi esano
A. (2S.3R.4R.5Sì-2.5-DirN-fN-Cbz-valilìammino1-1.6-di(proDÌIammino)-3.4-0-isopropiliden esano
Al composto risultante dall'Esempio 186A (580 mg, 0,892 mmoli) raffreddato in un bagno di ghiaccio si aggiunse n-propilammina (0,80 mi, 9,0 mmoli). La miscela di reazione fu lasciata riscaldare gradualmente fino a temperatura ambiente poi fu concentrata a pressione ridotta. Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (5%,10%) ottenendosi il composto del titolo (316 mg, 46%).
B. (2S.3R.4R.5S1-1.6-DifDropilamminoV2.5-dirN-fN-Cbz-valinammino1-3.4-diidrossi esano
Il composto risultante dall'Esempio 185A (100 mg) fu trattato con acido trifluoroacetico al 90% in acqua (3 mi) per 2,5 giorni, a temperatura ambiente. La miscela di reazione fu concentrata a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu trattato con idrossido di ammonio concentrato e fu estratto con cloruro di metilene. Gli estratti organici combinati furono lavati con soluzione salina, essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (5%, 10%, 20%) contenente 0,5% di idrossido di ammonio ottenendosi il composto del titolo (30 mg).
1H NMR (CDsOD, 300 MHz) 8 0,91 (t, 6H), 0,99 (d, 12H), 1,50 (m, 6H), 2,06 (m, 3H), 2,50-2,84 (m, 8H), 2,97 (m, 3H), 3,85 (bd, 2H), 4,49 (m, 2H), 7,34 (m, 10H).
MS (DCl/NHs) m/e 729 (M+H)+.
Esempio 186
(2S.3R.4R.5Sì-1.6-Difmorfolin-1-in-2.5-dirN-(N-Cbz-valilìammino1-3.4-diidrossi esano
A. 1.2-DirN-fN-Cbz-valinaziridin-2-il1-1.2-0-isoproDÌIiden etano
A 1,2-di(aziridin-2-il)-1,2-isopropilidin etano (2,5 g) e Z-valina (3,51 g, 0,014 mmoli) disciolti in tetraidrofurano (30 mi) e raffreddato in un bagno di ghiaccio si aggiunse 1-etil-3-(3'-dimeti!ammino)-propilcar-bodiimmide (EDAC) (2,684 g, 0,014 mmoli) seguita da trietilammina (1,95 mi). La miscela di reazione fu lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione durante la notte. La miscela fu diluita con etil acetato e fu lavata con una soluzione satura di bicarbonato di sodio fino a quando i lavaggi erano incolori. La fase organica fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 40% in esano ottenendosi il composto del titolo (1,324 g).
B. f2S.3R.4R.5Sì-2.5-DifN-(N-cbz-valihammino1-3.4-0-isopropiliden-1.6-difmorfolin-1-il esano
Il composto risultante dall'Esempio 186A (750 mg, 1,154 mmoli) fu trattato con morfolina (2,0 mi) in un bagno di ghiaccio. La miscela di reazione fu lasciata riscaldare gradualmente fino a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione durante la notte. L'ammina in eccesso fu rimossa a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 2% in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo (677 mg).
C. f2S.3R.4R.5SV1.6-Difmorfolin-1-m-2.5-dirN-(N-Cbz-valinammino1-3.4-diidrossi esano
Il composto risultante dall'Esempio 186B (160 mg) fu trattato con acido trifluoroacetico al 90% in acqua (3 ml) a temperatura ambiente, per 2 giorni, e poi fu concentrato a pressione ridotta. Rimaneva del materiale di partenza non reagito, così si aggiunse acido trifluoroacetico al 90% in acqua (4 mi) e la miscela di reazione fu riscaldata a 35°C durante la notte. La miscela di reazione venne poi concentrata a pressione ridotta e il residuo ottenuto fu disciolto in cloruro di metilene, fu trattato con cloruro di ammo-
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nio, lavato con una soluzione satura di bicarbonato di sodio e con soluzione salina, essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatogra fato su gel di silice eluendo con metanolo al 10% in cloruro di metilene che conteneva lo 0,5% di idrossido di ammonio ottenendosi il composto del titolo (67 mg).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 0,97 (m, 12H), 2,13 (m, 2H), 2,38 (m, 6H), 2,52 (m, 6H), 3,60 (m, 8H), 3,96 (bd, 2H), 4,41 (m, 2H), 7,33 (m, 10H).
MS (DCI/NH3) m/e 785 (M+H)+.
Esempio 187
(2S.3R.4R.5SÎ-1.6-Diflmmidazol-l-ih-2.5-diïN-(N-(N-Cbz-valil)ammino1-3.4-diidrossi esano
Il composto risultante dall'Esempio 186A (330 mg, 0,508 mmoli) fu trattato con immidazolo (2,761 g, 0,0406 mmoli) in dimetilformammide (4 ml) a 100°C per 3,5 ore. La soluzione fu raffreddata a temperatura ambiente e fu diluita con cloruro di metilene, fu lavata con acqua, essiccata con solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (5%, 10%) che conteneva 0,5% di idrossido di ammonio. Il composto ottenuto fu riscaldato a 60°C sotto vuoto per rimuovere eventuale immidazolo residuo ottenendosi il composto del titolo (258 mg, 65%).
Il composto di cui sopra (250 mg, 0,318 mmoli) fu riscaldato in acido cloridrico 2 N (8 mi) ad 80°C, per 2 ore. La miscela di reazione fu concentrata a pressione ridotta e fu scacciata con metanolo ed etanolo. Il residuo ottenuto fu disciolto in cloformio, fu trattato con idrossido di ammonio (2 mi) e si separò la fase organica. La fase organica fu lavata con soluzione salina, fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi del materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (5%, 10%) che conteneva 0,5% di idrossido di ammonio dava il composto del titolo (101,5 mg).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0,73 (m, 12H), 1,87 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,87-4,08 (m, 4H), 4,56 (m, 2H), 5,06 (q, 4H), 5,11 (m, 2H), 6,80 (bs, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,14 (bd, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,39 (m, 8H), 7,53 (m, 2H), 7,66 (bd, 2H).
MS (FAB) m/e 747 (M+H)+.
Esempio 188
f2S.3R.4R.5S)-1.6-Diffinilammino-2.5-difN-fN-cbz-valil)ammino1-3.4-diidrossi esano
Il composto risultante dall'Esempio 186A (514 mg, 0,791 mmoli) ed anilina (3,725 g, 40 mmoli) furono riscaldati in dimetilformammide (10 mi) in un bagno d'olio a 10Ó°C per 22 ore. Il solvente fu rimosso a pressione ridotta ed il residuo ottenuto fu cromatograto su gel di silice eluendo con cloruro di metilene seguito da un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (1%, 2%) ottenendosi un residuo che fu ricromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato a 30° in cloruro di metilene ottenendosi 1,6-difenil-2,5-di[N-(N-Cbz-valil)ammino]-3-0,4-0-isopropiliden esano (300 mg).
Questo composto (239 mg, 0,256 mmoli) fu trattato con acido cloridrico 2 N (10 mi) in metanolo (5 ml) a 50°C per 2,5 ore. Il solvente fu rimosso a pressione ridotta ed il residuo ottenuto fu disciolto in cloroformio, fu trattato con idrossido di ammonio concentrato, lavato con acqua e soluzione salina, essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo in cloruro di metilene (2%, 5%) ottenendosi il composto del titolo (142 mg).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 0,84 (d di d, 12H), 1,98 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,47 (bs, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,89 (bs, 1H), 5,06 (d di d, 6H), 6,53 (m, 7H), 7,04 (m, 4H), 7,36 (m, 12H), 7,66 (bd, 2H).
MS (DCI/NH3) m/e 797 (M+H)+.
Esempio 189
2fSl.5fSl-diammino-1.6-difenil-3-3-difluoro-4fRl-idrossiesano
A. Etil 4fSV-f(t-butilossicarboninammino-5-fenil-2.2-difluoro-3-(Rl-idrossipentanoato
Ad una soluzione di 9,6 g di Boc-L fenilalaninale in 100 mi di THF si aggiunsero 10 g di polvere di zinco. A questa miscela trattata con ultrasuoni si aggiunse, in un periodo di 1,5 ore, un totale di 10 mi di etil bromodifiuoroacetato. La miscela di reazione fu filtrata attraverso celite e fu concentrata. L'olio residuo fu disciolto in etil acetato e lavato con KHSO4 al 10%. Lo strato organico combiato fu lavato con soluzione salina, essiccato e concentrato. La miscela di isomeri 3(R) e 3(S) fu purificata mediante HPLC impiegando EtOAc al 10% in esano come solvente eluente ottenendosi 4,1 g di isomero 3(R) puro. p.f. 137-139°C.
79
5
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15
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45
50
55
60
CH 684 696 A5
B. 2-Ossazolidinon-derivato dell'etil 4fSl-ammino-5-fenil-2.2-difluoro-3fRì-idrossÌDentanoato
A 26,7 mmoli del risultante prodotto di 189A si aggiunsero 30 mi di HCl 4N in diossano. La soluzione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. Il solvente venne rimosso sotto vuoto ed il cloridrato fu essiccato a vuoto spinto per 18 ore. A questo cloridrato si aggiunsero, a 0°C, 300 mi di diclorometano e 4,1 mi di trietilammina, poi 2,84 g di trifosgene. Dopo 1 ora a 0°C, si aggiunsero 8,2 mi di TEA e 0,41 g di trifosgene. Dopo 1,5 ore a 0°C e 0,5 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione fu lavata con HCl IN e fu estratta con diclorometano, Lo strato organico combinato fu lavato con soluzione salina ed essiccato e concentrato. La cromatografia su colonna di gel di silice (5% EtOAc in CH2CI2) dava 6,1 g (76%) del prodotto desiderato.
C. 2-Ossazolidinon-derivato dell'N.O-dimetilidrossi-ammide dell'acido 4fSl-ammino-5-fenil-2.2-difluoro-3(Rl-idrossÌDententanoico
Ad una soluzione di 10,86 g del risultante composto dell'Esempio 189B in 200 mi di diossano e 100 mi di acqua si aggiunsero 2,28 g di idrossido di litio. La soluzione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 0,5 ore ed il solvente fu rimosso sotto vuoto. L'olio residuo fu disciolto in EtOAc ed si acidificò con HCl IN; la fase acquosa fu estratta con EtOAc. La soluzione di EtOAc fu lavata con soluzione salina, essiccata e concentrata ottenendosi 9,54 g di acido carbossilico. A 5,93 g di questo acido in 110 mi di DMF secca si aggiunsero 6,42 g di EDAC, 2,72 g di N.O-dimetil idrossilammina cloridrato e 9,1 mi di TEA. La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente durante la notte, fu filtrata e concentrata sotto vuoto. Il residuo fu disciolto in EtOAc ed acidificato con HCl IN. La fase acquosa fu estratta con EtOAc. Il prodotto grezzo fu purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice ottenendosi 6,34 g di prodotto desiderato (94%).
D. 4fSVBenzil-5(RW3'(3'3'-difluoro-2'-osso-1'-fenimpropil -2-ossazolidinone
Ad una soluzione di 6,45 g del risultante composto dell'Esempio 189C in 200 mi di THF secco a —78°C, si aggiunsero 30,8 mi di una soluzione 2M di cloruro di benzilmagnesio. La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione per 1 ora a -78-C, per 1 ora a -20°C inferiore per 1 ora a 0°C. La reazione fu bloccata con una soluzione satura di NH4CI, fu concentrata ed estratta con EtOAc. Il prodotto grezzo fu purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (5% si EtOAc in CH2CI2) ottenendosi 6,59 g di prodotto desiderato (93%).
E. Derivato ossimico del 4fSÌ-benzil-5(RH3Y3'.3-difluoro-2'-osso-1'-fenim-propil-2-ossazolidinone
Ad una soluzione di 0,6 g del risultante prodotto dell'Esempio 189D in 15 mi di etanolo si aggiunsero 0,24 g di idrossilammina cloridrato e 0,42 mi di piridina. La soluzione fu tenuta a riflusso per 1 ora, fu raffreddata a temperatura ambiente e concentrata. Il residuo fu ripreso in EtOAc e lavato con HCl 1N e poi con soluzione salina satura, fu essiccato e concentrato. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice (20% di EtOAc in CH2CI2) dava 0,64 g di prodotto desiderato (98%).
F. 4fSl-Benzil-5(RH3'f3'3'-difluoro-2'(SÌ-ammino-1'-fenilll-propil-2-ossazolidinone
Ad una soluzione di 2 g di ossima dell'Esempio 189E in 100 mi ciascuno di EtOAc/EtOH si aggiunsero 25 g di catalizzatore di nichel Raney. La miscela fu sbattuta in una bomba a 1500 psi di idrogeno per 2 giorni. La filtrazione e la concentrazione sotto vuoto davano una miscela di 2'(S) - e 2'(R)-ammi-na che fu separata mediante cromatografia su colonna di gel di silice (EtOAc/CH2Cl2 1:1) ottenendosi 0,59 g di 2'(S)-ammina e 0,83 g di 2'(R)-ammina. La cristallografia ai raggi X di un singolo cristallo della 2'(R)-ammina stabiliva la stereochimica assoluta.
G. 2fS).5fSl-diammino-1.6-difenil-3.3-difluoro-4(Rl-idrossi-esano
Ad una soluzione di 1,03 g del composto risultante dall'Esempio 189F in 60 mi di diossano e 60 mi di acqua si aggiunsero 2,5 g di idrossido di bario. La miscela di reazione fu riscaldata a riflusso per 4 ore, fu raffreddata a temperatura ambiente, fu filtrata e concentrata. La soluzione acquosa fu estratta con etil acetato (3 x 100 mi), essiccata su Na2S04 anidro e concentrata ottenendosi 930 mg del prodotto desiderato.
1H NMR (CDCls): d 1,3-1,5 (brm, 4H), 2,50 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,72 (m, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 321.
80
5
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20
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65
CH 684 696 A5
Esempio 190
?(Sì.5(SVBis-(Cbz-valininammino-1.6-difenil-3.3-difluoro-4-osso-esano impiegando il prodotto risultante dall'Esempio 189G, ed accoppiandolo alla Cbz-valina impiegando la procedura con carbodiimmide, seguita da ossidazione impiegando dicromato di sodio in acido acetico (Synthesis, 466, (1989)) si otteneva il prodotto desiderato.
1H NMR (DMSO-ds): 5 0,62 (d, 3H), 0,65 (d, 3H), 0,70 (d, 3H), 0,72 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 1,80 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 5,0 (s, 4H), 7,10-7,40 (m, 20H).
Spettro di massa: (M+H) = 785.
Esempio 191
2fSì.5(SÌ-Bis-fP-piridinil-mRtossicarbonil-valinihammino-1.6-difenil-3.3-difluoro-4-osso-esano
Impiegando il composto risultante dall'Esempio 189G ed accoppiandolo alla 2-piridinil-metossicarbo-nil-valina usando la procedura con carbodiimmide, seguita da ossidazione con bicromato di sodio in acido acetico si otteneva il prodotto desiderato.
1H NMR (DMSO-de): 8 0,70 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 0,80 (d, 6H), 5,08 (s, 4H), 7,10-7,30 (m, 14H), 7,70 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,60 (m, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 787.
Esempio 192
2(S).5(Si-Bis(N-(N-metil-N(f2-Diridihmetiliamminoicarbonin-valinil-amminoi-1.6-difenil-3.3-difluoro-4(RVidrossiesano
Impiegando il composto risultante dall'Esempio 189G ed accoppiandolo alla (N-(N-metil-N-((2-piridil)-metil)ammino)-carbonilvalina impiegando la procedura con carbodiimmide si otteneva il prodotto desiderato con una resa del 68%.
1H NMR (DMSO-de): 5 0,68 (d, 3H), 0,70 (m, 9H), 1,80 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 5,90 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,20-7,30 (m, 14H), 7,50 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 815.
Esempio 193
?fS).5fS)-Bis-fN-/'N-metil-N-fl'2-niridinmetinamrriino)carbonin-valinil-amminol-1.6-difenil-3.3-difluoro-4-osso-esano
L'ossidazione del prodotto risultante dall'Esempio 192 impiegando dicromato di sodio in acido acetico dava il prodotto desiderato con una resa del 60%.
1H NMR (DMSO-de): ô 0,63 (d, 3H), 0,70 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 6,0 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 14H), 7,70 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,60 (d, 1H). Spettro di massa: (M+H)+ = 813.
Esempio 194
2(,S).5fS)-Bis-fN-(3-f2-DÌridil)propenil)-valinil-ammino)-1.6-difenil-3.3-difluoro-4fR)-idrossi-esano
Impiegando il prodotto risultante dall'Esempio 189G ed accoppiandolo alla (N-(3-(2-piridil)propenoil)-valina impiegando la procedura con carbodiimmide si otteneva il prodotto desiderato con una resa dell'80%.
1H NMR (DMSO-de): 8 0,70-0,80 (m, 12H), 1,85 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,60-2,95 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 7,10-7,60 (m, 18H), 7,80 (m, 2H), 8,05-8,20 (m, 3H), 8,62 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 781.
Esempio 195
2(Si.5(Si-Bis-fN-(3-f2-piridiBpropanoiO-valinil-amminoH.6-difenil-3.3-difluoro-4(RVidrossiesano
L'idrogenazione del prodotto risultante dall'Esempio 194 impiegando 10% Pd/C come catalizzatore e metanolo come solvente, dava il prodotto desiderato con una resa quantitativa.
1H NMR (DMSO-de): S 0,62-0,70 (m, 12H), 1,75 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 12H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 14H), 7,46 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,45 (m, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 785.
81
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 684 696 A5
Esempio 196
2fSV5fS)-Bis-fN-f3-f2-piridil)propanoil)-valinil-amminoH.6-difenil-3.3-difluoro-4-osso-esano
L'ossidazione del prodotto risultante dall'Esempio 195 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava il prodotto desiderato con una resa del 40%.
1H NMR (DMSO-de): 6 0,70-0,80 (m, 12H), 7,15-7,30 (m, 12H), 7,60 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,60 (d, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 783.
Esempio 197
N-f2-f4-PiridihetansolfoniBvalina
Ad 1 g del sale dell'acido p-toluensolfonico con valina benzil estere in 40 mi di CH2CI2 a 0°C si aggiunsero 1,12 g di 4-piridiletansolfonil cloruro (brevetto USA N. 4 315 014 (1982) e 1,9 mi di trietilammi-na. Dopo 1 ora, la soluzione fu lavata con acqua ed estratta con CH2CI2 (2 x 100 mi), essiccata e concentrata. La cromatografia su colonna di gel di silice dava il 4-piridil-etansolfonil-valina benzil estere che fu trattato con 10% Pd/C in metanolo sotto un'atmosfera di azoto ottenendosi il prodotto desiderato con una resa globale dell'85%.
Esempio 198
N-(2-(2-PiridiBetansolfonihvalina
Impiegando la procedura dell'Esempio 197, ma sostituendo il 4-piridiletansolfonil cloruro con 2-piridil-etansolfonil cloruro si otteneva il prodotto desiderato con una resa globale dell'82%.
Esempio 199
PfSì-5(SVBis-(N-f4-piridiletaasolfonil-valinaì-amminoì-1.6-difenil-3.3-difluoro-4fR)-idrossiesano
Impiegando il prodotto risultante dall'Esempio 189G, ed accoppiandolo al 4-piridiletansolfonil-valina impiegando la procedura con carbodiimmide si otteneva il prodotto desiderato con una resa del 70%.
1H NMR (DMSO-de): 8 0,80 (m, 12H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,30-3,00 (m, 12H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,80-7,20 (m, 14H), 7,40 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,45 (m, 4H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 857.
Esempio 200
2CSì.5CSl-Bis-(N-f4-piridiletansolfonil-valina)-amminol-1.6-difenil-3.3-difluoro-4-osso-esano
L'ossidazione del prodotto risultante dall'Esempio 199 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava il prodotto desiderato con una resa del 60%.
1H NMR (DMSO-de): 8 0,90 (m, 12H), 2,00 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 6,80-7,30 (m, 14H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,38-8,52 (m, 4H), 8,40 (d, 1H).
Spettro di massa: (M+H) = 855.
Esempio 201
2(SV5(Si-Bis-(N-(2-piridiletansolfonili-valinai-amminoH .6-difenil-3.3-difluoro-4fRì-idrossiesano
Impiegando il prodotto risultante dall'Esempio 189G, ed accoppiandolo alla 4-piridiletansolfonil-valina si otteneva il prodotto desiderato con una resa del 75%.
1H NMR (DMSO-de): S 0,80 (m, 12H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,45-3,10 (m, 12H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,90-7,30 (m, 14H), 7,70 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,40-8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 857.
Esempio 202
2fSl.5fS)-Bis-fN-(2-DÌridiletansolfonil-valina)-amminoì-1.6-difenil-3.3-difluoro-4-osso-esano
L'ossidazione del prodotto risultante dall'Esempio 201 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava ii prodotto desiderato con una resa del 53%.
1H NMR (DMSO-de): 8 0,84 (m, 12H) , 1,90 (m, 2H), 2,40-3,10 (m, 12H), 3,65 (m, 2H), 4,95-5,10 (m, 3H), 6,90-7,25 (m, 15H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,46 (m, 2H), 8,40 (d, 1H).
Spettro di massa (M+H)+ = 855.
82
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 684 696 A5
Esempio 203
2fSÌ-5fS)-Bis-fN-f4-Riridiletansolfonil-valini0-ammino)-1.6-difenil-3fRÌ.4fRÌ-diidrossiesano
L'accoppiamento della 4-piridiletansolfonil-valina al prodotto risultante dall'Esempio 4A dava il prodotto desiderato con una resa del 51%.
IH NMR (DMSO-de): S 0,84 (m, 12H), 1,96 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 12H), 3,70 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 6,80-7,20 (m, 14H), 7,80 (d, 2H), 8,45 (m, 4H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 837.
Esempio 204
2(Sì.5(SVBis-fN-f4-niridiletansolfonil-valinih-ammino)-1.6-difenil-3(SVidrossiesano
L'accoppiamento della 4-piridiletansolfonil-valina al prodotto risultante dall'Esempio 1E dava II prodotto desiderato con una resa del 78%.
IH NMR (DMSO-de): 8 0,88 (m, 12H), 4,30 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 6,90-7,20 (m, 14H), 7,25 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,46 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 821.
Esempio 205
2ffi).5CS)-Bis-(N-f2-niridiletansolfonil-valinil)-ammino-1.6-difenil-3fS)-idrossiesano
L'accoppiamento della 2-piridiletansolfonil-valina al prodotto risultante dall'Esempio 1E con la procedura con carbodiimmide dava il prodotto desiderato con una resa dell'88%.
1H NMR (DMSO-de): 8 0,82 (m, 12H), 1,85 (m, 2H), 2,60-3,10 (m, 12H), 3,50 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 2H), 4,92 (d, 1H), 6,90-7,25 (m, 14H), 7,70 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,45 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 821.
Esempio 206
2(Sì.5fSVBis-fN-f2-piridiletansolfonil-valiniB-amminoM .6-difenil-3fRì.4(R)-diidrossiesano
L'accoppiamento della 2-piridiletansolfonil-valina al prodotto risultante dall'Esempio 4A impiegando la procedura con carbodiimmide dava il prodotto desiderato con una resa del 70%.
1H NMR (DMSO-de): 8 0,75 (d, 6H), 0,80 (d, 6H), 1,88 (m, 2H), 2,55-3,10 (m, 12H), 3,60 (m, 2H), 4,65-4,80 (m, 4H), 6,90-7,35 (m, 14H), 7,70 (m, 4H), 8,45 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 837.
Esempio 207
2fSl.5fSl-Bis-fN-f4-DÌridiletansolfonil-valina)ammino-1.6Wdifenil-3(RÌ-4(Sì-diidrossiesano
L'accoppiamento della 4-piridiletansolfonil-valina al prodotto risultante dall'Esempio 13D impiegando la procedura con carbodiimmide dava il prodotto desiderato con una resa del 65%.
1H NMR (DMSO-de): 8 0,80 (m, 12H), 1,90 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,30-3,00 (m, 12H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,72 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,85-7,20 (m, 14H), 7,40 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,45 (m, 4H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 837.
Esempio 208
2(SÌ.5fSVBis-fN-C4-Piridiletansolfonil-va[inih-ammino)-1.6-difenil-3(S).4(S)-diidrossiesano
L'accoppiamento della 4-piridiletansolfonil-valina al prodotto risultante dall'Esempio 11C impiegando la procedura con carbodiimmide dava il prodotto desiderato con una resa del 70%.
1H NMR (DMSO-de): 8 0,83 (d, 6H), 0,90 (d, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,40-3,00 (m, 12H), 3,45 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,90 (d, 2H), 6,90-7,20 (m, 14H), 7,40 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 8,40 (m, 4H). Spettro di massa: (M+H)+ = 837.
Esempio 209
2fSl.5(S)-Bis-fN-f2-Diridiletansolfonil-valinih-amminol-1.6-difenil-3(R1.4fSl-diidrossiesano
L'accoppiamento della 2-piridiletansolfonil-valina al prodotto risultante dall'Esempio 13D impiegando la procedura con carbodiimmide dava il prodotto desiderato con una resa del 60%.
1H NMR (DMSO-de): 8 0,73 (d, 3H), 0,80 (d, 6H), 0,85 (d, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,55-3,05 (m, 12H), 3,88 (d, 3H), 3,70 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 6,85-7,30 (m, 14H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,50 (m, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 837.
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Esempio 210
2fSì.5rSl-Bis-fN-(2-piridiletansolfonil-valinilì-amminoV1.6-difenil-3fSU(SÌ-diidrossiesano
L'accoppiamento della 2-piridiletansolfonil-valina al prodotto risultante dall'Esempio 11C impiegando la procedura con carbodiimmide dava il prodotto desiderato con una resa dell'82%.
1H NMR (DMSO-de): S 0,80 (m, 12H), 1,88 (m, 2H), 2,60-3,05 (m, 12H), 3,50-3,60 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 5,0 (d, 2H), 6,90-7,30 (m, 16H), 7,65 (m, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 837.
Esempio 211
2(Sì.5(SVBis-(N-2-plridiletansolfonin-ammino-1.6-difenil-3(Sì-idrossiesano
Ad una soluzione di 100 mg del prodotto risultante dall'Esempio 1E in 3 mi di diclorometano si aggiunsero 0,108 mi di trietilammina e 0,186 g di 2-piridiletansolfil cloruro. Dopo 0,5 ore a temperatura ambiente il prodotto venne purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice ottenendosi il prodotto desiderato con una resa del 35%.
1H NMR (CDCls): 5 1,70-2,00 (m, 4H), 2,70-3,20 (m, 10H), 3,65-3,95 (m, 3H), 5,00 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 7,00-7,28 (m, 14H), 7,60 (m, 2H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 623.
Esempio 212
2fSì.5(Sì-Bis-(N-2-PÌridiletansolfonihammino-1.6-difenil-3.3-difluoro-4(Rì-idrossiesano
Ad una soluzione di 150 mg del prodotto risultante dall'Esempio 189G in 5 mi di diclorometano si aggiusero 0,32 g di trietilammina e 0,25 g di 2-piridiletansolfonil cluroro. Dopo la lavorazione e la purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice, si ottennero 0,13 g del prodotto desiderato.
1H NMR (CDCls): 8 1,90 (m, 4H), 2,50-2,70 (m, 4H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 4,20-4,50 (m, 3H), 5,10 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 7,00-7,30 (m, 14H), 7,60 (m, 2H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 659.
Esempio 213
2(Sh5(Si-Bis(N-2-piridilesansolfoniliammino-1.6-difenil-3.3-difluoro-4-osso-esano
L'ossidazione del prodotto risultante dall'Esempio 212 impiegando il bicromato di sodio in acido acetico dava il prodotto desiderato con una resa del 70%.
1H NMR (CDCls): 8 2,60-3,40 (m, 12H), 4,40-4,60 (m, 2H), 5,0 (m, 2H), 6,95-7,30 (m, 14H), 7,60 (m, 2H), 8,45-8,60 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 657.
Esempio 214
2(S).5fS)-Bis-(N-benzilossicarbonihammino-1.6-difenil-3.3-difluoro-4fRl-idrossiesano
Ad una soluzione di 30 mg del prodotto risultante dall'Esempio 189G in 1 mi di DMF si aggiuse 0,1 g di Cbz-NOS. La soluzione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 48 ore, fu concentrata sotto vuoto e la purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice dava 29 mg del prodotto desiderato.
1H NMR (CDCls): 8 2,65 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 7,10-7,35 (m, 20H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 589.
Esemplo 215
2(SÌ-5fSVBis-(N-benzilossicarbonillammino-1.6-difenil-3.3-difluoro-4(RVidrossiesano
L'ossidazione del prodotto risultante dall'Esempio 214 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava il composto desiderato con una resa dell'80%.
1H NMR (CDCls): 8 2,70 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 4,70-5,15 (m, 8H), 7,10-7,40 (m, 20H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 587.
Esempio 216
2(Sì.5fSl-Bis-fN-3-DÌridil-metossicarboninammino-1.6-difenil-3.3-difluoro-4fR)-idrossiesano
Ad una soluzione di 150 mg del prodotto risultante dall'Esempio 189G in 1 mi di DMF si aggiunsero 515 mg del pro dotto risultante dall'Esempio 37A. Dopo 48 ore a temperatura ambiente, il solvente fu
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rimosso sotto vuoto e la purifica zione mediante cromatografia su colonna di gel di silice dava il composto desiderato con una resa dell'81%.
1H NMR (CDCls): S 2,62 (m, 1H), 2,85-3,15 (m, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,70-5,20 (m, 6H), 7,10-7,60 (m, 14H), 8,45-8,55 (m, 4H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 591.
Esempio 217
2(S).5fS)-Bis-fN-3-piridil-rnetossicarboninammino-1.6-difenil-3.3-dìfluoro-4-osso-esano
L'ossidazione del composto desiderato dall'Esempio 216 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava il pro dotto desiderato con una resa del 68%.
1H NMR (CDCls): 8 2,70 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,90-5,15 (m, 8H), 7,10-7,60 (m, 14H), 8,40-8,55 (m, 4H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 588.
Esempio 218
2fSl.fifSì-Bis-(N-fp-nitrofenossicarbonih-amminoì-1.6-difenil-3(SHrimetilsilossi-esano
Ad una soluzione di 200 mg del prodotto risultante dall'Esempio 1E in 5 mi di diclorometano si aggiunsero, a 0°C, 0,112 mi di TEA e 0,098 mi di trimetilsilil cloruro. Dopo 30 min a 0°C, si aggiunsero 0,215 mi di TEA e 0,3 g di p-nitrofenilcloroformiato. Dopo 1 ora a 0°C, il solvente fu rimosso sotto vuoto ed il prodotto grezzo fu purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice ottenendosi 0,3 g di prodotto desiderato.
1H NMR (CDCls): 8 0,20 (s, 9H), 1,70 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 3,90 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,90 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 14H), 8,20 (m, 4H).
Esempio 219
2fS).5(Sì-Bis-(N-f3-DÌridilmetilammino-carbonih-amminoM.6-difenil-3(SÌ-idrossiesano
Ad una soluzione di 87 mg del composto risultante dall'Esempio 218 in 1 mi di DMF si aggiunsero 0,028 mi di 3-amminometilpiridina. Dopo 18 ore, il solvente fu rimosso sotto vuoto ed il residuo fu disciolto in 1 mi di metanolo e si aggiunsero 0,05 mi di clorotrimetilsilano. Dopo 0,5 ore, il solvente fu rimosso sotto vuoto, fu neutralizzato con una soluzione di bicarbonato di sodio e si estrasse con etil acetato (2 x 25 mi). La soluzione organica fu essiccata e concentrata. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice dava 35 mg di prodotto desiderato.
1H NMR (CDsOD): 8 1,60 (t, 2H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,70 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,25-4,35 (m, 4H), 7,10-7,25 (m, 10H), 7,35 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 8,40 (m, 4H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 553.
Esempio 220
2(Sì.5(SWBis-(N-fN-metil-N-3-piridilmetihcarbonil-amminoì-1.6-difenil-3(SVidrossiesano
Impiegando la procedura descritta nell'Esempio 219, ma sostituendo la 3-amminometilpiridina con la N-metil-3-amminometilpiridina si otteneva il prodotto desiderato con una resa del 50%.
1H NMR (CDCls): 8 1,65 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,70 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,38^1,55 (m, 4H), 4,80 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H), 7,48 (m, 2H), 8,45 (m, 2H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 581.
Esempio 221
2(Sl-Ammino-5fSWN-(N-metil-N-(f2-piridihmetihamminolcarbonilì-valinil-amminoì-1.6-difenil-3.3-difluoro-4(RÌ-idrossiesano
Ad una soluzione di 250 mg del composto risultante dall'Esempio 189 in 5 mi di THF secco si aggiunsero 440 mg del composto risultante dall'Esempio 3F. Dopo 3 ore a temperatura, il solvente fu evaporato sotto vuoto e la purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice dava il composto desiderato con una resa del 70%.
1H NMR (CDCls): 8 0,90 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,46-4,05 (m, 3H), 6,05 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,10-7,30 (ni, 12H), 7,70 (m, 1H), 8,52 (m, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 568.
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Esempio 222
2(Sì-(N-(3-piridilmetossicarbonilìammino-5(Sì-(N-fN-metil-N-f(2-piridilìmetilìamminoìcarbonil-valinil-amaminoì-1 .6-difenil-3.3-difluoro-4fRÌ-idrossiesano
Ad una soluzione di 240 mg del compósto risultante dall'Esempio 221 in 2 mi di DMF si aggiunsero 230 mg del composto risultante dall'Esempio 37A. Dopo 72 ore, il solvente fu rimosso sotto vuoto. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice dava il composto desiderato con una resa del 90%.
1H NMR (CDCls): 8 0,86 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,95-3,20 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 14H), 7,40 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 8,45-8,55 (m, 3H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 703.
Esempio 223
2(Sì-(N-f3-piridilmetossicarbonilìammino-5fSì-(N-fN-metil-N-(Y2-piridilìmetilìamminoìcarbonil-valinil-amminoì-1.6-difenil-3.3-difluro-4-osso-esano
L'ossidazione del composto risultante dall'Esempio 222 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava il composto desiderato con una resa del 40%.
1H NMR (CDCls): 8 0,85 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,70-3,25 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,80-5,00 (m, 2H), 5,20-5,30 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,10-7,25 (m, 13H), 7,45 (m, 1H), 7,70 (m, 1H) 8,45-8,50 (m, 3H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 701.
Esempio 224
2fSHAcetil-ammino-5(SHN-(N-metil-N-(2-piridihmetihamminoìcarbonil-valinil-amminoì-1.6-difenil-3.3-difluoro-4fRÌ-idrossiesano
Ad una soluzione di 100 mg del composto risultante dall'Esempio 221 in 2 mi di THF secco, si aggiunsero, a 0°C, 0,037 mi di TEA e 0,014 mi di acetil cloruro. Dopo 0,5 ore, il solvente venne evaporato sotto vuoto. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice dava 87 mg del composto desiderato.
1H NMR (CDCls): 8 0,90 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H), 7,70 (m, 1H), 8,50 (m, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 610.
Esempio 225
2(Sì-fAcetil-amminoì-5(SHN-fN-metil-N-(2-piridihmetinamminoìcarbonil-valinil-ammino)-1 .6-difenil-3.3-difluoro-4-osso-esano
L'ossidazione del composto risultante dall'Esempio 224 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava il composto desiderato con una resa del 40%.
1H NMR (CDCls): 8 0,86 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,70-3,30 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H), 7,70 (m, 1H), 8,46 (m, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ 608.
Esempio 226
2(SMN-Metossicarbonil-amminoì-5(SWN-(N-metil-N-(2-piridi0metilìamminoìcarbonil-valinil-amminoì-1.6-difenil-3.3-difluoro-4fRVidrossiesano
Ad una soluzione di 100 mg del composto risultante dall'Esempio 221 in 2 mi di THF secco si aggiunsero 0,043 mi di TEA e 0,030 mi di metilcloroformiato. Dopo 24 ore a temperatura ambiente, il solvente venne rimosso sotto vuoto. La purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice dava 52 mg del composto desiderato.
1H NMR (CDCls): 8 0,88 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,65-3,15 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H), 7,70 (m, 1H), 8,52 (m, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 626.
Esempio 227
2(SWN-Metossicarbonil-amminoì-5fSHN-(N-metil-N-(2-piridihnnetinamminoìcarbonil-valinil-amminoì-1.6-difenil-3.3-difluoro-4-osso-esano
L'ossidazione del composto risultante dall'Esempio 226 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava il composto desiderato con una resa del 50%.
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CH 684 696 A5
1H NMR (CDCls): 5 0,86 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,70-3,30 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,05 9 m, 1H), 5,30 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H), 7,70 (m, 1H), 8,50 (m, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 624.
Esempio 228
3(Sì.6fSl-Diammino-4.4-difluoro-5fRl-idrossi-2-metil-7-cicloesileptano
Impiegando la procedura descritta in dettaglio negli Esempi da 189A a 189G, eccetto per il fatto di sostituire Boc-L-fenilalaninale con Boc-L-cicloesil-alaninale e di sostituire il cloruro di benzil magnesio con il cloruro di isopropil magnesio, si otteneva il composto desiderato. Spettro di massa: (M+H)+ = 279.
Esempio 229
3fSì.6(S)-Bis-f2-piridil-metossicarbonil-valinihammino-4.4-difluoro-5(Rì-idrossi-2-metil-7-cicloesileptano
Impiegando il composto risultante dall'Esempio 228 ed accoppiandolo alla 2-piridilmetossicarbonil-vali-na impiegando la procedura con carbodiimmide si otteneva il prodotto desiderato con una resa del 75%.
1H NMR (CDCls): 8 0,80-1,20 (m, 22H), 1,60 (m, 6H), 2,15 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,30-4,50 (m, 2H), 5,20 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,55 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ =747.
Esempio 230
2(Sì.6fSì-Bis-f2-piridilmetossicarbonil-valinihammino-4.4-difluoro-5-osso-2-metil-7-cicloesileptano
L'ossidazione del composto risultante dall'Esempio 229 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava il composto desiderato con una resa del 60%.
1H NMR (CDCls): 8 0,90-1,80 (m, 21H), 2,00 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,25 (m, 4H), 5,60 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,60 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 745.
Egempip 231
3fS).6fS)-Bis-(N-fN-metil-Nff2-piridinmetiHamtninolcarbonil-valinil-amminol-4.4-difluoro-5(Rl--idrossi-2-metil-7-cicloesileptano
Impiegando il composto risultante dall'Esempio 228 e accoppiandolo alla (N-(N-metil-N-((2-piridil)me-til)ammino)carbonil-valina impiegando la procedura con carbodiimmide si otteneva il composto desiderato con una resa del 68%.
1H NMR (CDCls): 8 0,85 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,10-1,60 (m, 13H), 2,20 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 4,10 (m, 1h), 4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,78 (d, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,50 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 773.
Esempio 232
3fS).6fS)-Bis-(N-fN-metil-Nf(2-piridinmetinammino)carbonil-valinil-ammino)-4.4-difluoro-5-osso-2-metil-7-cicloesil-eptano
L'ossidazione del composto risultante dall'Esempio 231 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava il composto desiderato con una resa del 55%.
1H NMR (CDCls): 8 0,85 (d, 6H), 0,88 (d, 6H), 0,96 (m, 12H), 1,10-1,80 (m, 13H), 2,00 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 4,00 (t, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,50 (m, 4H), 5,05 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 8,55 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 771.
Esempio 233
4(S1.7(Sl-Diammino-2.9-dimetil-5.5-difluoro-6(Rl-idrossi-decano
Impiegando la procedura descritta in dettaglio negli Esempi da 189A a 189G, eccetto per il fatto di sostituire Boc-L-fenilalaninale con Boc-L-leucinale e di sostituire il cloruro di benzil magnesio con il cloruro di isobutil magnesio, si otteneva il composto desiderato.
1H NMR (CDCls): 8 0,95 (m, 12H), 1,25-1,45 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,40 (t, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 253.
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Esempio 234
4(Sì.7fSWN-Benzilossicarbonil-valinin-ammino-2.9-dimetil-5.5-difluoro-6(Rì-idrossi-decano
Impiegando il composto risultante dall'Esempio 233 ed accoppiandolo alla benzilossicarbonil-valina impiegando la procedura con carbodiimmide si otteneva il composto desiderato con una resa del 65%.
1H NMR (CDCls): 8 0,90 (m, 24H), 1,45-1,60 (m, 2H), 2,15 (m, 12H), 3,90 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,10 (m, 4H), 5,40 (m, 2H), 6,00 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,35 (m, 10H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 719.
Esempio 235
4(SÌ.7fSÌ-Bis-fN-(N-metil-N-(f2-piridilìmetinamminolcarbonil-valinil-ammino)-2.9-dimetil-5.5-difluoro-6(RÌ-idrossidecano
Impiegando il composto risultante dall'Esempio 233 ed accoppiandolo alla (N-(-metil-N-((2-piridil)me-til)ammino)carbonil-valina impiegando la procedura con carbodiimmide si otteneva il composto desiderato con una resa del 76%.
1H NMR (CDCls): 8 0,85 (d, 12H), 0,90 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,97 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), 1,25-1,60 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,50 (m, 4H), 4,85 (d, 1H), 6,10 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 8,52 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 747.
Esempio 236
4(Si.7(Si-Bis-(N-(N-metili-N-((2-piridinmetiflammino-carbonil-valinil-amminoV2.9-dimetil-5.5-difluoro-6-osso-decano
L'ossidazione del composto risultante dall'Esempio 235 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava il composto desiderato con una resa del 50%.
1H NMR (CDCls): 8 0)82 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,93 (d, 6H), 0,96 (d, 6H), 1,20-1,60 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,52 (m, 4H), 4,70-4,75 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,20-7,25 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 8,55 (d, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 745.
Esempio 237
(2S.4SV2.4-Di-r{N-fN-82-piridilmetinossi-carbonill-L-terzleucil}ammino1-3-idrossi-1.5-difenil pentano
A. L-terz-leucina metil estere cloridrato
A del metanolo anidro (15 ml) a -20°C sotto azoto si aggiunse tionil cloruro (4 mi), goccia a goccia. La soluzione fu lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente e poi si aggiunse terz-leucina (4,00 g). La miscela di reazione fu riscaldare a 50°C per 5 ore, fu ri-raffreddata a -20°C e poi si aggiunse, goccia a goccia, altro tionil cloruro (3 mi). La miscela di reazione fu riscaldata altre 2,5 ore a 50°C e poi fu concentrata a pressione ridotta e fu scacciata due volte con metanolo (15 mi) ottenendosi un solido amorfo. Il solido fu triturato con etere ottenendosi il composto del titolo con una resa del 92%. Lo spettro 1H NMR a 300 MHz risultò essere conforme alla struttura proposta.
MS (DCl/NHs) m/e 146 (M+H)+.
B. N-rN-(2-Piridilmetil)ossi-carbonin-L-terz-leucina metil estere
Al composto risultante dall'Esempio 237A (3,03 g, 16,6 mmoli) disciolti in toluene (30 mi) sotto azoto si aggiunse trifosgene (5,4 g, 1,1 equiv). La miscela di reazione fu riscaldata a 100°C per 3 ore, e poi il solvente fu rimosso a pressione ridotta. Il residuo fu cacciato due volte con toluene (2 x 15 mi) e fu essiccato sotto vuoto per 1 ora.
All'isocianato di cui sopra (2,89 g, 16,88 mmoli), sciolto in cloruro di metilene (20 ml), a temperatura ambiente, si aggiunse 2-piridilcarbinolo (1,79 mi, 1,1 equiv). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente durante la notte e poi fu concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato/esano 1:1. Il prodotto fu ricromato-grafato eluendo con metanolo al 2% in cloruro di metilene ottendosi il composto del titolo. Lo spettro 1H NMR a 300 MHz risulto essere conforme alla struttura proposta.
MS (DCl/NHs) m/e 281 (m+H)+.
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C. N-fN-/2-Piridilmetil)ossi-carbonill-L-terz-leucina
Al composto risultante dall'Esempio 237B (1,00 g, 3,57 mmoli) disciolti in tetraidrofurano (15 ml) si aggiunse idrossido di litio 0,5M (14,2 ml, 2 equiv). Dopo 5 ore, la miscela di reazione fu versata in cloruro di metilene (25 mi) ed acqua (25 mi). La fase acquosa venne separata, acidificata a pH 4-5 con acido cloridrico 1N e fu estratta con cloruro di metilene. Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo come un solido bianco (60%). Lo spettro 1H NMR a 300 MHz risultò essere conforme alla struttura proposta.
MS (DCl/NHs) m/e 267 (M+H)+.
D. N-fN-^-Piridilmetilìossi-carbonilì-L-terz-leucina 4-nitrofenil estere
Al composto risultante dall'Esempio 237C (410 mg, 1,54 mmoli) disciolto in tetraidrofurano/dimetilfor-mammide 1:1 si aggiunse 4-nitrofenolo (256 mg, 1,2 equiv) seguito da 1-etil-3-(3'-dimetiIammino)-propiI-carbodiimmide (EDAC) (354 mg, 1,9 equiv). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente e poi fu diluita con cloruro di metilene (50 mi). La soluzione fu lavata con acqua (35 mi), essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con esano/etila acetato 3:2 ottenendosi il composto del titolo con una resa del 73%. Lo spettro 1H NMR a 300 MHz risultò essere conforme alla struttura proposta.
MS (DCl/NHs) m/e 388 (M+H)+.
E. (2S.4S)-2.4-Di-f{N-rN-(2-piridilmetilìossi-carbonin-L-terz-leucil>ammino1-3-idrossi-1.5-difenil pentano
Al composto risultante dall'Esempio 237D (269 mg, 3 equiv) disciolto in tetraidrofurano (10 mi) contenente trietilammina (0,4 mi, 4 equiv) si aggiunse il composto risultante dall'Esempio 6F (65 mg). La miscela di reazione fu riscaldata in un bagno d'olio ad 80°C per 6 ore, fu raffreddata a temperatura ambiente, fu sottoposta ad agitazione con idrossido di sodio 3N (2 mi) per 1 ora e poi fu estratta con cloruro di metilene. Lo fase organica fu lavata con acqua (35 mi), essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 10% in cloruro di metilene dava il composto del titolo (37%).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 5 0,92 (s, 18H), 2,57-3,44 (m, 14H), 3,80 (m, 3H), 4,26 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 5,10 (bd, 1H), 5,22 (m, 9H), 5,41 (bd, 2H), 5,54 (bd, 1H), 6,35 (bd, 1H), 6,90 (bd, 1H), 7,10-7,35 (m, 18H), 7,69 (m, 2H), 8,59 (m, 2H).
MS (DCl/NHs) m/e 767 (M+H)+.
Esempio 238
(2S.4SÌ-2.4-Di-rfN-fN-(2-piridilmetinossi-carbonill-L-norvalil)amminol-3-idrossi-1.5-difenil pentano
In modo analogo alla procedura descritta nell'Esempio 237 si preparò la N-[N-(2-piridilmetil)ossi-car-bonil]-L-norvalina dalla Norvalina. A questo composto (84 mg, 0,353 mmoli) disciolto in dimetil formam-mide anidra (5 mi) e raffreddata a 0°C si aggiunse il composto risultante dall'Esempio 6F (75 mg, 0,277 mmoli) seguito da 1-idrossibenzotriazolo (HOBT) (131 mg, 3,5 equiv), 1-etil-3-(3'-dimetilammino)-propiI-carbodiimmide (EDAC) (160 mg, 3 equiv) e trietilammina (0,1 mi, 3 equiv). La miscela di reazione fu lasciata riscadare fino a temperatura ambiente, fu sottoposta ad agitazione per 2 giorni e fu diluita con cloruro di metilene (50 mi). La soluzione fu lavata con acqua (50 mi), essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 10% in cloruro di metilene, ottenendosi il composto del titolo con una resa del 40%.
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,79 (t, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,00-1,70 (m, 8H), 2,94 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 5,21 (m, 2H), 5,69 (bd, 1H), 6,35 (bd, 1H), 7,05-7,40 (m, 16H), 7,67 (m, 2H), 8,48 (bd, 1H), 8,54 (bd, 1H).
MS (DCl/NHs) m/e 739 (M+H)+.
Esempio 239
f2S.4SV2.4-Di-rN-{2-fN-benzilossicarbonihammino-2-ciclobutilacetil)amminol-3-idrossi-1.5-difenil pentano A. Ciclobutilacetonitrile
Ad una soluzione di ciclobutanmetanolo (1,2 g, 0,0139 moli) sciolto in piridina (5 mi) e raffreddata a 0°C si aggiunse una quantità catalitica di dimetilamminopiridina (DMAP) e tosil cloruro (2,92 g, 1,1 equiv). La miscela di reazione fu lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione per 4 ore. La miscela di reazione fu ripresa in cloruro di metilene (50 mi), fu lavata con acqua (50 mi), essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi il tosilato (92%).
Al tosilato (14,3 g, 59,5 mmoli) disciolto in dimetil solfossido (20 mi) si aggiunse cianuro di sodio (3,2 g, 1,1 equiv). La miscela di reazione fu riscaldata a 90°C per 2 ore, fu raffreddata a temperatura ambiente, fu diluita con etil acetato (300 mi), fu lavata con H2O (3 x 100 mi), fu essiccata su solfato di so89
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dio e fu concentrata a pressione ridotta ottenendosi un liquido giallo. La distillazione sotto vuoto dava il composto del titolo (60%). p.e. 62°C.
B. Acido ciclobutilacetico
Il composto risultante dall'Esempio 239A (0,8 g, 8,41 mmoli) fu disciolto in idrossi di sodio acquoso al 50% (4 mi) e si riscaldò a riflusso per 4 ore. Dopo aver raffreddato a temperatura ambiente, la miscela di reazione fu acidificata a pH 2-3 con acido cloridrico 1N e fu estratta con etil acetato (100 mi). La fase organica fu lavata con acqua (3 x 100 mi), essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta.
C. N-Ciclobutilacetil-4-benzil-2-ossazolidinone
Al composto risultante dall'Esempio 239B (0,95 g, 8,32 mmoli) disciolto in tetraidrofurano anidro (8 mi) e raffreddato a -78°C si aggiunse trietilammina (1,5 mi, 1,3 equiv) seguita da pivaloil cloruro (1,12 mi, 1,1 equiv). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a -78°C per 15 min ed a temperatura ambiente per 1 ora e poi fu raffreddata di nuovo a -78°C.
AII'(S) (-)-4-benzil-2-ossazolidinone (2,65 g, 1,8 equiv), disciolto in tetraidrofurano (25 ml) a -78°C si aggiunse butil litio 2,5M (5,98 mi, 1,8 equiv). Dopo 5 min, questa soluzione fu introdotta tramite una cannula nella soluzione di cui sopra. La miscela di reazione fu lasciata arrivare a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione per 2 ore. La miscela di reazione fu diluita con cloroformio (150 mi), fu lavata con bisolfito di sodio al 10% (100 mi) fu essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con esano/etil acetato 3:2 ottenendosi il composto del titolo con una resa del 58%.
D. N-rCiclobutil-2-azidoacetil1-4-benzil-2-ossazolidinone
Al composto risultante dall'Esempio 239C (287 mg, 1,05 mmoli) disciolto in tetraidrofurano anidro (10 mi) e raffreddato a -78°C sotto azoto, si aggiunse potassio esametildisilazide (0,5M in toluene, 2,1 mi,
I equiv). Dopo 15 min a-78°C, 2,4,6-triisopropilbenzensolfonil azide (Trisilazide) (389 mg, 1,2 equiv) in tetraidrofurano (5 ml) a -78°C venne introdotta mediante una cannula nella miscela di reazione. Dopo 2 min a -78°C, si aggiunse acido acetico glaciale (0,18 mi, 3 equiv) e si lasciò salire la temperatura a 30°C con l'impiego di un bagno d'acqua. Dopo 1,5 ore, si aggiunse cloruro di metilene (100 mi); la soluzione fu lavata con acqua (3 x 50 mi), essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta.
II residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con esano/etil acetato 3:2 ottenendosi il composto del titolo con una resa del 77%.
E. N-fCiclobutil-2-fCbz-ammino)acetin-4-benzil-2-ossazolidinone
Al composto risultante dall'Esempio 239D (0,44 g, 1,4 mmoli) disciolto in metanolo, tetraidrofurano ed acido trifluoroacetico 10:8;1 si aggiunse palladio al 10% su carbone (100 mg). La miscela di reazione fu posta sotto idrogeno per 3 ore. Il catalizzatore venne rimosso mediante filtrazione attraverso Celite, fu lavato con metanolo (10 mi) ed il filtrato fu concentrato a pressione ridotta. Si aggiunse cloruro di metilene (10 mi) al residuo ottenuto e la miscela fu raffreddata a 0°C. Si aggiunse benzilcloroformiato (0,38 mi, 2 equiv) seguito da trietilammina (0,3 mi, 3 equiv). La miscela di reazione fu lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazine durante la notte. Si aggiunse bisolfito di sodio e la miscela di reazione fu estratta con cloruro di metilene (100 mi). Gli estratti organici combinati furono lavati con acqua (3 x 20 mi), furono essiccati su solfato di sodio e concentrati a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato/esano 1:3 ottenendosi il composto del titolo con una resa del 53%.
F. Acido 2-ciclobutil-2-fCbz-ammino)acetico
Al composto risultante dall'Esempio 239E (170 mg, 0,402 mmoli) disciolto in acqua/tetraidrufurano 1:3 (4 mi) raffreddato a 0°C si aggiunse idrossido di litio (34 mg, 2 equiv). Dopo 40 minuti, la miscela di reazione venne aggiunta a cloruro di sodio acquoso (20 mi) e si lavò poi con cloruro di metilene (3 x 30 mi). La fase acquosa fu acidificata a pH 2 con acido cloridrico IN e fu poi estratta con etil acetato (4 x 30 mi). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di sodio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo come un solido bianco (71%).
G. (2S.4Sì-2.4-Di-rN-{2-(N-benzilossicarbonihammino-2-ciclobutilacetil}ammino1-3-idrossi-1.5-difenil pentano
Il composto risultante dall'Esempio 239F (80 mg, 0,34 mmoli) fu accoppiato al composto risultante dall'Esempio 6F (68 mg, 0,252 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 238 ottenendosi del
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materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 3% in cloruro di metilene dava il composto del titolo (70 mg).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) S 1,46 (m, 14H), 2,32 (m, 1H), 2,60-3,30 (m, 6H), 3,42 (bs, 1H), 3,70 (bs, 2H), 4,07 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,83-5,05 (m, 4H), 5,20 (bs, 1H), 5,52 (bs, 1H), 6,15 (bs, 1H), 7,10-7,38 (m, 20H).
MS (DCl/NHs) m/e 761 (M+H)-, 778 (M+H+NH3)+.
Esempio 240
(2S.4Sì-!?.4-Di-rN-{2-fN-benzilossicarbonihammino-2-ciclopentilacetil)ammino1-3-idrossi-1.5-difenil pentano
Si preparò l'acido 2-ciclopentil-2-(Cbz-ammino)acetico in modo analogo alla procedura descritta nell'Esempio 239 partendo dall'acido ciclopentilacetico. Questo composto (135 mg) fu accoppiato con il composto risultante dall'Esempio 6F (107 mg) mediante le procedura descritta nell'Esempio 238 ottenendosi il prodotto grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 3% in cloruro di metilene dava il composto del titolo (110 mg).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,02-1,66 (m, 18H), 1,96 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 2,96 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,77 (m, 4H), 4,09 (m, 1H), 5,01 (d, 4H), 5,34 (bd, 1H), 7,00-7,47 (m, 22H).
MS (DCl/NHs) m/e 789 (M+H)+.
Esempio 241
f2S.4S)-2.4-Di-fN-/2-fN-benzilossicarboninammino-2-ciclopropilacetinammino1-3-idrossi-1.5-difenil pentano
Si preparò l'acido 2-ciclopropil-2-(Cbz-ammino)acetico in modo analogo alla procedura descritta nell'Esempio 239 partendo da acido ciclopropilacetico. Questo composto (230 mg, 0,923 mmoli) venne accoppiato con il composto risultante dall'Esempio 6F (208 mg) mediante la procedura descritta nell'Esempio 238 ottenendosi un prodotto grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 5% in cloruro di metilene dava il composto del titolo (220 mg) come un solido bianco.
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,10-0,66 (m, 10H), 0,91 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 2,90-3,30 (m, 8H), 3,57 (bs, 2H), 3,95 (bs, 1H), 4,40-4,93 (m, 4H), 5,30 (m, 2H), 5,55 (bd, 1H), 6,49 (m, 1H), 7,10-7,37 (m, 20H).
MS (DCl/NHs) m/e 733 (M+H)+.
Esempio 242
f2S.4Sì-2.4-Di-rN4N-Boc-ftiazolo-2-inalanillammino1-3-idrossi'-1.5-di'fenil pentano
Si accoppiò la N-Boc-(Tiazol-2-il)alanina (264 mg) con il composto risultante dall'Esempio 6F mediante la procedura descritta nell'Esempio 238 ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 7% in cloruro di metilene dava il composto del titolo come un solido bianco (58%).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 1,22 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 2,80-3,50 (m, 11H), 3,64 (bs, 1H), 3,77 (bs, 1H), 4,21 (bs, 1H), 4,64 (bs, 1H), 5,68 (m, 1H), 5,97 (m, 1H), 6,07 (bs, 1H), 6,89-7,33 (m, 14H), 7,48 (m, 1H), 7,77 (bs, 1H), 8,61 (bs, 1H).
MS (DCl/NHs) m/e 779 (M+H)+.
Esempio 243d f2S.5Rì-N-r2-fN-Cbz-valinammino-3-fenil-1-propin-N-idrossi-fenilalanil-valil N-f2-idrossietilìammide
A. N-Boc-fenilalaninale
A dimetil solfossido (2,82 mi, 39,8 mmoli) disciolto in cloruro di metilene anidro (5 mi) e raffreddato a -78°C si aggiunse, goccia a goccia, ossalil cloruro (2,6 mi, 1,5 equiv). Dopo 10 min a -78°C, nella miscela di reazione si introdusse mediante una cannula N-Boc-penilalaninolo (5,00 g, 19,9 mmoli) disciolto in cloruro di metilene anidro (75 mi). Dopo 15 min a -78°C, la reazione fu sottoposta ad agitazione per 2 min a 0°C e poi fu di nuovo raffreddata a -78"C. Si aggiunse, goccia a goccia, trietilammina (11,9 mi, 4,3 equiv). Dopo 25 min, la reazione fu bloccata con acido citrico al 10% raffreddato (15 mi) e poi fu diluita con acido acetico al 10% addizionale (75 mi). Si aggiunse etere (300 mi) e la soluzione fu lavata con acqua (5 x 100 mi), soluzione salina, acqua (5 x 100 mi), e soluzione salina, fu essiccata su solfato di sodio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo (4,22 g).
B. f2S.5RWN-r2-(N-Boc-amminoì-3-fenil-l-propin-fenilalanil metil estere
Al composto risultante dall'Esempio 243A (4,22 g, 16,9 mmoli) disciolto in alcool isopropilico (60 mi)
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a 0°C si aggiunse fenilalanina metil estere cloridrato (3,94 g, 1,08 equiv) seguito da acetato di sodio (2,91 g, 2,1 equiv). Dopo aver agitato per 30 min a 0°Ò la miscela di reazione fu raffreddata a -35°C e fu trattata con cianoboroidruro di sodio (1,33 g. 1,25 equiv). La miscela di reazione fu lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione durante la notte. Il solvente fu rimosso a pressione ridotta ed il solido ottenuto fu disciolto in etil acetato (300 mi). La soluzione fu lavata con bicarbonato di sodio saturo (2 x 100 mi), acqua (100 mi), e soluzione salina (100 mi), fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta. Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato/cloruro di metilene 1:4 ottenendosi il prodotto del titolo. Lo spettro 1H NMR a 300 MHz risultò essere conforme alla struttura proposta.
MS (DCl/NHs) m/e 413 (M+H)+.
C. (2S.5R)-N-r2-(N-Boc-ammino)-3-fenil-1-prolill-N-idrossifenilalanil metil estere
Al composto risultante dall'Esempio 243B (325 mg, 0,788 mmoli) disciolti in acetone (3 ml) a -40°C si aggiunse, goccia a goccia, dimetildiossirano 0.09M (3 equiv). Dopo 1 ora a -40°C, la reazione fu riscaldata a 0°C e fu sottoposta ad agitazione per 1 ora. La reazione fu riscaldata fino a temperatura ambiente e si aggiunse altro dimetildiossirano 0,09M (2 equiv). Dopo 1 ora, il solvente fu rimosso a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato in cloruro di metilene 1:9 ottenendosi il composto del titolo come un solido bianco (53%).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 1,43 (s, 9H), 2,50 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,98 (d di d, 1H), 3,10 (d, 2H), 3,49 (t, 1H), 3,64 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,74 (bd, 1H), 6,61 (bs, 1H), 7,04 (bd, 1H), 7,24 (m, 10H).
MS (DCl/NHs) m/e 429 (M+H)+.
D. f2S.5Rì-N-r2-Boc-amminol-3-fenil-1 -propill-fenilalanina
Al composto risultante dall'Esempio 243B (335 mg, 8,12 mmoli) disciolto in tetraidrofurano/acqua 2:1 (15 mi) si aggiunse idrossido di litio monoidrato (1,5 equiv). Dopo 1,74 ore, si aggiunse acido cloridrico 1N (1,5 equiv) il solvente fu rimosso a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo come un solido bianco (73%).
MS (DCl/NHs) m/e 399 (M+H)+.
E. (2S.5Rì-N-r2-(N-Boc-amminoì-3-fenil-1-propill-fenilalanilvalil benzil estere
Il composto risultante dall'Esempio 243D (223 mg, 0,819 mmoli) fu accoppiato col sale metansolfona-to di valina benzil estere (257 mg, 0,6766 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 238 ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 2% con cloruro di metilene dava il composto del titolo come un solido bianco (166 mg, 35%).
F. (2S.5RWN-r2-Boc-amminoì-3-fenil-1 -propill-N-idrossi-fenilalanil-valil benzil estere
Il composto risultante dall'Esempio 243F (166 mg) fu fatto reagire con dimetildiossirano mediante la procedura descritta nell'Esempio 243C ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 2% in cloruro di metilene dava il composto del titolo come un solido bianco (63%).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,85 (m, 6H), 0,95 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 2,19 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,62-2,90 (m, 3H), 3,10 (m, 4H), 3,49 (m, 1H), 4,20 (bs, 1H), 4,54 (m, 2H), 5,15 (m, 3H), 7,09 (bd, 1H), 7,10-7,46 (m, 15H).
MS (DCl/NHs) m/e 604 (M+H)-.
G. (2S.5RVN-r2-Ammino-3-fenil-1-propin-fenilalanil-valil benzil estere
Al composto risultante dall'Esempio 243E (528 mg, 0,99 mmoli) disciolto in diossano (20 mi) e raffreddato a 0°C si aggiunse, goccia a goccia, acido cloridrico 4,4M in diossano (0,56 mi). La miscela di reazione fu lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente e poi si aggiunse altro acido cloridrico 4,4M in diossano (10 mi). Dopo 30 minuti, la reazione fu lavorata ottenendosi il composto del titolo con una resa del 72%.
H. (2S.5RÌ-N-r2-fN-Cbz-valinammino-3-fenil-1-proDin-fenilalanil-valil benzil estere
Il composto risultante dall'Esempio 243G (100 mg, 0,2046 mmoli) venne accoppiato con N-Cbz-L-va-lina (62 mg, 1,2 equiv) mediante la procedura descritta nell'Esempio 238 ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 2% in cloruro di metilene dava il composto del titolo con una resa del 53%.
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I. f2S.5RVN-r2-fN-Cbz-valinammino-3-fenil-1-proDill-N-idrossi-fenilalanil-valil benzil estere
Il composto risultante dall'Esempio 243H (50 mg, 0,07 mmoli) fu fatto reagire con dimetildiossirano mediante la procedura descritta nell'Esempio 243C ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 5% in cloruro di metilene dava il composto del titolo (74%).
IH NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,65 (m, 8H), 2,10 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,00-5,24 (m, 3H), 6,13 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,14-7,49 (m, 15H).
MS (DCl/NHs) m/e 737 (M)+.
J. (2S.5Rì-N-r2-Cbz-valihammino-3-fenil-1 -propin-fenilalanil-valil N-f2-idrossietiBammide
Il composto risultante dall'Esempio 243H (232 mg, 0,3213 mmoli) fu idrolizzato mediante la procedura descritta nell'Esempio 239F e fu triturato con acetonitrile ottenendosi l'acido carbossilico come un solido bianco (88%).
L'acido carbossilico di cui sopra (203 mg, 0,3213 mmoli) fu accoppiato con etanolammina (15,9 mg, 0,2678 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 238 ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo all'8% in cloruro di metilene dava il composto del titolo come un solido bianco (51%).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,70-0,97 (m, 12H), 2,60-2,94 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 5,10 (m, 2H), 5,52 (bd, 1H), 6,78 (bd, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 15H), 7,96 (bd, 1H).
MS (DCl/NHs) m/e 674 (M+H)+.
K. (2S.5Rì-N-r2-(N-Cbz-valinammino-3-fenil-1-propill-N-idrossi-fenialanil-valil N-(2-idrossietihammide
Il composto risultante dall'Esempio 243J (110 mg, 0,163 mmoli) fu fatto reagire con dimetil diossirano mediante la procedura descritta nell'Esempio 243C ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo all'8% in cloruro di metilene dava il composto del titolo come un solido bianco (50%). Questo composto fu ri-cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 6% in cloruro di metilene.
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,70-1,00 (m, 12H), 2,11 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,55-3,19 (m, 6H), 3,29 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,84 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,21 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,90-7,40 (m, 15H).
MS (DCl/NHs) m/e 690 (M+H)+.
Esempio 244
(2S.3R.4SÌ-2.4-Di-fN-rf2-piridilmetinossicarbonilì-L-valil\ammino-3-idrossi-1-fenil-5-C4-metilfeninpentano
A. ?-Boc-ammino-1-fenil-5-(4-metilfenin pent-3-ene
Ad una soluzione di cianuro di rame (I) anidro (0,29 g, 3,2 mmoli) disciolto in tetraidrofurano anidro (100 mi) sotto azoto e raffreddata in un bagno di ghiaccio secco/acetone si aggiunse una soluzione di bromuro di p-tolilmagnesio (soluzione 1M in etere) (33 mi, 33 mmoli) mediante una siringa. Il bagno di ghiaccio secco/acetone fu rimosso e fu sostituito con un bagno di acqua calda. Quando la temperatura interna raggiungeva -1°C, la miscela fu raffreddata in un bagno di ghiaccio secco/acetone e, mediante una siringa, si aggiunse una soluzione di 2-Boc-ammino-3-metansolfonilossi-1-fenilpent-4-ene (3,58 g, 10,5 mmoli) disciolto in tetraidrofurano (20 mi). La miscela fu sottoposta ad agitazione a -70°C per 15 min. Il bagno venne rimosso e la soluzione fu immediatamente trattata con una soluzione satura di cloruro di ammonio (20 mi) seguita da etere (60 mi). Quando la miscela si era riscaldata, si aggiunse idrossido di ammonio 1N (20 mi). La miscela fu sottoposta ad agitazione a temperatur ambiente durante la notte e fu poi estratta con etere (100 mi). La fase organica fu lavata con una soluzione satura di cloruro di sodio, fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi il composto grezzo come un residuo semi-solido (3,77 g). La cromatografia su gel di silice eluendo con esano ed etil acetato al 5% in esano dava il prodotto del titolo come un solido bianco (1,6607 g, 45%). p.f. 92-93°C.
B. P-Boc-amminn-3.4-epossi-1-fenil-5-f4-metilfenih petano
Ad una sospensione del prodotto risultante dall'Esempio 244A (1,63 g, 4,64 mmoli) e bicarbonato di sodio (2,0 g, 23,8 mmoli) in cloruro di metilene (26,7 mi) e raffreddata in un bagno di ghiaccio si aggiunse acido m-cloroperbenzoico (50%, 3,20 g, 9,27 mmoli). Quando la miscela di reazione diventava una massa densa, si aggiunse altro cloruro di metilene (7 mi) e si continuò ad agitare alla temperatura del bagno di ghiaccio per 7 ore e poi la miscela di reazione fu posta nel frigorifero per 2 giorni. La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione in etere (40 mi) ed in tiosoifato di sodio pentaidrato acquoso al 10% (53 mi) per 2,5 ore. Gli strati furono separati e lo strato organico fu lavato con idrossido
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di sodio 2N (27 ml); si aggiunse altro etere (75 mi). Lo strato organico fu lavato con acqua (27 mi) e con soluzione salina (27 mi). Gli strati acquosi combinati furono contro-estratti con etere (3 x 50 mi) e questi estratti in etere combinati furono lavati con acqua (50 mi) e soluzione salina (50 mi). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con etil acetato/esano 1:5 dava un olio che solidificava quando lasciato a sè ottenendosi il prodotto del titolo (1,158 g, 68%).
C. 2-Boc-ammino-4-azido-3-idrossi-1-fenil-5-(4-metilfenin-pentano
Una soluzione del prodotto risultante dall'Esempio 244B (1,1464 g, 3,12 mmoli), litio azide (844,9 mg, 17,25 mmoli) e cloruro di ammonio (208,8 mg, 3,90 mmoli) in dimetil formammide (10 mi) ed acqua (1,0 mi) fu sottoposta ad agitazione e fu riscaldata a 70°C sotto azoto per 32 ore e fu lasciata a sè per 2 giorni a temperatura ambiente. La miscela di reazione fu ripartita tra etil acetato/esano 1:1 (120 mi) ed acqua (96 mi). Lo strato acquoso fu contro-estratto con etere/esano 1:1 (2 x 60 mi). Gli estratti organici combianti furono lavati con acqua (50 mi) e soluzione salina (25 mi), furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente di etil acetato/esano da 1:9 a 1:5 ottenendosi il composto del titolo (1,0674 g, 83%). p.f. 110°C.
D. 2-Boc-ammino-4-ammino-3-idrossi-1-fenil-5-(4-metilfenin-pentano
Ad una sospensione di palladio al 10% su carbone (206 mg) in metanolo (5,8 mi) si aggiunse formiate» di ammonio (1,14 g, 18,1 mmoli) con agitazione, sotto azoto. Dopo 10 min si aggiunse il composto risultante dall'Esempio 244C (1,05 g, 2,56 mmoli) disciolto in metanolo (9,2 mi più 1,0 mi di lavaggio). Dopo 2,25 ore, la miscela di reazione fu filtrata attraverso un filtro Millipore (tipo EH). Il filtrato fu concentrato a circa 6 mi sotto pressione ridotta, si aggiunse cloruro di sodio e la miscela fu estratta con cloroformio (3 x 25 mi). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo (942 mg). La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo/esano 1:20 dava il composto del titolo (698 mg).
E. 2.4-Diammino-3-idrossi-1-fenil-5-C4-metilfenih pentano
Una soluzione del composto risultante dall'Esempio 244D (691 mg, 1,797 mmoli) in acido cloridrico 4M in diossano (10 mi) fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 2 ore e poi fu concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu ripreso in una miscela costituita da cloroformio (100 mi), metanolo (3,32 mi), una soluzione di bicarbonato di sodio al 5% (6,65 mi), ed una soluzione di idrossido di sodio 3,0M (6,65 mi). Lo strato acquoso fu estratto con cloroformio (50 mi). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo come un solido bianco (467 mg, 91%). p.f. 126-128°C.
F. (2S.3R.4Sì-2.4-Di4N-lY2-piridilmetinossicarbonin-L-valil}ammino-3-idrossi-1-fenil-5-(4-metilfenilì pentano
Si aggiunse trietilammina (0,15 mi, 1,052 mmoli) ad una soluzione sotto agitazione del composto risultante dall'Esempio 244E (74,8 mg, 0,263 mmoli) e N-[(2-piridilmetil)ossicarbonil]-valina 4-nitrofenil estere (294,5 mg, 0,789 mmoli) disciolti in tetraidrofurano anidro (7,5 mi). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a riflusso sotto azoto per 5 ore e poi a temperatura ambiente durante la notte. Si aggiunse una soluzione di idrossido di sodio 3M (1,5 mi) e la miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 2 ore, fu diluita con cloroformio (100 mi), lavata con idrossido di sodio 0,5M (4 x 15 mi) e con soluzione salina (15 mi), fu essiccata sul solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo in cloruro di metilene 1:30 dava il composto del titolo (106 mg, 54%). p.f. 195-198°C.
MS (DCl/NHs) m/e 753 (M+H)+.
Esempio 245
f2S.3R.4Sl-2.4-Di4N-IY2-piridilmetilìossicarbonin-L-valitVammino-3-idrossi-1-fenil-5-(2-metilfenih pentano
Si preparò 2,4-diammino-3-idrossi-1-fenil-5-(2-metilfeniI) pentano in modo analogo all'Esempio 244E impiegando il reagente di Grignard orto-sostituito invece che para-sostituito. Questo composto (149,6 mg) fu accoppiato con N-[(2-piridilmetil)ossicarbonil]-valina 4-nitrofenii estere (589 mg) mediante la procedura descritta nell'Esempio 244F ottenendosi il composto del titolo (172 mg).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,57-1,02 (M, 12H), 1,98 (M, 1H), 2,25 (M, 2H), 2,29 (S, 3H), 2,77 (M, 1H), 3,10 (BD, 2H), 3,35 (M, 1H), 3,70 (M, 3H), 4,02 (M, 2H), 5,10 (M, 6H), 5,72 (BD, 1H), 6,30 (BD, 1H), 7,00-7,30 (M, 18H), 7,66 (M, 2H), 8,55 (M, 2H).
MS (FAB) m/e 753 (M+H)+.
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Esempio 246
(2S.3R.4Si-2.4-Di-/N-iï2-piridilmetihossicarbonin-L-valil}ammirio-3-idrossi-1-fenil-5-(3-metilfenili pentano
Si preparò 2,4-diammino-3-idrossi-1-fenil-5-(3-metilfenil) pentano in un modo analogo all'Esempio 244E impiegando il reagente di Grignard meta-sostituito invece che para-sostituito. Questo composto (149,6 mg) fu accoppiato con N-[(2-piridilmetil)ossicarbonil]-valina 4-nitrofenil estere (589 mg) mediante la procedura descritta nell'Esempio 244F ottenendosi il composto del titolo (136 mg).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,68 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 0,90 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,95 (m, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,85 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 5,14 (m, 5H), 5,33 (m, 1H), 5,87 (bs, 1H), 6,40 (bs, 1H), 6,90-7,40 (m, 18H), 7,74 (m, 2H), 8,57 (m, 2H).
MS (FAB) m/e 753 (M+H)+.
Esempio 247
f2S.3R.4Sì-2.4-Di-{N-lY3-piridilmetinossicarbonin-L-valil}ammino-3-idrossi-1-fenmil-5-(4-fluorofenilì pentano
Si preparò 2,4-diammino-3-idrossi-1-fenil-5-(4-fluorofenil) pentano in modo analogo all'Esempio 244E impiegando il reagente di Grignard para-fluoro-sostituito invece che parametil-sostituito. Questo composto (152,8 mg) venne accoppiato con N-[(2-piridilmetil)ossicarbonil]-valina 4-nitrofenil estere (589 mg) mediante la procedura descritta nell'Esempio 244F ottenendosi il composto del titolo (186 mg).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,67 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 0,89 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 3,55-4,10 (m, 6H), 5,04-5,37 (m, 6H), 5,66 (bd, 1H), 6,27 (bd, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,05-7,35 (m, 16H), 7,67 (m, 2H), 8,54 (m, 2H).
MS (DCl/NHs) m/e 757 (M+H)+.
Esempio 248
f2S.3R.4Sì-g-4-Di-4N-rN-metil-N-('2-piridilmetilìammino-ftiocarbonih1-L-valil}ammino-3-idrossi-1.5-difenil pentano
A. d-CarbometossiisobutiDisocianato
Ad una sospensione sotto agitazione di valina metil estere cloridrato (1,0 g, 5,96 mmoli) in cloroformio (10 mi) raffreddata a -20°C si aggiunse tiofosgene (0,48 mi, 6,26 mmoli) seguito dall'aggiunta goccia a goccia di trietilammina (2,49 mi, 17,88 mmoli) in cloroformio (10 mi). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a -20°C per 15 min e poi si aggiunse acido cloridrico 0,1 M (10 mi). Lo strato organico fu lavato con acqua (4x5 mi), fu essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo (1,01 g).
B. N-rN-Metil-N-(2-piridilmetilìammino-(tiocarbonil)1-valina metil estere
Ad una sospensione di N-metil-N-(2-piridilmetil)ammina diidrocloridrato (809,9 mg, 4,15 mmoli) in cloruro di metilene (40 mi) si aggiunse 4-metilmorfolina (1,14 mi, 10,37 mmoli) seguita da una soluzione del composto risultante dall'Esempio 248A (1,01 g) in cloruro di metilene (10 mi). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente durante la notte. La miscela di reazione fu lavata con acqua (3x15 mi), essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo (1,54 g). La cromatografia su gel di silice eluendo con etil acetato in cloruro di metilene 1:7 dava il composto del titolo (1,2275 g, 100%).
C. N-rN-Metil-N-fP-niridilmetihammino-ftiocarbonilil-valina
Ad una soluzione del composto risultante dall'Esempio 248B (1,22 g, 4,13 mmoli) disciolto in tetraidrofurano (15 mi) e raffreddato in un bagno di ghiaccio si aggiunse idrossido di litio 0,5M (16,5 mi, 2 equiv). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione nel bagno di ghiaccio per 1,5 ore e poi a temperatura ambiente per 3 ore. Si aggiunse acqua (25 mi) e la miscela fu lavata con cloruro di metilene (25 mi). Lo strato acquoso fu separato, acidificato a pH 3-4 con acido cloridrico 1N (8,25 mi), e fu estratto con etil acetato (5 x 25 mi). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo (929 mg).
D. f2S.4S)-2.4-Di-/N-rN-metil-N-(2-Riridilmetihammino-tiocarbonilïl-valil}ammino-3-idrossi-1.5-difenil pentano
Ad una soluzione sotto agitazione del risultante composto dell'Esempio 6F (54 mg, 0,2 mmoli), del composto risultante dall'Esempio 248C (135,1 mg, 0,48 mmoli), di 1-etil-3-(3'-dimetilammino)-propilcar-bodiimmide (EDAC) (191,7 mg, 1 mmole) e di 1-idrossibenzotriazolo idrato (HOBT) (189,2 mg, 1,4 mmoli) in dimetilformammide anidra (2,5 mi) sotto azoto e raffreddata in un bagno di ghiaccio, si ag95
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giunse trietilammina (0,14 ml, 1 mmole) mediante una siringa. La miscela fu sottoposta ad agitazione nel bagno di ghiaccio lasciando salire gradualmente la temperatura fino a temperatura ambiente in un periodo di 2 ore. Dopo 24 ore, la miscela fu concentrata a pressione ridotta ed il residuo ottenuto fu triturato con acqua (20 mi) e fu estratto con etil acetato (4 x 20 mi). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo (250 mg). La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo in cloruro di metilene 1:40 dava il composto del titolo (49,7 mg, 31%) come un solido amorfo.
1H NMR (CDCls, 300 MHz) S 0,69-1,10 (m, 12H), 1,67 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,60-3,94 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,37-4,56 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 7,00 (bd, 1H), 7,08-7,48 (m, 15H), 7,56-7,83 (m, 3H), 8,15 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,54 (m, 2H).
MS (FAB) m/e 797 ione molecolare.
Esempio 249
(2S.3R.4R.5Sì-2.4-Di-fN-rN-metil-N-(2-piridilmetihammino-(tiocarbonini-L-valil}ammino-3.4-diidrossi-1.6-difenil esano
A. N-fN-metil-N-f2-DÌridilmetihammino-(tiocarbonini-valina 4-nitrofenil estere
Ad una soluzione del composto risultante dall'Esempio 248C (281,3 mg, 1 mmole) e 4-nitrofenolo (153 mg, 1,1 mmoli) disciolti in cloruro di metilene anidro (14 mi) e raffreddata in un bagno di ghiaccio si aggiunse dicicloesilcarbodiimmide (DCC) (227 mg, 1,1 mmoli). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione nel bagno di ghiaccio per 2 ore e poi a temperatura ambiente per 3 ore. Il sottoprodotto venne rimosso mediante filtrazione ed il filtrato fu concentrato a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo.
B. f2S.3R.4R.5Si-2.4-Di-fN-fN-metil-N-f2-piridilmetihammino-ffiocarbonini-L-valinammino-3.4-diidrossi-1.6-difenil esano
Il composto risultante dall'Esempio 249A (0,8 mmoli) ed il composto risultante dall'Esempio 4A (132 mg, 0,4 mmoli) furono sottoposti ad agitazione in dimetilformammide anidra (4 ml) a temperatura ambiente per 16 ore. La miscela di reazione fu diluita con etil acetato (200 mi) e fu lavata con una soluzione di bicarbonato di sodio al 5% (3 x 30 mi). La fase organica fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo (683,4 mg). La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo in cloruro di metilene 1:30 dava il composto del titolo (77,2 mg).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) S 0,71 (d, 3H), 0,81 (d, d di d, 9H), 0,90 (d di d, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,80-2,95 (m, 4H), 3,30-3,36 (2s, 6H), 3,58 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,58-4,85 (m, 6H), 6,39 (m, 2H), 7,05-7,35 (m, 16H), 7,64-7,80 (m, 2H), 8,47 (m, 2H).
MS (FAB) m/e 827 (M+H)+, 849 (M+Na)+.
Esempio 250
f2S.3R.4Sì-2.4-Di-IN-Cbz-L-istidillammino-3-idrossi-1-fenil-5-f4-metilfenin Dentano
Ad una soluzione sotto agitazione dei composto risultante dall'Esempio 244E (85,3 mg, 0,3 mmoli), HOBT (121,6 mg, 0,9 mmoli), e EDAC (172,5 mg, 0,9 mmoli) disciolti in dimetilformammide (5 mi) e raffreddata in un bagno di ghiaccio si aggiunse 4-metilmorfolina (NMM) (0,099 mi, 0,9 mmoli) mediante una siringa. La miscela fu sottoposta ad agitazione nel bagno di ghiaccio e fu lasciata riscaldare gradualmente fino a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. La miscela fu concentrata a pressione ridotta ed il residuo ottenuto fu triturato con acqua (20 mi) e fu estratto con etil acetato (4 x 20 mi). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con metanolo al 10-20% in cloruro di metilene dava il composto del titolo (48 mg, 19%).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ô 2,50 (s, 3H), 2,55-2,92 (m, 4H), 3,00-3,87 (m, 4H), 4,00-4,25 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,90-7,45 (m, 14H), 7,50 (m, 1H), 7,79 (m, 2H).
MS (FAB) m/e 827 (M+H)+, 849 (M+Na)+.
Esempio 251
2.5-Di4N-BromoacetiI-fL)-Valil>ammino-3.4-diidrossi-1.6-difenil esano
Si sciolse 2,5-Di-{(L)-valil)ammino-3,4-diidrossi-1,6-difeniI esano (1,00 g, 2 mmoli) in dimetilformammide (75 mi) con riscaldamento e poi si raffreddò a temperatura ambiente sotto azoto. Si aggiunse trietilammina (0,59 mi) seguita da anidride bromoacetica (1,043 g) in cloruro di metilene (1 mi). Dopo 30 min, i solventi vennero rimossi sotto vuoto ed il residuo ottenuto fu triturato con etere e filtrato. Il solido ottenuto fu lavato con acqua ed essiccato ottenendosi il composto del titolo (0,7 g, 47%).
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iH NMR (CDsOD, 300 MHz) 6 0,80 (m, 12H), 2,83 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,83 (d di d, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 7,07-7,27 (m, 10H), 7,52 (d, 2H).
MS (FAB) m/e 741 (M+H)+.
Esempio 252
2-S-Di-fN-[C1-mfitilimmidazol-2-in-tiometilcarbonill-fü-valili-ammino-3.4-diidrossi-1.6-difenil esano
Ad una soluzione del risultante composto dell'Esempio 251 (100 mg, 0,135 mmoli) disciolti in dimetilformammide che conteneva trietilammina (40 (il) si aggiunse 2-mercapto-1-metil immmidazolo (31 mg). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 30 min. Il solvente venne rimosso a pressione ridotta e fu scacciato con metanolo al 10% in cloruro di metilene. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 10% in cloruro di metilene ottenendosi il prodotto del titolo (62 mg, 57%).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,83 (m, 12H), 2,17 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,40-3,80 (m, 10H), 4,20 (m, 2H), 4,47-4,85 (m, 2H), 6,82-7,37 (m, 14H), 8,69 (bd, 2H).
MS (FAB) m/e 807 (M+H)+.
Esempio 253
2.5-Di-lN-rflmmidazol-2-iB-tiometilcarbonilWLÌ-valil}ammino-3.4-diidrossi-1.6-difenil esano
Il risultante composto dell'Esempio 251 (150 mg, 0,2 mmoli) fu fatto reagire con 2-mercaptoimmida-zolo (40,6 mg) mediante la procedura descritta nell'Esempio 252 e fu purificato in modo simile ottenendosi il composto del titolo (74 mg, 47%).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 0,63 (m, 12H), 1,84 (m, 2H), 2,25-2,80 (m, 4H), 3,05-3,82 (m, 12H), 4,44 (m, 2H), 7,14 (m, 14H), 7,48 (bd, 2H), 8,07 (bd, 2H).
MS (FAB) m/e 779 (M+H)+.
Esempio 254
2.5-Di4N-rN-mp.til-N-(?-piridilmetinamminocarbonin-('Ll-valil}ammino-3.4-diidrossi-1.6-difenil esano il risultante composto dell'Esempio 4A (199 mg, 0,66 mmoli) ed il risultante composto dell'Esempio 3F (766 mg) furono disciolto in dimetilformammide anidra (3 mi) e furono sottoposti ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente. La miscela di reazione fu diluita con etil acetato e fu lavata con bicarbonato di sodio saturo (3x) ed acqua. La fase organica fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 5% in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo (303 mg, 58%).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) S 0,68 (d, 6H), 0,86 (d, 6H), 2,13 (m, 2H), 2,87 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 3,57 (bs, 2H), 4,00 (d of d, 2H), 4,25 (m, 4H), 4,48 (s, 4H), 6,40 (m, 4H), 7,07-7,30 (m, 14H), 7,74 (d of t, 2H), 8,54 (d, 2H).
MS (FAB) m/e 795 (M+H)+, 817 (M+Na)+.
Esempio 255
2.5-Di-(N-rN-metil-N-(2-DÌridilnnetinamminocarbonin-(Lì-valilVammino-34-diidrossi-1.6-difenil esano 3-0.4-0-carbonato
Al risultante composto dell'Esempio 254 (300 mg, 0,31 mmoli) disciolto in tetraidrofurano (15 ml) a temperatura ambiente e poi raffreddato a 0°C si aggiunse N-metil morfolina (0,125 mi) seguita da trifosgene (112 mg), il bagno di raffreddamento fu rimosso e la miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione per 3 ore a temperatura ambiente e fu poi concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu lavato con acqua ed estratto con cloruro di metilene. Lo strato organico fu essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 5% in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo (247 mg, 80%). p.f.118-119°C.
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,69 (d, 6H), 0,79 (d, 6H), 2,04 (m, 2H), 2,74-3,04 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 3,95 (t, 2H), 4,40 (s, 4H), 4,58 (m, 4H), 6,56 (bd, 4H), 7,10-7,32 (m, 14H), 7,75 (d di t, 2H), 8,51 (m, 2H).
Anal. Calc. per C45H56N8O7: C, 65,83; H, 6,88; N, 13,65.
Trovato: C, 65,72; H, 7,44; N, 12,36.
MS (FAB) m/e 821 (M+H)+.
Esempio 256
2.5-Di4N-iï2-piridilmetihossicarbonill-(LWisoleucil)ammino-3.4-diidrossi-1.6-difenil esano
Il risultante composto dell'Esempio 4A (150 mg, 0,5 mmoli) ed il risultante composto dell'Esempio 25C (580 mg) furono sottoposti ad agitazione in dimetilformammide (3 ml) a temperatura ambiente durante la notte. La miscela di reazione fu diluita con etil acetato e fu lavata con bicarbonato di sodio
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(3x). Lo strato organico fu essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo (278 mg, 70%).
p.f. 220-221 °C. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 0,58 (d, 6H), 0,73 (t, 6H), 0,97 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,54-2,73 (m, 4H), 3,82 (d di d, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,82 (bs, 2H), 5,10 (d di d, 4H), 7,03-7,42 (m, 20H), 7,84 (d di t, 2H), 8,55 (bd, 2H).
MS (FAB) m/e 797 (M+H)+, 819 (M+Na)+.
Esempio 257
2.5-Di-fN-IY2-piridilmetihossicarbonilHLÌ-valil}ammino-3.4-diidrossi-1.6-difenil esano 3-0.4-0-carbonato
Il risultante composto dell'Esempio 260 (300 mg, 0,39 mmoli) fu fatto reagire con trifosgene (116 mg) mediante la procedura descritta nell'Esempio 255. La purificazione come descritto nell'Esempio 255 diede il prodotto del titolo (268 mg, 86%). p.f. 118-120°C.
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,74 (d, 6H), 0,84 (d, 6H), 1,98 (m, 2H), 2,67-2,98 (m 4H), 3,98 (m, 2H), 4,53 (m, 4H), 5,23 (m, 4H), 6,80 (bd, 4H), 7,10-7,38 (m, 14H), 7,70 (d di t, 2H), 8,60 (d, 2H).
Anal. calc. per C43H50N6O9 • 0,5 H20: C, 64,24; H, 6,39; N, 10,45.
Trovato: C, 63,91; H, 6,33; N, 10,38.
MS (FAB) m/e 795 (M+H)+.
Esempio 258
2.5-Di-{N-iï2-piridilmetinossicarbonin-(LWalil}ammino 3.4-diidrossi-1.6-difenil esano 3-0.4-0-tiocarbonato
Al risultante composto dell'Esempio 260 (300 mg, 0,26 mmoli) disciolti in toluene (5 mi) si aggiunse tiocarbonildiimmidazolo (140 mg). La miscela di reazione fu riscaldata a riflusso per 3 ore e fu diluita con cloruro di metilene e lavata con acido citrico al 10% (2x). La fase organica fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta ottenendosi il composto del titolo (177 mg, 56%).
p.f. 115-117°C. 1H NMR (CDCls, 300 MHz) S 0,66 (d, 6H), 0,80 (d, 6H), 2,00 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 3,84 (d di d, 2H), 4,60 (m, 2H), 5,08 (bd, 2H), 5,20 (s, 4H), 6,23 (bd, 4H), 7,00-7,40 (m, 14H), 7,72 (d di t, 2H), 8,61 (bd, 2H).
Anal. calc. per C43H50N6O8S - 0,5 H2O: C, 62,98; H, 6,27; N, 10,25.
Trovato: C, 62,69; H, 6,13; N, 10,15.
MS (FAB) m/e 811 (M+H)+.
Esempio 259
2.5-Di-(N-rN-metil-N-(2-piridilmetinamminocarbonillflJisoleucil}ammino-3.4-diidrossi-1.6-difenil esano
Il risultante composto dell'Esempio 4A (150 mg) ed il risultante composto dell'Esempio 16C (630 mg) furono sottoposti ad agitazione dimetilformammide anidra (3 mi) durante la notte a temperatura ambiente. La miscela di reazione fu diluita con etil acetato e fu lavata con una soluzione satura di bicarbonato di sodio (2x) ed acqua. Lo strato organico fu essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 4% in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo (250 mg, 81%).
p.f. 160—161 °C. 1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,78 (m, 12H), 0,84-1,13 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,97 (s, 6H), 3,58 (s, 2H), 4,02 (d di d, 2H), 4,27 (m, 4H), 4,45 (s, 4H), 6,35 (bs, 2H), 6,45 (bd, 2H), 7,07-7,30 (m, 14H), 7,74 (d di t, 2H), 8,03 (m, 2H).
Anal. calc. per C46H62N806: C, 67,13; H, 7,59; N, 13,62.
Trovato: C, 67,06; H, 7,54; N, 13,55.
MS (DCI/NH3) m/e 823 (M+H)+.
Esempio 260
2.5-Di4N-iï2-piridilmetinossicarbonin-(LVvalinil}ammino-3.4-diidrossi-1.6-difenil esano
Il risultante composto dell'Esempio 4A (2,5 g, 8,3 mmoli) fu fatto reagire con il risultante composto dell'Esempio 2D (9,00 g) mediante la procedura descritta nell'Esempio 254. La cristalizzazione da cloruro di metilene ed etil acetato dava il composto del titolo (2,88 g, 45%).
p.f. 221 °C. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 0,64 (d, 6H), 0,70 (d, 6H), 1,82 (m, 2H), 2,56-2,83 (m, 4H), 3,78 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,85 (bs, 2H), 5,10 (s, 4H), 7,05-7,42 (m, 20H), 7,84 (d di t, 2H), 8,54 (bd, 2H).
Anal. calc. per C42H52Ne08: C, 65,61; H, 6,82; N, 10,93.
Trovato: C, 65,60; H, 6,85; N, 10,94.
MS (FAB) m/e 769 (M+H)+.
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Esempio 261
(2S.3S.5SÌ-2.5-Di-(Boc-amminol-1.6-difenil-3-idrossi-esano
Ad una soluzione del risultante composto dell'Esempio 1E (1,00 g, 4,1 mmoli) disciolto in cloruro di metilene (40 mi) si aggiunse di-t-butildicarbonato (1,98 g, 2,2 equiv). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora e poi fu concentrata sotto vuoto a 40°C. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato/esano che passava da 1:3 a 1:2 ottenendosi il composto del titolo (1,315 g, 72%).
IH NMR (CDCls, 300 MHz) 8 1,39 (s, 18H), 1,62 (m, 2H), 2,74 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,86 (d di d, 1H), 4,55 (bs, 1H), 4,80 (bd, 1H), 7,07-7,32 (m, 10H).
Anal. calc. per C28H40N2O5: C, 69,39; H, 8,32; N, 5,78.
Trovato: C, 69,21; H, 8,38; N, 5,73.
MS (DCI/NH3) m/e 485 (M+H)+, 502 (M+H+NH3)+.
Esempio 262
(2S.3S.5SÌ-1.6-Difenil-2.5-di-(fenilossicarbonilì-3-idrossi-esano
Ad una soluzione del risultante composto dell'Esempio 1E (100 mg, 0,35 mmoli) e trietilammina anidra (0,12 mi, 2,5 equiv) disciolti in cloruro di metilene anidro (4 mi) e raffreddata sotto azoto a -40°C si aggiunse fenil cloroformiato (0,09 mi, 2 equiv). Dopo aver agitato a -40°C per 1 ora, la miscela di reazione fu diluita con cloruro di metilene (50 mi) e fu lavata con bicarbonato di sodio saturo (20 mi) e con cloruro di sodio saturo (20 mi). La fase organica fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta. II residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato/esano che passava da 1:4 a 1:2 a 1:1 ottenendosi il composto del titolo (64 mg, 35%).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1,80 (m, 2H), 2,86 (d, 2H), 2,94 (d di d, 2H), 3,02 (bd, 1H), 3,76 (bs, 1H), 3,86 (d di d, 1H), 4,03 (d di d, 1H), 5,13 (bd, 1H), 5,35 (bd, 1H), 7,00-7,40 (m, 20H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)+, 542 (M+H+NH3)+.
Esempio 263
(2S.3S.5Sì-2.5-Di-fisopropilossicarbonilamminoì-1.6-difenil-3-idrossi-esano
Il risultante composto dell'Esempio 1E (100 mg, 0,35 mmoli) fu fatto reagire con isopropil cloroformiato 1M in toluene (0,70 mi, 2,0 equiv) mediante la procedura descritta nell'Esempio 262. La cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con etil acetato/esano che passava da 1:2 a 1:1 dava il composto del titolo (92 mg, 57%).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) S 1,17 (m, 12H), 1,63 (m, 2H), 2,75 (d, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,31 (bs, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,89 (m, 3H), 7,04-7,42 (m, 10H).
Anal. calc. per C26H36N205: C, 68,40; H, 7,95; N, 6,14.
Trovato: C, 68,10; H, 7,99; N, 6,14.
MS (DCl/NHs) m/e 457 (M+H)+, 474 (M+H+NH3)+.
Esempio 264
(2S.3S.5SÌ-2.5-Di-f3.3-dimetilacriloilammino)-1.6-difenil-3-idrossi-esano
Il risultante composto dell'Esempio 1E (150 mg, 0,53 mmoli ) fu fatto reagire con 3,3-dimetilacriloil cloruro (0,12 mi, 2,0 equiv) mediante la procedura descritta nell'Esempio 262 eccetto che si impiegò pi-ridina (0,26 mi, 6 equiv) invece di trietilammina. La cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con etil acetato/esano che passava da 1:2 a 1:1 dava il composto del titolo (182 mg, 77%).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 1,65 (m, 3H), 1,82 (m, 6H), 2,10 (m, 6H), 2,87 (m, 2H), 2,90 (m, 2H),
3.62 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,62 (bs, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,53 (bd, 1H), 5,72 (bd, 1H), 7,05-7,30 (m, 10H).
Anal. calc. per C2sH36N203: C, 74,97; H, 8,09; N, 6,24.
Trovato: C, 74,25; H, 8,43; N, 6,12.
MS (DCI/NH3) m/e 449 (M+H)+, 466 (M+H+NHs)+.
Esempio 265
(2S.3S.5SV?-5-Di-(isovalerilamminoì-1.6-difenil-3-idrossi-esano
Il risultante composto dell'Esempio 1E (150 mi, 0,53 mmoli) fu fatto reagire con isovaleril cloruro (0,13 mi, 2,0 equiv) mediante la procedura con piridina descritta nell'Esempio 264. La cromatografia in colonna eluendo con etil acetato/esano che passava da 1:2 a 1:1 dava il composto del titolo (38 mg, 16%). 1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,84 (m, 12H), 1,65 (m, 3H), 1,97 (m, 6H), 2,78 (m, 2H), 2,89 (d, 2H),
3.63 (bs, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,52 (bs, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,07-7,30 (m, 10H).
MS (DCI/NH3) m/e 453 (M+H)+, 470 (M+H+NHs)+.
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Esempio 266
f2S.3S.5Sl-2.5-Di-fisobutilossicarbonilamminoì-1.6-difenil-3-idrossi-esano il risultante composto dell'Esempio 1E (100 mg, 0,35 mmoli) fu fatto reagire con isobutilcioroformiato (0,09 mi, 2,0 equiv) mediante la procedura descritta nell'Esempio 262. La cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con etil acetato/esano 1:2 dava il composto del titolo (114 mg, 69%).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,89 (m, 12H), 1,65 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,77 (bd, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,30 (bs, 1H), 3,60-3,97 (m, 7H), 4,70 (m, 1H), 4,97 (bd, 1H), 7,07-7,32 (m, 10H).
Anal. calc. per C28H40N2O5: C, 69,39; H, 8,32; N, 5,78.
Trovato: C, 69,20; H, 8,32; N, 5,75.
MS (DCl/NHs) m/e 485 (M+H)+, 502 (M+H+NHs)+.
Esempio 267
(2S.3R.5SÌ-1.6-Difenil-3-idrossi-2.5-di-fBoc-ammino)-esano
A. 1.6-Difenil-3-osso-2.5-di-fBoc-amminol-esano
Ad una soluzione di ossalil cloruro (0,09 mi, 1,03 mmoli) discilto in cloruro di metilene anidro (3 mi) e raffreddata a -78°C si aggiunse, goccia a goccia, dimetil solfossido (0,147 mi, 2,07 mmoli). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a -78°C per 10 min e poi si aggiunse, goccia a goccia, una soluzione del risultante composto dell'Esempio 261 (250 mg, 0,52 mmoli) disciolto in cloruro di metilene anidro (5 mi). Dopo aver agitato a -78°C per 1 ora, si aggiunse trietilammina anidra (0,57 mi, 4,12 mmoli), il bagno di raffreddamento venne rimosso e la miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione per 15 min. La miscela di reazione fu diluita con cloruro di metilene (50 mi) e fu lavata con bicarbonato di sodio saturo (20 mi) e con cloruro di sodio saturo (20 mi), fu essiccata su solfato di magnesio e concentrata sotto vuoto. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato/esano che passava da 1:6 a 1:4 ottenendosi il composto del titolo (235 mg, 94%).
MS (DCl/NHs) m/e 483 (M+H)+, 500 (M+H+NH3)+.
B. f2S.3S.4R)-1.6-Difenil-3-idrossi-2.5-di-(Boc-amminoì-esano
Al risultante composto dell'Esempio 267A (20 mg, 0,04 mmoli) disciolti in metanolo (0,4 mi) e cloruro di metilene (0,3 mi) e raffreddata a -78°C si aggiunse boroidruro di sodio (1,6 mg, 1,0 equiv). La miscela di reazione fu lasciata riscaldare lentamente fino a -20°C e fu mantenuta a quella temperatura per 18 ore. La miscela di reazione fu diluita con cloruro di metilene (10 mi) e fu lavata con una soluzione satura di cloruro di sodio (3 mi) essiccata su solfato di magnesio e concentrata sotto Vuoto. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato/esano che passava da 1:4 a 1:2 ottenendosi il composto del titolo (14,7 mg, 73%).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 1,35 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,42-1,73 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,87 (bd, 2H), 3,56 (bs, 1H), 3,84 (bs, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 7,12-7,32 (m, 10H). MS (DCl/NHs) m/e 485 (M+H)+.
Esempio 268
1.5-Dicloro-2.3.4-triformil arabitolo
Ad una soluzione di dimetil formammide anidra (146 mi, 1,9 moli) in cloruro di metilene anidro (1450 ml) a 0°C si aggiunse, goccia a goccia, ossalil cloruro (126 mi, 1,5 moli). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a 0°C sotto azoto per 1 ora e poi si aggiunse una soluzione di ara bitolo (22 g, 0,14 mmoli) disciolto in dimetil formammide (350 mi) ad una velocità tale che la temperatura rimaneva al di sotto di 5°C. Completata l'aggiunta, il bagno venne rimosso e la miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente sotto azoto per 1 ora e poi a riflusso per 7 ore. La miscela di reazione fu diluita con etil acetato (2 I) e fu lavata con acqua fredda (2 I). Lo strato acquoso fu contro-estratto con etil acetato (1 I). Gli estratti organici combinati furono lavati con cloruro di sodio saturo (1 I) essiccati su solfato di magnesio e concentrati a pressione ridotta ottenendosi un materiale grezzo (58,2 g). La cromatografia su gel di silice eluendo con un gradiente da 2:8 a 8:2 di cloruro di metilene/esano diede il composto del titolo (21,7 g, 55%).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 3,61 (d, 2H), 3,66 (d di d, 2H), 3,81 (d di d, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
Anal. calc. per CsHioC^Oe: C, 35,19; H, 3,69.
Trovato: C, 35,30; H, 3,75.
MS (DCl/NHs) m/e 290 (M+H+NHs)+.
Spettro di massa ad elevata risoluzione calc. per C8H10CI2O6: 272,9933.
Trovato: 272,9930. IR (CDCls) 1150, 1720 cirri.
[<x]d = +31,1° (c =1,12, CHCls, 22°C).
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Esempio 269
1.2:4.5-Bis-epossi-3-idrossi-pentano
Al risultante composto dell'Esempio 268 (1,00 g, 3,7 mmoli) disciolto in tetraidrofurano anidro (20 mi) e raffreddato a 0°C sotto azoto si aggiunse metossido di sodio (1,00 g, 6 equiv). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a 0°C sotto azoto per 30 min e poi fu diluita con etere (40 mi) e filtrata attraverso Celite. Il filtrato fu concentrato sotto vuoto ottenendosi un materiale grezzo ( 278 mg). La cromatografia su gel di silice eluendo con etil acetato/esano 1:1 dava il composto del titolo (102 mg, 24%).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 5 2,04 (d, 1H), 2,79-2,89 (m, 4H), 3,11-3,20 (m, 2H), 3,60 (d di d, 1H). MS (DCl/NHs) m/e 134 (M+H+NH3)+. IR (CDCls) 3540, 3060, 3000, 2925 cirri.
[a]D = -4,3° (c = 1,07, CHCIs, 22°C).
Esempio 270
1.2:4.5-Bis-eoossi-3-metansolfonilossi-pentano
Al risultante composto dell'Esempio 269 (4,2456 g, 36,6 mmoli) disciolto in tetraidrofurano anidro (200 mi) e raffreddato a -20°C sotto azoto si aggiunse idruro di sodio ( 878 mg, 1,0 equiv). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a 0°C per 30 min e poi fu raffreddata a -20°C e fu trattata con trietilammina anidra (9,2 mi, 1,9 equiv) e metansolfonil cloruro (4,3 mi, 1,5 equiv). Dopo aver agitato a -20°C sotto azoto per 30 min, la reazione venne diluita con cloroformio (400 mi) e fu lavata con tampone fosfato a pH 6 (80 ml). Il lavaggio acquoso fu contro-estratto con cloroformio (100 mi). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati sotto vuoto ottenendosi un materiale grezzo (9,8 g). La cromatografia su gel di silice eluendo con cloruro di metilene/esano 8:2 che passava a cloruro di metilene/etil acetato 9/1 diede il composto del titolo (6,23 g, 88%).
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 5 2,80-2,85 (m, 2H), 2,92 (d di d, 1H), 2,98 (d di d, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,24-3,33 (m, 2H), 4,13 (d di d, 1H).
Anal. calc. per CeHioOsS: C, 37,11; H, 5,19.
Trovato: C, 36,52; H, 5,12 MS (DCl/NHs) m/e 212 (M+H+NH3)+.
IR (CDCls) 1365, 1175, 955 cirri.
[a]D = +3,9° (c = 1,44, CHCIs, 22°C).
Esempio 271
1.5-Dicloro-2.3.4-triidrossi pentano
Il risultante composto dell'Esempio 268 (250 mg, 0,92 mmoli) venne disciolto in metanolo (5 mi), sottoposto ad agitazione a 50°C per 1 ora e poi concentrato sotto vuoto ottenendosi un materiale grezzo (192 mg). La cromatografia su gel di silice eluendo con etil acetato/esano 1:1 dava il composto del titolo (172 mg, 99%).
1H NMR (D2O, 300 MHz) 5 3,67-3,71 (m, 2H), 3,76-3,79 (m, 1H), 3,86-3,89 (m, 2H), 3,96-4,02 (m, 1H), 4,06-4,11 (m, 1H). «C NMR (D20, 300 MHz) PPM 48,278, 50,574, 72,434, 72,741, 72,951.
Anal. calc. per CsHioCteCte: C, 31,77; H, 5,33.
Trovato: C, 31,67; H, 5,29.
MS (DCl/NHs) m/e 206 (M+H+NHs)+.
[<x]D = -3,2° (c =1,21, H20, 22°C).
Esempio 272
(2S.3S.5SÌ-1.6-Difenil-2.5-dirN-ffuran-2-ilmetilossicarboni0amminol-3-idrossi esano
A. (Furan-2-iO f4-nitrofenihcarbonato
Ad una soluzione di 2-furanmetanolo (413 mg, 0,261 mmoli) e N-metilmorfolina (468 pj, 4,261 mmoli) disciolta in cloruro di metilene (3 mi) e raffreddata in un bagno di ghiaccio si aggiunse una soluzione di 4-nitrofenilcloroformiato (859 mg, 4,261 mmoli) disciolto in cloruro di metilene (3 mi). La miscela fu sottoposta ad agitazione a 0°C per 3,5 ore poi fu lavorata ottenendosi un residuo che fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 10% in esano seguito da etil acetato al 10% in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo (113 mg) dopo cristallizzazione da etil acetato ed esano.
B. (2S.3S.5SÌ-1.6-Difenil-2.5-difN-(furan-2-ilmetilossicarbonihamminol-3-idrossi esano
Al composto risultante dall'Esempio 1E (75 mg, 0,264 mmoli) disciolto in dimetilformammide (0,6 mi) si aggiunse il composto risultante dall'Esempio 272A (208 mg, 0,79 mmoli). La miscela fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente durante la notte e poi il solvente fu rimosso a pressione ridotta. Il
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prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 5-10% in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,46 (m, 2H), 2,53-2,79 (m, 5H), 3,57 (m, 1H), 3,89 (m, 3H), 4,64 (d, 1H), 4,79-4,95 (m, 5H), 6,41 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 7,08-7,29 (m, 13H), 7,63 (m, 2H).
Anal. calc. per C30H32N2O7: C, 67,67; H, 6,01; N, 5,26.
Trovato: C, 67,25; H, 5,94; N, 5,22.
MS (DCl/NHs) m/e 533 (M+H)+, 550 (M+H+NH3)+-
Esempio 273
f2S.3S.5Si-1-6-Difenil-2.5-difN-(furan-3-ilmetilossicarboniliamminol-3-idrossi esano
Si preparò (Furan-3-il)(4-nitrofenil)carbonato in modo analogo all'Esempio 272A partendo con 3-furan-metanolo invece che con 2-furanmetanolo. Il composto risultante dall'Esempio 1E (70 mg, 0,249 mmoli) fu fatto reagire con il carbonato di cui sopra (144 mg, 0,548 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con un gradiente (5%, 10%, 50%) di etil acetato in cloruro di metilene dava il composto del titolo.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,48 (m, 2H), 2,52-2,78 (m, 5H), 3,56 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,64 (d, 1H), 4,78 (d, 4H), 6,37 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,10-7,28 (m, 10H), 7,60 (m, 3H).
Anal. calc. per C30H32N2O7: C, 67,67; H, 6,01; N, 5,26.
Trovato: C, 67,31; H, 5,99, N, 5,21.
MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H)+, 550 (M+H+NH3)+.
Esempio 274
(2S.3S.5SÌ-1.6-Difenil-2.5-dirN-f5-bromopiridin-3-ilmetilossicarbonil)ammino1-3-idrossi esano
A. f5-Bromo-piridin-3-ilmetih(4-nitrofenihcarbonato
Si sciolse acido 5-bromo-nicotinico (5,00 g, 24,7 mmoli) in metanolo (50 mi) e si saturò con acido cloridrico gassoso. La miscela di reazione fu lasciata a sè per 2,5 giorni e poi fu filtrata. Il filtrato fu concentrato a pressione ridotta e si aggiunse cloruro di metilene. La soluzione fu lavata con una soluzione satura di bicarbonato di sodio. Il lavaggio acquoso fu contro-estratto con cloruro di metilene (2x). Gli estratti organici combinati furono essiccati su solfato di magnesio e concentrati sotto vuoto ottendosi il metil estere dell'acido 5-bromo-nicotinico (4,72 g).
Al metil estere di cui sopra (4,536 g, 21 mmoli) disciolti in tetraidrofurano (15 mi) e raffreddati in un bagno di ghiaccio secco/acetone si aggiunse idruro di litio ed alluminio 1M (21 mi, 21 mmoli), diluito con tetraidrofurano (10 mi). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione per 40 min e poi si aggiunsero acqua (0,80 mi) seguita da idrossido di sodio al 15% (0,80 mi) ed acqua (2,4 mi). La miscela fu sottoposta ad agitazione per 1 ora e fu filtrata. Il filtrato fu essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 2% in cloruro di metilene ottenendosi 5-bromo-3-piridinmetanolo (2,472 g).
Il composto di cui sopra (817 mg, 4,346 mmoli) fu fatto reagire con 4-nitrofenilcloroformiato (1,051 g, 5,21 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272A ottenendosi il composto del titolo (847 mg, 55%).
B. (2S.3S.5SÌ-1.6-difenil-2.5-difN-f5-bromopiridin-3-ilmetil-ossicarbonilìammino1-3-idrossi esano
Il composto risultante dall'Esempio 1E (65 mg, 0,229 mmoli) fu fatto reagire con il composto risultante dall'Esempio 274A (242 mg, 0,687 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272 ottenendosi il composto del titolo (114 mg, 70%)
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,50 (m, 2H), 2,53-2,74 (m, 5H), 3,56 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,72 (d, 1H), 4,98 (d, 4H), 6,99-7,25 (m, 12H), 7,92 (m, 2H), 8,49 (m, 2H), 8,64 (dd, 2H).
Anal. calc. per C32H32Br2N405: C, 53,93; H, 4,49; N, 7,86.
Trovato: C, 54,46; H, 4,63; N, 7,93.
MS (DCI/NH3) m/e 711 (M+H)+.
Esempio 275
(2S.3S.5SÌ-1.6-difenil-2.5-difN-(5-metilpiridin-3-ilmetilos-sicarboninamminol-3-idrossi esano
Si preparò 5-metilpiridin-3-metanolo in modo analogo alla procedura descritta nell'Esempio 274A. Esso fu fatto reagire con 4-nitrofenilcloroformiato mediante la procedura descritta nell'Esempio 272A ottenendosi (5-metilpiridin-3-il)(4-nitrofenil)carbonato (474 mg).
Il composto risultante dall'Esempio 1E (36,1 mg, 0,127 mmoli) fu fatto reagire con il carbonato di cui sopra (110 mg, 0,38 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con un gradiente (2%, 5%) di metanolo in cloruro di metilene dava il composto del titolo (64 mg).
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CH 684 696 A5
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,48 (m, 2H), 2,25 (d, 6H), 2,52-2,73 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,68 (d, 1H), 4,93 (d, 4H), 6,92 (d, 1H), 7,08-7,26 (m, 12H), 7,46 (s, 2H), 8,32 (m, 3H).
Anal. calc. per C34H38N4O5: C, 70,10; H, 6,53; N, 9,62.
Trovato: C, 70,29; H, 6,62; N, 9,60.
MS (DCI/NH3) m/e 583 (M+H)+.
Esempio 276
(2S-3S.5SV1.6-difenil-?-5-riirN-fN-Boc-6-ammino-piridin-3-ilmetilossicarbonilìammino1-3-idrossi esano
Si esterificò l'acido 6-ammino-nicotinico (5,00 g, 36,2 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 274A ottenendosi il metil estere. Al metil estere (2,013 g, 9,32 mmoli) disciolto in acetonitrile (80 mi) di aggiunse di-t-buti-dicarbonato (2,235 g, 10,25 mmoli) seguito da dimetilamminopiridina (122 mg, 1,0 mmoli). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 4 ore e poi si aggiunse altro di-t-butil-dicarbonato (450 mg). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione per un'altra ora a temperatura ambiente e poi fu conservata in frigorifero durante la notte. Il solvente fu rimosso a pressione ridotta e il materiale grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente (5%, 10%) di etil acetato in cloruro di metilene ottenendosi il metil estere dell'acido N-Boc-6-am-mino-nicotinico (1,85 g, 79%).
Il metil estere (1,85 g, 7,34 mmoli) fu ridotto con idruro di litio e alluminio mediante la procedura descritta nell'Esempio 274A ottenendosi, dopo cromatografia su gel di silice eluendo con un gradiente (2%, 5%) di metanolo in cloruro di metilene, N-Boc-6-ammino-piridin-3-metanolo (1,064 g). Questo composto (311 mg, 1,388 mmoli) fu fatto reagire con 4-nitrofenilcloroformiato (308 mg, 1,53 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272A ottenendosi (N-boc-6-ammino-piridin-3-ilmetil)(4-nitrofenil)-carbonato (388 mg).
Il composto risultante dall'Esempio 1E (87 mg, 0,301 mmoli) fu fatto reagire con il carbonato di cui sopra (340 mg, 0,904 mmoli) mediante ia procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi un materiale grezzo. La cromatografia su gel di silice eluendo con un gradiente (2%, 5%) di metanolo in cloruro di metilene dava il composto del titolo (133 mg).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,47 (s, 20H), 2,53-2,75 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,89 (d, 4H), 6,87 (d, 1H), 7,07-7,27 (m, 11H), 7,59 (dd, 2H), 7,75 (dd, 2H), 8,18 (m, 2H), 9,80 (d, 2H).
Anal. calc. per C42H52N6O9 • 0,33 H20: C, 63,80; H, 6,71; N, 10,63.
Trovato: C, 63,94; H, 6,67; N, 10,57.
MS (FAB) M/E 785 (M + 1)
Esempio 277
f2S.3S.5Sì-1.6-difenil-2-rN-ffuran-3-ilmetilossicarboninammino1-5-rN-foiridin-3-ilmetilossicarbonil)-amminol-3-idrossi esano
Si fece reagire 3-piridinmetanolo con 4-nitrofenilcloroformiato mediante la procedura descritta nell'Esempio 272A ottenendosi (3-piridilmetil)(4-nitrofenil)carbonato. Questo composto fu fatto reagire con il composto risultante dall'Esempio 1E mediante la procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi una miscela di composto 2-sostituito e di compo sto 5-sostituito che erano separabili mediante cromatografia in colonna. Il composto (2S,3R,5S)-1,6-difenil-5-[N-(piridin-3-ilmetilossicarbonil)ammino]-3-idrossi esano (55 mg, 0,131 mmoli) fu fatto reagire con (furan-3-il)(4-nitrofenil)carbonato, preparato come descritto nell'Esempio 273, mediante la procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi, dopo cromatografia su gel di silice eluendo con un gradiente (2%, 5%) di metanolo in cloruro di metilene, il composto del titolo (63,1 mg).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,50 (m, 2H), 2,54-2,75 (m, 5H), 3,56 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,66 (d, 1H), 4,68-4,92 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,37 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,90-7,38 (m, 12H), 7,25 (dd, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,50 (m, 2H).
Anal. calc. per CsiHssNaOe • 0,33 H20: C, 67,78; H, 6,19; N, 7,65.
Trovato: C, 67,97; H, 6,15; N, 7,69.
MS (DCl/NHs) m/e 544 (M+H)+.
Esempio 278
(2S.3S.5SV1.6-difenil-5-rN-(furan-3-ilmetilossicarbonihamminol-2-rN-(piridin-3-ilmetilossicarbonilì-amminol-3-idrossi esano
L'altro regio-isomero descritto nell'Esempio 277, (2S,3R,5S)-1,6-difenil-2-[N-(piridin-3-ilmetilossicarbo-nil)ammino]-3-idrossi esano, (31,7 mg, 0,0756 mmoli) fu fatto reagire con (furan-3-il)(4-nitrofenil)carbo-nato (24 mg, 0,091 mmoli), preparato come descritto nell'Esempio 273, mediante la procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi, dopo cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con un gradiente (2%, 5%) di metanolo in cloruro di metilene, il composto del titolo (22,7 mg).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,48 (m, 2H), 2,53-2,76 (m, 5H), 3,57 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,68
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CH 684 696 A5
(d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,08-7,27 (m, 10H), 7,33 (dd, 1H), 7,60 (m, 3H), 8,50 (m, 2H).
MS (DCl/NHs) m le 544 (M+H)+.
Esempio 279
(2S.3S.5SÌ-1.6-difenil-2.5-fN-(tiofen-3-ilmetilossicarbonihamminol-3-idrossi esano
Si fece reagire 3-tiofenmetanolo (285 mg, 2,5 mmoli) con 4-nitrofenilcloroformiato (554 mg, 2,75 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272A ottenendosi (tiofen-3-ilmetil)(4-nitrofenii)car-bonato (598 mg). Questo composto (170 mg, 0,61 mmoli) fu fatto reagire con il composto risui tante dall'Esempio 1E (57,8 mg, 0,203 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi, dopo cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con un gradiente (5%, 10%, 20%) di etil acetato in cloruro di metilene, il composto del titolo.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 1,50 (m, 2H), 2,54-2,78 (m, 5H), 3,58 (m, 1H), 3,90 (m, 3H), 4,67 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,91 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 6,95-7,33 (m, 16H), 7,49 (m, 2H).
Anal. calc. per C30H32N2O5S2: C, 63,83; H, 5,67; N, 4,96.
Trovato: C, 63,74; H, 5,76; N, 4,97.
MS (DCl/NHs) m/e 565 (M+H)+, 582 (M+H+NH3)+.
Esempio 280
(2S.3S.5SV1.6-difenil-2.5-rN-(tiofen-3-ilmetilossicarbonihammino1-3-idrossi esano
Questo composto fu preparato in modo analogo all'Esempio 279 partendo da 2-tiofenmetanolo invece che da 3-tiofenmetanolo. II prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con un gradiente (5%, 10%) di etil acetato in cloruro di metilene ottenendosi il composto del titolo.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,48 (m, 2H), 2,53-2,77 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,63 (d, 1H), 5,00-5,17 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 6,94-7,28 (m, 16H), 7,50 (m, 2H).
Anal. calc. per C30H32N2O5S2: C, 63,83; H, 5,67; N, 4,96.
Trovato: C, 63,80; H, 5,74; N, 4,89.
MS (DCl/NHs) m/e 565 (M+H)+, 582 (M+H+NH3)+.
Esempio 281
(2S.3S.5SÌ-1.6-difenil-2.5-rN-(2-metil-piridin-3-ilmetilossi-carbonihamminol-3-idrossi esano
Si ridusse il metil 2-metilnicotinato (2,00 g, 12,1 mmoli) a 2-metil-3-piridinmetanolo impiegando idruro di litio e alluminio mediante la procedura descritta nell'Esempio 274A. Questo composto fu convertito a (2-metil-piridin-3-ilmetil)(4-nitrofenil)carbonato mediante la procedura pure descritta nell'Esempio 274A. Questo carbonato (170 mg, 0,59 mmoli) fu fatto reagire con il composto risultante dall'Esempio 1E (56 mg, 0,0197 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272B ottenendosi, dopo cromatografia in colonna su gel di silice eluendo con un gradiente (2%, 5%) di metanolo in cloruro di metilene, il composto del titolo (63,6 mg).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,51 (m, 2H), 2,40 (s, 6H), 2,54-2,75 (m, 5H), 3,60 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,72 (d, 1H), 4,95 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,03-7,28 (m, 16H), 7,47 (m, 2H), 8,35 (m, 2H).
Anal. calc. per C34H38N405 • 0,5 H20: C, 69,04; H, 6,60; N, 9,48.
Trovato: C, 68,98; H, 6,48; N, 9,39.
MS (DCl/NHs) m/e 583 (M+H)+.
Esempio 282
(2S.3(Sì.5(Sì-1.6-Difenil-2.5-rN-(tetraidrofuran-3-ilmetilossicarbonihammino1-3-idrossi esano
Si fece reagire 3-tetraidrofuranmetanolo (265 mg, 2,59 mmoli) con 4-nitrofenilcloroformiato (575 mg, 2,85 mmoli) mediante la procedura descritta nell'Esempio 272A ottenendosi (tetraidrofuran-3-ilmetiI)(4-nitrofenil)carbonato (585 mg). Questo composto (155 mg, 0,581 mmoli) fu fatto reagire con il composto risultante dall'Esempio 1E (55 mg, 0,194 mmoli) ottendosi, dopo cromatografia in colonna su gei di silice eluendo con un gradiente (2%, 5%) di metanolo in cloruro di metilene, il composto del titolo (68,8 mg).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,48 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,54-2,77 (m, 5H), 3,52-3,88 (m, 16H), 4,64 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,10-7,28 (m, 10H).
Anal. calc. per C30H40N2O7 - H2O: C, 64,52; H, 7,53; N, 5,02.
Trovato: C, 64,87; H, 7,22; N, 5,00.
MS (DCl/NHs) m/e 541 (M+H)+, 558 (M+H+NHs)+.
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CH 684 696 A5
Esempio 283
f2R-3S.4RÌ-5-cicloesil-2.4-bis-(N-(N-((benzilossicarbonih-valinihamminol-3-idrossi-1-fenilpentano
A. (4S.5RVN-Boc-5-fcicloesilmetih-4-idrossi-2-pirrolidinone
Ad una soluzione di N-Boc-cicloesilalanina (8,76 g, 32,3 mmoli), acido di Neldrum (4,89 g, 33,9 mmoli) e DMAP (9,07 g, 74,2 mmoli) in diclorometano anidro (160 ml) a circa -10°C si aggiunse iso-propenil cloroformiato (3,80 g, 31,8 mmoli) in diclorometano anidro (7 mi) goccia a goccia, in periodo di 35 min. Dopo 2 ore ad una temperatura da circa -5° a 0°C, la reazione fu bloccata mediante l'aggiunta di una soluzione fredda di KHSO4 al 5% (200 mi). Gli strati furono separati e le sostanze organiche furono lavate con una soluzione fredda di KHSO4 al 5% (200 mi) poi le porzioni acquose combinate furono estratte con diclorometano (50 mi) e le sostanze organiche combinate furono lavate con soluzione salina (100 mi) ed essiccate (NgSCU). L'evaporazione del solvente lasciava 12,41 g dell'addotto di condensazione come un olio giallo chiaro che fu sciolto in etil acetato (350 mi) e fu riscaldato a riflusso per 30 min. La soluzione fu lasciata raffreddare e fu estratta con una soluzione semi-satura di bircarbonato di sodio (6 x 200 mi). Le porzioni acquose combinate furono acidificate cautamente a circa pH 2 con acido citrico in polvere. La soluzione fu estratta con etil acetato (3 x 200 mi) e le sostanze organiche combinate furono essiccate (MgSC>4), filtrate e concentrate ottenendosi 10,26 g di (5R)-N-Boc-5-(cicloe-silmetil)-2,4-pirrolidindione come un olio giallo denso che fu disciolto in diclorometano (150 mi) ed acido acetico glaciale (20 mi). Dopo aver raffreddato a circa 0°C, si aggiunse, a porzioni, in un periodo di 1 ora, boroidruro di sodio (4,69 g, 124 mmoli). Dopo aver agitato la miscela risultante per circa 3 ore essa fu versata in ghiaccio ed acqua (300 mi) e fu sottoposta ad agitazione per 10 min. Gli strati furono separati e la porzione acquosa fu estratta con diclorometano (2 x 100 mi). Le sostanze organiche furono lavate una volta con soluzione salina (300 mi) e poi furono essiccate (Na2SÜ4) L'evaporazione lasciava 9,0 g di olio che fu applicato ad una colonna di gel di silice a vaporizzazione rapida (flash) (2" x 16") e fu eluito con 50% etil acetato/esano ottenendosi, dopo rimozione del solvente, 5,58 g del desiderato (4S,5R)-N-Boc-5-(cicloesilmetil)-4-idrossi-2-pirrolidinone:
Rf = 0,35 (50% etil acetato/esano);
[cc]21d = +40,9° (c = 2,1, CHCIs).
B. f3R.4S.5Rì-N-Boc-3-Benzil-5-fcicloesilmetih-4-idrossi-2-pirrolidinone
Ad una soluzione di LDA preparato da diisopropilammina (0,60 mi, 4,28 mmoli) e n-BuLi (2,90 mi, 3,97 mmoli) in THF (6,50 ml) a -78°C si aggiunse, goccia a goccia, una soluzione del risultante composto dell'Esempio 283A in THF (15,0 ml). Dopo 2 ore a -78°C, si aggiunse DMPU (0,98 mi, 8,10 mmoli) e dopo 15 min benzil bromuro (0,64 mi, 5,38 mmoli). La miscela di reazione fu sottoposta ad agitazione a -78°C per circa 2,5 ore e poifu lasciata riscaldare lentamente fino a circa -30°C in un periodo di 1,25 ore ed a questo punto la reazione fu bloccata mediante l'aggiunta di una soluzione di acido citrico 0,1 N. La miscela fu riscaldata a temperatura ambiente e fu ripartita fra acqua ed etere. Gli strati furono separati e la porzione acquoso fu estratta con etere (2x). Le sostanze organiche combinate furono lavate con soluzione salina (2x) e poi essiccate (MgSCU). La cromatografia su gel di silice a vaporizzazione rapida (col. 1 " x 8"; da esano a 20% etil acetato/esano) diede il prodotto 0,482 g;
Rf = 0,35 (1:2 EA/Hx);
[a]25D = +41,4° (c = 3,01, CHCIs).
C. Acetonide dell'acido f2R-3S.4Rl-4-fN-Boc-amminoì-2-benzil-5-cicloesi[-3-idrossi-Dentanoico
Ad una soluzione del risultante del composto dell'Esempio 283B (176 mg, 0,45 mmoli) in THF (5,0 ml) si aggiunse una soluzione di LiOH (1,35 mi, 1,35 mmoli) e la miscela risultante fu sottoposta ad agitazione per 1,5 ore ed a questo punto i solventi vennero rimossi sotto vuoto ed il residuo fu ripartito fra etil acetato ed una soluzione di acido citrico 1,0 N. La fase acquosa fu estratta con etil acetato (2x) e le sostanze organiche combinate furono essiccate (NaS04). L'evaporazione del solvente dava 256 mg di residuo che fu disciolto in CH2CI2 (6 mi) ed a cui si aggiunse 2-metossipropene (0,13 mi, 1,35 mmoli) e PPTS (ca. 5 mg). Dopo aver agitato per 2 ore a temperatura ambiente, la miscela fu concentrata ed il residuo fu applicato ad una colonna di gel di silice a vaporizzazione rapida (1" x 5"; da 5% a 25% etil acetato/esano) ottenendosi 191,9 mg del composto desiderato;
Rf = 0,38 (1:2 EA/Hx);
[«Fd = -10,1° (c = 0,68, CHCIs).
D. (2R.3S.4RM-(N-Boc-amminoì-2-(N-Cbz-amminoV5-cicloesil-3-idrossi-1-fenilpentano acetonide
Una soluzione del risultante composto dell'Esempio 283C (176 mg, 395 nmoli), trietilammina (0,11 mi, 790 nmoli), e difenilfosforil azide (0,13 mi, 603 limoli) in xilene secco (1,30 mi) fu riscaldata a circa 50°C per 1 ora, la temperatura fu fatta aumentare a circa 85°C e si aggiunsero DMAP (circa 10 mg) ed alcool benzilico (0,20 mi, 1,93 mmoli). La reazione fu sottoposta ad agitazione per 19 ore e poi fu
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lasciata raffreddare a temperatura ambiente ed evaporata. Il residuo fu sottoposto a cromatografia a vaporizzazione rapida (1" x 8"; 10% etil acetato/esano) ottenendosi 150,6 mg del composto desiderato;
Rf = 0,48 (20% EA/Hx);
[<x]20D = +2,7' (c = 1,11, CHCI3).
E. f2R.3S.4RM-fN-Boc-amminol-2-ammino-5-cicloesil-3-idrossi-1-fenilpentano acetonide
Una miscela del risultante composto dell'Esempio 283D (133 mg, 240 nmoli), 10% Pd/carbone (0,13 g) ed acido acetico glaciale (circa 6 mi) furono sottoposti assieme ad agitazione sotto un'atmosfera di idrogeno per 21 ore. Dopo filtrazione, il solvente fu rimosso dal filtrato ed il residuo fu ripreso in CH2CÌ2 e fu lavato con NaOH 1 M. La fase acquosa fu estratta due volte e le sostanze organiche combinate furono lavate con soluzione salina (1x) ed essiccate (MgS04). La filtrazione e l'evaporazione lasciarono 96,9 mg del prodotto desiderato;
Rf = 0,41 (1:2 EA/Hx);
[a]20D = + 3,8° (C = 1,20, CHCI3).
F. (2R.3S.4R)-5-cicloesil-2.4-diammino-3-idrossi-1-fenilpentano
Ad una soluzione del risultante composto dell'Esempio 283E (79 mg, 189 fimoli) in MeOH (1,50 ml) a 0°C si aggiunse HCl 4,8 M/diossano (0,40 mi, 1,9 mmoli). La reazione fu sottoposta ad agitazione per circa 2 ore e poi fu lasciata riscaldare lentamente fino a temperatura ambiente in un periodo di circa 23 ore. Dopo aver lavato la soluzione con N2 con parecchi minuti, si aggiunse carbonato di sodio solido e si agitò per 10 min. La miscela fu diluita con CH2CI2 (circa 2x volume) e fu filtrata attraverso Celite. L'evaporazione lasciava 80 mg di un vetro giallo che fu purificato mediante cromatografia a vaporizzazione rapida su gel di silice (1/2" x 4"; NH4OH conc/MeOH/CH2Ö2) 1:10:89 ottenendosi 41 mg del prodotto desiderato;
Rf = 0,05 (7% MeOH/CH2CI2); [«Po = -32,0° (c=0,67, CHCI3);
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 0,8-1,45 (m, 8H), 1,6-1,85 (m, 5H), 1,9-2,2 (br s, 5H), 2,50 (dd, J = 10,5, 13,8 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 4, 13,8 Hz, 1H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,25 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H);
Spettro di massa: (M+H)+ = 277;
Spettro IR: (CDCI3) 3390 cm"1.
G. f2R.3S.4RV5-Cicloesil-2.4-bis-fN-(N-ffbenzilossicarbonin-valinin-amminoi-3-idrossi-1-fenilDentano
Una soluzione di (2S,3S,4R)-5-cicloesi!-2,4-diammino-3-idrossi-1-fenilpentano (37,3 mg, 135 nmoli) e N-(benziiossicarbonil)-valina p-nitrofenil estere (111 mg, 298 nmoli) in THF (1,3 ml) fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 2,5 giorni. Si aggiunse NaOH 1 M (circa 1 mi) e la miscela fu sottoposta ad agitazione per 45 min quando fu ripartita fra etil acetato ed una soluzione satura di bircarbonato di sodio. Gli strati furono separati e la porzione acquosa fu saturata con NaCI ed estratta con etil acetato (3x). Le sostanze organiche combinate furono lavate con soluzione salina (1x) ed essiccate (Na2S04 e carbone attivo). La filtrazione e l'evaporazione lasciavano circa 150 mg di un olio giallo che fu sottoposto a cromatografia a vaporizzazione rapida (1" x 6"; etil acetato al 50%) ottenendosi 70 mg del composto desiderato;
Rf= 0,42 (1:2 EA/Hx);
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 0,7-0,9 (m, 3H), 0,68 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,05-1,35 (m, 5H), 1,4-1,8 (m, 4H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,30 (dd, J = 6, 13,5 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 9, 13,8 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 3, 13,8 Hz, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,55-3,7 (m, 1H), 3,7-3,75 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 1H), 4,02 (dd, J = 6,8 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 9 Hz, 1 h), 4,95-5,05 (m, 4H), 5,05 (t, J = 12 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 15H);
Spettro di massa: (M+NH4)+ = 760, (M+H)+ = 743.
Esempio 284
f2R.3S.4Ri-5-cicloesil-2.4-bis-fN-fN-f(2-piridinihmetossicarboniDvalinih-amminoi-3-idrossi-1-fenilpentano
Una soluzione del risultante composto dell'Esempio 283F (20 mg, 72 nmmoli), del risultante composto dell'Esempio 2D (85 mg, 228 nmoli) e di trietilammina (33 n'. 236 nmoli) in THF (0,70 ml) fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 2 giorni. I solventi furono rimossi sotto vuoto ed il residuo fu sottoposto a cromatografia a vaporizzazione rapida (1/2" x 6"; da 2% a 5% MeOH(CH2Cl2) ottenendosi 31,5 mg del composto desiderato;
Rf= 0,50 (10% MeOH/CH2CI2);
[a]2°D = -19,5° (c = 0,80, CHCI3);
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 0,7-1,3 (m, 3H), 0,68 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,98
106
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 684 696 A5
(d, J = 7 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,5-1,85 (m, 9H), 2,05 (dd, J = 6,13 Hz, 1H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,95 (dd, 9,13,8 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3,82 (t, J = 3 Hz, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 5,4, 7,5 Hz, 1H), 4,7-4,8 (m, 1H), 5,1-5,3 (m, 5H), 5,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 9H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,5-8,6 (m, 2H);
Spettro di massa: (M+H)+ = 745;
Anal. calc. per C41H56N6O7 • 1/2H20: C, 65,32; H, 7,62; N, 11,15.
Trovato: C, 65,32; H, 7,54; N, 11,10.
Esempio 285
(2R.3S.4Rì-2.4-Bis-fN-(N-((2-piridinilìmetossicarbonilì-valinil)-amminoì-3-idrossi-1-f2-naftih-5-fenilpentano
A MS.5R)-N~Boc-5-Benzil-4-idrossi-2-Dirrolidinone
Impiegando la procedura dell'Esempio 283A ma con la N-Boc-fenilalanina che sostituisce la N-Boc-cicloesiialanina si ottenne il composto desiderato.
B. (3R.4S.5RVN-Boc-5-henzil-4-idrossi-3-(2-naftilmetilì-2-pirrolidinone
Ad una soluzione di LDA (preparazione da diisopropilammina (0,68 mi, 4,85 mmoli) e n-BuLi (3,45 mi, 4,66 mmoli) in THF (8,0 ml)) a 0°C si aggiunse HMPA (1,29 mi, 7,41 mmoli); si raffreddò a -78°C e si aggiunse il risultante composto dell'Esempio 285A (0,540 g, 1,85 mmoli) in THF (7,0 ml). Dopo 50 minuti si aggiunse una soluzione di 2-(bromometil)naftalene in THF (5,0 ml) e la reazione fu sottoposta ad agitazione a -78°C per 30 min prima di bloccarla mediante l'aggiunta di una soluzione di acido citrico 1,0 N. La miscela fu diluita con etere (100 mi) e fu lavata con una soluzione di acido citrico 1,0 N (2 x 50 mi). Le porzioni acquose furono estratte con etere (1 x 50 mi) e scartate. Le sostanze organiche combinate furono lavate con soluzione salina (3 x 50 mi) ed essiccate (MgS04). L'evaporazione e la cromatografia a vaporizzazione rapida su gel di silice (1" x 12"); da esano a 20% etil acetato/esano) diedero 0,28 g del composto desiderato;
Rf = 0,39 (1:2 EA/YHz);
[cxFd = -4,4° (c = 0,59, CHCIs).
C. Acetonide dell'acido (2R.3S.4Rì-4-fN-Boc-amminol-3-idrossi-2-f2-naftilmetin-5-fenilpentanoico
Impiegando la procedura dell'Esempio 283C ma con il risultante composto dell'Esempio 285B (0,23 g, 0,53 mmoli) che sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283B, si ottennero 0,21 g del composto desiderato;
Rf = 0,61 (50% EA/Hz).
D. (2R.3S.4R)-4-(N-Boc-amminoì-2-fN-Cbz-ammino)-3-idrossi-1-(2-naftalil)-5-fenilpentano acetonide
Impiegando la procedura dell'Esempio 283D ma con il risultante composto dell'Esempio 285C (203 mg, 414 nmoli) che sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283C, si ottennero 187 mg del composto desiderato; Rf = 0,36 (20% EA/Hx);
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1,36 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,75 (s, 3H), 2,6-2,9 (m, 2H), 3,05-3,30 (m, 2H), 3,7-4,2 (m, 4H), 4,8-5,0 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 11H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,65-7,8 (m, 3H);
Spettro di massa: (M+NH4)+ = 612, (M+H)+ = 595.
E. f2R.3S.4Rl-2-ammino-4-(N-BoR-amminol-3-idrossi-1-f2-naftilì-5-fenilpentano acetonide
Impiegando la procedura dell'Esempio 283E ma con il risultante composto dell'Esempio 285D (180 mg, 303 limoli) che sostituisce il risultante composto dell'Esempio 283D, si ottennero 119 mg del composto desiderato; Rf = 0,06 (EA/Hx);
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1,33 (s, 3H), 1,54 (s, 9H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,7-3,85 (m, 1H), 4,1-4,25 (m, 1H), 7,15-7,3 (m, 6H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,7-7,9 (m, 3H);
Spettro di massa: (M+H)+ = 460.
107
5
10
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35
40
45
50
55
60
65
CH 684 696 A5
F. (2R.3S.4RÌ-2.4-diammino-3-idrossi-1-(2-naftin-5-fenilpentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 283F ma con il risultante composto dell'Esempio 285E (114 mg, 248 nmoli) che sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283E, si ottennero 111 mg del composto desiderato;
Rf = 0,28 (1:10:89 conc.NH4OH/MeOH/CH2CI2);
Spettro di massa: (M+H)+ = 321.
G. (2R.3S.4RÌ-2.4-Bis-(N-(N-((2-piridinihmetossicarbonil-valinih-amminoì-3-idrossi-1-(2-naftin-5-fenilpentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 284A ma con il risultante composto dell'Esempio 285F (58,5 mg, 182 nmoli) che sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283F, si ottennero 80 mg del composto desiderato;
Rf = 0,50 (10% MeOH/CHaCla);
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 5 0,53 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,66 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,65-2,0 (m, 4H), 2,2-2,4 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 3H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 3H), 4,05-4,15 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 5,05-5,25 (m, 4H), 5,74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,0-7,5 (m, 12H), 7,55-7,8 (m, 6H) • 8,4-8,6 (m, 2H);
Spettro di massa (FAB): (M+Na)+ = 811, (M+H)+ = 789.
Esempio 286
f2R.3S.4RV2.4-Bis-(N-(N-((2-Diridininmetossicarbonil-valinih-amminoV3-idrossi-1-n-naftiP-5-fenilDentano
A. f3R.4S.5Rl-N-Boc-5-benzil-4-idrossi-3-n-naftilmetin-2-pirrolidinone
Impiegando la procedura dell'Esempio 285B con il risultante composto dell'Esempio 285A (0,694 g, 2,38 mmoli) ma sostituendo il 2-(bromometil)naftalene con 1-(bromometi!)naftalene, si ottennero 0,440 g del composto desiderato;
Rf = 0,39 (1:2 EA/Hx;
[a]25D = + 36,3° (c = 2,59, CHCIs).
B. Acetonide dell'acido f2R.3S.4RM-(N-Boc-amminoì-3-idrossi-2-f1-naftilmetin-5-fenilpentanoico
Impiegando la procedura dell'Esempio 283C ma con il risultante composto dell'Esempio 286A (0,46 g, 1,08 mmoli) che sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283B, si ottennero 319 mg del composto desiderato:
Rf = 0,34 (1:2 EA/Hx);
[cc]24d = -53,4° (C = 2,6, CHCIs).
C. (2R.3S.4Ri-4-(N-Boc-ammino)-2-(N-Cbz-amminoi-3-idrossi-1-f1-naftih-5-fenilpentano acetonide
Impiegando la procedura dell'Esempio 283D ma con il risultante composto dell'Esempio 286B (131 mg, 264 nmoli) che sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283C, si ottennero 119 mg del composto desiderato:
Rf = 0,38 (20% EA/Hz);
[a]24D = -73,7° (c = 2,6,CHCIs).
D. (2R.3S.4RM-(N-Boc-amminoV2-ammino-3-idrossi-1-n-naftin-5-fenilpentano acetonide
Impiegando la procedura dell'Esempio 283E ma con il risultante composto dell'Esempio 286C (233 mg, 392 nmoli) che sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283D, si ottennero 140 mg del composto desiderato:
Rf = 0,52 (1:2 EA/Hz);
[cc]24D = -60,6° (c = 1,04, CHCIs).
E. f2R.3S.4R)-2.4-diammino-3-idrossi-1-(1-naftil)-5-fenilpentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 283F ma con il risultante composto dell'Esempio 286D (116 mg, 251 nmoli) che sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283E, si ottennero 51,3 mg del composto desiderato:
Rf = 0114 (1:10:89 conc. NH4OH/MeOH/CH2Cl2);
[a]20D = -33,5° (c=1,07, CHCIs);
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 2,1 (br s, 5H), 2,72 (dd, J = 10,14 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 10,5, 14,8 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 6,14 Hz, 1H), 3,28 (ddd, J = 3,6,10 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 3,14 Hz, 1H), 7,2-7,55 (m, 9H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,8-7,9 (m, 1H), 8,0-8,1 (m, 1H);
108
5
10
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40
45
50
55
60
65
CH 684 696 A5
Spettro di massa: (M+H)+ = 321 ;
Spettro IR: (CDCI3) 3390, 3020, 1590 cm-1.
F. C2R.3S.4Rl-2.4-Bis-(N-(N-(f2-DÌridinilìmetossicarbonilì-valinin-arnmino)-3-idrossi-1-d-naftin-5-fenilpentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 284A ma con il risultante composto dell'Esempio 286E (45 mg, 140 nmoli) che sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283E, si ottennero 77,7 mg del composto desiderato:
Rf = 0,32 (5% MeOH/CH2CI2); [«]20D = -54,8° (c = 2,14, CHCI3);
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 5 0,47 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,67 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,92 (dd, J = 7,12,6 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 7,12 Hz, 1H), 2,69 (br s, 1H), 3,12 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,27 (dd, J = 9,13,8 Hz, 1H), 3,7-3,9 (m, 3H), 3,95-4,15 (m, 2H), 4,85-5,3 (m, 5H), 5,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,1-7,35 (m, 13H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,55-7,7 (m, 3H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,53 (br s, 2H);
Spettro di massa: (M+H)+ = 789;
Spettro IR: (CDCI3) 3420, 3140, 1720, 1660, 1510 cm"i;
Anal. calc. per C45H52N607 • H20: C, 66,98; H, 6,74; N, 10,41.
Trovato: C, 66,69; H, 6,51; N, 10,29.
Esempio 287
(2R.3S.4RV2.4-Bis-fN-(N-((2-piridinilimetossicarbonili-valinin-amminoi-3-idrossi-5-(1-naftili-1-fenilpentano
A. MS.SRì-N-Boc^-idrossi-S-d-naftilmetiD^-pirrolidinone
Impiegando la procedura dell'Esempio 283A ma con la N-Boc-(l-naftil)alanina) che sostituiva la N-Boc-cicloesilalanina si ottenne il composto desiderato;
Rf = 0,77 (2:3:95 HOAc(MeOH/EA) e 0,04 (1:1:2 etere/CH2CI2/Hx);
[a]24D = -59,5° (c = 2,6, CHCIs).
B. (,3R.4S.5R)-N-Boc-3-benzil-4-idrossi-5-('1-naft!'lmefiH-2-oirrolidinone
Impiegando la procedura dell'Esempio 285B ma con il risultante composto dell'Esempio 287A (0,708 g, 2,07 mmoli) ma sostituendo il 2-(bromometil)naftalene con benzil bromuro, si ottennero 0,497 g del composto desiderato;
Rf = 0,25 (1:1:2 etere(CH2CI2(Hz);
[<x]2od = —17,4° (c=1,21, CHCI3).
C. Acetonide dell'acido (2R.3S.4RM-fN-Boc-amminoì-2-benzil-3-idrossi-5-(1-naftinpentanoico
Impiegando la procedura dell'Esempio 283C ma con il risultante composto dell'Esempio 287B (0,41 g, 0,95 mmoli) che sostituivano il risultante composto dell'Esempio 283B, si ottennero 190 mg del composto desiderato;
Rf = 0,25 (1 ;2 EA/Hz);
[a]20D = -41,3° (c = 0,15, CHCIs).
P. (PR.3S-4RM-(N-Boc-amminoV2-(N-Cbz-amminoì-3-idrossi-5-(1-naftilì-1-fenilpentano acetonide
Impiegando la procedura dell'Esempio 283D ma con il risultante composto dell'Esempio 287C (155 mg, 317 nmoli) che sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283C si ottennero 152 mg del composto desiderato;
Rf = 0,36 (20% EA/Hz);
[cc]20d = -58,4° (c = 2,16, CHCIs).
E. (2R.3S-4Ri-2-ammino-4-(N-Boc-amminoi-3-idrossi-5-(1-naftin-1-fenilpentano acetonide impiegando la procedura dell'Esempio 283E ma con il risultante composto dell'Esempio 287D (140 mg, 230 nmoli) che sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283D, si ottennero 49,1 mg del composto desiderato;
Rf = 0,22 (1:2 EA/hz);
[a]2°D= -62,2° (c = 0,83, CHCIs).
F. f2R.3S-4Rì-2.4-diammino-3-idrossi-5-(1-naftilì-1-fenilpentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 283F ma con il risultante composto dell'Esempio 287E (40 mg,
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 684 696 A5
87 nmoli) che sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283E, si ottennero 21,2 mg del composto desiderato;
Rf = 0,32 (1:15:84 conc. NH4OH/MeOH/CH2Cl2); [a]20D = -6,8° (c = 0,56, CHCIs);
1H NMR (CDCls, 300 MHz) 8 2,15 (br s, 5H), 2,54 (dd, J = 9,13,5 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 4,13,5 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 9,14 Hz, 1H), 3,23 (ddd, J = 4,5,4,9 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 5,4, 14 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 2,4,5,4 Hz, 1H), 3,57 (ddd, J = 2,4,5,4,9 Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, 9H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85-7,9 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H);
Spettro di massa: (M+H)+ = 321 ;
Spettro IR: (CDCls) 3380, 3320, 1595 cm-i.
G. (2R.3S.4RV2.4-Bis-(N-fN-((2-piridiniBmetossicarbonih-valiniB-amminoV3-idrossi-5-(1 -naftili-1 -fenilpentano
Impiegando la procedura dell'Esempio 284A ma con il risultante composto dell'Esempio 287F (18 mg, 56 nmoli) che sostituiva il risultante composto dell'Esempio 283F, si ottennero 20 mg del composto desiderato;
Rf = 0,31 (5% MeOH/CHaCla); [a]20D = -34,9° (c = 0,37, CHCIs);
1H NMR (CDCls, 300 MHz) S 0,58 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,68 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,85-2,0 (m, 1H), 2,31 (dd, 6,12 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 9,13,5 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,5-3,9 (m, 6H), 3,95-4,1 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 5,4,9 Hz, 1H), 4,7-4,9 (m, 2H), 5,0-5,2 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,0-7,45 (m, 12H), 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55-7,7 (m, 3H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4 Hz, 1H);
Spettro di massa: (M+H)+ = 789;
Anal. calc. per C45H52N6O7 • H2O: C, 66, 98; H, 6, 74; N, 10, 41.
Trovato: C, 66,77; H, 6,66; N, 10,01.
Esempio 288
(6-Metilpiridin-2-iDmetossicarbonil-valina
Ad una soluzione dell'isocianato derivato da valina metil estere (17,9 mmoli) sciolto in toluene si aggiunse 6-metil-piridin-2-metano!o (2,42 g, 1,1 equiv). La soluzione fu riscaldata a riflusso per 2 ore. Dopo concentrazione sotto vuoto e purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice si ottenne (6-metilpiridin-2-il)metossicarbonil-valina metil estere (2,8 g). L'idrolisi del metil estere impiegando idrossido di litio acquoso dava il composto del titolo per ricristallizzazione da etil acetato caldo.
Esempio 289
(2S.3S.5SV2-(N-iï6-Metilpiridin-2-ihmetossicarbonil-valil1amminoV5-(N-IYpiridin-3-inmetossicarbonin-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Accoppiando il composto risultante dall'Esempio 288 con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-[(piridin-3-il)me-tossicarbonil]-ammino)-1,6-difenii-3-idrossi esano impiegando la metodologia standard con EDAC/HOBT si otteneva il composto del titolo con una resa del 79%. p.f. 175-176°C.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 0,73 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,10-7,20 (m, 12H), 7,35 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,50 (m, 2H).
MS (DCl/NHs) m/e 668 (M+H)+.
Esempio 290
(2S.3S.5Sì-2-fN-rfpiridnil-3-ihmetossicarboninamminoV5-(NF(6-metilpiridin-2-ihmetossicarbonil-valillamminoV1.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento del composto risultante dall'Esempio 288 con (2S,3S,5S)-2-(N-[(piridin-3-il-metossi-carbonil]ammino)-5-ammino-1,6-difeniI-3-idrossiesano impiegando la metodologia standard con EDAC/ HOBt dava il composto del titolo con una resa del 70%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 8 0,75 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,60 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,05-7,70 (m, 15H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 668.
Esempio 291
iï6-MetilDiridin-3-ilimetilU4-nitrofenihcarbonato
Ad una soluzione di 4-nitrofenilcloroformiato (2,00 g) disciolto in cloruro di metilene (20 mi) e raffreddata a 0°C si aggiunse (6-metilpiridin-3-il)metanolo (1 equiv) e trietilammina (1 equiv). La soluzione fu lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione per 0,5 ore, fu diluita con
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cloruro di metilene, fu lavata con una soluzione satura di bicarbonato di sodio, essiccata su solfato di sodio e concentrata sotto vuoto. Il residuo ottenuto fu cromatografato in colonna su gel di silice ottenendosi il composto del titolo (80%).
Esempio 292
(6-MetilDÌridin-3-ihmetossicarbonil-valina
Ad una soluzione del composto risultante dall'Esempio 291 (2,00 g) disciolto in dimetilformammide (20 mi) si aggiunse valina metil estere cloridrato (1 equiv) e trietilammina (2 equiv). Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 1 ora, il solvente venne rimosso sotto vuoto. Il residuo ottenuto fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 5% in cloruro di metilene ottenendosi il metil estere del composto del titolo. L'idrolisi con idrossido di litio in diossano acquoso dava il composto del titolo.
Esempio 293
(2S.3S.5SÎ-2-fN-iï6-Metilpiridin-3-il)metossicarbonil-valinamminoi-5-fNr(piridin-3-ihmetossicarbonill-ammino-1.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento del composto risultante dall'Esempio 292 con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-[(piridin-3-il)metossicarbonil]-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando la metodologia standard con EDAC/ HOBt dava il composto del titolo.
1H NMT (DMSO-de; 300 MHz): 5 0,70 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,90 (m, 3H), 5,03 (s, 2H) 7,10-7,65 (m, 16H), 8,45 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 668.
Esempio 294
f2S.3S.5Si-2-(N-iïpiridin-3-ilimetossicarbonillammino-5-(N-f(6-metil-piridin-3-inmetossicarbonil-valillamminol-l .6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento del composto risultante dall'Esempio 292 con (2S,3S,5S)-2-(N-[(piridin-3-il)metossi-carbonil]ammino-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando la metodologia standard con EDAC/ HOBt dava il composto del titolo.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 5 0,73 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 4,67 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,90 (br d, 1H), 7,05-7,70 (m, 16H), 8,47 (m, 3H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 668.
Esempio 295
A. (2R.5RÌ-2.5-Diammino-1.6-difenilesano
Una miscela di 200 mg (0,75 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 18B e 20 mg di 10% Pd/C in 5 mi di metanolo fu sottoposto ad agitazione sotto un'atmosfera di H2 per 16 ore. La miscela risultante fu filtrata e concentrata sotto vuoto ottenendosi il composto desiderato.
B. (2R.5RV2-5-Bis-(N-(N-((N-metil-N-f(2-piridiniBmetihamminoìoarbonilWalinilìamminoì-1.6-difenilesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 85 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 4A con il risultante composto dell'Esempio 295A e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 43B con il risultante composto dell'Esempio 3F si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando metanolo dapprima al 2% poi al 3,5% in cloroformio, 17 mg (55%) del composto desiderato (Rf 0,34, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco.
Spettro di massa: (M + 1 )+ = 763.
Esempio 296
A. 1-lodo-2-(iodometih-2-propene
Una miscela di 4 mi (3,5 mmoli) di 1-cloro-2-(clorometil)-2-propene e 15 g di ioduro di sodio in 50 mi di acetone fu riscaldata a riflusso per 5 ore. La miscela risultante fu filtrata, concentrata sotto vuoto, ripresa in diclorometano, lavata in successione con NaHSOß acquoso e con acqua, essiccata su MgS04 e concentrata sotto vuoto ottenendosi 7,2 g (68%) del composto desiderato grezzo come un olio.
B. (2R.5R.4'R.5'SÌ-2.5-Bis-(f4-metil-2-osso-5-fenilossazolidinihcarbonil)-1.7-difenil-4-metileneptano
Una soluzione di 1,36 mi di diisopropilammina secca (9,7 mi) in 30 mi di tetraidrofurano anidro fu raffreddata sotto N2 a -78°C, fu trattata con 6 mi (9,7 mmoli) di n-butil litio, fu lasciata riscaldare per 10 min, ri-raffreddata, trattata con 3,0 g (9,7 mmoli) di (4R-5S)-3-diidrocinnamoil-4-metil-5-fenilossazolidin-2-one, agitata a -78°C per 30 min, trattata con 1,5° del risultante composto dell'Esempio 296A in 5 mi
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di tetraidrofurano, e sottoposta ad agitazione a -40°C per 16 ore. La soluzione risultante fu bloccata con NH4CI acquoso, fu estratta con diclorometano, essiccata su MgS04 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice del residuo impiegando etil acetato al 10%-20% in esano dava 2,0 g (60%) dei composto desiderato.
C. Acido (2R.5RÌ-1.7-Difenil-4-metileneptano-2.5-dicarbossilico
Una soluzione di 2,0 g (3 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 296B in 60 mi di tetraidrofura-noracqua 1:1 fu raffreddata a 0°C e fu trattata con una miscela di 19 mi di LiOH 0,5 M e 4,5 mi di perossido di idrogeno al 30%. La soluzione risultante fu lasciata a sè per 20 ore, fu trattata con NaHSÛ3 acquoso, sottoposta ad agitazione per 1 ora, concentrata sotto vuoto, resa basica con NaOH 1 N, lavata con etil acetato, acidificata con HCl 6 N ed estratta con cloroformio. La fase organica fu essiccata su Na2SÛ4 e concentrata ottenendosi 0,9 g (86%) del composto desiderato grezzo.
D. f2R.5RÌ-2.5-Bis-fN-fbenzilossicarbonihammino-1.7-difenil-4-metilen-eptano
Una soluzione di 600 mg (1,7 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 296C, 0,73 mi (3,4 mmoli) di difenilfosforiiazide, e 0,47 mi (3,4 mmoli) di trietilammina in 6 mi di toluene fu riscaldata a riflusso per 3 ore, fu trattata con 0,7 mi (6,8 mmoli) di alcool benzilico e riscaldata per altre 2 ore. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto, ripresa in diclorometano, lavata con soluzione salina satura, essiccata su MgS04 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice impiegando dapprima cloroformio poi etil acetato al 10% in cloroformio dava 302 mg (32%) del composto desiderato.
E. (2R.5Rì-2.5-Bis-(N-(benzilossicarboniBamminoì1.7-difenileptano-4-one
Una soluzione di 50 mg (0,09 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 296D in 1 mi di diossano e 0,3 mi di acqua fu trattata con 0,0055 mi di tetrossido di osmio al 4% in acqua. Dopo 10 min si aggiunsero 41 mg di periodato di sodio e la miscela fu sottoposta ad agitazione per 1,5 ore, fu trattata con NaHSÛ3 acquoso al 10%, agitata per 15 min ed estratta con etil acetato. La fase organica fu essiccata su MgS04 e concentrata sotto vuoto ottenendosi composto desiderato grezzo.
F. (2R.5RV2.5-Bis(N-(benzilossicarbonin-amminoV1.7-difenil-4-idrossieotano li risultante composto grezzo dell'Esempio 296E (40 mg) fu messo in sospensione in 4 mi di metanolo, fu trattato con 5,5 mg di boroidruro di sodio, fu sottoposto ad agitazione per 45 min, fu trattato con soluzione salina satura, sottoposto ad agitazione per 10 min ed estratto con diclorometano. La fase organica fu essiccata su MgSÛ4 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia su gel di silice impiegando etil acetato al 25%-30% in esano dava 14,2 mg del composto desiderato.
Spettro di massa: (M + H)+ = 567.
Esempio 297
(2S.3S.5SV2-(N-(N-((Metil-N-((6-metil-2-piridinihmetihamminoìcarbonihvalininamminoV5-(N-((3-piridinih-metossicarbonihammino^1-6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della (N-((N-metii-N-((6-meti!-2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S-3S-5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando la metodologia standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa del 91 %.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz) 8 0,72 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 4,92 (m, 2H), 6,37 (br d, 1H), 7,0-7,65 (m, 15H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 681.
Esempio 298
(2S.3S.5Sì-2-(N-((3-Piridinilì-metossicarboni0ammino-5-(N-(N-(fN-metil-N-ff6-metil-2-piridinilì-metilVamminoìcarbonil)-valinilìammino-1.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della (N-((N-metil-N-((6-metil-2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metossi-carbonil)ammino)-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'88%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz); 8 0,74 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,42 (br s, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 6,27 (br d, 1H), 6,87 (br d, 1H), 7,10-7,70 (m, 15H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 681.
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Esempio 299
f2S.3S.5Sl-2-fN-f(5-metil-3-piridinilì-metossicarbonilWalinilìamminoì-5-(N-f3-piridininmetossicarbonin-amminoì1.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della (5-metil-3-piridinil)metossicarbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piri-dinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'82%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): S 0,72 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 4,88 (br d, 1H), 4,92 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,10-7,58 (m, 15H), 8,35 (m, 2H), 8,45 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 668.
Esempio 300
(2S.3S.5Sì-2-fN-ff3-piridinilìmetossicarboninamminoì-5-(N((5-metil-3-piridininmetossicarboniDvaliniO-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della (5-metil-3-piridinil)metossicarbonil-valina con (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metos-sicarbonil)ammino)-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'80%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 5 0,73 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 4,63 (br d, 1H), 4,95 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,90 (br d, 1H), 7,10-7,60 (m, 15H), 7,70 (br d, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 668.
Esempio 301
(2S.3S.5SV2-fN-(N-iïN-Metil-N(f6-metil-3-piridinihmetihamminotoarbonilivalinihamminoV5-(N-(f3-piririinin-mfttossi-carboninamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della (N-((N-Metil-N-((6-metiI-3-piridinil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-am-mino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando la metodologia standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'85%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 5 0,70 (d, 3H), 0,76 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 4,40 (m, 2H), 4,85 (br d, 1H), 4,92 (m, 2H), 6,0 (br d, 1H), 7,10-7,55 (m, 15H), 8,30 (d, 1H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 681.
Esempio 302
(2S.3S.5Sì-2-(N(f3-piridinihmetossicarbonihamminol-5-fN-(N-((N-metil-N-((6-metil-3-piridininmetih-amminoìcarbonihvalininamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della (N-((N-Metil-N-((6-metil-3-piridinil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'83%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): d 0,72 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10-7,58 (m, 16H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 681.
Esempio 303
f2S.3S.5SV2-fN-(N-ffN-f6-metil-2-piridininmetihamminoìcarbonilWalinihammino-5-(N-f(3-piridinih-metossioarboninamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della (N-((6-metil-2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenii-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): S 0,74 (d, 3H) , 0 ,80 (d, 3H, 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,83 (d, 1H), 4,92 (m, 2H), 6,20 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 7,05-7,60 (m, 15H), 8,50 (m, 2H). Spettro di massa: (M+H)+ = 667.
Esempio 304
fgS.3S.5S)-P-fN-C('3-Piridinin-metossicarbonil)ammino)-5-(YN-<YN-6-metil-2-piridinil)metil)-amminoìcarboniB-valiniBamminoì-1 .6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della N-((N-((6-metil-2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metossi-carbonil)ammino)-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano dava il composto desiderato con una resa dell'80%.
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1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 8 0,72 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 4,63 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 6,15 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,05-7,60 (m, 15H), 7,27 (d, 1H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 667.
Esempio 305
(2S.5SVBis-(N(('6-metil-2-piridinilìmetossicarbonilWalinilVamminoV1.6-difenil-3.3-difluoro-4(RV idrossiesano
L'accoppiamento della N-((6-metil-2-piridinil)metossicarbonil)valina con (2S,5S)-diammino-1,6-difenil-3,3-difluoro-4(R)idrossiesano impiegando la metodologia standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa del 70%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 8 0,62-0,73 (m, 12H), 2,47 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,80 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,10 (br d, 1H), 7,20 (m, 10H), 7,50 (br d, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,00 (br d, 2H). Spettro di massa: (M+H)+ = 817.
Esempio 306
(2S.5SVBis-(N-(Y6-metil-2-piridininmetossicarboniBvalinihamminoV1.6-difenil-3.3-difluoro-4-ossoesano
L'ossidazione del composto risultante dall'Esempio 305 impiegando bicromato di sodio in acido acetico dava il composto desiderato con una resa del 69%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 0,68 (d, 3H), 0,74 (d, 3H), 0,80 (d, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 5,03 (s, 4H), 7,15 (m, 14H), 7,30 (br d, 1H), 7,67 (t, 2H), 8,25 (br d, 1H), 8,62 (br d, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 815.
Esempio 307
(2S.3S.5SV2-fN-((5-metil-2-DÌrazininmetossicarbonihvalininamminoV5-(N-(3-piridinihmetossicarbonilV amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della ((5-metil-2-pirazinil)metossicarbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-ammino-5(N((3-piri-dinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'80%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 0,72 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,60-270 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,88 (br d, 1H), 4,92 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,10-7,30 (m, 14H), 7,45 (br d, 1H), 7,50 (br d, 1H), 8,50 (m, 4H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 669.
Esempio 308
(2S.3S.5Sl-2-fNf(3-Piridinil')metossicarbonil'>amminol-5-fN(Y5-metil-2-pirazinil1metossicarbonih-valininamminoVI ,6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della ((5-metil-2-pirazinil)metossicaronil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)me-tossicarbonil)ammino-5-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando ii metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'80%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 0,70 (d, 3H), 0,73 (d, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,90 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,85 (br d, H), 7,05-7,30 (m, 12H), 7,50 (br d, 1H), 7,70 (br d, 1H), 8,45 (m, 4H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 669.
Esempio 309
(2S.3S.5SV2-(N((6-Metossi-3-piridinilimetossicarbonihvaliniBamminoV5-(N-(3-piridininmetossicarbonilV amminoVI .6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della ((6-metossi-3-piridinil)metossicarbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-ammino-5(N((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/ HOBt dava il composto desiderato con una resa del 90%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 0,70 (d, 3H), 0,73 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,90-4,96 (m, 5H), 6,80 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 12H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,46 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 684.
114
5
10
15
20
25
30
35
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45
50
55
60
65
CH 684 696 A5
Esempio 310
(2S.3S.5Si-2-(N((3-DiridininmetossicarbonihamminoV5-(Nf(6-metossi-3-piridini0metossicarbonilivali-ninamminoH.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della ((5-metossi-3-piridinil)metossicarbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N((3-piridinil)me-tossicarbonil)ammino)-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/ HOBt dava il composto desiderato con una resa del 79%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 5 0,73 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,97 (m, 4H), 6,80 (br d, 1H), 6,90 (br d, 1H), 7,00-7,35 (m, 12H), 7,57 (br d, 1H), 7,70 (m, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 684.
Esempio 311
f?S.3S.SSì-2-fN-fN-f(N-Metil-N-(f6-metossi-3-piridininmetilìamminoìcarbonillvalinilìamminoì-5-(N-((3-piridinilìmetossicarbonil)ammino-1.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della (N-((N~metil-N-((6-metossi-3-piridinil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'83%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): S 0,71 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,65-2,73 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,86 (br d, 1H), 4,93 (m, 2H), 6,00 (br d, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,05-7,20 (m, 10H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (br d, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 697.
Esempio 312
(2S.3S.5SV-2-fN-IY3-piririinilìmetossicarbonilìammino-5-(N-(N-((N-metil-N-((6-metossi-3-PÌridinih-metilìammino)carbonihvalininamminoV1.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della (N-((N-metil-N-((6-metossi-3-piridinil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa del 90%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): S 0,73 (d, 3H), 0,76 (d, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,62 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 5,80 (br d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,88 (br d, 1H), 7,07-7,21 (m, 10H), 7,32 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,70 (br d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 697.
Esempio 313
f2S.3S.5SÌ-2-(N-(N-(fN-Metil-N-((5-metil-3-piridinihmetihamminoìcarbonilWalinihamminoV5-fN-f(3-piridinilìmetossi-carboniDamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della (N-((N-metil-N-((5-metil-3-piridinil)metil-ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'82%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 0,72 (d, 3H), 0,77 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,60-2,76 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,85-4,10 (m, 3H), 4,45 (m, 2H), 4,86 (d, 1H), 4,93 (m, 2H), 6,02 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 11H), 7,35 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 8,27 (m, 2H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 681.
Esempio 314
fPS.3S-5S1-2-fN-((3-piririinihmetossicarboniflammino-5-(N-(N-((N-metil-N-f(5-metil-3-piridiniBmetin-amminotoarbonilWalininamminoM.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della (N-((N-metil-N-((5-metil-3-piridinil)metil)ammino)carbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa dell'80%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 8 0,72 (d, 3H), 0,75 (d, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,55-2,70 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,68 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 5,96 (br d, 1H), 6,92 (br d, 1H), 7,10-7,20 (m, 11H), 7,30 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,70 (br d, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,50 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 681.
115
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 684 696 A5
Esempio 315
(2S.5Sì-Bis-f-((6-Metossi-3-piridininmetossicarboninvalinihamminoì-1.6-difenil-3(S)-idrossiesano
L'accoppiamento della ((6-metossi-3-piridinil)metossicarbonil)valina con (2S,3S,5S)-2,5-diammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il prodotto desiderato con una resa del 60%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 8 0,70 (d, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,82 (s, 6H), 4,05 (m, 2H), 4,90 (d, 2H), 4,98 (4H), 6,82 (d, 2H), 7,00-7,20 (m, 14H), 7,45 (br d, 1H), 7,70 (m, 3H), 8,20 (m, 2H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 813.
Esempio 316
f2S.3S.5Sì-2-fN-(f2-DirazinihmetossicarbonihvalininamminoV5-(N-(3-piridinihmetossicarbonin-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della N-((2-piperazinil)metossicarbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-(3-piridi-nil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano dava il composto desiderato con una resa del 95%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 8 0,73 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,90 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,10-7,20 (m, 12H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 8,50-8,70 (m, 5H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 655.
Esempio 317
(2S.3S.5Sì-2-(N-f(3-DÌridinihmetossicarbonihamminoì-5-(Nf(2-PÌrazininmetossicarboni0valinih-amminoH.6-difenil-3-idrossiesano
L'accoppiamento della N-((2-pirazinil)metossicarbonil)valina con (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)metossi-carbonil)ammino-5-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano impiegando il metodo standard con EDAC/HOBt dava il composto desiderato con una resa del 60%.
1H NMR (DMSO-de; 300 MHz): 8 0,77 (t, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,64 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,90 (br d, 1H), 7,10-7,30 (m, 14H), 7,55 (m, 1H), 7,70 (br d, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,60 (m, 2H), 8,68 (s, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 655.
Esempio 318
A. (2S.3S.5Si-5-Ammino-2-(N-(f5-pirimidininmetossicarboninamminoi-1.6-difenil-3-idrossiesano-e f2S.3S.5Si-2-ammino-5-fN-((5-pirimidiniBmetossicarboninamminoi1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiégando la procedura dell'Esempio 37B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 37A con il risultante composto dell'Esempio 167A si ottenevano 68,1 mg (13%) di (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((5-pirimidinil)metossicarbonil)-ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e 148,1 mg (28%) di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((5-pirimidinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano.
B. (2S.3S.5Sì-2-(N-fN-(fN-Metil-N-f(2-piridinih-metinamminoìcarboninvaliniBamminoì-5-(N-ff5-pirimidinih-metossicarboninamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Una miscela di 50 mg (0,119 mmoli) di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((5-pirimidinil)metossicarbonil)am-mino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e 68,9 mg (0,178 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 3F in 1 mi di tetraidrofurano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. Il solvente venne poi rimosso sotto vuoto ed il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in diclorometano ottenendosi 63,5% mg (80%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 8 0,78 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,02 (dd, 2H), 5,33 (br d, 1H), 6,48 (br d, 1H), 6,56 (br, 1H), 7,07-7,24 (m, 12H), 7,72 (td, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,67 (s, 2H), 9,18 (s, 1H). Spettro di massa: (M+H)+ = 668.
Esempio 319
(2S.3S.5Sì-2-(N (N-((2-piridiniDmetossicarbonihvalinihamminoì-5-fN-((5-pirimidinihmetossicarbonilì-ammino)-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 318B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 2D si ottenevano 48,9 mg (63%) del composto desiderato come un solido bianco.
116
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 684 696 A5
1H NMR (CDCls) ô 0,76 (d, 3H), 0,89 (d, 3H), 1,64 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,75 (d, 2H), 2,85 (d, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,96-5,33 (m, 6H), 6,34 (br, 1H), 7,04-7,22 (m, 11 H), 7,33 (d, 1H), 7,70 (td, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,68 (s, 2H), 9,18 (s, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 655.
Esempio 320
(2S.3S.5Sì-5-(N-(N-(fN-Metil-N-((2-piridiniBmetilìamminoìcarbonilWalinillamminoì-2-(N-ff5-pirimidinilì-metossicarboninamminoH.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 318B ma sostituendo (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((5-pirimidi-nil)metossicarbonil)-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((5-pirimidinil)me-tossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano 60,4 mg (76%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 5 0,77 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,62 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,43 (dd, 2H), 5,03 (dd, 2H), 5,24 (br d, 1H), 6,52 (br d, 1H), 6,66 (br, 1H), 7,08-7,28 (m, 12H), 7,74 (td, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,67 (s, 2H), 9,18 (s, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 668.
Esempio 321
(2S.3S.5SV5-fN-fN-f(2-piridinillmetossicarbonilWalinin-amminoì-2-(N-(Y5-pirimidininmetossicarboniO-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 318B ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((5-pirimidi-nil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((5-pirimidinil)me-tossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3F con il risultante composto dell'Esempio 2D si ottenevano 14,6 mg (78%) del composto desiderato come un solido schiumoso bianco.
1H NMR (CDCI3) ô 0,71 (d, 3H), 0,86 (d, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,30 (m, 4H), 3,68 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,03 (dd, 2H), 5,19 (dd, 2H), 5,22 (br, 1H), 6,45 (br, 1H), 7,09-7,23 (m, 12H), 7,34 (d, 1H), 7,73 (td, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,67 (s, 2H), 9,18 (s, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 655.
Esempio 322
A. f2S.3S-5Sì-5-Ammino-2-fN-(f3-furihmetossi-carbonillamminoì-1,6-difenil-3-idrossiesano e-(2S.3S.5SW2-ammino-5-fNf(3-furiDmetossicarbonilì-amminoV1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 37B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 37A con 3-furilmetil 4-nitrofenil carbonato dall'Esempio 273 si ottenevano 69,0 mg (17%) di (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-furil)metossicarbonil)-ammino-1,6-difenil-3-idrossiesano e 156,4 mg (36%) di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-furil)metossicarbonii)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano.
B. f2S.3S.5Sì-2-fN-(N-(2-(6-MetilDÌridiniB-metossicarhonin-valininamminoì-5-(N-^3-furil)metossicarbonil-carboni0ammino)-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 61 ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 6H con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-furiI)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano e sostituendo l'acido trans-3-(piridinil)acrilico con il risultante composto dell'Esempio 288 si ottenevano 92,9 mg (96%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 5 0,73 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,64 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,76 (dd, 2H), 2,84 (d, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 5,09 (br d, 1H), 5,15-5,22 (m, 3H), 6,31 (br d, 1H), 6,37 (s, 1H), 7,07-7,25 (m, 12H), 7,39 (m, 2H), 7,60 (t, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 657.
Esempio 323
A. Metil 3-fmetossimetossìì-5-isossazolo carbossilato
Una soluzione di 2,0 g (14,0 mmoli) di metil 3-idrossi-5-isossazolo carbossilato e 29,2 mi (16,8 mmoli) di N,N-diisopropiletilammina in 20 mi di tetraidrofurano fu trattata con 1,27 mi di clorometil metil etere. Dopo essere stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore, la soluzione fu diluita con diclorometano, lavata con acqua, essiccata su MgS04 e concentrata sotto vuoto. La cromatografia sul gel di silice del residuo impiegando metanolo al 10% in diclorometano dava 129,6 mg (78%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 6 3,57 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,64 (s, 1H).
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B. 5-(idrossimetih-3-fmetossimetossiMsossazolo
Una sospensione di 0,40 g (10,7 mmoli) di idruro di litio ed alluminio in 40 mi di tetraidrofurano fu trattata con 2,0 g del risultante composto dell'Esempio 323A in 40 mi di tetraidrofurano. Dopo essere stata agitata a temperatura ambiente per 5 min, la soluzione fu trattata con 20 mi di una soluzione satura di cloruro di ammonio, fu estratta con tre porzioni da 20 mi di diclorometano. Gli strati organici combinati furono essiccati su MgSCU e concentrati sotto vuoto ottenendosi 1,25 g del composto desiderato come un olio giallo.
1H NMR (CDCls) 6 3,55 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,97 (s, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 160.
C. p-Nitrofenil f5-(3-(metossimetossiìisossazolilìmetosshformiato
Impiegando la procedura dell'Esempio 37A ma sostituendo la 3-(idrossimetil)piridina con il risultante composto dell'Esempio 323B si ottenevano 2,14 g (84%) del composto desiderato come un solido di colore giallo pallido.
1H NMR (CDCls) 5 3,57 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 7,42 (dt, 2H), 8,30 (dt, 2H). Spettro di massa: (M+H)+ = 325.
D. (2S.3S.5Sì-2.5-Bis-fN-f5-f3-(metossimetossiMsossazoliBmetossicarbonihamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Una miscela di 50 mg (0,176 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E e 171,0 mg (0,527 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 323C in 2 mi di tetraidrofurano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 20 ore. Il solvente venne poi rimosso sottovuoto ed il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in diclorometano ottenendosi 78,2 mg (69%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 8 1,64 (m, 2H) , 2,76 (d, 2H) , 2,85 (d, 2H), 3,54 (s, 6H), 3,66 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,95 (br, 2H), 4,99 (s, 4H), 5,19 (br d, 1H), 5,30 (s, 4H), 5,91 (d, 2H), 7,07-7,30 (m, 10H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 655.
Esempio 324
A. 4-fldrossimetinisossazolo
0,50 g (2,57 mmoli) di 3,3-dimetossi-2-(dimetossimetil)-1-propanolo vennero aggiunti, goccia a goccia, ad una soluzione di 0,18 g (2,57 mmoli) di idrossiammina cloridrato in 2 mi di acqua e 0,2 mi di HCl acquoso 1N. La miscela venne poi tenuta a riflusso per 1 ora. Dopo aver raffreddato, la soluzione risultante fu neutralizzata con NaHC03 solido, fu estratta con cinque porzioni da 5 mi di diclorometano. Gli strati organici combinati furono essiccati su MgSÛ4 e concentrati sotto vuoto ottenendosi 1,25 g del composto desiderato come un olio giallo.
1H NMR (CDCls) 8 4,67 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,42 (s, 1H).
B. p-Nitrofenil M-isossazolilìmetossiUormiato
Impiegando la procedura dell'Esempio 37A ma sostituendo la 3-(idrossimetil)piridina con il risultante composto dell'Esempio 324A si ottenevano 134,0 mg (39%) del composto desiderato come un solido di colore giallo pallido.
1H NMR (CDCls) 8 5,23 (s, 2H), 7,39 (dt, 2H), 8,29 (dt, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,63 (s, 1H).
C. (2S.3S.5SÌ-2.5-Bis-(N-(4-isossazolihmetossicarbonihamminon.6-difenil-3-idrossiesano
Una miscela di 50 mg (0,176 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E e 116,0 mg (0,440 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 324B in 1 mi di tetraidrofurano fu sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 20 ore. Il solvente venne poi rimosso sotto vuoto ed il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in diclorometano ottenendosi 68,0 mg (72%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 8 1,61 (m, 2H), 2,74 (d, 2H), 2,83 (d, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,73 (br, 1H), 4,94 (dd, 4H), 4,98 (br, 1H), 7,05-7,25 (m, 10H), 8,26 (due s, 2H), 8,40 (due s, 2H). Spettro di massa: (M+H)+ = 535.
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Esempio 325
(2S.3S.5Sì-2.5-Bis-(N-Uf3-piridazinihmetossicarbonilìamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
A. Fenil iV3-Piridazinilìmetossnformiato impiegando la procedura dell'Esempio 176 ma sostituendo la 2-(idrossimetil)piridina con la 3-(idrossi-metil)piridazina si ottenevano 252,0 mg (60%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) S 5,63 (s, 2H), 7,20-7,29 (m, 3H), 7,37-7,44 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H), 9,21 (dd, 1H). Spettro di massa: (M+H)+ = 231.
B. (2S.3S.5Sl-2.5-Bis-fN-ff3-piridazinihmetossicarboninamminoi-1.6-difenil-3-idrossiesano
Una miscela di 50 mg (0,176 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 1E e 122,0 mg (0,527 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 325A in 1 mi di dimetilformammide fu sottoposto ad agitazione a 50°C per 2 giorni. Il solvente venne poi rimosso sotto vuoto ed il residuo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando metanolo al 5% in diclorometano ottenendosi 48,2 mg (49%) del composto desiderato come un solido bianco.
1H NMR (CDCls) 5 1,73 (m, 2H), 2,79 (d, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,78 (br, 1H), 3,89 (dd, 1H), 4,04 (br, 1H), 5,33 (dd, 2H), 5,36 (dd, 2H), 5,49 (br, 1H), 5,64 (br d, 1H), 7,11-7,34 (m, 12H), 7,43 (m, 2H), 9,11 (d, 2H).
Esempio 326
A. 2-fldrossimetinchinolina
Una soluzione di 3,0 g di chinolin-2-carbossaldeide in 100 mi di etanolo fu trattata con 750 mg di bo-roidruro di sodio e fu sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 15 min. La soluzione risultante fu neutralizzata con HCl 1N, fu concentrata sotto vuoto ed estratta tre volte con etil acetato. Gli strati organici combinati furono essiccati su Na2SC>4 e concentrati ottenendosi 2,65 g (88%) del composto desiderato grezzo.
B. N-f(2-chinolinihmetossicarbonilìvalina metil estere
Impiegando la procedura dell'Esempio 2B ma sostituendo il piridin-2-metanolo con il risultante composto dell'Esempio 326A si otteneva il composto desiderato (Rf 0,55, etil acetato al 50% in esano) con una resa dell'85%.
C. N-((2-chinolininmetossicarbonilWalina
Impiegando la procedura dell'Esempio 3E ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 3D con il risultante composto dell'Esempio 326B si otteneva il composto desiderato.
D. (2S.3S.5Sì-2-CN-fN-(Y2-chinolininmetossicarboninvalinilìamminoì-5-fN-((3-piridinilìmetossicarbonilì-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 81C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 81B con il risultante composto dell'Esempio 326C e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 62A con (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice eluendo con un gradiente di metanolo al 2-4% in cloroformio, 105 mg (60%) del composto desiderato (Rf 0,63, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 159—163°C.
Spettro di massa: (M+1)+ = 704.
Esempio 327
(PS-3S.5SW5-(N-(N-((2-chinolininmetossicarbonilWalinihamminoì-2-(N-((3-piridinilìmetossicarbonin-amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 81C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 81B con il risultante composto dell'Esempio 326C e sostituendo il risultante composto dell'Esempio 62A con (2S,3S,5S)-5-ammino-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente di metanolo al 2-4% in cloroformio, 101 mg (59%) del composto desiderato (Rf 0,61, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 141-143°C.
Spettro di massa: (M+1)+ = 704.
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Esempio 328
A. ( 1 S.2SV2-((3-piridininmetossicarbonilìammino-1 -ciclopentanolo
Impiegando la procedura dell'Esempio 42A ma sostituendo il (S,S)-2-amminocic!oesanolo con (S,S)-
2-amminociclopentanolo (Overman e Sugai e al., J. Org. Chem. 1985, 50, 4145), si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando dapprima etil acetato al 20% in cloroformio, poi metanolo al 5% in cloroformio, 324 mg (66%) del composto desiderato (Rf 0,33, metanolo al 10% in cloroformio).
IH NMR (CDCls) 8 1,40 (dq, J = 12, 8 Hz, 1H), 1,6-1,9 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,01 (br q, 1H), 4,91 (br, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 5, 1Hz, 1H), 8,62 (br s, 1H).
Spettro di massa: (M+1 )+ = 237.
B. n'S.2'SÌ-f2-f(piridininmetossicarbonihammino-1-ciclopentih-4-nitrofenilcarbonato
Impiegando la procedura dell'Esempio 42B ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 42A con il risultante composto dell'Esempio 328A, si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando dapprima etil acetato al 20% in cloroformio poi metanolo al 4% in cloroformio, 495 mg (90%) del composto desiderato (Rf 0,63, metanolo al 10% in cloroformio).
IH NMR (CDCls) 8 1,5-1,6 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 3H), 2,1-2,3 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,98 (br, 1H), 5,04 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 10 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 10 Hz, 2H), 8,58 (br d, 1H), 8,63 (br s, 1H).
Spettro di massa: (M+H)+ = 402.
C. (2S.3S.5S.1'S.2'S.1"S.2"Si-2.5-Bis-(N-(2-fN-(f3-piridininmetossicarboninammino-1-ciclopentih-ossicarbonihamminoM.6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 42C ma sostituendo il risultante composto dell'Esempio 42B con il risultante composto dell'Esempio 328B, si otteneva, dopo filtrazione, il composto desiderato (Rf 0,27, metanolo al 10% in cloroformio) con una resa del 65%, p.f. 190-192°Ò.
Spettro di massa (M+1)+ = 809.
Esempio 329
(2S.3S.5S.1'S.2'SV2-(N-(2-(N-(f3-DÌridininmetossicarboni0ammino-1-cicloDentinossicarbonin-amminoì-5-(N-((3-DÌridinihmetossicarbonihamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Una soluzione di 25 mg (0,06 mmoli) del risultante composto dell'Esempio 328B e 26 mg (0,06 mmoli) di (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesanoo in 5 mi di tetraidrofurano fu sottoposta ad agitazione per 16 ore a temperatura ambiente. La soluzione risultante fu concentrata sotto vuoto e purificata mediante cromatografia su gel di silice impiegando dapprima etil acetato al 20% in cloroformio poi metanolo al 4% in cloroformio ottenendosi 35 mg (86%) del composto desiderato (Rf 0,21, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 98-100°C. Spettro di massa: (M+1)+ = 682.
Esempio 330
(2S.3S.5S.1,S.2'Sì-5-fN-f2-N-ff3-piridininmetossicarbonihammino-1-ciclopentihossicarboninammino)-2-(N-(f3-piridini0metossicarboninamminoì-1,6-difenil-3-idrossiesano
Impiegando la procedura dell'Esempio 329 ma sostituendo il (2S,3S,5S)-2-ammino-5-(N-((3-piridiniI)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano con (2S,3S,5S)-5-ammino-2(N-((3-piridinil)metossicar-bonil)ammino)-1,6-difeniI-3-idrossiesano si ottenevano, dopo cromatografia su gel di silice impiegando un gradiente dapprima di etil acetato al 20% in cloroformio poi di metanolo al 4% in cloroformio, 35 mg (85%) del composto desiderato (Rf 0,22, metanolo al 10% in cloroformio) come un solido bianco, p.f. 125—128°C.
Spettro di massa: (M+1 )+ = 682.
Esempio 331
f2S.3S.5Sì-2.5-Bis-fN-ff3-metossietan-3-inmetossicarboninamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano Esempio 331A
3-Fenilossicarbonilossimetil-3-metilossetano
Un campione da 0,552 mi (4,42 mmoli) di fenossicarbonilcloruro in 2 mi di cloruro di metilene venne aggiunta ad una soluzione di 376 mg (3,68 mmoli) di 3-idrossimetil-3-metilossetano e 60,7 mi (5,52 mmoli) di 4-metilmorfolino in 2 mi di cloruro di metilene raffreddato in un bagno di ghiaccio. La miscela fu sottoposta ad agitazione a 0°C per 3,5 ore. La miscela fu diluita con cloruro di metilene, fu lavata
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con acqua, essiccata e concentrata. Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice, eluendo con etil acetato al 20% in esano. Il solvente venne rimosso e il prodotto essiccato ottenendosi 0,582 g del composto del titolo che fu impiegato direttamente nella fase successiva.
Esempio 331B
(2S-3S.5SVP-5-Bis-fN-f(3-metilossetano-3-ihmetossicarboniDammino)-1.6-difenil-3-idrossiesano
Un campione da 180 mg del composto dell'Esempio 331A di cui sopra venne aggiunto a 57 mg (0,203 mmoli) del prodotto dell'Esempio 1E e poi si sciolse in DMF e si riscaldò a 50°C durante la notte. Il solvente venne rimosso e il prodotto grezzo venne cromatografato su gel di silice, eluendo con metanolo al 2% in cloroformio. Il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 52,9 mg del composto del titolo.
MS M/Z (DCl/NHs): 541 (M+H), 558 (M+18).
Anal. calc. per C30H40N2O7 ■ 0,5 H2O: C, 65,57; H, 7,47; N, 5,10;
Trovato: C, 65,80; H, 7,41; N, 5,19. NMR protonica (DMSO): S 1,18 (m, 6H), 1,51 ((t, 2H), 2,58-2,73 (4H), 3,58 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,15 (m, 4H), 4,30 (m, 4H), 4,67 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,11-7,27 (10H).
Esempio 332
f2S.3S.5Sì-2.5-Bis-fN-(YP-3-diidrofuror2.3-blpiridin-3-inossicarbonihamminol-1.6-difenil-3-idrossiesano Esempio 332A
3-p-Nitrofenossicarbonilossn-2.3-diidrofurof2.3-b1piridina
Un campione da 534 mg (2,65 mmoli) di p-nitrofenossicarbonilcioruro in cloruro di metilene venne aggiunto ad una soluzione di 330 mg (2,41 mmoli) di 3-idrossi-2,3-diidrofuro [2,3-b]piridina (preparata come descritto da H. Sliwa, Bull. Socx. Chim. Fr. 1970 (2). 646-652) e 0,291 mi di 4-metilmorfolina in 2 mi di cloruro di metilene raffreddato in un bagno di ghiaccio. La miscela fu sottoposta ad agitazione a 0°C per 2,75 ore. La miscela fu diluita con cloruro di metilene, fu lavata con acqua, essiccata e concentrata. Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice, eluendo con etil acetato al 5% in cloruro di metilene. Il solvente fu rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 0,493 g del composto del titolo che fu impiegato direttamente nella fase successiva.
Esempio 332B
(2S.3S.5S)-2.5-Bis-(N-((2.3-diidrofuror2.3-blpiridin-3-ihossicarbonilìamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Un campione da 164 mg (0,544 mmoli) del composto dell'Esempio 332A di cui sopra venne aggiunto a 51,5 mg (0,181 mmoli) del prodotto dell'Esempio 1E in 0,5 mi di DMF e si agitò per 7 ore. Il solvente venne rimosso e il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 2% e al 5% in cloroformio. Il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 62,8 mg del composto del titolo.
MS M/Z (FAB): 611 (M+H).
Anal. calc. per C34H34N4O7 • 2H20: C, 63,15; H, 5,88; N, 9,18;
Trovato: C, 63,22; H, 5,41; N, 8,64. NMR protonica (DMSO): 8 1,50 (m, 2H), 2,50-2,75 (4H), 3,92 (bs, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 6,0 (m, 2H), 6,94 (m, 3H), 7,1-7,3 (11H), 7,59 (m, 1H) 7,83 (d, 1H), 8,12 (m, 2H).
Esempio 333
i'2S.3S.5S.1'S)-2.5-Bis-fN-('1-f3-piridinetossicarboninammino)-1.6-difenil-3-idrossiesano Esempio 333A
(Sì-3-(1-fp-NitrofenossicarbonilossiìetiBpiridina
Un campione da 534 mg (2,65 mmoli) di p-nitrofenossicarbonilcloruro in cloruro di metilene venne aggiunto ad una soluzione di 74 mg (0,606 mmoli) di (S)-1-(3-piridil)etanolo e 0,080 mi di 4-metilmorfolino in 2 mi di cloruro di metilene raffreddato in un bagno di ghiaccio. La miscela fu sottoposta ad agitazione a 0°C per 3,5 ore. La miscela fu diluita con cloruro di metilene fu lavata con acqua, essiccata e concentrata. Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice, eluendo con etil acetato al 50% e al 90% in esano. Il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 0,078 g del composto del titolo, che fu impiegato direttamente nella fase successiva.
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Esempio 333B
(2S.3S.5S.1'Sì-2.5-Bis-(N-f1-f3-piridinetossicarboni0amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Un campione da 68 mg (0,236 mmoli) del composto dell'Esempio 333A di cui sopra venne aggiunto a 22 mg (0,079 mmoli) del prodotto dell'Esempio 1E in 1,0 mi di DMF e si agitò per 16 ore. Il solvente fu rimosso e il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice, eluendo con metanolo al 2%, 5% e 10% in cloruro di metilene. Il solvente fu rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 25,0 mg del composto del titolo.
MS M/Z (DCl/NHs): 583 (M+H). NMR protonica (DMSO): S 1,02-1,16 (1H), 1,43 (m, 6H), 1,54 (m, 2H), 2,58-2,70 (m, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,75-3,90 (2H), 4,70 (d, 1H), 5,62 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,14-7,22 (9H), 7,30 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 8,47 (br, 4H).
Esempio 334
f2S.3S.5SV2.5-Bis-(N-(isossazol-5-iletossicarbonilìamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano Esempio 334A
5-fp-Nitrofenossicarbonilossimetinisossazolo
Un campione da 631 mg (2,65 mmoli) di p-nitrofenossicarbonilcloruro in 2 mi di cloruro di metilene venne aggiunto ad una soluzionwe di 310 mg (3,13 mmoli) di 5-idrossimetilisossazolo e 0,344 mi di 4-metilmorfolino in 2 mi di cloruro di metilene raffreddato in un bagno di ghiaccio. La soluzione fu sottoposta ad agitazione per 4 ore. La miscela fu diluita con cloruro di metilene che fu lavato con acqua, essiccato e concentrato. Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 2% in cloruro di metilene. Il solvente fu rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 0,473 g del composto del titolo che fu impiegato direttamente nella fase successiva.
Esempio 334B
(2S.3S.5Sì-2.5-Bis-fN-(isossazol-5-ilmetossicarboninamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Un campione da 125,8 mg (0,476 mmoli) del composto dell'Esempio 334B di cui sopra venne aggiunta a 45 mg (0,159 mmoli) del prodotto dell'Esempio 1E in 0,5 mi di DMF si agitò per 16 ore. li solvente venne rimosso e il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 20% in cloruro di metilene. Il solvente fu rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 30,6 mg del composto del titolo.
MS M/Z (DCl/NHs): 552 (m+H20), 535 (M+H). NMR protonica (DMSO): 8 1,5 (t, 2H), 2,65-2,77 (4H), 3,57 (m, 1H), 3,86 (br, 2H), 4,71 (d, 1H), 4,95-5,12 (4H), 6,32 (m, 2H), 7,07-7,34 (12H), 8,53 (d, 2H). Anal. calc. per C28H30N4O7 • 1/3 H20: C, 62,22; H, 5,68; N, 10,37;
Trovato: C, 62,06; H, 5,63; N, 10,33.
Esempio 335
(2S.3S.5Sì-2.5-Bis-(N-f2-idrossietossicarbonihamminoì-1.6-difenil-3-idrossiessano Esempio 335A
1-(t-Butildimetilsililossi)-2-(p-nitrofenossicarbonilossi)etano
Un campione da 604 mg (3,00 mmoli) di p-nitrofenossicarbonilcloruro in 3 mi di cloruro di metilene venne aggiunta una soluzione di 0,528 g (3,00 mmoli) di 2-(t-butildimetilsililossi)etanolo e 0,330 mi di 4-metilmorfolino in 2 mi di cloruro di metilene raffreddato in un bagno di ghiaccio. La soluzione fu sottoposta ad agitazione per 2 ore. La miscela fu diluita con cluroro di metilene, fu lavato con acqua, essiccato e concentrato. Il prodotto grezzo venne cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 10% in esano. Il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 0,453 g del composto del titolo che fu impiegato direttamente nella fase successiva.
Esempio 335B
(2S.3S.5Sì-2.5-Bis-(N-(2-ft-butildimetilsililossfletossicarbonihamnninoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Un campione da 328 mg (0,961 mmoli) del composto dell'Esempio 335A di cui sopra venne aggiunta 91 mg (0,32 mmoli) del prodotto dell'Esempio 1E in 0,8 mi di DMF e si agitò per 16 ore. Il solvente venne rimosso e il prodotto grezzo venne cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 50% in esano. Il prodotto fu ri-cromatografato su gel di silice, eluendo con etil acetato al 2% e al 10% in clururo di metilene, li solvente venne rimosso e il prodotto venne essiccato ottenendosi 100 mg del composto del titolo. Questo materiale fu impiegato direttamente nella fase successiva.
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Esempio 335C
f2S.3S.5Si-2.5-Bis-(N-f2-idrossietossicarboniliamminoi-1.6-difenil-3-idrossiesano
In due cariche, 81,4 mg (0,016 mmoli) del composto dell'Esempio 335B di cui sopra furono disciolti in 2 mi di metanolo a cui si aggiunsero 14,9 (il di trimetilsilil cloruro e si agitò per 2 ore. Il solvente venne rimosso e il prodotto grezzo venne cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 2% e al 5% in cloruro di metilene. Il solvente venne rimosso e il prodotto venne essiccato ottenendosi 42,6 mg del composto del titolo.
MS M/Z (DCl/NHs): 461 (M+H), 478 (M+NH4). NMR protonica (DMSO): 5 1,46 (t, 2H), 2,53-2,77 (4H), 3,45 (m, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,64-3,92 (6H), 4,64 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,07-7,27 (1 OH).
Anal. calc. per C24H32N2O7 • H20: C, 60,25; H, 7,11; N, 5,86;
Trovato: C, 60,38; H, 6,56; N, 5,86.
Esempio 336
(2S.3S.5Sì-2.5-Bis-(N-f2.5-diidrofuran-3-il-metossicarbonihamminoH.6-difenil-3-idrossiesano Esempio 336A
Acido 3-(t-butildimetilsililossflmeti0-4-idrossibut-2-eneoico. 1.4-lattone
Un campione di 2,960 g (196 mmoli) di t-butildimetilsilil cloruro venne aggiunto ad una soluzione di 1,86 g (163,7 mmoli) di acido 3-idrossimetil-4-idrossibut-2-eneoico, 1,4-lattone e 2,783 g (40,9 mmoli) di immidazolo in 6 mi di DMF. La miscela venne sottoposta ad agitazione per 5,5 ore. La miscela fu diluita con acqua ed estratta con etil acetato. Il solvente venne rimosso e il residuo fu cromatografato su una colonna di gel di silice eluendo con etil acetato al 20% in esano. Il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 3,109 g del prodotto del titolo.
Esempio 336B
2-((t-Butildimetilsililosshmetih-but-2-en-1.4-diolo
Un campione da 2,210 g (9,69 mmoli) di acido 3-((t-butildimetilsililossi)metil)-4-idrossibut-2-eneoico, 1,4-lattone, dell'Esempio 336A, venne disciolto in 6 mi di cloruro di metilene, fu raffreddato in un bagno di ghiaccio secco e si aggiunsero 14,2 mi (21,3 mmoli) di DIBAL. La miscela fu sottoposta ad agitazione a -78°C per 4 ore, fu lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente e fu sottoposta ad agitazione per 16 ore. La miscela fu raffreddata a -78°C e fu bloccata con 1,53 mi di metanolo e 2,55 mi di acqua. La miscela fu filtrata e il filtrato fu concentrato e cromatografato su gel di silice, eluendo con etil acetato al 50% e 90% in esano. Il solvente venne rimosso e il prodoto fu essiccato ottenendosi 1,055 g del prodotto del titolo che fu impiegato direttamente nella fase successiva.
Esempio 336C
3-t-(ButildimetilsililossBmetil-2.5-diidrofurano
Ad un campione di 0,792 g del composto dell'Esempio 336B di cui sopra in 5 mi di cloruro di metilene si aggiunse una soluzione di 4,59 g (6,53 mmoli) di Solforano di Martin (Aldrich) in cloruro di metilene. La soluzione fu sottoposta ad agitazione per 3,25 ore, fu diluita, lavata con KOH al 20% e con soluzione salina satura, essiccata e concentrata. Il residuo fu cromatografato su gel di silice, eluendo con etil acetato al 10% in esano. Il solvente fu rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 0,282 g del prodotto del titolo, che fu impiegato direttamente nella fase successiva.
Esempio 336D
3-idrossimetil-2.5-diidrofurano
Ad un campione da 0,270 g (1,26 mmoli) del composto dell'Esempio 336C di cui sopra disciolto in 2 mi di metanolo si aggiunsero 0,160 mi (1,26 mmoli) di trimetilsilil cloruro. La soluzione fu sottoposta ad agitazione per 2,25 ore, il solvente fu rimosso e il residuo fu cromatografato su una colonna di gel di silice eluendo con etil acetato al 50% e 90% in esano. Il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 65 mg del composto del titolo che fu impiegato direttamente nella fase successiva.
Esempio 336E
3-p-nitrofenossicarbonilossimetil-2.5-diidrofurano
A 65 mg (0,65 mmoli) del composto dell'Esempio 336D in cloruro di metilene si aggiunsero 0,079 mi di 4-metilmorfolina e 144 mg (0,715 mmoli) di p-nitrofenossicarbonilcloruro. La miscela fu sottoposta ad agitazione per 2 ore, fu diluita con un solvente, fu lavata con soluzione salina satura e il solvente venne rimosso. Il residuo fu cromatografato su una colonna di gel di silice eluendo con etil acetato al 20%
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e al 30% in esano, li solvente venne rimosso e il prodotto venne essiccato ottenendosi 0,115 g del prodotto del titolo.
Esempio 336F
(2S.3S.5S)-2.5-Bis-fN-f2.5-diidrofuran-3-il-metossicarboninamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Un campione da 0,110 g (0,415 mmoli) del composto dell'Esempio 336D di cui sopra e 47 mg (0,166 mmoli) del prodotto dell'Esempio 1E furono sottoposti ad agitazione in 0,80 mi di DMF per 16 ore. II solvente venne rimosso e il residuo fu cromatografato su una colonna di gel di silice eluendo con etil acetato al 20% e al 50% in cloruro di metilene, il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 34,8 mg dei composto del titolo.
MS M/Z (DCl/NHs): 537 (M+H), 554 (M+NH4).
NMR protonica (DMSO): S 1,48 (t, 2H), 2,62-2,72 (4H), 3,56 (m, 1H), 3,78-3,93 (2H), 4,36 (br, 4H), 4,47 (br, 8H), 4,68 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,05-7,25 (11H).
Esempio 337
f2S.3S.5S')-2.5-Bis-fN-f3-idrossi-1-DroDQSSÌcarbonilìamminol-1.6-difenil-3-idrossiesano Esempio 337A
1-ft-Butildimetilsililossh-3-fp-nitrofenossicarbonilossil-propano
Un campione da 0,604 g (3,00 mmoli) di p-nitrofenossicarbonilcloruro in 3 mi di cloruro di metilene venne aggiunto ad una soluzione di 0,570 g (3,00 mmoli) di 3-(t-butildimetilsiIilossi)-1-propanolo e 0,329 mi di 4-metilmorfolino in 2 mi di cloruro di metilene raffreddato in un bagno di ghiaccio. La soluzione fu sottoposta ad agitazione per 2 ore. La miscela fu diluita con cloruro di metilene, che fu lavata con acqua, essiccata e concetrato. Il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice, eluendo con etil acetato al 10% in esano. Il solvente venne rimosso e il prodotto venne essiccato ottenendosi 0,831 g del composto del titolo che fu impiegato direttamente nella fase successiva.
Esempio 337B
2.5-Bis-(N-f3-ft-butildimetilsililossiV-1-propossicarbonihamminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
Un campione da 328 mg (0,961 mmoli) del composto dell'Esempio 337A di cui sopra venne aggiunto a 105 mg (0,32 mmoli) del prodotto dell'Esempio 1E in 1,2 mi di DMF e si agitò per 16 ore. Il solvente venne mosso e il prodotto grezzo venne cromatografato su gel di silice eluendo con etil acetato al 50% in esano. Il prodotto fu ri-cromatografato su gel di silice, eluendo con etil acetato al 10% e al 20% in cloruro di metilene. Il solvente venne rimosso e il prodotto venne essiccato ottenendosi 185 mg dei composto del titolo. Questo materiale fu impiegato direttamente nella fase successiva.
Esempio 337C
(2S.3S.5Sì-2.5-Bis-(N-(3-idrossi-1-propossicarboni0amminoì-1.6-difenil-3-idrossiesano
0,170 g (0,237 mmoli) del composto dell'Esempio 337B di cui sopra furono disciolti in 2 mi di metanolo a cui si aggiunsero 30 ni di trimetilsilil cloruro e si agitò per 2,25 ore. Il solvente venne rimosso e il prodotto grezzo fu cromatografato su gel di silice eluendo con metanolo al 2% e al 5% in cloruro di metilene. Il solvente venne rimosso e il prodotto fu essiccato ottenendosi 22,7 mg del composto del titolo.
MS M/Z (DCl/NHs): 489 (M+H), 506 (M+NH4). NMR protonica (DMSO): 8 1,45 (t, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,55-2,75 (4H), 3,40 (m, 2H), 3,55 (br, 1H), 3,74-3,96 (8H), 4,44 (t, 2H), 4,62 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,07-7,27 (10H).
Prova fluoroaenica per la valutazione di inibitori di HIV proteasi
La potenza inibitoria dei composti dell'invenzione può essere determinata mediante il seguente metodo.
Un composto dell'invenzione viene disciolto in DMSO ed una piccola aliquota viene ulteriormente diluita con DMSO a 100 volte la concentrazione finale desiderata per la prova. La reazione viene effettuata in una provetta da 6 x 50 mm in un volume totale di 300 microlitri. Le concentrazioni finali dei componenti nel tampone di reazione sono: acetato di sodio 125 mM, cloruro di sodio 1 M, ditiotreitolo 5 mM, siero albumina bovina 0,5 mg/mi, substrato fluorogenico 1,3 nM, dimetilsolfossido 2% (v/v), pH 4,5. Dopo l'aggiunta dell'inibitore, la miscela di reazione viene posta nel dispositivo che contiene la cella fluorometrica e si incuba a 30°C per parecchi minuti. La reazione viene iniziata mediante l'aggiunta di una piccola aliquota di HIV proteasi fredda. Si registra l'intensità della fluorescenza (eccitazione 340 nM, emissione 490 nM), come una funzione del tempo. La velocità di reazione viene determinata per i primi 6-8 minuti. La velocità osservata è direttamente proporzionale alle moli di substrato scisse per
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unità di tempo. L'inibizione percentuale è 100 x (1 - (velocità in presenza dell'inibitore)/(velocità in assenza dell'inibitore)).
Substrato fluorogenico: Dabcyl-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-ile-Val-Gln-EDANS in cui DABCYL = acido 4-(4-dimetilamminofenil)-azobenzoico e EDANS = acido 5-((2-amminoetil)ammino)naftalen-1-solfonico. La Tabella 1 mostra le potenze inibitrici dei composti dell'invenzione nei confronti dell'HIV-1 proteasi.
Tabella 1
Composto dell'Esempio
Inibizione percentuale
Concentrazione dell'inibitore (nanomolare)
37C
61
1
38
55
0,5
39
61
0,5
40
61
0,5
171
62
0,5
174
51
0,5
290
65
0,5
297
43
0,5
298
56
0,5
305
91
0,5
306
88
0,5
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0,5
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0,5
309
97
0,5
310
83
0,5
311
84
0,5
312
84
0,5
314
63
0,5
315
80
0,5
319
52
0,5
320
60
0,5
321
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0,5
322B
72
0,5
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66
0,5
327
69
0,5
334B
56
1,0
Attività antivirale
L'attività anti-HIV dei composti dell'invenzione può essere determinata in cellule MT4 secondo la procedura di Pauwels e al. (J. Virol. Nethods 1988, 20, 309). La IC50 è la concentrazione di composto che dà una inibizione del 50% dell'effetto citopatico dell'HIV. La LCso è la concentrazione di composto alla quale il 50% delle cellule rimangono vive.
La Tabella 2 indica le potenze inibitrici dei composti dell'invenzione nei confronti dell'HIV-1 3b in cellule MT4.
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Tabelle 2
Composto dell'Esempio
IC50
(micromolare)
LC50
(micromolare)
37C
0,84-1,44
> 100
38
0,55-0,61
> 100
39
0,13-0,25
> 100
40
0,23-0,55
64
171
0,38-0,55
>100
174
0,14-0,23
> 100
290
0,026-0,075
> 100
297
0,31-0,35
81
298
0,22-0,29
59
305
0,005-0,017
> 100
306
0,007-0,019
> 100
307
0,16-0,26
> 100
308
0,077-0,124
96
310
0,013-0,025
55
311
0,058-0,067
58
312
0,058-0,077
61
313
0,46-0,5
> 100
314
0,098-0,144
> 100
315
0,003-0,005
> 100
319
0,21-0,29
> 100
320
0,4-0,5
> 100
321
0,14-0,19
> 100
322B
0,086-0,094
> 100
326
0,053-0,086
27
327
0,034-0,064
84
334B
0,74-1,6
91
I composti della presente invenzione possono essere impiegati sotto forma di sali derivati da acidi inorganici o organici. Questi sali includono, ma non sono ad essi limitati, i seguenti: acetato, adipato, al-ginato, citrato aspartato, benzoato, benzensolfonato, bisolfato, butirrato, canforato, canforsolfonato, di-gluconato, ciclopentanpropionato, dodecilsolfato, etansolfato, glucoeptanoato, glicerofosfato, emisolfato, eptanoato, esanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-idrossi-etansolfonato (isetionato), lattato, maleato, metansolfonato, nicotinato, 2-naftalensolfonato, ossalato, pamoato, pectinato, persolfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluensolfonato e unde-canoato. Inoltre, i gruppi che contengono azoto basico possono essere quaternizzati come agenti come alogenuri alchilici inferiori, come metil, etil, propil, e butil cloruro, bromuri e ioduri; dialchil solfati come dimetil, dietile, dibutil e diamil solfati, alogenuri a catena lunga come decil, lauril, miristil e stearil cloruri, bromuri e ioduri, aralchil alogenuri come benzil e fenetil bromuri, e altri. Si ottengono così prodotti solubili o disperdibili in acqua o oli.
Esempi degli acidi che possono essere impiegati per formare sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili includono acid inorganici come acido cloridrico, acido solforico e acido fosforico e acidi organici come acido ossalico, acido maleico, acido succinico e acido citrico. Altri sali includono sali con metalli alcalini o con metalli alcalino-terrosi come sodio, potassio, calcio o magnesio o con basi organiche.
I sali preferiti dei composti dell'invenzione includono cloridrato, metansolfonato, solfonato, fosfanato e isetionato.
I composti della presente invenzione possono anche essere impiegati in forma di esteri. Esempi di
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tali esteri includono un composto idrossil-sostituito di formula I che è stato acilato con un residuo di una ammino-acido bloccato o non bloccato, una funzione fosfato, un residuo di emi-succinato, un residuo acilico di formula R*C(0)- o R*C(S)- in cui R* è idrogeno, alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi, alcossialchile, tioalcossialchile o aloalcossi, o un residuo acilico di formula Ra-C(Rb)(Rd)-C(0)- o Ra-C(Rb)(Rd)-C(S) in cui Rb e Rd sono indipendentemente scelti da idrogeno o alchile inferiore e Raè -N(Re) (Rf), ORe o -SRe in cui Re e Rf sono indipendentemente scelti da idrogeno, alchile inferiore e aloalchile, o un residuo ammino-acilico di formula Ri8oNH(CH2)2NHCH2C(0)- o Ri8oNH(CH2)20-CH2C(0)~ in cui Riso è idrogeno, alchile inferiore, arilalchile, cicloalchilalchile, alcanoiie, benzoile o un gruppo a-ammino-acilico. Gli esteri di ammino acidi di particolare interesse sono glicina e lisina; tuttavia, si possono anche impiegare residui di altri amminoacidi, inclusi quelli in cui il gruppo ammino-acilico è -C(0)CH2NR2ooR2oi in cui R200 e R201 sono indipendentemente scelti da idrogeno e alchile inferiore 0 il gruppo -NR200R201 forma un anello eterociclico contenente azoto. Questi esteri servono come pro-farmaci dei composti della presente invenzione e servono per far aumentare la solubilità di queste sostanze nel tratto gastro-intestinale. Questi esteri servono anche per far aumentare la solubilità per una somministrazione endovenosa dei composti. Altri profarmaci includono un composto idrossil-sostituito di formula I in cui il gruppo idrossile è funzionalizzato con un sostituente di formula -CH(Rg)0-C(0)Riai 0 CH(Rg)OC(S)Ri8i in cui Risi è alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi 0 aloalcossi e Rg è idrogeno, alchile inferiore, aloalchile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile 0 dialchilamminocarbonile. I profarmaci della presente invenzione vengono metabolizzati in vivo dando il composto idrossil-sostituito di formula I. La preparazione degli esteri profarmaci viene effettuata facendo reagire un composto idrossil-sostituito di formula I con un derivato ammino-acilico, fosforilico, emisucci-nilico 0 acilico attivato, come sopra definito. Il prodotto risultante viene poi deprotetto per dare il desiderato estere profarmaco. I profarmaci dell'invenzione possono anche essere preparati mediante alchila-zione del gruppo idrossile con (aloalchile)esteri, transacetilizzazione con bis-(alcanoil)acetali o condensazione del gruppo idrossile con una aldeide attivata seguita da acilazione dell'emiacetale intermedio.
I composti dell'invenzione sono utili per inibire proteasi retrovirale, in particolare l'HIV proteasi, in vitro 0 in vivo. I composti della presente invenzione sono anche utili per il trattamento 0 la profilassi di malattie provocate da retrovirus, in particolare la sindrome di immunodeficienza acquisita 0 una infezione da HIV nell'uomo 0 in un altro mammifero.
La dose giornaliera totale somministrata ad un ospite umano 0 ad un altro ospite mammifero, in dosi singole 0 suddivise, può essere in quantità, per esempio, da 0,001 a 300 mg/kg di peso corporeo al giorno e più usualmente da 0,1 a 10 mg. Le composizioni a dosaggio unitario possono contenere tali quantità 0 loro sottomultipli per realizzare la dose giornaliera.
La quantità di ingrediente attivo che può essere combinata con i materiali-veicolo per produrre una singola forma di dosaggio varia a seconda dell'ospite trattato e del particolare modo di somministrazione.
Tuttavia, è chiaro che lo specifico livello di dosaggio per qualsiasi particolare paziente dipenderà da vari fattori inclusi l'attività dello specifico composto impiegato, l'età, il peso corporeo, lo stato generale di salute, il sesso, la dieta, il tempo di somministrazione, la via di somministrazione, la velocità di escrezione, la combinazione di farmaci, e la gravità della particolare malattia sottoposta a terapia.
I composti della presente invenzione possono essere somministrati per via orale, parenterale, sublinguale, mediante uno spray per inalazione, per via rettale 0 topica, in formulazioni di dosaggio unitario che contengono eccipienti, coadiuvanti e veicoli non tossici, farmaceuticamente accettabili, tradizionali, come si desidera. La somministrazione topica può anche implicare l'impiego di una somministrazione transdermica come cerotti transdermici 0 dispositivi di iontoforesi. Il termine parenterale come qui impiegato include iniezioni sottocutanee, iniezioni endovenose, intramuscolari, intrasternali o tecniche di infusione.
Le preparazioni iniettabili, per esempio, sospensioni sterili iniettabili acquose 0 oleaginose possono essere formulate secondo la tecnica nota impiegando agenti disperdenti 0 bagnanti adatti e adatti agenti sospendenti. La preparazione iniettabile sterile può anche essere una soluzione 0 sospensione Iniettabile sterile in un diluente 0 solvente non tossico, accettabile per via parenterale, per esempio, una soluzione in 1,3-propandiolo. Fra i veicoli e i solventi accettabili che possono essere impiegati vi sono l'acqua, la soluzione di Ringer e una soluzione di cloruro di sodio isotonica. Inoltre, come solvente 0 mezzo sospendente si impiegano convenzionalmente oli sterili, fissi. Per questo scopo, si può impiegare qualsiasi olio fisso blando, inclusi mono- 0 digliceridi sintetici. Inoltre, nella preparazione di preparazioni iniettabili trovano impiego gli acidi grassi, per esempio l'acido oleico.
Le supposte per una somministrazione rettale del farmaco possono essere preparate miscelando il farmaco con un eccipiente adatto non irritante come burro di cacao e polietilen glicoli che sono solidi alle temperature usuali ma sono liquidi alla temperatura rettale e perciò fondono nel retto e rilasciano il farmaco.
Le forme di dosaggio solide per una somministrazione orale possono includere capsule, compresse, pillole, polvere e granuli. In tali forme di dosaggio silide, il composto attivo può essere miscelato con almeno un diluente inerte come saccarosio, lattosio 0 amido. Tali forme di dosaggio possono anche comprendere, come aw iene nella pratica normale, sostanze addizionali diverse dai diluenti inerti, per esempio, agenti lubrificanti come stearato di magnesio. Nel caso di capsule, compresse e pillole, le forme di
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dosaggio possono anche comprendere agenti tampone. Le compresse e le pillole possono inoltre essere preparate con rivestimenti gastroresistenti.
Le forme di dosaggio liquide per una somministrazione orale possono includere emulsioni, soluzioni, sospensioni, sciroppi ed elisir farmaceuticamente accettabili che contengono diluenti inerti comunemente impiegati nel settore, per esempio acqua. Tali composizioni possono anche comprendere coadiuvanti, come agenti bagnanti, agenti emulsionanti e sospendenti, e agenti edulcoranti, aromatizzanti e profu-mazione.
I composti della presente invenzione possono anche essere somministrati sotto forma di liposomi. Come noto nel settore, i liposomi sono in generale derivati da fosfolipidi o da altre sostanze lipidiche. I liposomi sono formati da cristalli liquidi idrati mono- o multilamellari che sono dispersi in un mezzo acquoso. Si può impiegare qualsiasi lipide non tossico, fisiologicamente accettabile e metabolizzabile capace di formare liposomi. Le presenti composizioni in forma di liposomi possono contenere, oltre ad un composto della presente invenzione stabilizzanti, conservanti, eccipienti e simili. I lipidi preferiti sono i fosfolipidi e le fosfatidil coline (lecitini), sia naturali sia sintetici.
I metodi per formare liposomi sono noti nel settore. Si veda, per esempio, Prescott, Ed., Methods in Celi Biologv. Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33 e seg.
Anche se i composti della presente invenzione possono essere somministrati come unico agente farmaceutico attivo, essi possono anche essere impiegati in combinazione con uno o più immunomoduia-tori, agenti antivirali, altri agenti antiinfettivi o vaccini. Altri agenti antivirali da somministrare in combinazione con un composto della presente invenzione includono AL-721, beta-interferone, polimannoacetato, inibitori della trascriptasi inversa (per esempio, ganciclovir, didesossicitidina (DDC), didesossiinosina (DDI), BCH-189, AzdU, carbovir, DDA, D4C, D4T, DP-AZT, FLT (fluorotimidina), BCH-189, 5-aIo-3'-tia-didesossicitidina, PMEA, zidovudina (AZT) e simili), inibiori non-nucleosidici della trascriptasi inversa (per esempio, R82193, L-697,661, BI-RG-587 (nevirapina), composti HEPT, L, 697, 639, R82150, U-87201E e simili), inibitori TAT (per esempio, R0-24-7429 e simili), fosfonoformiato trisodico, HPA-23, eflonitina, Peptide T, Reticulosio (nucleofosfoproteina), ansamicina LM 427, trimetrexato, UA001, ribavi-rina alfa interferone, oxetanocina, oxetanocina-G, cilobut-G, ciclobut-A, ara-M- BW882C87, foscarnet, BW256U87, BW348U87, BV ara-U, anticorpi triclonali CMV, FIAC, HOE-602, HPMPC, MSL-109, TI-23, trifluoridina, vidarabina, famciclovir, penciclovir, aciclovir, castanospermina, rCD4/CD4-lgG, CD4-PE40, butil-DNJ, ipericina, acido ossamiristico, destran solfato e pentosan polisolfato. Immunomodulatori che possono essere somministrati in combinazione con un composto della presente invenzione includono brompirimina, Ampligen, anticorpo diretto contro l'interferone alfa umano, il fattore di stimolazione di colonie, CL246,738, lmreg-1, lmreg-2, dietilditiocarbammato, interleuchina-2, alfa-interferone, inosina pra-nobex, metionina enchefalina, muramil-tripeptide, TP-5, eritropoietina, naltrexone, fattore di necrosi tumorale, beta interferone, gamma interferone, interleuchina-4, infusione CD8+ autoioga, immunoglobulina dell'alfa-interferone, anti-Leu-3A, autovaccinazione, biostimolazione, fotoforesi extra corporea, FK-565, FK-506, G-CSF, GM-CSF, ipertermia, isopinosina, IVIG, immunoterapia passiva ed iperimmunizzazione con il vaccino della poliomielite. Altri agenti anti-infettivi che possono essere somministrati in combinazione con un composto della presente invenzione includono pentamidina isetionato. In combinazione con un composto della presente invenzione si può impiegare uno qualsiasi di vari vaccini per l'HIV o l'AIDS (per esempio gp120 (ricombinante), Env 2-3 (gp120), HIVAC-le (gp120), gp160 (ricombinante), VaxSyn HIV-1 (gp160), Immuno-Ag (gp160), HGP-30, HlV-Immunogeno, p24 (ricombinante), VaxSyn HIV-1 (p24).
Altri agenti che possono essere impiegati in combinazione con i composti della presente invenzione sono ansamicina LM 427, acido apurinico, ABPP, A1-721, carrisina, AS-101, avarol, azimexon, colchici-na, composto Q, CS-85, N-acetil cisteina (2-ossotiazolidin-4-carbossilato), D-penicillamina, difenilidantoi-na, EL-10, eritroproietina, acido fusidico, glucano, HPA-23, ormone della crescita umano, idorxclorochi-na, iscador, L-oflaxacina o altri antibiotici chinolonici, lentinan, carbonato di litio, MM-I, monolaurina, MTP-PE, naltrexone, neurotropina, ozone, PAI, panax ginseng, pentofillina, Peptide T, estratto di pigne di pino, polimannoacetato, reticulosio, retrogeno, ribavirina, ribozimi, RS-47, Sdc-28, silicotungstato, THA, fattore timico umorale, timopentina, frazione 5 della timosina, timosina alfa uno, timostimolina, UA001, uridina, vitamina B12 e wobemugos.
Altri agenti che possono essere impiegati in combinazione con i composti della presente invenzione sono composti antifungini come anfotericina B, clortrimazolo, flucitosina, fluconazolo, itraconazolo, che-toconazolo e nistatina e simili.
Altri agenti che possono essere impiegati in combinazione con i composti della presente invenzione sono sostanze antibatteriche come amikacina solfato, azitromicina, ciprofloxacina, temafloxacina, tosu-floxacina, claritromicina, clofazimina, etambutolo, isoniazide, pirazinammide, rifabutina, rifampina, strop-tomicina e TLC G-65 e simili.
Altri agenti che possono essere impiegati in combinazione con i composti della presente invenzione sono anti-neoplastici come a-interferone, COMP (ciclofosfammide, vincristina, metotrexato e Prednisone), etoposide, mBACOD (metotrexato, bleomicina, doxorubicina, ciclofosfammide, vincristina e desa-metasone), PRO-MACE/MOPP (prednisone, metotrexato (w/leucovin rescue), doxorubicina, ciclofosfammide, etoposide/mecloretammina, vincristina, prednisone e procarbazina), vincristina, vinblastina, angioi-nibine, pentosan polisolfato, fattore delle piastrine 4 e SP-PG e simili.
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Altri agenti che possono essere impiegati in combinazione con i composti della presente invenzione sono farmaci per il trattamento di disturbi neurologici come peptide T, ritalina, litio, elavil, fenitoina, car-bamazepina, mexitetina, eparina e citosina arabinoside e simili.
Altri agenti che possono essere impiegati in combinazione con i composti della presente invenzione sono agenti anti-protozoari come albendazolo, azitromicina, claritromicina, clindamicina, corticosteroidi, dapsone, DIMP, eflornitina, 566C80, fansidar, furazolidone, L, 671, 329, letrazuril, metronidazolo, paro-micina, pefloxacina, pentamidina, piritrexima, primachina, pirimetammina, somatostatina, spiramicina, solfadiazina, trimetoprim, TMP/SMX, trimetrexato e WR 6026 e simili.
Fra gli agenti preferiti per il trattamento dell'HIV o dell'AIDS in combinazione con i composti dell'invenzione vi sono gli inibitori della trascrittasi inversa.
E' chiaro che gli agenti che possono essere combinati con i composti della presente invenzione per il trattamento o la profilassi dell'AIDS o di una infezione da HIV non sono limitati a quelli elencati sopra, ma includono, di principio, qualsiasi agente utile per il trattamento o la profilassi dell'AIDS o di una infezione da HIV.
Quando somministrati come una combinazione, gli agenti terapeutici possono essere formulati come composizioni separate che vengono somministrate contemporaneamente o in tempi differenti, oppure gli agenti terapeutici possono essere somministrati come una singola composizione.
Quanto precede è puramente illustrativo dell'invenzione e non deve essere inteso nel senso di limitare l'invenzione ai composti descritti. Si intende che variazioni e cambiamenti che sono ovvii ad un esperto nel settore rientrano nell'ambito e nella natura dell'invenzione che sono definiti nelle rivendicazioni allegate.

Claims (1)

  1. Rivendicazioni
    1. Composto di formula:
    in cui Ri è idrogeno, alchil inferiore, alcossialchile, tioalcossialchile o alcossialcossialchile e R2 e R3 sono indipendentemente -((Ro)d-R5 in cui in ogni caso Ro è indipendentemente scelto da -(CH2R4)- e alchenilene inferiore in cui in ogni caso d è indipendentemente scelto da 0 e 1, in ogni caso R4 è indipendentemente scelto da -S-, -0-, -NH-, -N(alchilinferiore)-, -S(O)-, -S(0)2- e -CH2- e in ogni caso R5 sono indipendentemente scelti da
    A-X-B
    in cui X è
    (i)
    (ii)
    (iii)
    (iv)
    (v)
    (vi)
    (vii)
    (viii)
    (ix) (X)
    (xi)
    (xii) (Xiii) (xiv)
    alchilinferiore, arile,
    tialcossialchile, (aril)alchile,
    cicloalchile, cicloalchilalchile,
    idrossialchile, alcossialchile, arilossialchile, aloalchile,
    carbossialchile, alcossicarbonilalchile, amminoalchile, (N-protetto)amminoalchile,
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    (continua)
    (XV)
    alchilamminoalchile,
    (xvi)
    ((N-protetto) (alchil)ammino)alchile,
    (xvii)
    dialchilamminoalchile,
    (xviii)
    guanidinoalchile,
    (xix)
    alchenil inferiore,
    (XX)
    eterociclico,
    (xxi)
    (eterociclico)alchile,
    (xxii)
    idrogeno,
    (xxiii)
    ariltioalchile,
    (xxiv)
    arilsolfonilalchile,
    (xxv)
    (eterociclico)tioalchiie,
    (xxvi)
    (eterociclico)solfonilalchile,
    (xxvii)
    (eterociclico)ossialchile,
    (xxviii)
    arilalcossialchile,
    (xxix)
    ariltioalcossialchile,
    (xxx)
    arilalchilsolfonilalchile,
    (xxxi)
    (eterociclico)alcossialchile,
    (xxxii)
    (eterociclico)tioalcossialchile,
    (xxxiii)
    (eterociclico)alchilsolfoniialchile,
    (xxxiv)
    cicloalchilossialchile,
    (xxxv)
    cicloalchiltioalchile,
    (xxxvi)
    cicloalchilsolfonilalchile,
    (xxxvii)
    cicloalchiialcossialchile,
    (xxxviii)
    cicloaichiltioalcossialchile,
    (xxxix)
    cicloalchilalchilsolfonilalchile,
    (XI)
    amminocarbonile,
    (Xli)
    alchilamminocarbonile,
    (xlii)
    dialchilamminocarbonile,
    (xliii)
    aroiialchile,
    (xliv)
    (eterociclico)carbonilalchile,
    (xlv)
    poliidrossialchile,
    (xlvi)
    amminocarbonilalchiie,
    (xlvii)
    alchilamminocarbonilalchile e
    (xlviii)
    dialchilamminocarbonilalchile;
    A e B sono indipendentemente scelti da (1) Z-W-
    in cui ogni caso W è assente o rappresenta una catena peptidica che contiene 1-3 ammino acidi in cui e in ogni caso Z è R6-(C(R5*)(R5))e-(C(T))HC(R5*)(R5))g-(U)HC(R5*)(R5))j-C(T)f~ o R6-C(T)ff-(U)ii-CH(R5a)-CH(R5b)-(U)iii-C(T)ff-. In ogni caso R6-(C(R5-)(R5))e-(C(T))f-(C(R5-)(R5))g-(U)i-(C(R5-)(R5))j-C(T)r- o R6-C(T){f-(U)ii-CH(R5a)-CH(R5b)- (U)üi—C(T)ff— è legato alla terminazione amminica della catena peptidica, in ogni caso T è indipendentemente scelto da O e S, in ogni caso Rs e Rs* sono indipendentemente definiti come sopra Rs o Rs, Rs* e l'atomo di carbonio a cui sono legati o Rsa, Rsb e gli
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    atomi di carbonio a cui sono legati presi assieme formano un anello carbociclico con da 3 a 8 atomi di carbonio che può essere facoltativamente sostituito con un gruppo alchil inferiore o quando e, g o j è 2 o più, Rs e Rs* su atomi di carbonio adiacenti, quando presi assieme, formano un anello carbociclico con da 3 a 8 atomi di carbonio che può essere facoltativamente sostituito con un gruppo alchil inferiore, in ogni caso U è indipendentemente scelto da O, S e -N(Rs)- in cui Rs è indipendentemente definito come sopra, in ogni caso ed è indipendentemente scelto da 0, 1, 2 e 3, in ogni caso f e ff sono indipendentemente scelti da 0 e 1, in ogni caso g è indipendentemente scelto da 0, 1, 2 e 3, in ogni caso i, ii e iii sono indipendemente scelti da 0 e 1, in ogni caso j è indipendemente scelto da 0, 1, 2 e 3, e in ogni caso Rô è indipendemente scelto da
    (a) R7—(Rg)k— in cui in ogni caso Rg è indipendemente scelto da N(Ry), O e S e in ogni caso k è indipendemente scelto da 0 e 1,
    (b) (RyfeN-O-,
    (c) R7S(0)2N(R5)- e
    (d) Ri7oRi7iCH=CH- in cui in ogni caso R171 è assente, O, S, NH 0 -N(alchile)- e in ogni caso R170 è arile 0 eterociclico e in cui in ogni caso Rs è indipendemente definito come sopra e in ogni caso R7 è indipendentemente scelto da:
    (i)
    idrogeno,
    (ii)
    alchile inferiore,
    (iii)
    cicloalchile,
    (iv)
    arile,
    (V)
    arilalchile,
    (vi)
    (aril)alcossialchile,
    (vii)
    amminoalchile,
    (viii)
    N-protetto-amminoalchile,
    (ix)
    alchilamminoalchile,
    (X)
    (N-protetto)(alchil)amminoalchile,
    (Xi)
    dialchilamminoalchile,
    (Xii)
    carbossialcossialchile,
    (xiii)
    (alcossicarbonil)alcossialchile,
    (xiv)
    carbossialchile,
    (XV)
    alcossicarbonilalchile,
    (xvi)
    (ammino)carbossialchile,
    (xvii)
    ((N-protetto)ammino)carbossialchile,
    (xviii)
    (alchilammino)carbossialchile,
    (xix)
    ((N-protetto)alchilammino)carbossialchile,
    (XX)
    (diaichilammino)carbossialchile,
    (xxi)
    (ammino)alcossicarbonilalchile,
    (xxii)
    ((N-protetto)ammino)alcossicarbonilalchile,
    (xxiii)
    (alchilammino)alcossicarbonilalchile,
    (xxiv)
    ((N-protetto)alchilammino)alcossicarbonilalchile,
    (xxv)
    (dialchilammino)alcossicarbonilalchile,
    (xxvi)
    amminocicloalchile,
    (xxvii)
    alcossialchile,
    (xxviii)
    (polialcossi)alchile,
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    (continua)
    (xxix)
    eterociclico,
    (xxx)
    (eterociclico)alchile,
    (xxxi)
    (idrossiammino)alchile,
    (xxxii)
    (alcossiammino)alchile,
    (xxxiii)
    gruppo N-protettivo,
    (xxiv)
    cicloalchilalchile,
    (xxxv)
    alchenil inferiore,
    (xxxvi)
    idrossialchile,
    (xxxvii)
    diidrossialchile,
    (xxxviii)
    (alcossi) (alchil)amminoalchile,
    (xxxix)
    alchilamminocicloalchile,
    (IX)
    dialchilamminocicloalchile,
    (Ixi)
    poliidrossialchile,
    (Ixii)
    arilossialchile,
    (Ixiii)
    ariltioalchile,
    (Ixiv)
    arilsolfonilalchile,
    (Ixv)
    (eterociclico)tioalchile,
    (Ixvi)
    (eterociclico)solfonilalchile,
    (ixvii)
    (eterociciico)ossialchile,
    (Ixviii)
    arilalcossialchile,
    (Ixix)
    ariltioalcossialchile,
    (Ixx)
    arilalchilsolfonilalchile,
    (Ixxi)
    (eterociclico)alcossialchile,
    (Ixxii)
    (eterociclico)tioalcossialchile,
    (Ixxiii)
    (eterociclico)alchilsolfonilalchile,
    (Ixxiv)
    cicloaichilossialchile,
    (Ixxv)
    cicloalchiltioalchile,
    (Ixxvi)
    cicloalchilsolfonilalchile,
    (Ixxvii)
    cicloalchilalcossialchile,
    (Ixxviii)
    cicloalchiltioalcossialchile,
    (Ixxix)
    cicloalchilalchilsolfonilalchile,
    (Ixxx)
    aroilalchile,
    (Ixxxi)
    (eterociclico)carbonilalchile,
    (Ixxxii)
    (aril)amminoalchile,
    (Ixxxiii)
    (aril)(alchil)amminoalchile,
    (Ixxxiv)
    (arilalchil)amminoalchile,
    (Ixxxv)
    (arilalchil)(alchiI)amminoalchile,
    (Ixxxvi)
    (eterociclico)amminoalchile,
    (Ixxxvii)
    (eterocicIico)(alchil)amminoalchile,
    (Ixxxviii)
    ((eterociclico)alchil)amminoalchile,
    (Ixxxix)
    ((eterocicIico)alchil)alchilamminoalchile,
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    (continua)
    (xc)
    (alcossialchil)amminoalchile,
    (xci)
    tioalcossialchile,
    (xcii)
    mercaptoalchile,
    (xciii)
    amminocarbonilalchile,
    (xciv)
    alchilamminocarbossialchile e
    (xcv)
    dialchilamminocarbonilalchile; e
    (2) Z' - W-
    in cui in ogni caso W' è assente o rappresenta una catena peptidica che contiene 1-3 ammino acidi e in cui in ogni caso Z' è
    R6-(C(R5")(R5))e-(S(0))m-(C(R5*)(R5))g-(U)i-(C(R5.)(R5)) j-C(T)i- o R6-(S(0))m-(U)ii-CH(R5a)-CH(R5b)-(U)iii—C(T)i— in cui R6-(C(R5Ì(R5))e-(S(0))m-(C(R5*)(R5))<r(U)i- (C(R5*)(R5))j-C(T)i- o Re-(S(0))m-(U)ii-CH(R5a)-CH(R5b)-(U)iii-C(T)ff- è legato alla terminazione amminica della catena peptidica. In ogni caso, T è indipendemente scelto da O e S, in ogni caso Rs e Rs* sono indipendemente definiti come sopra o Rs, Rs* e l'atomo di carbonio a cui sono legati 0 Rsa, Rsb e gli atomi di carbonio a cui sono legati, presi assieme, formano un anello carbociclico con da 3 a 8 atomi di carbonio che può essere facoltativamente sostituito con un gruppo alchil inferiore 0 quando e, g 0 j è 2 0 più, Rs e Rs* su atomi di carbonio adiacenti, quando presi assieme, formano un anello carbociclico con da 3 a 8 atomi di carbonio che può essere facoltativamente sostituito con un gruppo alchil inferiore, in ogni caso U è scelto indipendemente da O, S e -N(Rs)- in cui Rs è indipendemente definito come sopra, in ogni caso e è indipendemente scelto da 0, 1, 2 e 3, in ogni caso m è indipendentemente scelto da 1 e 2, in ogni caso g è indipendentemente scelto da 0, 1, 2 e 3, in ogni caso i, ii e iii sono indipendentemente scelti da 0 e 1, in ogni caso j è indipendemente scelto da 0, 1, 2 e 3, e in ogni caso R8 è indipendemente definito come sopra, colla condizione che si d è 0, alora -(CHaR^d-Rs è in ogni caso indipendentemente scelto da cicloalchile, (aril)alchile e (eterociclico)alchile, 0 un suo derivato idrossil-sostituito in cui il gruppo idrossile è funzionalizzato con un sostituente di formula -CH(Rg)0C(0)Risi 0 -CH(Rg)OC(S)Risi in cui Risi è alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi 0 aloalcossi e Rg è idrogeno, alchile inferiore, aloalchile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile 0 dialchilamminocarbonile, 0 un suo sale 0 estere farmaceuticamente accettabile.
    2. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui Ri è idrogeno e R2 e R3 sono arilalchile e in cui A è R6-C(0)-NH-CH(Rs)-C(0)- 0 -C(0)-R6 in cui Rs è arilalchile e Re è R7-NH-, R7-N(alchil inferiore)-, R7-O- o R7-S- in cui R7 è (eterociclico)alchile e B è -C(0)-Re o R6-C(0)-NH-CH(R5)-C(0)- in cui R6 è indipendentemente R7-NH-, R7-N(alchil inferiore)-, R7-O- 0 R7-S- in cui R7 è (eterociclico)alchile e Rs è indipendentemente arilalchile, e A non e uguale a B e vice-versa.
    3. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula:
    A-X-B in cui X è
    in cui Ri è idrogeno, alchil inferiore, alcossialchile, tioalcossialchile 0 alcossialcossialchile e R2 e R3 sono indipendentemente scelti da arilalchile, cicloalchilalchile e (eterociclico)alchile;
    A e B sono indipendentemente scelti da R8-C(0)-(NH)-(CH-(Rs))-C(0)- e Re-C(O)- in cui in ogni caso R8 è indipendentemente scelto da R7-NH-, R7-N(alchil inferiore)-, R7-O- e R7-S- in cui R7 è (eterociclico)alchile e in ogni caso Rs è indipendentemente scelto da alchile inferiore; o un suo derivato idrossil-sostituito in cui il gruppo idrossile è funzionalizzato con un sostituente di formula -CH(Rg)0-C(0)Risi 0 -CH(Rg)OC(S)Ri8i in cui Risi è alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi 0 aloalcossi e Rg è idrogeno, alchile inferiore, aloalchile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocar bonile 0 dialchilamminocarbonile, 0 un suo sale o estere farmaceuticamente accettabile.
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    4. Composto secondo la rivendicazione 1, che è il (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)vali-nil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammìno)-1,6-difenil-3-idrossiesano; o un suo derivato idros-silsostituito in cui il gruppo idrossile è funzionalizzato con un sostituente di formula -CH(Rg)0C(0)Risi o -CH(Rg)OC(S)Ri8i in cui Risi è alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi o aloalcossi e Rg è idrogeno, aichile inferiore, aloalchile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile o dialchilamminocarbonile, o un suo sale o estere farmaceutica mente accettabile.
    5. Composto seconde la rivendicazione 1, scelto dal gruppo costituito da: (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-me-til-N-((2-piridinil)metil)ammino)carboni!)valinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-dife-nil-3-idrossiesano;
    (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino-5-(N-(N-((N-metil-N-((6-metil-2-piridinil)metil)am-mino)carboniI)valinil)ammino)-1,6-difeniI-3-idrossiesano;
    (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)-carbonil)valini!)ammino)-5-(N-((3-piridinil)metos-sicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano;
    (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-piridinil)metossicarbonil)valinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano;
    (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-piridinil)metil)ammino)carbonil)isoleucinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)me-tossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano;
    (2S,3S,5S)-2,5-Di{N-(3-piridiImetiI)ossi-carbonil)ammino}-3-idrossi-1,6-difenilesano; (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-metil-N-((6-metil-2-piridinil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-5-(N-((3-piridinil)-metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano;
    (2S,3S,5S)-2-(N-[(piridin-3-il)metossicarbonil]ammino)-5-(N-[(6-metilpiridin-2-il)metossicarbonil-valilammi-no)-1,6-difenil-3-idrossiesano;
    (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-metil-4-tiazolil)metil)ammino)carbonil)valinil)ammino)-2-(N-((3-piridinil)-metossi-carbonil)ammino)-1,6-difeniI-3-idrossiesano;
    (2S,3S,5S)-2-(N-((3-piridiniI)metossicarbonil)ammino-5-(N-(N-((N-metil-N-((6-metossi-3-piridinil)metil)am-mino)carbonil)valinil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano; e
    (2S,3S,5S,rS,2'S)-2-(N-(2-(N-((3-piridinil)metossicarbonil)ammino-1-cicIopentil)ossicarbonil)ammino)-5-(N-((3-piridiniI)metossicarbonil)ammino)-1,6-difenil-3-idrossiesano; o da un loro derivato idrossil-sostituito in cui il gruppo idrossile è funzionalizzato con un sostituente di formula -CH(Rg)0C(0)Ri8i o -CH (Rg)OC(S)Risi in cui Risi è alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi o aloalcossi e Rg è idrogeno, alchile inferiore, aloalchile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile o dialchilamminocarbonile, o da un loro sale o estere farmaceuticamente accettabile.
    6. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula:
    A-NH
    H-B
    in cui Ri è idrogeno, R2 e R3 sono indipendentemente scelti da (aril)alchile, A è R6-CO-NH-CH(R5a')-CO- in cui Röa' è alchile inferiore e R6 è R7-R9 in cui R7 è eterociclico 0 (eterociclico)alchile e Rg è -N(Rya)-, S 0 O in cui R7a è idrogeno 0 alchile inferiore et B è -CO-R6' in cui R6' è R7-R9' in cui R7' è eterociclico o (eterociclico)alchile e Rg' è -N(R7a')-. S 0 O in cui R7a' e idrogeno 0 alchile inferiore; 0 un suo derivato idrossil-sostituito in cui il gruppo idrossile è funzionalizzato con un sostituente di formula -CH(Rg)0C(0)Ri8i o -CH(Rg)OC(S)Risi in cui Risi è alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi o aloalcossi e Rg è idrogeno, alchile inferiore, aloalchile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile 0 dialchilamminocarbonile, 0 un suo sale 0 estere farmaceuticamente accettabile.
    7. Composo secondo la rivendicazione 1, di formula:
    A-NH
    H-B
    in cui Ri è idrogeno, R2 e R3 sono indipendentemente scelti da (aril)alchile, A è -CCMV in cui R6' è
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    R7-R9' in cui R7' è eterociclico 0 (eterociclico)alchile e R9' è -N(R7a)-, S 0 O in cui R7a è idrogeno 0 alchile inferiore e B è R6-CO-NH-CH(R5a')-CO- in cui Rsa' è alchile inferiore e R6 è R7-R9 in cui R7 è eterociclico 0 (eterociclico)alchile e Rg è -N(R7a)-, S 0 O in cui R7a è idrogeno 0 alchile inferiore; 0 un suo derivato idrossil-sostituito in cui il gruppo idrossile è funzionalizzato con un sostituente di formula -CH(Rg)0C(0)Ri8i 0 -CH(Rg)OC(S)Ri8i in cui Risi è alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi 0 aloalcossi e Rg è idrogeno, alchile inferiore, aloalchile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile 0 dialchilamminocarbonile, 0 un suo sale 0 estere farmaceuticamente accettabile.
    8. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula:
    in cui Ri è idrogeno, R2 e R3 sono indipendentemente scelti da aril(alchile) e A e B sono indipendentemente scelti da -CO-R6 in cui R6 è R7-R9 in cui in ogni caso R7 è indipendentemente scelto da eterociclico e (eterociclico)alchile e in ogni caso Rg è indipendentemente scelto da -N(R7a)-, S e O in cui R7a è idrogeno o alchile inferiore; o un suo derivato idrossil-sostituito in cui il gruppo idrossile è funzionalizzato con un sostituente di formula -CH(Rg)0C(0)Ri8i 0 -CH(Rg)OC(S)Ri8i in cui Risi è alchile inferiore, aloalchile, alcossi, tioalcossi 0 aloalcossi e Rg è idrogeno, alchile inferiore, aloalchile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile 0 dialchilamminocarbonile, 0 un suo sale 0 estere farmaceuticamente accettabile.
    9. Procedimento per la preparazione di un composto secondo la rivendicazione 1, che comprende far reagire un composto di formula:
    H2N^xyNH2
    R2 R3
    in cui R2 e R3 sono come sopra definiti e X' è -CH(OH)CH2-, con A-OH o con un suo derivato di estere attivo e con B-OH 0 con un suo derivato di estere attivo, in cui A e B sono come sopra definiti.
    10. Uso di un composta secondo una delle rivendicazione 1, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 per la produzione di un medicamento per inibire la proteasi dell'HIV.
    11. Uso secondo la rivendicazione 10 di un composto della rivendicazione 4.
    12. Uso di un composto secondo una delle rivendicazione 1, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 per la produzione di un medicamento per il trattamento di una infezione da HIV.
    13. Uso secondo la rivendicazione 12 di un composto della rivendicazione 4.
    14. Composizione farmaceutica che comprende un veicolo farmaceutico e un composto secondo una delle rivendicazione 1, 3, 4, 5, 6, 7 e 8.
    15. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 14, che comprende un composto della rivendicazione 4.
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