PT99343A - Dispositivo para aplicacao iontoforetica e metodo para o hidratar - Google Patents

Description

"DISPOSITIVO PARA APLICAQAO IONTOFORETICA E MÉTODO' PARA O HIDRATAR"

DOMÍNIO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um dispositivo para fornecer um agente por via transdérmica ou transmucosa por iontoforese. Mais particularment^ a presente invenção refere--se a um dispositivo accionado electricamente para fornecimento iontoforético,,o qual possui um reservatório para um líquido que se encontra inieialmÈiiíe isolado dos outros componentes inicialmente secos do dispositivo* 0 líquido no reservatório de líquido é utilizado para hidratar os componentes secos, permitindo que o dispositivo seja aetivado imediatamente antes da sua utilização.

Antecedentes da Invenção

Em conformidade com Dorland's Illustrated Medicai Dictionary define-se a iontoforese como sendo "a introdução por meio de corrente electrica, de iões de sais solúveis no interior dos tecidos do corpo para fins terapêuticos". Os dis positivos iontoforéticos são conhecidos desde o princípio deste século. 0 pedido de patente de invenção Britânica NQ *flO 009 (193^) descreve um dispositivo iontoforético que supera uma das desvantagens desses primeiros dispositivos conhe X.

eidos pela técnica dessa época, designadamente a necessidade de dispor de uma fonte de energia especial de baixa tensão (baixa voltagem), o que implicava que o paciente fosse imobilizado próximo dessa fonte. 0 dispositivo a que se refere a patente de invenção Britânica era constituído, por uma célula galvanica formada pelos eléctrodos e o material que continha o medicamento ou o fármaco que se pretendia administrar por via transdérmica. A célula galvanica produzia a corrente neces, sária para fornecer o medicamento por um processo iontoforéti-co. Este dispositivo ambulatório permitia assim o fornecimento iontoforético do fármaco com bastante menos interferências com as actividades diárias do paciente.

Mais recentemente, foram concedidas diversas patentes? de invenção norte-americana no domínio da iontoforese, o que mostra um interesse renovado por este modo de administração de um fármaco. Por exemplo, a patente de invenção norte-americana Ne 3 991 755 concedida a Vernon et al.$ a patente de invenção norte-americana NS if 1^1 359 concedida a Jacobsen et al.; a pa tente de invenção norte-americana NQ k 398 5*+5 concedida a Wilson; e q patente de invenção norte-americana N2 b 250 878 concedida a Jacobsen descrevem exemplos de dispositivos ion-toforéticos e algumas das suas aplicações. Descobriu-se que o processo da iontoforese é útil para administração transdérmica de medicamentos ou de fármacos incluindo 0 cloridrato de lido-caína, hidrocortisona, fluoreto, penicilina, dexametasona, fos.* fato de sódio, insulina e muitos outros fármacos. A utilização mais vulgar da iontoforese é talvez o diagnóstico da fibro se cística através do fornecimento iontoforético de sais de 3 <e* pilocarpina. A pilocarpina estimula a sudação; recolhe-se o suor e analisa-se para determinação do seu teor em cloreto para detectar a presença da doença.

Nos dispositivos iontoforéticos actualmente conhecidos utilizam-se pelo menos dois eléctrodos. Os dois eléctrodos ficam dispostos de modo a estabelecerem um contacto eléctrico ín timo com qualquer parte da pele de um corpo. Um dos eléctrodos, designado por eléctrodo activo ou doador, e o ilectrodo a partir do qual é fornecida a substância iónica, o medicamento, o fármaco ou o precursor do fármaco ao interior do corpo por iontoforese. 0 outro eléctrodo designado por eléctrodo contrário ou de retorno serve para fechar o circuito eléctrico através do corpo. Em conjunto com a pele do paciente contactada p£ los eléctrodos, o circuito é completado ligando os eléctrodos a uma fonte de energia eléctrica, por exemplo, traia pilha. Por exemplo, no caso de a substância iónica que se vai introduzir no corpo estar carregada positivamente (isto é, um catião), en tão o ânodo será o eléctrodo activo e o cátodo servirá para fe char o circuito. No caso de a substância iónica que se pretende introduzir no corpo estar carregada negativamente (isto é, um anião), então o cátodo servirá como eléctrodo activo e o ânodo será o eléctrodo contrário.

Tanto o ânodo como o cátodo podem ser utilizados alter nativamente para fornecer ao corpo fármacos de cargas opostas. Nesses casos, os dois eléctrodos são considerados como eléctro dos activos ou doadores. Por exemplo, o ânodo pode fornecer ao corpo uma substância iónica carregada positivamente, enquanto o cátodo pode fornecer ao corpo uma substância iónica carre

gada negativamente.

Sabe-se também que os dispositivos para fornecimento iontoforético podem ser utilizados para introduzir no corpo um férmaco ou um agente não carregados. Isto consegue-se por iam processo designado por electro-osmose. 0 fornecimento trans-dermico de compostos neutros pelo fenómeno da electro-osmose foi descrito por Hermann Rein em Zeitschrift fur Biologie. Bd. 8l, 192k pp. 125-1^0 e o fornecimento transdérmico de polipép-tidos não iónicos pelo fenómeno da electro-osmose foi descrito por Sibalis et al., nas patentesr de invenção norte-americanas NSs. ^ 878 892 e 9*+0 k-56. A electro-osmose é o fluxo trans-dermico de um dissolvente líquido (por exemplo, o dissolvente líquido que contém o fármaco ou o agente não carregado), 0 qual é induzido pela presença de um campo eléctrico imposto através da pele por um eléctrodo dador. Os temos aqui utilizados "iontoforese" e iontoforético" englobam simultaneamente 0 fornecimento de iões carregados e o fornecimento de moléculas não carregadas através do fenómeno associado de electro-osmose.

Os dispositivos para fornecimento iontoforético necessitam, geralmente, de um reservatório ou de uma fonte onde fica contido o agente benéfico (o qual é preferencialmente, um agente ionizado ou ionizável ou um precursor de um desses agentes) destinado a ser fornecido ou introduzido no corpo pelo processo iontQf§r|t-j.(3Q. Como exemplos desses reservatórios ou fontes de agentes ionizados ou ionizáveis refere-se uma bolsa ou uma cavidade, conforme se descfeve na referida patente de invenção norte-americana NQ b 250 878 concedida a Jacobsen, uma esponja porosa ou uma almofada, conforme ê descrito por c Jacobsen et al., na patente de invenção norte-americana N2 k ll+l 359, ou uma massa de gel pré-formado, conforme é descrito por Webster na patente de invenção norte-americana N2 383 529 e por Ariura et al., na patente de invenção norte-americana NS k 570. Esses reservatórios de fãrmaco ficam electricamente ligados ao ânodo ou ao cátodo por um dispositivo de iontoforese para proporcionar uma fonte fixa ou re novável de um ou mais agentes desejados.

Os dispositivos de fornecimento ionfeoforético, : -¾¾¾ sao acopláveis à superfície da pele e se baseiam nos fluídos electrélitos para estabelecer o contacto electrico. com essas •3 superfícies da pele podem ser divididos pelo menos em duas categorias, A primeira categoria engloba os dispositivos que são pré-embalados com o electrólito líquido contido no re»ceptá culo do eléctrodo. 0 segundo tipo de disposivo utiliza elec-trodos secos cujos receptáculos são normalmente cheios com fár maco líquido/electrólito imediatamente antes de se fazer a apli cação sobre o corpo. Com os dois tipos de dispositivos 0 paciente fica frequentemente submetido a numerosos problemas que fazem com que a sua utilização seja tanto inconveniente como problemática.

No que diz respeito ao dispositivo previamente cheio, a armazenagem constitui uma preocupação fundamental. Muitos fármacos têm uma fraca estabilidade quando em i§luçl0, Em con sequência, o período de conservação dos dispositivos para 0 fornecimento iontoforético de um fármaco, previamente cheios, é inaceitavelmente curto. A corrosão dos eléctrodos e de outros componentes eléctricos constitui também um problema poten

ciai dos dispositivos previamente cheios. Por exemplo, o sis, tema dG ' elóafrod© áe retorno conterá normalmente um sal electró lito, tal como o cloreto de sódio, o qual provocará ao longo do tempo a corrosão dos materiais metálicos e de outros materiais condutores eléctricos existentes no sistema do eléctro-do. 0 derramamento constitui outro problema grave dos dispositivos previamente cheios com fármaco para fornecimento ion-toforético. 0 derramamento de fármaco ou de electrólito contido no receptáculo do electrodo pode provocar uma situação inoperante ou defeituosa. Alám disso, e difícil aplicar esses dispositivos previamente cheios, uma vez que o vedante de pro tecção que cobre a abertura do electrodo e retém o fluído no interior da cavidade do receptáculo deve ser removido antes da aplicação sobre a pele. Após a remoção desse vedante de pro-tecçao ocorre frequentemente algum derramamento ao tentar-se colocar o electrodo sobre a pele. Desse modo, o derramamento dificulta o desejado contacto aderente do eléctrodo com a pele e também deixa vazia uma porção da cavidade do receptáculo. Â consequente perda de fármaco ou de fluído electrólito tende a perturbar o contacto electrico com a placa do electrodo ali contida ou pode ainda perturbar o gradiente de potencial uniforme preferido que se deseja aplicar.

Embora os electrodos secos possuam numerosas vantagens no que diz respeito à facilidade de armazenamento, continuam a existir outros problemas. For exemplo, os receptáculos de fár maco e de electrólito de um dispositivo desses, são convencionalmente cheios através de uma abertura antes da aplicação do dispositivo sobre a pele do paciente. Em consequência, ocorre o mesmo problema de derramamento ou de perda de fármaco ou de eleetrólito ao fazer-se a aplicação, tal como sucedia com o electrodo previamente cheio.

Frequentemente esses eléctrodos não são bem estrutura dos de modo a proporcionarem um fluxo de corrente uniforme ade quado necessário para as aplicações iontoforeticas. Esse fluxo de corrente não uniforme pode ser devido à ocorrência de bolhas de ar no interior da cavidade do receptáculo a superfí cie da pele. Esses efeitos são particularmente problemáticos nas aplicações iontoforeticas em que uma distribuição de corrente não uniforme pode originar uma excessiva irritação ou "queimadura" da pele.

Mais recentemente, foram desenvolvidos dispositivos pa ra o fornecimento iontoforético nos quais os sistemas de electrodo dador e contrário têm uma construção "multilaminada". Nesses dispositivos os sistemas de electrodo .dador e contrário são formados individualmente por .«gamadas múltiplas de matrizes polimáricas (normalmente). Por exemplo, Parsi na patente de invenção norte-americana Nâ k- 731 0*+9 descreve um sistema de electrodo dador que possui reservatório do electró lito e camadas reservatório do fármaco, k base de polímeros hidrófilos, uma camada de hidrogel que contacta com a pele e facultativamente umá ou mais camadas de membranas semipermeá veis. Por outro lado, Ariura et al., na patente de invenção norte-americana N2 k *+7*+ 570 descrevem um dispositivo em que o sistema de electrodo compreende uma camada electrodo de pe lícula de uma resina condutora, uma camada reservatório de gel hidrófilo, uma camada condutora de folha de alumínio e uma ca- mada de suporte isoladora.

As camadas reservatório de fármaco e de electrólito dos dispositivos de fornecimento iontoforético são constituídas tipicamente por polímeros hidrófilos. Veja-se, por exemplo, Ariura et al., na patente de invenção norte-americana N2 4 474 570; Webster na patente de invenção norte-americana N2 4 383 529 e Sasaki na patente de in venção norte-americana N2 4 764 164. Existem várias razoes para a utilização de polímeros hidrófilos. Em primeiro lugar, a água é um dissolvente biocompatível altamente polar e por isso preferi^ do para ionizar muitos sais de fármacos. Em segundo lugar, os componentes poliméricos hidrófilos (isto é, o reservatório de fármaco no eléctrodo dador e o reservatório de electrólito no eléctrodo contrário) podem ser hidratados enquanto se encontram acoplados ao corpo, absorvendo água da pele ou de uma membrana mucosa. Por exemplo, os eléctrodos que contactam com a pele podem ser hidratados absorvendo o suor ou a água provenientes da perda de água transepidérmica. De modo semelhante, os eléctrodos acoplados a uma membrana mucosa oral po dem ser hidratados absorvendo saliva. Uma vez hidratados os reservatórios de fármaco e de electrólito, os iões são susce£ tíveis de se moverem através dos reservatórios e de atravessa rem o tecido, permitindo que o dispositivo forneça o agente ao corpo. Os hidrogeles têm sido particularmente convenientes para utilização como matriz reservatório de fármaco e como matriz reservatório de electrólito em dispositivos de fornecimento iontoforético, em parte devido ao seu elevado teor de água em equilíbrio e ã sua capacidade para absorverem água do corpo. Além disso, os hidrogeles tendem a ter uma biocom- /9 patibilidade com a pele e com as membranas mucosas. Contudo, uma vez que muitos fármacos e alguns componentes do eléctrodo são instáveis na presença de água, os dispositivos iontoforê-ticos para fornecimento de fármaco que possuem o reservatório de fármaco formado com um hidrogel pré-hidratado também podem ter um período de conservação inaceitavelmente curto. Uma solução para o problema da estabilidade do fármaco consiste em utilizar reservatórios poliméricos hidrófilos para o fármaco e para o electrólito, os quais são praticamente secos, isto é, encontram-se num estado não hidratado. 0 fármaco e/ou o electrólito podem ser misturados a seco com o polímero hidrófilo e depois fundidos ou extrudidos para formar um reservatório não hidratado, ainda que hidratãvel, que contenha o fármaco ou o electró lito. Infelizmente, os componentes poliméricos hidrófilos não hidratados devem absorver primeiro quantidades suficientes de água proveniente do corpo antes de o dispositivo poder funcionar de modo a fornecer o fármaco. Este período de espera até ao fornecimento pode exceder as 8 horas. Este período de espera faz com que muitos dispositivos sejam inadequados para os fins pretendidos. Por exemplo, quando se utiliza um dispositivo de fornecimento iontoforético, para aplicar uma anestesia local para a preparação de uma pequena cirurgia (por exemplo, remoção cirúrgica de uma verruga), o cirurgião e o pacien te tem que esperar até que os reservatórios de fármaco e de electrólito do dispositivo de fornecimento fiquem suficientemente hidratados antes de o anestésico ser fornecido em quantidades suficientes para induzir a anestesia. Com outros fármacos existem tempos de espera similares.

Sm resposta a estas dificuldades, Konno et ai., na pa tente de invenção norte-americana NQ k Qk2 577 descrevem na · Figura k um sistema de eléctrodo iontoforético que possui uma matriz praticamente não hidratada que contem o fármaeo e um re servatdrio de água separado, o qual se encontra inicialmente vedado por meio de uma folha metálica delgada, encontrando-se separado das partes do eléctrodo que contêm o fármaeo, Infe-lizmente, este projecto de eléctrodo, não sd é difícil de fabricar, como também se encontra sujeito a severas restrições de manuseamento. Em particular, existe a tendência para que a folha delgada seja inadvertidamente rompida durante o fabrico, durante a embalagem te durante o manuseamento do eléctrodo.

Isto pode apresentar consequências particularmente drásticas, especialmente nos casos em que o vedante se rompe durante o fa brico do dispositivo. Uma vez rompido o vedante, a água escor re para o reservatdrio que contém o fármaeo, podendo provocar a degradação desse fármaeo e/ou de outros componentes antes de o dispositivo ser utilizado.

Outra desvantagem de utilizar componentes poliméricos hidrófilos não hidratados reside no facto de terem tendência para a deslaminação separando-se das outras partes do sistema de eléctrodo durante a hidratação. Por exemplo, quando se uti liza uma matriz reservatório de fármaeo ou uma matriz reservatório de electrdlito compostas por um polímero hidrófilo, essa matriz começa a aumentar de volume à medida que absorve água proveniente da pele. No caso dos hidrogeles, esse aumento de volume é bastante pronunciado. Tipicamente, o reservatório de fármaeo ou de electrdlito está em contacto com um eléctrodo

quer directamente quer através de uma camada fina de um adesivo ionieamente condutor. Tipicamente, o eléctrodo é constituído por metal (por exemplo, uma folha delgada de metal ou uma película fina de um metal depositado sobre uma camada de suporte) ou por um polímero hidrofobo que contém uma carga de enchimento condutora (por exemplo, um polímero hidrófobo carregado com fibras de carbono e/ou partículas metálicas). Ao contrário dos reservatórios hidrófilos de fármaco e de elec-trólito, os eléctrodos não absorvem água e não aumentam de vo lume. As diferentes propriedades de dilatação dos reservatórios hidrófilos e dos electrodos provocam forças de corte ao longo das suas superfícies de contacto. Em casos extremos, essas forças de corte podem provocar a total perda de contacto eléctrico entre o eléctrodo e o reservatório de fármaco/ /eléctrólito originando um dispositivo inoperável.

Descrição da Presente Invenção

Posto isto, constitui um objectivo da presente invenção proporcionar um dispositivo para o fornecimento de um fár maco por iontoforese, o qual possui como componentes eléctrodos que contêm o agente, os quais são fabricados de modo a ini cialmente se encontrarem num estado seco ou não hidratado, mas que podem ser rapidamente hidratados antes da sua colocação so bre o corpo.

Constitui outro ob^ectivo da presente invenção propor cionar um método aperfeiçoado para hidratar rapidamente os eléctrodos de um dispositivo de fornecimento iontoforético com a finalidade de minimizar o período de espera para o “ar- /l2 .¼ ranque" de um dispositivo de fornecimento iontoforético.

Constitui ainda um objectivo da presente invenção, proporcionar um dispositivo para o fornecimento de um farma-co por iontoforede o qual não pode ser inadvertidamente hidratado antes da sua utilização pretendida.

Constitui também outro objectivo da presente invenção, proporcionar um método para hidratar os componentes hidrófilos de um sistema de eléctrodos para iontoforese, multilamina dos e no estado seco, sem que haja os problemas de deslamina-ção encontrados noutros eléctrodos da técnica anterior.

Estes e outros objeetivos são conseguidos com um dispositivo accionado electricamente para o fornecimento iontofo rético de um agente e com um método para efectuar a sua hidratação. Em conformidade com um aspecto da presente invenção, o dispositivo de fornecimento possui pelo menos um sistema de eléctrodo seco multilaminado e uma fonte de energia eléctrica que está electricamente ligada ao sistema de eléctrodo. 0 sis tema de eléctrodo possui uma camada reservatório constituída por uma matriz hidratável, praticamente não hidratada, adapta da para conter o agente que se pretende fornecer. 0 sistema de eléctrodo está adaptado para ser colocado segundo uma dispo sição em que se transmite o agente à superfície do corpo, tal como a pele intacta ou uma membrana mucosa garaj-ádmínietrar o agente através dela. 0 sistema de eléctrodo possui também uma camada que é um eléctrodo em contacto eléctrieo simultâneamente com a fonte de energia e com a camada reservatério. 0 sistema de eléctrodo possui meios para hidratar a matriz praticamente não hidratada. Esses meios para hidratar Μ a matriz englobam uma passagem pré-formada através da camada eléctrodo. A passagem estabelece a comunicação do fluído ep tre o exterior do dispositivo e a matriz não hidratada. 0 sistema de eléctrodo é accionado introduzindo um líquido, pio veniente de uma fonte externa e que passa por uma passagem pré-formada através da camada eléctrodo, no interior da cama da reservatório hidratável.

De preferencia, esse líquido é constituído por água.

No caso de um sistema de eléctrodo dador, o agente é constituído, preferencialmente por um fármaco. No sistema do eléc trodo contrário, o agente contém,preferencialmente um sal electrólito. Mais preferencialmente, tanto o agente como o sal electrólito são solúveis no líquido. 0 agente e/ou o sal electrólito podem estar presentes na matriz não hidratada antes da hidratação ou podem ser adicionados ã matriz não hidra tada com o líquido no momento da hidratação. No caso de a ma triz não hidratada conter já o agente, o líquido é constituído preferencialmente,por água desionizada. No caso de a matriz não hidratada inicialmente na© cqnter nenhum agente, o líquido será, preferencialmente, constituído por uma solução ou suspensão aquosa contendo um fármaco ou um sal electrólito. Mais preferencialmente, a matriz da camada reservatório é cons tituída por um polímero hidrófilo.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, proporciona-se um sistema de eléctrodo seco multilaminado para um dispositivo accionado electricamente de fornecimento ionto-forético de um agente e um método para hidratar esse sistema de eléctrogo. 0) ,de ièléçtrodo está adaptado para ser co-

locado segundo uma disposição que permita transiSétir o agente à superfície do corpo, tal como a pele Intacta ou uma membrana mucosa, permitindo o fornecimento desse agente através'dela. 0 sistema de eléctrodo possui uma camada eléctrodo em contacto eléctrico com a fonte de energia eléctrica e adaptada de modo a poder ser colocada em contacto eléctrico com a camada reservatório. A camada reservatório esta adaptada para conter um agente que se pretende fornecer. A camada reservatório é cons tituída por uma.matriz hidratável praticamente não hidratada, a.qual se encontra inicialmente separada da camada eléctrodo e da fonte de energia. A camada reservatório tem uma superfície susceptível de ser exposta para lhe introduzir um líquido com o óbjectivo de hidratar essa camada reservatório. Após a hidrata ção, a camada reservatório é colocada em contacto eléctrico com a camada eléctrodo.

Proporciona-se também um método para hidratar o dispositivo. 0 método consiste em separar a camada reservatório da camada eléctrodo enquanto a camada reservatório se encontra num estado praticamente não hidratado. Introduz-se um líquido hidra t ante na camada reservatório em quantidade suficiente para permitir o transporte de iões através da camada reservatório. Depois, a camada reservatório hidratada fica presa em contacto eléctrico com a camada eléctrodo.

De preferência, o líquido hidratante é constituído por agua. No caso de um sistema de eléctrodo dador, o agente é cons tàtuído preferencialmente por um fármaco. Noosistema do eléctro do contrário, o agente contém preferencialmente um sal electróH to} Mais preferencialmente, tanto o agente como o sal electró-litd Bã© geláveis-nsr tLdtquidov §r.âiem%e b' sal' eléctro*·» -

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-lito, fodem estar presentes na matriz não hidratada antes da hidratação ou podem ser adicionados à matriz não hidrata, da com o líquido no momento da hidratação. No caso de a matriz nao hidratada conter já o agente, o líquido é constitui do,preferencialmente, por água desionizada. No caso de a ma triz não hidratada inicialmente não conter nenhum agente, o líquido será, preferencialmente constituído por uma solução ou suspensão aquosa contendo um fármaco ou um sal electróli-to. Mais preferencialmente, a matriz da camada reservatório e constituída por um polímero hidrófilo. Este aspecto da pre sente invenção e de particular utilidade sempre que o polímero hidrófilo apresente uma tendência para aumentar de volume ao ser hidratado. Mais preferencialmente, a camada reservatório hidratada fica presa em contacto electrico com a camada electrodo depois de o aumento de volume da camada reservatório estar praticamente completo.

Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 representa uma vista esquemática de topo de um dispositivo para o fornecimento iontoforetico de um fár maco de acordo com a presente invenção; A Figura 2 representa um alçado principal esquemático do dispositivo representado na Figura 1; A Figura 3 representa um alçado principal esquemático de outro dispositivo para o fornecimentò iontoforetico de acordo com a presente invenção; A Figura *+ representa uma vista de topo esquemática de uma parte de outro dispositivo para o fornecimento iontoforetico de acordo com a presente invenção. A Figura 5 representa um alçado lateral esquemático do dispositivo representado na Figura !+, durante a montsgêffi; A Figura 6 representa um alçado lateral esquemático de outro dispositivo para o fornecimento iontoforético de acordo com a presente invenção; A Figura 7 representa um alçado lateral esquemático de outro dispositivo para o fornecimento iontoforético em conformidade com a presente invenção; A Figura 8 representa um alçado lateral esquemático de outro dispositivo para o fornecimento iontoforético de acordo com a presente invenção; A Figura 9 representa um alçado lateral esquemático de outro dispositivo para o fornecimento iontoforético de acordo com a presente invenção; e

Nas Figuras os elementos similares são designados pelo mesmo ntímero de referencia nos diversos desenhos.

Modos de Realização da Presente Invenção A Figura 6 representa uma vista esquemática de um dispo sitivo (10) para o fornecimento iontoforético para administração de um agente benéfico através de uma superfície do corpo, tal como a pele intacta ou uma membrana mucosa. 0 dispositivo (10) para fornecimento iontoforético tem um sistema de eléc trodo dador (8) e um sistema de eléctrodo contrário (9), 0 sis tema de eléctrodo dador (8) e o sistema de eléctrodo contrário (9) encontram-se fisicamente acoplados ao isolador (26) e cons. tituem uma dniea unidade independente. 0 isolador (26) evita que haja qualquer curto-circuito entre os sistemas de eléctro-

/iZ k .¾ do (8) e (9) devido ao facto de impedir o transporte directo de energia eléctrica e/ou de iões entre os sistemas de eléc- * trodo (8) e (9). Os sistemas de eléctrodo (8) e (9) estão li gados em série, através de condutores eléctricos adequados, com uma fonte de energia eléctrica. A fonte de energia eléctrica e os condutores eléctricos encontram-se representados es quematicamente pela camada (1*+). A fonte de energia utilizada para accionar o dispositivo (10) é constituída tipicamente por uma ou mais pilhas eléctricas de baixa tensão. Existe uma

J camada de suporte (13) impermeável a agua que cobre preferencialmente a camada (1*+) com '.os seus componentes eléctricos as sociados. 0 sistema eléctrico dador (8) tem uma camada eléctrodo (11) e uma camada reservatório (15). 0 reservatório (15) contém o agente benéfico que deve ser fornecido por iontofore-se pelo dispositivo. (10). Existe opcionalmente uma camada de membrana (19) que controla o regime de fornecimento, colocada entre a camada reservatório (15) © a superfície do corpo para controlar o regime segundo o qual o agente é fornecido à super fície do corpo ou para evitar o fornecimento de agente a super fície do corpo, quando o dispositivo se encontra desligado. 0 sistema de eléctrodo contrário (9) contacta com a superfície do corpo num local afastado do sistema de eléctrodo (8). 0 sis tema de eléctrodo contrário (9) inclui uma camada eléctrodo (12) e uma camada reservatório (l6). 0 dispositivo (10) pode aderir à superfície do corpo por meio de camadas adesivas (17) e (18) condutoras de iões. Coto alternativa as camadas adesivas éôndutoràs )(ϊ?}(S8)' represeátâdses wFígurS'6, o dispò- sitivo (10) pode aderir à superfície do corpo utilizando uma fita adesiva sobre jacente. EÍ possível utilizar qualquer ti—· po de fitas adesivas convencionais sobrejacentes para prender os dispositivos passivos do fornecimento transdérmico.

Quando o dispositivo (10) se encontra armazenado, não passa qualquer eorrente, uma vez que o dispositivo não forma um circuito fechadè. Quando o dispositivo (10) é colocado so bre a pele ou sobre uma membrana mucosa de um paciente e os sistemas de eléctrodo (8) e (9) se encontram suficientemente hidratados para permitir o fluxo de iões através das várias camadas dos sistemas de eléctrodo (8) e (9)> o circuito entre os eléctrodos fica fechado e a fonte de energia começa a debi tar corrente através do dispositivo e através do corpo do paciente. Os sistemas de eléctro dador e contrário (8) e (9) tem normalmente um revestimento que se remove puxando, não re presentado, o qual deve ser removido antes da aplicação dos gls'temas de eléctrodo (8) e (9) a superfície do corpo.

Conforme se representa na Figura 6, o sistema de eléc trodo dador (8) inclui uma bolsa flexível (21) que contém uma diversidade de cápsulas que contêm o líquido. A bolsa (21) é formada preferencialmente por um material permeável aos líquidos tal como um tecido ou uma rede feitos de materiais naturais e/ou sintéticos. Em alternativa, a bolsa (21) pode ser formada por uma folha de um material impermeável aos líquidos, sendo a extremidade do fundo da bolsa (21) aberta ou vedada com um vedante de fácil ruptura, o qual é rasgado ao pressionar a extremidade superior da bolsa (21) de modo a proporcionar um percurso para o fluído que escorre para a ca-

V.,. . mada de embebimento (23).

Os métodos para encapsular líquidos aquosos encontram--se descritos, por exemplo, nas patentes de invenção norte-aing, ricanas N9s. 3 ^23 ^89 e 3 67¼ 70¼, as quais se indicam aqui a título de referência. Como exemplo específico, as cápsulas pa ra conter um líquido podem ser esféricas possuindo um diâmetro até cerca de ¼ mm. As paredes da cápsula são formadas, preferencialmente, de substâncias susceptíveis de serem fundidas ou que são insolúveis na água, tais como as gorduras, as ceras e os polímeros termoplásticos. Essas cápsulas possuem tipicamente paredes com uma espessura relativamente uniforme compreendida entre 0,001 mm e 0,5 mm. Acrescenta-se ainda que as cápsulas para conterem líquidos e os métodos para a sua pre paração se encontram descritos em Kifrk-Othmer^Bncyclopedia of Chemical Technology. Brd Sd., Vol. 15, PPs ^70-*+93ϊ e Uno et al., "A New Method of Preparing Monocored Waterloaded Mieocap-sules Using Interfacial Polymer Deposition Process”, Journal of MicroencapsúlaíiQn,1, (1) (198¼) 3-8. A parte arredondada superior da bolsa (21) é flexível permitindo que o utilizador exerça pressão sobre a bolsa com o objectivo de comprimir o seu conteúdo, fracturando desse mo do as paredes da cápsula e libertando a água no interior da camada de embebimento (23). No caso de a bolsa (21) ser formada por um material permeável aos líquidos, tal como um teci do ou uma fede, a água libertada das cápsulas fracturadas cor re livremente para a camada de embebimento (23) e/ou para a camada reservatório (15). No caso de a bolsa (21) ser formada por um material impermeável aos líquidos, tal como uma fo-

lha delgada de polietileno, a ponta existente no fundo da bolsa (21) deve estar sempre aberta ou em alternativa deve ser feita de um vedante susceptível de ser rasgado, o qual é rompido quando se pressiona a parte superior da bolsa (21). Consequetit emente, a água proveniente das cápsulas fracturadas corre livremente através da extremidade aberta da bolsa (21) para a camada (23) e/ou (15). A bolsa (21) que contem as cápsulas que contêm água pode ser fabricada utilizando técnicas conhecidas. Tipicamen te, a bolsa (21) e fabricada recorrendo a técnicas convencionais de formação, enchimento e vedação, sendo a bolsa (21) primeiro formada, depois cheia com cápsulas que contêm água e depois vedada adequadamente. Seguidamente, a bolsa (21) assim preparada e simplesmente inserida no dispositivo (10). A bolsa (21) prolonga-se através da camada do componen te electrónico (1*0, da camada do electrodo dador (11), mas, preferencialmente não atravessa a camada impermeável de supor te (13). 0 sistema de electrodo dador (8) inclui facultativa, mente uma camada (23) de um material para embeber líquidos. \

Qualquer líquido introduzido através da extremidade da bolsa (21) é rapidamente embebido na camada (23) através de toda a superfície superior do reservatório de agente (15). A bolsa (21), facultativamente com a camada de embebimento (23), permite que seja introduzido um líquido directamente na matrilz-<$a-"dâmãdá' resér$afcdífiõ^l5) Para hidratar a matriz e facultativamente hidratar as camadas (23), (19) e/ou (17), se existirem, e activar o sistema de electrodo dador (8) imediatamente antes da sua utilização. Em muitos casos, o líqui^ - 1 a" utilizado para hidratar a matriz do reservatório (15) será a água, mas também podem ser utilizados outros líquidos incluindo líquidos.-.não aquosos para "hidratar” (isto é, activar) a matriz da camada reservatório (15), No caso típico em que o líquido e a água, a matriz da camada reservatório (15) será pelo menos parcialmente constituída por um material hidrófilo, tal como um polímero hidrófilo, uma esponja ou uma almofada celulósicas, ou outro material que retenha a água. Mais preferencialmente, a matriz da camada reservatório (15) será pelo menos parcialmente constituída por um polímero hidrófilo do tipo anteriormente descrito.

Como alternativa, à camada de embebimento (23), a par te superior da superfície da camada reservatório (15) pode ser dotada com uma diversidade de sulcos (não representados) que permitem a comunicação do fluído com a ponta da bolsa (21). Os sulcos distribuem qualquer líquido proveniente da bolsa (21) atravás da superfície superior da camada reservatório (15).

De modo semelhante, existe uma bolsa (22) que contem ' uma diversidade de cápsulas que contêm um líquido que se encontra associada ao sistema de eléctrodo contrário (9). A boi sa (22) e formada pelos mesmos materiais e utilizando as mesmas técnicas anteriormente descritas relativamente à bolsa (21). Conforme representado, a bolsa (22) prolonga-se através da camada eláctrodo (12) e atráves da camada do componente electrónico (1*+). Pode existir facultativamente uma camada (2^) para embebimento de um líquido entre a camada reservató rio (l6) e camada electrodo (12), no sistema de eléctrodo contrário (9). A camada de embebimento (2k) tem uma função similar à da camada de embebimento (23) existente no sistema de electrodo dador (8). A bolsa (22), facultativamente com a camada de embebimento (2*f), permite que o líquido encapsulado seja libertado das cápsulas pressionando a parte superior da bolsa (22) e introduzido através da abertura ou da extremidade da bolsa (22) susceptível de ser rasgada, directamente no interior da matriz da camada reservatório (16) para hidratar essa matriz e facultativamente para hidratar as camadas (2k) e/ou (18), se existirem, e pafca activar o sistema de eléctro do contrário (9). Tal como sucede com o sistema de electrodo dador (8), o líquido utilizado para hidratar a matriz da ca mada reservatório (16) será tipicamente a água,embora possam ser também utilizados outros líquidos incluindo os líquidos não aquosos. Como alternativa à camada. (2*+), a parte superior da superfície da camada reservatório (16) pode ser também dota da com uma diversidade de sulcos que podem distribuir qualquer líquido introduzido proveniente dâ bolsa (22) através da superfície superior da camada reservatório (16). A camada de suporte (13) formada por um material impermeável aos líquidos impede que líquidos provenientes do am biente exterior entrem no dispositivo e permite que o disposi tivo (10) seja aplicado sobre o corpo sem que haja o perigo dê admissão de líquidos, tais como a água vulgar da torneira, proveniente do banho, contendo iões estranhos ou outros conta minantes, nas camadas reservatório (15) e (16).

Em conformidade com a presente invenção, pelo menos um dos sistemas de eléctrodo (8) e (9) e preferencialmente os dois sistemas de eléctrodo (8) e (9) estão inicialmente num estado praticamente seco. Assim, as diversas camadas transpor tadoras de iões que contribuem para os sistemas de eléctrodos (8) e (9) estão inicialmente num estado não hidratado. Tal como aqui se utilizam, as designações "seco" e "não hidratado" signi ficam que a camada particular contém uma quantidade insuficien te de líquido de modo a não permitir o transporte de iões atra vés dela. Por exemplo, as camadas transmissoras de iões do sistema de eléctrodo dador (8) incluem a camada reservatório (15) e as camadas facultativas (17)» (19) e (23). Para que o sistema de eléctrodo dador (8) seja considerado um eléctrodo "seco", nenhuma das camadas (15), (17), (19) e (23) deve estar suficientemente hidratada, de modo a não permitir o transporte de iões através delas.

De modo semelhante, para que o sistema de eléctrodo contrario (9) seja considerado um eléctrodo "seco", nem a cama da reservatório (l6) nem nenhuma das camadas facultativas (18) e (2*0 devera conter líquido suficiente para permitir o transporte de iões através delas.

Para serem consideradas "não hidratadas" as camadas re servatorio (15) e (16) deverão conter geralmente menos do que 10 % em peso de líquido, de preferência menos do que 5 % em p£ so de líquido e mais preferencialmente menos do que 1 % em peso de líquido.

Com o objectivo de activar o dispositivo fornecedor (10)), as camadas reservatório (15) e (l6) e também as camadas adesivas facultativas (17) e (18) e ainda a camada de membrana (19) devem ficar suficientemente hidratadas, de modo a permitirem que o qgente seja transportado através delas por iontoforese. Para se hidratar as camadas reservatório (15)e (16) e também as camadas adesivas facultativas (17) © (18) e ainda a camada de membrana (19), liberta-se um líquido encapsulado (tipi camente a égua) contido nas cápsulas existentes nas bolsas (21) e (22).

Na maior parte dos casos, o líquido introduzido no dispositivo (10) proveniente das bolsas (21) e (22) será cons tituído, pelo menos parcialmente, por égua. Todavia, no âmbito da presente invenção é possível "hidratar'1 as camadas reservatório (15) e (16) utilizando outros líquidos incluindo os líquidos não aquosos, tais como os álcoois e os glicóis. Em consequência, tal como aqui se utiliza, o termo "hidratar" t significa a adição de líquidos aquosos ou não aquosos proveni entes das bolsas (21) e (22). Além disso, nos casos em que as camadas reservatório não hidratadas (15) e/ou (16) inicial mente não contêm nenhum farmaco ou electrólito, o líquido hi^‘ dratante encapsulado pode ser uma solução ou suspensão líquida contendo o farmaco ou o electrólito.

As Figuras 7 e 8 ilustram dois dispositivos alternativos (70) e (80) para fornecimento iontoforético, respecti-vamente. No dispositivo (70) as bolsas (21) e (22) que contêm o líquido encapsulado estão colocadas nas extremidades do dispositivo. Deste modo, a bolsa (21) encontra-se adjacente à camada reservatório (15), facultativamente com uma camada de embebimento (23) colocada entre a bolsa (21) e a camada re servatório (15). De modo semelhante, a bolsa (22) encontra- -se adjacente à camada reservatório (16), facultativamente com uma camada de embebimento (2*f) colocada de permeio. 0 dispositivo (70) é activado quando se apertam as bolsas (21) e (22), o que faz com que as cápsulas ali existentes quebrem e libertem o líquido. Desta forma, o líquido e introduzido directamente nas camadas reservatório (15) e (l6) ou indirec, tamente através das camadas de embebimento (23) e (2*1), res-pectivamente. As bolsas (21) e (22) podem facultativamente ser removidas do dispositivo (70) depois de terem libertado o líquido nas camadas reservatório (15) e (16), respectiva-mente. A Figura 8 representa um dispositivo (80) semelhante, estando as bolsas (21) e (22) colocadas nas faces interiores das camadas reservatório (15) e (16), respectivamente. Tal como sucede com o dispositivo ilustrado na Figura 7» o dispo sitivo (80) também é activado apertando as bolsas (21) e (22), o que faz com que as cápsulas quebrem e libertem o líquido no interior das camadas reservatório (15) e (16), facultativamente através das camadas de embebimento (23) e (21f), respectivamente. Tal como sucedia com o dispositivo (70), as bolsas (21) e (22) podem ser facultativamente removidas após terem libertado o líquido no interior das camadas reservatório (15) e (16). A Figura 9 representa um dispositivo (90) semelhante em que as bolsas (21) e (22) que contem o líquido encapsulado estão colocadas nas extremidades do dispositivo, tal como na Figura 7. As superfícies do fundo das bolsas (21) e (22) estão revestidas com camadas adesivas (17) e (18), respectivamente » . Nesta configuração, as bolsas (21) e (22) constituem ambas um meio para hidratar as camadas reservatório (15) e (16), res-pectivamente, e servem também como adesivo periférico para prender o dispositivo (90) a pele. Em funcionamento os reves timentos descartáveis adequados (não representados) são removidos das camadas adesivas (17) e (18) e o dispositivo (90) é preso à pele do paciente. As bolsas (21) e (22) são seguidamente comprimidas com o objectivo de fracturar as cápsulas ne las existentes que contêm o líquido. 0 líquido libertado das cápsulas é depois introduzido directamente nas camadas reservatório (15) e (16) ou indirectamente através das camadas de embebimento (23) e (2*+), respectivamente.

Voltando agora às Figuras 1 e 2, observa-se a representação de outro dispositivo para o fornecimento iontoforeti co de um agente, designado pelo nómero (20). Conforme melhor se observa na Figura 2, o dispositivo (20) tem uma camada (1*4·) que contem um componente electrónico, estando essa camada prg, ferencialmente coberta por uma camada de suporte (13). Apenas o sistema de electrodo dador (8) ê visível no alçado principal da Figura 2. 0 sistema de electrodo dador (8) en globa uma camada eláctrodo (11), uma camada reservatório (15)> uma camada de membrana (19) facultativa e uma camada adesiva (17) condutora de iões. 0 dispositivo (20) tem duas camadas (31) e (32), contendo qualquer delas um líquido adequado para hidratar os sis, temas de electrodo (8) e (9)> respectivamente. As camadas (3D e (32) podem ser constituídas por tecido fibroso, esponja ou um material de matriz polimerica hidrófilo (por exem- pio, um hidrogel) e tipicamente incorporam aproximadamente 5 a 70 % em peso do material da matriz e 30 a 95 % em peso de líquido hidratante.

Conforme se representa nas Figuras 1 e 2, as camadas (3I) e (32), encontram-se inicialmente vedadas entre a folha (13b) e as folhas £33) e (3*+), respectivamente^ estando em con sequência isoladas das partes restantes do dispositivo (20).

Sendo assim, inicialmente o dispositivo (20) está separado em duas partes. Uma parte do dispositivo (20) contem 0 líquido para hidratar 0 dispositivo e engloba as camadas hidratadas (31) e (32), estando ambas colocadas sobre a folha (13b), for mada preferencialmente por um material impermeável à água. A outra parte do dispositivo (20) está praticamente não hidrata da e inclui a camada (ik) do componente electránico, as camadas eléctrodo (11) e (12), as camadas reservatório (15) e (16), separadas pelo isolador (26) e facultativamente as camadas adesivas (1?ϋ e (18) condutoras de iões e ainda a camada membranosa (19), estando todas elas laminadas sóbre a folha (13a), cons tituída também preferencialmente por um material impermeável à ·' ; água. Uma ténue incisão linear (35) separa a folha (13a) da folha (13b).

Quando 0 dispositivo (20) está pronto para ser utiliza do, as folhas (33) e (3*+) são removidas. A folha (13b) é então rasgada ou dobrada ao longo da incisão linear (|f), de tal modo que cada uma das camadas (31) e (32) fica colocada direc-tamente sobre a folha (13a), por forma a que a camada (3I) cu bra o percurso (27) de embebimento de líquido e a camada (32) cubra 0 percurso (28) de embebimento de líquido. 0 percurso

(27) de embebimento de líquido, tal como melhor se observa na Figura 2, passa através da camada (13a) de suporte impermeável facultativa, através da camada (1^·) do componente electrdnico e através da camada eléctrodo (11). De modo semelhante, o percurso (28) de embebimento de líquido passa através da cama da de suporte (13a) facultativa, através da camada (1^) do componente electrénico e através da camada eléctrodo (12). Deste modo, os percursos (27) de embebimento de líquido prolori gam-se desde a superfície exterior da folha (13a) até à superfície superior da camada reservatdrio (15), ao passo que os percursos (28) de embebimento líquido se prolongam desde a superfície exterior da folha (13a) até à superfície superior da camada reservatdrio (16). Uma vez colocadas as camadas (31) e (32) que contem o líquido sobre os percursos (27) e (28) de em bebimento de líquido, respectivamente, a água das camadas (31) e (32) é transportada ao longo dos percursos de embebimento de líquido para o interior das camadas reservatdrio (15) e (16) e também pera as camadas facultativas (17), (lô) e (19), se exis tirem.

Os percursos (27) e (28) de embebimento de líquido po dém assumir diversas formas. Os percursos (27) e (28) podem ter s forma de furos abertos que atravessam as camadas (13), (l^f) e (11) ou (12),conforme representado na Figura 2. Em al ternativa, os percursos (27) e (28) podem ter a forma de furos que estão cheios de um material para embeber líquidos, o qual é eficaz para rapidamente embeber líquido proveniente das cama das de gel (31) e (32), introduzindo-o nas camadas reservatdrio (15) e (16), respectivamente. Em alternativa, os percur- sos (27) e (28) podem ser formados nas camadas (13a), (14) e (11) uma quantidade suficiente de um polímero hidrc) filo do tipo utilizado para as matrizes reservatório (15) e (16). Geralmente, pelo menos cerca de 10 % em peso e preferencialmente pelo menos cerca de 20 % em peso (base de calculo a seco) da camada deve ser constituída por um polímero hidrófilo com o objectivo de proporcionar percursos de embe-bimento de água suficientes através de uma camada. Depois remove-se um revestimento descartável (não representado) das camadas adesivas (17) e (18) e coloca-se o dispositivo (20) sobre uma superfície (100) do corpo conforme representado na Figura 2. A Figura 2 representa um alçado principal do dispositivo (20) e, consequentemente, mostra apenas a disposição em camadas do sistema de eléctrodo "dador". Deve notar-se que o dispositivo (20), quando se encontra montado, contém também um isolador (26) e um sistema de eléctrodo contrário (9). A Figura 3 representa um alçado principal de um dispositivo alternativo (20a) para o fornecimento iontoforético de um fármaco, semelhante ao dispositivo (20) representado nas Figuras 1 e 2. No dispositivo (20a), as camadas (31) e (32) que contém o líquido encontram-se em lados opostos da folha (13b) em relação à representação da Figura 2. Antes da utilização separa-se a folha (13b) da folha (13a) rasgando ao longo da incisão linear (25). As camadas (31) e (32) que contêm líquido são depois removidas da folha (13b) e colocadas sobre os percursos (27) e (28) de embebimento de líquido, re£ pectivamente. O líquido das camadas (31) e (32) é então embebido ao longo dos percursos (27) e (28) para hidratar os di- ’30 versos componentes não hidratados do dispositivo (20a). ,/ %

As Figuras 4 e 5 ilustram outro dispositivo para for necimento iontoforético designado pelo número (50). Conforme melhor se observa na Figura 5, o dispositivo (50) encontra--se inicialmente separado em duas partes. A parte superior inclui a camada (14) do componente electrúnico e as camadas eléctrodo (11) e (12). A parte inferior inclui as camadas reservatório de agente (15) e (16), as bolsas (21) e (22) que contêm o líquido, o isolador (26) e as camadas facultativas, tais como a camada de membrana (19), as camadas adesivas (17) e (18) condutoras de iões e o revestimento descartável (38).

Conforme melhor se observa na Figura 4, a porção do fundo do dispositivo (50) é constituída por um revestimento de^ cartável (25) com a configuração de um T que possui uma ténue incisão linear (29). As camadas reservatório de agente (15) e (16) ou as camadas adesivas (17) e (18) facultativas, no caso de existirem, são descartáveis e estão acopladas ao revestimento descartável (25). Além disso, as bolsas (21) e (22) que contêm um líquido e o isolador (26) estão acoplados à parte inferior do revestimento descartável (25) existente sob a incisão linear (29). Nesta configuração, as bolsas (21) e (22) estão isoladas das camadas reservatório (15) e (16).

No caso de o líquido verter ou ser inadvertidamente libertado das bolsas, existe um risco diminuto de hidratar prematuramen te as camadas eléctrodo. 0 dispositivo 50 pode ser embalado com as partes superior e inferior embaladas separadamente ou conjuntamente, ficando a parte supe^ rior por cima da parte inferior mas com as bolsas (21) e (22) que contem a água na posição indicada na Figura *+.

Antes da utilização a parte inferior do dispositivo (50) assume nova configuração dobrando ou rasgando o revesti mento descartável (25) ao longo da incisão linear (29).

Deste modo, as bolsas (21) e (22) que contêm o líquido são movidas para uma posição entre as camadas reservatório de agente (15) e (16). Nessa posição as bolsas (21) e (22) per mitem a comunicação do fluído com as camadas reservatório (15) e (16), respectivamente. A parte superior do dispositi vo (50) é depois comprimida no sentido descendente conforme e indicado pelas setas na Figura 5> permitindo que os pinos (36) e (37) perfurem as bolsas (21) e (22) que contêm 0 líquido, respectivamente. 0 líquido da bolsa (21) é depois em bebido pela camada de embebimento (23) passando para o interior do sistema de electrodo não hidratado (8) para hidratar a camada reservatório (15) e facultativamente a camada de mem brana (19) e a camada adesiva (17). De modo semelhante, o lí quido da bolsa (22) é embebido pelo percurso de embebimento dlà^camada de embebimento (2*+) passando para o interior do sis tema de elóctrodo não hidratado (9) para hidratar a camada re servatório (16) e facultativamente a camada adesiva (18).

De acordo com esta variante, as camadas reservatório (15) e (l6) são constituídas preferencialmente por um material que se tome pegajoso quando hidratado, por exemplo, um hiâ?â gel pegajoso. Em alternativa, a superfície superior das cmg das reservatório (15) a (16) também pode ser revestida com uma camada adesiva condutora de iões e condutora de água. 0 contacto electrico entre as camadas reservatório

(15) e (16) e as camadas eléctrodo (11) e (12), respectivamen te, é mantido devido a natureza pegajosa das camadas (15) e (ló) ou, em alternativa, pela aplicação de um adesivo sobre as superfícies superiores cdas camadas (15) e (ló). Depois, remove-se o fevestimento descartável (38) das camadas adesivas (17) e (l8) e coloca-se o dispositivo (50) sobre uma superfície do corpo para permitir a administração do agente be nefico. 0 dispositivo (50) ilustrado nas Figuras k e 5 possui utilidade particular quando as matrizes dos reservatórios (15) e (ló) são constituídas total ou parcialmente por um material hidrófilo que possua uma tendência para aumentar de vo lume à medida que absorve o líquido hidratante. Este aspecto possui uma vantagem particular quando se utilizam hidrogeles hidrófilos como matrizes das camadas reservatório (15) e (ló), uma vez que os hidrogeles têm tendência para aumentar de volu me durante a hidratação. Mais preferencialmente, a parte superior do dispositivo (50) é presa sobre a parte inferior do dispositivo (50) depois de as camadas reservatório (15) e (ló) terem Sido offmpletsmsntelhiâriÊadâs volume.

Quando utilizado em associação com o reservatório (15) ou com o sistema electrico dador (8), o termo ^agente" refere-se aos agentes benéficos, tais como os fármacos pertencentes à classe dos que podem ser administrados através das supejr fícies do corpo. A expressão "férmaco" visa uma interpretação bastante ampla, tal como qualquer substância terapeuhicamente activa que seja fornecida a um organismo vivo para proporcio- nar um efeito desejado, normalmente benéfico. De um modo geral, isto engloba os agentes terapêuticos em todas as áreas terapêuticas principais incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, agentes anti-infecciosos, tais como os an tibiéticos e os agentes antivirais, analgésicos e combinações de analgésicos, anestésicos, anoréxicos, anti-artríticos,agen tes anti-asmáticos, anti-convulsivos, anti-depressivos, agentes anti-diabéticos, agentes anti-diarreia, anti-histamínicos, anti-inflamatérios, preparações anti-hemicrânia, preparações para enfermidades paralisantes, agentes anti-náuseas, anti-neo plésicos, farmacos contra a doença de Parkinson, antipruríti-cos, anti-psicoticos, anti-piréticos, anti-espasmõdicos incluindo os do trato gastrointestinal e urinário, agentes anti-co-linérgicos, simpatomiméticos, derivados da xantina, preparações cardiovasculares incluindo os bloqueadores do canal do cálcio, beta-bloqueadores, anti-arrítmicos, anti-hipertensi vos, diuréticos, vasodilatadores incluindo, de um modo geral, os das coronárias, do sistema periférico e cerebral, estimula dores do sistema nervoso central, preparações para a tosse e resfriados, descongestionantes, agentes para diagnósticos, hor monas, hipnóticos, imunossupressores, relaxantes musculares, parassimpatolíticos, parassimpatomiméticos, proteínas, pépti dos, psicoestimulantes, sedativos e tranquilizantes. A presente invenção é particularmente dtil para o fornecimento controlado de péptidos, polipéptidos, proteínas, macromoléculas e outros fármacos com tendência para serem instáveis, hidrolisados, oxidados, desnaturados ou de qualquer ou * tra fôrma degradados na presença de um líquido , tal como a água, necessário pare realizar a iontoforese. Por exemplo^ os fármacos que contêm uma ligação éster (isto é, esteréides) ou uma ligação amida (isto é, péptidos) podem ser hidrolisa-dos em água. Como exemplos específicos de fármacos que podem degradar-se na presença de água refere-se os catachois, tais como a apomorfina e a epinefrina, o salbutamol, os sulfidri-los, tais como o captoprilo, a nifedipina e os pépfcidoç, tais como o VIP e a insulina.

Como exemplos de outros péptidos e proteínas que podem ser administradas utilizando o dispositivo da presente in venção referem-se, sem qualquer limitação, LHRH, análogos de LHRH, tais como a buserelina, gonadorelina, nafrelina e leu-prolido, GHRH, insulina, heparina, calcitonina, endorfina, TRH, NT-36 (designação química: N=/*/*(s)-*í“Oxo-2-az:etidi-nil j7-carbonil ^-I.-histidil-L-prolinamida), liprecina, hormonas da pituitária (por exemplo, HGH, BMG, HCG, acetato de desmopressina, etc.), luteoides dos folículos, ¢( AMF, factor libertador do factor de crescimento (GFRF ou FLFC), yjKSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor de crescimento derivado das plaquetas, asparaginase, sulfato de bleomi cina, quimopapaína, colecistoquinina, gonadotropina coriéni-ca, corticotropina (ACTH), eritropoietina, epoprostenol (ini bidor da agregação de plaquetas), glucagona, hialaronidase, interferon, interleucina-2, menotropinas (urofolitropina (FSH) e LH), oxitocina, estreotoquinase, activador do plasminogé-nio tecidual, íiroquinase vasopressina, análogos de ACTH, ini- bidores da libertação de ANP, antagonistas da ângiotensina II, agonistas hormonais antidiuréticos, antagonistas hormo- % * nais antidiureticos, antagonistas da bradiquinina, CD*·)-, cere dase, os CSF, encefalinas, fragmentos Fab, supressores peptí dicos IgE, IgF-1, factores neurotroficos, agonistas da hormo na paratirdide, antagonistas da hofcmona paratiroide, antagonistas prostaglandinas, pentigetidos, proteína C, proteína S, inibidores da renina, timosina alfa-1, trombolíticos, TNF , vacinas, análogos dos antagonistas da vasopressina, anti-trip sina alfa-1 (recombinante). Q$a&do utilizado em associação com o reservatório (16) e/ou o sistema de eléctrodo contrario (9)? o termo "agente" significa qualquer sal electrdlito adequado farmacologicamente aceitável. Os sais electrdlitos adequados englobam os sais bio compatíveis e solúveis em água, tais como o cloreto de sddio, os sais de metais alcalinos, os sais de metais alcalino-terrosos, tais como os cloretos, os sulfatos, os nitratos, os carba matos, os fosfatos e os sais orgânicos, tais como os ascorba-tos, os citratos, os acetatos e suas misturas.

Os eleetrodos (11) e (12) são eldctrieamente condutores e podem ser constituídos por um metal ou por outro material electricamente condutor. Por exemplo, os eleetrodos (11) e (12) podem ser constituídos por uma delgada folha de metal ou por um metal depositado ou estampado sobre um suporte adequado. Como exemplos de metais adequados referem-se a prata, o zinco, prata/cloreto de prata, alumínio, platina, aço inoxidável, ouro e titânio. Sm alternativa os eleetrodos (11) e (12) podem ser constituídos por uma matriz polimérica que contenha uma car ga de enchimento condutora, tal como um pd metálico, pd de grafite, fibras de carbono ou qualquer outro material de enchimen- to conhecido que seja electricamente condutor. Os eléctrodos a base de polímeros podem ser fabricados misturando a carga de enchimento condutora numa matriz polimérica preferencial-mente hidrófóbãv' Por exemplo, pode misturar-se pá de zinco, pá de prata, pá de prata/cloreto de prata, carvão em pá, fibras de carvão e suas misturas numa matriz polimérica hidrá-foba (por exemplo, um copolímero de etileno/acetato de vini-lo), estando a quantidade preferencial de carga de enchimento condutora compreendida entre 30 e 90 % em volume e sendo a parte restante constituída pela matriz polimérica hidrofoba.

Os eléctrodos (11) e (12) estão electricamente ligados à fonte de energia na camada (1*0 utilizando meios bem conheci dos, por exemplo, circuitos flexíveis impressos, folhas delgadas metálicas, fios, ou por contacto directo. Em alternativa a utilização de uma pilha electrica como fonte de energia, o dispositivo (10) pode ser alimentado por um par gelvanico for mado pelo eléctrodo dador (11) e pelo eléctrodo contrário (12), que são constituídos por pares eleetroquímicos diferentes e colocados em contacto eléctrico um com o outro. Os mate riais típicos para os pares galvanicos para o fornecimento de um agente cationico englobam um eléctrodo dador (11) feito de zinco e um eléctrodo contrário (12) feito de prata/cloreto de prata. Um par galvanico Zn-Ag/AgCl proporciona um potencial eléctrico de aproximadamente 1 volt.

As camadas de embebimento (23) e (2*f) facultativas'po« dem ser constituídas por materiais para o embebimento de líqui dos, tais como o algodão, as esponjas, o triacetato de celulose, poliésteres de seda artificial, resinas poliméricas hidrá-

filas, etc. e suas misturas. Facultativamente, as passagens (21) e (22) podem estar cheias com o mesmo materiallpara em-bebimento do líquido ou com um material semelhante. A matriz dos reservatórios (15) e (16) pode ser feita de qualquer material adaptado para absorver e reter uma quantidade suficiente de líquido com 0 objectivo de permitir o transporte do agente através dela por iontoforese. Por exem pio, podem utilizar-se gazes feitas de algodão ou de outro tecido absorvente e também almofadas e esponjas, tanto de origem natural como sintética. Mais preferencialmente, a matriz dos reservatórios (15) e (16) é constituída, pelo menos parcialmen te, por um material polimérico hidrófilo. S possível utilizar polímeros hidrófilos tanto de origem natural como de origem sintética. Os polímeros hidrófilos adequados incluem as poli-vinilpirrolidonas, o álcool polivinílico, os óxidos de poli-etileno tais como o Polyox^^ fabricado pela Union Carbide

Corp., o Carbopol^ fabricado por BF Goodrich of Akron, OHj misturas de polioxietileno ou polietilenoglicdis com ácidos poliacrílicos, tais como o Polyox® misturado com Carbopol®, poliacrilamidas, Klicel®, dextrano reticulado, tal como 0 Sephadex (Pharmacia Fine Chemicals, AB, Uppsala, Suécia), Water Lock® (Grain Processing Corp., Muscatine, Iowa), 0 qual é um polímero de poliacrilato de sódio-co-acrilamida) enxertado em amido, derivados da celulose, tal como a hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose substituída inferior, e Na-carboximetilcelulose reticulada, tal como Ac-Di--Sol (FMC Corp., Philadelphia, Pa.), hidrogeles, tais como 0 metacrilato de poli-hidroxietilo (National Patent Development S.

Corp.), as gomas de origem nstural, quitosanq pectina, amido, goma de guar, goma de alfarroba e semelhantes, conjuntamente· com suas misturas. Entre esses produtos preferem-se as poli vinilpirrolidonas.

Facultativamente a matriz dos reservatórios (15) e (16) pode conter também um polímero hidrófobo, de preferência que funda quando aquecido, com 0 objectivo de melhorar a laminação dos reservatórios (15) e (16) relativamente às cama das adjacentes. Os polímeros hidrófobos adequados para utilização na matriz dos reservatórios (15) e (16) incluem, sem qual|uer limitação, polietileno, polipropileno, poliisoprenos e polialcenos, borrachas, copolímeros, tais como Kraton®, acetato de polivinilo, copolímeros de etileno/acetato de vini lo, poliamidas, tais como os nylons, poliuretanas, cloreto de polivinilo, resinas acrílicas e metacrílieas, t@iâ como os po límeros de ésteres de ácidos acrílicos ou metacrilicos com ál coois, tais como n-butanol, n-pentanol, isopentanol, 2-metil-butanol, 1-metilbutanol, 1-metilpentanol, 2-metilpentanol, 3-metilpentanol,2=:etilbutsnol, isooctanol, n-decanol e n-dode canol, sozinhos ou copolimerizados com monómeros etilenica-mente insaturados, tais como o ácido acrílico, 0 ácido metacri lico, acrilamida, metacrilamida, N-alcoximetil-acfilamidas, N-alcoximetil-metaerilamidas, N-tert-butilacrilaiiiida e ácido itacónico, ácidos N-alquil-maleâmieos de cadeia ramificada, em que o grupo alquilo possui 10 a 2b átomos de carbono, di-acrilatos de glicol e suas misturas. A maioria dos polímeros hidrófobos enumerados antes fundem sob a acção de calor.

Entre esses polímeros dá-se preferência aos gopolímegos de

- etileno/acetato de vinilo.

No caso de o fármaco ou o electrólito estarem presentes na matriz do reservatório antes dg hidratação, pode efec-tuar-se a mistura do fármaco ou do electrdlito com os componentes da matriz polimérica hidrófila mecanicamente, por trituração, por extrusão ou misturando o produto fundido a fluente, por exemplo. As camadas reservatório resultantes podem ser preparadas depois mediante fusão com um dissolvente, por extrusão ou por processamento de fusão a quente, por exemplo. Além do fármaco e do electrdlito, os reservatórios (15) e (16) podem conter também outros materiais convencionais, tais como corantes, pigmentos, cargas de enchimento inertes e outros ex cipientes. 0 isolador (26) é formado preferencialmente a partir de um material polimérico hidrófobo não condutor que seja impermeável à passagem dos iões e da água. Os materiais isoladores preferenciais são os copolímeros não porosos de ©tile*», no/acetato de vinilo e os plásticos de espumas celulares fechadas .

As áreas de contacto com a pele combinadas dos sistemas de eléctrodos (8) e (9) podem variar desde valores inferiores a 1 cm2 até valores superiores a 200 cm2. Contudo, o dispositivo (10) de tipo médio terá sistemas de eléctrodos cujas áreas de contacto com a pele combinadas variarão entre 5 e 50 cm2, aproximadamente.

Tendo em consideração a descrição geral da presente invenção e a descrição pormenorizada de alguns dos seus aspec

tos preferenciais, é evidente para os especialistas na matéria que são possíveis diversas modificações da presente inven ção sem que haja afastamento do seu âmbito, o qual fica apenas limitado pelas reivindicações anexas.

Rei-

Claims (48)

1. .f / REIVINDICAÇÕES 1.- Sistema de eléctrodo seco multilaminado para um dispositivo de aplicação iontoforética de um agente; accionado electricamente, possuindo o sistema de eléctrodo uma camada reser vatório que"inclui uma matriz hidratável substancialmente não hidratada para conter vim agente que se pretende aplicar, estando a camada reservatório adaptada de modo a ser colocada numa posição que lhe permita transmitir o agente a uma superfície do corpo, e uma camada eléctrodo em contacto eléctrico simultaneamente com a camada reservatório e com a fonte de energia, caracterizado por possuir: meios para hidratar a matriz substancialmente não :2 hidratada, possuindo esses meios uma bolsa flexível que contém uma diversidade de cápsulas quebráveis que contém um líquido, havendo comunicação do fluido da bolsa e das cápsulas com a matriz, de mo do que ao flectir a bolsa se faz com que as cápsulas se partam e libertem o líquido, correndo o líquido libertado para a matriz re servatório para hidratar a matriz e activar o sistema de elêctro do.
2. 2.- Sistema de eléctrodo seco multilaminado para um dispositivo de aplicação iontoforética de um agente, accionado electricamente, possuindo o sistema de eléctrodo uma camada reser vatõrio que inclui uma matriz hidratável substancialmente não hi dratada para conter um agente que se. pretende aplicar, estando a camada reservatório adaptada de modo a ser colocada numa posição que lhe permita transmitir o agente a uma superfície do corpo, e uma camada eléctrodo em contacto eléctrico simultaneamente com a camada reservatório e com a fonte de energia, caracterizado por possuir: meios para hidratar a matriz substancialmente não hidratada, possuindo esses meios uma camada que contém um líquido e que está inicialmente isolada da camada reservatório; e uma diversidade de percursos embebidos em líquido que se prolongam desde uma superfície exterior do dispositivo, através da camada eléctrodo, até â camada reservatório, pelo que ao colocar-se a camada que contém o líquido no exterior da super-

   fície se faz com que o líquido na camada que contém o líquido seja transmitido da camada que contém o líquido e corra ao longo dos percursos para a matriz hidratável e realize a hidratação da matriz e active o sistema de eléctrodo.
3. 3.- Sistema de eléctrodo seco multilaminado para um dispositivo de aplicação iontoforética de um agente, accionado electricamente, possuindo o sistema de eléctrodo tuna camada reser vatprio que inclui uma matriz hidratável substancialmente não hidratada para conter um agente que se pretende aplicar, estando a camada reservatório adaptada de modo a ser colocada numa posição que lhe permita transmitir o agente a uma superfície do corpo, e uma camada eléctrodo em contacto eléctrico simultaneamente com a camada reservatório e com a fonte de energia·, caracterizado por possuir: meios para hidratar a matriz substancialmente não hi dratada, possuindo esses meios uma bolsa que contém um líquido, estando a bolsa inicialmente isolada da matriz hidratável mas podendo mover-se de modo a com ela estabelecer uma comunicação de fluido; e meios para libertar o líquido da bolsa quando esta última se encontra numa posição que permita a comunicação do flui do com a matriz hidratável no sentido de hidratar a matriz e ac-tivar o sistema de eléctrodo.
4. 4. - Dispositivo âe eléctroâo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de o agente ser instável ou ficar degradado na presença do líquido.
5. 5. - Sistema de eléctrodo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de o sistema de eléctrodo ser um sistema de eléctrodo dador e o agente ser um fãrmaco.
6. 6. - Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindica ção 5, caracterizado pelo facto de o líquido ser água.
7. 7. - Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindica ção 5, caracterizado pelo facto-de o líquido ser uma solução aquo sa ou uma suspensão aquosa contendo um fármaco'.'
8. 8. -. Sistema de eléctrodo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de o sistema de eléctrodo ser um sistema de eléctrodo contrário e o agente ser um electrõlito.
9. 9. - Sistema de eléctroâo de-acordo com a reivindica ção 8, caracterizado pelo facto de o electrõlito ser um sal elec- trolítico solúvel em água.
10. 10. - Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o líquido ser a água.
11. 11. - Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o líquido ser uma solução aquosa ou uma suspensão aquosa do electrólito.
12. 12. - Sistema do.eléctrodo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a bolsa se prolongar através da camada eléctrodo.
13. 13. - Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a bolsa ser formada por um material flexível impermeável aos líquidos.
14. 14. -' Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindi cação 1, caracterizado por possuir um material embebível em líquido adjacente ã camada reservatório de forma a poder haver comu nicação de fluidos com a bolsa, estando esse material embebível em líquido adaptado de modo a transportar o líquido libertado das cápsulas através de uma superfície da camada reservatório.
15. 15. - Sistema de eléctrodo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de o sistema de eléctrodo multilaminado possuir uma camada adesiva condutora

    de iões adaptada de modo a prender o sistema de eléctrodo à super flcie do corpo.
16. 16. - Sistema de eléctrodo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de o siste ma de eléctrodo multilaminado possuir uma camada constituída por uma membrana semi-permeãvel colocada entre a camada reservatório e a superfície do corpo.
17. 17. - Sistema de eléctrodo de acordo c-om a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a camada reservatório possuir uma superfície que tem uma diversidade de sulcos que permitem a comunicação de fluido com a bolsa, estando esses sulcos adaptados para transportar o líquido libertado das cápsulas através de uma superfície da camada reservatório.
18. 18. - Sistema de eléctrodo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de a matriz ser constituída por um polímero hidrofílico.
19. 19. - Sistema de eléctrodo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de a matriz ser constituída por uma mistura de um polímero hidrofílico e de um polímero hidrofóbico.
20. 20. - Sistema de eléctrodo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de a superfície do corpo ser pele intacta ou uma membrana mucosa.
21. 21. - Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de tanto o sistema de eléctrodo como a camada que contém o líquido se encontrarem separados sobre uma folha, podendo a camada que contém o líquido ser separada da folha ã qual está ligada.
22. 22. - Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de a folha estar adaptada para ser o intermediário partido ou dobrado entre o sistema de eléctro do e a camada que contém o líquido.
23. 23. - Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindi cação 21, caracterizado pelo facto de a camada que contém o lx- . quido estar situada entre a folha e um revestimento para liberta ção.
24. 24.- Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindi cação 21, caracterizado pelo facto de a folha ser constituída por um material impermeável à água.
25. 25.- Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindi cação 21, caracterizado pelo facto de a folha possuir um entalhe enfraquecido entre a camada que contém o líquido e o sistema de eléctrodo.
26. 26. - Dispositivo para a aplicação iontoforêtica de um agente, accionado electricamente, caracterizado por possuir um sistema de eléctrodo dador seco multilaminado de acordo com a reivindicação 5, um sistema de eléctrodo contrário seco multilaminado de acordo com a reivindicação 8 e uma fonte de energia eléctrica que está electricamente ligada ao sistema de eléctrodo dador e ao sistema de.eléctrodo contrário, estando os sistemas de eléctrodos separados por um separador impermeável aos iões.
27. 27. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de o separador ser constituído por um polímero hidrofõbico,
28. 28. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de a fonte de energia ser uma pilha eléctrica.
29. 29.- Sistema de eléctrodo de acordo com a reivind_i cação 3, caracterizado pelo facto de possuir uma camada embebida num fluido que comunica com a camada reservatório do agente. -.9
30. 30. - Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindi cação 3, caracterizado pelo facto de os meios que libertam o líquido da bolsa serem constituídos por um pino adaptado para perfurar a bolsa quando a camada eléctrodo é colocada em contacto eléctrico com a camada reservatório.
31. 31. - Processo para hidratar um sistema de eléctrodo seco multilaminado de um dispositivo para a aplicação iontofo rética de um agente, accionado electricamente, possuindo o sistema de eléctrodo uma camada reservatório que contém uma matriz hidratável substancialmente não hidratada para conter um agente que se pretende administrar, estando a camada reservatório adapta da para ser colocada de modo a transmitir o agente â superfície do corpo e uma camada eléctrodo em contacto eléctrico com a fonte de energia e com a camada reservatório, caracterizado pelo facto de: se proporcionar uma bolsa flexível que contém uma variedade de cápsulas quebráveis que contêm um líquido, havendo comunicação de fluido entre essas cápsulas e a camada reservató rio; e se aplicar pressão suficiente à bolsa para fazer com que as cápsulas se quebrem e libertem o líquido na matriz hidratável.
32. 32. - Processo para hidratar um sistema de eléctro-do seco multilaminado de um dispositivo para aplicação iontoforê tica de um agente, accionado electricamente, possuindo o sistema de eléctrodo uma camada reservatório que contêm uma matriz hidra tável substancialmente não hidratada para conter um agente que se pretende administrar, estando a camada reservatório adaptada para ser colocada de modo a transmitir o agente à superfície do corpo e uma camada eléctrodo em contacto eléctrico com a fonte de energia e com a camada reservatório, caracterizado pelo facto de: se proporcionar uma camada que contêm um líquido e que está inicialmente isolada da camada reservatório e uma diver sidade de percursos embebidos em líquido- que se prolongam desde uma superfície exterior do dispositivo, através da camada eléctrodo, até â camada reservatório; e se colocar a camada que contém o líquido sobre a superfície exterior fazendo com que o líquido na camada que contém o líquido seja libertado dessa camada e corra ao longo dos percursos para a matriz hidratãvel para hidratar a matriz e acti_ var o sistema de eléctrodo.
33. 33. - Processo para hidratar um sistema de eléctrodo seco multilaminado de um dispositivo para a aplicação iontofo rética de um agente, accionado electricamente, possuindo o siste ma de eléctrodo uma camada reservatório que contém uma matriz hi dratável substancialmente não hidratada para conter um agente que se pretende administrar, estando a camada reservatório adaptada para ser colocada de modo a transmitir o agente â superfície do corpo e uma camada eléctrodo em contacto eléctrico com a fonte de energia e com a camada reservatório, caracterizado pelo facto de: se proporcionar uma bolsa que contém um líquido a qual está inicialmente isolada da matriz .hidratãvel; se movimentar a bolsa para permitir a comunicação do fluido com a matriz hidratável; e se libertar o líquido da bolsa quando esta última permite a comunicação de fluidos com a matriz hidratável num sentido de hidratar a matriz e de activar o sistema de eléctrodo.
34. 34. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 31, 32 ou 33, caracterizado pelo facto de o agente ser instável ou ficar degradado na presença do líquido. J
35. 35. - Sistema de eléctrodo de acordo com qualquer das reivindicações 31, 32 ou 33, caracterizado pelo facto de o sistema de eléctrodo ser um sistema de eléctrodo dador e o agente ser um fãrmaco.
36. 36.- Sistema de eléctrodo de acordo com a reivind_i cação 35, caracterizado pelo facto de o líquido ser água. 12

    **3p*ew·
37. 37. - Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindi cação 35, caracterizado pelo facto de o líquido ser uma solução aquosa ou uma suspensão aquosa contendo um fãrmaco.
38. 38. - Sistema de eléctrodo de acordo com qualquer das reivindicações 31, 32 ou 33, caracterizado pelo facto de o sistema de eléctrodo ser um sistema de eléctrodo contrário e o agente ser um electrõlito.
39. 39. - Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindi cação 38, caracterizado pelo facto de o líquido ser a água.
40. 40. - Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindi cação 38, caracterizado pelo facto de o líquido ser uma solução aquosa ou uma suspensão aquosa do electrõlito. '
41. 41. - Processo de acordo com a reivindicação 31, ca racterizado pelo facto de se colocar uma camada embebida num fluido em comunicação simultânea com a bolsa e com o reservatório do agente, sendo a Camada embebida eficaz para distribuir o líqui do libertado das cápsulas através de uma superfície da camada, re servatõrio.
42. 42.- Processo de acordo com a reivindicação 31, ca racterizado pelo facto de se proporcionar uma diversidade de sul cos numa superfície da camada reservatório, permitindo esses sul cos a comunicação de fluido com a bolsa, sendo esses sulcos eficazes para distribuir o líquido libertado das cápsulas através de uma superfície da camada reservatório.
43. 43. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 31, 32 ou 33, caracterizado pelo facto de a matriz ser constituída por um polímero hidrofílico.
44. 44. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 31, 32 ou 33, caracterizado pelo facto de a matriz ser constituída por uma mistura de um polímero hidrofílico e de um polímero hidrofõbico.
45. 45. - Processo de acordo com a reivindicação 32, ca racterizado pelo facto de se colocar o sistema de eléctrodo e a camada que contém o líquido separados sobre uma folha.
46. 46. - Processo de acordo com a reivindicação 45, ca racterizado pelo facto de se cortar ou dobrar a folha intermédia entre o sistema de eléctrodo e a camada que contém o líquido.
47. 47. - Processo de acordo com a reivindicação 45, ca racterizado pelo facto de se vedar a camada que contém o líquido entre a folha e um revestimento de libertação.
48. 48.- Processo de acordo com a reivindicação 33, racterizado pelo facto de o líquido ser libertado a partir da bolsa por perfuração dessa bolsa com um pino. Lisboa^ 25. de i