PT99015B - Processo para a preparacao de di-hidropiridazinonas,piridazinonas e compostos afins e de composicoes fungicidas que os contem - Google Patents

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Enrique Luis Michelotti
Ronald Ross
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Description

ROHM AND HAAS COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DI-HIDROPIRIDAZINONAS,PIRIDAZINONAS E COMPOSTOS AFINS E DE COMPOSIÇÕES FUNGICIDAS
QUE OS CONTÊM
A presente invenção refere-se a piridazinonas e a di-hidropiridazinonas substituídas e a compostos afins, às composições que contêm esses compostos e a um método para controlar fungos utilizando uma quantidade fungicida desses compostos.
Embora sejam conhecidos muitos tipos diferentes de compostos para utilização como fungicidas e, em particular, para utilização como fungicidas agrícolas, continua a ser necessário investigar novos fungicidas agrí colas.' Em particular, é necessário investigar fungicidas agrícolas que se jarrva ctivos contra as doenças fúngicas do arroz. Em consequência, de acordo com um dos seus aspectos, a presente invenção refere-se à utilização de uma classe de piridazinonas, di-hidropiridazinonas e de compos. tos afins e de composições que os contêm para o controlo de doenças fúngicas em agricultura, em particular no caso do arroz.
Por outro lado, embora sejam conheci2 /
dos tipos diversos de compostos para utilização como fungicidas para os seres humanos, continua a ser necessário pesquisar outros compostos não tóxicos, patogenicamente selectivos, úteis para controlar doenças fúngicas nos seres humanos. Em consequência, a presente invenção visa também compostos desse tipo para utilização farmacêutica, particularmente para o controlo de doenças fúngicas nos seres humanos.
Os compostos utilizados na presente in venção são compostos afins da piridazinona, de fórmula geral
na qual
A representa um grupo de fórmula geral
-(CHR2)n-CHR -Z-;
-CF2- CF2-Z-5
-(CHR2)n-O-Z;
-(CHR2)n-S-Z-;
-O-CHRy-Z-;
-CR2=CR7-Z-;
-CR2=N-Z-;
CHR^CR =Y-; ou -CR2=CR2-Y-;
D representa um grupo de fórmula geral CRg ou um átomo de azoto;
Q representa um grupo aromático seleccionado entre grupos de fórmulas
0‘
Z representa um grupo carbonilo (C=0) ou tiocarbonilo (C=S);
Y representa um átomo de carbono que comporta como substituintes átomos de halogéneo ou grupos alcoxi, alciniltio ou triazolilo;
R^ representa um grupo alquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, hidrazidal e seus derivados, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, fenilo, fenilalquilo, fenilcarbonilo, alcenilo, halogenoalcenilo, fenilalcenilo, alcinilalcenilo, alcinilo, halogenoalci nilo, fenilalcinilo, heterociclilo, heterociclilalcinilo, cicloalquilalcinilo, alcenilalcinilo, hldEQXialcinilo, alcoxialcinilo, alcanoiloxialcinilo, formilalcinilo, trialquilcililalcinila; trialquil-estanho-alci nilo, halogenoalcenilalcinilo, carboxialcinilo ou alcoxicar (
5»z bonilalcinilo;
R2 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-Cg, fenilo ou ciano;
R? representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-j-Cg, fenilo, ciano, alcinilo, alcinilalcenilo, dialcinilo, halogenoalcinilo e alcenilalcinilo;
Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de.halogéneo ou um grupo alcoxi;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi ou nitro;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halogeno alquiltio, fenilo, fenoxi ou ciano; ou
R2 θ Rg representam, considerados em conjunto, uma ponte de alquilo C^-Cg, alquileno C2~Cg ou carbo
- nilo; ou
R2 e R? representam, considerados em conjunto, um anel fenilo condensado ou cicloalquilo C^-Cgj
X representa um átomo de oxigénio (0) ou de enxofre (S);
Λ ο símbolo η representa 0, 1 ou 2; e os seus sais ag?onomicamente aceitáveis.
tempo halogéneo significa um átomo de bromo, flúor, cloro ou de iodo.
termo alquilo significa,por exem pio, um grupo alquilo C^-Cg, de cadeia linear ou ramificada, tal como um grupo metilo, etilo, n-butilo ou t-butilo. 0 termo hidroxialquilo significa, por exemplo, um grupo hidroxialquilo C^-Cg, tais como 1-hidroxi-propilo ou 3-hidroxibutilo. 0 termo cianoalquilo significa, por exemplo, um grupo cianoalquilo C^-Cg, tal como um grupo cianometilo. Um radical hidrazidal é, por exemplo, um hidreto de alquilo terminal, tal como acetil-hidrazida, por exemplo, um composto da presente invenção em que tem este significado pode ser a 6-halogenofenil-2-acetil-hidrazida-4,5-di-hidropi ridazinona. Um hidreto de alquilo não terminal pode comportar grupos orgânicos, tais como, por exemplo, 6-halogenofenil-2-[N-acetil-hidrazida-(N’-2,4-pentanodiona-hidrazona)]-4,5-piridazinona ou, por exemplo, 6-halogenofenil-2-[N-acetil-hidrazina-(N’-halogenofenil-hidrazona)]—4,5-di-hidropiridazinona. Outras variantes podem englobar as formas ciclizadas tais como 6-halogenofenil-2-(alquil-1-pirazoil-metileno)-4,5-di-hidropiridazinona; 6-halogenofenil-2-(1,3,4-oxadia zin-2-ona-5-il-metileno)-4,5-di-hidropiridazinona; ou 6-halogenofenil-2-[2,3,4-oxadiazin-2-ona-3-(2’-alcenil)-5-il-metileno]-4,5-di-hidropiridazinona. Os substituintes alcinilo para esses compostos cíclicos podem englobar os grupos
... .^5*
2-pentinilo- 2-butinilo e 3-halogeno-2-propinilo. Como exemplo, refere-se a 6-(4-clorofenil)-2-(1,3,4-oxadiazin-2-ona-3-(3’-iodopropargil)-5-il-metileno]-4,5-di-hidropiridazinona .
Como exemplo de um grupo alquilo hete rociclilo refere-se a 6-halogenofenil-2-(alquil-4-isoxolilalquil)-4,5-di-hidropiridazinona.
termo cicloalquilalquilo significa, por exemplo, grupos cicloalquil(C^-Cg)-alquilo C^-Cg, tais comoogpupo ciclopropilmetilo. 0 termo heterociclilalquilo significa , por exemplo, um grupo heterociclilalquilo C^-Cg, tal como 2,3-epoxipropilo ou alquil-2-furanil-metileno. 0 termo fenilalquilo significa, por exemplo, um grupo fenilalquilo C^-Cg, tal como benzilo ou 3-clorobenzilo. 0 termo alcenilo significa, por exemplo, um grupo alcenilo C^-Cg, tal como 2-butenilo,
3- metil-2-butenilo ou alenilo.= 0 ter.mo halogenoalcenilo significa, por exemplo, um grupo halogenoalcenilo Cg-Cg, tal como 3-bromo-2-propenilo, 3,3-dibromo-2-propenilo.ou
4- bromo-2-butenilo. 0 termo fenilalcenilo significa, por exemplo, um grupo fenilalcenilo C^-Cg, tal como 3-fenil-2-propenilo. 0 termo alcinilalcenilo significa por exemplo, um grupo alcinil (C^-Cg)-alcenilo C2~Cg, tal como 3-(3-metil-2-propinil)-2-propenilo ou 3-acetilenil-2-propenilo. 0 termo alcinilo significa, por exemplo, um grupo alcinilo ou dialcinilo C^-C^g, tal como 2-propinilo, 2-butinilo, 1-metil-2-butinilo,
2-pentinilo,
1-metil-2-pentinilo, 3,vinil-2-propinilo, 3-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 5,5-dimetil-2-pentinilo, 2-hexinilo, penta-2,4-diinilo, 2-octinilo ou 2-decinilo. 0 termo halo geno--alcinilo significa, por exemplo, um grupo alcinilo C^-Cg, tal como 3-iodo-2-propinilo, 4-cloro-2-butinilo,
4-bromo-2-butinilo, 4-fluoro-2-butinilo, 4,4-difluoro-2-butinilo, 4,4-difluoro-2-butinilo, 5-fluoro-2-pentinilo ou 4-fluoro-2-pentinilo. 0 termo fenilalquilo significa, por exemplo, um grupo fenilalcinilo C^-C^, tal como 3-fenil-2-propinilo ou 3-(4-clorofenil)-2-propinilo. 0 termo 'tetercciclilalcinilo significa, por exemplo, um grupo heterociclil-alquinilo C^-Cg, tal como 3-(2-tienil)-2-propinilo. 0 termo cicloalquilalcinilo significa, por exemplo, um grupo 3-ciclo-hexil-2-propinilo ou 4-ciclo-hexil-2-butinilo. 0 termo alcenilalcinilo significa, por exemplo, um grupo alcenil(C^-Cg)alcinilo C^-C6, tal como 3-(vinil)-2-propinilo,
3- (2-metilvinil)-2-propinilo ou 3-(2-propenil)-2-propinilo.
termo hidroxialcinilo significa, por exemplo, um grupo hidroxialcinilo C^-C^, tal como 5-hidroxi-2-pentinilo ou
4- hidroxi-2-pentinilo, 0 termo alcoxialcinilo significa, por exemplo, um grupo alcoxi (C^-Cgl-alcinilo C^-Cg, tal como 4-metoxi-2-pentinilo ou 4,4-dietoxi-2-butinilo. 0 termo alcanoiloxialcinilo significa, por exemplo, um grupo alcanoiloxi(C^-C^)-alcinilo C^-C^, tal como 4-acetiloxi-2-pentinilo. 0 termo formilalcinilo significa, por exemplo, um grupo formilalcinilo C^-C^, tal como 3-formil-2-propinilo. 0 termo trialquilsililaloinilo significa, por
Ί ; Λ .¼ exemplo, um grupo trialquilsilil(C^-Cg)-alcinilo C^-Cg, tal como 3-trimetilsilil-2-propinilo. 0 termo trialquil-estanho-alcinilo singifica por exemplo, um grupo trialquil(C^-Cg)-estanho-alcinilo C^-Cg, tal eomo 3-(tri-n-butil-estanho)-2-propinilo. 0 termo halogenoalcenilalcinilo significa, por exemplo, um grupo halogenoalceniKC^-Cgj-alcinilo C^-Cg, tal como 3-(1,2,2-trifluorovinil)-2-propinilo. 0 termo carboxialquilo significa, por exemplo, um grupo carboxialcinilo C^-Cg, tal como 3-carboxi-2-propinilo. 0 termo alcoxicarbonilalcinilo significa por exemplo, um grupo alcoxi(-Cg)-carbonilalcinilo C^-Cg, tal como 3-(metoxicarbonil)-2-propinilo e semelhantes.
R2 e podem estar unidos para formar conjuntamente uma ponte de alquilo C^-C^, alquileno (Cg-C^) ou carbonilo, a qual pode ser, por exemplo, uma ponte de cadeia linear relativamente simples, tal como sucede com 4,4a,
5,6-tetra-hidro-8-halogeno [h]-cinolin-2-R^-3-ona ou com a sua forma 5,6-di-hidro. Rg θ R^ podem estar unidos conjuntamente numa ponte de alquilo C^-C^, alquileno C^-C^ ou carbo nilo diferente da cadeia linear simples, tal como sucede com a estrutura de aneis condensados exemplificada por 8-R'-acenafto-[1,2c]piridazin-9-ona.
Rg e R? podem estar unidos entre si para formar conjuntamente um anel fenilo condensado.
termo heterociclilo’' engloba os sistemas de anéis bicíclicos ou os anéis saturados ou parcial10
..mente saturados, aromáticos, pentagonais ou hexagonais, que contêm até 10 átomos e possuem um heteroátomo seleccionado entre átomos de oxigénio, enxofre ou de azoto. Como exemplos, re ferem-se os grupos tienilo, epoxi, benzotienilo, piridilo, quinolilo e semelhantes.
Por outro lado, de acordo com a presente invenção, proporcionam-se composições que contêm os compostos da presente invenção descritos antes. Além disso, muitos dos compostos úteis da presente invenção são novos. Os compostos que são novos englobam aqueles em que representa um grupo alcinilo ou alcinilo substituído.
De acordo com uma variante da presente invenção, os compostos que são úteis têm a fórmula geral (I) na qual
A fepresenta um grupo de fórmula geral
-(CHR^-CHR^Z-;
-CR2=CR7-Z-;
-cr2 =n-z-;
-CHR2-CR7=Y-; ou
CE2 = CR2Yé-;
11-/
D representa um grupo de fórmula geral CRg ou um átomo de azoto;
Q representa um grupo aromático seleccioando entre
foi© ofoT
- 12 - f
Z representa um grupo carbonilo (C=0) ou tiocarbonilo (C=S);
Y representa um átomo de carbono que comporta como substituintes átomos de halogéneo ou grupos alcoxi C-j-Cg, alcinil(C^-Cg)-tio ou triazolilo;
representa um grupo alquilo C^Cg de cadeia linear ou ramificada, hidroxialquilo C^-Cg, cianoalquilo C^-Cg, cicloalquil-alquil (C^-Cg), alquilo C^—Cg, heterociclilalquilo C^-Cg, fenilo, fenilalquilo C^-Cg, alcenilo C^-Cg, halogenoalcenilo C^-Cg, fenilalcenilo C^-Cg, alcinilCC^-CgJalceniloC^-Cg, alcinilo C^-C^q, dialcinilo C4-C2O’ halogenoalcinilo C^-Cg, fenilalcinilo C^-Cg, heterociclil-alcinilo C^-Cg, cicloalquiKC^-Cgj-alcinilo C^-Cg , alcenilCC^-Cg)-alcinilo C^-Cg, hidroxialcinilo C^-Cg, alcoxi(C^-Cg)-alcinilo C^-Cg, alcanoiloxi (C^-Cg-)— -alcinilo C^-Cg, formilalcinilo C^-Cg, trialquil(C-j—Cg)-silil-alcinilo C^-Cg >
(C^-Cg)-estanho-alquinilo C^-Cg,
-alcenil(Cg-Cg)-alcinilo C^-Cg, carboxi-alcinilo ; Cg-Cg ou alcoxi(C^-Cg)-carbonil-alcinilo C^-Cgj trialquil halogenoRy representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^, fenilo, ciano, alcinilo C^-Cg, alcinil( C^-Cg )-alcenilo C2-Cg', '4^20’ dialcinilo C,, — C^n, halogeno-alcinilo CQ-C< ou '3 6
alcenil(Cg-Cg)-alcinilo C^—Οθ;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^, fenilo ou ciano;
e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi C^-Cg ou nitro;
representa um átomo ou um grupo nitro, alquil(C^-Cg)-tio, geno-alcoxi C^Cg, fenilo, fenoxi ou de hidrogénio ou de halogéneo alquilo C^-Cg, alcoxi C^-Cg, halogeno-alquilo C^-Cg, halohalogeno-alquil(C1-Cg)-tio, ciano; ou
R2 θ Rg formam conjuntamente uma ponte de alquilo C^-Cg, alquileno C2~Cg ou carbonilo; ou
R2 e R?. formam conjuntamente um anel fenilo condensado ;
X representa um átomo de oxigénio (0) ou de enxofre (S); e n representa zero, 1 ou 2; e os seus sais agronomicamente aceitáveis .
De acordo com um aspecto mais preferencial da presente '- · invenção, os compostos utilizados
na qual
R^ representa um grupo alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada, um hidroxialquilo C^-Cg, cianoalquilo C-j-C , cicloalquil(Cg-Cg)-alquilo C^-Cg, heterociclilalquilo C^-Cg, fenilo, fenilalquilo C^-Cg, alcenilo Cg-Cg, halogenoalcenilo Cg-Cg, fenilalcenilo Cg-Cg, aleinilo(Cg-Cg)-alcenilo θ2“ΰ6’ alcinilo Cg-C dialcinilo C^-C^q, halogenoalcinilo Cg-Cg, fenilalcinilo C„-Cc , heterociclilalcinilo C_3 o 3
-Cg, cicloalquil( C^-Cg )-alcinilo Cg-Cg, alce. nil(Cg-Cg)-alcinilo Cg-Cg, hidroxialcinilo C^-Cg, alcoxi(C1-Cg)-alcinilo Cg-Cg, alcanoiloxi(C^-Cg)-alcinilo C^-Cg, formilalcinilo Cg-Cg, trialquil(-Cg)-silil-alcinilo Cg-Cg, trialquiKC^Cgí-estanho-alcinilo C^-Cg, halogenoalcenil(C^-Cg)-alcinilo C^-Cg , carboxialcinilo Cg-Cg ou alcoxicarbonil(C^-Cg)-alcinilo Cg-Cg;
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 2 alquilo C^-Cgj
Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-Cg ou alcoxi C^-Cgj ou
R^ e R^ formam conjuntamente uma ponte de alquilo C^-C^, alcenilo ou carbonilo;
representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-Cg ou nitro;
R,_ representa um átomo de hidrogénio ou de halogé neo ou um grupo alquilo C^-Cg, alcoxi C^-Cg, fenoxi, halogenoalquilo C^-Cg, alquiKC^-Cg)-tio, ciano, fenilo ou halogenoalcoxi C^-Cg;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ; e representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-Cg, fenilo, alcinilo C^-C^q, alcinilCC^-Cg)-alcenilo C^-Cg , dialcinilo halogenoalcinilo C^-Cg ou alcenilo(C^-Cg í-alcinilo-C^-Cg;
e os seus sais agronomicamente aceitáveis.
São mais preferenciais os compostos em que R^ representa um grupo alcinilo C^-C^, alcenilo C^-Cg, alcenil(C^-Cg )-alci,nilo C^-Cg ou alciniKC^-Cgí-alcenilo C3C6; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cgj representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi C-|-Cg!
R^ e R^ formam conjuntamente uma ponte de alquilo C-j-C^, alcenilo C^-C^ ou carbonilo;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halog£ neo ou um grupo alquilo C^-C^;
Rj. representa um átomo de hidrogénio ou de halog£ neo ou um grupo halogeno-alcoxi C^-C^;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; e
R? representa um átomo de hidrogénio.
São compostos ainda mais preferenciais da presente invenção os compostos nos quais R^ representa um grupo 2-pentinilo, 2-hexinilo, 3-vinil-2-propinilo, 4-flúoro-2-pentinilo, 5-flúoro-2-pentinilo, ou 3-(1-propenil)-2-propinilo,
R^ representa um átomo de hidrogénio ;
R^ representa um átomo de hidrogénio, R2 e R^ podem formar conjuntamente uma ponte de alquilo C1-C3’ e
R^ representa um átomo de hidrogénio, cloro ou de flúor ou um grupo metilo;
R representa um átomo de cloro, flúor ou de bromo ou um grupo trifluorometoxi; representa um átomo de hidrogénio ou de flúor e
R? representa um átomo de hidrogénio.
Os compostos preferidos nos quais R^ representa um grupo 2-pentinilo são aqueles em que R2, R^, Rg e R,., representam, cada um, um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de cloro e R^ representa um átomo de hidrogénio ou de fluor.
Um segundo aspecto preferido da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral
na qual representa um grupo alquinilo C^-Cg , aleinil(C2-Cg)-alcinilo C^-Cg, halogeno-alcinilo C^-Cg, alcenil(C2“Cg)-alcinilo C^-Cg ou trialquil(-C<)-estanho-alcinilo C^-Crj o 3 o representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg; ou
R2 e formam conjuntamente uma ponte de alquilo C^-Cy alcenilo C2~C3 ou carbonilo;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-Cg?
Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-Cg ou alcoxi C^-C^;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halo géneo; e
R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; e os seus sais agronomicamente aceitáveis.
Os compostos mais preferidos, de acordo com esta variante, são os compostos nos quais R^ representa um grupo alcinilo C^-Cgj
R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halo géneo;
R2 e R^ formam conjuntamente uma ponte de alquilo C1C3;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-Cgj
Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Cq-Cg ou alcoxi C.-C;
6
Rg representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; e
Ry representa um átomo de hidrogénio ou de flúor.
Dá-se ainda maior preferência aos compostos nos quais R^ representa um grupo 2-pentinilo, 4-flúoro -2-pentinilo, 3-vinil-2-propinilo ou 5-flúoro-2-pentinilo,
R2 representa um átomo de hidrogénio;
representa um átomo de hidrogénio e R2 e R^ formam conjuntamente uma ponte de alquilo C1C35
R^ representa um átomo de hidrogénio, flúor ou de cloro;
Rg representa um átomo de flúor, cloro ou de bromo;
Rg representa um átomo de hidrogénio; e
R^ representa um átomo de hidrogénio.
De todos, dá-se maior preferência aos com posos nos quais R^ representa um grupo 2-pentinilo; R2, R3 Rg e R? representam, cada um, um átomo de hidrogénio;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor e Rg representa um átomo de cloro.
Alguns compostos que são úteis no processo da presente ivenção são conhecidos e encontram-se comercialmente disponíveis. Todavia, nunca anteriormente se revelou que eram activos contra Pyrioularia oryzae, pelo que nunca foram descritos como sendo activos em conformidade com 0 método da presente invenção. Esses compostos englobam os que estão numerados de 1 a 5, no Quadro I adiante apresentado.
Os compostos di-hidropiridazinona da pre_ sente invenção são preparados, por exemplo, através de uma sequência de dois passos, a partir de um ácido ou éster de aril-aceto de fórmula geral
... ... ~vf
0
Q—CCH2CH2C0Ra (II) na qual o símbolo Q tem o significado definido antes na fórmula geral I e R„ representa um átomo de hidrogénio
CL ou um grupo alquilo. Faz-se reagir um composto de fórmula geral II com aproximadamente 1 equivalente de hidrazina ou de uma hidrazina substituída de fórmula geral
FLNNHR, 2 b (III) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral
(IV)
Como exemplos de dissolventes adequados para esta reacção referem-se os álcoois, tais eomo etanol, n-propanol· ou n-butanol. A reacção efectua-se geralmente a uma pressão próxima da atmosférica e a uma temperatura com o o preendida entre cerca de -10 C e cerca de 200 C. De preferência, a temperatura utilizada está compreendida entre cerca de 25°C e cerca de 150°C e mais preferencialmente entre cerca de 50°C e cerca de 125°C.
Depois , efectua-se a alquilação do composto de fórmula geral IV na qual R^ representa um átomo de hidrogénio utilizando um agente de alquilação adequado, por exemplo, um mesilato de aloinilo ou um halogeneto de alquinilo, recorrendo a um procedimento de N-alquilação con vencional, por exemplo, utilizando hidreto de sódio no seio e um dissolvente polar aprótico, tal como a dimetilformamida (DMF) ou utilizando um catalisador de transferência de fase, tal como o hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio, para obter di-hidro-piridazinona pretendida (fórmula geral IV na qual R^ não representa um átomo de hidrogénio) da presente invenção. A reacção efectua-se geralmente a uma temperatura como o preendida entre cerca de MO C e cerca de 250 C. Mais prefe reneialmente efectua-se a reacção a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 100°C.
A di-hidropiridazinona de fórmula geral IV na qual Rfe representa um átomo de hidrogénio pode ser convertida na correspondente piridazinona da presente invenção, por exemplo, por oxidação com bromo. A reacção efectua-se, geralmente, no seio de um dissolvente ácido orgânico, tal como o ácido acético a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 150°C. Mais preferivelmente, a temperatura estará compreendida entre cerca de 20°C e eerca de 100°C e mais particularmente entre cerca de 50°C e cerca de 75°C.
Os arilcetoácidos iniciais podem ser obtidos no comércio ou preparados por procedimentos conhecidos ,/
.......m·· descritos na literatura, tais como 1) a acilação de Friedel-Crafts de compostos aromáticos com anidrido succínico, 2) uma condensação de éster malónico (preparação do bis(di-t-butil-carboxi)-etilcarboxietano a partir do malonato de di-t-butilo, acilação com cloreto de acilo aromático e descar boxilação do cetotriéster) ou 3) uma condensação de Claisen.
Tipicamente, os mesilatos de alcinilo e os halogenetos de alcinilo utilizados no passo de alquilação do procedimento são preparados por meios conhecidos na especialidade, por exemplo:
a) a partir de álcoois comercialmente disponí veis
CH3SO2C1 LiBr R~CXCCH2OH-** Ry—C=CCH2OSO2CH3-to» R?—C=CCH2Br
b) a partir de alcinos comercialmente disponíveis
1) n-BuLi
R —C=CH -Ry—C=CCH(OH)R—>.tal como no Esquema a
2) í RCHO
EtMgBr
Ry— C=CH
CH20
R— C=CCH20H
Et20
- 23 c) a partir de cloreto de propargilo n-BuLi
C1CH2C=CH --► C1CH C=CLi
RCHO
-► C1CH2^CCH(OH)R
em que R? representa um grupo alquilo, cicloalquilo, etc. e R representa, por exemplo, um grupo alquilo.
Adicionalmente, pode modificar-se o grupo alcinilo, depois de se efectuar o passo de alquilação, por exem pio, por tratamento com trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST), anidrido acético, álcool/áeido clorídrico, para se adicionar flúor ou um grupo acetilo ou alcoxi ao átomo de car bono , na posição alfa do alcinilo ou por tratamento com um halogeno-alceno na presença de cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio, iodeto de cobre (I) e trietilamina para se adicionar um grupo alcenilo ao átomo de carbono na posição alfa do alcino:
“ Α*
a)
Y-/ n-w ° ?H DAST C n-n I ch2c=cch
R
CH2CaCCH
I
R
b) (h3cc/2 o
CH3OH/Ha
C]
CH2Cm CCH
R
CH2C= CCH
R
As piridinonas são preparadas, por exemplo,por ciclização dos compostos 2-arildialquilamino-propenais de fórmula geral (V) e de uma cianoacetamida de fórmula (VI) na presença de ,uma base para dar a correspondente 3-ciano-5-aril-piridazinona de fórmula geral (VII):
ncch2c(=o)nh2
(VII) que em seguida se hidrolisa e descarboxila para se obter a piridinona de fórmula geral
(VIII)
Efectua-se a alquilação da piridinona conforme anteriormente descrito para as di-hidropiridazinonas para se obterem os compostos da presente invenção.
Como exemplos de dissolventes adequados para a reacção de ciclização referem-se os álcoois, tais como
26ο metanol ou ο etanol. Como exemplos de bases adequadas refe rem-se o metóxido de sódio e o etóxido de sódio. A reacção efectua-se geralmente, a uma pressão próxima da atmosférica e a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e cerca de 250°C. De preferência a temperatura utilizada estará compreendida entre cerca de 50°C e cerca de 200°C e mais vantajosamente entre cerca de 100°C e cerca de 150°C.
passo de hidrólise e de descarboxilação é efectuado tipicamente no seio de um ácido forte, tal como HgPO^ a 85 % ou ácido sulfúrico concentrado, à pressão atmos. férica e a uma temperatura compreendida entre 50° e 200°C e de preferência entre 100° e 150°C.
Podem preparar-se as pirimidinonas iniciais de fórmula geral
H mediante a ciclização dos compostos 2-aril-dialquilamino-propenais de fórmula geral (V) com ureia, na presença de um ácido. Os ácidos preferidos são os ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico. Os dissolventes preferidos são os dissolventes polares, por exemplo, os álcoois, tais como o etanol. A reacção efectua-se preferencial mente à pressão atmosférica e a uma temperatura compreen27 /
.”5 dida entre 20° e 200°C e mais preferencialmente compreendida entre 50° e 150°C. Depois, efectua-se a alquilação conforme anteriormente descrito para as di-hidropiridazinonas.
Os compostos iniciais oxadiazin-2-onas de fórmula geral
(X) podem ser preparados fazendo reagir um composto of-hidroxi-acetofenona de fórmula geral (XI) eom carbazato de etilo de fórmula (XII) (xi)
CH3CH2Q~ -NHNH2
CH20H
CH20H
N-N-C0oCHoCH. H 2 2 ' no seio de um dissolvente polar, por exemplo, um álcool,tal como o etanol, de preferência a uma temperatura compreendida entre 0° e 150°C e mais preferencialmente compreendida entre 15° e 70°C, para se obter um composto de fórmula geral (ΧΙΙΙ), que depois se cicliza no seio de um dissolvente polar, por exemplo, um álcool, tal como o etanol, na presença de uma base
k.
•W tal como o hidreto de sódio para dar um composto oxadiazin-2-ona de fórmula geral (X). A alquilação conforme anteriormente descrito para os compostos di-hidropiridazinona dá com postos da presente invenção.
As oxadiazin-5-onas iniciais de fórmula geral
podem ser preparadas fazendo reagir uma hidrazida benzóica substituída de fórmula geral (XV) com um cloreto de halogenoacetilo de fórmula (XVI) / \w
NHNH, (XV)
Cl CH Cl 2
-->
XVI
no seio de um dissolvente aprótico, tal como o dioxano, o tetra-hidrofurano, a glima ou outro poliéter, de preferência a uma temperatura compreendida entre 0° e 150°C e mais vantajosamente compreendida entre 50°C e 100°C para se obter um composto de fórmula geral XVII que depois se cicliza na presença de uma base, tal como o hidróxido de sódio, para dar o composto oxadiazin-5-ona de fórmula geral (XIV). A
alquilação conforme anteriormente descrito para os compostos di-hidropiridazinonas dá compostos da presente invenção.
As tiadiazin-2-onas iniciais de fórmula geral
(XVIII) podem ser preparadas fazendo reagir um halogeneto de fenacilo de fórmula geral (XIX), de preferência um brometo de fenacilo, com uma alcoxitioearbonil-hidrazina de fórmula geral (XX), tal como o tiocarbazato de metilo
no seio de um dissolvente polar tal como o acetonitrilo, a dimetilformamida ou um álcool, mais preferencialmente o acetonitrilo de preferência a uma temperatura compreendida entre 0° e 150°C e mais preferencialmente compreendida entre 50° e 100°C, para se obter um composto de fórmula geral (XVIII).
A alquilação conforme anteriormente descrito para os compostos di-hidropiridazinonas proporciona ‘ compostos da pre.
sente invenção.
- 30 f
As indenopiridazinonas iniciais de fórmula geral
na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo -Cg podem ser preparados por carboximetilação de uma indanona adequada de fórmula geral (XXII) utilizando um agente, tal como o carbonato de dimetilo, na presença de uma base, tal como o hidreto de sódio, e no seio de um dissolvente aprótico, tal como o dimetoxietano, seguido de alquilação com um agente, tal como o bromoacetato de etilo, na presença de uma base, tal como o hidreto de sódio, e no seio de um dissolvente aprótico, tal como a dimetilformamida
Subsequentemente, descarboxila-se o diéster e hidroliza-se utilizando procedimentos convencionais de preferência por aquecimento em solução aquosa ácida, mais
vantajosamente, sob refluxo em solução aquosa de ácido clorídrico para se obter o correspondente cetoácido de fórmula geral
ch2cooh (XXIV) que se cicliza e alquila do modo descrito antes originando as di-hidropiridazinonas para se obterem os compostos da presente invenção.
Os exemplos que se seguem ilustram melhor a presente invenção mas não constituem qualquer limitação.
Nos quadros I a III encontram-se numerados exemplos de compostos da presente invenção. Para os compostos que são novos apresentam-se no Quadro IV os resultados das análises elementares e os resultados de RMN protónica indiaam-se no Quadro V. As preparações ilustrativas específicas desses compostos encontram-se resumidas no Quadro V.
QUADRO I
R', R R
Composto •4 3 1
Número R1 r2 R3 K4 r5 R6 R7
1. CH2OCCH3 H H H Cl H H
2. (CH2)3CH H H H och3 H H
3. CH2CH(OH)CH2CH3 H H Cl Cl H H
4. CH2CH(OH)CH2CH3 H H H Cl H H
5. (CH2)3OH H H Cl Cl H H
6. CH2CsCH H H H Cl H H
7. (CH2)3CH3 H H H Cl H H
8. ch2ch=chch3 H H H Cl H H
9. ch2c=cch3 . H H H H H H
10. ch2c6h5 H H H Cl H H
11. ch2c=cch3 H H H och3 H H
12. CH2CsCCH2CH3 H H H Cl H H
13. CH2CsCCH3 H H H F H H
14. c6h5 H H H Cl H H
15. C(CH3)3 H H H Cl H H
16. C(=0)c6h5 H H H Cl H H
17. ch2occ6h5 H H H Cl H H
18. CH2CbCCH3 H H H ch3 H H
19. CH2CsCCH3 H Cl H Cl H H
20. ch2c=cch3 H H F OCH3 H H
21. ch2ch2occh3 H H H Cl H H
22. CH(CH3)C=CCH3 H H H Cl H H
23. ch2c=cch3 H H Cl Cl H H.
25. ch,-A H H H Cl H H
26. ch2c=cch3 ch3 h H Cl H H
27. CH^CbCCHs H H H Cl H ch3
28. ch2c=cch2ch3 H H Cl Cl H H
29. ch2c=cch2ch2ch3 H H H Cl H H
30. ch2occh3 H H H H H C6H5
31. ch2c=cch3 H H H Br H H
32. CH2CH=C(CH3)2 H H H Cl H H
33. ch2c=cch3 H H H OC6H5’ H H
34. CH2C=CCH(CH3)2 H H H Cl H H
R2 R3 R4 R5 R6 R7
Η Η H Cl Η H
Rch2cn
LH,-< > H H H Cl H H
ch2c=cch3 H H Cl H H H
ch2c=cch3 H H Cl H Cl H
ch2c=cch3 H H no2 Cl H H
ch2c=cch2ch3 H H no2 Cl H H
ch2c=cch2ch3 H H H CF3 H H
ch2c=cch3 H H H cf3 H H
ch2c=cch2ch3 H Cl Cl ch3· Cl H
ch2c=cch2ch3 H H Cl ch3 Cl H
CH2CsCC(CH3)=CH2 h H H Cl H H
CH2C=CC(CH3)3 H H H Cl H H
CH2CsCCH(CH3)OH h H H Cl H H
CH2CsCCH(CH3)OCH3 h H H Cl H H
CH2C=CCH(CH3)OC(=O)CH3 h H H Cl H H
ch2c=cch2ch2oh H H H Cl H H
ch2c=cch2ch2f H H H F H H
ch=c=ch2 H H H Cl H H
CH2CsCCHFCH3 H H H Cl H H
CHoCsCCOOH H H H Cl H H
CH2CsCCOOCH3 H H H Cl H H
CH2CeCCH=CH2 H H H Cl H H
CH2CeCCH2CH3 H H H C(CH3)3 H H
ch2c=cch3 H H H ch2ch3 H H
ch2c=cch2ch3 H H H ch2ch3 H H
ch2c=ci H H H Cl H H
CH2CsCCH2CH3 H H H sch3 H H
ch2c=cch2ch3 H H ch3 Cl H H
ch2c=cch3 H H ch3 Cl H
CH2CeCCH2CH3 H H H CN H H
ch2c=cch2ch3 H H H no2 H H
ch2c=cch2ch3 H H H och2ch3 H H
CHC=C—IL . H H H Cl H H
CH2C=CC6H4-4-'ci H H H Cl H H
CH2CH=CHBr H H H Cl H H
CH2CH=CHCsCCH(CH3)2 h H H Cl H H
CH2CsCCH2Br H H H Cl H H
CH2C=CCH2C1 H H H Cl H H
ch2c=cch2ch3 H F H Cl H H
ch2c=cch2ch3 H H F Cl H H
CH2CH=C(Br)CH2Br H H H Cl H H
Composto
Número R1 r2 R3 Rí| r5 p6
76. CH2CsCCH2F H H H Cl H H
77. 0 ch2c===c— H H H Cl H H
78. CH2CsCCF=CF2 H H H Cl H H
79. CH2CsCCH2CH3 H H H c6h5 H H
80. ch2c=cch2ch3 H H H ch3 H H
81. ch2occh2ch3 H H H och3 H H
82. ch2c=cch2ch3 H H H F H H
83. ch2c=cch3 H H F Cl H H
84. CH2CH=CHCsCH H H Cl H H
85. CH2CsC(CH2)6CH3 H H Cl H H
86. CH2OCCSí(CH3)3 H H H Cl H H
87. CH2CsCCH(OCH2CH3)2 H r.· H Cl H H
88. CH2CsCCHO H H Cl H H
89. ch2c=cchf2 H r_r H Cl H H
90. CH2CsCCH2CH3 H U X .·. F Cl F H
91. ch2c=cch2ch3 H K H Br H H
92. CH2CsCCH2CH3 H H F ocf3 H H
93. CH2CCCCH H H H Cl H H
95. CH2C==CCH< H H H Cl H H
96. CH2C=C(CH2)4CH3 H H H Cl H H
97. CH2CsCCH2CH3 H H F Br H H
98. CH2CsCCH2CH3 H H F H F- H
99. CH2CCCH2CH3 H och3 h Cl H H
100. CH2CsCCH=CH2 H H F Cl H H
101. CH2CsCCH=CHCH3 H H H Cl H H
102. CH2CsCCH=CHCH3(cís) H H H CI H H
103. CH2CsCCH=CHCH3(trans) H H H Cl H H
104. CH2C3CCH2CH3 H H Cl F H H
105. CH2C6H5-3C1 H H H Cl H H
201 ch3 H H H Cl H H
203 CFfe H H H α H CH2CsCH2CH3
207 CH2C=CCH2CH3 H H H 0—ch2- -0 H
208 CH(CH3)C=CCH2CH3 h H H Cl H H H
209 CH2CCCH2CH3 H F H H H H
210 ch2c=cch2ch3 H ch3 H H H H
211 ch2c=cch2ch3 H Cl H H H H
212 ch2ccch2ch3 H och3 h H H H
Composto
Número R1 *2 R3 R R5 *6 -R •i
213 CH2CsCCH2CH3 H H cf3 H H H
214 CH2CbCCH2CH3 H H F H H H
215 CH2CsCCH2CH3 H H ch3 H H H
216 CH2CsCCH2CH3 H H Cl H H H
217 ch2c=cch2ch3 H H CN H H H
218 CH2CaCCH2CH3 H H CF3 H H H
219 ch2c= cch2ch3 H H och3h H H
220 CH2CsCCH2CH3 H H OCH3CH3 H H
221 CH2CsCCH2CH3 H H Cl och3 H H
7?? ch2ccch2ch3 H H Br F H H
223 CH2CsCCH2CH3 H H NO2 och3 H H
224 ch2c=cch2ch3 H H F F H H
225 CH2CaCCH2CH3 H H F ch3 H H
226 CH2OCCH2CH3 H H ch3 OCH3 H H
CH2-O
231 / H H H Cl H H
233 CH2CONHNH2 H H H Cl H H
0 /
CH2A r,N={
N \
234 °< H H H Cl H H
239
237
238
Ν
Η Η
Η Η
Λ Η Η
Η C1
Η C1
Η C1
Η Η
Η Η
Η Η /
ί
Composto Número R1 R2 r3 R5
,0 CH-~^ ΝΓ N'N=^_OH
<0-CL
240 H H H Cl . Η H
241 °Ύ° ch\-4 I - n-n-\=_i H H H Cl Η H
QUADRO II
Composto
NÚmro *1 *2 r3 r4 R 5 r6 R?
108. CH2CsCCH3 H H H Cl H H
109. CH2CsCCH2CH3 H H H Cl H ' H
110. CH2CsCCH2CH3 H H H CH2CH3 H H
111. ch2c=cch2ch3 H H H C(CH3)3 H H
112. ch2c=cch2ch3 H H Cl Cl H H
113. ch2c=cch2ch3 H H CH3 Cl H H
114. CH2CCCH3 H H CH3 Cl H H
115. ch2c=cch2ch3 H CH3 H Cl H H
116. CH2CsCCH3 CHjCsCCHzCHs H ch3 H Cl H H
117. H H H och2ch3 h H
118. CH2CsCH H H H Cl H H
119. CH2CHhCCH=CH2 H H H Cl H H
120. ch2c=cch2ch3 H H F Cl H H
121. ch2c=cch2ch3 H H H Br H H
122. ch2c=cch2ch3 F H H Cl H F
123. ch2c=cch2ch3 F H H Cl H H
124. CH2CCSn(C4H9-n)3 H H H Cl H H
,¾
125. ch2cccch H H
126. ch2c=cch2ch3 H H
127. ch2occh2ch3 H H
128. ' ch2occh=ch2 H H
129. CH2CsCCH2CH3 H H
130. ch2ccchfch3 H H
131. CH2CsCCH2CH2F H H
H Cl H H
F H F H
F Br H H
F Cl H H
Cl F H H
H Cl H H
H Cl H H
H Cl H H
Η Η Η CN
QUADRO III
ch2c=cch2ch3
107.
132.
133.
CH2C=CCH3
Ο
134.
135.
137.
,?
138.
140.
141.
n-n ch2c=cch3
142.
- 4 ί λ ν > Ν—Ν ch2c=cch2ch3
143.
ch2c=cch2ch3
144.
CH2C=CCH2CH3
145.
CH2C=CCH2CH3
146
CH2C=CCH2CH3
147.
CH2C=CCH2CH3
148.
CH2C=CCH2CH3
Cl
151.
152
ch2c=cch2ch3
Cl
SCH2C=CCH2CH3
MO
N-N ch2c=cch2ch3
153
f ç
154.
CH2C=CCH2CH3
155.
CH2C=CCH2CH3
156.
CH2C=CCH =ch2
ch2c=cch2ch3
158.
ch2c=cch2ch3
159.
CH2C=CCH2CH3
160.
CH2C=CCH2CH3
161.
CH2C=CCH2CH3
162.
CH2C^CCH2CH3
163.
ch2c=cch2ch3
ch2c=cch2ch3
202.
/
/
/
236.
/
-· -ω
Com- Calou Encon
posto lado trado
N° %C %H %N %C %H %N
QUADRO IV
ANÁLISE ELEMENTAR
Com-
posto Calculado Encontrado
N2 %C %H %N %c . %H $N
6. 63,39 4,49 11,35 66,22 5,66 8,92
7. 63,51 6,47 10,58 63,84 6,88 8,92
8. 64,00 5,75 10,66 64,05 5,77 10,46
10. 68,35 5,06 9,37 68,60 5,21 9,09
11. 70,29 6,29 10,92 70,21 6,55 9,97
12 65,57 5,50 10,19 65,34 5,63 9,43
13 68,87 5,41 11 ,50 68,63 5,29 11 ,24
14. 67,49 4,57 9,84 67,66 4,53 9,68
15. 62,11 8,50 10,35 63,70 6,50 10,02
16. 65,28 4,18 8,96 68,83 4,17 9,30
17. 70,69 4,68 8,68 68,42 4,70 7,53
18. 74,97 6,71 11,65 74,64 6,79 11,31
19. 5.6,96 4,10 9,49 56,97 4,60 8,70
20. 65,68 5,51 10,11 64,69 5,52 10,06
21. 65.57 5,50 10,20 65,29 5,30 10,36
22. 65,57 5,50 10,20 65.25 5,22 10,16
23. 56,95 4,07 9,45 57,19 4,18 9,16
24 77,92 7,79 9,09 75,12 7,67 8,85
Com- posto N°. %C Calculado
25. 64,00 5,75 10,66
26. 65,57 5,50 10,20
27. 65,57 5,50 10,20
28. 58,27 4,56 9,06
29.. 66,51 5,96 9,71
31. 55,00 4,26 9,18
32. 65,10 5,79 10,13
33. 75,45 5,69 8,80
34 66,54 5,93 9,70
35. 58,19 4,07 16,96
36. 59,11 4,30 9,19
37. 64,50 5,02 10,74
38. 56,50 4,14 9,52
39. 54,99 3,93 9,17
40. 56,34 4,38 8,76
41. 62,34 4,87 9,09
42. 61 ,22 4,42 9,52
43. 53,71 4,20 7,83
44. 59,44 4,95 8,67
45. 67,01 5,27 9,76
46. 67,43 6,32 9,25
47. 61,96 5,20 9,63
48. 63,05 5,62 9,19
49. 64,45 5,41 8,84
Encontrado
,75 5,67 10,96
,70 5,47 9,68
,37 5,32 9,96
,58 4,55 8,82
,73 6,57 8,77
,92 5,39 8,05
,07 6,13 9,70
,64 5,59 8,77
,36 5,89 9,59
,05 4,15 16,68
,88 4,16 8,80
,06 4,93 10,60
,73 4,06 9,34
,70 3,90 14,03
,70 4,38 13,85
,35 4,84 9,06
,48 4,40 9,55
,^5 4,11 7,56
,67 4,82 7,94
,32 5,37 8,94
,26 6,52 9,19
,93 5,56 8,67
,33 5,40 8,33
,73 5,27 7,73
Com-
posto Calculado
Ns. %C $N
52. 63,81 3,71 11 ,44
54. 57,84 3,81 9,63
56. 66,06 4,80 10,27
57. 77,03 8,11 9,46
58. 75,59 7,09 11 ,02
59. 76,12 7,46 10,45
60. 41 ,88 2,68 7,52
61. 67,13 6,29 9,79
63. 65,57 5,46 10,20
64. 72,45 5,66 15,85
65. 71 ,83 7,04 9,86
66. 71 ,83 7,04 9,86
67. 62,09 3,98 8,52
68. 63,81 3,95 7,84
69. 47,66 3,69 8,55
70. 68,67 6,08 8,89
71. 49,51 3,56 8,24
72. 56,96 4,10 9,49
73. 61 ,54 4,79 9,57
75. 39,99 3,11 6,66
76. 60,33 4,34 10,00
77- 62,39 4,53 9,70
78. 55,14 3,08 8,57
Encontrado
% H % N
,31 4,04 10,66
,10 3,90 8,42
,52 4,79 10,15
,30 8,12 9,59
,90 6,86 10,60
,89 8,07 8,78
,86 2,39 6,25
,96 6,39 9,51
,67 6,35 9,11
,68 5,92 15,55
,59 6,20 12,98
,56 7,01 9,81
,21 3,95 8,47
,70 3,88 7,55
,89 3,89 8,33
,30 5,56 8,03
,20 3,35 7,50
,00 3,89 8,53
,47 5,59 8,54
,18 2,91 6,74
,18 4,13 9,61
,43 4,26 9,36
,96 2,90 8,35
/
Composto
N2.
80.
81.
82.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
·
94.
95.
96.
100.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113114.
115.
Calculado
75,56 7,13 11 ,02
71 ,09 6,71 10,37
69,75 5,85 10,85
66,06 4,80 10,27
69,65 7,30 8,12
60,26 6,00 8,78
61 ,98 6,07 8,03
61 ,21 4,03 10,19
56,67 3,74 9,44
56,44 4,80 8,78
69,34 6,43 8,51
70,00 6,76 7,81
68,23 6,68 8,84
61,97 4,16 9,63
51,96 3,19 8,08
67.01 5,27 9,76
64,99 4,26 10,83
62,83 4,54 9,77
76,79 6,77 10,53
77,55 7,48 9,52
58,63 3,91 9,12
67,02 5,24 9,77
66,06 4,77 10,28
67,02 5,24 9,77
%C Encontrado
%H
75,18 7,68 10,58
67,47 6,31 9,64
70,53 6,22 10,09
64,48 4,69 9,76
69,77 7,26 8,04
60,15 5,95 8,70
61,81 5,78 8,19
60,73 4,06 9,70
55,02 3,77 8,80
58,76 5,39 7,55
65,38 6,08 7,96
67,27 6,56 7,80
67,96 6,48 8,63
61 ,19 3,99 9,48
53,49 3,43 7,63
64,76 5,20 9,27
64,72 4,17 10,68
65,73 4,82 10,21
75,75 6,92 9,50
72,95 7,68 7,66
58,44 4,04 8,97
69,13 6,38 8,21
64,29 5,04 9,92
66,91 5,30 9,77
Com -
posto N°. %C Calculado
116. 66,09 4,77 10,
117. 72,36 6,43 9,
118. 63,81 3,70 11,
119- 66,55 4,09 10,
125. 67,04 3,37 10,
128. 62,40 3,49 7,
132. 68,70 5,77 18,
136. 78,62 6,21 9,
137. 71 ,41 5,98 8,
139. 74,96 6,71 11,
140. 62,04 5,21 12,
141. 82,26 5,18 7,
142. 76,26 6,39 11,
143. 67,01 5,27 9,
144. 69,74 5,47 9,
145. 70,72 5,16 5,
146. 68,80 4,30 9,
147. 45,03 2,87 6,
148. 69,39 4,76 9,
149. 66,07 4,77 10,
150. 68,45 4,89 5,
151. 71 ,89 5,46 7,
152. 62,38 4,53 9,
153. 61 ,95 5,20 9,
%C Encontrado
65,85 4,94 9,99
66,42 5,51 6,52
63,81 3,62 11,39
64,70 3,84 10,13
63,56 3,31 9,20
62,36 3,29 9,51
68,12 5,98 17,84
78,54 6,12 9,43
70,25 5,88 8,04
72,83 6,68 10,70
61 ,01 5,04 12,28
77,90 5,27 7,02
74,32 6,45 11 ,49
64,82 4,99 9,72
68,27 5,48 8,92
69,34 5,21 4,86
64,41 4,12 9,16
55,13 3,54 7,20
64,21 4,61 8,37
67,34 5,51 5,57
66,62 4,87 5,46
70,88 4,94 7,83
61 ,00 4,41 9,12
60,77 5,06 9,10
Composto Calculado Encontrado
N2. %C %N %C %N
154. 70,70 4,68 8,68 70,27 4,36 8,54
155. 67,88 5,70 9,31 68,06 5,50 8,83
156. 67,49 4,60 9,83 68,27 4,48 9,17
QUADRO V
RESULTADOS DE RMN
Ex. N^.
(200MHz, escala delta em ppm, padrão de Tetrametilsilano Solvente (TMS))
9. CDC13
1,9 (s, 3H); 2,6(t, 2H); 3,0 (t, 2H); 4,6(s, 2H); 7,4 (ro, 3H); 7,8(m, 2H)
30. CDCl^
50. 2 cdci3
51. CDC13
0,9(d, 2H); (m, 10H) 4,7(s, 2H); 7-8
2,5(t, 2H); 2,65(t, 2H);
2,95(t , 2H); 4,6(s, 2H); 7,4(d,2H);
7,75(d , 2H)
2,5(t, 2H); 2,65(t, 2H);
2,95(t , 2H); 3,69(m , 1H) 5
4,4(m, 1H); 4,6(s, 2H); 7,75
(d, 2H)
..-Λ*®*
QUADRO V (Continuação) (200 MHz, escala delta em ppm, padrão de Tetrametilsilano
Ex. Ng. Solvente (TMS))
53. cdci3 1,6(dd, 3H); 2,65(t, 2H); 2,95(t, 2H) ; 4,7(s, 2H), 5,75 (m, 1H); 7,4(d, 2H); 7,75(d, 2H)
55. cdci3 2,65(t, 2H) ; 2,95(t, 2H); 3,75(s, 3H); 4,7(s, 2H); 7,4(d, 2H); 7,7(d, 2H)
62. cdci3 1,1(t, 3H); 2,2(q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,6(t, 3H); 2,95 (t, 3H); 4,6(s, 2H); 7,4(d, 1H); 7,55(d, 1H); 7,7(s, 1H)
74. cdci3 1,1(t, H3); 2,2(q, 2H); 2,5(t, 2H); 2,95(t, 2H); 4,55(s, 2H); 7,3-7,7(m, 3H)
79. cdci3 1,1(m, 3H); 2,2(m, 2H); 2,65 (t,2H); 3,05(t, 2H); 4,651argo 2H); 7,4-8(m, 9H)
90. cdci3 1,1(t, 3H); 2,2(q, 2H); 2,6(t, 2H); 3,0(t, 2H); 4,6(s, 2H); 7,4(d, 2H)
92. cdci3 1 ,1(t, 3H); 2,15(q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,95(t, 2H) ; 4,6(s, 2H); 6,6(t, 1H); 7,3(t, 1H); 7,5(d, 1H); 7,7(d, 1H)
' ν»-»·^ηρ{®«ιβΒ^
Εχ. Ν^.
93.
97.
98.
99.
101.
102.
QUADRO V (Continuação) (200 MHz, escala delta em ppm, padrão de Tetrametilsilano
Solvente (TMS))
CDClg 2,0(s, 1.H); 2,6(t, 2H); 2,9 (t, 2H); 4,6(s, 2H); 7,4(d,
2H); 7,8(d, 2H)
CDClg 1 ,1 (t, 3H); 2,2(q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,95(t, 2H); 4,5(s,
2H); 7,4-7,8(m, 3H)
CDClg 1 ,1(t, 3H); 2,2(q, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,95(s, 2H); 4,5(s,
2H); 6,8-7,3(m, 3H)
CDClg 1,1(t, 3H); 2,2(q, 2H); 2,5(t,
2H); 2,9(t, 2H); 3,9(s, 3H);
4,6(s, 2H); 7,0(d, 2H); 7,45 (d, 2H)
CDClg 1,8(dd, 3H); 2,6(t, 2H); 2,9 (t, 2H); 4,8(d, 2H); 5,5(m,
1H); 6,1(m, 1H); 7,4(d, 2H);
7,7(d, 2H)
CDClg 1,9(d, 3H); 2,6(t, 2H); 2,9(t,
2H); 4,8(s, 2H); 5,5(d, 1H);
6,0(m, 1H); 7,4(d, 2H); 7,7 (d, 2H)
CDClg 1,8(d, 3); 2,6(t, 2); 2,9(t, 2);
4,7(s, 2); 5,5(d, 2); 6,2(m,
1); 7,4(d, 2); 7,7(d, 2)
103.
/
- 58/
QUADRO V (Continuação)
Ex. Ng.
104.
105.
115.
120.
122.
(200 MHz, escala delta em ppm,
Solvente padrão de Tetrametilsilano
(TMS))
acetona-dg 1 ,1(t, 3H); 2,1(q, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,0(t, 2H); 4,5 (s, 2H); 7,2-7,8(m, 3H)
CDClg 2,6(t, 2H); 3,0(t, 2H); 5,0(s, 2H); 7,4(m, 6H); 7,9(d, 2H)
CDClg 1,0(t, 2H) ; 1,2(t, 2H); 1,5(t, 2H); 2,2(m, 3H); 3,0(m, 3H); 4,2(m, 3H); 4,2(q, 3H); 6,0 (m, 2H); 7-7,6 (m, 4H)
CDClg 1,1(t, 3H); 2,2(q, 2H); 5,0 (s, 2H); 7,05(d, 1H); 7,5(d, 1H); 7,55(s, 1H); 7,6(d, 1H); 7,65(d, 1H)
CDClg 1 ,1(t, 3H); 2,2(q, 2H), 4,95 (s, 2H)7,05(d, 1H); 7,5-7,8 (m, 5H)
CDClg 1 ,2(t, 3H); 2,2(q, 2H); 5,0 (s, 2H); 7,5(d, 2H); 7,8(d, 2H)
CDClg 1 ,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 4,9(s, 2H); 7,1(s, 1H); 7,4(d, 2H) 7,8(d, 2H)
123.
QUADRO V (Continuação) (200 MHz, escala delta em ppm, padrão de Tetrametilsilano
Ex. N2. Solvente (TMS))
124. cdci3 0,9(t, 9H); 1,0(q, 6H); 1,2(q, 6H); 1,5(q, 6H); 5,0(s, 2H); 7,0(d, 1H); 7,4(d, 2H); 7,7 (d, 2H); 7,8(d, 2H)
126. CDClg 1,1(t, 3H); 2,2(q, 2H); 5,0(s, 2H); 6,8-7,0(m, 1H); 7,37,5 (m, 2H); 7,7(d, 1H)
127. acetona-dg 1,1(t, 3H); 2,2(q, 2H); 4,9 (s, 2H); 7,0(d, 1H); 7,7-7,9 (m, 3H); 8,1(d, 1H)
129. cdci3 1,1(t, 3H); 2,2(q, 2H); 5,0 (s, 2H); 7,0(d, 1H); 7,25(t, 1H); 7,7(dd, 2H); 8,0(d, 1H)
130. cdci3 1,6(dd, 3H),. 5,1(m, 2H), 5,15 (m, 1/2H), 5,4(m, 1/2H), 7,1(d, 1H), 7,5(d, 2H), 7,7(d, 1H), 7,8(d, 2H)
131 . cdci3 2,65(m, 2H), 4,4(t, 1H), 4,6 (t, 1H), 5(m, 2H), 7,0(d, 1H), 7,5(d, 2H), 7,7(d, 1H), 7,8 (d, 2H),
133. cdci3 1,8 (t, 3H); 2,7(t, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,6(s, 2H); 8,45(d, 2H); 9,3(d, 2H)
- 60 -/
QUADRO V (Continuação)
Ex. NS. Solvente (200 MHz, escala delta em ppm,
padrão de Tetrametilsilano
(TMS))
134. cdci3 1 ,9(s, 3H); 2,78(t, 2H); 3,18 (t, 2H); 4,65(d, 2H); 7-8,3 (m, 7H)
135. CDCl^ 1,9(s, 3H); 2,6(t, 2H); 3,25 (t,2H); 4,65(s, 2H); 7,8 (m, 7H)
138. cdci3 1 ,8(t, 3H), 2,8(t,2H), 3,25 (t,2H), 3,9(s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,7(s, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,7(m, 2H)
157- cdci3 1,1(1,3 H); 2,2(m, 2H); 3,5 (s, 2H); 4,7(s, 2H); 7,3(d, 2H); 7,8(d, 2H); 9,9(s, 1H)
158. cdci3 1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 3,5(s, 2H); 4,1(s, 3H); 4,6(s, 2H); 7,4(d, 2H); 7,8(d, 2H); 9,8 (s, 2H)
159- ; cdci3 1,1(t, 3H); 2,1(m, 2H); 3,5(s, 2H); 4,4(s, 2H); 7,4(d, 2H); 7,8(d, 2H); 7,8(d, 2H); 8,3 (s, 1H); 8,5(5, 1H)
160. CDCI3 1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 3,5 (s, 2H); 4,7(s, 2H); 7,4(d, 2H); 7,8(d, 2H); 9,8(s, 1H)
(200 MHz, escala delta em ppm, padrão de Tetrametilsilano
Ex. N2. Solvente (TMS))
QUADRO V (Continuação)
161. CDC13
162· CDCl^
163. CDC13
164. CDC13
165. CDC13
200. CDC13
201. CDC13
202. CDC13
1,1(t, 3H); 2,2(q, 2H); 4,5(s,
2H); 4,8(s, 2H); 7,4(d, 2H);
7,8(d, 2H)
1,1(t, 3H); 2,2(q, 2H); 4,5(s,
2H); 5,2(s, 2H); 7,4(d, 2H);
7,6(d, 2H)
1,6(t, 3H); 4,5(s, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,5(d, 2H); 7,7(d, 2H)
1,1(t, 3H); 2,2(q, 2H); 4,6(s,
2H); 5,2(s, 2H); 7,5 (largo,
3H); 7,7(d, 2H) ,1(t, 3H); 2,2(c, 2H); 3,95(s,2H); 4,65 (s, 2H); 7,45(d, 2H); 7,8 (d, 2H) ,1(t, 3H); 1,6(m, 1H); 2,2 (m, 3H); 2,8(m, 3H); 4,6(t,
2H); 7,2(m, 2H); 8,1(d, 1H)
2,6(t, 2H); 2,9(t, 2H); 3,5 (s, 3H); 7,4(d, 2H); 7,7(d,
2H)
1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,9 (s, 4H); 4,9(t, 2H); 6,8(s,
1H); 7,3(M, 2H); 8,0(d, 1H)
QUADRO V (Continuação) (200 MHz, escala delta em ppm, padrão de Tetrametilsilano
Ex. N2. Solvente (TMS))
203. CDC13 1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,4-3,4 (m, 5H); 3,5(s, 3H); 7,4(d, 2H); 7,8(d, 2H)
204. CDC13 2,3(s, 3H); 5,4(s, 2H); 5,9(m,1H) 1H); 7,0(d, 1H); 7,4(d, 2H); 7,6(d, 1H); 7,7(d, 2H)
205. CDC13 1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,6(t, 2H); 2,8(t, 2H);4,6(s, 2H); 6,9 (dd, 2H); 7,5(dd, 4H)
206. CDC13 1 ,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,4 (s, 4H); 2,65(t, 2H); 2,9(t,2H); 4,5(s, 2H); 7,2(d, 2H) 7,3(d, 2H)
207. CDC13 1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,6(t, 2H) ; 2,9(t, 2H); 4,6(s, 2H); 6,0(s, 2H); 6,9(d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,5(d, 1H)
208. 2 CDC13 1,1(t, 3H); 1,5(d, 1H); 2,2 (m, 2H); 2,6(t, 2H); 2,9(t, 2H); 5,7(m, 1H); 7,4(d, 2H); 7,8 (d, 2H):
209. CDC13 1 ,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,6(t, 2H); 3,0(t, 2H)j 4,6(m, 2H); 7,2(m, 2H); 7,4(m, 1H); 7,8 (m, 1H)
- 63 {
QUADRO V (Continuação)
Ex. NS.
210.
211 .
Solvente
CDC13
CDC13
212. CDC13
213. CDC13
214. CDC13
215. ~ CDC13
216. CDC13 (200 MHz, escala delta em ppm, padrão de Tetrametilsilano (TMS)) ,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,45(s,
3H); 2,6(t, 2H); 2,9(t, 2H);
4,6(m, 2H); 7,3(m, 4H)
1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,9(t, 2H); 4,6(m, 2H);
7,4(m, 4H)
1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,5 (t, 2H); 2,9(t, 2H); 3,8(s,
3H); 4,6(m, 2H); 7,0(m, 2H);
7,4(m, 1H); 7,6(m, 1H)
1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,6 (t, 2H); 3,0(t, 2H); 4,6(m,
2H); 7,6(m, 2H); 8,0(m, 2H)
1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,6(t, 2H);2,9(t, 2H); 4,6(m, 2H);
7,1(m, 1H); 7,4(m, 1H); 7,6 (m, 2H)
1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,6(t, 2H); 2,9(t,
2H); 4,6(m, 2H) ·, 7,3(m, 2H);
7,6(m, 2H) ,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,6 (t, 2H); 3,0(6, 2H); 4,6(m,
2H); 7,4(m, 2H); 7,7(m, 1H)j
7,9(s, 2H) (
- 64 QUADRO V (Continuação) (200 MHz, escala delta em ppm, padrão de Tetrametilsilano
Ex. NR. Solvente (TMS) )
217 - CDC13 1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,6(t, 2H); 2,9(t, 2H); 4,6(m, 2H); 7,6(t, IH); 7,7(d, 1H); 8,0 (d, IH); 8,1(s, 1H)
218 CDC13 1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,7
(t, 2H); 3,0(t, 2H); 4,6(m, 2H);
7,6(t, 1H); (s, 1H) 8,3(dd, 2H); 8,7
219 CDC13 1 ,Kt, 3H); 2,2(m, 2H); 2,6 (t
2H); 2,9(t, 2H); 3,8(s, 3H);
4,6(m, 2H); 3H) 6,9(m, 1H); 7,4(m
220 CDC13 1 ,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,3(s
3H); 2,6(t, 2H); 2,9(t, 2H);
3,9(s, 3H); 4,6(m, 2H); 7,2
(s, 2H); 7,4(s, 1H)
221 CDC13 1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,6(t
2H); 2,9Ct, 2H); 3,9(s , 3H);
4,6(m, 2H); 6,9(d, 1H); 7,6
(dd, 1H); 7,9(s, 1H)
222. CDC13 1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,6(.t
2H); 2,9(t, 2H); 4,6(m, 2H);
7,2(t, IH); 7,7(m, 1H); 8,1 dd,( 1H).
QUADRO V (Continuação) (200 MHz, escala delta em ppm padrão de Tetrametilsilano
Ex. NS. Solvente (TMS))
223. CDC13 1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,6(t, 2H); 2,9(t, 2H); 4,0(s, 3H); 4,6(m, 2H); 7,2(d, 1H); 8,0 (dd, 1H); 8,3(d, 1H)
224. CDC13· 1 ,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,6 (t ,2H) ;2,9(t 2H); 4,6(m, 2H); 7,2(q, 1H); 7,5(m, 1H); 7,7(m, 1H)
225. CDC13 1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,3(s, 3H); 2,6(t, 2H); 2,9(t, 2H); 4,6(m, 2H); 7,2(m, 1H); 7,5 (m, 2H)
226. CDC13 1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,3(s, 3H); 2,6(t, 2H); 2,9(t, 2H); 3,9(s, 3H)4,6(m, 2H); 6,9(d, 1H); 7,6(m, 2H)
227. CDC13 1,1(t,3H); 2,2(m, 2H); 2,6(t, 2H); 2,8(s, 4H); 2,9(t, 2H); 4,6(m, 2H); 7,3(m, 3H); 7,8 (m, 4H)
228. CDC13 1,1(t, 3H)5 2,2(m, 2H); 5,0(m, 2H); 7,0-7,5(m, 10H)
229. CDC13 1,1(t,3H); 2,2(m, 2H); 2,6(t, 2H); 3,4(t, 2H); 4,7(m, 2H); 7,5-8,4(m, 6H)
f ?χ·66
QUADRO V (Continuação) (200 MHz, escala delta em ppm, padrão de Tetrametilsilano Ex. N2. Solvente (TMS))
230. CDC13
1,l(t, 3H); 2,2(m,2H); 2,7(t,
2H); 3,4(t, 2H); 4,7(m, 2H);
7,8(m, 2H); 8,1(m, 2H); 8,1 (m, 2H); 9,7(s, 1H)
231. DMSOdô 2,2(s, 3H); 2,4(s, 3H) ; 2,5 (t, 2H); 2,9(t, 2H); 4,7(s,
2H); 7,6(d, 2H); 7,8(d, 2H)
232. CDC13 1 ,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 5,0 (m, 2H); 7,2(s, TH); 7,7(m,
2H); 8,0(m, 4H)
233. DMSOdó 2,6(t, 2H); 2,9(t, 2H); 4,2 (s, 2H); 4,3(s, 2H); 7,5(d,
2H); 7,8(d, 2H); 9,1(largo,
1H)
234. CDC13
235. CDC13
236. CDC13
1,8(s, 3H); 2,Q(s, 3H); 2,2-2,4(m, 2H); 2,6(t, 2H)5 3,0 (t, 2H); 4,5(largo, 1H); 4,9(q,
2H); 7,3(d, 2H); 7,8(d, 2H) ,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,6(t,
2H); 2,9(t, 2H); 4,7(m, 2H);
7,4(m, 2H); 7,6(s, 1H); 7,9(d,
1H); 9,0(d, 1H) ,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 5,0 (m, 2H); 7,0(d, 1H); 7,4(m, 2H);
7,5(d, 1H); 7,7(s, 1H); 7,9(d, 1H);
8,8(d, 1H)
- 67 - >
QUADRO V (Continuação) (200 MHz, escala delta em ppm, padrão de Tetrametilsilano
Ex. NS. Solvente (TMS))
237. CDC13 2,3(s, 3H); 2,5(s, 3H) ; 2,7 (t, 2H); 3,0(t, 2H); 5,4(s, 2H) ; 6,0(s, 1H); 7,4(d, 2H) ; 7,7(d, 2H)
238. DMSOdó 2,7(t, 2H); 3,0(t, 2H); 5,0 (s, 2H); 7,5(d, 2H); 7,8(d, 2H) 12,4(s, 1H)
239. CDC13 1,1(t, 3H); 2,2(m, 2H); 2,7(t, 2H); 3,0(t, 2H); 4,4(m, 2H); 5,0(s, 2H); 7,4(d, 2H); 7,8 (d, 2H)
240. DMSOdô 2,6(m, 2H); 3,0(m, 2H); 4,6(s, 2H); 7,6(m, 6H); 8,4(s, 1H); 12,2(largo, 1H)
241 cdci3 2,7(t, 2H); 3,0(t, 2H); 4,6 (s, 2H); 5,0(s, 2H); 7,4(d, 2H); 7,8(d, 2H)
EXEMPLOS
Exemplo 6; 6-(4-clorofenil )-2propargil-4,5-di-hidropiridazinona
a) 6-(4-clorofenil)-4,5-di-hidropiridazinona
A uma mistura de 10 g de ácido 3-(4- 68 -/
-clobenzoil)-propiónico e de 100 ml de etanol, adicionaram-se , pouco a pouco, 2,4 g de mono-hidrato de hidrazina sob agitação e manteve-se a mistura reaccional sob refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento formou-se um sólido cristalino branco, que se filtrou e secou para se obterem 9,7 g (rendimento 99 %) de di-hidropiridazinona.
b) 6 -(4-clorofenil)-2-propargil-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se uma mistura de 0,17 g de hidreto de sódio (60 % em óleo) e de 50 ml de dimetilformamida seca (DMSO) e arrefeceu-se até à temperatura de 5°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,8 g de di-hidropiridizanona da alínea a) em 25 ml de dimetilformamida seca. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois arrefeceu-se até à tem-peratura de 5°C. Gota a gota, adicionou-se cloreto de propargilo (0,31 g) θ agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com 100 ml de água e extraiu-se com éter etílico (3 x 100 ml). Reuniram-se as fracções orgânicas, lavou-se com água~(2 x 100 ml) e com uma solução de cloreto de sódio saturado (1 x 100 ml). Depois, secou-se o extracto etéreo sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se ín vacuo para se obter 0,68 g (91%) de composto 6 no estado sólido e cor de bronze.
Os compostos 7-10, 13, 16, 18,
- 69 19j 20, 35, 69} 71, 80 , 81, 133} 141, 142 e 154 foram preparados utilizando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 6b e utilizando a di-hidropiridazinona inicial adequada e substituindo o cloreto de propargilo pelo halogeneto de alquilo adequado seleccionado entre cloreto de butilo, brometo de erotilo, brometo de benzilo, cloreto de benzoílo, clorometilciclopropano, bromoacetonitrilo,
2-clorometiltiofeno, bromobutino, 1,3-dibromo-l-propeno ou 1 ,4-dibromo-2-butino ouummesilato tal como metano-sulfonato de 2-butin-1-ilo ou metanolsulfonato de 2-pentin-l-ilo.
composto 52 foi isolado por cromatografia (gel de sílica; acetato de etilo/hexano a 30:70) a partir de uma alquilação com cloreto de propargilo.
composto 75 foi isolado com impureza a partir da preparação do composto 71
EXEMPLO 11: 6-(4-metoxifenil)-2-(2’-butinil)-4,5-di-hidropiridazinona
a) metano-sulfonato de 2-butin-l-ilo
A uma solução de 25g de 2-butin-l-ol em 200 ml de éter dietílico anidro adicionou-se, de uma só vez 72g de trietilamina e arrefeceu-se a mistura reaeeional até à temperatura de 0°C. Gota a gota, adicionou-se cloreto de metano-sulfonilo (40,8g) mantendo-se a temperatura inferior a 5°C. Depois agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C e fil- 70 - / traram-se os sais de trietilamina que se lavaram com 100 ml de éter. Reuniram-se as fracções etéreas, lavaram-se com água (100ml) e com uma solução de cloreto de sódio concentrada (1ooml), secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obterem 39,6g do mesilato no estado líquido e de cor amarela.
b) 6-(4-metoxifenil)-2-(2’-butinil)4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se a 6-(4-metoxi-fenil)-4,5-di-hidropiridazinona inicial utilizando essencialmente o procedimento descrito no Exemplo 6a e alquilou-se com o mesilato proveniente de 11a utilizando essencialmente o procedimento descrito em 6b.
Os compostos 17, 21, 22, 24, 25, 29, 84, 85, 107, 132, e 137 foram preparados seguindo essencialmente o mesmo procedimento, utilizando a di-hidropiridazinona substituída adequada e preparando o mesilato apropriado utilizando o alcoól adequado seleccionado entre 3-fenil-2-propin-l-ol, 3-pentin-l-ol, 2-hexin-l-ol, 3-metil-2-butin-l-ol, 3-t-butil-propin-l-ol, 2-penten-4-ino-l-ol, 2-decin-l-ol õu 2-butin-l-ol.
composto 138 foi isolado a partir da mistura reaccional durante a preparação do composto 137·
EXEMPLO 12: 6-(4-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
a) 3-bis(di-t-butil-carboxi)-propionato de .:_. etilo
A uma solução de 12,5g (0,11 mole) de t-butóxido de potássio em 120 ml de t-butanol adicionaram-se, gota a gota, 20g de malonato de di-t-butilo, à tempera tura ambiente. Formou-se uma pasta sólida que dificultou a agitação. Decorridos 15 minutos à temperatura ambiente, adi_ cionaram-se, gota a gota, 16,7g de bromoacetato de etilo e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente duran te a noite. Removeu-se o álcool in vacuo, retomou-se o resí duo com 150 ml de água e extraiu-se a mistura resultante com éter (3 x 8o ml). Reuniram-se as camadas etéreas, secaram-se sobre sulfato de magnésio (MgSO^) e evaporaram-se. Destilou-se o resíduo através de uma coluna curta do tipo Vigreux. Procedeu-se à recolha das fracções cujo ponto de ebulição se situa entre 125 e 130°C/l mm Hg para se obterem 14,2 g (rendimento de 51 do triéster sob a forma de um óleo límpido.
b) 3-(4-clorofenil)-bis-(di-t-butilcarboxi)-propionato de etilo
Preparou-se uma suspensão de 240 mg de hidreto de sódio (a 60 % em óleo mineral, 5 mmoles) em dimetilformamida seca f('DMF) (20 ml) e arrefecue-se até à temperatura de 0°C. À mistura resultante adicionou-se, gota a gota, 3-bis(di-t-butilcarboxi)-propionato de etilo (1,51g 5 mmoles). Decorridos 10 minutos à temperatura de 0°C, adi72 .V cionou-se, gota a gota, cloreto de 4-clorobenzoílo (0,88 g, mmoles) e agitou-se a suspensão resultante à temperatura de 0°C durante meia hora. Verteu-se a mistura reaccional sobre uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (100 ml) e extraiu-se com éter (3 x 80 ml), reuniram-se as camadas orgânicas lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio (3 x 100 ml), secou-se e evaporou-se para se obter o 3-(4-clorofenil)-3-bis(di-t-butil-carboxi)-propionato de etilo.
c. ácido 3-(4-clorobenzoil)-propiónico
Dissolveu-se o composto obtido no passo b em 50 ml de tolueno e adicionaram-se 100 mg de ácido p-tolueno-sulfónico e depois aqueceu-se a solução resultante a uma temperatura compreendida entre 80°C e 85°C durante a noite. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente extraiu-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 2 $, secou-se e evaporou-se para se obter o ácido 3-(4-clorobenzoil)-propiónico.
d. 6-(4-clorofenil)-4,5-di-hidropiridazinona
A uma solução de ácido 3-(4-cloro-benzoil)-propiónico (20 g) em etanol absoluto (200 ml) adicionaram-se 5 g de mono-hidrato de hidrazina. Formou-se um ..s.ólido espesso que se dissolveu sob aquecimento. Manteve73-se a solução resultante sob refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se , filtrou-se o sólido formado e secou-se para se obterem 16 g (rendimento de 80$) de 6-(4-clorofenil)-4,5-di-hidropiridazinona.
e. 6 - (4-clorofenil)-2- (2’-pentinil)-4,5-dí-hidropiridazinona
Método i
A uma solução de hidreto de sódio (NaH) (210 mg 60 % em óleo mineral) em dimetilformamida (30 ml) seca, à temperatura de 0°C, adicionou-se, gota a gota, 6-(4-clorofenil)-4,5-di-hidropiridazinona (1,0 g). Agitou-se a mistura amarela à temperatura de 0°C até cessar a libertação de gás. Adicionou-se à mistura 1-bromopent-2-ino (0,8 g), à temperatura de 0°C, e manteve-se a essa temperatura durante meia hora. Verteu-se a mistura reaccional numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio (100 ml) e extraiu-se com éter (3 x 100 ml). Reuniram-se as camadas orgânicas, lavou-se oom uma solução concentrada de cloreto de sódio (2 x 50 ml), secou-se e evaporou-se. A trituração do resíduo oleoso com exano proporcionou o produto no estado sólido e de côr amarelo claro.
Método ii
A uma mistura agitada de 1-bromopent-2-ino (1,4 g), 6-(4-clorofenil)-4,5-di-hidropiridazinona (1,0 g), tolueno (150 ml) e de hidrogeno-sulfato de tetra-
butilamónio (100 mg) adicionou-se, gota a gota, uma solução aquosa de NaOH a 50 $ (1.9 g). Aqueceu-se a mistura reaccional sob agitação contínua à temperatura de 50°C durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica várias vezes com água, secou-se e evaporou-se para se obterem 1,2 g (91 50 de 6-(4-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona no estado sólido e de cór branca.
Utilizando o mesmo procedimento descrito para este Exemplo prepararam-se os compostos 32, 40, 41, 42, 57-66, 73, 78, 79, 82, 90, 91, 96-99, 103, 104, 144,
147 e 148 a partir do cldreto de benzoilo adequado e fazendo a alquilação com o mesilato ou halogeneto de alquilo apropria do.
Exemplo 15í 6-(4-elorofenil)-4,5-di-hidro-2-t-butilpiridazinona
A uma solução de ácido 4-clorobenzoil-propiónioo (4,24 g) em n-butanol (150 ml) adicionou-se,pou co a pouco, acetato de sódio anidro (1,54 g) e cloridrato de butil-hidrazina (2,75 g) a temperatura ambiente. Manteve-se a mistura resultante sob refluxo durante 9 horas tendo sido destilados 65 ml de n-butanol durante esse intervalo de tempo. Arrefeceu-se a mistura resultante e verteu-se em água (500 ml) e depois extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 150 ml). Reuniram-se as camadas orgânicas, lavou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 í (3 x 100 ml), com água (2 x 100 ml), com uma solução aquosa
de ácido clorídrico a 2 % (3 x 100 ml) e novamente com água (1 x 100 ml) e depois secou-se e evaporou-se sob vazio para se obterem 1,71 g do produto esperado.
composto 14 foi preparado utilizando essencialmente o mesmo procedimento e utilizando cloridrato de fenil-hidrazina em vez de cloridrato de t-butil-hidrazina,
Exemplo 26: 6-(4-clorofenil)-5-metil-2-(2
-butinil)-4,5-di-hidropiridazinona
a. ácido 2-metil-3-(4-clorobenzoil)-propiónieo
A uma mistura de 11,4 g de anidrido metil-succínico e de 38,7 g de clorobenzeno adicionaram-se 30 g de cloreto de alumínio, a uma temperatura inferior a 35°C. Depois aqueceu-se a mistura reaccional até uma temperatura compreendida entre 60° e 70°C durante 2 horas, arrefeceu-se e verteu-se cuidadosamente sobre 500 g de gelo. Extraiu-se a mistura com éter (4 x 100 ml). Reuniram-se as camadas orgânicas, lavou-se com água (2 x 100 ml) e com uma solução concentrada de cloreto de sódio (2 x 100 ml) e depois secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para proporcionar um óleo viscoso que cristalizou em repouso. Filtrou-se esse sólido para se obterem 12,1 g de ácido 1-metil-3-(4-cloroben zoil)-propiónico. 0 produto não cristalino remanescente foi identificado como sendo o ácido 2-metil-3-(4-clorobenzoil)- 76
Λ ί Λ
-propiónico
b. 6-(clorofenil)-5-metil-2-(2’-butinil )-4,5
-di-hidropiridazinona
Fez-se reagir o ácido 1-metil-3-(4-clorobenzoil)-propiónico do passo a. essencialmente conforme descrito no Exemplo 6 para se obter o composto 26.
composto 27 foi preparado utilizando essencialmente o mesmo procedimento e utilizando o ácido 2-metil-3-(4-clorobenzoil)-propiónico do passo a. anterior.
composto 106 foi preparado utilizando essencialmente o mesmo procedimento e utilizando anidrido per fluoro-succínico em vez de anidrido metil-succínico no passo
a.
Exemplo 28: 6-(3,4-diclorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
a. ácido 3,4-diclorobenzoil-propiónico
A uma mistura de 1,2-diclorobenzeno (29,4 g) e de anidrido succínico (10 g) adicionou-se, pouco a pouco, cloreto de alumínio anidro (28,0 g), com agitação à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de 80°C durante 6 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se sobre gelo/água (600 g). Extraiu-se a suspensão aquosa com éter etílico (4 x 150 ml), reuniram-se as camadas orgânicas, lavou-se com água (2 x 150 ml), /
secou-se e evaporou-se. Triturou-se o resíduo sólido oleoso com uma mistura de hexano/éter (8:2) para se obter o produto no estado sólido e de cor amarela.
b. 6-(3,4-diclorofenil)-2-(2'-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Converteu-se o ácido 3,4-dicloro-benzoil-propiónico no produto desejado utilizando essencialmente os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12d, e.
Os compostos 23, 135 e 136 foram preparados a partir dos compostos iniciais apropriados utilizando essencialmente o mesmo procedimento.
Exemplo 30: 6-(4-clorofenil)-2-(2’pentinil)-4-fenil-4,5-di-hidropiridazinona
A uma mistura de 3-(4-clorobenzoil)-2-fenil-propionitrilo (0,037 mole) em 100 ml de etanol absoluto adicionou-se cuidadosamente 10 ml de ácido sulfúrico concentrado e manteve-se a mistura sob refluxo durante a noite. Removeu-se o etanol in vacuo e dissolveu-se o resíduo em 200 ml de éter etílico. Lavou-se a solução etérea com água (2 x 100 -ml) e com uma solução concentrada de cloreto de sódio (100 ml) e depois secou-se sobre MgSO^ anidro e desgaseificou-se (instripped), para obter 9,2 g (rendimento de (79 %) de um óleo amarelo. Fez-se reagir o cetoéster do modo descrito no Exemplo 11b-e(i) para se obter o composto desejado.
,y tí
Exemplo 33: 6-(4-fenoxifenil)-2-(2’-pentinil)-4-, 5-di-hidropiridazinona
a. 1-bromo-2-butino
Preparou-se o mesilato de 2-butin-l-ol conforme descrito no Exemplo 11a. A uma solução de 27 g do mesilato em 200 ml de tetra-hidrofurano seco adicionou-se, pouco a pouco, 70 g de brometo de lítio anidro, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente e depois verteu-se em 250 ml de éter seco e lavou-se com água (2 x 100 ml) e com solução salina (2 x x 100 ml). Secou-se o extracto etéreo sobre sulfato de magnésio anidro e desgaseificou-se (stripped) para se obterem 21 g de 1-bromo-2-butino, sob a forma de um líquido amarelo .
b. 6-(4-fenoxifenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se a fenoxi-di-hidropiridazinona a partir do correspondente cetoácido e fez-se a alquilação conforme descrito no Exemplo 6 para obter 0,7 g do composto 33,-sob a forma de um sólido cor de bronze.
Exemplo 34: 6-(4-clorofenil)-2-(3'-nietil-2'-butinil)-4,5-di-hidropiridazinona
a. 3-metil-2-butin-1-ol
Preparou-se uma solução de 3-metil-1-butino em 200 ml de tetra-hidrofurano seco até à temperatura de
-78°C e depois adicionou-se gota a gota n-butil-lítio (0,160 mole) a uma temperatura inferior a 60°C. Depois de se ter agitado durante 1 hora à temperatura de -78°C introduziu-se formaldeído gasoso na mistura reaccional aquecendo paraformaldeído (7 g) até à temperatura de fusão e aplicando ao sistema uma pressão positiva para criar uma atmosfera de formaldeído. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e interrompeu-se a reacção com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com éter (3 x 100 ml). Reuni_ ram-se as camadas orgânicas e lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio (3 x 100 ml), secou-se sobre sul fato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter o 3-metil-2-butin-1-ol com um rendimento de 60
b. 6-(4-clorofenil)-2-(3’-metil-2’-butinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Mesilou-se o álcool utilizando essencial mente o procedimento descrito no exemplo 11a e alquilou-se utilizando essencialmente o procedimento descrito no Exemplo 6b para se obterem 1,1 g do composto 34.
Os compostos 45 e 46 foram preparados re correndo essencialmente ao mesmo procedimento mas utilizando isopropilo-acetileno ou 3,3-dimetil-1-butino em vez de 2-metil-1-butino no passo a.
compsoto 50 foi preparado recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento e preparando 1-cloro-5
- 80'
-hidroxi-2-pentino a partir de cloreto de propargilo e de óxido de etileno.
Exemplo 36: 6-(4-clorofenil)-2-(2’-tienilmetil)-4,5-di-hidropiridazinona
a. 2-elorometil-tiofeno
Preparou-se uma solução de 10 g de 2-tiofeno-metanol e de 9,3 g de trietilamina em 250 ml de éter e arrefeceu-se até à temperatura de 5°C e depois adicionou-se-Ihe, gota a gota, 11 g de cloreto de tionilo. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 5° e 1Q°C durante 30 minutos e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado sólido e lavou-se a solução etérea com 100 ml de ácido clorídrico 0,1M e depois com 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio. Secou-se o extracto etéreo sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para proporcionar o cloreto desejado com um rendimento de 75
b. 6-(4-clorofenil)-2-(2’-tielnilmetil)-4,5-di-hidropiridazinona
Recorrendo essencialmente ao procedimento descrito no Exemplo 6b, utilizou-se o cloreto para alquilar a 6-(4-clorofenil)-4,5-di-hidropiridazinona obtendo-se o composto 36.
Exemplo 37: 6-(3-clonofenil)-2-(2’-butinil)-4,5-dí-hidropiridazinona
a. ácido 3-(clorobenzoil)-propiónico
Adicionou-se sódio (11 g, esferas) a 200ml de etanol, com agitação. Depois de ter cessado a libertação de gás, adicionou-se rapidamente 3-olorobenzoato de metilo (10 g, 0,057 mole) e succinato de dimetilo (9,0 g., 0,615 mole) e^itou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura lentamente num eva porador rotativo obtendo-se uma pasta cesverdeada com a qual se preparou uma massa em 100 ml de éter e depois adicio naram-se mais 2 ml de succinato de dimetilo. Evaporou-se a mistura reaccional até se obter uma pasta, diluiu-se com água e extraiu-se com éter. Lavaram-se os extractos etéreos com água e com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se in vacuo.
Destilou-se o composto inicial separando-o do resíduo e manteve-se o produto remanescente sob refluxo em ácido clorídrico 6N durante 2 dias para se obter 1,6 g do cetoácido desejado, o qual foi depois filtrado.
b. 6-(3-clorofenil)-2-(2’-butinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Fez-se reagir o cetoácido do passo a essencialmente conforme descrito no Exemplo 6a e b para se obter 0,75 g do composto 37, sob a forma de um sólido cor de bronze.
Os compostos 38 e 140 foram preparados recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento utilizando 3,5-diclorobenzoato de etilo ou 2-tiofeno-carboxilato de etilo em vez de 3-clorobenzoato de metilo.
Ζ
Exemplo 39: 6-(4-cloro-3-nitrofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
a. ácido 4-cloro-3-nitrobenzoil-propiónico
A 150 ml de ácido azótico fumante adicio nou-se lentamente, pouco a pouco ácido £-clorobenzoil propicmco.(20,Cg) à temperatura de 0°C. Depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura resultante ã temperatura de 0°C durante 30 minutos e a seguir filtrou-se por succção o sólido branco formado e lavou-se com água até o pH dos líquidos de lavagem ser neutro e a seguir secou-se para se obter o ácido 3-(4-cloro-3-nitrobenzoil)-propiónico no estado sólido e de cor branca (13,0 g).
b. 6-(4~cloro-3-nitrofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Converteu-se o ácido 4-oloro-3-nitroben zoil-propiónico obtido no passo a no produto final recorrendo essencialmente ao procedimento do Exemplo 6a-b.
Exemplo 44: 6-(3,5-dicloro-4-metilfenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
a. ácido 3-(3,5-dioloro-4-metilbenzoil)-propiónico
Preparou-se uma mistura de ácido 3-(4-metilbenzoil)-propiónico (7,5 g) e de cloreto de metileno (250 ml) e lenta e progressivamente adicionou-se-lhe cloreto de alumínio (15 g) à temperatura de 0°C. Depois de se ter completado a adição, fez-se borbulhar lentamente cloro gasoso
à temperatura de 0°C. Decorridas 6 horas, verteu-se a mistura reaccional numa mistura de ácido clorídrico e de gelo e extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 150 ml), lavou-se com água as camadas orgânicas reunidas, secou-se e evaporou-se sob vazio para se obter o ácido 3-(3,5-dicloro-4-metilbenzoil)-propiónico no estado sólido e de cor amarela i
(4,5 g).
b. 6-(3,5-diclorofenil-4-metilfenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Converteu-se o ácido 3-(3,5-dicloro-4-metilbenzoil)-propiónico obtido no passo a no produto final recorrendo essencialmente aos procedimentos do Exemplo 6a-b.
composto 43 foi preparado utilizando essencialmente o mesmo procedimento.
Exemplo 47ϊ 6-(4-clorofenil)-2-(4’-hidroxi-2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
a. 2-hidroxi-5-iodo-3-pentino
Fez-se a hidroxietilação de cloreto de propargilo utilizando acetaldeído e n-butil-lítio conforme descrito no Exemplo 34a.
Preparou-se uma solução de 2-hidroxi-5-cloro-3-pentino (2,0 g) e de iodeto de sódio anidro (12,6 g) em 100 ml de acetona seca e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a acetona in vacuo e extraiu-se o resíduo com éter (2 x 100 ml). Lavaram-se os extrac
tos etéreos com água (2 x 100 ml) e com uma solução concentrada de cloreto de sódio (100 ml) e depois secou-se e eva porou-se in vacuo para se obter o iodeto no estado líquido e de cor vermelha.
b. 6-(4-clorofenil)-2-(4'-hidroxi-2'-pentinil)-4,5-di-hidropirizazinona
Utilizou-se o iodeto essencialmente conforme descrito no Exemplo 6b, com a excepção de se terem utilizado dois equivalentes de hidreto de sódio e se ser acidificado a mistura reaccional até pH 5 antes da extracção para se obter o produto desejado.
Exemplo 48: 6-(4-clorofenil)-2-(4’-metoxi-2
-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
A uma solução de 100 mg do composto 47 e de 20 ml de metanol seco adicionaram-se 4 ml de cloreto de tionilo, gota a gota, durante 25 minutos. Depois de se ter completado a adição evaporou-se a solução de metanol até à secura e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de éter, lavou-se com 100 ml de água e com 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para proporcionar 100 mg do composto sob a forma de um óleo amarelo.
composto 55 foi preparado a partir do composto 54 utilizando essencialmente o mesmo procedimento.
Exemplo 49: 6-(4-clorofenil)-2-(4’-acetoxi-2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
A uma solução'de 100 mg do composto 47 em
ml de cloreto de metileno adicionaram-se 54 mg de piridina e 69 mg de anidrido acético. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite e evaporou-se até à secura. Dissolveu-se o resíduo em 200 ml de éter, lavou-se com 100 ml de água e com 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio, se cou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obterem 100 mg do composto 49 sob a forma de um óleo incolor.
Exemplo 51; 6-(4-clorofenil)-2-(5'-fluoro-2’-pen tinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se uma solução de 120 mg do composto 50 e de 50 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e depois adicionou-se-lhe, gota a gota, uma solução de 130 mg de trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST) em 15 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C durante 1 hora e depois durante a noite à temperatura ambiente e a seguir diluiu-se com 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio e extraiu-se com cloreto de metileno (2 x 100 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos, com uma solução concentrada de cloreto de sódio (100 ml) e evaporou-se para se obter um óleo amarelado que se submeteu a cromatografia sobre 50 g de sílica (50/50; acetato de etilo/hexano), dando 60 mg do composto 51.
Utilizando essencialmente o mesmo procedimento prepararam-se também os compostos 53 e 89 a partir dos compostos 47 e 88.
- 86Exemplo 54: 6-(4-clorofenil)-2-(3’-carboxi-2’-propinil)-4,5-di-hidropiridazinona
a. cloreto de 3-carboxipropargilo
Preparou-se uma solução de 10 g de cloreto de propargilo em 200 ml de éter seco e arrefeceu-se até à temperatura de -70°C e depois adicionou-se-lhe, gota a gota, durante 30 minutos, 100 ml de metil-lítio ( ..so.lução 1 ,4M em hexano). Agitou-se a mistura reaccional sob atmosfera de dióxido de carbono durante 45 minutos à temperatura de -60°C e depois aqueceu-se lentamente até à temperatura ambiente, diluiu-se com 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio acidificou-se até pH 5 e extraiu-se com éter (3 x 100 ml). Reuniram-se as camadas etéreas e lavou-se com 100 ml de água e com 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evapo rou-se para proporcionar um líquido castanho escuro que se destilou fraccionadamente (0,4 mmHg, 187°-19O°C para se obterem 2,6 g de ácido.
b. 6-(4-clorofenil)-2-(3'-carboxi-2’,propinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Utilizou-se o ácido obtido no passo a essencialmente em conformidade com o procedimento descrito para o composto 47 para obter o composto 54 sob a forma de um sólido cor de bronze.
- 87 Exemplo 56: 6-(4-clorofenil)-2-(3*-vinil-2*-propinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se uma solução de 1,0 g do composto 6, 0,62 g de iodeto de vinilo e 100 ml de trietilamina e desgaseificou-se com azoto e depois adicionou-se-lhe 50mg de iodeto de cobre(I) e 50 mg de dicloreto de bis-trifenilfosfina-paládio. Depois de se ter agitado durante a noite à temperatura de 50°C evaporou-se a trietilamina e dissolveu-se novamente o resíduo em 150 ml de éter, fez-se passar atra_ vez de 10 g de sílica e evaporou-se para proporcionar 1,0g do composto 56 sob a forma de ;um óleo amarelo.
Os compostos 67, 68, 78, 119 foram preparados recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento utilizando o composto inicial adequado e utilizando 2-iodotiofeno, 1-cloro-4-iodobenzeno ou iodofluoroetileno em vez do iodeto de vinilo, conforme apropriado.
composto 70 foi preparado a partir do composto 69 e de 3-metil-butino recorrendo essencialmente ao mesmo prooedimemto.
Exemplo 72: 6-(4-clorofenil)-2-(4’-cloro-2’-butinil)-4,5-di-hidropiridazinona
A uma ;s»o.lução de 2,5 g de 6-(4-clorofenil)-4,5-di-hidropiridazinona em 100 ml de tolueno adicionaram-se 100 mg de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio e sob rápida agitação adicionaram-se 4,7 g de uma solução
- 88 - / aquosa de hidróxido de sódio a 50 Depois adicionou-se gota a gota, uma solução de 1,4-dicloro-2-butino (7,4 g) em 50 ml de tolueno e aqueceu-se a mistura reaccional até uma temperatura compreendida entre 50° e 60°C durante 4 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer e verteu-se em 200 ml de água. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com éter (2 x 100 ml). Reuniram-se as fases orgânicas e lavou-se com 100 ml de água e com 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para obter um produto impuro que se cromatografou para obter 1,9 g do composto 72.
composto 128 foi preparado recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento a partir de 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-piridazinona e utilizando hidróxido de potás_ sio em pó em vez de hidróxido de sódio.
composto 100 foi preparado recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento e utilizando o mesilato preparado a partir de 1-bromo-2-pentin-4-eno descrito no Exemplo 33.
Exemplo 74: 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Método A
a. ácido 4-cloro-3-fluorobenzóico
Método i
Cobriu-se com 100 ml de éter etílico seco 0,7 átomo-grama (17,0 g) de aparas de magnésio e adicionou-se
- -89 X
0,05 mole (0,95 g) de 1,2-dibromoetano escorrendo pela parede lateral do balão, de tal modo que não se misturou com o éter mas entrou em contacto com o magnésio. Deixou-se a mis. tura em repouso sem agitação até surgirem pequenas bolhas em torno das aparas observando-se a turvação do éter. Depois agitou-se a mistura e aqueceu-se suavemente sob refluxo e adicionou-se ao balão 0,62 mole (130,0 g) de 4-cloro-3-fluorobromobenzeno em 500 ml de éter seco a uma velocidade tal que se manteve um refluxo suave. Manteve-se sob refluxo e com agitação durante 30 minutos depois de se ter completado a adição do halogeneto.
Seguidamente, arrefeceu-se a mistura rea£ cional até à temperatura de -10°C e fez-se borbulhar através dela C02 seco, a uma temperatura inferior a -2°C. A reacção ficou completa quando a temperatura desceu para um valor inferior a -10°C e não aumentou com o acréscimo do caudal de C02· À mistura fria adicionaram-se 150 ml de uma solução de ácido clorídrico a 25 à temperatura de 0°C. Separaram-se as fases e lavou-se a fase aquosa com éter (3 x 150 ml).Lavou-se com água (2 x 200 ml) as camadas orgânicas combinadas, secou-se e evaporou-se para proporcionar 98 g (91 $ de rendimento) de produto sob a forma de um sólido branco.
Método ii
Agitou-se uma mistura de 110 g de ácido sulfúrico a 98 55 e de 192 g (0,97 mole) de 4-cloro-3-fluorobgnzotrifluoreto e aqueceu-se a mistura cuidadosamente até se iniciar a libertação do ácido fluorídrico (aproximadamente à temperatura de 130°C). Aqueceu-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 130° e 135°C durante 17 horas e depois verteu-se sobre 1 Kg de gelo. Filtrou-se o precipitado branco resultante e lavou-se com água até o valor de pH dos líquidos de lavagem ficar neutro e depois secou-se o precipitado para se obterem 1β5 g (98 do ácido pretendido sob a forma de um sólido branco.
b. 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Seguidamente, converteu-se o ácido 4-cloro-3-fluorobenzóico no correspondente cloreto de ácido por procedimentos convencionais. 0 produto desejado foi preparado recorrendo essencialmente aos procedimentos do Exemplo
11b-e.
Método B
a. ácido 4-cloro-3-fluorobenzoilpropiónico
A uma solução de anidrido succínieo (6,o g) em tetra-hidrofurano (60 ml) adicionou-se, gota a gota, o reagente de Grignard preparado a partir de 1,5 g (0,062 mole) de aparas de magnésio e de 10,5 (0,05 mole) de 1-bromo-4-cloro-3-fluorobenzeno utilizando o procedimento do passo a. Depois de se ter completado a adição, agitou-se a suspensão resultante durante 2 horas- à temperatura de 45°C, após o que se adicionou água (100 ml), lentamente, e se acidificou a mistura resultante com ácido clorídrico concentrado até pH 1.
Separou-se a camada etérea e extraiu-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 $ (3 x 100 ml). Lavou-se com éter (1 x 100 ml) as soluções aquosas reunidas. Acidificou-se as camadas aquosas alcalinas reunidas utilizando ácido clorídrico concentrado até pH 1 e extraiu-se com acetato de etilo (3x x 150 ml). Reuniram-se os extractos orgânicos e lavou-se com água (1 x 150 ml) e com uma solução concentrada de cloreto de sódio (1 x 150 ml) e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se in vacuo para obter 7,1 g (62 $) do produto sob a forma de um sólido amarelo alaranjado.
ácido resultante foi convertido no produto desejado recorrente ao procedimento do Exemplo 11d-e.
composto 83 foi preparado recorrendo es sencialmente ao mesmo procedimento.
Exemplo 76: 6-(4-clorofenil)-2-(4’-fluoro-2’-buti nil)-4,5-di-hidropiridazinona
a. _ 4-tetra-hidropiranoxi-2-butin-1-ol
A uma mistura de 5,0 g de 2-butino-1,4-diol e de 10 mg de ácido p-tolueno-sulfónico em 150 nã de éter seco adicionou-se, gota a gota, sob agitação e á temperatura ambiente, 4,9 g de 3,4-di-hidro-2H-pirano. Depois de se ter agitado durante a noite à temperatura ambiente evaporou-se 0 éter e verteu-se o resíduo em 200 ml de água. Extraiu -se a solução aquosa com hexano (2 x 100 ml) e depois extraiu-se novamente com éter (3 x 100 ml). Reuniram-se os extractos etéreos e lavou-se com 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magné- 92 sio e evaporou-se para obter 6,8 g de 4-tetra-hidropiranoxi-2-butin-1-ol.
b. 6-(4-clorofenil)-2-(4’-hidroxi-2’-butinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Converteu-se o álcool no mesilato recorrendo essencialmente ao procedimento descrito no Exemplo 11a e utilizou-se o mesilato na alquilação recorrendo essencialmente ao procedimento descrito no Exemplo 6b. Dissolveu-se o composto resultante em 100 ml de metanol. Lavou-se resina (Ê)
Amberlite IR20 (-2 g) com 10 ml de metanol e adicionou-se a mistura reaccional. Depois de se ter agitado durante 1 hora filtrou-se a resina e evaporou-se o metanol. Triturou-se o resíduo oleoso com hexano para proporcionar 1,3 g do álcool desejado sob a forma de um sólido cor de bronze.
c. 6-(4-clorofenil)-2-(4’-fluoro-2’-butinil)-4,5-di-hidropiridazinona1
Tratou-se o álcool do passo b com trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST) recorrendo essencialmente ao procedimento descrito no Exemplo 51. A cromatografia do produto impuro sobre gel de sílica (50:50; hexano/acetato de etilo) deu 300 mg do composto 76 sob a forma de um sólido de cor amarelo ténue.
Exemplo 77: 6-(4-clorofenil)-2-epoximetil-4,5-di-hidropiridazinona
A uma mistura de 1,0 g do composto 56 e
- 93 de 50 ml de cloreto de metileno adicionou-se, pouco a pouco, 1,3 g de ácido m-cloro-perbenzóico à temperatura, ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente e depois verteu-se em 100 ml de cloreto de metileno lavou-se eom uma solução saturada de bissulfito de sódio (2 x 100 ml) e com uma solução concentrada de cloreto de sódio (100 ml) e depois secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se ,fara cbter:un resíduo que foi submetido a cromatografia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano a 50/50, obtendo-se 350 mg do composto 77 sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 86: 6-(4-clorofenil)-2-(4T-trimetilsilil-2’-butinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se o brometo do áloool trimetil-sililpropargílico recorrendo essencialmente aos procedimentos descritos nos Exemplos 11a e 33a. A uma mistura de 300 ml de tetra-hidrofurano seco e de 4,8 g de hidreto de sódio (a 60 $ em óleo) adicionaram-se 25 g de 6-(4-clorofenil)-4,5-di-hidropiridazinona dissolvidos em 200 ml de tetra-hidrofurano. Quando cessou a libertação do hidrogénio gasoso removeu-se o dissolvente in vacuo. Com o sólido resultante preparou-se uma massa em hexano e filtrou-se para se obterem 27,4 g do sal sódio sob a forma de um sólido, não hidroscópico, de cor branca.
Preparou-se uma solução de 1,0 g desse sal de sódio em 50 ml de dimetilformamida e arrefeceu-se até
à temperatura de 5°C e depois adicionou-se, gota a gota, 0,9 g de 1-bromo-3-trimetilsilil-2-propino. Depois de se ter agitado durante 30 minutos à temperatura de 5°C, aqueceu-se a mis_ tura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com iQOml de água e extraiu-se com éter (3 x 100 ml). Reuniram-se os extractos etéreos, lavou-se com 100 ml de água e com 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se, obtendo-se um produto impuro, o qual foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (30 : 70; acetato de etilo/hexano) para se obter 0,5 g do composto 86, sob a forma de um sólido de cor branca.
Os compostos 96. e 124 foram preparados recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento de alquilação e utilizando o mesilato de 2-octin-1-ol ou 2,4-pentadin-1-ol (Exemplo 93)· composto 105 foi preparado utilizando essencialmente o mesmo procedimento para preparar o sal de sódio de 6-(4-clorofenil)-piridazinona que se alquilou com brometo de 3-clorobenzilo.
composto 101 foi preparado utilizando essencialmente o mesmo procedimento e utilizando o mesilato de 2-hexin-4-eno-1-ol preparado essencialmente pelo mesmo procediemnto descrito no Exemplo 56, partindo de álcool propargílico e de 1-bromo-1-propeno.
Os compostos 102 e 103 foram obtidos a partir do composto 101 por cromatografia em coluna de sílica
- 95 semi-preparativa (CLEP) fazendo a eluição com uma mistura de acetato de etilo/heptano a 1 : 3.
Exemplo 87: 6-(4-clorofenil)-2-(4’-aldeído-2’-butinil)-4,5-di-hidropiridazinona, acetal dietílico
a. 4-hidroxi-2-butinil-aldeído-acetal dietílico
A uma mistura de aparas de mangésio (18,5 g) e de 350 ml de tetra-hidrofurano seco adicionou-se, gota a gota, bromoetano (83 g), a uma temperatura inferior a 50°C. Após ter ocorrido a reacção de magnésio, adicionou-se, gota a gota, uma solução de álcool propargílico (20 g, 0,356 mole) em 100 ml de tetra-hidrofurano. Manteve-se a mistura sob refluxo durante 1 hora e adicionou-se uma solução de ortoformato de etilo (53 g; 0,356 mole) em 50 ml de tetra-hidro_ furano, gota a gota, tão rapidamente quanto possível. Manteve-se a mistura sob refluxo durante 8 horas e agitou-se durante a noite à tmeperatura ambiente. Verteu-se a mistura cuidadosamente sobre 500 ml de uma solução aquosa de acetato de amónio a 20 $ arrefecida com gelo e extraiu-se com 3 x x 100 ml de éter etílico. Lavou-se o extracto etéreo com água (2 x 100 ml) e com 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgSO^ anidro e desgaseificou-se (stripped) para obter 42 g do produto impuro, o qual foi destilado à temperatura 115°-120°C (3 mmHg) tendo sido finalmente isolados 31 g de produto puro (56 % de rendimento).
--tf.
b. 6-(4-clorofenil)-2-(4-aldeído-2’-butinil)-4,5-di-hidropiridazinona, acetal dietílico
Converteu-se o composto hidroxi no correspondente mesilato que se utilizou depois para alquilar a 6-(4-clorofenil)-4,5-di-hidropiridazinona conforme se descre veu nos Exemplos 11a e 6b(i), respectivamente.
Exemplo 88: 6-(4-clorofenil)-2-(4-aldeído-2’-butinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se uma mistura do acetal dietílico (Composto 86) (4,0 g), ácido fórmico (10 ml) e água (20 ml) e aqueceu-se até à temperatura de 40°C sob agitação durante 3 horas. Verteu-se a mistura em 100 ml de água e extraiu-se com 3 x 100 ml de éter etílico e lavou-se com 100 ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio. Secou-se o extracto etéreo sobre MgSO^ anidro e desgaseificou-se (stripped) obtendo-se 2,2 g de um sólido cor de bronze que foi caracterizado como sendo o aldeído (80 % de rendimento).
Exemplo 93: 6-(4-clorofenil)-2-(2*,4’-pentadiinil)-4,5-di-hidropiridazinona a. 2,4-pentadiin-1-ol
A uma suspensão de amideto de sódio (preparada a partir de 20,5g (0,89 átomo-grama) de sódio e de 500 ml de amoníaco no estado líquido) adicionou-se, gota a gota, à temperatura de -40°C, 37 g (0,3 mole) de 1,4-dicloro- 97
-2-butino. Depois de se ter agitado à temperatura de -40°C durante 30 minutos, adicionou-se, poueo a pouco, uma suspensão de paraformaldeído seco (9 g) em 100 ml de éter dietílico anidro (Et£O ). Depois de se ter agitado durante 1 hora à temperatura de -40°C adicionou-se, pouco a pouco, cloreto de amónio (40 g, 0,75 mole) no estado sólido, seguindo-se a adição de 200 ml de Et~O. Deixou-se o amoníaco evaporar durante a noite e filtrou-se a solução através de Celite Lavaram-se as substâncias sólidas com Et20 (100 ml) e lavou-se a camada etérea com uma solução de cloreto de sódio saturada. Secou-se a camada etérea sobre MgSO^ anidro e desgaseificou-se (stripped) para se obterem 16 g de 2,4-pentadin-1-ol sob a forma de um óleo vermelho (67 % de rendimento).
b. 6-(4-clorofenil)-2-(2’,4’-pentadiinil)-4,5qdi-hidropiridazinona
Converteu-se o álcool em mesilato recorrendo essencialmente ao procedimento descrito no Exemplo 11a.
mesilato foi utilizado na alquilação conforme descrito no Exemplo 86 para se obter o produto pretendido.
composto 125 foi preparado recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento e utilizando a piridazinona adequada.
Exemplo 94: 6-(4-clorofenil)-2-(3’-cielo-hexil~
-2’-propenil)-piridazinona
a. 3-ciclo-hexil-2-propin-1-ol
A uma solução de brometo de etil-magnésio
(preparada a partir de 2,5 g de aparas de magnésio e 11,3 de bromoetano) em éter adicionou-se, gota a gota, uma solução de 10,2 g de ciclo-hexilacetileno em éter e manteve-se a mistura reaccional sob refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e fez-se borbulhar através da mistura formaldéido anidro (preparado a partir da decom posição térmica de 50 g de paraformaldeído durante 20 minutos). Após o arrefecimento diluiu-se a mistura reaccional com uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com éter (2 x 100 ml). Reuniram-se os extractos etéreos, lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para obter o produto que se destilou sob vasio intenso no intervalo de temperatura 68°-74°C, obtendo-se 6,4 g de um líquido incolor.
b. 6-(clorofenil)-2-(3’-ciclo-hexil-2’-propenil)-piridazinona
Utilizando o álcool do passo a e recorrendo essencialmente aos procedimentos descritos nos Exemplos 11 e 86 preparou-se o composto 94.
composto 95 foi preparado recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento a partir de 1-ciclo-hexil-2-propino.
Exemplo 109: 6-(4-clorofenil)-2-(2*-pentinil)-piridazinona
a. 6-(4-clorofenil)-piridazinona
A uma solução de 6-(4~clorofneil)-4,5-di-hidropiridazinona (11,75 g) e de ácido acético glacial (100 ml) adicionaram-se, gota a gota, 3 ml de bromo e depois aqueceu-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 60° e 70°C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura resultante e verteu-se lentamente em 400 ml de água arrefecida. Filtrou-se o sólido branco resultante e secou-se para se obter 10,83 g (89 %) de 6-(4-clorofenil)-piridazinona.
b. 6-(4-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-piridazinona
Alquilou-se a piridazinona obtida no passo a anterior conforme descrito no Exemplo 6. Para obter a 6-(4-clorofenil)-2-(2 *-pentinil)-piridazinona.
Os compostos 108, 110-118, 120, 121,
127 e 129—131 foram preparados recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento, a partir da di-hidropiridazinona e do agen te de alquilação adequados.
Exemplo 122: 6-(4-clorofenil)-4,5-difluoro-2-(2'-pentinil)-piridazinona
a. 1,4-dicloro-1,2,2-trifluorociclobut-3-eno
Preparou-se uma solução de 1,1,2-tricloro-2,3,3-trifluorociclobutano (55,5 g) em 100 ml de éter anidro, adicionou-se-lhe, gota a gota, trietilamina (40 ml) durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. A seguir agitou-se a
mistura conjuntamente com 120 ml de água e 7,5 ml de ácido clorídrico concentrado. Lavou-se a camada etérea com água (100 ml) e com uma solução concentrada de cloreto de sódio (100 ml), secou-se sobre MgSO^ anidro e evaporou-se in vacuo. Submeteu-se o resíduo a destilação fraccionada à pressão atmosférica no intervalo de temperatura de 64° a 68°C para se obterem 36 g (79 $) de um líquido incolor, que era um produto puro.
b. ácido 2-cloro-2,3,3-trifluoro-succínico
A uma soluçaõ de hidróxido de potássio (11,3 g) em.250 ml de água adicionou-se de uma só vez 56 g de permanganato de potássio e depois agitou-se a mistura até à dissolução completa. Seguidamente, adicionou-se, gota a gota, 1,4-dicloro-1,2,2-trifluorociclobuteno-3-eno (31,1g) a uma temperatura compreendida entre 15° e 20°C durante 30 minutos. Agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura (K) ambiente, filtrou-se através de Celite e lavou-se com água. Acidificou-se a solução aquosa com 23 ml de ácido sulfú rico concentrado (4 x 100 ml). Extraiu-se a solução ácida com éter e secou-se sobre MgSO^ anidro. Desgaseificou-se (stripped) à camada etérea para se obterem 26 g de produto (71 50 sob a forma de um líquido incolor.
c. ácido 2,2,3-trifluoro-succínico
A uma solução agitada de ácido clorotrifluoro-succínico (passo b) (24,5 g) em 200 ml de dioxano adi-
- 10-1 cionou-se pouco a pouco, zinco metálico (85 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 horas para se obter um líquido viscoso do qual se decantou zinco que não reagiu. Evaporou-se a maior parte do dioxano in vaouo. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de água e adicionou-se uma solução de
7,7 ml de ácido sulfúrico concentrado em 25 ml de água. Estraiu -se a solução com éter (3 x 100 ml) e secou-se sobre MgSO^ anidro. Removeu-se a camada orgânica para se obterem 8,3g (32 de produto, sob a forma de um sólido cristalino.
d. anidro 2,2,3-trifluoro-succínico
Preparou-se uma pasta de ácido succínico (passo c) (8,0 g) e de pentóxido de fósforo (14,7 g), aqueceu-se e destilou-se o anidrido através de uma coluna Vigreux de 6 (15,2 cm) sob uma pressão de 15 mmHg. Recolheu-se o líquido incolor no intervalo de temperaturas de 60° a 68°C. Isolou-se o produto com um rendimento de 53 % (3,0 g)·
e. 6-(4-clorofenil)-4,5-difluoro-2-(2'-pentinil)-piridazinona
Fez-se reagir o anidrido com clorobenzeno conforme descrito no Exemplo 26a para obter uma mistura de cetoácidos fluorados. A ciclização com hidrazina deu uma ún^ ca difluoro-hidropiridazinona. A alquilação com 1-bromo-2-pentino deu 6-(4-clorofenil)-4,5-difluoro-2-(2’-pentinil)-piridazinona.
1(D2 Exemplo 124: 6-(4-clorofenil)-2-(3’-tri-n-butil-estanho-2’-propinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se uma solução de 6,0 g do composto 118 em 50 ml de tetra,hidrofurano seco e arrefeceu-se até à temperatura de -78°C e depois adicionou-se, gota a gota, uma solução de 17,4 ml de n- butil-lítio 1,6M em hexano. Agitou-se a solução à temperatura -78°C durante 30 minutos e depois adicionou-se, gota a gota, uma solução de 8,0 g de cloreto de tributil-estanho em 30 ml de tetra-hidrofurno seco. Deixou-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante a noite, depois diluiu-se com 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio e extraiu-se com éter (3 x 100 ml). Reuniram-se os extractos etéreos, lavou-se com 100 ml de água e com 100 ml de uma solu ção concentrada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se para se obter um resíduo que se cromatografou sobre sílica (acetato de etilo/hexano a 50 : 50) para dar 2,1 g do composto 124 sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo 134: 6-(1-naftil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
a. ácido 3-(1-naftoil)-propiónico
Preparou-se uma mistura de naftaleno (40g) e de anidrido succínico (20 g) e adicionou-se a uma suspensão bem agitada de tricloreto de alumínio (55 g) em nitrobenzeno (140 ml). Agitou-se a mistura resultante durante a noite à temperatura ambiente. Depois, verteu-se a mistura lentamente sobre gelo/água (600 g) e acidificou-se com ácido clorídrico 6N. Filtrou-se o ácido impuro, lavou-se com água até os líquidos de lavagem ficarem neutros e recristalizou-se em etanol para se obter o produto pretendido (p.f.: 170°-172°C).
b. 6-(1-naftil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Fez-se reagir o ácido propiónico do passo a essencialmente conforme descrito no Exemplo 6a-b para obter o produto pretendido.
Exemplo 139: 2-(2-butinil)-7-fenil-1,2-diazapin-3-ona
a. 7-fenil-1,2-diazapin-3-ona
Preparou-se a mistura de 10 g (0,052 mole) de ácido 4-benzoil-butírico em 300 ml de tolueno, adicionou-se hidrazina de uma só vez e aqueceu-se a misutra reaccional sob refluxo até cessar a libertação azeotrópica da água. Arre feceu-se a mistura de reacção e removeu-se o tolueno in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em 200 ml de Et20 e lavou-se com água (100 ml) e com uma solução concentrada de cloreto de sódio (100 ml). Secou-se o extracto etéreo sobre MgSO^ anidro, filtrou-se e desgaseificou-se (stripped) para se obter um semi_ -sólido cor de laranja, que se triturou com éter, obtendo-se
-1°43,8 g (39 %} do produto desejado, sob a forma de um sólido amarelo.
b. 2-(2-butinil)-7-fenil-1,2-diazapin-3-ona
Fez-se a alquilação do produto do passo a essencialmente conforme descrito no Exemplo 6b para se obter 1,1 g do produto desejado sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo 143: 7-cloro-2,4,4a,5-tetra-hidro-2(2-pentin-1-il)-indeno[1,2-c]piridazin-3-ona
a. 2-carbometoxi-5-cloroindanona
A uma misutra de hidreto de sódio (2,4g, $ em óleo mineral; 0,06 mole) e de 50 ml de dimetoxietano seco adicionou-se, gota a gota, uma solução de 5-cloro-indanona (50 g, 0,03 mole) em 50 ml de dimetoxietano à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até cessar a libertação de hidrogénio. Depois adicionaram-se gota a gota, à temperatura ambiente, 27 g (0,3 mole) de carbonato de dimetilo e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 60°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, diluiu-se com 100 ml de água, acidificou-se até pH 5 com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com éter etílico (3 x 100 ml). Lavou-se o extrac to etéreo com uma solução concentrada de cloreto de sódio (100 ml), secou-se cobre MgSO^ anidro e desgaseificou-se (stripped) para obter 3,0 g (45 %) do produto desejado, sob
- 105 a forma de um sólido cor de bronze.
b. 2-carbometoxi-2-carbometoxi-metil-5-cloroindanona
A uma mistura de hidreto de sódio (0,44 g, 60 $ em óleo mineral; 0,0111 mole) e de 50 ml de dimetilformamida seca (DMF) adicionou-se, gota a gota, uma solução do éster de indanona do passo a (2,5 g, 0,0111 mole) em 50 ml de DMF sob arrefecimento. Agitou-se a mistura reaccional à tem peratura de 10°C até cessar a libertação de hidrogénio. Depois adicionou-se, gota a gota, à temperatura de 10°C, uma solução de 1,9 g (0,0122 mole) de bromoacetato de instilo em 25 ml de dimetilformamida. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 5° e 10°C durante 1 hora e durante ina noite à temepratura ambiente, a seguir diluiu-se com água (100 ml) e extraiu-se com éter (3 x 100 ml). Reuniram-se as camadas orgânicas e lavou-se com água (100 ml) e com uma solução concentrada de cloreto de sódio (100 ml) e depois secou-se sobre MgSO^ anidro e desgaseificou-se (strip ped) para obter 3,0 g de um sólido cor de bronze.
o. 7-cloro-2,4,4a, 5-tetra-hidro-indeno[ 1 ,2-c]piri_ dazin-3-ona
Preparou-se uma mistura do diéster (2,5 g; 0,0084 mole) do passo c e de 100 ml de áoido clorídrico 6N e manteve-se sob refluxo durante 2 horas até não se detectar mais nenhum composto inicial por cromatografia de camada fina.
-106
Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e verteu-se sobre 200 ml de gelo/água. Formou-se um precipitado que se recolheu por filtração sob vazio e lavou-se com 200 ml de água. Secou-se o precipitado durante uma noite in vacuo à temperatura de 40°C para se obterem 1,8 g (95 %) de um sólido branco.
d. 7-cloro-2,4,4a,5-tetra-hidro-2-(2-pentin-1-il)-indeno[1,2-c]piridazin-3-ona
Fez-se reagir o cetoácido conforme descri to no Exemplo 6a-b para obter o composto 143. 0 composto 155 foi preparado recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento a partir de 5-cloro-3-metil-indanona.
Exemplos 145 e 146: 5-(4-clorofenil)-1-(2-pentin-1-il)-2-piridinona e 5-(4clorofenil)-3-ciano-1- (2- ·'·
-pentin-1-il)-2-piridinona
a. 2-(4-clorofenil)-3-dimetilaminapropenal
Gota a gota adicionaram-se 92 g de oxicloreto de fósforo a 78 ml de dimetilformamida, com agitação, a uma temperatura compreendida entre 10° e 15°C. À pasta resul tante adicionou-se ácido 4-clorofenil-acético (34,12 g). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante meia hora e depois aqueceu-se até uma temperatura compreendida entre 70°C e 80°C durante 5,5 horas, observando-se que a mistura ficava
- <107 efervescente durante esse intervalo de tempo. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer e verteu-se lentamente sobre gelo moído. Ajustou-se o pH da suspensão resultante para 10 utilizando carbonato de potássio sólido. Adicionou-se gelo intermitentemente durante essa operação de adição para se manter a temperatura inferior a 15°C. Depois, adicionou-se tolueno (150 ml) e aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de 100°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura e deixou-se em repouso durante uma noite. Separaram-se as duas fases resultantes e extraiu-se a fase aquosa com tolueno (2 x 100 ml. Reuniram-se as fases orgânicas, lavou-se com água (5 x 100 ml) e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o dissolvente in vacuo e triturou-se o sólido amarelo resultante com hexano para obter 26 g de 2-(4-clorofenil)-3-dimetilaminopropano, sob a forma de um sólido cor de bronze, p.f. 120°C-125°C.
b. 3-ciano-5-(4-clorofenil)-2-piridinona
A uma solução de metóxido de sódio (7,52 g) em metanol (130 ml) e adicionou-se cianoacetamida (5,84 g) seguido da adição de 2-(4-clorofenil)-3-dimetilaminopropenal e manteve-se a suspensão resultante sob refluxo durante uma noite. Durante esse intervalo de tempo formou-se um sólido amarelo. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe ácido acético glacial (50 ml) e depois água (100 ml). Filtrou-se o sólido amarelo alaranjado resultante, lavou-se várias vezes com água e secou-se para
- 108 -
obter 8,1 g de 3-ciano-5-(4-clorofenil)-2-piridinona.
ó. 5-(4-clorofenil)-2-piridinona
Preparou-se uma mistura de 3-ciano-5-(4-clorofenil)-2-piridinona (4,6 g) e de H^PO^ a 85 $ (60 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 16 horas. Deixou-se a mistura resultante arrefecer até à.„ temperatura ambiente, verteu-se em gelo/água e filtrou-se para obter 3,1 g de 5-(4-clorofenil)-2-piridinona, sob a forma de um sólido amarelo.
d. 5-(4-clorofenil )-1-( 2-pentin~1-il)-2-piridinona
A uma suspensão de 200 mg de hidreto de sódio (a 60 $ em óleo mineral) em 50 ml de dimetilformamida seca à temperatura de 0°C, adicionou-se a piridinona anterior e depois agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante meia hora. Adicionou-se à suspensão resultante, gota a gota, 1-bromo-2-pentino. Manteve-se a misutra resultante à temperatura de 0°C durante meia hora e depois verteu-se numa solu ção aquosa saturada de cloreto de amónio (200 ml). Extraiu-se a suspensão aquosa com éter (3 x 100 ml), reuniram-se as camadas etéreas e lavou-se oom uma solução concentrada de cloreto de sódio e depois secou-se para obter o produto impuro. Após cromatografia em coluna (gel de sílica, hexano/ /acetato de etilo a 8:2) obteve-se o produto, sob a forma de um sólido amorfo de cor branca.
- 109
e. 5-(4-clorofenil)-3-ciano-1-(2-pentin-1-il)-2-piridinona
Alquilou-se a 3-ciano-5-(4-clorofenil)-2-piridinona por um processo similar para obter 5-(4-clo rofenil)-3-ciano-1-(2-pentin-1-11)-2-piridinona, composto 146.
Exemplo 149: 5-cloro-1-(2-pentin-1-il)-2-quinolinona
a. N-(4-clorofenil)-oinamamida
A uma mistura de 4-cloroanilina (16,2 g), tolueno (120 ml) e piridina (11 ml), à temperatura de 0°C, adicionou-se, gota a gota, cloreto de cinamoílo (20,0 g) em 120 ml de tolueno. Depois de se ter agitado durante 15 minutos à temperatura de 0°C, verteu-se a mistura reaccional numa mistura de acetato de etilo água (250 ml : 250 ml). Separou-se a fase orgânica e extraiu-se com uma solução aquosa de áei do clorídrico a 5 % (3 x 250 ml), com água (1x 250 ml) e com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 5 % (3 x 250 ml), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para obter a amida, sob a forma de um sólido branco.
b. 5-cloro-2-quinolinona
A uma mistura de N-(4-clorofenil)-cinamamida (8,3 g) θ de clorobenzeno (60 ml) adicionou-se, pouco a pouco cloreto de alumínio (21,4 g)sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente e depois aqueceu-se a mistura reaccional lentamente até à temperatura de 125°C e manteve-se a essa tem peraturatura durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccio nal e verteu-se sobre 400 g de gelo. 0 produto cristalizou sob a forma de um sólido cor de rosa, que se filtrou e secou.
c. 5-cloro-1-(2-pentin-1-il)-2-quinolinona
A uma suspensão de 700 mg de hidreto de sódio (a 60 % em óleo mineral), em 100 ml de dimetilformamida seca, à temperatura de 0°C, adicionou-se a quinolinona anterior (2,05 g) e agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante meia hora. À suspensão resultante, adicionaram-se, gota a gota, 1,6 g de 1-bromo-2-pentino. Manteve-se a mistura resultante à temperatura de 0°C durante meia hora e depois verteu-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (200 ml). Extraiu-se a suspensão aquosa com éter (3 x x 100 ml), reuniram-se as camadas de éter, lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio e depois secou-se para obter o produto impuro. A trituração com hexano deu o produto sob a forma de um sólido amarelo (1 g).
Exemplo 150: 5-(4-clorofenil-1-(2-pentin-1-il)-2-pirimidinona
a. 5-(4-clorofenil)-2-pirimidinona
Durante 4 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 2-(4-clorofenil)-dimetilaminopropenal (Exemplo 154a) (5,13 g), ureia (2,4 g), ácido clorídrico concentrado (10 ml), água (4 ml) e etanol (150 ml). Depois de arrefe111 cer até à temepratura ambiente, adicionou-se cloreto de amónio concentrado até se obter um valor de pH 7. Filtrou-se o sólido amarelo resultante e secou-se, obtendo-se 1,5 g de 5-(4-clorofenil)-2-pirimidinona
b. 5-(4-clorofenil)-1-(2-penti-1-il)-2-pirimidinona
A uma suspensão de 340 mg de hidreto de sódio (a 60 $ em óleo mineral), em dimetilformamida seca (75 ml), à temperatura de 0°C, adicionou-se a piridinona ante_ rior (1,o g) e depois agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante meia hora. À suspensão resultante adicionaram-se gota agota, 750 mg de 1-bromo-2-pentino. Manteve-se a mistura resultante à temperatura de 0°C durante meia hora e depois verteu-se numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio (200 ml). Extraiu-se a suspensão aquosa com éter (3 x 100 ml), reuniram-se as camadas etéreas, e lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se para obter o produto impuro. A trituração com hexano deu o produto sob a forma de um sólido amarelo.
Exemplo 151: 5,5’-[bis(pent-2-in-1-il)]-7-cloro-2,5-di-hidroindenol1,2-c]-(2H)-piridazin-3-ona
a. 7-cloro-2,5-di-hidroindeno[1,2-c]-(2H)-piridazin-3-ona
A uma mistura de 2,4,4a,5-tetra-hidroin112 /
Η<
deno[1,2-c]piridazin-3-ona (4,5 g, Exemplo 143c) e de 100 ml de ácido acético glacial adicionou-se, pouco a pouco, sob ag:L tação e à temperatura ambiente, 3,3 g de bromo e manteve-se a mistura reaccional sob refluxo durante 3 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até á temperatura ambiente e verteu-se em 200 ml de água para obter um precipitado branco que se recolheu por filtração sob vazio, lavou com água e secou à temperatura de 40°C para dar 3,3 g de um sólido cor de bronze.
b. 5,5’-[bis(pent -2-in-1-il)]-7-cloro-2,5-di-hidroindeno[1, 2-c]-(2H)-piridazin-3-ona
Submeteu-se o produto do passo a a uma reacção de alquilação com 1-bromo-2-pentino conforme descrito no Exemplo 6b, obtendo-se uma mistura de produto e de composto inicial cuja purificação foi feita por cromatografia em coluna (sílica; 60 % de acetato de etilo/40 $ de hexano).
Exemplo 152: 6-(4-clorofenil)-3-(2-pentin-1-tio)-piridazina
a. 6-(4-clorofenil)-piridazintiona
Durante 1 hora submeteu-se a refluxo uma mistura de 3,0 g de 6-(4-clorofenil)-piridazinona, 50 ml de piridina seca e 3,2 g de pentassulfureto de fósforo, evaporou-se até à secura e extraiu-se com 200 ml de éter. Lavou-se o extracto etéreo com água (3 x 100 ml) e com uma solução con- 113 centrada de cloreto de sódio (100 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para obter 3,0 g de 6-(4-clorofenil )-piridazintiona sob a forma de um sólido amarelo.
b. 6-(4-clorofenil)-3-(2-pentin-1-tio )-piridazina
Submeteu-se a 6-(4-clorofenil)-piridazintiona do passo a a uma reacção de alquilação com 1-bromo-2-pentino recorrendo essencialmente ao procedimento descrito no Exemplo 6b para obter 1,1 g do composto 152 sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 153: 6-(4-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazintiona
Durante 1 hora submeteu-se a refluxo uma mistura de 6-(4-clorofenil)-2-(2'-pentinil)-4,5-di-hidropiri dazinona (3,0 g, 0,011 mole), 50 ml de piridina seca e 2,5 g (0,011 mole) de pentassulfureto de fósforo, e depois arre feceu-se e evaporou-se a piridina in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em 200 ml de éter etílico e lavou-se com água (3 x x 100) e com uma solução concentrada de cloreto de sódio (100 ml). Secou-se o extracto etéreo sobre MgSOjj anidro e depois desgaseificou-se (stripped”) para obter 2,6g(82%) do produto no estado sólido e de cor amarela.
- 11$ Exemplo 156: 7-cloro-2,4,4a,5-tetra-hidro-2-(2-pentin-4-eno-1-il)-indeno[1, 2-e]piridazin-3-ona
a. 3-vinil-2-propin-1-ol
Preparou-se uma mistura de hidróxido de potássio (1,7 g, 87 1, pó), FeClg (0,1 g), dimetilsulfóxido (100 ml) e éter (100 ml) e à temperatura de 15°C adicionou-se-lhe uma solução de vinil-acetileno (17 g) isento de xileno em 25 ml de éter. Agitou-se a mistura reaccional a uma temepratura compreendida entre 10° e 15°C durante 1 hora e depois adicionou-se de uma só vez 4,5gde paraformaldeído e agitou-se a misutra durante mais 1 hora e a seguir diluiu-se com 100 ml de uma solução aquosa de cloreto de sódio satu rada e extraiu-se com éter (2 x 100 ml). Lavaram-se os extractos etéreos com uma solução concentrada de cloreto de sódio (100 ml) e depois secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obterem 20 g do álcool, sob a forma de um líquido incolor.
b. 7-eloro-2,4,4a,5-tetra-hidro-2-(2-pentin-4ene-1-il)-indeno[1,2c]piridazin-3-ona produto final foi obtido utilizando o álcool do passo a e recorrendo essencialmente aos procedimen tos descritos nos Exemplos 11a e 6b.
Exemplo 157: 6-(4-clorofenil)-3-clono-2-(2'-pentin-1-il)-2,5-di-hidropiridazina
Preparou-se uma solução de 6-(4-clorofe- 115:
nil)-2-(2’-pentinil)-piridazinona (composto 109) (3,0 g,
0,011 mole) em 100 ml de DMF seca, arrefeceu-se até à temperatura de 5°C e adicionou-se-lhe, gota a gota, cloreto de fosforilo (4,2 g; 0,0275 mole). A eor da solução passou imediatamente para amarelo brilhante. Depois de se ter agitado durante 16 horas, verteu-se a mistura reaccional em 200 ml de água fria e agitou-se para obter um sólido amarelo floculento, que se filtrou e secou in vacuo à temperatura de 30°C para obter 3,0 g (93 do produto no estado sólido e de cor amarela.
composto 160 foi preparado recorrendo ao mesmo método, a partir de oxibrometo de fósforo em vez de oxicloreto de fósforo.
Exemplo 158: 6-(4-clorofenil)-3-metoxi-2-(2’-pentin-1-il)-2,5-di-hidropiridazina
Preparou-se uma mistura do composto 157 (1,0 g, 0,00342 mole), de sódio metálico (0,08 g, 0,00342 átomo-grama) e de 25 ml de metanol anidro e agitou-se à tem peratura ambiente até o sódio metálico ter reagido. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambi. ente. Evaporou-se o metanol in vacuo e retomou-se o resíduo com éter etílico (100 ml). Lavou-se a solução etérea com uma solução concentrada de cloreto de sódio (100 ml), secou-se sobre MgSO^ anidro e desgaseificou-se (stripped) obtendo-se 0,45 g de produto no estado sólido e de cor amarela (45 % de rendimento).
composto 159 foi preparado por um processo análogo utilizando uma mistura de triazol de potássio em vez de metóxido de sódio.
Exemplo 161: 2-(4-clorofenil)-4-(2-pentin-1-il)-4H,6H-1,3,4-oxadiazin-5-ona
a. hidrazida N’-cloroacetil-4-clorobenzóica
A uma solução de hidrazida p-clorobenzóica (11,2 g) em dioxano (100 ml) adicionou-se cloreto de cloroaoetilo (6 ml). Manteve-se a mistura reaccional sob refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e filtrou-se. Lavou-se o sólido resultante com éter etílico e secou-se para obter a hidrazida N’-cloroacetil-4-clorobenzóica no estado sólido e de cor branca.
b. 5,6-di-hidro-2-(4-clorofenil)-4H-1,3,4-oxadiazin-5-ona
Preparou-se uma mistura do composto ante rior (6 g) e de hidróxido de sódio (1,5 g) em dimetilformamida (75 ml) e aqueceu-se à temperatura de 130°C durante 2 horas sob agitação. Verteu-se em água a mistura reaccional arrefecida e depois filtrou-se o precipitado resultante e recristalizou-se em uma mistura de etanol/água para obter a 5,6-di-hidro-2-(4-clorofenil)-4H-1,3,4-oxadiazin-5-ona (2,3 g).
o. 2-(4-clorofenil)-4-(2-pentin-1-il)-4H,6H-1,3,4-oxadiazin-5-ona
Adicionou-se o composto anterior (1,8 g)
117 a uma mistura de hidreto de sódio (1,3 g; a 60 % em óleo mine ral) e de dimetilformamida (75 ml), com agitação à temperatura de 0°C, sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura resultante à temperaturade 0°C durante 30 minutos e adicionou-se-lhe, gota a gota, 1-bromo-2-pentino (1,45 g), com agitação à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C durante 1 hora, verteu-se em gelo/água (150 g) e filtrou -se para obter o produto, sob a forma de um sólido amarelo.
Exemplo 162: 2-(4-clorofenil)-3-(2-pentin-1-il)-3H,6H-1,3,4-oxadiazin-2-ona
a. 4-cloro- -hidroxi-acetofenona
Durante 15 minutos adicionou-se diacetato de iodobenzeno (67,33 g) a uma solução agitada de p-cloro-acetofenona (32,2 g) e de hidroxido de potássio (68,5 g) em metanol (400 ml) mantendo-se a temperatura a 0°C e depois deixou-se a mistura retomar a temperatura ambiente, agitou-se durante 3 horas e a seguir evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Agitou-se o resíduo com água (300 ml) e com éter etílico e separou-se a solução etérea, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura. Preparou-se uma mistura com o resíduo, etanol (70 ml) e uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N (70 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite, depois filtrou-se e recristali. zou-se o produto sólido em metanol para obter 4-cloro-°<-hidroxi-acetofenona (17,5 g).
118 - /
b. 4-cloroacetofenona-etoxicarbonil-hidrazona
Preparou-se uma mistura do composto anterior (16,4 g), carbazato de etilo (10,5 g) e etanol (400 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 dias e depois con centrou-se por evaporação até se obter um pequeno volume. Aqueceu-se o resíduo até se obter uma solução límpida e depois deixou-se arrefecer e filtrou-se para obter a 4-cloroacetofenona-etoxicarbonil-hidrazona no estado sólido e de cor branca (16,0 g).
c. 5-(4-clorofenil)-3H,6H-1,3,4-oxadiazin-2-ona
Adicionou-se hidreto de sódio (0,5 g; a 60 % em óleo mineral) a uma solução agitada do composto anterior (11,4 g) em etanol (250 ml) e depois agitou-se a mistura à temepratura ambiente durante a noite e a seguir filtrou-se. Filtrou-se o produto sólido formado e secou-se para obter 5-(4-clorofenil)-3H,6H-1,3,4-oxadiazin-2-ona no estado sólido e de cor branca (8,2 g).
d. sal de sódio de 5-(4-clorofenil)-3H,6H-1,3 ,4-oxadiazin-2-ona %
rior tura
Adicionou-se hidreto de em óleo mineral) a uma solução agitada (8,2 g) em tetra-hidrofurano (300 ml), resultante à temperatura ambiente até sódio (2,0 g; a do composto anteAgitou-se a miscessar a libertação de gás, evaporou-se o dissolvente sob vasio e triturou-se o resíduo com hexano para obter o sal de sódio de 5-(4-clorofenil)-3H,6H-1,3,4-oxadiazin-2-ona no estado sólido e de cor branca (10,4 g).
e. 2-(4-clorofenil)-3-(2-pentin-1-il)-3H,6H-1,3,4-oxadiazin-2-ona
Dissolveu-se o composto anterior (2,0 g) em dimetilformamida (75 ml) com agitação à temperatura de 0°C em atmosfera de azoto. A mistura resultante adicionou-se, gota a gota, 1-bromo-2-pentino (1,5 g), com agitação à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C durante 1 hora, verteu-se em gelo/água (150 g) e filtrou-se para obter o produto no estado sólido e de cor amarela (2,5 g).
Os compostos 163 e 164 foram preparados utilizando essencialmente o mesmo procedimento.
Exemplo 165: 5-(4-clorofenil)~3-(2-pentin-1-il)-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-ona
a. 5-(4-clorofenil)-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-ona
Preparou-se uma mistura de 2-bromo-p-cloro-acetofenona (9,16 g) , metoxitiocarbonil-hidrazina (13,0 g) e acetonitrilo (75 ml) e manteve-se sob refluxo durante a noite e depois arrefeceu-se e filtrou-se. Lavou-se o sólido amarelo claro com hexano e secou-se para obter 5-(4-clorofe-
- 120 fenil)-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-ona (4,3 g).
b. salde 5-(4-clorofenil)-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-ona
Adicionou-se hidreto de sódio (0,5 g; a 60 % em óleo mineral ) a uma solução agitada do composto anterior (2,Og) em tetra-hidrofurano (100 ml). Agi tou-se a mistura resultante à temperatura ambiente até cessar a libertação de gás, evaporou-se o dissolvente sob vazio e triturou-se o dissolvente com hexano para obter sal de sódio de 5-(4-clorofenil)-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-ona.
c. 5-(4-clorofenil)-3-(2-pentin-1-il)-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-ona
Dissolveu-se o composto anterior em dimetilformamida (75 ml), com agitação à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto. Gota a gota, adicionou-se à mistura resul tante 1-bromo-2-penfcino, com agitação à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C durante 2 horas, verteu-se em gelo/água (150 g) e filtrou-se para obter o produto no estado sólido e de cor amarela.
Exemplo 200: 4,4a,5,6,-tetra-hidro-8-cloro[h]-cinolina-2-(2’-pentinil)-3-ona
a. ácido 4-(3-clorofenil)-butírico
Num balão de fundo redondo com a capacidade de 300 ml, equipado com agitador magnético e condensador
- τζι -
de refluxo, introduziram-se 23,7 g de hidróxido de potássio a 87 % e 150 ml de dietilenoglicol. Mantendo a agitação, adicionaram-se 23 g de ácido 3-(3-clorobenzoil)-propiónico seguido de 24 g de hidrazina a 85 %. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas, tempo ao fim do qual se recolhe, ram azeotropicamente 50 ml de dissolvente num sifão de Dean-Stark. Manteve-se a mistura reaccional sob refluxo durante mais 2 horas, deixou-se arrefecer e verteu-se em 500 g de gelo com 50 ml de ácido clorídrico concentrado. Formou-se um precipitado branco que se extraiu com 400 ml de éter etílico e se lavou com 100 ml de água e com 110 ml de uma solução satu rada de cloreto de sódio. Secou-se o extracto etéreo sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e removeu-se para obter 19,5 g de produto no estado sólido e de cor branca.
b. cloreto de 4-(3-clorofenil)-butírilo
Num balão seco com a capacidade de 100 ml, equipado com agitador magnético e oom condensador de refluxo introduziu-se 0 produto do passo a) em solução em 20 ml de cloreto de tionilo. Manteve-se a solução sob refluxo durante 2 horas, deixou-se arrefecer e desgaseificou-se (stripped) para obter l8g de produto sob a forma de um óleo amarelo.
c. 6-clorotetralone
Num balão seco com a capacidade de 500 ml, equipado com um funil de adição através de um braçn lateral, termómetro, entrada de azoto e agitador magnético, introdu-
- 122 ziram-se 33 g de cloreto de alumínio anidro e 200 ml de dissulfureto de carbono seco. Gota a gota, adicionou-se o produto do passo b) (18 g) à mistura e manteve-se a mistura reac cional sob refluxo durante 2,5 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer e depois verteu-se em 300 g cfe gpío/ágpa e extraiu-se com 3 x 100 ml de éter etílico. Lavou-se o extracto etéreo com 100 ml de água e eom 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e desgaseificou-se (stripped”) para obter 7,5 g de produto, sob a forma de um líquido amarelo.
d. 6-cloro-2-(carboximetilideno)-tetralona
Num balão seco com a capacidade de 250 ml, equipado com um funil de adição através de um braço lateral, termómetro e agitador magnético introduziram-se 6,7 g de metaperiodato de sódio em 40 ml de água. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de 5°C e tratou-se eom 0,6 ml de ácido sulfúrico concentrado seguindo-se a adição de uma solução de 4,7 g de ácido D-tartárico em 9 ml de água e de 20 ml de etanol absoluto. Agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente, aqueceu-se até à temperatura de 80°C durante 10 minutos, deixou-se arrefecer e diluiu-se com 150 ml de água. Lavou-se a solução básica uma vez com 1 00 ml de éter etílico e acidificou-se até pH 4 com ácido clorídrico 1N. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração sob vazio e secou-se durante a noite in vacuo à temperatura de 30°C para obter
7,2 g do produto no estado sólido e de cor branca.
- 123
e. 6-cloro-2-(carboxilmetileno) -tetralona
Num balão seco com a capacidade de 100 ml, equipado com agitador magnético, introduziram-se
7,2 g do produto do passo d, 20 ml de água, 50 ml de ácido acético glacial e 3,8 g de zinco em pó. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 50°C durante 1 hora e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Depois, ver teu-se a mistura reaccional em 100 ml de acetato de etilo, filtrou-se e lavou-se com 100 ml de água e com 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio . Secou-se o extracto de acetato de etilo sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e desgaseificou-se (stripped) para obter 6,0 g do produto no estado sólido e de cor branca.
f. 4,4a,5,6-tetra-hidro-8-clorobenzo[h]cinolin-3-(2H)-ona
Tratou-se o produto do passo e com hidrazina recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento descrito no Exemplo 12d para obter 5,7 g do produto no estado sólido e cor de bronze.
g. 4,4a,5,6-tetra-hidro-8-clorobenzo[h]-cinolin-2-(2’-pentinil) -3-ona
Preparou-se o composto a partir do produto do passo f recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento descrito no Exemplo 12e.
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Exemplo 201: 6-(4-clorofenil)-2-metil-4,5-di-hidropiridazinona
Num balão eom a capacidade de 250 ml, equipado com agitador magnético e com condensador de refluxo, introduziram-se 10 g de ácido 3-(4-clorobenzoil)-propiónico, 250 ml de etanol absoluto e 2,5 ml de metil-hidrazina. Manteve-se a mistura reaccional sob refluxo durante 3 horas e depois deixou-se arrefecer, obtendo-se um sólido que se reco lheu por filtração sob vazio, se lavou oom 50 ml de hexano e secou ao ar. Isolaram-se 9,5 g do produto, sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 202: 5,6-di-hidro-8-clorobenzo[h]-cinolina-3-(2’-pentinil)-ona
Submeteu-se o produto do Exemplo 200, passo f, a oxidação e alquilação recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 109a,b.
Exemplo 203: 6-(4-clorofenil)-4-(2’-pentinil)-2-metil-4,5-di-hidropiridazinona
Num balão seco com a capacidade de 250 ml equipado com entrada de azoto, funil de adição instalado num braço lateral, termómetro e agitador magnético, introduziram-se 3,0 g do composto 201 e 75 ml de éter etílico anidro. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de -78°C em banho de acetona/neve carbónica e adicionaram-se-lhe, gota a gota, 8,4 ml de n-butil-lítio 1,6M. Agitou-se a mistura reaccio- 125 nal durante 30 minutos e depois adicionou-se-lhe, gota a gota, uma solução de 1,98 g de brometo de pentinilo em 25ml de éter. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -70°C durante 1 hora e depois durante a noite à temperatura ambiente. Lavou-se depois a mistura reaccional com 100 ml de água e extraiu-se com 3 x 100 ml de éter etílico. Lavou-se o extracto etéreo com 100 ml de água e com 100 ml de uma solu ção aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e desgaseificou-se (stripped), obtendo-se um óleo que se submeteu a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de 30 % de etilo e hexano. Isolou-se 0,7 g de produto, sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 204: 6-(4-elorofenil)-2-(5-metil-2-f uranilmetilend.) -piridazinona
a. 2-clorometil-5-metilfurano
Num balão seco com a capacidade de 200 ml equipado com condensador de refluxo, agitador magnético, entrada de azoto e funil de adição instalado num braço lateral introduziram-se 10 g de dimetilaminometil-5-metilfurano e 50 ml de hexano. Ã temperatura ambiente adicionaram-se, gota a gota, 7,8g de cloroformato de etilo e depois manteve-se a solução sob refluxo durante 2 horas. A destilação sob vazio (3 mmHg, 60°-65°C) deu 1 g de produto puro.
- 126 b. 6-(4-clorofenil)-2-(5-metil-2-furanilmetileno)-piridazinona
Preparou-se o composto a partir do produto do passo a, recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento descrito no Exemplo 12e.
Exemplo 205: 6-(4-cloroestiril)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
a. ácido 3-(4-clorocinamoil)-propiónico
Num balão seco com a capacidade de 250ml, equipado com agitador magnético, sifão de Dean-Stark e condensador de refluxo introduziram-se 15 g de 4-cloro-benzaldeído, 12,4 g de ácido levulénico, 5,7 ml de piperidina e 100 ml de tolueno. Manteve-se a mistura reaccional sob refluxo durante 3 horas, após o que já não se observou a destilação azeotrópica da água a partir da solução. Arrefeceu-se a mistura reaccional e desgaseificou-se (stripped”) obtendo-se um líquido castanho avermelhado o qual foi triturado com hexano para proporcionar 11,2 g de produto, sob a forma de um sólido amarelo.
b. 6-(4-cloroestiril)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Efectuou-se a ciclização do produto do passo a, com hidrazina e fez-se a sua alquilação com mesi- 12? lato de pentinilo recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 d-e.
Exemplo 206: 6-(4-clorofenetil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
a. 6-(4-clorofenetil)-2(H)-4,5-di-hidropiridazinona
Dissolveram-se 4,5 g de 6-(4-cloroestiril)-2(H)-4,5-di-hidropiridazinona em 200 ml de metoxietanol e introduziu-se a solução num recipiente de hidrogenação de Parr com a capacidade de 500 ml. Preparou-se uma pasta de 1 g de paládio sobre carvão a 10 $ em metoxietanol e adicionou-se à mistura reaccional, a qual foi tratada com hidro2 génio num recipiente de Parr à pressão de 3,5 kg/cm (50 psi), à temperatura ambiente. Depois de ter sido consu mida a quantidade teórica de hidrogénio (35 minutos) interrompeu-se a hidrogenação e filtrou-se o catalisador. Removeu-se o dissolvente orgânico e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de 50 % de acetato de etilo e hexano, obtendo-se
3,2 g de produto no estado sólido e de cor amarela.
b. 6-(4-clorofenetil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Efectuou-se a alquilação do produto do passoa, com mesilato de pentinilo recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento descrito no Exemplo 12 d.
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Exemplo 207: 6-(3,4-metilenodioxifenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de ácido piperonílico recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 208: 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-2-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
a. sulfonato de 3-hexin-2-il-metilo
Preparou-se o mesilato de 3-hexin-2-ol recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento descrito no Exemplo 11 a.
b. 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-2-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Efeetuou-se a alquilação da 6-(4-clorofenil)-4,5-di-hidropiridazinona com o produto do passo a, recorrendo esseneialmente ao mesmo procedimento descrito no Exemplo 6b.
Exemplo 209: 6-(2-fluorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de cloreto de 2-fluorobenzoílo recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
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Exemplo 210: 6-(2-metilfenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de cloreto 2-metilbenzoílo recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 211: 6-(2-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de cloreto de 2-clorobenzoílo recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 212: 6-(2-metoxifenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de cloreto de 2-metoxibenzoílo recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 213: 6-(3-trifluorometilfenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de cloreto de 3-trifluorometilbenzoílo recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 214: 6-(3-fluorofenil)-2-(2 ’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se o composto a partir de cloreto de 3-fluorobenzoílo recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 215: 6-(3-metilfenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se o composto a partir de cloreto de 3-metilbenzoílo recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 216: 6-(3-clorofenil)-2-(2 *-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se o composto a partir de cloreto de 3-clorobenzoílo recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 217: 6-(3-cianofenil)-2-(2'-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de cloreto de 3-cianobenzoílo recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 218: 6-(3-nitrofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de
cloreto de 3-nitrobenzoílo recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 219: 6-(3-metoxifenil)-2~(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de cloreto de 3-metoxibenzoílo recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 220: 6-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de ácido de3-metoxi-4-metilbenzóico recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 221: ó-O-cloro^-metoxifeniD-Z-^’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de ácido de 3-cloro-4-metoxibenzóico recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 222: 6-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de ácido de 3-bromo-4-fluorobenzóico recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
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Exemplo 223: 5-64-(3-nitro-4-metoxifenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de ácido cte 3-nitro-4-metoxibenzóico recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 224: 6-(3,4-difluorofenil)-2-(2’-pentinil) -4 ,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de ácido de 3,4-difluoro-benzóico recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 225: 6-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de ácido de 3-fluoro-4-metilbenzóico recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 226: 6-(3-nitro-4-metoxifenil)-2-(2’pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
a. ácido 3-nitro-4-metoxibenzóico
Num balão de Erlenmeyer com a capacidade de 500 ml, equipado com agitador magnético introduziram-se 10,3 g de benzoato de 3-nitro-4-metoxi-metilo, 400 ml de
- 133 tetra-hidrofurano e 3,2 g de hidróxido de potássio a 86 %. Agitou-se a mistura reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente após o que se recolheu o sólido resultante por filtração sob vazio e se lavou com 2 x 100 ml de éter etílico. Dissolveu-se o sólido em 200 ml de água e acidificou-se até pH 4 com ácido clorídrico 6N. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração sob vazio, lavou-se com 200 ml de água e secou-se durante a noite in vacuo à temperatura de 30°C. Isolaram-se 7,4 g de produto, sob a forma de um sólido branco.
b. 6-(3-nitro-4-metoxifenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Converteu-se o composto do passo a, no produto desejado recorrendo essencialmente aos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 227: 6-(9,10-di-hidro-2-fenantreno)-2-(2 ’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de ácido de 9,10-di-hidro-omega-oxo-2-fenantreno-butírico recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 6 a-b.
Exemplo 228: 5,6-difenil-4-ciano-2-(2’-pentinil)-piridazinona
Preparou-se este composto a partir de
- 13§ ί
2,3-di-hidro-3-oxo-5,6-difenil-4-piridazina-earbonitrilo recor rendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 229: 6-(2-quinolina)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de ácido de 2-quinolina-carboxílico recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 230: 6-(2-quinoxalina)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de cloreto de 2-quinoxalina recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12 b-e.
Exemplo 231: 6-(4-clorofenil)-2-(3,5-dimetil-4-isoxolilmetil)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se este composto a partir de 4-(clorometil)-3,5-dimetilisoxozol recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 6 b.
Exemplo 232: 8-(2 ’ -pentinil)-acenafto[ 1,2-c Ipiri.
dazin-9-ona
a. (Z)-(1,2-di-hidro-2-oxo-1-acenaftileno-ilideno)-acetato de metilo
Num balão com a capacidade de 500 ml,
- 135 equipado com um agitador magnético, termómetro, entrada de azoto e funil de adição instalado num braço lateral, introduziram-se 8,4 g de (trifenil-fosforanilideno)-aeetato de metilo e 200 ml de etanol absoluto. Formou-se imediatamente um precipitado. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas e depois recolheu-se o precipitado por filtração sob vazio. Isolaram-se 4,4 g de produto, sob a forma de um sólido amarelo.
b. 8-(H)-acenafto[1,2-c]piridazin-9-ona
Num balão com a capacidade de 200 ml, equipado com um agitador magnético e condensador de refluxo, introduziram-se 2,5 g de produto do passo a, e 100 ml de clorofórmio. Adicionou-se á temperatura ambiente 0,45 ml de hidrazina a 85 55 e manteve-se a mistura reaccional sob refluxo durante um total de 2 horas. Ao arrefecer formou-se um precipitado que foi recolhido por filtração sob vazio. Isolou-se 0,5 g de produto no estado sólido e de cor amarela .
e. 8-(2’-pentinil)-acenafto[1,2-c]piridazin-9-ona
Efectuou-se a alquilação do produto do passo b com mesilato de pentinilo recorrendo essencialmente aos mesmos procedimentos descritos no Exemplo 12e.
Exemplo 233: 6-(4-clorofenil)-2-(acetil-hidrazida)-4,5-di-hidropiridazinona
a. 6-(4-clorofenil)-2-(etilacetil)-4,5-di- 136 -
-hidropiridazinona
Num balão seco com a capacidade de 100 ml, equipado com um agitador magnético e condensador de refluxo, introduziram-se 10 g de ácido (4-clorobenzoil)-propiónico, ml de etanol absoluto e 5,3 g de trietilamina. Mantendo a agitação adicionou-se progressivamente 7,3 g de cloridrato de hidrazinoacetato de etilo e manteve-se a mistura reaccional sob refluxo durante 3 horas. Ao arrefecer formou-se um sóli do cristalino branco que se recolheu por filtração sob vazio e depois se lavou oom 100 ml de hexano. Isolaram-se 13,3g de produto no estado sólido e de cor branca.
b. 6-(4-clorofenil)-2- (ácetil-hidrazida)-4,5-di-hidropiridazinona
Num balão com a capacidade de 100 ml, equipado com um agitador magnético e condensador de refluxo, introduziu-se o produto do passo a (10,2 g), 10 ml de água e 6,1 ml de hidrazina a 85 $. Aqueceu-se a mistura reaccio nal até á temperatura de 70°C durante 6 horas, arrefeceu-se e diluiu-se com 200 ml de água fria. Recolheu-se o sólido resultante por filtração sob vazio e secou-se durante a noite in vacuo à temperatura de 40°C para obter 9,6 g de produto no estado sólido e de cor branca.
Exemplo 234: 6-(4-clorofenil)-2-[N-acetil-hidra zida)-(N’-2,4-pentanodiona-hidrazona)]-4,5-di-hidropiridazinona
Num balão seco com a capacidade de 100 ml
- “ - Lf, equipado com um agitador magnético e condensador de refluxo, introduziram-se 1 g do composto 233, 30 ml de etanol absoluto e 0,4 ml de 2,4-pentanodiona. Depois de se ter mantido sob refluxo durante 1 hora removeu-se o dissolvente e triturou-se o resíduo com hexano para obter 0,7g de produto no estado sólido e de cor amarelo ténue.
Sxemplo 235: 6-(3-tianafteno)-2-(21-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
a. ácido 3-tianaftenoil-acrílico
Num balão com a capacidade de 250 ml, equipado com um sifão de Dean-Stark, condensador de refluxo e agitador magnético, introduziram-se 5 g de 3-acetil-tianafteno, 100 ml de tolueno e 3,9 g de hidrato do ácido glicólico. Manteve-se a mistura reaccional sob refluxo e destilou-se azeotropieamente durante 2,5 horas após o que se removeu o tolueno por destilação sob vazio. Lavou-se o resí. duo resultante com hexano para obter um sólido que se recolheu por filtração sob vazio, obtendo-se 6 g de produto no estado sólido e de cor amarela.
b. 6-(3-tianafteno)-2[H]-4,5-di-hidropiridazinona
Introduziu-se o produto do passo a num balão com a capacidade de 100 ml, equipado com um agitador magnético e condensador de refluxo. Adicionaram-se 60 ml de
-138-/
Vácido acético glacial e 20 ml de água e depois 2,5 g de zinco em pó. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 50°C durante 2 horas, deixou-se arrefecer e verteu-se em 150 ml de acetato de etilo. Filtrou-se o material insolúvel e lavou-se o extracto de acetato de etilo com 100 ml de água e com 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e desgaseificou-se (stripped). Dissolveu-se novamente o resíduo em 50 ml de etanol absoluto e tratou-se com 0,75 ml de hidrazina a 85 Depois de se ter mantido sob refluxo durante 2 horas deixou-se a mistura reaccional arrefecer, obtendo-se um sólido que se recolheu por filtração sob vazio. Isolaram-se 3,7 g de produto no estado sólido e de cor amarela.
c. 6-(3-tianafteno)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona
Efectuou-se a alquilação do produto do passo b com mesilato de pentinilo recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento descrito no Exemplo 12e.
Exemplo 236: 6-(3-tiafteno)-2-(2’-pentinil)-piridazinona
Isolou-se o produto submetendo a cromatografia em coluna de gel de sílica (30 $ de acetato de etilo/hexano) o produto impuro correspondente ao composto
235.
- 13§ Exemplo 237: 6-(4-clorofenil)-2-(3,5-dimetil-1-pirazoilmetileno)-4,5-di-hidropiridazinona
Preparou-se o produto a partir do composto 233 recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento utilizado para a preparação do composto 234, utilizando 0,5 ml de ácido clorídrico 6N como catalisador. Isolou-se 0,9 g de produto no estado sólido e de cor branca.
Exemplo 238: 6-(4-clorofenil)-2-(1,3,4-oxadiazin-2-ona-5-il-metileno)-4,5-di-hidropiridazinona
Num balão com a capacidade de 100 ml, equipado com agitador magnético, funil de adição instalado num braço lateral, termómetro e entrada de azoto, introduziram-se 1,5 g de composto 233 e 30 ml de cloreto de metileno. Gota a gota, adicionou-se à temperatura ambiente, uma solução de 0,54 g de trlfosgénio em 30 ml de cloreto de metileno. Manteve-se a mistura reaccional sob refluxo durante 1 hora, deixou-se arrefecer e desgaseificou-se (stripped) obtendo-se um sólido branco com 0 qual se preparou uma pasta em hexano e depois recolheu-se por filtração sob vazio. Isolaram-se 1,55 g de produto no estado sólido e de cor branca.
Exemplo 239: 6-(4-clorofenil)-2-[1,3,4-oxadiazinz-2.-ona-3-(2’-pentinil)-5-il-metileno]-4,5-di-hidropiridazinona
Num balão seco com a capacidade de 100 ml, equi-
- 140 pado com agitador magnético, funil de adição instalado num braço lateral, termómetro e condensador de refluxo, introduziram-se 0,5 g do composto 238, 0,45gde carbonato de potássio e 50 ml de acetona seca. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente e adicionou-se,gota a gota, uma solução de 0,3 g de mesilato de pentinilo em ml de acetona. Manteve-se a mistura reaccional sob refluxo durante 1 hora, deixou-se arrefecer e filtrou-se. Desgaseificou-se /stripped) o filtrado obtendo-se um sólido amarelo que se dissolveu em 100 ml de acetato de etilo e lavou-se com 100 ml de água e com 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se o extracto de acetato de etilo sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e desgaseificou-se (stripped) para obter 0,6 g de produto noestado sólido e de cor branca.
Exemplo 240: 6-(4-clorofenil)-2-[N-acetil-hidrazida-(N’-3,5-dicloro-2-hidroxifenil-hidrazona)]-4,5-di-hidropiridazinona
Num balão de Erlenmeyer seco com a capacidade de 100 ml introduziram-se 0,65 g do composto 233, 25 ml de etanol e 0,45 g de 3,5-dicloro-salicilaldeído. Adicionou-se à solução agitada 5 gotas de ácido acético glacial. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente, após o que se recolheu o precipitado resultante por filtração e se lavou com 50 ml de hexano. Isq
lou-se 0,9 g de produto no estado sólido e de cor amarela.
Exemplo 241: 6-(4-clorofenil)-2-[1,3,4-oxadiazin-2-ona-3-(3’-iodopropargil)-5-il-meti leno]-4,5-di-hidropiridazinona
a. 6-(4-clorofenil)-2-[1,3,4-oxadiazin-2-ona-3-(propargil)-5-il-metileno-4,5-di-hidropiridazinona
Efectuou-se a alquilação do composto 238 com brometo de propargilo recorrendo essencialmente ao mesmo procedimento utilizado para a preparação do composto
239.
b. 6-(4-clorofenil)-2-[1,3,4-oxadiazin-2-ona-3-(3’-iodopropargil)-5-il-metileno]-4,5-di-hidropiridazinona
Num balão seco com a capacidade de 100 ml, equipado com agitador magnético e condensador de refluxo, introduziram-se 0,5 g do produto do passo a, de 0,4 g de N-iodo-succinimida, 10 mg de nitrato de prata e 40 ml de acetona seca. Agitou-se a mistura reaccional durante 16 horas à temperatura ambiente, verteu-se em 100 ml de acetona e filtrou-se para remoção dos produtos sólidos. Desgaseificou-se (strippedítyofiltrado de acetona e dissolveu-se novamente 0 resíduo em 150 ml de acetato de etilo.
Lavou-se o extracto de acetato de etilo com 100 ml de
- Γ42 agua e com 100 ml de uma solução aquosa ^satarada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e desgaseificou-se (stripped) obtendo-se 0,5 g de produto sob a forma de um líquido viscose amarelo.
Os compostos da presente invenção possuem actividade fungitóxica, particularmente contra fungos fitopatogénicos. São activos contra fungos de diversas classes incluindo Deuteromicetes (Fungi Imperfecti), Basidiomicetes e Ascomicetes. Mais particularmente, o método da presente invenção proporciona actividade contra diversos organismos incluindo Pyrioularia oryzae, Pyrenophora trichostoma, Fusarium speoies, Erysiphe graminis, Pucoinia recôndita, Valsa Leucostoma, Colletotrichum lagenarium, nectria galligena, Coohliobolus myiabeanus, Thanatephorus cuoumeris, Pseudooercosperella herpotriohioides, Helminthosporium speoies, Monilinia fructicola, Sclerotium rolfsii, Venturia inequalis, Botryotinia, fuckeliana, Diaporthecitri, Rhizopus stolonifer, Verticillium albo-atrum, Phytophthora capsioi, Alternaria solani, Ustilago maydis, Pythium phaeria nodorum, Sohlerotinia speoies, fuliginea, Gymnosporangium asiatioum, nata, Uncinula neoator e Podosphaera ultimum, LeptosSphaerotheoa
Alternaria alterLeuootrioha. Mais particularmente, as doenças do arroz são controladas pelo método da presente invenção. Como exemplos dessas doenças do arroz referem-se as doenças que se desenvolvem nas sementes, tais como as induzidas por Coohliobolus miyabeanus
- 143e Pyricularia oryzae, as doenças que surgem no solo, tais como as provocadas por Fusarium species, Rhizoctonia species e Rhizopus species e as doenças dos viveiros e dos arrozais , tais οπτή as. provocadas por Pyricularia oryzae , Thanatephorus cucumeris e Cochliobolus myiabeanus.
Existem outras doenças, tais como o míldio pulverulento provocado por Sphaerotheca fulignea (por exemplo, o míldio pulverulento das cucurbitáceas), Uncinula necator (por exemplo, o míldio pulverulento das videiras) e Podosphaera leucotricha (por exemplo, o míldio pulverulento das macieiras).
Os compostos da presente invenção con trolam também os fungos da deterioração da madeira tais como Gleophyllum trabeum, Phialophora mutabilis, Poria palcenta e Trametes versicolor. Em conformidade, a presente invenção engloba também a utilização desses compostos como conservantes da madeira.
Os compostos da presente invenção po dem ser aplicados como pulverizações fungicidas por métodos vulgarmente utilizados, tais como os pulverizadores hidráulioos dg grarxte capacidade, os pulverizadores de pequena capacidade, difusores pneumáticos ,pulverizadores pheuráticose póè. Essa, utilização perante oonvenien mente o tratamento de infestações fúngicas em determinadas culturas, tais como as culturas de legumes, frutos, plantas ornamentais, sementes, relvados, cereais e vinhas, entre outras plantas. A diluição e o regime de aplicação dependerão do tipo de equipamento utilizado, do método e da frequência de aplicação desejados e das doenças que se pretendem controlar, mas a quantidade eficaz encontra-se normalmente compreendida entre cerca de 0,01 kg e cerca de 20 kg de ingrediente activo (i.a.) por hectare. Como fungicida foliar aplica-se normalmente a piridazinona às plantas em crescimento segundo um regime compreendido entre cer ca de 0,1 e cerca 5 e preferencialmente compreendido entre cerca de 0,125 e cerca de 0,5 kg por hectare.
Como protector de sementes, a quantidade de produto tóxico para revestir as sementes é aplicada normalmente segundo um regime variável entre cerca de 10 e cerca de 250 g e preferencialmente compreendido entre cerca de 20 e cerca de 60 g por cada 50 g de sementes. Como fungicida aplicável no solo, o produto químico pode ser incorporado no solo ou pode ser aplicado à superfície do solo normalmente segundo um regime variável entre 0,5 e cerca de 20 kg e de preferência entre cerca de 1 e cerca de 5 kg por hectare.
Os compostos da presente invenção são utilizáveis para controlar fungos e podem ser utilizados em vários locais, por exemplo, sobre as sementes, à superfície da água, no solo ou sobre a folhagem. Para esses objectivos, esses compostos podem ser utilizados na sua forma pura ou comercial, sob a forma de soluções ou noutros tipos de formulações. Esses compostos são normalmente incorporados num veículo ou são formulados de modo a que fiquem adequados para subsequente utilização como fungicidas. Por exemplo, esses produtos químicos podem ser formulados sob a forma de pós molháveis, pós secos, concentrados emulsionáveis, pós muito finos, formulações granulares, aerossóis ou concentrados em emulsão fluída. Nessas formulações, os compostos são incorporados num veículo sólido ou líquido e sempre que desejado é possível adicionar agentes tensioactivos adequados.
Normalmente é desejável, particularmente no caso das formulações para pulverização foliar, incor porar adjuvantes, tais como os agentes humectantes,, os agen tes difusores, os agentes dispersantes, os agentes agluti nantes, os agentes de aderência e semelhantes, em conformidade com as práticas agrícolas. Esses adjuvantes vulgarmente utilizados na especialidade encontram-se referidos em McCutcheonrs Emulsifiers and Detergents, McCutcheon^ Emulsifiers and Detergents/Functional Materials e MuCutcheorPs Functional Materials cuja publicação é feita anualmente por McCutcheon’s Division of MC Publishing Company (New Jersey).
Em geral, os compostos utilizados na presente invenção podem ser dissolvidos em dissolventes adequados, tais como a acetona, o metanol, o etanol, a dimetilformamida ou o dimetilsulfóxido, e essas soluções podem ser diluídas com água. As concentrações na solução podem
- 146 variar entre 1 $ e 90 $ sendo preferível o intervalo compreendido entre 5 e 50 $.
Para a preparação de concentrados emulsionáveis, os concentrados da presente invenção podem ser dissolvidos em dissolventes orgânicos adequados ou em misturas desses dissolventes em conjunto oom um agente emulsionante que permita a dispersão do fungicida em água.
A concentração do ingrediente activo nos concentrados emulsionáveis encontra-se normalmente compreendida entre 10 $ e 90 $ e nos concentrados em emulsões fluídas esse valor pode atingir os 75 $.
Os pós molháveis adequados para pulverização podem ser preparados misturando o composto com um sólido finamente dividido, tal como as argilas, os ca£ bonatos e os silicatos inorgânicos e as sílicas, e incorporando agentes humectantes, agentes aglutinantes e/ou agentes dispersantes nessas misturas. A concentração dos ingredientes activos nessas formulações encontra-se normalmente compreendida no intervalo entre 20 $ e 98 $ e de preferência entre 40 $ e 75 $. Prepara-se um pó molhável típico misturando 50 partes de 6-(4-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona, 45 partes de dióxido de silício hidratado precipitado sintético, vendido sob a marca comerciai Hi-Sil^7 , e 5 partes de ligno-sulfonato de sódio (Marasperse^-7 N-22). Numa outra preparação à base de caulino utiliza-se argila (Barden) em vez de Hi-Sil no pó
- 147 -
molhável referido antes e noutra preparação desse tipo substituem-se 25 $ do ingrediente Hi-Sil por um silicoaluminato de sódio sintético vendido sob a marca comercial Zeolex<^ 7
Os pós muito finos são preparados misturando os compostos da presente invenção com sólidos iner tes finamente divididos, os quais podem ser de natureza or gânica ou inorgânica. Os materiais úteis para esse efeito englobam as farinhas vegetais, sílicas, silicatos, carbonatos e argilas. Um processo conveniente para a preparação de um pó muito fino consiste em diluir um pó molhável com um veículo finamente dividido. Vulgarmente preparam-se concentrados de pó muito fino contendo 20 $ a 80 $ de ingrediente activo e depois faz-se a sua diluição até uma concentração de utilização compreendida entre 1 % e 10 %.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com outros fungicidas, tais como:
(a) (b) ditiocarbamato e seus derivados, tais como:
ferbam, ziram, manebo, mancozebo zinebo, propinebo, metam, tiram, o complexo de zinebo e de dissulfureto de polietileno-tiuram, dazometo e suas misturas com sais de cobre;
derivados de nitrofenol, tais como dinocape, binapacrilo e isopropilcarbo-
- 148nato de 2-sec-butil-:4,6-dinitrofenilo;
(c) estruturas heterocíclicas, tais como:
captano, folpete, gliodina, anilazina, ditalimfos, 4-butil-1,2,4-triazol, 5amino-1-[bis(dimetilamino)-fosfinil]-3-fenil- 1 ,2,4-triazol; etradiazol, ditianona, tioquinoxi, benomilo, tiabendazol, 4-(2-clorofenil-hidrazono)-3-metil-5-isoxazolona, vinclozolina, iprodiona, procimidona, triadimenol, tanol, procloraz, triadimefona, biterfenarimol, bis(p-clo rofenil)-3-piridina-metanol, bis(p-clorofenil)-5-piridina-metanol, triarimol, flu triafol, fluzilazol, propiconazol, octa conazol, miclobutanilo, fenbuconazol, £por exemplo, alfa-[2-(4-clorofenil)-etil]alfa,fenil-1H-1,2,4-triazol-1-propano-nitrilo} , hexaconazol, ciproconazol, terbuconazol, diniconazol, fluoroimida, piridina-2-tiol-1-óxido, sulfato de 8-hidroxlquinolina e seus sais de metais, 2,3-di-hidro-5-carboxanilido-6-metil-1,4-oxatiina-4,4-dióxido, 2,3-di-hidro-5-earboxanilido-6-metil-1,4-oxatiina, cis-N-[(1,1,2,2-tetracloroetil)-tiol]-4-ciclo-hexano-1,2-dicarboximida, eiclo-heximida, ácido desidroacético, captafol, etirimol, quino
- 149 metionato, éster de metilo de D,L-metil-N-(2,6-dimetilfenil )-N-( 2 '-metoxiacetil)-alanina, D,L-metil-N-(2,6-dime tilfenil)-N-cloroacetil-D,L-2-aminobutirolactona, éster de metilo de D,L-N~(2,6-dimetilfenil)-N-(fenilacetil)-alanina, 5-metil-5-vinil-3-(3, 5-diclorofenil)-2,4-dioxo-1, 3-oxazolidina, 3-(3,5-diclorofenil)-5-metil-5-(metoximetil)-1,3-oxazolidi-2,4-diona, 3-(3,5-diclorofenil)-1-isopropilcarbamoil-hidantoína, 2-ciano-[N-(etilaminocarbonil)-2-metoxiimino]-acetamida, fenpropimorfo, fenpropidina, 2,6— -dimetil-N-tridecilmorfolina, dodemorfo e triforina;
(d) fungicida halogenados diversos, tais como;
clorotalonil, diclona, cloronebo, trio camba TCPN, diclorano, 2-cloro-1-nitropropano, policloronitrobenzenos, tais como o pentacloronitrobenzeno (PCNB), e tetrafluorodicloroacetona;
(e) antibióticos fungicidas, tais como:
griseofulvina, casugamicina, polioxina, validamicina e estreptomicina;
(f) fungicidas à base de cobre, tais como: hidróxido de cobre, óxido cuproso, cloreto cúprico básico, carbonato de cobre básico, tereftalato de cobre, naftenato de cobre e calda bordalesa; e (g) fungicidas diversos, tais como: dodina,
15© -/ acetato de fenil-mercúrio, N-etil-mercúrio-1 ,2,3,6-tetra-hidro-3,6-endometano-3 ,4,5,6,7,7-hexacloroftalimida, lactato de fenil-mercúrio e monoetanol-amónio, sulfonato de sódio e p-dimetil-amino-benzeno, isotiocianato de metilo, compostos que contêm níquel, cianamideto de cálcio, calcáreo sulfuroso, tiofanato-metilo, flutolanilo, edifenfos, isoprotiolano, probenazol, iprobenfos, triciclazol e piroquilona.
É particularmente vantajoso utilizar os compostos da presente invenção em associação com um ditiocarbamato, por exemplo, mancozebo ou manebo, para alarg§r_o ocntrolo aos fungos de tipo não ficomicetes.
Testou-se a actividade fungicida dos compostos dos Exemplos 1-165 e 200-241. Esses compostos foram testados in vivo e/ou in vitro contra os organismos seguintes: Pyricularia oryzae, Pyrenophora trichostoma,
Fusarium speoies , Erysiphe graminis, Puccinia recôndita, Valsa leucostoma, Colletotrichum lagenarium, Nectria galligena, Coohliobolus miyabeanus, Thanatephorus cucumeris, Pseudocercosperella herpotriohioides, helminthosporium species, Monilinia fructioola, Sclerotium rolfsii, Venturia inequalis, Botryotinia fuckeliana, Diaphorte citri, Rhizopus stolonifer, Verticillium albo-atrum, Phytophthora capsici, Alternaria solani, Ustilago maydis, Pythium ultimum, Leptosphaeria nodorum, Schelerotinia species, Sphaerotheca foliginea, Gymnosporangium asia- 151
Z ticum, Alternaria alternata, Uncinula nacator e Podosphaera leucotricha, em conformidade com os métodos seguintes :
I. Ensaios in vitro - Ensaio de fungitoxicidade
Avaliou-se a actividade dos compostos pelo método da diluição num caldo (BD) ou pelo método da diluição em gelose (AD). No método da diluição em gelose adicionou-se à gelose de dextrose de batata uma solução dos compostos de ensaio e depois preparou-se uma solução em dimetilsulfóxido ou utilizando um dissolvente similar para os valores de concentração indicados no Quadro VI e a seguir inoculou-se com uma 'mecha de 6 mm contendo micélio fúngico. Mediu-se o crescimento radial para cada amostra e corrigiu-se em função das dimensões do inoculo. 0 valor percentual da inibição de crescimento é igual ao crescimento radial da amostra de controlo (A) menos o crescimento radial da amostra tratada (B) dividido pelo crescimento radial da amostra de controlo (A) multiplicado por 100, conforme representado na equação seguinte:
Valor percentual de inibição = (A - B) x 100 %
A
No método de diluição num caldo, os compostos de ensaio dissolvidos em dimetilsulfóxido foram adicio- 152
- / nados para os valores de concentração indicados no Quadro VI ao caldo YD (2 % de dextrose, 0,4 % de extracto de levedura [YD]) e fez-se a incubação com inoculo fúngico durante 48 horas à temperatura de 28°C em ambiente agitado a 200 rpm. Determinou-se a inibição de crescimento medindo o peso seco em conformidade com a fórmula seguinte:
Valor percentual Peso seco do Peso seco com da inibição _ controlo (mg) - tratamento (mg) x 100%
Peso seco do controlo (mg)
Os resultados dos testes in vitro encontram-se representados no Quadro VI.
- 153
QUADRO VI
RESULTADOS BIOLÓGICOS IN VITRO t de inibição
No. ppm do crescimento Teste*
1. 5 92,7 BD
2. 100 0 BD
3. 100 53,6 BD
4. 100 26,7 BD
5. 100 75,0 BD
6. 100 91,5 BD
7. 100 94,4 BD
8. 100 96,2 BD
9. 100 94.4 BD
10. 100 100,0 BD
11. 10 87,7 BD
12. 1 96,0 BD
13. 10 87,0 BD
14. 50 100,0 BD
15. 50 37,1 BD
16. 50 12,7 BD
17. 25 91,9 BD
18. 5 88,4 BD
19. 100 96,8 BD
20. 10 100,0 BD
21. 100 45,8 BD
22. 100 99,7 BD
23. 5 100,0 BD
24. 200 6,1 AD
25. 50 100,0 BD
26. 50 ' 96,3 BD
27. 50 100,0 BD
28. 1 100,0 BD
29. 1 ‘86,1 BD
30. 50 41,2 BD
31. 5 92,4 BD
32. 100 100,0 BD
33. 100 27,6 BD
34. 10 100,0 BD
$ de ini-
Composto bição do cresci-
No. PPm mento teste*
35. 50 85,0 BD
36. 50 100,0 BD
37. 100 100,0 BD
38. 100 75,2 BD
39. 50 94,6 BD
40. 5 95,7 BD
41. 10 89,2 BD
42. 10 91,7 BD
43. 10 22,3 BD
44. 5 87,0 BD
45. 10 100,0 BD
46. 100 100,0 BD
47. 50 100,0 BD
48. 50 100,0 BD
49. 50 100,0 BD
50. 50 100,0 BD
51. 50 100,0 BD
52. 50 93,7 BD
53. 50 100,0 BD
54. 200 71,4 AD
55. 50 100,0 BD
56. 1 100,0 BD
57. 100 5,7 39,8 BD
58. 10 BD
59. 10 100,0 BD
60. 10 100,0 BD
61. 10 95,3 BD
62. 1 100,0 BD
63. 200 100,0 AD
64. 25 100,0 AD
65. 50 84.0 AD
66. 25 100.0 AD
,,,Α
67. 5 83,6 BD 107. 200 83,7 AD
68. 5 10,4 BD 108. 5 100,0 BD
69. 50 100,0 BD 109. 1 100,0 AD
70. 5 100,0 BD 110. 10 100,0 BD
71. 50 92,6 BD 111. 25 100,0 BD
72. 0.5 96,2 BD 112. 10 100,0 BD
73. 50 94,4 BD 113. 10 64,3 BD
74. 1 100,0 AD 114. 5 100,0 BD
75. 100 100,0 AD 115. 50 93,7 BD
76. 10 100,0 AD 116. 50 82,5 BD
77. 10 89,2 BD 117. 200 34,7 BD
78. 0,5 100,0 BD 118. 200 100,0 AD
79. 50 17,0 AD 119. 5 99,3 BD
80. 2,5 100,0 AD 120. 1 100,0 AD
81. 2;5 95,8 AD 121. 1 100,0 AD
82. 2,5 100,0 AD 122. 100 84,6 AD
83. 0,5 81,3 AD 123. 100 100,0 AD
84. 50 75,8 BD 124. 10 100,0 BD
85. 100 100,0 AD 125. 0,5 89,5 AD
86. 100 80,0 AD 126. 10 100,0 AD
87. 100 100,0 AD 127. 1 100,0 AD
88. 100 80,0 AD 128. 0,156 100,0 AD
89. 10 100,0 AD 129. 1 100,0 AD
90. 1 100,0 AD 130. 1 100,0 AD
91. 1 100,0 AD 131. 1 100,0 AD
92. 1 100,0 BD 132. 200 91,8 AD
93. 0,5 100,0 AD 133. 200 67,4 AD
94. 10 22,2 -AD 134. 50 66,5 BD
95. 10 . 22,2 AD 135. 94,4 94,4 BD
96. 10 94,5 AD 136. 1 84,6 BD
97. 1 100,0 AD 137. 200 18,4 AD
98. 10 40,0 AD 138. 100 64,6 BD
99. 1 100,0 AD 139. 100 65,0 BD
100. 0,16 100,0 AD 140. 100 37,8 BD
101. 1 100,0 AD
102. 1 100,0 AD
103. 1 100,0 AD
104. 5 100,0 AD
105. 10 33,3 AD
106. 50 81,0 AD
$ de ini-
Com- bição
posto do cres- 154. 10 16,0 AD
No. ppm cimento 155. 10 92,0 AD
141. 100 23,9 BD 156. 1 100,0 AD
142. 50 100,0 BD 157. 10 100,0 AD
143. 1 100,0 AD 158. 10 100,0 AD
144. 1 100,0 BD 159. 1 100,0 AD
145. 1 96,0 BD 160. 1 100,0 AD
146. 10 5,0 BD 161. 1 75,9 AD
147. 50 98,1 BD 162. 10 96,9 AD
148. 10 0 BD 163. 10 12,7 AD
149. 50 51,5 BD 164. 100 14,2 AD
150. 50 48,2 BD 165. 100 100,0 AD
151. 100 80,6 BD X
152. 10 18,2 AD
153. 10 90,9 AD
- 155 -
% de ini- % de ini-
Com- bição Com- bição
posto do cres- posto do cres-
No. Ppm . cimento teste* No. PPm cimento teste*
200. 10 100 AD 224. 50 100 AD
201. 10 10 AD 225. 50 100 AD
202. 10 100 AD 226. 50 100 AD
203. 10 100 AD 227. 10 30 AD
204. 10 100 AD 228. 10 50 AD
205. 10 100 AD 229. 5 100 AD
206. 1 143 AD 230. 10 30 AD
207. 1 100 AD 231. 10 36 AD
208. 1 28,6 AD 232. 5 45,5 AD
209. 50 85,7 AD 233. 100 21 AD
210. 50 35 AD 234. 100 42 AD
211. 50 30 AD 235. 100 100 AD
212. 50 35 AD 236. 100 100 AD
213. 50 100 AD 237. 100 58 AD
214. 50 100 AD 238. 100 31,6 AD
215. 50 100 AD 239. 100 100 AD
216. 50 100 AD 240. 100 14 AD
217. 50 100 AD 241. 100 100 AD
218. 50 100 AD
219. 50 100 AD
220. 50 100 AD
* AD = diluição em gelose, BD = diluição no caldo
- Έ52 Os compostos foram testados para uma concentração de 200 ppm em conformidade com um teste de protecção de.pré-aplicação 24 horas antes da inoculação.
II. Testesin vivo
a) Ferrugem do Arroz (RB) Pyrioularia Oryzae
Inocularam-se plantas de arroz da estirpe M201 com duas semanas de idade utilizando 250 000 espo ros, por vaso, de Magnaporthe grisea (pyriculari orizae) pulverizando as folhas e os caules eom um atomizador. As plantas inoculadas foram incubadas num compartimento húmido à temperatura de 27°C (80°F) durante 48 horas e depois foram colocadas numa estufa em condições ambientais (21°-27°C) (70°-80°F). Decorridos seis dias após a inoculação, procedeu-se à avaliação das plantas para determinação da percentagem de controlo da doença por comparação com plantas de referência com o auxílio de diagramas de doença segundo áreas normalizadas.
b) Ferrugem das Folhas do Arroz (RSB)
Durante seis dias deixou-se crescer
Thanatephorus oucumeris (Rhizootonia solani) em caldo de dextrose de batata numa cultura agitada. As matrizes miceliais dessecadas foram misturadas com aproximadamente igual peso de farinha de arroz e cinco partes de água. Distribuiu-
- 158-se esta massa sobre a superfície do solo dos vasos que continham os rebentos de arroz previamente tratados com os compostos da presente invenção. As plantas foram colocadas num compartimento húmido a uma temperatura compreendida entre 25° e 28°C durante 48 horas. Decorridos nais dois dias à temperatura de 25°C e com uma humidade relativa entre 70 e 90% procedeu-se à avaliação das plantas para determinação do valor percentual do controlo da doença por comparação com plan tas de controlo.
Os resultados dos testes in vivo encontram-se representados no Quadro VII.
Com- % de Com- % de Com- % de
posto Controlo posto Controlo posto Controlo
No. RB RSB No. RB RSB No. RB RSB
41. 0 - 86. 0 -
1. 90 0 43. 0 - 87. 75 -
2. 0 0 45. 0 - 88. 0 -
3. 0 0 46. 0 - 89. 95 0
4. 0 0 47. 0 - 90. 0 95
5. 0 50 48. 90 - 91. 90 -
6. 0 0 49. 90 - 92. 90 -
7. 0 0 50. 0 - 93. 0 •
8. 0 0 51. 100 - 94. 0 -
9. 0 0 52. 0 - 95. 0 -
10. - ã 80 53. 100 - 96. 0 -
11. 0 0 54. 0 - 99. 0
12. 99 50 55. 0 - 100. 100 0
13. 50 50 56. 100 - 101. 75 0
14. 0 - 57. 0 - 102. 99 0
15. 0 50 58. 0 - 103. 95 0
16. 0 50 59. 0 - 104. 0 0
17. 0 80 60. 50 -
18. 0 0 61. 90 -
19. 50 0 62. 99 -
20. 0 0 63. 0 -
21. 0 . 0 64. 0 -
22. 75 - 65. 0 -
23. 50 - 66. 0 -
24. 0 - 70. 0 -
25. 50 - 71. 0 -
26. 95 - 72. 90 -
27. 0 - 73. 95 -
28. 95 - 74. 75 -
29. 95 - 75. 0 -
31. 90 - 76. 0 -
32. 0 - 77. 0 -
33. 0 - 78. 0 -
34. 90 - 79. 100 75
35. 75 - 80. 99 0
36. 90 - 81. 95 -
37. 90 - 82. 0 -
38. 75 - 83. 90 -
39. 0 - 84. 95 0
40. 0 - 85. 0 -
Com- de Com- $ de Com- % de
posto inibição posto inibição posto inibição
No. RB RSB No. RB RSB No. RB RSB
105. 75 0 123. 99 - 145. 95 0a
106. 0 - 124. 0 - 146. 0
107. 0 0 125. 0 - 148. 0
108. 95 50 127. 0 - 149. 100 -
109. 99 100 128. 95 0 150. 99 95
110. 0 - 129. 0 0 151. 0 -
111. 0 - 132. 0 0 152. 0 -
112. 90 - 133. 0 - 153. 0 -
113. 95 - 134. 0 - 154. 50 0
114. 50 - 135. 0 - 155. 100 90
115. 50 - 136. 99 - 156. 100 95
116. 0 - 137. 0 - 157. 10 0
117. 0 - 138. 0 - 158. 0
118. 0 - 139. 0 159. 0 0
119. 95a 0a 140. 75 - 160. 0 95
120. 99 - 141. 0 - 161. 99 0
121. 95 - 142. 50 - !!_ Π significa não
122. 0 - 143. 99 - testado
a Testado a 100 ppm
- 161 -
Os compostos da presente invenção tam bém são activos contra Candida albicans. Em consequência, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para controlar Candida albicans e dermatófitos, tais como Trioophyton species, por exemplo nos seres humanos, por aplicação numa formulação que contenha um veículo farmaceuticamente aceitável, em conformidade com os métodos conhecidos pelos especialistas na matéria.
A actividade contra Candida albican foi determinada recorrendo ao seguinte protocolo de ensaio.
1. preparação do inoculo
Sobre um caldo de dextrose/extracto de levedura (YDB) raspou-se ligeiramente conídios e micélios de uma cultura de Candida albicans mantida em placas de gelose de dextrose de batata, de tal modo que a maior parte dos conídios foi utilizada como inoculo. Escorreu-se a sus_ pensão de conídios através de uma camada dupla de gase para remoção dos agregados de micélios. Colocou-se a mistura que continha o inoculo em placas de microtitulação utilizando uma pipeta de 12 pontas. Introduziram-se em cada cavidade das placas de microtitulação 175 miorolitros e depois colocaram -se essas placas num frigorífico durante a noite. Foram pre_ paradas duas réplicas idênticas.
2. Adição dos compostos
Dissolveram-se os compostos que se pre162 -/ tendia testar numa mistura de acetona/metanol a 1:1 e intro duziram-se 100 ppm da solução do composto numa cavidade das placas de mierotitulação preparadas.
3. Incubação e classificação
Incubaram-se as placas de microtitulação durante 7 dias à temperatura ambiente após a adição dos compostos. Estimou-se visualmente o valor percentual de controlo utilizando um espelho de leitura da plaea de microtitulação. As leituras foram efectuadas decorridos 1,2,3 = e/ou 7 dias após o tratamento.
Os resultados apresentam-se no Quadro
VIII.
QUADRO VIII % DE CONTROLO DE CRESCIMENTO
ppm +1 +2 +3 +7
100 100 100 100 100
100 100 . 100 100 100
100 100 100 100 100
100 100 100 100
100 100 100 100
100 100 100 , 100
100 100 100 100
100 100 100 100
100 100 100 100
100 100 100 100
100 100 100 100
100 100 100 100
'100 100 100 100
100 100 100 100
100 100 100 100
100 100 100 100
100 100 100 100
- 164
Descobriu-se inesperadamente que as composições que contêm alguns compostos específicos da presente invenção em mistura com alguns compostos fungicidas conhecidos possuem uma actividade fungicida acrescida, isto é, há um efeito sinérgico, superior à soma algébrica das actividades dos componentes individuais da composição. A actividade esperada E, para uma determinada associação de com ponentes fungicidas activos pode ser calculada pela fórmula de Colby:
E=X+Y-(X* Y/100) em que
X = acção de controlo da doença (em valor percentual) de um primeiro fungicida,
Y = acção de controlo da doença (em valor percentual) de um segundo fungicida; e
E = acção esperada do primeiro e segundo fungicidas quando misturados [Ver Colby, L. R. , Calculating synergistic and antagonistic responses of herbicide combinations, Weeds, 15 (1967) 20-22 e Limpei et al.,
Weeds control by... certain combinations”, Proo. NEWCL, (1962) 48-533.
A proporção dos componentes fungicidas da composição que possui esta propriedade acrescida pode variar
- 165 num intervalo bastante largo consoante os componentes particulares e as condições de utilização. De um modo geral, uma composição desse tipo incorporará pelo menos uma quantidade suficiente de cada um dos componentes numa proporção eficaz que proporcione uma actividade fungicida da composição superior à que seria de esperar em função da soma algébrica das actividades dos componentes individuais da composição. De preferência, a actividade fungicida real observada é pelo menos cerca de 0,5 l superior e mais preferencialmente pelo menos cerca de. 5 superior ao valor esperado obtido pela soma algébrica das actividades dos componentes individuais da composição. Se a medição for efectuada correctamente, observa-se um valor E superior, em geral significativamente superior ao valor E calculado pela fórmula de Colby, isto é, - (E real / E esperado) é um valor superior a 1; de preferência (E real / E esperado) é superior a 1,005 e mais preferencialmente (E real / E esperado) é superior a 1,05.
Deste modo, a presente invenção engloba também uma composição que incorpora (i) como primeiro componente um ou mais compostos de fórmula geral 6-(3-A-4-B-fenil)-2-(C)-piridazinona ou 6-(3“A’-4-B’-fenil)-2-(C’)-4,5-di-hidropiridazinona na qual o símbolo A ou A’ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor;
- 16δ
os símbolos B ou B’ representa um átomo de hidrogénio, bromo ou de cloro; e o símbolo C ou C* representa um grupo 2-pentinilo, 3-vinil-2-propinilo, 4-fluoro-2-pentinilo ou 5-fluoro-2-pentinilo, de preferência 2-pentinilo ou 3-vinil-2-propinilo; e (ii) tos escolhidos clorotalonil, suas misturas.
como segundo componente um ou mais composentre mancozebo, manebo, iprodiona, probenazol, piroquilona ou fenbueonazol e
Uma composição preferencial que possui propriedades fungicidas acrescidas contém um ou mais compostos de fórmula geral 6(3-A-4-clorofenil)-2-(C)-piridazinona na qual o símbolo A representa um átomo de flúor ou de hidrogénio e o símbolo C representa um grupo 2*-pentinilo ou 3’-vinil-2’-propinilo. Mais preferencialmente o composto é seleccionado entre 6-(4-clorofenil)-2-(2*-pentinil)-piridazinona, 6-(3-fluoro-4-clorofenil)-2-(2'-pentinil)-piridazinona, 6-(4-clorofenil)-2-(3’-vinil-2’-propinil)-piridazinona e 6-(3-fluoro-4-clorofenil)-2-(3’-vinil-2’-propinil)-piridazinona.
Outros compostos preferidos nessas composições têm a fórmula geral 6-(3-A’-4-clorofenil)-2-(C’)-4,5-di-hidropiridazinona na qual o símbolo A’ representa um átomo de flúor ou de hidrogénio e o símbolo C’ representa um grupo 2’-pentinilo ou 3’-vinil-2’-propinilo. É mais preferencial um composto seleccionado entre 6-(4-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona, 6-(3-fluoro-4-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona, 6-(4-clorofenil)-2-(3'-vinil-2’-propinil)-4,5-di-hidropiridazinona e 6-(3-fluoro-4-clorofenil)-2-(3’-vinil-2’-propinil)4,5-di-hidropiridazinona.
As associações sinérgicas preferenciais incluem (i) 6-(4-clorofenil)-2-(2*-pentinil)-piridazinona, (ii) 6-(3-fluoro-4-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-piridazinona ou (iii) 6-(4-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazínona em associação com mancozebo, probenazol, piroquilona, iprodiona, fenbuconazol ou clorotalonil.
As associações mais preferenciais são constituídas por 6-(4-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-piridazinona conjuntamente eom mancozebo, probenazol, piroquilona, iprodiona ou fenbuconazol; e por 6-(4-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona em associação com clorotalonil.
De preferência, nessas associações que possuem propriedades acrescidas a relação entre a piridazinona ou a di-hidropiridazinona e o outro composto fungicida pode estar compreendida aproximadamente entre 25:1 e 1:25· A título ilustrativo refere-se que as relações aproximadas
preferenciais são as seguintes:
(i) no caso de o Componente I ser a 6-(4-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-piridazinona em associação com relação preferida I/II (em ppm)
Relação mais preferida I/II
Componente II
(1) mancozebo 20:1 a 1 :20 4:1 a 1:4
(2) probenazol 20:1 a 1:20 16:1 a 1:16
(3) pyroquilona 25:1 a 1:25 16:1 a 1:16
(4) iprodiona 10:1 a 1:10 4:1 a 1 :4
(5) fenbuconazol 10:1 a 1:10 4:1 a 1:4
(ii) No easo de o Componente I ser a 6-(4-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona em associação com clorotalonil, a relação preferencial está compreendida entre 20:1 a 1:20 e mais preferencialmente entre 4:1 e 1:4.
Os métodos para a utilização das composições sinérgicas da presente invenção incluem os métodos anteriormente descritos para a utilização dos fungicidas iso ladamente. É possível obter benefícios com a utilização dessas associações sinérgioas, uma vez que se podem utilizar menores quantidades de fungicidas para as diversas apl£
169 - /
Μ cações particulares, quando essas quantidades são comparadas com as que se utilizam ao aplicar-se um composto individual isoladamente, ou é possível conseguir um espectro de actividade e uma duração mais prolongada dessa actividade utilizando concentrações iguais ou menores, quando se faz a comparação com associações de fungicidas que não possuem actividades acrescidas.
As experiências seguintes ilustram as composições que possuem actividade acrescida e as actividades da presente invenção descritas antes, mas não se pretende oom isso introduzir qualquer limitação ao domínio de aplicação dessas associações.
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
As experiências adiante descritas foram efectuadas utilizando os seguintes procedimentos relevantes.
Os compostos experimentais e os fungicidas comerciais foram misturados num tanque e pulverizados mecanicamente para diversos valores de concentração incorporados numa mistura a 1:1:2 de acetona, metanol e água. As pulverizações de protecção ou preventivas foram aplicadas 1 dia antes da inoculação oom esporos. As pulverizações curativas ou pós-infecção foram aplicadas 1 dia após a inoculação com esporos. 0 sistema de pulverização utilizado foi
- 170 capaz de fornecer uma dose com a concentração de 200 ppm segundo um regime de aplicação de 1458 litros por hectare.
Para as doenças especificadas referem-se ainda os pormenores seguintes:
Experiências com Ferrugem do Arroz
Pyricularia
Inocularam-se plantas de arroz da estirpe M-201 com conídios de Pyricularia oryzae. A concentração de esporos foi de 300 000 a 500 000 conídios por mililitro em água. Utilizou-se um atomizador para aplicar 20 mililitros de inoculo a 20 plantas por canteiro. As plan tas foram colocadas num compartimento húmido com 100 $ de humidade relativa durante 48 horas e depois foram transferi, das para uma estufa. As avaliações foram efectuadas decorridos 7 a 8 dias após a inoculação.
Experiências com Septoria do Trigo
Inocularam-se plantas de trigo Fielder com conídios de Septoria nodorum. A concentração de esporos foi de aproximadamente 3 000 000 de conídios por mililitro em água. Utilizou-se um atomizador para aplicar 20 mililitros de inoculo a 20 plantas por canteiro. As plantas foram colocadas num compartimento húmido com 100 % de humidade relativa durante 72 horas e depois foram transferidas
- 171
para uma estufa. As avaliações foram efectuadas decorridos 10 dias após a inoculação.
Experiências com Botrytis do Tomateiro
Inocularam-se tomateiros Pixie com 2 semanas de idade com conídios de Boytryois cinerea. As plantas foram mantidas em ambiente obscurecido durante 2 dias antes da inoculação. A concentração de esporos foi de 500 000 a 650 000 conídios por mililitro de solução de dextrose. Utilizou-se um atomizador para aplicar a suspensão de conídios intensamente até próximo do ponto de escorrimento, tanto na superfície superior como na superfície inferior da folha e ainda no caule da planta. As plantas foram mantidas permanentemente num compartimento húmido com ciclos de dia e noite à temperatura de 20°C durante 5 dias.
Registou-se o Controlo de Doença calculado com valor percentual de controlo tomando como base uma comparação de plantas de controlo inoculadas e não pulverizadas e plantas inoculadas e tratadas. Os regimes de aplicação encontram-se referenciados nos Quadros.
- 172
Quadro IX
Tratamento protector da ferrugem do arroz usando 6-(4-clorofenil)-2-(2'-pentinil)-piridazinona (componente A) e mancozebo (Componente nB)
A Concentração PPm B Calculado % do controlo da doença Observado
0 0 -- 0
200 — — 99
50 — — 0
12 — — 0
— 200 — 99
— 50 — 75
200 50 99 99
50 50 75 99
12 50 75 99
Quadro X
Tratamento curativo da ferrugem do arroz utilizando 6-(4-clorofenil)-2-(2<-pentinil)-piridazinona (componente A) e mancozebo (componente B)
Concentração $ de controlo da doença
A B_ Calculado Observado
0 0 — 0
200 — — 80
50 — — 50
12 — — 0
— 200 — 0
— 50 — 0
— 200 80 90
50 200 50 80
12 200 0 50
- 174
Quadro XI
Tratamento protector de ferrugem do arroz utilizando 6-
(4-clorofeni1)-2-(21 -pentinil)-4, 5-di-hidropiridazinona
(componente A) e clorotalonil (componente B)
Concentração ppm $.de controlo da doer
A B Calculado Observado
0 0 — 0
200 — — 50
50 — — 50
12 — — 0
— 200 — 99
— 50 — 0
— 12 — 0
200 50 50 90
50 50 50 75
12 50 0 75
- 173 -
Quadro XII
Tratamento protector de ferrugem do arroz utilizando 6-(4-clorofenil)-2-(2 *-pentinil)-pirldazinona (componente
A) e probenazol (componente B)
Concentração ppm % de controlo da doença
Calculado Observado
200
200
200
200
200
200
176 Quadro XIII
Tratamento protector de ferrugem do arroz usando 6-(4-olorofenil)-2-(2t-pentinil)-piridazinona (componente A) e pirroquilona (componente B”)
Concentração ppm % de controlo da doença
A B Calculado Observado
0 0 — 0
200 — — 80
50 — — 0
12 — — 0
— 200 — 85
— 50 — 0
— 12 — 0
200 200 97 90
50 200 85 90
12 200 85 90
200 50 80 90
50 50 0 90
12 50 0 0
200 12 80 85
50 12 0 50
12 12 0 50
- 177
Quadro XIV
Tratamento preventivo da septoria do trigo utilizando 6(4-clorofenil)-2-(21-pentinil)-piridazinona (componente
A) e iprodiona (componente B)
Concentração ppm % de controlo da doença
Calculado
Observado
0 0 — 0
200 — — 50
50 — — 50
12 — — 0
— 200 — 50
— 50 — 0
— 12 — 0
200 50 50 90
50 50 50 80
12 50 0 80
178'
Quadro XV
Tratamento protector da Botrytis do tomateiro utilizando
6-(4-clorofenil)-2-(21-pentinil-piridazinona (componente A) e fenbuconazol (componente B)
Concentração ppm h de controlo da doença
A B Calculado Observado
0 0 — 0
200 — — 75
50 — — 0
— 50 — 75
— 25 — 75
— 6 — 50
200 50 93 90
50 50 75 90
12 50 75 90
-179-

Claims (27)

  1. REIVINDICAgOES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    A representa um grupo de fórmula geral
    -1'8Ό-(CHR2)η-CHR?-Z-;
    -(CHR2)n-0-Z-;
    -(CHR2)n-S-Z-?
    -O-CHR7-Z~;
    -CR2=CR7-Z-;
    -CR2=N-Z-;
    CHR2-CR7=Y-; OU
    -CR2=CR2-Y=;
    n representa o inteiro 0, 1 ou 2;
    D representa um grupo de fórmula geral CR2 ou um átomo de azoto;
    Q representa um grupo de fórmula geral
    -1-81/>
    Z representa um grupo carbonilo (C=0) ou tio-carbonilo (C=S)?
    Y representa um átomo de carbono substituído com grupos halo, alcoxi, alquiniltio ou triazo-m- lilo; e (i) R representa um grupo alquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, hidrazidal e os seus derivados, oxadiazinilo e os seus derivados, cicloalquilalquilo, heterociclilalqui lo, fenilo, fenilalquilo, fenilcarbonilo, alquenilo, haloalquenilo, fenilalquenilo, alquinilalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, fenilalquinilo, heterociclilo, dialqui nilo, heterociclilalquinilo, cicloalquinilo, alquenilalquinilo, hidroxialquinilo, alcoxialquinilo, alcanoiloxialquinilo, for milalquinilo, trialquilsililalquinilo, trialquil-estanho-alquinilo, haloalquenila3. quinilo, carboxialquinilo ou alcoxicarbonilalquinilo;
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^ ou feno, lo;
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^, fenilo, alquinilalquenilo, alquinilo, dialquinilo, haloalquinilo ou alquenilalquinilo;
    R_ e R, representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogé-Í83- neo ou um grupo alcoxi;
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi ou nitro; e Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, alquilo, alco xi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, fenilo, fenoxi .ou ciano;
    ou em alternativa (ii) R2 θ R^ formam conjuntamente uma ligação al quilo , alquileno C2-C3 ou carbonilo e os símbolos R^, R^, Rg, Rg e R^ possuem as significações definidas antes;
    ou em alternativa (iii) R2 e Rj formam conjuntamente um anel fenilo condensado e os símbolos R,, R_, R., Rr e 1 3 4 ’ 5
    Rg possuem as significações definidas antes;
    e dos seus sais aceitáveis em agronomia;
    com a condição de no caso de A representar um grupo
    -CH2~CH2-(C=0)-, e Q representar um grupo 4-clorofenilo, o símbolo R^ não representar um grupo Cí^CaCCH^ ou CH2CH(OH)CH2CH3; no caso de A representar um grupo -CH2-CH2~(C=0)- e Q representar um grupo 3,4-diclorofenilo, o símbolo R^ não representar um grupo CH2CH(OH)CH2CH3 ou (CH2)3OH; e no caso de A representar um grupo -CH2-CH2~ (C=0)- e Q representar um grupo 4-metoxifenilo,
    -184- o símbolo R^ não representar um grupo (CI^^OH, caracterizado pe lo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral ϊ
    0 0
    Q-COH2CH2CORa (II) na qual
    Q tem os significados definidos antes; e R& representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, com aproximadamente um equivalente de hidrazina ou hidrazina substituída de fórmula geral
    H2NNHRb (III) na qual
    Rk representa um ãtomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral
    R^ tem o significado definido antes, e de se converter eventualmente a di-hidropiridazinona de fórmu la geral IV assim obtida na piridazinona correspondente mediante oxidação com bromo.
  2. 2,Processo de acordo com a reivindicação 1, para
    -m- a preparação de compostos de fórmula geral I , na qual
    A representa um grupo de fórmula geral -(CHR2)n-CHR?-Z-;
    CR2 = CR^ — Z— r -CR2=N-Z-:
    -CHR2-CR?=Y-; ou -CR2=CR2-Y=;
    D representa um grupo de fórmula geral CR2 ou um átomo de azoto;
    Q representa um grupo de fórmula geral
    -m-
    Z representa um grupo carbonilo (C=O) ou tiocarbonilo (C=S);
    Y representa um átomo de carbono substituído com grupos halo, alcoxi C^-Cg, alquinil (C^-Cg)-tio !
    ou triazolilo;
    X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;
    n representa o inteiro 0, 1 ou 2; e (i) R^ representa um grupo alquilo C^-Cg ãe ca deia linear ou ramificada, hidroxi-alquilo C-^-Cg, ciano-alquilo C^-Cg, cicloalz· quilalalquilo (C^-Cg) , alquilo C^-Cg , heterociclilalguilo(C^-Cg), fenilo, fenil-alquilo C^-Cg, alquenil C^-Cg, halo-alquenilo C^-Cg, fenil-alquenilo C^-Cg, alquinil(C3-Cg)-alquenilo C2-Cg, alquinilo dialquinilo C4~C2Q' halo-alquinilo C3~Cg, fenil-alquinilo C3~Cg, heterociclil-alquinilo C_-Cc, cicloalquil (C^-Cg)-alquinilo C^-Cg , alquenil (C^-Cg)-alquinilo C3~Cg, hidroxi-alquinilo .C3~Cg, alcoxi(C^-Cg)-alquinilo C3~Cg, alcanoíl(C^-Cg)-oxi-alquinilo C3~Cg, formilalquinilo C3-Cg, trialquil (C^-Cg) -silil-alquinilo Cg-Cg , trialquil (C^-Cg) -estanho-alquihilo C3~Cg , haloalquenil(C3~Cg)-alquinilo C3~Cg, carbo xialquinilo ^-Cg ou alcoxi (C^-Cg) -carbonilalquinilo C.-Cr;
    J b
    R2 representa um átomo de hidrogénio ou de
    -188- halogéneo ou um grupo alquilo C^-C.^ ou fenilo;
    R^ e Rg representam, cada um, independente mente, um átomo de hidrogénio ou de halogé neo;
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi C^-Cg nitro;
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, alquilo C^-Cg, alcoxi Cj-Cg, alquil(Cy-Cg)-tio, haloalquilo (C^-Cg, haloalcoxi C^-Cg, haloalquil(C^-Cg)-tio, fenilo, fenoxi ou ciano; e
    Ry representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^, fenilo, alquinil(Cg-Cg)-alquenilo C2~Cg, alqui nilo C3~' ^íalquinilo C4~C20' haloalqui nilo C^-Cg ou alquenil(C^-CgJ-alquinilo C3“C6; ou em alternativa (ii) os símbolos R^ e R^ formam conjuntamente uma ligação alquilo C^-Cg, alquileno C2-Cg ou carbonilo e os símbolos R^, R^, Rg, Rg e Ry possuem as significações definidas an-189tes ;
    ou em alternativa ^(iii) os símbolos R2 e Ry formam conjuntamente um anel fenilo condensado e os símbolos R^, , R^, Rg e Rg possuem as significações definidas antes;
    e dos seus sais aceitáveis em agronomia, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  3. 3.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual representa um grupo alquilo C-^-Cg de cadeia linear ou ramificada, hidroxi—alquilo C^-Cg, ciano-alquilo C^-Cg, cicloalquil(C^-Cg)-alquilo C^-Cg, heterociclilalquilo C-j-Cg, fenilo, fe nil-alquilo C-pCg r alquenilo C^-Cg, haloalquenilo C3_Cg, fenil-alquenilo C3~Cg, alqui-190- nil (Cg-Cg) -alquenilo , alquinilo Cg-C-^ , dialquinilo C^-C^q, halo-alquinilo Cg-Cg, fenil-alquinilo Cg-Cg, heterociclilalquinilo Cg-Cg, cicloalquil(Cg-Cg)-alquinilo Cg-Cg, alquenil(Cg-Cg)-alquinilo Cg-Cg, hidroxi-alquinilo Cg-Cg, alcoxi (C^-Cg)-alquinilo Cg-Cg, alcanoil(C^-Cg)-oxi-alquinilo Cg-Cg, formilalquinllo Cg-Cg, trialquil (C^-Cg)-silil-alquinilo Cg-Cg/ trialquil (C^-Cg)-estanho-alquinilo Cg-Cg, haloalquenil(Cg-Cg)-alquinilo Cg-Cg, carboxialquinilo Cg-Cg ou alcoxi (C^-Cg)-carbonilalquinilo C_-C,;
    J D
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo alquilo C^-Cg,· e
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-Cg ou alcoxi C^-Cg; ou Rg e Rg formam conjuntamente uma ligação alquilo Cg-Cg, alquenilo Cg-Cg ou carbonilo;
    R4 representa um átomo de hidrogénio ou de halo géneo ou um grupo alquilo C^-Cg ou nitro;
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halo géneo ou um grupo alquilo C^-Cg, alcoxi C^-Cg, fenoxi, haloalquilo C^-Cg, alquil (C^-Cg)-tio, ciano, fenilo, halo-alcoxi C^-Cg ou;
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halo s
    géneo; e representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-^-C^, fenilo, alquinil (C3-Cg)-alquenilo C2~Cg, alquinilo C^-C.^ , dialquinilo haloalquinilo C^-Cg ou alque nil (Cg-Cg)-alquinilo C3-Cg;
    e dos seus sais aceitáveis em agronomia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual
    Q não representa um grupo de fórmula geral e R? representa um átomo de hidrogénio ou de ha logéneo ou um grupo alquilo ou fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin-192dicações, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual
    R, representa um grupo haloalquinilo C_-C,, alx 3 b quinilo Cg-C1Q, alquenilo Cg-Cg r alquenil (Cg-Cg)-alquinilo Cg-Cg ou alquininilo(Cg-Cg}-alquenilo Cg-Cg);
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo C^-Cg; e
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo halo ou alcoxi C.-C,; ou ± 0
    Rg e Rg formam conjuntamente uma liganão alquilo C^-Cg, alquenilo Cg-Cg ou carbonilo;
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo
    Àalo ou alquilo C.-C,;
    -L b
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo halo ou halo-alcoxi C^-Cg;
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; e
    R7 representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual
    R^ representa um grupo 2-pentinilo, 2-hexinilo,
    3-vinil-2-propinilo, 4-fluoro-2-pentinilo, 5-fluoro-2-pentinilo ou 3-(1-propenil)-2-propinilo;
    R2 representa um átomo de hidrogénio ; e
    R3 representa um átomo de hidrogénio; ou
    R2 e Rg formam conjuntamente uma ligação alqui10 C1_C3 '*
    R^ representa um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor ou um grupo metilo;
    Rg representa um átomo de cloro, flúor ou bromo ou um grupo trifluorometoxi;
    Κθ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; e
    R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual
    R^ representa um grupo 2-pentinilo, e em alternativa (i) R^ representa um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo metilo;
    representa um átomo de cloro, flúor ou bromo ou um grupo trifluorometoxi; e Rg representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; ou (ii) &2' R3 r e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio;
    Rg representa um átomo de cloro; e
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual
    R^ representa um grupo 2-pentinilo ou 3-vinil-2-propinilo;
    ^2 e Rg encontram-se ligados conjuntamente para formarem uma ligação alquilo C^-C^í R^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; e
    Rg representa um ãtomo de cloro, flúor ou bromo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais
    -m- correspondentemente substituídos.
  9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual
    R^ representa um grupo 2-hexinilo, 3-vinil-2-pro pinilo ou 3-(l-propenil)-2-propinilo;
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor;
    R_ representa um átomo de cloro; e 0
    Κθ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspòndentemente substituídos.
  10. 10. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual
    R^ representa (a) acetil-hidrazida;
    (b) N-acetil-hidrazida-(N’-2,4-pentanodiona-hi \ drazona); ou (c) N-acetil-hidrazida-(N’-3,5-dicloro-2-hidro xi-fenil-hidrazona);
    R2, R^, R4, Rg e Ry representam individualmente um átomo de hidrogénio; e
    -19'6-
    Rg representa um átomo de cloro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
  11. 11. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral
    I, na qual
    R^ representa (a) 1,3,4-oxadiazin-2-ona-5-il-metileno;
    (b) 1,3,4-oxadiazin-2-ona-3-{2’-pentinil)-5-il-metileno; ou (c) l,3,4-oxadiazin-2-ona-3-(2’-butinil)-5-il-metileno;
    Rg, Rg, R^, Rg e Ry representam individualmente um átomo de hidrogénio; e Rg representa um ãtomo de cloro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
  12. 12. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de composto de fórmula geral k
    na qual
    R^ representa um grupo alquinilo C^-Cg, alquinil(C2-Cg)-alquinilo Cg-Cg, halo-alquinilo C^-Cg, alquenilo (C2-Cg)-alquinilo C^-Cg ou trialquil(C^-Cg)-estanho-alquinilo C^-Cg de pre ferência um grupo alquinilo C_-C,; e J b
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo, de preferência um átomo de fluor; e \
    R3 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg; ou
    R2 e Rg formam conjuntamente uma ligação alquilo C^-C^, alquenilo C2~C3 ou carbonilo; e representa um átomo de hidrogénio ou de halo géneo ou um grupo alquilo C^-Cg;
    Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-Cg ou alcoxi C-j-Cg; e
    Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo, de preferencis um ãtomo de flúor; eR? representa um ãtomo de hidrogénio ou de halo-wgéneo, de preferência um átomo de flúor;
    e dos seus sais aceitáveis em agronomia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substitúídos.
  13. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de R^ representar um grupo 2-pentinilo, 3-vinil-2-propinilo, 4-fluoro-2-pentinilo ou 5-fluoro-2-pentinilo? R2 e R3 representarem individualmente um átomo de hidrogé nio ou estarem ligados conjuntamente para formarem uma ligação alquilo C^-C^; representar um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro; representar um átomo de flúor, cloro ou bromo; Rg representar um átomo de hidrogénio; e R^ representar um átomo de hidrogénio.
  14. 14, - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de R^ representar um grupo 3-vinil-2-pro pinilo ou 2-pentinilo; e em alternativa (i) R4 representar um átomo de hidrogénio ou de flúor e R^ representar um átomo de cloro, flúor ou bromo; ou (ii) R2, R^, Rg e R-? representarem um átomo de hidrogénio, representar um átomo de hidrogénio ou de flúor e representar um átomo de cloro.
  15. 15, - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de R^ representar um grupo 2-pentinilo
    -199
    Ζ ,¾ ou 3-vinil-2-propinilo; R2 e R^ estarem ligados conjuntamente ' para formar uma ligação alquilo C^-C^; R^ representar um átomo de hidrogénio ou de flúor; e R^ representar o ãtomo de cio ro, flúor ou bromo.
  16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de R^ representar um grupo 4-fluoro-2-pentinilo ou 5-fluoro-2-pentinilo; R^ representar um átomo de hidrogénio ou de flúor; e R^ representar um ãtomo de cloro.
  17. 17. - Processo para a preparação de uma composição fungicida, caracterizado por se incorporar:
    (i) como primeiro componente um ou vários com postos que possuem a fórmula 6-(3-A-4-B fe nil)-2-(C)-piridazinona ou 6-(3-A’-4-B’ fe nil)-2-(C’)-4,5-di-hidropiridazinona, em que
    A ou A’ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou de flúor;
    B ou B’ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, bromo ou cloro;
    C ou C1 representam, cada um, um grupo 2-pentinilo, 3-vinil-2-propinilo, 4-fluoro-2-pentinilo ou 5-fluoro-2-pentinilo, de
    -2ΌΌ preferência 2-pentinilo ou 3-vinil-2-propi nilo; e (ii) como segundo componente um ou vários compostos seleccionados entre mancozeb, maneb, iprodiona, clorotalonil, probenazol, piroguilona ou fenbuconazol.
  18. 18.- Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o primeiro componente ser 6-(4-clorofenil)-2-(2'-pentinil)-piridazinona e o segundo componente ser um composto seleccionado entre mancozeb, probenazol, piroquilona, iprodiona ou fenbuconazol.
  19. 19Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o segundo componente ser mancozeb e a proporção entre o primeiro e o segundo componentes variar entre 20:1 e 1:20, de preferência entre 4:1 e 1:4.
  20. 20.- Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o segundo componente ser probenazol e a proporção entre o primeiro e segundo componentes variar entre 20:1 e 1:20, de preferência entre 16:1 e 1:16.
  21. 21.- Processo de acordo com a reivindicação 17, ca-20ΐ racterizado peló. facto de o segundo componente ser piroguilona e a proporção entre o primeiro e o segundo componentes variar entre 25:1 e 1:25,.de preferência entre 16:1 e 1:16.
  22. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o segundo componente ser iprodiona e a proporção entre o primeiro e o segundo componentes variar entre 10:1 e 1:10, de preferência entre 4:1 e 1:4.
  23. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o segundo componente ser fenbuconazol e a proporção entre o primeiro e o.segundo componentes variar entre 10:1 e 1:10, de preferência entre 4:1 e 1:4.
  24. 24. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o primeiro componente ser 6-(4-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-4,5-di-hidropiridazinona e o segundo com ponente ser clorotalonil e por a proporção entre o primeiro e o segundo componentes variar entre 4:1 e 1:4.
  25. 25. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o primeiro componente ser 6-(3-fluoro-4-clorofenil)-2-(2’-pentinil)-piridazinona e a proporção entre o primeiro e o segundo componentes variar entre 25:1 e 1:25.
    -2Ô2- ,*
  26. 26. - Processo para a preparação de uma composição fungicida, caracterizado por se incorporar um veículo aceitável agronómica ou farmaceuticamente e uma quantidade eficaz sob o ponto de vista fungicida de um composto ou de uma compo sição preparados pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores.
  27. 27. - Processo para controlar fungos fitopatogénlcos, caracterizado por se aplicar a esses fungos ou ao seu habitat, em particular madeira ou arroz, uma quantidade fungi cida eficaz da ordem de 200 ppm de um composto ou de uma composição preparados pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores com a excepção de no caso de A representar um grupo -CH2-CH2(C=O)- e Q representar um grupo 4-clorofenilo, poder representar um grupo CH2C=CCH2 ou CH2CH(OH)CH2CH3; e no caso de A representar um grupo -CH2-CH2-(C=O)- e Q representar um grupo 3,4-diclorofenilo, poder representar um grupo CH2CH(OH)CH2CH2 ou (CH2)2OH; e no caso de A representar um grupo -CH2CH2(C=0)- e Q representar um grupo 4-metoxifenilo, R^ poder representar um grupo (CH2)2OH.
    Cl • gente Oficia! cia ProfirieQaaç inaustn··
    Lisboa, 19 de Setembro de 1991
    -203JUR· E S U Μ O
    PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DI-HIDROPIRIDAZINONAS, PIRIDAZINONAS E COMPOSTOS AFINS E DE COMPOSIÇÕES FUNGICIDAS QUE OS CONTÊM
    A invenção refere-se a um processo para a preparação de di-hidropiridazinonas e piridazinonas substituídas e de compostos afins de fórmula geral e aos seus sais agronomicamente aceitáveis; às composições que contêm esses compostos e aos métodos para controlar doenças fún gicas.
    O processo consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral
    O O
    Q-COH2CH2CORa (II) com aproximadamente um equivalente de hidrazina ou hidrazina
    -W- substituída de fórmula geral
    H2NNHRb (III) para se obter um composto de fórmula geral
    Q ,0 (IV) \
    R, b
    e de se converter eventualmente a di-hidropiridazinona de fórmula geral IV assim obtida na piridazinona correspondente median te oxidação com bromo.
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