PT98438A - Processo de preparacao de compostos bis-aril biciclicos susbtituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de compostos bis-aril biciclicos susbtituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Richard Labaudiniere
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Rhone Poulenc Rorer Sa
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Description

72 878 ST 90 058 -5-
MEMORIA.....DESCRITIVA
Campo.....do.....invento 0 presente invento refere-se a uma nova classe de compostos úteis no tratamento de uma variedade de doenças que envolvem respostas inflamatórias ou de hipersensibílidade indesejáveis em diversos tecidos de animais„ As abordagens ao tratamento destas doenças têm sido tio variadas como os tecidos nas quais estas respostas ocorrem, e incluem a administração de anti-histaminas, de analgésicos, tais como a aspirina, alcatrão tópico, bem como muitos outros»
Uma abordagem mais recente à moderação de respostas inflamatórias e de hipersensibilidade tem sido dirigida ao bloqueamen-to da acção dos metabolitos do ácido araquidónico (incluindo as prostaglandinas), das lipoxí geri ases e dos leucotrienos» Os metabolitos dos leucotrienos (LT) são formados por oxidação de uma lipoxigenase (ácido 5-hídroperoxi-tetranõico (5-HPETE)) que é formada pela oxidação específica da posição C-5 do ácido araquidónico- 0 primeiro leucotrieno formado no percurso metabólico é o intermediário epóxido, instável, leucotrieno A4 (LTA4) que é o percursor da família dos péptido-leucotrienos, sendo o primeiro do percurso o LTC4 que é formado pela adição de glutationa» Subsequentemente, o LTC4 é transformado em LTD4 e L.TE4 pela eliminação sucessiva de um resíduo glutamilo e de um resíduo glícina» Os péptído-leucotrienos actuam principalmente nas células do músculo liso e noutras células que possuem a capacidade de se contrair, desempenhando também um papel chave em reacções de hipersensibilidade» Adicionalmente, os péptido™ -leucotrienos são espasmogénios. Aumentam a permeabilidade vascular, activam o músculo liso respiratório, estimulam a secreção de muco e estão envolvidos na patogénese de certas doenças inflamatórias tais como a bronquite, o eczema, ectópico e atópico, e a psoriase. Os leucotrienos parecem estar envolvidos na patogénese da asma, tal como em desordens pulmonares alérgicas da asma, febre dos fenos e rinite alérgica. Adicionalmente, o LTC4, o LTD4 e o LTE4 podem também diminuir a pressão sanguínea por uma acção no coração, uma vez que reduzem a
72 S78 ST 90 058 contractibilidade do miocãrdío e o fluxo sanguíneo coronária»
Outra família de leucotríenos, o LTB4, é derivada do LTA4 pela adição de água, catalisada por hidrolase» Este derivado de 5,12-di-hidroxilo provoca a adesão e o movimento quimiotactico dos leucócitos, estimula a agregação, a libertação de enzima e a geração de superóxido em neutrófilos» Adicionalmente, o ltb4 é um agente quimiotactico e quimioeinetico potente para os eosinófi-los, macròfagos e monócitos, estimula os linfócitos T supressores e potência a actividade de células citotóxicas naturais» 0 LTB4 é também um broncoconstritor potente (indirecto), mas em contraste com os péptido-leucotrienos C4, 04, e E4 não estimula apreciavelmente a produção de muco e induz edema das vias respiratórias por aumento da permeabilidade vascular»
Tem sido sugerido que os compostos que antagonizam a acti-vídade do LTB4 podem ser valiosos no tratamento de doenças inflamatórias provocadas por enzimas que degradam os tecidos e por produtos químicos reactivos libertados por leucócitos polimorfo-nucleares que se infiltram e agregam nos tecidos» Estes estados de doença incluem a doença inflamatória do colon, lesões de reperfusão, doenças de pulmões crónicas, várias condições artríticas, condições inflamatórias associadas com a asma (tais como hipersensibilidade de fase tardia) e psoriase»
Desenvolvimentos conhecidos
Descrevem-se seguidamente os compostos que se conhece terem propriedades antí-inflamatórias e/ou estruturas heterociclicas relevantes, em relação aos compostos no âmbito do presente invento »
Na Patente Belga nQ 724 667 descrevem-se derivados da pi ri-dina com a estrutura:
72 878 ST 90 058 na qual é um átomo de hidrogénio ou,, entre outros, fenilo, R3 é hidrogénio ou um alquilo, R4 e R5 são, em particular, hidrogénio, um alquilo ou fenilo, Ry é um radical com a estrutura -QRg ou ~8R0, para a qual Rg e, em particular, um alquilo de cadeia curta, opcíonalmente substituída por um nitro, um amino ou um ha-logéneo, ou um benzilo, e [A] é um arilo heterocíclico ou carbociclico, Estes produtos são úteis na área dos agentes anti--inflamatórios.,
Na Patente dos E,U,A, nS 3391146 descrevem-se agentes anti--inflamatórios com a fórmula gerais
na qual X é 0 ou S, R-^ e R2 são, entre outros, um alquilo de cadeia curta, R3, R4, e R^ são, entre outros, radicais alcoxilo, alquiltio ou fenilo. Têm sido referidos vários compostos que exibem actívidade antagonista do leuotrieno B4„ Estes incluem compostos possuindo estruturas químicas que rnimetizam as estruturas de leucotríeno, tais como o SM 9064 da Sumitomo, o U-7S360 e o U75302 de Upjohn, © o CfâS 23113 da Ciba fâeigy, Têm sido referidos outros compostos, alguns dos quais incluem estruturas de anel monociclíco e que estão descritos nas Patentes Europeias EP 276064, EP 276065 e EP 292977, que exibem propriedades antagonistas de LTD4 e de LTB4,
As publicações seguintes descrevem compostos relacionados com os do presente invento mas que nem são aqui descritos, nem são referidos como úteis para os propósitos que aqui se descrevem. A Publicação da Patente Europeia nQ 0090353 descreve derivados de piridona-2 que possuem uma cadeia lateral com 2-3 átomos, possuindo um grupo éster na cadeia lateral e uma substituição de um anel 2- ou 3-tienilo na posição 6, Estes compostos são agentes 72 878 81 90 058 Ο*
8~ anti-flogísticos. A publicação da Patente Europeia nQ 0210084 descreve que arilo bícíclico e N-heteroarí1-amídas d i.-substituídas são úteis como agentes ansiei! ticos., A Patente Japonesa KoKaí ToKkyo Koho JP 8258666 descreve que compostos de piridina e de pirimídina possuindo uma cadeia lateral de carboxi-tioalquilo são agentes antí-ulcera. A Publicação Internacional PCI n£* W089/11279 descreve compostos heteropolícíclicos não condensados que Interactuam com o ácido núcleico, que inibem a produção e que interferem com os processos de replícação virai;, tais como a replícaçáo do HIV, 0 presente invento refere-se a uma classe de novos compostos contendo um anel mono e/ou bícíclico, bis-arílo e/ou heteroarilo., substituídos, que exibem activídade selectiva antagonista de ltb4..
Sumario.....do.....invento 0 presente invento descreve compostos que possuem propriedades antagonistas de LTB4 seiectívas e que compreendem um anel, mono ou foiciclico, arilo ou heteroarilo, que possui pelo menos dois substituintes a ele ligados;; (.1) um anel mono ou bícíclico, arilo ou heteroarilo, substituído ou não substituído e (2) uma cadeia de substituinte possuindo um grupo funcional ácido carboxílico terminal, ou um seu derivado, ligado à cadeia, 0 presente invento refere-se ao processo de preparação destes compostos e de composições terapêuticas compreendendo estes compostos e descreve métodos para o tratamento de desordens, envolvendo activídade mediada por agoriista de LTB4, que utilizam as referidas composições,
Mais especificamente, os compostos da presente invento são descritos pela Fórmula In (segue fórmula) ψ 72 878 ST 90 058
9~
R
X - (C)n . Y - (C)m - Q
R
Formula I na qual
ligação;
fenileno, naftíleno ou um grupo cieleno contendo azoto com a fórmulas
R
na quai Y-j_ e Y2 são, independer temente, CR3 ou N, p é 1-3, e é 0 ou 1 e e é 0 quando Υ^ έ N; W e I são, independentemente, CR* ou H desde que, quando W e Z são ambos N, n+m seja 2“·?; R e R:‘ são, independentemente, ou í^-alquílo de cadeia curta- ou grupos R e/ou R!‘ vicinais, em conjunto, ou grupos R!i e R" vicinais, em conjunto, podem ser onde y é 2-4, for mando assim um anel de 4-6 membros e os grupos geminais R e/ou R* podem formar, em conjunto, um substítuinte espiro, -CI-U-CCH?),,,--0Η2~, onde z é 0-4 ou um substítuinte alquilídenilo, ~CHRS, onde Ri“ é hidrogénio ou alquilo; R” pode ser também hidrogénio, alquilo ou arilalquilo; R-l é hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, arílalcoxilo, acilo, halo, amino, mono- e dialquilamino, arilalquilamino, acilamino, carboxilo, carbalcoxilo, carbamilo ou mono e dialquilcarbamilo; R2, R3 e R^ são, independentemente, R·^ R^-alquílo de cadeia curta- ou um grupo arilo ou heteroarilo, mono- ou biciclíco, op-cíanalmente substituído, contendo de cerca de 5 a cerca de 12 átomos, no qual cada anel que constituí o referido grupo contém -10-- 72 878 ST 90 058 0-2 heteroátomos seleceinados de entre N, 0 ou S, desde que os referidos heteroátomos nâo sejam átomos de oxigénio e/ou de enxofre vicinais e desde que peio menos um dos grupos r2» e R4 seja um dos referidos grupos arilo ou heteroarilo. 1^2 e ^3 ou R3 © R4* ©m conjunto com o anel ao qual estão ligados, podem formar um sistema de anel condensado bicíclico C.5,6], [6,6] ou [7,6], opcionalmente substituído, que pode conter 0-2 heteroátomos, em cada anel, seleccionados de entre N, o e S, desde que os referidos heteroátomos nâo sejam átomos de oxigénio e/ou de enxofre vicinais; R4 pode ser também desde que (¾ seja o referido sistema de anel arilo. mono- ou bicíclico, Χχ é S, 0 NR", CR^R* ou 00 e t é 1-4; e Q é C00R6, COOM, CONRyRy, CN, C0NHSQ2R6, tetrazolilo ou tetrazolilo substituído com alquilo, carboxialquilo ou carbalcoxialquilo e
onde Ré é hidrogénio, alquilo ou arilalquilo,, Ry é hidrogénio, alquilo, arilalquilo ou cícloalquilo, M é um metal ou um sal de amoníaco e Ry e Ry formam, em conjunto, um anel de 3-6 membros, desde que Ry seja hidrogénio quando R2 e R3, em conjunto, e R3 e R4 em conjunto, formam um anel condensado, e os seus sais f a rmaceu t í cameri te ace i tãve í s „
Pesericão.....detal.hada.....e.....concret izacão.....preferidas
Tal como foram anteriormente utilizados e como se utilizarão ao longo da descrição, os termos seguintes, a não ser oride se indique ser de outro modo, deverão ser entendidos como tendo os significados seguintesϊ "Arilo bicíclico" desígria um sistema de anel biciclíco composto por dois anéis condensados que podem ser anéis 72 878 ST 90 058
·; .g** carbociclicos e/ou heterocíclicos parcial ou totalmente insaturados, riais especificamente, preferem-se os sistemas de anel arilo bicíclico 6,6; 6,5 e 6,7, incluindo naftaleno, quinazolinas, benzazepínas, quinolina, ísoquinolína e purina. "Arilo monocíclico" designa um anel carbocíclico ou heterocíclieo parcial ou totalmente insaturado. Os monociclos preferidos incluem benzeno, tiofeno, piridina, furano e pirimídína, "Arilo" designa um anel aromático, carbocíclico ou heterocí-clico, parcial ou totalmente insaturado» "Alquilo", quer sozinho quer com vários substituintes aqui definidos, designa um hidrocarboneto alifático saturado, de cadeia linear ou ramificada- Prefere-se um "alquilo de cadeia curta" possuindo de cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo incluem metilo, etílo, n-propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-butílo, amilo e hexilo, "Alcoxilo" designa um grupo alquilo de cadeia curta ~0~. "Alcenílo" designa um hidrocarboneto possuindo pelo menos um ponto de insaturação e pode ser de cadeia ramificada ou linear. Os grupos alcenilo preferidos possem 2 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcenilo incluem vinilo, alilo, etenilo e ísopropenilo, 0 grupo aríloxilo preferido é o fenoxílo. "Arilalquilo" designa um grupo alquilo substituído por um radical arilo. Os grupos arilalquilo preferidos são o benziio ou o feniletilo.
Os grupos arilalcoxilo preferidos são o benziloxilo e o fe~ níletoxilo,,
Halo" designa um halogéneo, Os halogerieos preferidos inclu 72 878 ST 90 058
1.2 em cloreto, brometo e flureto, 0 grupo haloalquilo preferido é o trifluorometílo»
Ainda mais especificamente, os compostos do presente invento podem ser descritos, de acordo com a Formula I anterior, pela concretizações preferidas (A)~(H) seguintes:: (A) quando m e 1 e n é 1-7 X é S ou 0; Y é 0 uo CH^.s A- Z é N e W é CR * 5 R e R3 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo; F?2 e R4 são, irideperidentemerite, hidrogénio ou um grupo arí-lo, seleccionado de entre ferdlo, tienilo ou furilo, que pode estar substituído com 1-2 substituintes seleccionados, independentemente, de entre alquilo, alcoxilo, metllenodioxiio, halo, halo-alquilo, alquiltio, nitro, amino, mono- e dialquilamino, acetami-do, trifluoroacetamido ou benzamido desde que pelo menos um dos grupos R2 e R4 seja o referido grupo arilo;
Rs é hidrogénio ou, em conjunto com R2 pode formar um anel benzeno condensado, o qual pode estar adicionaimente substituído com halo, alquilo ou alcoxilo; e Q e C00R6, CQONa, OONRyRy ou tetrazoiílo, onde R6 é hidrogénio ou alquilo e Ry é hidrogénio,
(B.) quando m é 2-7 e n é O X é uma ligação; Y é 8 ou 0; W e 1 são N; R é hidrogénio; R'J é, independentemente, hidrogénio ou (CH onde x é 0-2 e onde R^ é hidrogénio, alquilo, arilalquilo, arilo ou halo; R2, R3 e R4 são, iridependentemente, hidrogénio ou um grupo arilo, seleccionado de entre fenilo, tienilo ou furilo, que pode estar substituído com 1-2 substituintes seleccíonados, independentemente, de entre alquilo, alcoxilo, hidroxílo, acetoxilo, benzoíloxilo, metilenodioxilo, etilenodíoxilo, aminometilenoxilo, arninovínileno, halo, haloalquilo, alquítio, nitro, amino, mono- e 72 878 ST 90 058 -·13~ dialquilamino, acetamido, ureído, trífluoroacetamido ou benzamido ou um grupo arilo, seleccionado de entre imidazolílo, tíazolílo ou piridilo, que pode estar substituído com 1-2 substituintes se··· leccionados, .independentemente, de entre alquilo, alcoxilo, hi~ droxilo, acetoxílo, benzoiloxilo, halo, haloalquílo, alquíltío, nitro, amino, mono” e dialquilamino, acetamido, trifluoroacetami-do ou benzamido, desde que pelo menos um dos grupos R3 © R4 seja o referido grupo arilo; R3 é hidrogénio ou alquilo ou, em conjunto com R2* pode formar um anel de berizeno condensado que pode estar adicionalmente substituído com halo, alquilo ou alcoxilo; e Q é CQQR6, COONa, CONRyRy ou tetrazolilo, onde R6 é hidrogénio ou alquilo e Ry é hidrogénio» (C) quando m é 2-7 e n é 0; X é uma ligação; Y é 3 ou 0; Z é N e W é CR1; R é hidrogénio; R* é, independentemente, hidrogénio ou onde x e 0-2 e onde R^ é hidrogénio, alquilo, arilalquilo, arilo ou halo; ^2’ % e ^4 sâo, independentemente, hidrogénio, alquilo ou um grupo arilo, seleccionado de entre fenílo, tienilo, ou furilo, que pode estar substituído com 1-2 substituintes seleccíonados, índependentemente, de entre alquilo, aicoxílo, hidroxílo, aceto-xilo, benzoiloxilo, metilenodioxilo, etilenodíoxilo, aminoetíle-no, aminometilenoxiio, amínovinileno, halo, haloalquílo, alquíltío, nitro, amino, mono- e díalquíiano, acetamido, ureido, tri-fluoroacetamido ou benzamido ou um grupo arilo, seleccionado de entre imidazolilo, tiazolido, ou piridilo, que pode estar substituído com 1-2 substituintes seleccíonados, independentemente, de entre alquilo, alcoxilo, hidroxílo, acetoxilo, benzoiloxilo, halo, haloalquílo, alquíltío, nitro, amino, rnorio- e dialquilamino, acetamido, trifluoroacetamido ou benzamido, desde que pelo menos um dos grupos Rg, R3 e R4 seja o referido grupo arilo e mais do que um dos referidos grupos arilo estejam na posição orto um em relação ao outro; e Q é COOR^, COONa, CQNRyRy ou tetrazoiido, onde R6 e Ry são. -14 >'2 878 ST 90 058 independentemente, hidrogénio ou alquilo, (0) quando m é 2-7 e n é 0; X é S ou Og Y é uma ligaçãog ZéNeWéCR^g R é hidrogéníog R!i é, independentemente, hidrogénio ou (CH-») ~R, „ onde x é 0-2 e Rj_ é hidrogénio, alquilo, arilalquilo, arilo ou halog r2» % ® R4 são, independentemente, hidrogénio, R* ou um grupo arilo, seleccionado de entre fenilo, tienilo ou fu ri lo, que pode estar substituído com 1-2 substítuintes seleccionados independentemente, de entre alquilo, alcoxiio, metilenodioxilo, halo, haloalquilo, alquiltio, nitro, amino, mono- e dialquilamino, ace-tamido, trifluoroacetamído ou berizamido, desde que pelo menos um dos grupos R5>, Rg e R4 seja o referido grupo arilog e Q é CG0R6, COONa, CONR^Ry ou tetrazolído, onde r6 e Ry são, independentemente, hidrogénio ou alquilo, (E) quando n é 0-4, m é 1-5 e n+m 2~6g X é S, 0, CR^CR5 ou CHR *-Qg Y é fenilo ou um anel heterociclico com a fórmula;
R
onde Yjl © Y2 são, independentemente, CR5 ou N e p é 1-3g ZéNeWéCR9; R e R* são, independentemente, hidrogénio ou (0Η2)χ~Κι, onde x é 0-2g R-j_ é hidrogénio, alquilo, arilalquilo, arilo ou halog R2 é hidrogénio, cicloalquilo ou um grupo arilo, seleccionado de entre feriilo, tienilo ou furilo, que pode estar substituído com 1-2 substítuintes seleccionados, independentemente, de entre alquilo, alcoxilo, metilenodioxilo, halo, haloalquilo, alquiltio, nitro, amino, mono- e dialquilamino, acetamido, trifluoroacetamí-' do ou benzamidog ~15~ -> *JP» 72 878 ST 90 058 é hidrogénio; R4 é hidrogénio ou um grupo arilo, seleccionado de entre fe~ nxlo, tíeriilo ou furilo,, que pode estar substituído com 1-2 subs-tituintes seleccionados, independentemente, de entre alquilo, al-coxilo, metilenodioxilo, halo, haloalquilo, alquiltio, nitro, amino, mono- e dialquílamino, acetamído, trifluoroacetamido ou benzamido, desde que pelo menos um dos grupos R2 e R4 seja o referido grupo arilo; e Q é C00R6, COOHa, CONRyRy ou tetrazolílo, onde R6 e R? são, independentemente, hidrogénio ou alquilo, (F) quando m é 1-4 ene 1-5; X é S ou 0; V é CO-NR", NR"~C0, CO ou CR OH; l é N e W é CR51; R é hidrogénio; R* é, independentemente, hidrogénio ou onde x é 0-2; R" é hidrogénio, alquilo ou arílalquilo; R:Í é hidrogénio, alquilo, arílalquilo, arilo ou halo; R2 é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo ou um grupo arilo, seleccionado de entre feriilo, tienilo ou furilo, que pode estar substituído com 1-2 substituintes seleccionados, independentemente, de entre alquilo, alcoxilo, metilenodioxilo, halo, haloalquilo, alquitio, nitro, amino, mono- e dialquilamino, acetamido, trifluoroacetamido ou benzamido; R^ é hidrogénio; R4 é hidrogénio ou um grupo arilo, seleccionado de entre fe~ nilo, tienilo ou furilo, que pode estar substituído com 1-2 substituintes seleccionados, independentemente, de entre alquilo, al-coxilo, metilenodioxilo, halo, haloalquilo, alquiltio, nitro, amino, mono- e díalamino, acetamido, trifluoroacetamido ou benzamido, desde que pelo menos um dos grupos R2 e R4 seja o referido grupo arilo; e Q é COOR^, COOHa, CONRyRy ou tetrazoiílo, onde R6 e R^ são, independentemente, hidrogénio ou alquilo. “16- yj 72 878 ST 90 058 (Θ) quando m+n ~ 2-8; X é S, 0, CR3 R3 OU CR,ssRj 5 Y é CR3R3; Z e W são CR3 ; R é, índependentemente, hidrogénio ou aiquilo; R” é, independentemente, hidrogénio, alquilo, arilalquilo, arilo ou halo; R2 é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo ou um grupo arilo, seleccionado de entre fenilo, tieriilo ou furilo que pode estar substituído com 1-2 substituintes seleccionados, independentemente, de entre alquilo, alcoxilo, metilenodioxilo, halo, haloalquílo, alquíltio, nitro, amino, mono- e dialquilamino, acetamido, trifluoroacetamido, ou benzamido;
Rg é hidrogénio ou alquilo; R2 e Rg podem, em conjunto, formar um anel de benzeno condensado que pode estar substituído com um anel arilo, mono- ou bíciíclico, R^, substituído ou não substituído, e/ou adicionalmente substituído com halo, alquilo, alcoxilo ou arilalcoxilo; R4 é hidrogénio ou um grupo arilo, seleccionado de entre fenilo, tieriilo ou furilo, que pode estar substituído com 1-2 subs-tituintes seleccionados, independentemente, de entre alquilo, alcoxilo, metilenodioxilo, halo, haloalquílo, alquíltio, nitro, amino, mono- e dialquilamino, acetamido, trifuoroacetamído ou benzamido, desde que pelo menos um dos grupos R2 e R4 seja o referido grupo arilo; e Q é C00R6, COQNa, COMRyRy ou tetrazoiido, onde R6 é hidrogénio ou alquilo e Rj é hidrogénio, (H) quando m+n - 2-7; X é S, 0, CR3R3 ou CR9-CR3; Y é CR3 R3; 1 é N ou CR3 e W é CR’; R é hidrogénio; R3 é, independentemente, hidrogénio, alquilo, arialquilo, arilo ou halo; R" é hidrogénio ou alquilo; cicloalquilo, halo ou um grupo R2 é hidrogénio, alquilo, “17 “17 f1 72 878 ST 90 058 arilo, seleecionado de entre feriilo, tienilo ou furilo, que pode estar substituído com 1-2 substituintes seleccionados, independentemente „ de entre alquilo, alcoxilo, metilenodíoxilo, halo, haloalquilo, alquitio, nitro, atnino, mono- e dialquilamino, ace-tamido, trifluoroacetamido ou benzamido;
Rg é hidrogénio ou um grupo arilo, seleccionado de entre fe~ nilo, tieriilo ou furilo, que pode estar. substituído com 1-2 substituintes seleccionados, independentemente, de entre alquilo, alcoxilo, trietilenodíoxilo, halo, haloalquilo, aiquitio, nitro, ami-no mono- e dialquilamino, acetamido, trifluoroacetamido ou benza-mido, desde que pelo menos um dos grupos R2 e R4 seja o referido grupo arilo; R4 é XjL~('8H2)q-R3 onde Χχ é 0, NR", CR^* ou 00 e q é 1-4; e Q é CQQR6, COONa, CQNRyRy ou tetrazolido onde R6 e R? são, independentemente, hidrogénio ou alquilo.
Descrever-se-ão seguidamente os dois substituintes que estão ligados ao sistema de anel, mono- ou bícíclico, arilo ou heteroa-rilo, descrito pela Fórmula 1, 0 primeiro substituinte preferido é um anel, mono ou biciclico, arilo ou heteroarilo, substituído ou não substituído, e que será aqui designado neste caso por segunda função arilo, 0 segundo substituinte preferido é uma cadeia possuindo um grupo funcional ácido carboxílico terminal, ou um seu derivado, que é descrito pela fórmula
? T
— X - (C)„ - Y - (C)m - Q I I R R* onde X, Y, Q, R, R:1, n em são definidos como ariteriormente, É essencial, que o anel arilo descrito pela fórmula I tenha a ele ligado, pelo menos um dos segundos grupos de função arilo. Este pode estar ligado como na Formula I, como pelo menos um dos grupos R2, R$ © R4» ou quando R2 © Rg em conjunto, ou Rs e R4 ern conjunto, são um anel condensado, ele pode estar ligado ao anel condensado formado. Esta segunda função arilo pode estar 72 878 ST 90 058
;33S·" -18 opcionalment© substituída por alquilo, alcoxilo, hidroxilo, metilenodioxilo, halo, haloalquilo, tio, alquiltio, nitro, amino, mono- e dialquilamino, cicloalqui latrdno, acetamido, trífluo-roacetamido, benzamido, carboxilo, carbalcoxilo, carbarilalcoxilo, carbamilo, mono- e dialquilcarbamilo ou arilcarbamilo. A posição preferida para a ligação da segunda função arilo é meta em relação à cadeia possuindo um grupo funcional ácido car-boxílíco terminal ou um seu derivado.
De entre as cadeias mais preferidas possuindo um grupo funcional ácido carboxilico terminal incluem-se: ~(QH2)m4.n-CR3R!,~Q onde m+n é 3-7, ~(CH2)n~CH“CH“(CH2)m-CR3R:,-Q onde m+n é 1-5, -O-CCHgíjn+n-CR^-Q onde m+n é 3-7, -0-(CH2)n-CH~CH-(CH2)m“CR!’R!’-Q onde m+n é 1-5, e onde R!' é hidrogénio ou alquilo de cadeia curta e Q é tetrazoli-do, -C00R6, onde R6 é hidrogénio ou alquilo, CQOM ou CONRyRy onde M é um metal alcalino, Ry é hidrogénio ou alquilo, ou Ry e Ry, em conjunto com o azoto ao qual se ligam, formam um anel contendo azoto com 5-6 membros.
Para além dos dois substituíntes ligados ao sistema de anel mono- ou biciclico, arilo ou heteroarilo, descrito anteriormerite, é muitas vezes desejável que esteja presente um terceiro substi-tuinte. Este pode ser igual ou diferente dos substituintes já presentes na molécula. Prefere-se também que este terceiro substitui nte seja um dos já anteriormente descritas como segundo substituinte arilo. Este pode ser o mesmo ou diferente dos já presentes e prefere-se, ainda, que este substituinte esteja também ria posição meta em relação ã função da cadeia ácida. Nas fórmulas nas quais I. e/ou W são azoto, refere-se que ambos os grupos R2 e R4 sejam uma segunda função arilo.
Os compostos do presente invento podem ser preparados utilizando os procedimentos reconhecidos na arte a partir de compostos conhecidos ou a partir de intermediários facilmente preparáveis. 72 87β ST 90 058 . -19- ^
Oeserevem-se em seguida exemplos de procedimentos gerais:
Uma vez que os compostos do presente invento possuem, peio menos, dois substítuintes a introdução de cada substituinte no sistema de anel arilo está, obviamente, dependente dos substitu-intes específicos envolvidos e da química necessária para a sua formação- Assim, a consideração de como é que um substituinte será afectado por uma reacção química quando se forma um segundo substituinte, envolverá técnicas familiares para os peritos na arte- Isto estará, adicionalmente, dependente do sistema de anel bíciclico envolvido. ê conveniente sintetizar estas moléculas utilizando reacções de condensação nos sítios reactivos X e Y da molécula- Descrevem-—se em seguida exemplos de procedimentos gerais que são básicos para o desenvolvimento de moléculas que possuem os substítuintes requeridos. Os padrões de substituição para cada um dos anéis mono e bicíclico dependerá da química do anel particular. Qualquer um destes ajustamentos à química do anel particular será familiar a um perito na arte.
Deste modo, para preparar aqueles compostos nos quais X ou Y é 0, S ou NR’, podem-se usar reacções ou a combinação de reacções seguintes:
20 72 £378 ST 90 058
Quando X ou Y é Q ou S, os compostos podem ser preparados por condensação de um álcool ou tiol de arilo ou heteroariio com
j»K 21 72 878 ST 90 058 um composto com as fórmulas L-CCRR^-Y-ÍCR^R* )m~Q ou L-CCR^R* )m~ -Q, onde Q é, preferivelmente, um nítrilo, éster ou tetrazole e L á um grupo rejeitãvel tal como halo (preferivelmente, bromo), to-si lato ou mesílato,. A reacção é realizada, geralmente, na presença de qualquer meio básico normalmente utilizado para dêsprotonar um álcool ou um tiol, em particular, um alcoolato alcalino, um hidreto alcalino ou um carbonato (por exemplo, tercbutílato de potássio, etilato de sódio, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, trietilamina, carbonato de prata, carbonato de potássio, carbonato de sódio, di-isopropí1/etilamina ou halogenetos de metiImagnésio) num solvente orgânico tal como um álcool (por exemplo, etanol, i-propanol, etc.), um hidrocarboneto aromático (por exemplo tolueno), uma amida (por exemplo, dimetilformamida) ou um óxido (por exemplo, dimetilsulfóxido), durante um tempo de reacção compreendido entre 30 minutos e 96 horas dependendo dos substituintes presentes. A reacção é realizada usualmente, num solvente que dissolva ambos os reagentes e que também seja inerte em relação a ambos os reagentes. Exemplos de solventes incluem, mas não estão limitados a éter etílico, THF, Ν,Ν-dímetílformamida, dimetil-sulfóxido, dioxano e similares. Êntenda-se que, quando R2» R3 e R4 contêm um radical amino ou um radical alquilamino, ou quando se deixa reagir um produto com a fórmula geral I para o qual Q é um radical 5-tetrazolido, é necessário proteger os radicais amino por qualquer método que não modifique o resto da molécula. A protecção é realizada por qualquer método conhecido para a protecção de arrdnas e no qual a introdução do radical e a sua remoção não afecta o resto da molécula. Em particular, usam~se os métodos descritos por T.W. fôreene, "Protective Qroups in Organic Syntthesís, A. Wiley-iriterscíence Publícatiori (1981), ou por iic Qmie, "Protective Croups in Organic Chemistry". Como exemplo, os radicais protectores podem ser escolhidos de entre metoxicarboniio, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aliloxicar-bonilo, viniloxicarbonílo, benziloxicarbonilo ou os seus derivados substituídos, trícloroetoxicarbonilo, formilo, acetilo. -22- 72 878 ST 90 058 cloroacetilo, tritilo, tricloroacetilo,, trifluoroacetilo, benzldrílOj, benzilo ou alilo»
Quando X é um grupo alquilo», é conveniente preparar estes compostos por aIquilação de Friedel Crafts ou pela reacção Wittig seguida por redução»
Aqueles compostos para os quais X e/ou Y são CR^-CR3 são preparados por reacção do aldeído ou da cetona apropriados com um reagente de Wittig apropriado ou com um reagente de Wittig modificado com a fórmula
O □t v EtO, - P - C * I H
R (Ç)n-1 R R’ ώ™ i R’ O n>t Ç Et02 - P - C - (C)m.·, - Q i i OU H R'
R’ I onde Q é ciano ou carbalcoxilo»
Uma referência para a reacção de Wittig e para a reacção de Wittig modificada» para controlar a formação da configuração trans e çis na ligação dupla e a isomerização dos ísómeros eis e trans, pode ser encontrada em A» Maercher» Organic Reactions, 14» 270» (1985)»
Qs compostos de aldeído intermediários podem ser preparados da maneira usual a partir do ácido carboxilico correspondente com um reagente de alquil-litio» ou a partir da. oxidação do álcool correspondente» 0 aldeído pode também ser obtido por aeilação ou formilaçâo de de Friedel-Crafts (POCI3/DMF)«
Quando X e/ou Y são NR’‘~C0 ou CQ-NR", então a condensação de um ácido ou de um halogeneto de ácido com a arílamina apropriada conduzirá ao composto desejado»
Quando se deseja preparar um produto para o qual Q é um radical carboxilo, a condensação é realizada no éster que é depois convertido num ácido» A hidrólise do éster é realizada de acordo 23 72 878 ST 90 058 com os métodos usuais, em particular, em meio básico peia acção de uma base de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em solução alcoólica ou hidroalcoólíca (por exemplo, em meio de etanol-água ou de metanol-água), a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. Também é possível realizar a reacção na presença de um halogeneto de lítio em colidína, preferivelmente, sob uma atmosfera inerte, à temperatura de refluxo da mistura reaccional-
Quando se deseja obter um produto para o qual Q é um radical alcoxicarbonilo, o ácido obtido é convertido num éster, ή reacção é realizada num meio básico, por exemplo, na presença de uma base tal como um alcoolato de metal alcalino, um hidreto de metal alcalino ou um carbonato, num solvente orgânico tal como um álcool (por exemplo, etanol ou isopropanol), uma amida (por exemplo, dimetilformamida), um hidrocarboneto aromático (por exemplo, tolueno) ou um óxido (dímetilsulfóxido), a uma temperatua compreendida entre 50 e 120°C, A conversão de um nitrílo num ácido é realizada por hidrólise ácida ou básica, por exemplo, com ácido sulfúrico num meio aquoso, à temperatura de refluxo da mistura reaccional, ou com hídroxido de potássio em meio aquoso ou hidra-alcoólico, à temperatura de refluxo da mistura reaccional, A conversão do nitrílo num radical 5-tetrazolído é realizada por tratamento de um nitreta de metal alcalino, por exemplo, nitrato de sódio, A reacção é realizada na presença de cloreto de amónia num solvente orgânico tal como uma amida (por exemplo, di-metilformamída, dimetilacetamida), a uma temperatura compreendida entre 80 e 150"C, A conversão do nitrílo numa amida é realizada por hidratação em meio ácido, por exemplo, por tratamento em meio de ácido fórmico/ácido clorídico, a uma temperatura de cerca de 20°c,
Os tetrazoles podem ser formados a partir do nitrílo em 72 878 ST 90 058 ; jS»*' 24 várias etapas da síntese por tratamento de um nitrato de metal alcalino, por exemplo, nitreto de sódio- A reacçâo é realizada na presença de cloreto de amónio num solvente orgânico tal como uma amída (por exemplo, dimetilf ormamida, ciimetilacetamida), a uma temperatura compreendida entre 80 e 150°C- Os tetrazoles podem também ser formados com ácido hidrazóico formado ín. situ a partir de azida de sodío e de um ácido-
Os vários substituíntes dos novos compostos do presente invento, p- e-, tais como os definidos em R·^ e na substituição dos anéis arílo ou heteroarilo de Rj_, R2 ou Rs ou quando R2 e R3 em conjunto ou R3 e em conjunto, podem estar presentes nos compostos de partida, podem ser adicionadas a qualquer um dos intermediários ou podem ser adicionados após a formação dos produtos finais por métodos conhecidos de reacções de substituição ou de conversão- Se os substituíntes são, eles próprios, reactivos, então os substituíntes podern eles próprios ser protegidos de acordo com as técnicas conhecidas na arte» Podem ser utilizados vários grupos protectores conhecidos na arte- Exemplos de muitos destes grupos possíveis podem ser encontrados em "Protective Qroups in Qrganic Synthesis" por T-W. Qreen, John Wiley and Sons, 1981- Por exemplo, podem-se adicionar grupos nitro por nitração e o grupo nitro pode ser convertido noutros grupos, tais como amí-no, por redução, e halo, por diazotação do grupo amirio e substituição do grupo diazo. Podem-se adicionar grupos acilo por acilação de Friedel-Crafts- Os grupos acilo podem depois ser transformados nos grupos alquilo correspondentes por vários métodos, incluindo a redução de Wolff-Kishner e a redução de Clemmen-son- Os grupos arrdno podem ser alquilos para formar grupos mono-e dí-alquílamino; e os grupos mercapto e hídroxílo podem ser alquilados para formar éteres correspondentes- Os álcoois primários podem ser oxidados, por agentes oxidantes conhecidos na arte, para forrnar ácidos carboxilicos ou aldeídos, e os álcoois secundários podem ser oxidados para formar cetonas- Assim, podem-se, utilizar reacções de substituição ou de alteração para proporcionar uma variedade de substituíntes ao longo da molécula do material de partida, dos intermediários ou do produto final., jfp , 72 878 <fv 1 áH· ST 90 058 _#£:....^ -25-
Maís espeeificamente, quando se deseja obter um produto que contém um substítuinte amino, este pode ser obtido a partir do derivado nitro correspondente por qualquer método conhecido para a redução de um radicai nitro sem afectar o resto da molécula» A reacção é realizada,, vantajosamente, por redução com cloreto es~ tanoso, num solvente orgânico tal como um álcool, por exemplo, etanol, à temperatura de refluxo da mistura reaccional.
De acordo com o invento, os produtos com a fórmula geral I que contêm um substítuinte mono- ou dialquilamino, benzoilamíno ou trifluoroacetamido podem também ser obtidos a partir do derivado correspondente que contém um substítuinte amino, por qualquer método conhecido para a aiquílaçâo ou acilação de uma amina sem afectar o resto da molécula. A reacção de alquilação pode ser implementada pela acção de ortoformato de etílo ou do derivado de carbonílo correspondente, num meio ácido ou neutro, seguida por redução, por exemplo, com boro-hidreto de sódio» A reacção de acilação é realizada, em particular, pela acção de um derivado reactívo do ácido, por exemplo, o cloreto de ácido, o anidrido, um anidrido misto ou um éster reactivo, num solvente orgânico tal como um solvente clorado (por exemplo, diclorometano, dicloroeta-no, clorofórmio), uma amida (por exemplo, dimetilacetamida, dime-tílformamida), na presença de um aceitador de ácido tal como uma base orgânica azotada (por exemplo, trietilamina, dimetilaminopi-rina, H-metilmorfolina), a uma temperatura compreendida entre -40 e +40*0. A reacção é realizada num solvente orgânico tal como, por exemplo, tolueno, à temperatura de refluxo da mistura reaccí-onal»
Os materiais de partida para o presente invento, ou são conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos na arte» Por exemplo, os tio-alcoois podem ser preparados peia acção de penta-sulfureto de fósforo sobre o derivado de hídroxilo correspondente seguida pela reacção de condensação como anteriormen-te.
Os materiais de álcool heterociclíco de partida podem ser preparados pela acção de uma cetona α-etilénica com a fórmula ge- J*?' r *.
72 878 ST 90 058 / 26 ral R2C0“0H~CHR^:, na qual R^ © R4 são definidos como anteriormen-te, sobre um sal de N-carbamoilmefcilpiridínio [preparado de acordo com o processo descrito por 0« ALBRECHT et aL, Melv, Chim, Acta 24, 241E (1941)3, na presença de uma base tal como, por exemplo, hidróxido de sódio, seguida por tratamento em meio ácido, a uma temperatura de 20°C,
Os materiais de álcool heterociclico de partida nas quais R2 forma com Rg um anel berizeno, opcionalmente substituído, podem ser preparados a partir de uma cetoamida substituída com a fórmula geral R^-CQ-CHg-CQNH-Ph, na qual R4 é definido como ante-riormente, e a sua substituição pode ser halogéneo ou um radical alquilo ou alcoxilo, por tratamento em meio ácido, A reacção pode ser realizada em ácido sulfúrico, preferivelmente, ácido sulfú-rico aquoso, a uma temperatura de cerca de 100“G,
Outros materiais de partida que são nitrilos ou álcoois podem ser preparados por processos análogos aos descritos para a preparação dos produtos de acordo com o invento.
Os produtos de acordo com o invento podem ser purificados por métodos físicos conhecidos tais como cristalização, destilação ou cromatografia.
Certos compostos do invento podem possuir pelo menos um átomo de carbono assimétrico, tal como nos compostos que possuem grupos R ou R” geminais diferentes, Adicíonalmerite, certos compostos do presente invento podem existir na sua configuração eis ou trans tais como aqueles compostos nos quais X e/ou Y é CR^-CR”, Como resultado, esses compostos do presente invento podem ser obtidos como misturas racémicas, como misturas diastereoisomérícas ou como enantiómeros individuais, 0 produto pode ser sintetizado na forma de uma mistura de isómeros e, depois, pode-se separar o isómero desejado por técnicas convencionais tais como cromatografia ou cristalização fraccionada pelas quais se pode resolver cada diastereõmero. Por outro lado, a síntese pode ser realizada por processos estereo-específícos conhecidos usando a forma desejada do intermediário, o que.
72 878 ST 90 058 resultará na obtenção da estereo-especificidade desejada»
Uma referência para a separação dos isomeros cis e trans por eromatografia pode ser encontrada em W»K.» Chan, et ai-, JL Am» Chem» Soc» 96, 3642, (1974)»
Deve ser entendido que o âmbito do presente invento abrange, não só os vários isómeros que podem existir, mas também as várias misturas de isómeros que se podem formar» A resolução dos compostos do presente invento e dos seus materiais de partida pode ser realizada por procedimentos conhecidos» A incorporação por referência é assim aqui feita ao quarto volume do compêndio de
Ootical.........Resolution_________Procedures_________for_________Chemical_________Compoundss Optical
Resolution Information Conter, Manhattan College, Riverdale, New York, E.U.A.» Estes procedimentos são úteis na prática do invento» Uma outra referência útil é Enantiomers-........Racemates and
Resolutionss Jean Jacques, Andre Collet e Samuel H« Wilen; John Wiley & Sons, inc», New York, 1981» Basicamente, a resolução dos compostos é baseada nas diferenças de propriedades físicas dos diastereómeros, A conversão dos racematos numa mistura de diastereómeros por ligação de uma porção enantiomericamente pura resulta em formas que são separáveis por cristalização fraccionada, destilação ou eromatografia»
Os presentes compostos formam sais com ácidos quando está presente uma função amino básica e saís com bases quando está presente uma função ácida, i» e«, carboxilo» Todos estes sais são úteis no isolamento e/ou purificação dos novos produtos» De valor particular são os sais farmaceutícamente aceitáveis tanto com ácidos como com bases»
Quando Q representa um radical carboxilo, os produtos de acordo com o presente invento podem ser convertidos em sais de metal ou em sais de adição como uma base azotada, de acordo com métodos conhecidos per. se» Estes sais podem ser obtidos pela acçâo de uma base metálica (por exemplo, uma base de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso), de amoníaco ou de uma amina, sobre um produto de acordo com o invento, num solvente adequado. ”28“ / 2 8 7 8 ST 90 038 ou por reacção de permuta com um sal de ácido orgânico» 0 sal assim formado precipita após concentração opcional da solução e ê separado por filtração, decantação ou liofilizaçâo, Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, podem-se mencionar os sais de metais alcalinos (sódio, potássio, litio) ou de metais alcalino-terrosos (magnésio, cálcio), sais de amónio e sais de bases azotadas (etanolamina, dietanolamina, trietilamina, trimetilami-na, metilamina, propilamina, di-isopropilamina, Ν,Ν-dimetíleta-nolamina, benzílamina, diciclo-hexilamina, N-benzil-13-f enileti-lamina, Ν,Ν’-dibenzíletilenodiamina, difenílenodiamina, benzidri-lamina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina, dibenzílamina) , Quando o produto com a fórmula geral I contém radicais amino ou alquilamino, este pode ser convertido em sais de adição com os ácidos. Como exemplos de saís de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem-se mencionar sais formados com ácidos inorgânicos (hidrocloretos, hidrobrometos, nitratos, sulfatos, fosfatos) ou com ácidos orgânicos, (succinatos, fumaratos, tartaratos, acetatos, propionatos, maleatos, citratos, metanossulfonatos, para-toluenossulfonatos, ísotíanatos ou com derivados de substituição destes compostos).
Quando Q representa um radical 5-tetrazolilo, os produtos de acordo com o presente invento podem ser convertidos ern saís de metal, com bases fortes- Estes sais podem ser obtidos pela acçáo de uma base de metal forte sobre um produto de acordo com o invento, num solvente adequado- Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem-se mencionar os sais de metais alcalinos (sódio, potássio, litio),
Qs exemplos seguintes são apresentados sem a implicação de qualquer limitação e são representativos para ilustrar o presente invento.
Nos exemplos seguintes, as cromatografias sob pressão foram realizadas sob uma pressão de cerca de 30 KPa? as evaporações de solvente foram realizadas sob pressão de cerca de 3,3 KPa, 29· 72 878 ST 90 058
Exemplo.....1 4.6-difenil-2~piridona A uma solução de benzilidenoacetofenoria (41,6 9) e de cloreto de N-carbamoíImetilpiridínio (34,4 g) (preparado de acordo com o processo de 0« ALBRECHT et: al-, Helv- Chim. Acta 24, 241E (1941)) em metanol (600 cm3), adiciona~se, à temperatura ambiente, uma solução aquosa IN de hidróxido cie sódio (200 cm3)- ft solução inicialmente amarela toma uma còr côr-de-laranja e precipita um sólido amarelo- Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos e, depois, adiciona-se ácido acético (400 cm3)- Agita-se a solução verde obtida durante 1 hora ã temperatura ambiente- Depois» destila-se o solvente durante 4 horas sob pressão atmosférica- Retoma-se o resíduo sólido obtido, em água destilada (500 cm* )„ Após agitação durante 1 hora ã temperatura ambiente, separa-se o sólido por filtração, lava-se com água destilada (3X100 cm°) e seca-se sob pressão reduzida a 60°C (sólido esbranquiçado; p- f- - 2Q9~212°C)«
Exemplo.....2 4-(4-clorofenil)-6-fenil-2-piridona
Segue-se o procedimento do Exemplo 1 mas usando 3-(4-cloro~ fenil)-l-fenil-2-propen-l-ona (10 g), cloreto de N-carbamoílme-tilpiridinio (7,1 g), metanol (150 cm3), uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (40 cm3) e ácido acético (80 cm3)- 0 produto é purificado por cromatografia sob pressão em sílica gel (30-60 mm, eluente: cloreto de metileno-metanol; 95-5) (sólido amarelado; p„ f- ~ 241-243*0)-
Quando se segue o procedimento do Exemplo 2 e se substitui a 3-(4-clorofenil)-l-fenil-2-propen-l-ona pelos compostos da tabela I seguinte, obtêm-se os produtos correspondentes da tabela II seguinte -(Segue Tabela) 2 878 Τ 90 058
-30” Tabela I 3-(4~metoxíf ení D-l-ferií l-2”propen-i-ona 1-(4-metQxifen í1)-3-fenIi-2-propen-l-ona 1 -í4-trífluorometilfení1)-3-fení1-2-propen-l-ona l93-di (4-clorof eni'i)”2”propen”l”ona 1— (4-met i 1 f en i 1) -3-f en i 1 ~2~p ropen-1-on a l-(4”Clorofenil)~3“(4-metoxifeníl)~2“Propen-1-ona 3™ (4-clorofen il) -1- (4-metoxifen 11) -2-propen-l-ona 3-(2™fluorofen i1)-l-fen i1-2-propen-l-ona 1 -fen 11-3-(4-trif luorometilf erri l)-2~prapen-l-ona 3”(3-metoxífení1)-l-fení1-2-propen-l-ona i 9 3-d í(4~metoxí f en ΐ1)-2-propen-1-ona 3~(4~fluorofen i1)-l-feni1-2-propen-l-ona l-(4-f luorof enil)-3-f erii 1-2-propen-l-ona 1”(2-fluorofen i1)~3~fení i-2-ρropen-1-ona l-(3-metoxífeníl)~3-fení1-2-propen-l-ona 3- (3 9 4-diolorof en 11) -l~f en 11-2-propen-l-ona 3-(4-metiIfen11)-l-feni1-2-propen-l-ona 3~(3-clorofeni1)™l”fenil-2”propen”l”ona l~(2~clorof eníl)-3-f ení 1-2-propen-l-ona 3-(2-clorofen í. 1) -l-f en í 1-2-propen-l-ona 1” (3-f luorof en 11) -~3-f en 11-2-propen-l-ona 4-(3-f1uorof en i1)-6-f en ΐ1-2-p i r í don a 3·- (4~f luorof en i 1) -1- (2-f luorof en i 1) -2-propen-l-ona 3~ (4-meti It iof en II) -l-f en iI-2-propen-1-ona 3-(3 9 4-meti lenodioxif en í 1) -l-feni1-2-propen-l-ona 3-(3-met1Ifení1)-l-fení1-2-propen-l-ona 3-(4”dímetí lamínof ení l)”l-f eriil”2”prOpen~l”ona 3-(4-η itrofeni1)-i-fení l-2-propen~l.™ona 3-(3-nítrofen11)-l-feni1-2-propen-l-ona 3-fen í1-1-(2-tien í1)-2-propen-1-ona 3-fen il-l-(3-tien11)-2-propen-l-ona l-(2-clorof enil)-3~( 3.,4-me til enodioxi f enil )-2-p ropen-1-on a 3-(4-clorofeníl)-propenal 292~dimetil-5-fenil-4-penten-3~ona 4-f en 11 ”3-bu teri -2-on a 1-ciclo-propil-3-fenil-2-propen-l-ona 72 878 wtgm ST 90 058 1-f en i1-3-(3,4-dimetoxifen i1)-2-propen-i-ona 1-f eri í 1 ““3” (-4-c i ari of en í 1) -2-p ropen -l-on a 1-fen11-3-(3,5-dimetoxífeni1)-2-propen-l-ona
Tabela. II 4~(4~metoxifenil)-6-feni1-2-piridona (sólido amarelados P-f-=227-229*0-) 6-(4~metoxifeni1)-4-feni1-2-pi ridona (sólido esbranquiçado; p.f«=243-245*0-) 6-(4-trifluorometilfenil)-4-feni1-2-piridona (solido esbranquiçado) 4,6-di(4-clorofenil)-2-pIridona (sólido branco; p-f-=297-298*0- ) 6-(4-metϊ1fen i1)-4-fen i1-2-pi ridona (sólido esbranqu içado) ó-(4-cIorofenil)-4-(4-metoxifenil)-2-piridona (p.f„=264*0.) 4-(4~clorofeni1)-6-(4~metoxifenil)~2~piridona (p.f-=270°C.) 4-(2-fluorofeni 1)-6-feni 1-2-piridona (p»f«”211-21.3*C.) 6-fenil-4-(4-trifluorometilfenil)-2-piridona (p-f-=228-229*0. ) 4-(3-metoxífenil)-ó-fenil-2-piridona (p.f.=187-188*0.) 4,ó-di-(4-metoxifenil)-2-piridona (p.f.=260-262*0.) 4~(4~fluorofenil)-6-feni1-2-piridona (p-f - =215*0., ) 6-(4-fluorofenil)-4~feniI~2-piridona (p~f-=220*0-) ó-(2”fluorofenil)-4~feníl-2-piridona (p-f-=224-225*0-) 6-(3-metoxifenil)-4“fenil"2-piridona (p-f.=202-203*0») 4-(3;,4-dioclorofenil)-6-fenil™2-piridona (p.f ..=247*0. ) 4-(4-metilfenil)-6-fenil-2-pirídona (p.f.=248*0.) 4~(3~clorofenil)~6~fení1-2-píridona (p.f.=209-210*0») 6-(2-clorofenil)-4-fenil-2-piridona (p-f»=213*0.) 4-(2-clorofenil)-6-feni1-2-piridona (p-f»=238*0») 6-(3-f luoroferiil)~4-fenil-2-piridona (p.f.=248*0») 4-(3-fluorofenil)-6-feni1-2-piridona (p.f.=201*0») 4—(4-fluorofeni1)—6-(2-fluorofeni1)-2—piridona (p-f-=225-226°C-) 4-(4-metiltiofeniI)-6-fenil-2-piridona (p.f,=228*C„) 4-(3,4-metilenodioxífeníl)-6-feni1-2-piridona (p.f «=254-255*0.) 4-(3-metilfenil)-6-fenil-2-piridona (p.f.=211*0.) 4-(4-dimetiIaminofeniI)-6-feni1-2-piridona (p-f-=254-256*C.) 4-(4-nitrofenil)-6-feni1-2-piridona (p-f.,=284-285*0.) 4-(3-riitrofenil)-6-fenil-2-piridona (p.f «=210*0-) 72 878 ST 90 058
”32' 4-fenii~6-(2-tienil)“2-piridona (p-f -=212-215*0..) 4~fenil~ó-(3~tieníl)”2~píridona (p-f-=192-i95*C-) 6-(2~clorofenil)-4-(3,4~metilenodioxifenir)-2-piridona (p-f->26Q*C-) 4-(4~clorofenil)-2-piridona (sólido esbranquiçado) 6”tercbutil-4~feníl~2”pírídona (p-f-=215-217°C-) 6-metil-4~fenil~2”piridona (p-f-=199-201*C„) ó~ciclo~propil-4~feníi-2-ρίridona (p„f-=207-209*C-) 6-feni1-4-(3,4-dimetoxifeni1)-2-piridona (p„f-=233°C„) 6-fenil-4-(4-cianofeníl)-2-piridona (p-f-=262*0-) 6-f en i1-4-(3,5-d imetox ifenil)-2-piri don a (p-f-=256 °C)
Exemplo 3 4-fenll-2-quinolinona
Aquece-se benzoilacetanilida (150 g) (preparada de acordo com o processo de Brown et al-, J„ Am- Chem- Soe-, 79, 2919, (1957) em ácido sulfúrico concentrado (76 %) (130 cm3), durante 4 horas a 100°C. Adicíona-se a mistura reaccional, lentamente, com agitação, a água destilada (3150 cm3)„ Filtra-se o precipitado obtido, lava-se com água e, depois, com acetona e seca-se a 40*0 sob pressão reduzida- 0 resíduo obtido é recristalizado em etanol (sólido branco; p-f-=268-269*0)-
Quando se segue o procedimento do Exemplo 3 e se substitui a benzoilacetanilida pelos compostos da tabela III seguinte obtêm--se os produtos correspondentes da tabela IV seguinte-
labela......III (4-c1oroben zo i1)acetan i1í da (3-c1o roben zo i1)acetan ilida (2-fluorobenzoil)acetanilida (4-f1u o roben zo i1)acetan ilida (3,4-di c1oroben zo i1)acetan ilida (4-c1o roben zo i1)acetan ilida (3-clorobenzoi1)acetan i1 ida (4-n i t roben zo i1)acetan i1i da (3-metox i ben zo i1)acetan ilida ^ & ^ & 8 /6 90 058 - . φ**' "" óó^ (4-tnetoxibenzoi1)acetan ilida (4~met í 1 tioberizoi 1) acetan ilida (3-toluoil)acetanilida (4-to1υ o i1)acetanilida (3-metiIbenzoi1)acetan ilida (4~trifluorometiIbenzoi1) acetan ilida (4-dimetilaminobenzoil)acetanilida 2~tnetil-3-Qxo~3~fenii-propan ilida benzoil-p-acetoluidida (2-metoxibenzoil)acetanilida benzGil-4-metQxi-acetan ilida
Tabela IV 4”C4-clorofenil)“2”duinolinona (p.f .=247-250¾.) 4-(3-clorofeníl)-2-quínolinona (p.f. =233°C.) 4-(2-fluorofenil)-2~quinolinona (p.f.=258¾.) 4™(4-fluorofení1)~2~qu inolinona (p.f.=253-254°C.) 4-(3,,4-diclorof enil)-2-quinolinona (p.f .=255¾.. ) ó-cloro-4-feni1-2-quinolinona (p.f .=258¾.) 7-cloro-4-feni1-2-quinolinona (p.f.=269°C.) 4- (4-n i t rof en i 1) -2-qu i η o 1 i n on a (p.f. =302-303 °C.) 4~(3-metaxifenil)~2~quinolinona (sólido branco) 4-(4-metoxifenil)-2-quinolinona (sólido branco) 4-(4-metiltiofenil)-2™quinolinona (p.f.=226¾.) 4-(3-tolil)-2-quinolinona (p.f .=209-210¾.) 4-(4-toli1)-2-quinolinona (p.f.=238-240°C.) 7-met i 1-4-f en i 1-2-qu inol inona (p.f .=267¾.) 4-(4-trifluorometilfenil)-2-quinolinona (p.f.>350°C.) 4-(4-dimetilaminofenil)-2-quinolinona (p.f.=290-293¾.) 4-f en i 1-3-tneti 1-2-qu inol inona (p.f .=240-241¾.) 4-f en i1-6-meti1-2-qu inol inona (p.f .=247¾.) 4-(2-metoxifenil)-2-quinolinona (p.f.=241¾.) 6-metoxi-4-fenil-2-quinolinona (p.f.=253-¾.)
Exemplo.....4 6—((4^6-ç)ífenil-^-piridil)oxnhexanoato.....de etilo
Aquece-se ao refluxo, protegido da luz. durante 24 horas ”34- 72 878 ST 90 058 uma suspensão obtida por mistura de 4,6-difeni1-2-piridona (2„5 g), 6-bromo-hexanoato de etilo (3,4 g) e de carbonato de prata (1,4 d) ern tolueno (.100 cm3)- Após filtração da mistura reaccio-nal, concentra-se o filtrado até à sua secura, a 40^0 sob pressão reduzida- 0 resíduo oleoso obtido é purificado por cromatografia sob pressão, em silica gel (30-60 pm; eluentesn-hexano-acetato de etilo 92-8) (óleo amarelado)-
Quando se segue o procedimento do Exemplo 4 e se substituí o 6-bromo-hexanoato de etilo pelos compostos da tabela V seguinte, obtém-se o produto correspondente»
Tabela V 6-bromo”2,2-dímetil”hexanoato de metilo 7-bromo-heptanoato de etilo 4-bromobutanoato de etilo 6-bromo-hexanoato de etilo 6- bromo-hexanoato de etilo 6-brOmo-2~metil-hexanoato de etilo 6-broino-2,2-dimetil"hexanoato de metilo ó~-bromo-2-etil-2-metiI-hexanoato de etilo 7- bromo-heptanoato de etilo 6-bromo”2-etí 1-hexarioato de metilo 8- bromo-octanoato de etilo
Quando se segue o procedimento do Exemplo 4 e se substitui a 4,6-difenil”2-piridona pelos compostos da tabela VI seguinte, obtém-se o produto correspondente.
Tabela VI 4~(4-ciorofenil)-6-fenil-2-piridona 6-(4-clorofenil)-4-fení1-2-piridona 4-(4-metoxifenII)-6-fen i1-2-pi rídona 6-(4-metoxifenil)-4~ferii 1-2-piridona (p„f.^243-245^0) 6-(4-trifluorometilfenil)-4-feni1-2-piridona 4,6-dí(4-clorofen i1)-2-pi ridona -35 .•jsseeg^ -35 .•jsseeg^ 72 678 ST 90 0S8 6-(4~metí1feni1)-4-fenIX-2-pirídona 8-(4~-clorofeníl)~4~(4~metoxifenil)~2~piridona 4~(4~Glorafenil)~6~(4~metoxifenil)~2-piridona 6-f ení l~4~(4”trif luorometiif eriil )~2~piridona 6-f en í 1--4- (3 * 4-mefci lenodioxif en 11.) ~2~~pi ridona 4"” (3-metoxifen í 1) ™6~fen i l~2~pí ridona 4,6-di (4~metoxifenIl)-2~piridona 4~C 4~f1u o rof en11)-6-f en i1 -2~pi r i dona 6- (4-f lu o rof en i 1.) -4-^ en i I. ”2-p í r idon a 6 - (2~f1u o rof en i1)~4™f en í1 ~2™p i r i don a 6~(3-~metoxif enil)-4~f ení l~2~pi ridona 4- ( 4-met í 1 f en í 1) -6-f en í I ·~2~ρ í r í dona 4-(3-clorof ení 1)-6-1 βηχ1~”2·~·ρί ridona ó~(2-clorofeni1)-4~fen i1-2-piridona 4~(3~clorofenil)-6~fení1-2-piridona 4-(4-~clorof ení l)~6~feni 1-2-pi ridona 4-f en í 1-2-qu ínol inona 4-C4~clorofanil)-2-quinolinona 4- (3-clorof en í 1) -2-~qu inol inona 4--(2-'f luo rof ení l)-'2-qu ínol inona 4 »(4~f i u o r of en 11) -2-qu i η o 1 i n on a 4~(3.,4-díclorof eriil)-2-qui no 1 inona 6~cloro~-4~f ení 1-2-qu inol inona 7 ~c 1o rο-4-f en í1-2-qu í η o1i n ori a (4-nitrofenil)-2-quinolinona 4-(3-metoxifenil)-2~quinolinona 4- (4~metox i f en i 1) -2-qu i η o 1 i n on a 4 ~(4“to1i1)-2-qu í η o1i n ona 4™ (3-t o 1. i 1) -2-qu i η o 1 in on a 7-metí1-4-feni1-2-quinolínona 4-(4-trifluorometiifenil)-2~quínolinona 4~(4~dimetilaminofeníl)-2-quínolinona me t i 1-4-(2-t ien i 1)-2-qu i η o 1 i n on a 4-fení1-2-piridona 5s6“dif eni1-2-piridona 5,, 6~b i s- (4-metox í f eri i 1) -2-p í r i don a 6-feni1-2-piridona 45-bis- (4~clorofen i 1) -2-pi rimidona 4s5~difenil~2“pirimídana 7~metaxí“3~fenil-2-quinolinona 4 „ 5~b i s~ (4-me t ox i f en i 1) ~ 2~p i r i m i don a.
Quando se segue o procedimento do Exemplo 4 e se* substituem a 4,6-dífenil~2-pirídona e o 6 bromo-hexanoato de etílo pelos compostos das tabelas V e VI anteriores obtém-se o produto coi— respondente- Na tabela VII seguinte mostra-se uma lista representativa dos compostos assim preparados-
Tabela VII 2„2~d i met i 1 -6- [ (4ó~d i f en í 1) -2-p i r í d i 1) ox i ] hexan oato de met i 1 o (óleo castanho) 5-[(4 *ó~difenil-2~pi ridil)oxi]pentanoato de etilo (óleo amarelado) 4-[(4,,6-difenil-2~piridil)oxi]butanoato de etílo (óleo amarelado) 6-C(4„ó”difenil-2-piridíI)oxi]hexanoato de metilo (p-f.,^57-58¾) 6-{C4-(4-clorof enil)-6-f enil-2-ρί ridil]oxi}hexanoato de etilo (óleo amarelado) 6-í[ó-(4-elarofeníl)-4-feníl-2-piridil]oxi}hexanoato de etilo (p-f -=:84-85 *C) 6-{[4-(4-metoxifenil)-6-fenil-2-ρiridil]oxi}hexanoato de etilo (sólido amarelado) 6-{[6-(4-metilfenil)-4-fenil-2-pirídil]oxi}hexanoato de etilo (óleo amarelado) ó-{[ó-(4~fluorofení1)-4-feníl~2~pi ridiI]oxi }hexanoato de etilo (óleo amarelado) 6~[(4~fenil-2-quinolíI)oxi]hexanoato de etilo 2-metí1-6-C(4~fenil-2-quinoliJJoxi.]hexanoato de etilo 2,2-dimetil-ó-t(4-feniI“2“quinolIl)oxi]hexanoato de metilo 2-etil-2~metil-ó-[(4-fenil-2-quinolil)oxi]hexanoato de etílo 7-[(4-fenil-2-quinolí l)oxi]heptarioato de etilo 6-[4-(4-clorof eni.l)-2-quinalil]oxi}hexanoato 2-metil-ó-{C4-(4-clorofenil)-2-quinoli1]oxi}hexanoato de etilo 2-et i1-6-{[4-(4-c1o rof en ΐ1)-2™qu i η o1í1]ox i}hexan oato de etilo 2,2-dimetil-6-{[4-(4-clorofenil)~2~quínolil]oxi}hexanoato de metilo
ST 90 058 ~37” 2,2”dimetIl”6”{[4”(3”ClorofenIl)~2-quinolil]oxi}hexanoata de me- tilo 2„2-d'imeti 1-6~{C4”(2~fluorofeni 1)-2”quinoli 13oxi}hexanoato de e~ tilo 2.. 2”dimetil"ó”{[4”(4”fluorofenil)~2~quinolil.]oxi} hexanoato de me~ tilo 2 „2”dimetil”6”{[4”(3i,4"diclorof eni'l)"2”quinolí lHoxilhexanoato de meti lo 2„2”dimeti 1”6”[ (6~cloro”4”feni1-2-qu inoli 1)oxi}hexanoato de meti” lo 2„2”díinetil”6“[(7“Cloro”4”fenil”2”quinolil)oxí}hexanoato de meti” lo 232”dimetil”ó~{C4~(4-~nitrof enil)~2~quinolil]oxi}hexanoato de me- tilo (p.f„*111-112*0) 2!)2-dimetil”6”{C4”C3”metoxifenil)~2”quinolil)oxi}hexanoato de me~ tilo 2.. 2”dímeti 1 ~6~{[4~(4-metoxifenil)~2”quinolil)oxi}hexanoato de me~ tilo (p„f^66”679500 2--meti 1”6”{C4“ (4-metoxifen i 1)~2~quinol i 1 ]oxi} hexanoato de etilo 232”dimetil”6”{C4”(4”tolil)”2”quinolil]oxi>hexanoato de metilo 2;,2”dimetí 1”6”[ (7-metil”4”f enil”2”quirioli'l)oxi3hexanoato de metilo 2!,2”dimetil”6”{[4“(4"tríf luorometilf eriil)”2”quiriolil]oxí}hexanoa“ to de metilo 2,,2"dimetil”6”{[4”C2”tienil)”2”quinolil]oxi}hexano de metilo 2s2”dimetil”6”{[4”(4”aminofenil)~6”fenil”2~piridil]Gxi}hexanoato de metilo (ólelo castanho-amarelado) 2„2”dimeti1”6”{[4”(4-aminofeni1)”2~qu inoli13oxi> hexanoato de metilo (óleo amarelo) 6”C(4~feníl~2”piridil)oxi Dhexanoato de etilo (óleo) (4,ò”difeni1)”2~pirimidi1)oxi3hexanoato de etilo (sólido amarelo) ó~[(5,ó”difenil“2”pirimidil)oxÍ]hexanoato de etilo 6·~[(5,6-diferiil”2~piridil)oxi]”2;i2”dimetil”hexanoato de metilo (p.f.=85-87°C) 8~[(5,6-difenil”2~piridil)oxi)octanoato de etilo (óleo) 6~{X59ó~bis~(4"metoxifeníl)”2-piridil]oxi}hexanoato de etilo (óleo) 8”{[5:,ó”biS“(4~metoxifenil)~2”piridil”I|oxi}octanoato de etilo V 72 878 -f' .eíSSBl ST 90 058 ~38~ (óleo) 6~C(6-fenil-2~piridiI)oxi]hexanoato de etilo (óleo) 7- [(6-fenil~2~piridil)oxi]hexanoato de etilo (óleo) 6~C (6-f enil-2-piridil)oxi3“2,2-dimetiI-hexanoato de meti lo (óleo) 8- CCó-fenil~2~pírídíl)oxi3octanoato de etilo (óleo) 6~C4,5~bis~(4“clorofenil)-2-pirimidiloxi3hexanQato de etilo (óleo) 8~(4,5“difenil)-2“PÍrimidiloxi3octanoato de etilo (óleo amarelo) 6-[4,5~bis~(4~metoxífenil)-2-pirimidiloxí3hexanoato de etilo (óleo) 7~[(4,6-difenil”2~piridil)oxiJheptanoato de etilo (óleo amarelado) 7-(4,5-difenil~2-pirímIdiloxi)heptanoato de etilo (óleo) 6-(4,5-difenil-2~pirimidíloxi)hexanoato de metilo (sólido amarelo) 8-(7~metoxi-3-feni1-2-quinoliloxi)octanoato de etilo (óleo incolor)
Exemplo 5 2,2-dimetil~7~T(4,6-difenil~2-piridil)oxi~lheptanoato de.....metilo
Aquece-se a suspensão obtida por mistura de 4,6-difeni1-2--piridona (4 g), de 7-bromo-2-dimetí1-heptanoato de metilo (8,1 g) (preparado de acordo com o processo descrito na Patente dos E-U-A- nó 4 714 762) e de carbonato de prata (2,2 g), em dimetil-formamida (150 cm3), a 100°C, protegida da luz, durante 4 dias-Concentra-se a mistura reaccional até à secura a 40^0 sob pressão reduzida- Destíla-se o excesso de 7"bromo-2,2-di-meti1-heptanoato de metilo sobre pressão reduzida (destilador de bolas, .100^C, Pa- 0 resíduo oleoso obtido é purificado por cromatografia sob Pressão em silica gel (30-60 um; eluentesn-hexano-acetato de etilo 9-1)- (óleo amarelado)-
Quando se segue o procedimento do Exemplo 5 e se substituí o ^v~'bromo-2,2-diinetÍ 1-heptanoato de metilo pelos compostos da tabe-VIII seguinte, obtém-se o produto correspondente- 72 878 ST 90 058 .«f· O"' jTT ·, ,^r31aam
Tabela VIII 6™bromo~2‘~mfâtí 1-hexanoato de etílo ó~bromo~2~etil~hexanoato de meti Io ó-bromo~2~etil-2-metil~hexanoato de etilo 8~~bromo~'2,2-dimetiloctanoato de meti lo 5- bromo-^S-dimetiloctanoato de meti lo 6- ~bromo-2;,2“'dImetil-hexanoato de metilo ó-bromo-hexanoato de etilo é-bromo-^^-dirnetil-hexanoato de metilo 6”“bromo““2““metii~hexanoato de etilo e-bromo-octanoato de etilo 6“brOmO“-2‘"-metiI"“hexanoato de etilo 6-bromo“2;,2”dimetil™hexanoato de etilo ó-bromo-hexanoato 6“bromo"2~metil~hexanoato de etilo 3~bromometilbenzoato de metilo 4~bromometiIbenzoato de metilo 6~bromo~2.,2-dimetil-hexarioato de metilo
Quando se segue o procedimento do Exemplo 5 e se substitui a 4,6-dífenil-2-ρίridona pelos compostos da tabela IX seguinte, obtém-se o produto correspondente» fabela.....IX. 6~(4~trifluorametilfenil)~4~fenil~2~piridona 4~(,4~clorof eni 1)-6-( 4~metoxifenil)~2~pi ri dona 4~(2”fluorofenil)~6~fenil-2-piridona 6-f erii 1 -4-(4~trif 1 uorometi 1 ferii 1) -2-piridona 4-(3-metoxIf en i1)~ó~fen i1~2~pí rIdon a 4,6~di(4~metoxi f en i1)-2-pi r í don a 4-(4-~f luorof enil)-6-f enil-2-piridona 6-(2-1 luorof enil)-4-f enil-2-ρ ir idoria 6-(3-~metox i f en11)-4-fen11 -2-pi r i don a 4™(3,4~dic1o rof en i1)-6-fen í1-2~pi r i don a 4-(4-metiIfeni1)-6-1en i1-2-piridona 4”(3-c1o rof en i1)~6~fen i1-2-pi r idon a
72 878 ST 90 058 -...Kg#*'
-40” 6™ (2-clorof en i 1) “4-f en í l”2~pi r idona 4”(2"-clorof enil)”6™f eniI”2”piridona 4”(3”dorof enil)”6”f ení 1-2-piridona 4” (4~c I o rof en i 1) -6~f en i 1 ”2”P i r i dori a ó ~ (4 ~c 1 o r αf en i 1) ~4 - f en i 1 -2-p i r i don a 4”(3”clorofenil)”6”fenil”2”pírídona luorofenil)“4”feníl”2”pirídona 6”(3-f1u o rof en i1)-4-fen i1-2-pi ridona 4”(3”f luorof enil)-6~f enil”2~pir idorua 4- (4-f 1 u o rof eri i 1) ”6~f en il”2”piri dori a 4”(4”flUOrofenil)”6”(2”fluorofenil)”2”pirídona 4” (3-metox i f en i 1) -6~f en i 1 ~2~p i r í don a 4-'(4-metiltiof enil)~6~f enil-2-pi ridona 4”(3í,4”metilenodioxifenii)”6”fení l”2”pí rídona 4”(3”tnetilf enil)”6”f ení.l”2”piridona 4”(4-metiIfeniI)~6~feníl”2~piridona 4-(4-dimetilaminofenil)~6”fenil”2~piridona 4”(4~nitrofen i1)-6-fenil-2~pi rídona 4-f en i 1 ”6” (2” t i en i 1) -~2”p i r i don a 4”fen i1”6”(3”t i en i1)-2-p i r i don a 4”(3”tolil)”2”quinoIinona 4-(4-n itrofen i1)-6-feni1-2-pí ridona 4”(3”n itrofení1)-6™fen i i~2™pí rídona 6”(2”Clorof eníl)”4” ¢3,4”tneti lenodi oxifenii) ”2”pí rídona 4”fen i1-3-meti1-2-quinolínona 4”(4”dorof ení l)-2-piridona 6”tercbutil~4-feniI-2-piridona 6-metil”4~feni1-2-piridona 6”C i c 1 θ”Ρ rop í 1. ”4”f en i 1 ~2~p i r i don a 6™ciclO”propiI”4”fenil”2”pirídona 6”metil”4”fenil~2~quinolinona 4”(2”inetoxif ení 1 )”2”quinolinona 6”tnetoxi>4”fenil~2”qu inol inona 6'-“fenil”4”(3;,4™diiTietoxifenil)”2“p ir idona
Quando se segue o procedimento do Exemplo 5 e se substitui a 4,,ό-difenil~2~piridona por um composto seleccionado da tabela VI ou da tabela IX e se substituí o 7~bromo~2!,2~dimetil”heptanoato
Jf 72 8TB 3Ί 90 058 «si»' -41- de metilo por um composto seleccioriado da tabela V ou da tabela viu, obtém™se o produto correspondente„ Na tabela X seguinte identífícam-se alguns compostos representativos assim preparados»
Tabela X 2-met 11-6(,(4.,0-difenil-~2~piridil)oxi]hexanoato de atilo (óleo avermelhado) 2-et11-6-((4a6~difeníl-2-piridÍl)oxi]hexanoato de metilo (óleo amarelo) 2-etil-2-meti1-6-( (4 ,,ó-dífanil-2~piridil)Gxi] hexan oato de etilo (óleo amarelo) 2 .,2-di meti 1-8-((4s6-dífenil-2-piridil)oxi]Qctanoato de metilo (óleo amarelo) 232-dimetil-ó~{(4-(4-clorof enil)~6~f eriil-2-piridii;]oxi}hexanoato de metilo (óleo amarelado) 232~dimetil~6-{(4-(4~metaxifenil)-6-fenil-2~piridil3oxi}hexanQato de metilo (óleo incolor) 2~metil“6~{C4-(4-metoxif enil)-6-f enil~2~piridil3oxi}hexanoato de etilo (óleo indicador) 6-{[4-(2-fluorof enil)-ó-fenil-2-piridil,loxi}hexanoato de etilo (óleo amarelo) 6“{C6~fenil~4~(4~trifluorometilfenil)~2-piridil]oxi>hexanoato de etilo (óleo amarelado) {(4-(3~metoxifeni1)-6~feni1~2~piridilloxi}hexanoato de etilo (óleo incolor) 2;,2~dimetil~6~{(4~(3-metoxif enil)~ó~f eriil-2~piridil3oxi} hexan oato de metilo (óleo amarelo) ‘5“{r,4'~(4~-fluoroferiil)-"6"fenil“-2-"piridil]oxi}hexarioato de etilo (óleo amarelo) 2 2~dimeti1-6-{(4-(4-fluorofen i1)~6~fen i1-2-pi ridi1Hoxi}hexanoato de metilo (óleo amarelado) 6“ {C 6- (2~f luorof en i 1) -4-f en i 1 “"2>-p i r i d i1Jox i} hexan oato de etilo (óleo incolor) 6-~ { [ 4- (4~me t i 1 f en i 1) -6-f en i 1 ~2~p iridil]oxi} hexan oato de etilo (óleo amarelado) 6“-C(4- (3~clorof eni 1 )-6-feni1-2-pi ridi1 3oxi}hexanoato de etilo (óleo amarelado)
ST 90 058 “42” 6"{C6~(2”Clorofeníl)”4“feníl~2”piridilUoxi}hexanoato de etilo (óleo amarelado) 6”{C4”(2"Clorofenil)”6“fenil“2~piridil]oxi}hexanoato de etilo (óleo cor de laranja) 2”inetil"6“{|l4”C3”clorof ení.l)”ó”f eni.l-2“piridil3oxí}hexanoato de etilo (óleo amarelo) 2“metil""6“{C4”(4“Clorofenil)“6“f enil“2“piridil3oxi>hexanoato de etilo (óleo amarelo) 6“-{[4“(4“Clorof enil) “6“f enil”2”piridil]oxi}hexanoato de meti lo (p„f„“97“98°C) 2-'metil“ó“{[6“(2“f luorofenil)“4”fenil”2”piridí l]oxi}hexanoato de etilo (óleo amarelo) 2j,2“dimetil“6“{Có”(2”f luorof enil)”4“f enil”2“piridil3oxí}hexanoato de metilo (óleo amarelo) 6"{[6“(3“fluorofenil)”4”fenil”2”PÍridil]oxi}hexanoato de etilo (óleo incolor) 6”{[4“(3“fluorofenil.)”ó“fenil”2”piridil]oxi}hexanoato de etilo (óleo amarelo) 2“metil“ó“{['4“(4“f luorof enil)~6“fen il“2~pir idil3oxi>hexanoa to de etilo (óleo amarelo) 6"{[4“(4”fluorofenil)”ó™(2~fluoroffônil)“2“piridil3oxi>hexanoato de etilo (óleo amarelo) 2“metil“ó”{C4”(3”metoxif enil)“6“f enii”2.“piridil3oxí>hexano de etilo (óleo de amarelo) 6“{[4“(4“metilti.ofenil)“6“fenil“2“Piridil]oxi}hexanoato de etilo (p-f .=:55°C) ó“{[4“(3!,4“metílenodioxifenil)~ó”feníl“2”piridil]oxi}hexanoato de etilo (sólido branco) 2“metil”6“{[4“(3;,4”metilenodioxif enil)”ó~-f enil-2”piridil]oxi}he··- xanoato etilo (óleo amarelado) 5- {[4-(3”metilfeníl)“ó“fenil“2”piridil'3oxi}hexanoato de etilo (óleo amarelado) 2“metil“ó“{[4”(4“metilfenil)~6”fenil”2”piridÍ13oxi}hexanoato de etilo (óleo amarelado) 6“{C4“(4“dimetilaminof enil)“6“f eni.l“2“piridil3oxi>hexanoato de etilo (sólido amarelo) 6- {l4~(4-nitrofenil)-6”fenil-2“piridíl3oxí}hexanQato de etilo (p-f ..-75-76^0) 43“ 72 878 ST 90 058 6~{C4“feni1“6“(2“tleni1)-2-pi ridi1Hoxi}hexanoato de eti1o (óleo amarelo) 2j,2-dimetil~6”{C4“f enil“6”(2”tienil)“2~piridil3oxi}hexanoato de metilo (óleo amarelado) 6-{£4~feníi~6~(3~tienil)~2~piridilHoxi}hexanoato de etilo (óleo amarelo) 2„2-dimetil“6-{X4“fenil-6-(3-tienil)-2-piridil]oxi}hexanoato de meti lo (óleo amarelado) 8~[(4“fenil-2~quinolil)oxi]octanoato de etilo 2,,2~dimetil-6~{[4“(3“tolil)~2~quínolil.]oxí}hexanoato de meti lo 2,2“d i met 11 “6“ { [4- (4-d i me t i 1 am i n of en i 1) -2-qu i η o 1 i 1] ox i } hexan oato de meti lo ó-{['4-(4-nitrofenil)-6-fenil-2-piridil]oxi}hexanoato de etilo 6-{[4~(4-aminof enii )-6-f ení l-2-pirid.il ]oxi}· hexanoato de etilo 2-metil-6-{[.4-(4-nitrof en II)-6“fenIl~2“piridIl]oxi} hexanoato de etilo (óleo amarelo) 2-metiI~ó~{[4“(4-aminof ení l)~6~f ení l~2~piridii;ioxi>hexanoato de etilo (óleo amarelo) 2j,2-dímetí l~6-{C4"(4~nitrof enil)-ó-ferii 1-2-pi ridi Ijoxi} hexanoato de meti lo (p„f .. ~90~9i °C) 2,2-dimetí1-6-{[4-(4-nitrofenil)“ó~fenIl~2~piridil3oxi}hexanoato de meti lo (p„f »™90”91,!Ό) &~{X4~(3-nitrofeníl)-6-fení1-2-pírídilHoxi)hexanoato de etilo (óleo amarelo) 6“{C6“(2“Clorofenil)“4“(3!,4“metilenodioxifenil)“2“PirÍdil3oxi}“2“ -meti 1“hexanoato (óleo) 6“{C6“(2-clorofenϊ1)~4“feni1-2-pi ridi1Hoxi}—2~meti1-hexanoato de etilo (óleo) 2 „2~~dimeti 1-6™C (3~metil~4-fenil-2-quinolil)oxí3hexanoato de meti- lo (óleo) 6-[ (4-f en i 1 -2-p í r i d i 1) ox i ] 2,, 2~d í met i 1 - hexan oa to de metilo (óleo) &‘~{X4-(4-clorof enil)-2-pi ridi 13oxi}-2.,2~dimetil~ hexanoato de me- tilo (óleo) ó-[(6-terc-butí1-4-fení1-2-píridil)oxí^hexanoato de etilo (óleo) (terc-buti1-4-fenil-2-piridil)oxiH“2,2”dimetil-hexanoato de metilo (óleo) 6-C(ó-metil-4-feriil-2-piridil)oxi]hexanoato de etilo (óleo)
72 878 ST 90 058 ’·. :!J|« ' -¾ 44 &~~i (6~metil-4~f enil-2-piridi!)oxi ]-2, 2-dimeti l-hexanoato de rneti-
Io (óleo) ó™C(6-ciclopropil~4-f enil~2~pxrídil)oxi,]hfôxanQato de etilo (óleo) 6-[(6-cic1oppopi1~4™feni1~2~pi ridi1)οχiΠ-2,2~dimeti 1-hexanoato de meti Io (óleo) 6"ΊΙ (ó'-metil~4“'f enil-2-quinoli l)oxi 3-2,, 2-dimetil-hexanoato de me~ tilo (óleo) 6~{[4-(2-metoxif fônil)-2-quinolil]oxi}-2,2~dimeti l-hexanoato de metilo (óleo)
(ó-metoxi-4-feniI“2-quinolil)oxijhexanoato de etilo (óleo) eni 1-4-(4,3-dimetGxifenil)-2-piridiljoxi}hexanoato de etilo (óleo) 4·" C (4 , 6-d i f en i 1 -2-p i r i d i 1) ox í me t í 1 ] bem zoa to (p»f» -150 °C) 3~Γ. (4.,6-difenil“2~pirídil)oximetil]benzQato de metilo (óleo) é>-[ (4 , 6-~di f en i 1 -2-p i r imi dí 1) ox i ] -'2 , 2-dimeti 1-hexanoato de meti 1 o (sólido amarelo) £>?.!®Μί?Χδ.....é. ácido.....6-Γ (4.6'~difenil~2'~piridil)oxi1hexanóico A uma solução de 6-C(4,6-dif©nil-2~piridí1)oxi3hexanoato de etilo (3,7 g) em etanol (100 cmó) adicionam-se pelotas de hidróxido de sódio (0,6 g)» Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1 hora e„ depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida» Dissolve-se o resíduo obtido em água destilada pela (150 cm0)» Ajusta-se o pH da fase aquosa até cerca de adição de uma solução aquosa 2N de ácido clorídrico. Depois extracta-se com cloreto de meti leno (3X50 cm^)» Combinam-se as fases orgânicas, lavam-se com água destilada (3X50 cmó), secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se ate à secura a 40r,C sob pressão reduzida» 0 resíduo sólido obtido é purificado por recristalízaçâo numa mistura de n-hexano-acetato de etilo (10-1) (55 cir5). (Cristais brancos; p»f M =87-88°c)»
Quando se segue o procedimento do Exemplo ó e se substitui o ó~[(4só-difeni1-2-pirídíl)oxijhexanoato de etilo por um composto seleccionado da tabela VII ou da tabela X, obtém-se o produto correspondente» 45 72 8?8 8Τ 90 058
Na tabela XI seguinte identificam-se alguns compostos representativos assim preparados»
Tabela XI ácido 2,2-dimetil-ó-C'(4.,6-dif enil^-pirjcjjQ)oxi]hexanóíco (p.f„-109-111°C„) ácido 7-C(4,6-dífenil-2-píridil)oxí]heptanóíco (cristais brancos? p.f.=104-Ι06ΰ0.) ácido 5-[(4,6-difeni1-2-piridil)oxi3pentanóico (p„f„-160-163°C„) ácido 4-[(4,6-difenil-2-piridil)oxí]butanóico (p„f„=125-128°C„) ácido 2,2-dimetll-7-(4!16-difenil”2-piridil)oxi3heptanóico (p.f„-98-99°C.) ácido 2-metil~6-[(4„6-difenil-2-piridil)oxi]hexanóico (p„f„-87-88°C„) ácido 2-etil-6~C(4,6-difenil-2-piridíl)oxi3hexanóico (p.f„-115°C„) ácido 2-etil-2-metil-6“[(4,6-difenil-2-piridil)oxiJhexanóico (p.f.-119-120°C„) ácido 2a2-dimetil-8-[(4,6-difenil~2~pirídil)oxi3octanóico (p.f„~80°C„) ácido 6{[4-(4-clorofenil)-6-fenil-2-piridil]oxi}hexanóico (p.f„-108-110°C„) ácido 2„2-dimetil-6~{[4~(4~ciorofeníl)-6-fenil~2~pirídil3oxi}he~ xanóico (p.f .-101-103-¾.) ácido 6-{C6-(4-clorofenil)-4-fenil-2-piridil]oxi}hexanóico (p.f„-103-105°C„) ácido 6-{[4-(4-metoxifenil)-6-fenil-2-piridilHoxi}hexanóico (p.f .:=74-76*C.) ácido 2,2-dimeti1-6-(14-(4-metoxifenil)-6-fenil~2~piridil3oxi}he~ xanóico (p.f .-108,5¾.) ácido 2-metil-6-{[4-(4-metoxifenil)-6-fení1-2-píridilHoxí}hexa- nóico (p.f„-86¾.) ácido 6-{C6“(4-metoxifenil)-4“fenil-2-piridil3oxi}hexanóico (p.f .=89-90¾.) ácido 6-{C6-(4-trifluorometil)-4-fení1-2-piridi1)oxí}hexanóico (p.f„=113-114*0.) '46* /7 72 878 ST 90 058 ácido 6-{[496-di(4-clorofenil)-2~piridil3oxi}hexanóico (p.f „ =:84-86 °C„) ácido 6-{[6-(4~metilfenil)-4-fenil-2-piridil]oxi}hexanóico (p.f .=76-78¾.) ácido 6-{[6-(4-clorof ení l)”4-(4~-metoxÍf enil)~2~piridil]oxi}hexa~ nóico (0^.=110-112¾.) ácido 6-{[4-(4-clorofenil)~ó~(4~metoxifeníD^-piridiljoxilhexa- nóico (p.,f „»129-130 °C„) ácido 6-{[4~(2-f luorof enil)-6-f enil-2~piridil)joxi}hexanóico (p.f„100-101*c.) ácido 6-{[6-feni1-4-(4-trifluorometilfenil)-2-piridi13oxí}hexa- nóico (p-f„=90-91*C.) ácido 6-{[4-(3-tnetoxifeníl)-6-ffônil-2-pirídíi;]oxi>hexanóíco (p.f .=115-116¾.) ácido 2s,2-dimetil™6-{C4-(3-metoxíf ení l)-6-f enil-2-piridí l]oxi>- -hexanóico (p.f .=89¾.) ácido 6~{[4B6~di(4-metoxifeníl)-2-pírídil1oxi}hexanóico (p.f.=118¾.) ácido 6-{[4-(4-fluorofeni1)—6-feni1-2-piridi1Hoxí}hexanóico (p.f.=95-96¾.) ácido 2„2-dimetil-6“{[4-(4-fluorofenil)-6-feni1-2-piridil^oxi}hexanóico (p.f.=119-121°C.) ácido 6~{C6~(4~fluorofenil)-4-feni1-2-piridi13oxi}hexanóico (p.f.=94-95¾.) ácido 6-{[6-(2~fluorofen i1)-4-fen i1-2-pi ridi13oxi}hexanóico (p.f .=86-87¾.) ácido 6-{[6-(3-metoxifenil)-4-feni1-2-piridi13oxi}hexanóico (p.f .=91¾.) ácido 6-{[4-(3B4-diclorofenil)“6-feriil-2-piridíl]oxí)hexanóico (p.f.=101¾.) ácido 6-{[4-(4-metilfenil)-6-feni1-2-piridil]oxílhexanóico (p„f .=101-102¾.) ácido 6-{[4-(3-cloroferiil)-6-feni 1-2-pi ridi l]oxi} hexanóico (p.f .=61-63¾.) 6-{[6-(2~c1o rof en i1)-4 ~f en í1-2-p i r i d í1]ox i}hexan oato de sódio (p.f .=255¾. dec.) ácido 6-{C4-(2-clorofenil)-6-feni1-2-píridil]oxi}hexanóico (p.f .=73¾.dec.) -47- 72 878 37 90 058 2-me t í 1 -6-{ C4- (3-c 1 o rof en IX) -6-f en i 1 -2-p i r i d il "j °x i} hexan 6 i -âCÍ ° co (p.f .=55-57¾.) ac ido 2"-metn""6'"ÍC4"'(4"-clorofenil)-6~fenil”"2"'piridii;]oxílhexanói““ co (p.f .=97-98¾.) « ^-dimetil-6-{C4“(3~clorofenil)~ó~fenil-2-piridil]oxi}he- ácido 4,^ xanóico (p.f.=118¾.) 2~-metil~6'~£C6~(2~f luorof enil)-4-f enil-2-piridil)]axi}hexa~ nóico (p.f .=87¾-) _ '?^cjítnetil"6~{C.6~(2”fluorofenil)-4-fenil~2™pirídil]axi}he-ácído 2,^· xanóico (p.f.=133'C.) - ^ 6-(3^1 luorof ©nil)-4-f enil-2-plridil]|oxi>hexanóico acioo o i·*- (p.f .=93¾.) ácido ó-íE^í^fluorofeniU-ó-f enil~2~piridil]oxi}hexanóico (p.f .=101¾.) * . ->~mtf.til~6-{t4~(4-fluorofenil)-6-fenil-2-piridil]oxi>hexa~ ácido & nóico (p.f .=101¾.) . r ra- (' 4~f luorof en i 1) -6- (2—f luorof en i 1) ~2~pi ridi 1 ]oxi> hexa-ácido 6~LL« ^ nóico (p.f.=86¾.) i 1 "-ó-{ [ 4~ (3™me tox i f en i 1) ™6-f en i 1-2-p i r i d i X ]ox i > hexa- £3, C X Q ^ nóico (p.f .=103¾.) * j /^/r4-(4™metiltiofenil)-6-fenil-2-piridil]oxi}hexanóico ácido o (p.f .=104,5¾.) ^/(^-(^^-metilenodioxif eníl)-6-f enil-2-ρί ridi I]oxí}hexa~ ácido o ti nóico (p.f .=124-126¾.) , « „.*+-i l-6~{[4-(3,,4-metilenodioxifenil)~6~fenil-2~piridi 1]- ácido 2-mei-·*· oxi}hexanóico (p.f.=123-125¾.) » ^ A„ir4-(3-metilf enil)-ó-fenil.-2-piridí l]oxi}hexanóíco ácioo o t.»- (p.f .=67¾.) o 9-dítnetil-6”{C4“(3H4“rnetilenodioxífenil)-6-fenil~2~piri~ ácído λ.λ di]oxi}hexanóico (p.f .=166-167¾.) ácido 2-metíl-6“{[4-(4-metilfenil)-6-fenil-2-piridil]oxí}hexanói~- co (p.f .=83-85¾.) ácido ó-“fX4-”(4-dimetilairiinofenil)-6-feniI-2-ρίridil]oxi}hexanóico (p.f .=159¾.) ácido 6-{C4-(4-nitrofenil)-6~fenil-2™piridil]oxi}hexarióíco (p.f .=118-119¾.) ácido 6-{[4-feni1-6-(2~tíenil)~2~piridil]oxi}hexanóico (p.f .=71-73¾.) 48 72 878 ST 90 058 ácido 2!<2~dimetil~6-{C4~fenil~ó~(2~tienil)~2~piridii:ioxi}hexanói~ co (p.f.=121-122*0.) ácido 6~{[4~fení1-6-(3-tienil)-2-piridil}oxí}hexanóico (p.f.=109-110*0.) ácido 2t,2~dimetil~ó-"{[4~fenil-ó~(3—fcienil)~2~piridil}oxi}hexanói~ CO (p.f.=104-106*0.) ácido 6-[(4-fenil-2-quinolil)oxi}hexanóico (p.f .=80-81*c.) ácido 2-metil-6-[(4-fenil-2-quinoli1)oxi}hexanóico (p.f.=81*0.) ácido 2,2~metil~ó~C (4-fenil-2~quinoli 1)oxi}hexanóico (p.f.=118-120eC.) ácido 2-etil~2~metil~6-[(4-fenil-2-quinolil)oxi]hexanóico (óleo incolor; I.V. (KBr): 1697 cm”·1·.) ácido 7-[(4~fenil-2-quinoli1)oxi]heptanóico (p.f.=62-65*0.) ácido 8--[ (4-f enil~2-quinolil)oxi}octanóico (p.f.=68*0.) ácido 6-{[4-(4-clorofenil)-2-quinolil}oxi}hexanóica (p.f.=75-77*0.) ácido 2~tneti 1-6™ {[ 4-(4-cl orofenil)~2~qu inoli l}oxi} hexanóico (p.f.=103-104*0.) ácido 2-etil-6-{C4-(4-clorofenil)-2-quinolil3oxi}hexanóico (p.f.=122-123*0.) ácido 2s2~dimetil~-6~{X4~~(4~clorofenil)-2~quinolil]oxi>hexanóico (p.f.=110-111*0.) ácido 292~dimetil~ó-{C4“(3~clQrofenil)~2~quínolil}oxi}hexanóico (p.f.=115*0:) ácido 292~dimetil~6~{X4~(2-fluorofenil)~2~quinolil}oxi}hexanóico (p.f.=91*0.) ácido 25,2-dimetil-"6-{C4-~(4-fluorofenil)-2-quínolil]oxi}hexanóico (p.f.=78-79*0.) ácido 2,2-dimetil-6-{C4-(3s,4-diclorofenÍl)-2-quinolil3oxi}--hexanóico (p.f.=163-164*0.) ácido 2„2-dimeti1-6-C(6-cloro-4-feni1-2-quinoli1)oxi}hexanóico (p.f.=141*0.) ácido 2,2-dimeti1-6-C(7~cloro~4-fenil-2-quinoli1)oxi}hexanóico (p.f.=102*0.) ácido 2„2-dimetil~6-{C4-(4~nitrofenil)-2~quinoli1}oxi}hexanóico (p.f.=85-92*0.) ácido 2,2-dimetil-6-{C4-(3-metoxifenil)-2-quinolil)oxi}hexanóico Cóleo amarelado; I.V. (KBr) 1699 cm 1} -49— -49—
72 878 ST 90 058 ãcido 2 s2~dimet i 1~6~{14-(4-~metoxifenil)~2~qiJinolil']oxi} hexanóico (p.f.=108-109*0.) ácido 2~metil.-ó-{[4-(4-metoxifenil)~2~quinolil3oxi>hexanóico (p.f.=80-81*0.) ácido 2 ?2-dimetil~6~{(l4~(3~tolil)-2~quinolilIloxi} hexanóico (p.f.=78-79*0.) ácido 2,2-dimetil-6-{C4-C4-tolil)-2-quinolilI|oxi}hexanóico (p.f.=93-94*0.) ácido 2,2~dimfêtil~-6-C (7~mfôtil~4-fenil-2-quínolil)oxi3hexanóica (óleo incolor)
ácido 2#2-dimetil-6—([4-(4-trifluorometilfenil)-2-quinolilUoxi>- hexanóico (p.f.=128-129*0.) ácido 2,2-dimetil-6-{[4-(4-dimetilaminof enil)-2~quinolil]oxí}he~ xanóico (p.f.=121-122*0.) ácido 2„2-dimetil-6-{l4~(2“tenil)~2-quinolil3oxi}hexanóico (p.f.=132-134*0.) ácido 2-metil-ô-{C4-(4-aminofenil)-6-feníl-2-piridilI|oxi}hexanóico (p.f.=134-136*0.) ácido 6~{C4-(4-aminofenil)~ó~fenil-2-piridil3oxi3·hexanóico (p.f.=131-133 *C„) ácido 2s,2~dimetil~6~{X4-(4~aminofenil)-6~fenil~2~piridil3oxi}hexanóico (p.f.=123-125 °C.) ácido 6-{[4~(4~metilaminofenil)-6-fenil-2-piridilUoxÍ}hexanóico
(p.f.=115-117°C.) ácido 6-{C4-(4”isopropilaminofenil)-6-fenil-2~piridilHoxi}hexanóico (p.f.=101*0.) ácido 6-{C4-(4-metilaminofenil)-6-fenil-2-ρίrídil]oxi}-2,2-dímeti 1-hexanóico (p.f.=144°C.) ácido 6-{[6-(2-clorofenil)-4-(3,4-metilenodioxifenil)-2-piridil]--oxi}-2-metil-hexanóico (p.f„=109*0.) ácido 6-{C6-(2-clorof enil)-4~f enil“2-piridil3QXi}-2-metil~hexa- nóico ((p.f„=89*0.) ácido 2;,2-ditrietil-6“[(3-metí 1-4-fenil-2-quínolil)oxi"}hexanóico (p.f.=148-149*0.) ácido 2s2-dimetil-6-C(4-fenil-2-quinolil)amino]hexanóico (p.f.=176-177*0.) ácido 2s2-dimetil-6“C(4-fenil-2-quinolil)tio]hexanóico (p.f.=99-100*0.)
72 878 ST 90 058 ácido 6-[(4-fenil-2-piridil)oxi]hexanóico (p.f,=54-56°C.) ácido 6-[(4-fenil-2-piridil)oxi]-2,2-dímetíl-hexanóico (p.f.=121,5°C.) ácido 6-{[4-(4-clorofenil)-2-piridil]oxi}-2,2-dimetil-hexanóico (p.f.=88-90°C.) ácido 6-[(6-terc-butil-4-fenil-2-piridil)oxi]hexanóico (p.f.=71-73°C.) ácido 6-[(6-terc~butil-4~fenil-2-piridil)oxi]2,2-dimetil-hexanóico (p.f.=82-84eC.) ácido 6-[(6-metil-4-fenil-2-piridil)oxi]hexnóico (p.f.=67-69°C.) ácido 6[(6-metil-4-fenil-2-piridil)oxi]-2,2-dimetil-hexanóico (p.f.=114-116°C.) ácido 6-[(6-ciclopropil-4-fenil-2-piridil)oxi]hexanóico (p.f.=86-88*C.) ácido 6-[(6-cicloropropil-4-fenil-2-piridil)oxi]-2,2-dimetil- hexanóico (p.f.=90°C.) ácido 6-[(6-metil-4-fenil-2-quinolil)oxi]-2,2-dimetil-hexanóico (p.f.= 149°C) ácido 6-{[4-(2-metoxifenil)-2-quinolil]oxi}2,2-dimetil-hexanóico (p.f.=152eC.) ácido 6-t(6-metoxi-4-fenil-2-quinolil)oxi]hexanóico (p.f.=108-110eC.) ácido 6-{[6-fenil-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-piridi1]oxi}hexanóico v (p.f.=103°C.) ^ ácido 6-{[6-fenil-4-(4-carboxifenil)-2-piridil-]oxi}hexanóico (p.f.=166-168*C.) ácido 6-{[6-fenil-4-(3,5-dimetoxifenil)-2-piridil]oxi}hexanóico (p.f.=99°C.) ácido 4-[(4,6-difenil-2-piridil)oximetil]benzóico (p.f.=203°C.) ácido 3-[(4,6-difenil-2-piridil)oximetil]benzóico (p.f.=174°C.) N-[4-(4,6-difenil-2-piridiloxi)butanoil]glicina (p.f.=182eC.) ácido 6-(4,6-difenil-2-pirimidil)oxi]hexanóico (p.f.=104-105°C.) ácido 6-[(4,6-difenil-2-pirimidil)oxi]-2,2-dimetil-hexanóico (p.f.=127-129*C.) ácido 6[(5,6-difenil-2-piridil)oxi]hexanóico (p.f.=141-142°C.) ácido 6-[(5,6-difenil-2-piridil)oxi]-2]-2,2-dimetil-hexanóico (p.f.=116-117’C.) 8~[(5,6-difenil-2-piridil)oxi]octanoato de sódio (IV: 1562 cm-1) -51- 72 878 ST 90 058 ãcido 6-{t5,ó-bis~(4~metoxifenil)~2~piridil3oxi}hexanóico (p.f-=98*C.) ácido 8-{15,6-biο -(4-metoxifeni 1)-2-pi r i d i1Ί ox i}octan ò i co (p.f.=107°C.) ácido 6-£(6-fenil~2~piridil)oxi3hexanóico (p-f „-63°C-) ácido 7~[(6~feni1-2-pirídíl)oxiHheptanóíco (p.f-=55^0-) ácido 6—C(6-feni1-2-piridi1)oxi 32,2-dimeti1-hexanóíco (p.f„=74-75°C„) 8~(“ (6-feni1-2-piridil)oxiJJoctanato de sódio (IV: 1563 cm"*-*-) ácido 6~[4,5~bis~(4~elorofenil)~2~pírimidiloxílhexanóico (p-f.=153*0.) ácido 2 , 2-di met i 1 -8- (4,5-di f en i X -2-p i r i m id i 11 i o ) octan ó i co (p.f.=109°C.) ácido 9~(4,5-difenil-2-pirimidiltio)nonanóico (p-f.=90-92WC.) ác ido 8-(4,5-difeni1-2-p irimidiloxi)octanóico (p-f.=106°c.) ácido 6~t4»5-bis-(4™metoxifenil)-2-pirimidiloxi]hexanóico (p-f.=142-143°C.) ácido 7~(4„5-difeni1-2-pi rimidiloxi)heptanóico (p-f.=178-80^0.) ácido 6- (4 , 5-di.f en i 1-2-pi r imidi loxi) hexarióico (p - f - =141-142 °C..) ácido 6~ (4 ..S-difeni 1-2-pi rimidiltio)hexanóico (p-f„=103-105°c„) 8-(4„5-difeni1-2-pirímidiItío)octanoato de sódio (IV: 1562 cm™1) 8-(7-metoxí-3~fenil-2-quinoliltio)octanoato de sódio (IV: 1562 Clíf1) 8-(7-metoxi-3-fenil-2-quinolíloxi)octanoato de sodio (IV: 1564 cm*'1) 8-(4-feniΙ-2-quinazolitio)octanoato de sódio (IV: 1563 cm”1) 8-[(4-fenil-2-quinolil)tio]octanoato de sódio (IV: 1563 cm”1)
Exemplo.....7. 6-Γ(4-6-difenil-2-piridil)oxi1hexanonitrilo
Segue-se o procedimento do Exemplo 4 usando 4,6-difeni1-2--piridona (6,18 g) e 6-bromo-hexanonitrilo (6,60 g) em vez do 6--bromo-hexanoato de etilo, carbonato de prata (6,89 g) e tolueno (300 cms) e aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 72 horas- 0 material assim formado é purificado por cromatografia sob pressão em silica gel (30-60 μπι: eluente: n-hexano-acetato de etilo 9,5-0,5), obtendo-se o 6-[ (4,6-difení l~2~piridíl)oxi“!he~ xanonitrilo na forma de um sólido branco que é usado dírectamente
72 878 ST 90 058 nas reacçdes subsequentes.
Quando se segue o procedimento do Exemplo 7 e se substitui a 4,6-difenil-2~piridona por um composto seleccionado da tabela VI ou da tabela II, obtém-se o composto correspondente.
Similarmente, como se descreve no Exemplo 7, quando se segue o procedimento do Exemplo 4 e se usam o 6-bromo-hexanonítrilo ou o 6-bromo-2,2~dimetil~hexanonitrilo em vez do éster de etilo e se fazem reagir com compostos seleccionados da tabela VI* obtém-se o composto correspondente. Na tabela XIA descrevem-se a seguir compostos representativos assim preparados.
Tabela XIA 2a2-dimetil~ó“C (4,6-dif enil-2-pirídil)oxiDhexanonitrilo (p.f.=71°C.) 6-[(4-fenil-2~quinolil)oxi]hexanonitrilo (óleo amarelado) 2,2-dimetil-6-[(4-fenil-2-quinolil)oxi3hexanoriitrilo (p.f.~35°C.) 2,2~dimetil~6~{[4~(4~clorof enil)2~quiriolí lUoxi}hexanoni trilo (p.f.-29^0.) 6-{[4-(4-clorofenil)2-quinolil3oxi}hexanonitrilo (p.f-=32°C.) 6-{[6-fenilo-4-(3!14-metilenodíoxifeni.l)2-píridilI|oxi}hexanoni trilo (p.f.-108*0.) 6-{l6-f eni 1-4-(3 a4-metilenodioxif enil)2-píridil ]oxí-2;,2-dimet il- -hexanonitrilo (p.f.-i08*C.)
Exemplo 8 6::1( 4,6-dif en i 1-2,-pi r id.il.) oxi ] hexanamida
Faz-se borbulhar ácido clorídrico seco durante 4 horas numa solução de 6-[(4,6-difeníl-2-piridil)ox!Jhexanonitrilo (2,5 g) em ácido fórmico (98-100 %), (1,1 crir3). Depois, retoma-se a mistura reaccional em acetato de etilo (100 cmá). Lava-se a fase orgânica com solução de hidróxido de sódio IN, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura a 40*0 sob pressão reduzida. 0 resíduo sólido obtido é purificado por recristalização em tolueno 72 878 ST 90 058
'a**·®* 53 obtendo-se a 6-[ (4,6-dif enil-2-piridil.)oxi]hexanamida na forma de cristais brancos (p.f .=118-120¾).
Quando se segue o procedimento do Exemplo 8 e se substitui o 6-[(4,6-difenil-2-piridil)oxi]hexanonítrilo por um composto preparado de acordo com o Exemplo 7, tal como um dos identificados na tabela XIA, obtém-se o produto correspondente.
Exemplo.....9 5-lI,5rX4.«.4rdlimllr2r:Pi.rid.ll.).a^ll&mtilIrIlH3"tetra2ole A uma solução de 6~C(4,6-difenil-2~pirídil)oxi]hexanonitrilo (S g) em em dimetil-formamida (50 cm*), adiciona-se nitreto de sódio (3s8 g) e cloreto de amónio (3,1 g). Aquece-se a mistura reaccional a 120°C durante 96 horas e, depois, retoma-se em água destilada (100 emá)» Após extracçáo com acetato de etílo (100 cm*), lava-se a fase orgânica com água destilada (2X50 cm^), seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até á secura, a 40°C, sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido é purificado por cromatografia sob pressão em sílica gel (30-60 μη; n-hexano-ace-tato de etilo 1-1) e, depois, por recrístalízação em tolueno obtendo-se o 5-{£5-(4,6-difenil-2-piridil)oxi)pentil}-C.lHl|-tetrazo-le na forma de cristais brancos, (p.f.-144-145*0.
Quando se segue o procedimento do Exemplo 9 e se substitui o ó”C(4,6"difenil-2-pírídíl)oxi]hexanonítrílo por um composto preparado de acorda com o Exemplo 7, obtêm-se os compostos representativos da tabela XII seguinte.
Tabela.XII 5-{l, l~d i meti 1-5-[ (4,6-dif eníl-2-pir ídil)oxi “jpentí l}-ClH]-tetra- zole (p.f .=160-162¾..) •S~{5-[; (4-f enil-2-quinolil)oxi]pentí l}~[lH]~tetrazole (p.f .5=134¾.) 5-{l,l-dimetil~5~[ (4-f enil-2-quinolil)oxi]pentil}-[;iH]™tetrazole (p.f.=170-172°C.) 5-{l,l-dirnetil-5-{[4-(4-clorof enil)-2-quiriolil']oxilpentí 1}-1'1HII” 72 878 ST 90 058 -tetrazole (p-f ,-165-167^0,) S-{5~{C4~(4-clorofenil)~2~quinalil3oxi}pentil}~[lH3“tetrazole (p,f ,-92.-94*C,j
Exemplo 10 5-" í 5- IX 6-f en i 1 -4- (3,4-me t i1en od i ox i f en i1)-2-p i r i cj llJo.xl.Ipen,-:. ti11-lH-tetrazqle
Usando um procedimento similar ao que se descreve no Exemplo 9» mas usando 2,4 g de 6~{[6~fenil-4-(3,4~metílenadioxifenil)-2-~piridil]oxi}hexanonítrilo, 1,,65 g de azida de sódio, 1,3 g de hidrocloreto de trietilamína (em vez de cloreto de amónio) e 90 cm3 de N-metilpirrolidona (em vez de dirnetilformamída) como materiais de partida (70 horas; 150°C), e após purificação por croma-tografia "flash" em silica gel (30-60 pm; eluentes acetato de etilo) e recristalização em 18 cm3 de acetonitrilo, obtém-se o 5-~{ó~{Ió-feni1-4-(3,4~metilenodiaxifenil)-2~piridil3oxi}pentill--ΙΗ-tetrazole (p,f,~150oC)»
Quando se segue o procedimento do Exemplo 10 mas usando o 5-”{[6-fenil-4-(3,4-metilenodioxifenil)”2-piridil3oxi>“2-metil"2--hexanonitrilo então o produto preparado é o 5-£ó~{tó-fenil-4-”(3,4-metilenodioxifenil)-2-piridilJoxil“2-metil}-lH-tetrazole, (p,f,~198°C).
Exemplo.....11 3-[ (4,6-d i f en i1-2-p i r i d i1)οχ i1-1-p ropano1
Segue-se o procedimento do Exemplo 4 mas usando 4,6-dífenil--2-piridona (15 g), 3-bromo-l-propanol (16,5 cm3) recentemente destilado, carbonato de prata (8,4 g) e tolueno (600 cm3), Aque-ce-ee a mistura reaccional ao refluxo durante 144 horas., 0 produto é purificado por cromatografia sob pressão em silica gel (30-~ó0 um;eluente; n-hexano-acetato de etilo 7-3), (sólido branco; p.f μχτ94<>ο -
Exemplo.....12 2-Í3-T(4.6-di.f.mil.-2~p.lr.idil.).oxOp.rQP.iloxilacet^>t:c .....sódio. A uma solução de terc-butilato de potássio (5,52 g) em terc-butanol (60 cm3), aquecida a 100ΰ0, adiciona-se, na forma de
72. 878 ST 90 0S8
•55'
um sólido homogéneo, uma mistura de 3-[(4,6-difenil-2-pi-ridil)oxíj-l-propanol (5 g) e de 2-bromoacetato de potássio (4,35 g)„ ή adição é realizada durante 1 hora- Depois, aquece-se a mistura reaccional durante 48 horas a 100°C e adiciona-se depois a água- -gelo (100 g). Ajusta-se o pH da fase aquosa a 5, pela adição de ácido clorídrico IN- Depois, extracta-se a mistura com dicloreto (3X50 cm0), após se ter saturado a fase aquosa com cloreto de sódio» Secam-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentram-se até à secura, a 40°C, sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso obtido é purificado por cromatografia sob pressão em silica gel (30-60 gm; eluentes n-hexano-éter etílico, 65-35, depois, 40-60 e, depois, éter etílico-metanol 9-1), Trata-se o sólido branco obtido, retomado em acetona (5 cm0), com pelotas de hidróxido de sódio (0,19 g) e com água destilada (1 cm6)» Agita-se a mistura durante 60 horas à temperatura ambiente» Filtra-se o precipitado obtido, lava-se com éter etílico e seca-se, a 40°C sob pressão reduzida» (sólido branco; p»f»-285-288°C)»
Exemplo 13 &t.í 1.4-.(·4.~Μ! 1 n.of.en.ll.)..-.6-fenil-2-DÍridilloxilhexanoato de.....etl- lo
Aquece-se a suspensão amarela obtida por mistura de 6-{£4-~(4™nitrofenil)-6-fenil-2-piridiljoxilhexanoato de etilo (5,3 g), cloreto estanoso (11,6 g) em etanol (100 cm3), a 70°C, durante 2 horas e 30 minutos sob uma atmosfera inerte. Concentra-se a solução castanha-clara, assim obtida, até à secura sob pressão reduzida» Retoma-se o resíduo assim obtido em água destilada (100 cm3)» Ajusta-se o pH desta fase aquosa até 6 pela adição de hi-drogenocarbonato de sódio. Depois extracta-se a solução com acetato de etilo (3X200 cm3)» Combinam-se as fases orgânicas, lavam-se com água destilada (3X50 cm3) secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se até á secura a 40°C sob pressão reduzida» 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sob pressão em silica gel (30-60 pm; eluente^ n-hexano-acetato de etilo 7-3)» (óleo amarelado)»
Quando se segue o procedimento do Exemplo 13 e se substituí
72 878 ST 90 058 —56 o 6-{H4“(4~nitrof enil)-6-f ení I-2-piridil3oxi}hexanoato de etilo por um composto seleccíonado da tabela XIII seguinte, obtém-se o composto correspondente da tabela XIV seguinte»
Tabela XIII. 2~metil-6~{[4-(4~nitrofeniI)-6-fenil-2-piridil]oxi}hexanoato de etilo (óleo amarelo) 2-metil-6-{[4-(3-nitrofení l)-ó-f enil-2-ρί ridil]oxi}hexanoato de etilo 2,2-dimetil-ó-{C4-(4~nitrofenIl)“6“fenil~2~pIridIlJoxiJhexanoata de meti Io (p.f .,--90-91^0,) 2,2-dimetíl-6-{C4-(4-nítrofenil)-2-quinolil]oxí}hexanoato de metilo 6-{C4-(3-nítrofenil)-ó-fenil-2-pIridil]oxi}hexanoato de metilo (óleo amarelo)
Tabela XIV 2-metil~6-{[4"(4-amínofenil)6-fenil-2-piridilHoxí>hexanoato de etilo (óleo amarelo) 2-metil“ó-{[4-(3-aminofenil)-ó-fenil-2-piridil]oxi}hexanoato de etilo 2.2- dimetil~ó~{[4-(4~aminof enil)-6~fenil~2-piridii;]oxi}hexanoato de metilo (óleo castanho-amarelado) 2.2- dimetíl-6~{[4-(4~aminofenil)-2-quinolíl]oxi}hexanaato de me tilo (sólido amarelo) 6-{[4-(3-aminoferií 1)-6-f erii 1-2-piridí 1 .)oxí } hexanoato de metilo (óleo amarelo)
Exemplo 14
Acido 6--TC4-(4-aminofenil )-6-fenil-2-piridil-"loxi>hexanóicQ Segue-se o procedimento do Exemplo 4 mas usando 6-{[4™(4--aminofeníl)-6-fenil~2-pIridil]oxi}hexanoatQ de etilo (3,9 g), pelotas de hidróxido de potássio (0,81 g) dissolvidas em água destilada (10 cm·3), e etanol (150 cm0)» Aquece-se a mistura reac-cional ao refluxo durante 2 horas» 0 produto é purificado por recristalização em tolueno (70 cmó) obtendo-se o ácido 6-{[4-(4- «fjjjir. 57 72 878 ST 90 058 -aminofenil)~6~fenil“2~piridil]oxil~hexanóico na forma de cristais amarelados; (p-f--131-133*0)-
Quando se segue o procedimento do Exemplo 14 e se substituí o ó-{r>4-(4-aminof enil)~6-f enil-2~pí rídíl]oxi}hexanoato de etilo por um composto seleccíonado das tabelas XIII ou XIV, obtém-se o composto correspondente da tabela XV-
Tabela XV ácido 2-metíl-6-{[4-(4-nitrofenil)~ó~fenil~2~piridil]oxi}hexanói~ co ácido 2-metil~6-{[4~(3-nitrofenil)-6~fenil-2-piridil3axiJhexanói~ co ácido 2,2-dimetil-6-{[4-(4-nitrof ení l)~6~f enil-2-piridil]oxí}he- xanóico ácido 2s,2-dimetil-6“-{[4-(4-nitrofenil)“-2-quinolil']oxi}hexanóico (p-f--150-151°C-) ácido 6~{C4-(3~nitrofenil)-6-fenil-2"PÍrídíl3oxi>hexanóico ácido 2~metil'“6-{[4”(4-aminof eníl)-6-f enil-2-ρί rídil^oxijhexa™ nóico (p_f.-134-136°C-) ácido 2-metil-6”{f'4-C3-aminofenil)-6~fenil-2-piridil.loxi}hexa- nóico ácido 2,2-dímetil-6-{[4~(4-amínofenil)-6-fenil-2-piridil3oxí}he~ xanóíco ^-1--123-125^0.) ácido 2„2-dimetil-ó“{[4-(4-aminofenil)-2-guinolí13oxí}hexanóico (p-f.-150-151°C) ácido 6-{[4-(3-aminofenil)-6-feníl-2-piridil3oxi}hexanóico (p-f.-101*0) ÍX§ín.l2l.Q.....1.5 2-metil-6-iT4-(4-aminof enil)~6~f enil-2-ic>irldil3oxl>hexanoata de etilo
Segue-se o procedimento do Exemplo 12 mas usando 2-metil-ó--{C4-(4™nitrofenil)-ó“fenil™2-piridil3oxi>hexanoato de etilo (2,5 g), cloreto estanoso (5,3 g) e etanol (100 cm13) - 0 resíduo, após extração e concentração das fases orgânicas até à secura, é usado tal e qual na etapa seguinte (óleo amarelo)- 58 ST 90 058
Exemplo.....16 6—ff 4-(4-matilaminofen i11-6-fen il-2~pi ridi1loxí> hexanoato.....de etíi.o.
Aquecesse ao refluxo uma mistura compreendendo (3 g) de 6-"{X4~(4~aminof enil)~6-f enil~2-~piridil]oxi}hexanoato de etilo do Exemplo 13, tabela XIII, ortoformato de etilo (5,5 crn^) e 25 gotas de ácido trifluoroacético, durante 17 horas- Depois concentra-se a mistura reaccional até à secura, a 80“c, sob pressão reduzida (0,13 kPa)- 0 resíduo oleoso obtido (3,5 g) é retomado em etanol (40 cm'5)- A suspensão amarela assim obtida, arrefecida a 5°C num banho de gelo, adiciona-se, lentamente, boro-hidreto de sódio (1,1 g). Depois, aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1 hora- Adiciona-se a solução obtido a água-gel o (1.00 ctnó) e extracta-se com éter etílico (100 cm'5)- Lavam-se as fases orgânicas combinadas com água destilada até â neutralidade, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se até à secura, a 40°C, sob pressão reduzida- 0 resíduo oleoso obtido é purificado por cromatografia sob pressão em sílica gel (30-60 pm; eluentesn-hexano-acetato de etilo) (óleo amarelo)-
Quando se segue o procedimento do Exemplo 16 e se substituí o 6-{X4-(4-aminofenil)-6-fenil-2-ρίridil3oxi}hexanoato de etilo pelo 6-{[4-(4™aminofeníl)-6-fenil-2-píridil]oxí}-2,2-dimetil--hexanoato de metilo, o composto preparado é o 6-{[4-(4-metíl-aminofenil)-6-fenil-2-piridilI!oxi}-2,2-dimetil-hexanoato de metilo (p-f---77°C)-
Exemplo.....17 6-ΤΓ4—(4~isopropi laflfiinof en i 1) -6-f en 1 1~2~pí ridi1 loxil hexanoa-•fco de.....etilo cm A urna solução de 6-{[4-(4™aminofenil)-6-fenil-2-pirídíl")--oxijhexanoato de etilo (3 g) e de acetona (0,54 ctn°) em ácido acético (45 cm1*), arrefecida até IS^C, adiciona-se, lentamente, boro-hidreto de sódio (1,14 g) de modo a manter a temperatura abaixo dos 22°C- Depois, agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas- Depois, adiciona-se a mistura reaccional a água destilada (150 cm"5) e extracta-se com éter etílico (2X100 Lavam-se as fases orgânicas combinadas com água destilada 3' 59- 72 878 ST 90 058 até à neutralidade, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram” -se até à secura a 40 °C sob pressão reduzida- 0 resíduo oleoso obtido é purificado por cromatografia sob pressão em silica gel (3G”60 um; eluente: n-hexano-acetato de etilo 9~1) (óleo amare” lo) - ÍK©M>.1.Q.....1.8 acido..............6-f Ç4- (4-benzamidof en i 1) -6-~f en i l”2--pi r idl 1loxil hexa- nó i ço A uma solução de 6-{[4~(4-aminofenil)-6-fenil-2-ρίridil] oxi}hexanoato de etilo (4 g), trietilamína (1,7 cm3) e uma ponta de espátula de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) em clorofórmio (40cm3), adiciona-se, lentamente, à temperatura ambiente, cloreto de benzoílo (1,38 cm3) em solução de clorofórmio (20 cm3)- A tem-peratura sobe até 33°C_ Depois, agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 21 horas e, depois, hidrolisa-se com água destilada (50 cm3)- Decanta-se a fase orgânica- Extracta-se a fase aquosa com diclorometano (2X50 cm3)- Lavam-se as fases orgânicas combinadas com água destilada até à neutralidade, seca--se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura, a 40°C, sob pressão reduzida- 0 produto é usado directamente na reacçâo seguinte, após purificação por recrístalização numa mistura de n--hexano-acetato de etilo (1-1) (100 cm3)- Depois, segue-se o procedimento do Exemplo 3 mas usando o ó-{X4-(4-benzamídofenil)-ó~ ~f eriil-2-piridil]oxi}hexanoato de etilo anteriormente obtido, pelotas de hidróxido de potássio (0,7 g) dissolvidas em água desti-lada (15 cm'"') e etanol (150 cm3)- Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2 horas- 0 produto é purificado por recrista-lização em acetato de etilo (50 cm3), (cristais esbranquiçados^ p-f-”107-109*0 -
Exemplo.....19 ácido.........6—f Γ4-(4~trifluoroacetamidofen i1)-6-fen Íl-2-piridill- ”iox;IJ.hexn.óíço. A uma solução de ácido 6-{[4~(4-aminofenil)-6-fení1-2-piri-dilJoxi)hexanóico (1 g) em tetra-hidrofurano (15 cm3), adiciona-se, lentamente, a O^C, anidrido trifluoroacético (0,5 cm3)- Agita-se a mistura reaccional, durante 1 hora á temperatura ambiente 60 72 878 ST 90 058 e, depois, adiciona-se a gelo. Evapora-se depois o tetra- hidrofurano, a 25 °C, sob pressão reduzida, e, depois extracta-se a fase aquosa restante com clorofórmio. Lava-se a fase orgânica com água destilada até à neutralidade, seca™se sobre sulfato de sódio © concentra-se depois até à secura, a 40*0 sob pressão reduzida. 0 resíduo sólido obtido é purificado por cromatografia sob pressão em silica gel (30-60 pm; eluenten n-hexano-acetato de etilo 4-6) e, depois, por duas recristalizações sucessivas, a primeira numa mistura de n-hexano-acetato de etilo (3-5) (40 cm*), a segunda em tolueno (20 cm'·'), (cristais amarelados; p.f .:=178-180^0) .
Exemplo.....20 ácido.....8~Γ(4-fenil-2-qulnolil)oxi]octanóico A uma suspensão de terc-butílato de potássio (26 g) em díme-tilformamida anidra (800 cm0), adicioria-se 4-f enil-2-quinolinona (44,3 g). Aquece-se a mistura durante 1 hora a 120°C. Depois, adiciona-se 8-bromo-octanoato de etilo (50,2 g) em dimetilforma™ mida (250 cm3). Aquece-se a mistura ao refluxo durante 1 hora, arrefece-se num banho de gelo, filtra-se e concentra-se até à secura sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo em água (1 litro). Acidifica-se a fase aquosa até pH 4 com ácido acético e extracta-se com diclorometano (3X250 cm3)„ Lavam-se as fases orgânicas combinadas com água destilada até à neutralidade, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se até à secura sob pressão reduzida. Após purificação por cromatografia sob pressão em silica gel (30-60 pm; eluente: n-hexano-acetato de etilo 9-1), trata-se o éster assim obtido, como no Exemplo 4, mas com pelotas de hidróxido de sódio (3 g) dissolvidas em água destilada (50 cm3) e etanol (500 cm3). 0 produto é purificado por cromatografia sob pressão em sílica gel (30-60 pm; n-hexano-acetato de etilo 1-1) (sólido branco; p.f.~68°C).
Exemplo.....2.1 ácido.........2.,.2-dlme.t 1.1 -6- f 1" 4- f 4-n i t rof en i 1) -2-au í nol i 1 “Ioxi > hexa- nóico
Aquece-se ao refluxo, sob uma atmosfera inerte, uma mistura compreendendo 2,2-dimetil-6-{C4-(4-nitrofenil)-2-quinolíl3oxi}he- -61“ ο .«s? 72 878 ST 90 058 .«?? xanoato de meti lo (2,95 g) e íodeto de lítio seco (6,1 g) em 2,4,ó~colidina (115 cmó)# durante 1 hora e 30 minutos, e, depois, adiciona-se a uma solução 2N de ácido croridrico (150 cm3) a 0°C. Extracta-se a fase aquosa com éter etílico (3X50 cm3). Lavam-se as fases orgânicas combinadas com água destilada até à neutralidade, secam-se sobre sulfato de sódio e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia em silica gel (30-60 pm; n-hexano-acetato de etilo l-l) (sólido branco; p.f .-85-921¾).
Exemplo.....22 âSiáS 4-met i 11 i of en i 1) ~2~au i η o 1 i 1Ί ox i 1· he~ xanóicp
Aquece-se, a 100¾ durante 90 horas, a suspensão obtida por mistura de 4-(4-metíltiofenil)-2”quinolínona (5 g), ó-bromo-2,2--dimetil-hexanoato de metilo (6,6 g) e carbonato de potássio (2,6 g) em dimetilformamida (50 cm3), depois adíciona-se a mistura re~ accional a água destilada (400 cm3). Filtra-se a fase aquosa e, depois, extracta-se com éter etílico (150 cm3). Lava-se a fase orgânica com água destilada, seca-se sobre sulfato de sódio e conceritra-se até à secura sob pressão reduzida. 0 excesso de 6-bromo-2,2~dimetil-hexanoato de meti lo é destilado sob pressão reduzida (destilador de bolas; 100*C; 10 Pa). Após purificação por cromatograf ia em silica gel (50-200 mm; díclorometario), o éster obtido é tratado tal como no Exemplo 20, mas com iodeto de lítio (4,1 g) e com 2,4,6-colídína (80 cm3). Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 3 horas. 0 produto é purificado por cromatografia em silica gel (50-200 pm; diclorometano-metanol (98-2) e recristalização numa mistura de diclorornetano-éter de petróleo, (cristais amarelados; p.f.-106-107°C)„
Exemplo.....23 lr'C6-(4-f enil-2-quinoliloxi) hexanoiljpí rrolidina A uma solução de 5 g de ácido 6-[(4-feníl-2-quinolil)oxi]he-xanóico em 120 cm3 de tetra-hídrofurano, adicionam-se 2,9 g de Ι,Ι’-carboníldiimidazole. Agíta-se a mistura durante 2 horas a 50°C. Após arrefecimento, adicionam-se 1,3 g de pirrolidina e agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. ,.#»ϊ •~62 72 878 ST 90 058 0 tetra-hidrofurano é removido in vácuo, e o resíduo é submetido a partição entre acetato de etilo e água* Lava-se a solução de acetato de etilo com água, seca-se (Na2S04), filtra-se e concentra-se in vacuo- 0 resíduo resultante é depois purificado por cromatografia "flash" em silica gel (30-60 pm; eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo 3:7) obtendo-se a l~tó~(4~feni1-”2-quinoliloxi)hexanoil“Jpirrolidina na forma de um sólido branco (p.f-=52-54°C)
Quando se segue o procedimento do Exemplo 23 e se usa o ácido 4-C(4,6-~dif enil-2-piridil)oxí jbutanóico em vez do ácido 6--C(4-fenil~2~quinolil)oxi]hexanóico e se usa anilina em vez de pirrolidina, o produto preparado é a 4-[(4,6-difenil-2-piri-dil)oxi]butanilida (p.f.-158°G)-
Quando se segue o procedimento do Exemplo 23 e se usa o ácido 4-[(4,6-dífenil-2-piridíl)oxi]butanóico em vez do ácido 6--[(4-fenil-2-quinolil)oxi]hexanóico e se usam DBV e hidrocloreto do éster de etilo da glicina em vez de pirrolidína, o produto é o N~C4~(4,6~difenil”2”piridiloxi)butanoil]glic:lnato de etilo (p.f. -93°C)»
Exemplo.....24 ácido 7-(4-fenil”2-guinolil)-6-hepten~l~óico A uma suspensão de 47,6 g de iodeto de (6-carboxí-hexíl)tri-fenilfosfónio em 600 cm3 de tolueno adicionam-se 21,2 g de t--butilato de potássio* Aquece-se a mistura a 90°C durante 2 horas sob uma atmosfera de azoto» Após arrefecimento, à suspensão cor— -de-laranja resultante, adiciona-se uma solução de 10 g de 4-”fenil-2-quinolil-carboxaldeido (preparado de acordo com processo de E-A» Fehnel, J„0»C» (1966, 31, 2899) em 150 cm3 de tolueno»
Agita-se a mistura durante duas horas à temperatura ambiente e, depois, adiciona-se a 800 cm3 de água e rejeita-se a fase orgânica. Acidifica-se a fase aquosa até o pH 5 com ácido clorídrico IN e extracta-se com diclorometano (3X200 cm1*). Lavam-se os extratos combinados com água, secam-se (Na^SO^) e evaporam-se in vacuo. Submete-se o resíduo a cromatografia "flash" em silica gel (30-60 pms eluentes n-hexano/acetato de etilo 92.8) e recristaliza-se em ,·ψ Γ®9>· 72 878 ST 90 058 " .>* -63- 80 cm* de acetona obtendo-se o ácido 7~(4~fenil~2-quínolil)~ó'~ -hepten-l-óico na forma de um sólido esbranquiçado (p-f«~152--154 ^C).
Exemplo.....25 ácido.....7-(4-fan i1-2-au inoli11heptanóico
Hidrogena-se uma mistura de 1,75 g de ácido 7-(4-f enil~2"~ -quinolil)-ó-hepten-l-oica, 0,18 g de paládio sobre carvão acti-vado (10 % p/p) e lOOcm5 de tetra-hidrofurano sob pressão normal? durante 1 hora à temperatura ambiente- Após filtração e concentração in vácuo, agita-se o resíduo sólido em 100 cm^ de éter etílico e, depois, recristaliza-se em 40 cm'5 de acetona obtendo-~se o ácido 7-(4-fenil-2-quinolil)heptanóico na forma de um sólido esbranquiçado- (p-f--137-139^0)-
Quando se segue o procedimento do Exemplo 25 e se usa o ácido 7-(3-benzilfenil)-6-heptenóico em vez do ácido 7-(4~fenil~ •~2~quinolil)~6™hepten-l-óieo, o produto preparado é ácido 7-(3--benzilfenil)heptanóico. (p-f--39^0) -
Exemplo.....26 2.2-dimetil-6-r(4-fenil-2-auinolillaminolhexanoato de.....meti lo
Aquece-se uma mistura de 3,2 g de 2-cloro-4-feriilquinolina (preparada de acordo com o processo de S- Kwno e K. Isagawa, Yoki Qosei Kagaku Shi, (1973), 31, 313) e 5,9 g de 6-amíno-2,2-dímeti 1-hexanoato de metilo, a 100°C durante 8 horas- Após arrefecimento, o resíduo é purificado por cromatografia em silica gel (eluente: diclorometano/metanol. 98::2) obtendo-se o 2,2-dírnetil-ó-(4-f enil-2-qu inol il)amino]-hexanoato de meti lo na forma de um óleo-
Exemplo.....27 ác ido.....2 -2-dimeti1-6-Γ(4-fen i1-2-au inoli1)~tio]hexanóico 2,2-dimetil-6-C (4-fení 1-2-quinolí l)tio]hexarióico de meti lo, A uma solução de 4 g de 2,2-dimetí1-6-mercapto-hexanoato de metilo em 100 cm5 de dímetilformamida, adicionam-se 0,55 de hi~ dreto de sódio (dispersão a 50 % p/p em óleo mineral)- Agita-se a
r'\ 72 878 ST 90 058 -64 mistura durante 2 horas até parar a efervescência» Adicionasse então uma solução de 5 g de 2-cloro-4-fenilquinolina em 50 cm3 de dimetilformamida» A mistura obtida é aquecida a 60*0 durante 8 horas» Após arrefecimento, adícionam~se 10 cm3 de metanol e evapora-se a mistura» 0 resíduo resultante é purificado por cromato-grafia "flash" em sílica gel ¢30-60 μιτι; eluente: hexano/acetato de etilo 8:2) obtendo-se o 2„2-dimetil~6-[(4-fenil-2-quino-lil.) tio]hexanoato de meti lo na forma de um óleo»
Quando se segue o procedimento do Exemplo 27 e se usam os compostos da tabela XVI seguinte em vez de 2-cloro-4-fenílquinclina e se usam os compostos da tabela XVII seguinte em vez de 2,2-dimetil-6-mercapto-hexanoato de metilo, obtêm-se os produtos correspondentes» Na tabela XVIII seguinte ideritíficam-se compostos representativos assim preparados»
Tabela XVI 2-cloro”4;,5~dIf enilpirimidina 2-c1o ro-7~metox i-3™f enilquinolina 2-cloro-4-fen iIquinazolina 2-cloro-4-fenilquinolina
Tabela XVII 2,2~dimetil-8~mercapto-octarioato de meti lo 9-mercaptononanoato de etilo 6-mercapto-hexanoato de etilo 8-mercapto-octanoato de etilo 8-mercapto-octanoato de metilo
Tabela XVIII 2„2~dimetil“8~(4.,5~dif enil-2-pirimidiltio)octanoato (óleo incolor) 9-(435-difenil-2-pirímidiltio)nonanoato de etilo (óleo incolor) 6-(4,5-difenil-2-pirimidiltio)hexanoato de etilo (óleo incolor) 8~(4,5-difenil-2-pirimidiltio)octanoato de etilo (óleo incolor) 65 72 878 ST 90 058 8-(7~metoxi~3-fenil~2~quinoliltio)octanoato de etíio (óleo incolor) 8-'C (4-f enil-2“-quinoli'i) tio]octanoato de meti lo (óleo)
Exemplo.....28 4"f2~tienill-2-quinolinona A uma solução de 2-(2~acetílamxriobenzoil)tioferio (4*8 g) em etanol (60 cm3) adiciona-se etilato de sódio (3*2 g)- Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 9 horas* trata-se de novo com etilato de sódio (0*5 g) e* depois* deixa-se ao refluxo durante 10 horas» Adiciona-se a mistura a água-gelo (200 cm3)» Filtra-se o precipitado formado* lava-se com água destilada até à neutralidade e* depois* com acetona (3X50 cm3) e seca-se a 40°C sob pressão reduzida» 0 resíduo assim obtido é recrístalizado em etanol obtendo-se o produto na forma de um sólido amarelo (p»f.»262-264°C).
Exemplo 29 ácido.....6-(3.5-difenilfenoxí)hexanóico A» 3.B-difenilanisole A uma mistura de 150 cm3 de tetra-hidrofurano e de 34 cm3 de uma solução 3M de brometo de fenilmagnésio em éter etílico* a 40*0 sob uma atmosfera de árgori* adicionaram-se 15 g de 3*5--dicloroanisole © 5,5 g de cloreto de bís(trifenilfosfina)riiquel (II). Aquece-se a mistura preta resultante durante 6 horas a 65°C e* depois, adiciona-se a 400 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio» Após extracção com acetato de etilo (3X150 cm3)* lavam-se os estratos orgânicos combinados com água* secam--se (MgSO^) e concentram-se in. vácuo» Submete-se o resíduo resultante a cromatografia "flash" em silíca gel (30-60 Mm; eluentes n-hexano/acetato de etilo 20::0,1) e recrístalizou-se em 20 cm3 de metanol obtendo-se o 3,5-difenilanisole na forma de um sólido branco» (p»f.“93-94°C)» B» 3,5-difenilfenol
Aquece-se uma mistura de 4,7 g de 3,5-difenilanisole e de 5*3 g de hidrocloreto de piridínio* a 185*0 durante 5 horas» Após Ύ arrefecimento, submete-se o resíduo a partição entre 100 cm° de -"66™· '·:"· V. 72 878 ST 90 058 éter etílico e 120 cm° de água- Depois, lava-se a fase orgânica com água, seca-se (NagSO^,) © avapora~se- Suspende-se o resíduo resultante em 50 em3 de n-hexano e filtra-se obtendo-se 3,75 g (85 %) de 3,5-dif enilf enol na forma de um sólido branco-(p - f „ "97 °C) - C- 6-(3,5-difenilfenoxi)hexanoato.de.....©tilo A uma suspensão de 0,78 g de hidreto de sódio (dispersão a 55 % p/p em óleo mineral) em 300 cmâ de dimetilformamída adiciona-se uma solução de 2 g de 3,5-dif enilf enol em 10 cm3 de dime-tilformarnida- Agita-se a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente até parar a efervescência- Adicionam......se depois 2,2 g de 6-bromo-hexanoato de etilo e agita-se a mistura resultante até à temperatura ambiente de um dia para o outro- Depois, aquece-se a mistura durante 20 horas a 40'
Após arrefecimento, adíciona-se a mistura resultante a 100 cm3 de água fria e extracta-se com acetato de etilo (3X100 cm3)- Lavam-se os extratos combinados com água, secam-se (Na2S04) e concentram-se in vacuo. Submete-se o resíduo resultante a cromotografia "flash" em silíca gel (30-60 μπι; ©luente: n-hexano/aeetato de etilo 92-8) obtendo-se l g de 6-•~(3,5-dífenilfenoxi)hexanoato de etilo, na forma de um óleo, que foi usado sem qualquer outra purificação no passo seguinte - 0„ ácido.....6~í3«5~difenilfenoxi)hexanoico
Usando um procedimento similar ao que se descreve no Exemplo .1 mas usando 1 g de 6-(3,5-dif enilf enoxi) hexanoato de etilo, 0,22 g de hidróxido de potássio em pelotas, 5 cm3 de etanol, como material de partida (2 horas.; ao refluxo), ©, após recristalizaçâo numa mistura de 10 cm3 de n-hexano e de 2 cm3 de acetato de etilo, obtém-se 0,5 g (54 %) do ácido 6-(3,5-dífenilfenoxi)hexanóíco na forma de um sólido branco (p-1--104^0)-
Exemplo.....30 ácido.....6- (4-f .en i l~2~q»l.naxoli.n i loxi) hexanoico
A uma suspensão de 1,74 g de 6-hidroxi-hexanoato de potássio (preparado a partir de e-caprolaetona) ©m 35 cm3 de sulfolano a 60°C, adicionam-se 0,64 g de hidreto de sódio (dispersão a 55 % p/p em óleo mineral)- Agita-se a mistura durante 30 minutos 140°C -67- 72 878 ST 90 058 até parar a efervescência. Depois, adicionam-se 3 g de 2~cloro-4-~f eriilquinazolina e aquece-se a mistura resultante durante ma is 2 horas a 140^0. Adiciona-se a mistura a 500 cm"* de água, neutraliza-se com ácido acético e extracta-se com díclorometano (3X300 cm0). Lavam-se os extratos combinados com água, secam-se ( Na2S04) e evaporam-se. Submete-se o resíduo a cromatografia em silica gel. (50-200 μιτι; eluente^ éter etílíco/metanol 95::5), depois, lava-se com n-hexano e filtra-se obtendo-se 0,4 g (10 %) do ácido 6-(4--fenil-2-quinazoliniloxi)hexanõico na forma de um sólido esbranquiçado (p.f.=112-1141¾).
Exemplo.....1.1 ácido.....7~í5~benzilfenil)~6-heptenóico
Usando um procedimento similar ao que se descreve no Exemplo 24 mas usando 1 g de 3-benzilbenzaldeído, 5,5 g de íodeto de (6--carboxi-hexi1)trifenilfosfónio, 2,5 g terc-butilato de potássio e 40 cmó de tolueno, como material de partida (1 hora; 50¾), e após purificação por cromatografia "flash" em silica gel (30-60 pmc; eluenten n-hexano/acetato da etilo/ãeido acético 8::2::0,05), obtém-se o ácido 7-(3-benzilfenil)-6-heptenóico. (p.f.=68°C). 0 3-benzíIbenzaldeído de partida é preparado de uma forma análoga à que se descreve para o 3,5-difenilanisole no Exemplo 29 mas usando 23 g de 2-(3-bromofenil)-l,3-dioxolano em vez do 3,5--dicloroanisole, 62 cm3 de uma solução 3M de brometo de benzi 1-magnésio em tetra-hidrofurano em vez de uma solução 3M de brometo de fenilmagnésio em éter etílico, 0,87 g de cloreto de bis(trife~ nilfosfina)níquel (11) e 200 cmw de tetra-hidrofurano, como material de partida, a que se segue um passo de desprotecçâo com uma mistura de 46 g de silica gel (50-200 urn), 4,6 em3 de uma solução aquosa a 10 % de ácido oxálico em 250 c m ^ de díclorometano, obtendo-se 3-benzilbenzaldeído. (sólido-óleo esbranquiçado).
Exemplo.....32 2.2-d imet i1-6-Γ(4,6-d i f en i1-2-p i r i d i1)ox i Ί ~hexan oato........de........me ti lo
Segue-se o procedimento do Exemplo 4 mas usando 4,6-difeníl--2-piridinona (4 g), 6-bromo-2,2“dimetil-hexanoato de metilo (5,8 72 878 ST 90 058 68
g) (preparado de acordo com o processo que se descreve na Patente EP 108 592), carbonato de prata (2,3 g) e tolueno (150 cm'5)., q produto é purificado por cromatografia sob pressão em silica ge) (30-60 pm; eluente: n-hexano-acetato de etilo 95-5). (óleo castanho)-
Exemplo.....53 ácido 2.2-dimeti1-6-Γ(4.6-difeni1-2-piridi1)qxiThexanóico Segue-se o procedimento do Exemplo 6 mas usando 2,2-dimeti1-""6"'[(4,6-d i f en i1-2-p i r i d i1)ox i 3hexanoato de metilo (5 g), pelotas de hidróxido de potássio (1,1 g) e etanol (100 cm^)Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 24 horas. 0 produto é purificado por cromatografia sob pressão em silica gel (30-60 mn; eluente: n-hexano-acetato de etilo 8-2), (cristais brancos» p.f.“115 ).
Exemplo.....34 2-et 11 -ò-ι" (4,6-difen 11-2-pi ridi 1 )oxi .1 hexan oa to... de.....metilo
Segue-se o procedimento do Exemplo 5, mas usando 4,6-dife-nil-2-piridinona (2,8 g) (preparado por analogia como o processo que se descreve na Patente EP 108 592 a partir de butanoato de metilo), 6-bromo-2-etil-hexanoato de metilo (5,4 g), carbonato de prata (1,6 g) e dimetilformatnida(100 οπϊ5). Aquece-se a mistura reaccional a 100°C durante 31 horas e, depois, a 120^0 durante 40 horas. 0 produto é purificado por cromatografia sob pressão em sílica gel (30-60 pm; eluente: n-hexano-acetato de etilo 9-1).. (óleo amarelo)»
Exemplo.....35 í.ç.ido.....2-etil-6-f" (4.6-difenil-2-piridil )ox,i1-hexanóíco
Segue-se o procedimento do Exempla 6, mas usando 2-etí1-6-(4,6-difenil-2-piridil)oxi]hexanoato de metilo (3,15 g), pelotas de hidróxido de potássio (0,9 g), dissolvidos em água destilada (20 cm*), e etanol (100 cm*). Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 8 horas. 0 produto è purificado por recrísta-lizaçâo numa mistura de n-hexano-acetato de etilo (2-1) (40 cm*), (cristais braricoss p.f.-115°C)„ -69- , Ψ 72 Β78 ST 90 058
Exemplo S6 2~etil~2~metíl-6-r(4.6~difeniI-2~piridil )oxi3-hexanoato.......................,de etílo
Segue-se o procedimento do Exemplo 5 mas usando 4,6-difenil--2-piridinona (3 g), 6-brorno~2~etil~2~mfôtil~hexanoato de etilo (6,44 g) Cpreparado de acordo com o processo de K.E. Moei ler „ Brenstoff-Chem., 47, 10 (1986)3» carbonato de prata (1,68 g) e dimetilf ormamida (110 cm·*) „ Aquece-se a mistura reaccional a 100°0 durante 121 horas. 0 produto é purificado por cromatografia sob pressão em silica gel (30-60 pm.s eluentes n-hexano-acetato de etilo 9-1). (óleo amarelo)»
Exemolo.....37 ácido 2~etil-2~metil"6-r(4,6-difenil-2.-piridil)oxi3hexanóico 8egue-~se o procedimento do Exemplo 6 mas usando 2-etil-2~ -metil-ó-C(4,6-dífenil-2-piridil)oxi3hexanoato de etilo (3,6 g), pelotas de hidróxido de potássio (0,95 g), dissolvidas em água destilada (20 cm°) e etanol (50 cm°). Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 120 horas. 0 produto é purificada por cromatografia sob pressão em silica gel (30-60 pm; eluentes n-hexano-acetato de etilo 75-25) e, depois, por recrístalização numa mistura de n-hexano-acetato de etilo (2-1) (40 cm3), cristais brancos (p.f.=119-120°C).
Exemplo 38 2~metil~6~fr4-(5,4-metilenodioxifenil)-6-fenil-2-piridill--oxílhexanoato de.....etilo
Segue-se o procedimento do Exernplo 5 mas usando 4-(3,4-meti-lenodioxíferiil)-6-fenil-2-pirídinona (2,5 g), ó-bromo-2-meti 1--hexarioato de etilo (4 g), carbonato de prata (1,2 g) e dimetil-formamída (100 cm3). Aquece-se a mistura reaccional a 100°C durante 72 horas. 0 produto é purificado por cromatografia sob pressão em silica gel (30-60 pm; eluerites n-hexano-acetato de etilo 9-1). (óleo amarelado). 70 70 f fm 72 878 ST 90 058 E.x&m.Pl.Q.....39 ácido 2~meti1-6—f Γ4~ (3.4~meti lenodioxif en.i 1 en il~2~pi ri~ dll]oxilhexanóico
Segue-se o procedimento do Exemplo 6, mas usando 2-metil~6-'"'{L4"(3!,4“*metilenodioxifenil)“6-fenil~2-"piridiljoxi>hexanoato de etilo (2,6 g), pelotas de hidróxido de potássio (0,5 g), díssol-vidas em água destilada (10 em0) e etanol (150 cm°). Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 4 horas» 0 produto é purificado por recristalizaçâo numa mistura de n-hexano-acetato de etilo (5-3) (80 cm0) (cristais brancos; p»f--123-125^0)-
Exemplo.....40 2.2~dimetil~6~r (4.6~difenil"2-“piridil)oxi1hexanonitrilo
Segue-se o procedimento do Exemplo 4, mas usando 4,6-dife-nil-2-piridinona (6,3 g), 6-bromo~2,2-dimetil~hexanonitrila (2,60 g) (preparado de acordo com o processo de M- Larchevêque et al-. Buli» Soc- Chim- Fr-, 1710 (1974)), carbonato de prata (3,5 g) e tolueno (300 cm^) „ 0 produto é purificado por cromatograf ia sob pressão reduzida ern silica gel (30-60 prn; eluente; n-hexano--acetato de etilo 9,5-0,5) (sólido amarelado; p»f.-71*0)»
Exempl.P.....4.1 5~(Ί. 1-dimeti l~5~r f 4.6~difen i 1~2~pí ridi1) oxi Ipent i.ll~ClH]~ -tetrazole
Segue-se o procedimento do Exemplo 9 mas usando 2,2-dimetil-"6'~r.(4,6-difenil™2-piridíl)oxi]hexanonitrilo (3,5 g), nitreto de sódio (2,4 g), cloreto de amónio (2 g) e dimetilformamida (40 cm4), Aquece-se a mistura reaccional a 12Q'‘C durante 96 horas- o produto é purificado por cromatografia sob pressão em silica gel (30-60 pm; eluente:: n-hexano-acetato de etilo 9--1) - 0 residuo sólido obtido é retomado em éter etílico (100 cm^). Após agitação durante l hora à temperatura ambiente, separa-se o sólido por filtração, lava-se com éter etílico (3X30 cm^) e, depois, seca-se sob pressão reduzida (sólido branco; p-f--160-162^0)-
Exemplo 42
Em alguns casos, podem existir vários produtos estereoisomé-ricos- 0 presente invento não está limitado a qualquer estereo- # y 72 876 ST 90 038 71 isomero particular mas inclui todos os isómeros individuais possíveis e as suas misturas» Os estereoisómeros dos compostos do presente invento podem ser separados de acordo com os métodos padrão conhecidos na arte, por exemplo, directamente por cromatografia em suporte quiral ou por separação de precursores diastereoméricos puros. Por exemplo, a N-[6~(4,6-di~ f en i 1-2-pi ridi loxi ) -2-meti 1-hexanoi 1 (IR, 53)-10,2-canforsu1tama pode ser obtida adicionando, gota a gota, uma solução de 1,8 g de cloreto de 6-(4,6~difenil~2~píridíloxi)-~2-~metil~hexanoílo em 10 cm3 de tolueno, a uma rnistura de 2 g de (+)-10,2-canforsultama e de 0,44 g de hidreto de sódio (dispersão a 50 % p/p em óleo mineral, em 20 cm3 de tolueno» Agita-se a mistura obtida de um dia para o outro» Após a adição de 70 cm3 de água, extracta-se a mistura com tolueno (3X70 cm3)» Secam-se os extratos combinados sobre sulfato de magnésio, filtram-se e evaporarn-se, obterido-se 0,7 g de mistura diastereoisomérica esperada (50/50). Os diastereoisómeros podem ser separadas por cromatografia líquida de alta pressão no suporte quiral CHIRACEL QD; 1 ml/minuto; P=4,9X103 kPa; eluente^ heptano/etanol 95:: 5; tempos de retençãoπ 9,84 e 12,01 minutos, respectivamente). Os ácidos ó-(4,6-di-fenil-2-piridiloxi)-2-metil-hexanóicos estereoisomérícos puros podem ser preparados a partir dos diastereoisómeros puros, anteriormente descritos, por saponificação, de acordo com o processo de W. PPolzer et al», Tetrahedron Letters, (1989), 30, 5603 e 6009.
Os compostos do âmbito do presente invento possuem uma potente actividade como antagonistas de leucotrieno B4 e como tal, possuem valor terapêutico no tratamento de condições inflamatórias e de respostas de hipersensibí1 idade» 0 LTB4 está implicado em doenças tais como a artrite reumatoide, a gota, a psoriase e a doença inflamatória do colon e, deste modo, os compostos que demonstrem propriedades antagonistas de LTB4 sâo úteis no controlo destes estados de doença» Os compostos com a fórmula geral I e os seus sais sâo também particularmente úteis no campo osteoarti-culatório. Em virtude da sua actividade pelos receptores de leucotrieno B4, eles interferem com este antagonista bloqueando a sua acção ao nível do receptor» f 72 72 878 ST 90 058 A sua afinidade pelos receptores de leucotrieno B4 tem sido demonstrada com sucesso medindo o seu efeito na ligação ao leucotrieno B4, marcado com tritio, usando membranas de baço de co-baia, de acordo com o método inspirado pelo método de J-B- Cheng, J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 236, 126 (1986)- Nesta técnica, os compostos de acordo com o invento são activos em concentrações compreendidas entre cerca de 0,5 e cerca de 5000 nM (CI^q) - Adiciorialmente, mostrou-se que os compostos do presente invento são antagonistas do leucotrieno B4 na técnica do antagonismo, introduzido por LTB4, da contracçâo do parenquíma pulmonar da cobaia, descrita por P- Sirois et al,, Pharmacology, 31, 225-236 (1985)- Nesta técnica os produtos são activos em concentrações compreendidas entre cerca de 1 e cerca de 10000 nM-Quando se usam os compostos do presente invento nestes testes, pode-se mostrar que estes são considerados activos como antagonistas do leucotrieno B4- Na tabela XIX seguinte mostram-se os resultados obtidos para os compostos representativos assim testados -
Tabela XIX ci50/nM composto ligação Parenquima Pulm- ácido 6-[(4,6-difenil-2-piridil)- 3 300 -oxíIhexanóico ácido 2,2-dimetil-6-[; (4,6~difeníl~2- 5 10 -piridil)oxi3hexanóico ácido 7-[(4,6-difenil-2-piridil)- 25 1300 -oxi U heptanõico ácido S-£(4,6-difenil-2-piridil)~ 50 2000 -oxi]pen tan ó i co ácido 4-[(4,6-difenil-2-piridil)- 300 -oxi]butanóico ácido 2,2-dimetil~7-[(4,6-difenil-2- 15 30 ~p i r i d i 1.) ox i 3 hep t an ó í co CI^q/πΜ composto ligação Parenquina Pul.m„ ácido 2-~fnetil~6-~[(4,ó~difenil~2···" •~piridil)Qxi] hexanóico 4 10 acido 2-etil-~6“-[(4:i6-“difenil“-2“ '™piridil)oxi] hexanóico 3 70 ácido 2™eti(496~-difenil~ “•2-'piridil)oxi]hexanóico 17 30 ácido 252““dimetil-8“[ (4,6-díf enil-2-~piridil )oxi]octanóico 22 6™ C (46-~d i f en i 1 ~·2~··ρ i r í d i 1) ox i ] hexari oa~ to de meti lo 40 >10000 ácido 6”{[4“-(4*~cloroferiil)“6™f81111-2^ -piridil]oxi}hexanóico 10 1000 ácido 232~'dimetil-*-6"{[4'~(4“Clorofe~-nil)-6-”f enil“-2-piridil]oxi}hexanóico 100 6™{í(4”C1o rof eni1)-4-fen i1-2~piri™ dil]oxi}hexanoato de etilo 5000 ácido 6-{[6~(4~c1o rof en i1)~4~feni1-2-~p i r i d i1]ox i1hexan ó ico 1000 ácido 6~{C4“(4~metoxifeni1)~6~fenil-2- ~píridil]oxi}hexanóico 15 1100 ácido 2s,2“dimetíl-6“{[4™(4~-metoxife~ nil)~6~f enil~2-~piridil]oxi}· hexanóico 50 170 ácido 2“metil~6~{[4“(4~rnetoxifenil)”-ó“ ~f enil“2~-pi ri dilHoxi} hexanóico 4 20 ácido 6”{C6~(4~metoxifenil)-4”fenil-’2~ -piridi]oxi}hexanóico 1000 ácido 6-{[6-(4--trif luorometilfeni 1)-4--f enil-2-piridil]oxi}hexanóico 1200 ácido 6~{[4s.6-~di (4-clorofenil)-2~piri-dil]oxi}hexanóico 1200 ácido 6”{[6~(4~metilfenil)~4~fenil~2” -piridil]oxi}hexanóico o o w ácido 6"{[6~(4~clorofenil)~4"(4~meto~· xif enil)”2--piridilHoxi} hexanóico 1200 >10000 composto c:i50^nM ligação Parenguima Pulm. ácido 6-{[4-(4-clorofenil)-6-(4-meto- 1700 xif enil)-2-piridil]oxi}hexanóico ácido 6-{[4-(2~f luorof eriil)-6-f enil-2- 10 -p i r í d í 1 ] ox í } hexari ó í co ácido 6-{[6-1en 11--4-(4-trifluorometil- 110 fenil)~2~piridil]oxi}hexarióico ácido ó-{[4-(3-metoxifenil)-6-fenil-2" 8 -p iridilHoxi} hexan ó i co ácido 292~dimeti1-6-{[4-(3-metox i f e~ 2 n i 1) -6-1 eni l~2~pi ridi 1 Doxí } hexan óico ácido 6-{[4,6~dí(4-metoxí f erii1)-2-pi- 3000 ridil]oxi}hexanáico ácido 6--{[4-(4--1 luoroferiil)-6-f enil-2- 3 -piridil]oxi}hexanóico ácido 2,2-dimetil-6-{X4~(4~fluorofe- 7 nil)-6-1enil-2-piridil]oxi}hexanóico ácido 6—{£6- (4~f luorof enΠ )-4-feni1-2- 30 -p i r i d i 1.3ox i}hexan óico ácido 6-{[6~(2-f luorof eni 1 )-4-1 eni 1-2- 3 "-piridil“Joxi}hexanóico ácido 6-{[6-(3-metoxifeníl)-4-fenil-2- 500 -piridil]oxi}hexanóico ácido 6-{[4~(3,4-diclorofenil)-6-fe~ 500 nil-2-piridil]oxi}hexanóico ácido 6-{[4-(4-metilf eriil)-6--1 enil-2- 15 -piridil]oxi}hexanóico ácido 6-{[4-(3-elorof eriil)-6-1 enil-2- 4 -piridil]oxi}hexanóico 6-{[ 6-(2-c lo rol eriil )-4-1 enil-2-pi ri- 1,8 dil]oxi}hexanoato de sódio ácido 6-{[4-(2-c lo rol eriil )-6-1 eriil-2- 200 piridil3oxi}hexanóico ácido 2-metíl-6-{[4-(3-cloroleníl)-6- 5,5 -1en i1-2-pi r i d i1]ox i}hexan óico 1700 200 30 800 300 1700 60 100 200 1000 ,r*f> 72 878 ST 90 058 “75“
Vi* /f
composto CI50/nH ligação Parenquima Pulm- ácido 2-metil~6-{[4-(4-clarofenil)-6- 5,5 -fenil-2-piridilIjQxi} hexanóico ácido 2„2-~dimeti 1~6-~{C4“(3“Clorofe- 13 n i 1) -6-f eri i 1 -2-p i r i d í 1 ] ox í } hexari ó i co ácido 2-metil~ó-~{[6-(2-f luorof eriil)-4- 4 -f eri i 1 -2-p i r i d i1]ox i} hexari ó i co ácido 2,2-dimetil-6-{l6-(2-fluorofe- 5 n i 1) -4-f eri i 1 -2-p i r i d i 1 ] αχ í 1 hexan ò i co ácido 6-{[0-(3-fluorofenil)-4-fenil-2- 4 -p i r i d i 1'} ox i 1 hexari ó i co ácido 6~{C4"(3~fluorofeni1)~6~feni1-2- 3 ~-piridil3oxil hexanóico ácido 2~meti(4~fluorofeni 1)-ó- 1,7 -f enil-2-pi ri dil]oxi} hexanóico ácido 6-{[4-(4-fluorofenil)-6-(2-fluo- 10 rof en il)-2-piridi IJoxi} hexanóico ácido 2-metil~ó-{[4-(3-metoxifenil)-6- 5 -f en i 1 -2-p i r i d i 1 ] ox i } hexan õ i co ácido 6-{[4~(4~metiltiofenil)~6~f©nil- 10 -2-piridil]oxi>hexanóico ácido 6-{[4-(3,4-meti 1 eriodíoxif eriil)- 1 -ó-fenil-2-ρiridil]oxi1hexanóico ácido 2-metil“6~{[4“C3,4“metílenodio- 7 xifen i1)-ó-feni1-2-pi ridiI]oxi}hexanóico ácido 2„2”dimeti 1-6~{C4~(3j,4~metileno- 7 dioxif enil)-6-f enil”2”pí ridi l]oxi} hexari óico ácido 6-{X4~(3-metiif enil)-6-f eriil-2- 15 ~-p i r i d i 13 ox i > hexan ó ico ácido 2-rneti 1-6-1))4-C4~mfôtilferiil)-6- 13 -f en i1-2-pi r i d i1]ox i > hexan ó i co ácido 6-{[4-(4-dimetilaminafenil)-6- 30 -f eni 1-2-pi ridil]oxi}hexarioico 70 1000 6 80 150 200 60 1000 20 3000 5 2 140 20 6000 76- 72 878 ST 90 058 composto ácido 6—C£4~(4-n itrofeni1)~6~feni1-2- -piridil]oxi}hexanóico ácido 6-{[4-feni1-6-(2-tíenil)~2-piri- di1]ox i}hexanó i co ácido 2,,2-dimeti 1 -6-{[4~fenil-6-(2--tienil) -2-pi ridi IJoxi} hexanóico ácido 6-{[4-fenil-6-(3-tíeníl)-2-piri-dil]oxi}hexanóico ácido 2„2-dimeti1-6-{14-feni1-6-(3--tienil)-2-piridil]oxi}hexanóico ácido 6-C(4-fenil-2-quinolil)oxi]hexa-nóico ácido 2-metil-6~[(4-fenil-2-quinolil)-oxiDhexanóico ácido 232-dimetil-6-C(4-feni1-2-quíno-1i1)ox i]hexan óico ácido 2-etil-2-metil-6™[(4-fenil~2-qui-nolil.)oxi] hexanóico ácido 7-C(4-feriil-2-quinolil)oxi]hepta“ nóico ácido 8~[(4-feni1-2-quinolil)oxi]octa~ nóico ácido 6{[4-(4-clorofenil)-2-quino'lil]~ oxi}hexanóico ácido 2-metil-6-{C4-(4-clorofenil)-2- -qu inoli1]oxi Jhexanóico ácido 2-eti1-6-{í4-(4-c1orofeni1)-2- -quinolil]oxi}hexanóico ácido 2s2“dímetil™6™{X4-(4™clorOfe- nil)-2-quinolil]oxi}hexanóico ácido 2,2-dimetil-6-{[4-(3-clorofe- ni1)-2-quinoli1]oxi}hexanóico ácido 2s2-dímetil-6-{[4~(2-fluorofe- n i1)-2-qu in o1i1]ox i}hexan óico CI50/nM ligação Parenquima Puim 50 50 300 15 1000 10 1000 5 100 700 K K. Λ v) -J U 150 110 1800 2000 30 O u 200 15 1100 800 77 72 878 ST 90 058 CI50/nfi composto ligação Parenquima Pulm» ácido 252-~dimetiI~6~{[ (4”(4~f luorof e~ n i 1) -~2-qu i η o 1 i 1 3 ox i > hexan ó i co ISO ácido 2!,2”dimeti 1~6~{X4-(3.,4-dicloro-f eri i 1) ~2™qu í η o 1 i 17] ox i } hexan ó i co 3500 ácido 2s,2-dimetil~6“C (6-clorG~4~fenil-~2-quinolil)oxi]hexanóico 2500 ácido 2s2-dimetil-ó-£ (T-cIoro-á-fenil--2-quínolil)oxi]hexan ó i co 2000 ácido 292~dimetil“6~{[4“(4~nitrofenil)~ ~2~qu í riol i 1 ]oxi} hexan óico 150 áci do 2,2-d imet i1-6-{[4-(3-metox if e-n i1)-2-qui η o1i1]ox í}hexan ói co 300 ácido 22-d i meti1-6-{[4™(4-metoxife-n i1)-2-qu i η o1iI]ox i}hexan ói co 10 ácido 2-metil~ó-{[4-C4-metoxifenil)-2-~qu i η o1i13 ox i}hexan ó i co 16 ácido 2,2-dimetil-ó~{[4-C3-talil)-2~ -•quinolil3oxilhexarióico 3500 ác i do 2,2-d i met i 1-6-{ [ 4- (4-to 1 i 1) -2-~qu i η o1i1]ox i}hexan ó i co 30 ácido 292-dimetil~6~[(7~metil~4~fenil--2-quinolil)oxí3hexanóico 2000 ácido 2j,2~dimetil”6"{C4”(4~trifluoro” metilfeníl)~2-quinolil3oxi}hexanóico 300 ácido 2,,2-dimetil”6~{[4-(4~dimetilami~ n of eri í 1) -2-qu i η o 1 i 13 ox i } hexan ó i co 30 ácido 2„2-dimetil-6-{X4-(2~tieniI)-2--qu i η o1í13 ox í}hexan ó í co 200 6-11(4,, 6-d ifenil -2-p i r i d i 1) ox i 3 hexan a-mida 160 >10000 5-{C5-(4?6-difenil~2-piridil)oxi3pen~ til}-[lH3~tetra2ole 10 10 5- {1, l-d í met i 1 -5- [ (4 * 6-d í f eri í 1 -2-pí - 7 20 r i d iI)ox i 3 P®n t iI}- [ 1H 3 - tetravô 1 e 72 878 ST 90 058 re
Clt^/nM composto ligação Parenquíma Pulm. 5- {5- [ (4-f en i 1 -2-qu i η o 1 i 1) ox i 3 pen t i 1.} - 500 - [ 1H3 -tetravô 1 e 5~{1„1-dimetil-5~[(4~f en i1-2~qu i n o~ 400 1 í 1) ox i 3 pen til} - C1H 3 ™tet razo 1 e 5~{1„1-dimetí(4-clorofen i1)-2 30 •~qu inol i 1 3 ox i } pen t i 1} ~ [' 1H ] - tet razo 1 e 5- {5- {[4- ( 4-c 1 o rof anil) -2-qu í η o 1 i 13 ~ 25 ox í > pen t i1}-[1H3-tet razo1e 2- {3- C (4,6-di fenil -2-p i r i d í 1) ox í. 3 p ro~ 100 pi.Ioxi}acetato de sódio 40 20 150 ácido 6-{t4-(4~aminofenil)”6~fenil~2“ 2 -pIr i d i13 ox i}hexan ó i eo ácido 2-metí 1 -6-{1'4-(4-aminofenil)-6- 5 ~fen i1-2-pí r i dí1]ox i}hexan ó í co ácido 2,2~d i met i1~ó~{[4~(4-am i n of e~ 10 n i1)-6-fen i1-2-p i r i d i13 ox i } hexan ó i co ácido 6-{X4-(3-amínofenil)-ó-fení1-2- 12 -pirídil]oxi}hexanóico ácido 22-dimeti 1-6~{C4-(4-aminofe~ 40 n i1)-2-qu i η o1i1]ox i}hexan ó ieo ácido ó-{[4-(4-metilamínofeníI)-6- 5 -f en i1-2-p iridi13 ox i >hexanó i co ácido 6-{l’4~(4-ísopropilaminofení 1)- 22 -6-f en i 1 -'2-p í r i d i 13ox i } hexan ó ico ácido 6-{C4-(4-benzamidofeni1)-6-fe- 4000 n i 1 -2-p i r í d í 13 ox i ]· hexan õ i co acido 6-{[4-(4-trifluoroacetamidofe- 150 n í1)-6-f en i1-2-p í r i d i13 ox í}hexan ó i co acido 6-{[4-(4-metilaminofeníl)-6-fe- 8 n i 1 -2-p i r i d i 13 ox i } -2,2-d i met i I - hexa-no ico ácido 6-{[6-(2-clorofenil )-4-( 354-rne- 2 t i 1 en odioxif en i 1) -2-p i r í d i 1.3 ox í } -2--met í1-hexan õ i co '/ 9 «··· 7# 0 72 878 ST 90 058
CIS0/nM composto ligação Pa ren qu ima Pu 1.m 5~{5—{j6-fen11-4-(3„4-metilenodioxife-n í 1) -2-p i r x d x 13 ox i } pen t i 1} -ΙΗ-tetrazoi e 2 ãcido 2„2-dimeti 1--6-[3 (3-meti 1 -4-f enil--2~quinolil)ox i3hexanóíco 8000 ácido 6-[(4-fení 1 -2-piridi 1)oxi'3hexa-nõico 900 ãc ido 6-13 ( 4-f en i 1 -2-p i r i d í I) ox i ] -2,2--di met i1-hexan ó i co 40 3000 ácido 6-{[4-(4—cIorof©nil)-2-piridil3-ox i}-2„2-dimetil-hexan 6 í co 20 ãcído 6™[(6-terc~butil-4-fen i1-2-pí rí-d i1)ox i 3 hexan ó i co 300 2000 ácido 6-[(6-terc-butil-4~fenil-2~pirí~ d i1)ox i 3-2,2-dimeti 1-hexan ói co 40 1000 áci do 6-13 (6-met í1~4~f en iI-2-p i r í d i1)-oxi3hexanõico 200 ácido 6-13(6-meti 1 -4-feni 1 -2-pirldil)-ox i 3-2,2-dimeti 1-hexan 6 i co 10 ácido 6-(3 (6-cic 1 oroprop i1-4-f en i1-2--piridi13 ox i3 hexanóico 40 ácido 6-C(6-cicloropropi1-4-f en i1-2--pí ridi1)oxi 3-2„2-dimeti1-hexan ói co 4 200 ácido 6-(3 (6-metí 1-4-feni1-2-qu inoli 1)- oxi 3 ~2 j, 2-d i met í 1 - hexanó ico 5000 4-13 (4,, 6-difen ii-2-pi ridi I) oxi 3butani-lida >1000 ácido |3(4j,6~difeni 1 -2-piridil)oxime-til3ben2õico 350 10000 N-13 4- (4 j, 6-di f eri í 1 -2-p i r í d i 1 ox í) bu ta-noxl3£iixcina 16 ácido 6-13 (4 s 6-dí f en i 1 -2-pi rimidi 1) oxi 3-hexanõico 150 áci do 6-(3 (4 „ 6-d i f en x 1 -2-p i r i rn i d i 1) ox i 3 --2„2-dimeti1-hexanóicc 10 1000 -80- -80- . ·,$# 72 878 ST 90 058
CI5(/nM composto ligação Parenquima Pulmão ido 6-í (5,6-dif eniI-2-pi ridi l) oxi li- loooo -2 9 2-d i met i1-hexan o i co 8"-' [ (5* 6 "'d i f en i 1 -2-pi r i d i 1) ox i ] octan oa- 10000 to de sódio ácido 8™{[596-bis-(4-metoxífeni i)-2- 3000 -piridi1Doxiloctanoico ácido 6-C(6-feníl-2-piridil)oxi]-2-di- 2000 meti1-hexan ó i co 8~C( 6~f en i 1 -2 ~p i r i d i 1) ox i 3 oc t an a t o de 6000 sódio ácído 22-dímeti 1 -8-(4,,5-difenil-2-pi- 2500 r í m i d i11 i o)octan ó i co ácido 8-(495-difenil-2-pirirnídí 1 oxi)oc- 8500 tanóico ácido 6-C495-bis-(4-metoxifenil)-2-pi- 8000 rimidilox i '3 hexan ó i co ácido 6-1495-difeni1-2-pírimidiltio)- 8000 hexanóico 8-(4,5-dif en i1-2-pi rim í d i11i o)octanoa- 3000 to de sódio ãc i do 6-(3 a 5-difenilfen ox í)hexan ó i co 8 ácido 7-(3-benzilfenil)-6-heptenóico 10000 ácido 7-(3-benaiIfenil)heptanóíco 7000 8- (4-fen i 1-2-qu inajzol i Ití o) octan oato 9000 de sódio 72 878 ST 90 058 -81-
A,.
Jp ^ aífc SSi£&s S
ligação (Cheng) composto % de inibição para 10 μΜ 1-1.6-( fenil-2-quinoli loxi) hexanoil12 pirrolidina ácido 7-(4-fenil-2-quinolil)~6-hepten- 27 -l-óico ácido 7-(4™fenil-2-quinolil)heptanóico 36 ácido 292~dimetil~6~[(6-fenil-2-quino- 33 lil)tio3hexanõíco ácido 6~{[4-(2~rnetoxif enil)-2~quíno~ 36 lil]oxi}-2»2~dimetil“hexanóico ácido 6-[ (ó-metoxi-4-fenil-2-quino- 30 1 i. 1) ox i ] hexan ó i co 8~C(4~fen i1~2~qu inoli1)tioUoctanoato 31 de sódio ácido 6~{X6~Tenil“4~(3!,4“dimetoxife- 21 n i 1. j -2-p i r i d i 1 ] oxi } hexanó ico ácido 6{X6~fenil~4~(4~carboxifeni1)~ 32 - 2-p i r i d i 1 ] ox i } hexan ó i co áeido 6~{[6-feni1-4-(3 a 5-d ímetoxife- 50 n i 1) "-2-p i r i d i 1 ] ox i } hexan ó i co ácido 6-[ (5»6-difenil~2*-piridil)oxi]~ 15 hexanóico ácido 6{C(5„6-bis-(4-metoxifeni1)-2- 37 -p í r i d i13 ox i}hexan ó i co ácido 6~-C4j,5-bis~(4-clorofenil)“2-pí~ 48 rimidiloxi^hexanóico ácido 7-(4a5-difeni1—2-pi rimidiloxi)- 22 heptanóico ácido ó-(4»5~difenil~2~pirimidiloxi)~ 35 hexanóico
Adicionalmentes os compostos abrangidos pelo âmbito do presente invento possuem a vantagem de terem uma toxicidade muito baixa» Tal como se demonstra em ratinhos., a toxicidade é* geralmente,, maior do que 200 mg/kg» pela via oral»
Podem-se usar outros testes para determinar a eficácia dos compostos do presente invento., tais como os que a seguir se descrevem» Pode-se usar o ensaio de ligação de LT64 à membrana poli-tnorfonuclear de cabaia para determinar quais os compostos que exibem propriedades de ligação aos receptores de LTB4» Os compostos activos neste ensaio podem depois ser submetidos ao ensaio de agregaçãos induzida por LTB4* de PMN peritoneal de cobaía. 0 ensaio de agregação induzida por LTB4 determina a actividade antagonista de um composto» Usa-se o ensaio de papuias, introduzidas por LTB4s de cobaia para determinar a actividade in vivo»
Ensaio.......para......inibidores.......da........liciacâo.......de.......LTB (H^).........a........membranas de.....leucócitas.....oolimorfonucleares de.....cobaia
Preparação dos compostos teste
Oissolvem-se os compostos até uma concentração 100 vezes mais elevada do que a maior concentração desejada para os testes» Dilui-se o composto em série de modo a que todas as diluições sejam 100 vezes mais elevadas do que a concentração desejada para o ensaio- Os compostos são., tipicamente,, dissolvidos em DMSQ» Se os compostos são insolúveis em DMSQ» aquecem-se ou sonicam-se as soluções para introduzir a solubilização» Os compostos podem também ser dissolvidos em etanol»
As concentrações finais para ensaio em DMSO e etanol podem ser tão elevadas quanto 1,0 % a 2S0 % (v/v)3 estas concentrações não têm quaisquer efeitos mensuráveis na ligação especifica»
Preparação da.....fraccão.....de.....receptores.....de membrana
Para obter os leucócitos polimorfonucleares (PMN), injeetam--se 25-30 cobaías Hartley macho (250-350 g) „ intraperitonealmen-te, com 6 mi de uma solução de caseinato de sódio a 8 %„ Apos 18 a 24 horas,, sacrificam-se as cobaias por decapitação. Lava-se a cavidade peritoneal com 15 ml de tampão de isolamento» Recolhem-se as células e centrifugam-se a 200 κ g durante 10 minutos» Os glóbulos vermelhos contamiriantes podem ser removidos por iise hípotóniea» Ressuspendem-se as células em tampão de isolamento e centrifugam-se como anteriormente» Fíltram-se •83” ST 90 058 através de gase e centrifugam~se de novo- Suspende-se o sedimento resultante em 3 ml de tampão de sonícação, contam-se e ajusta-se até uma concentração de lxlO8 células/rnl„ Esta suspensão é lísada em gelo com 5 impulsos de 30 segundos separados por intervalos de 1 minuto. 0 homogeneizado é centrifugado a 200xg durante 10 minutos a 4°C. As alíquotas de sobrenadarite são transferidas para tubos de centrifugadora de alta velocidade (1 tubo para 3 cabaias)- Os tubos são centrifugado® a 49000xg durante 15 minutos a 4*0» Ressuspende-se o sedimento aplicando três impulsos de 5 segundos de sonícação, separados por intervalos de 20 segundos» Centrifuga-se esta suspensão a SOOOOxg durante 2o minutos a 4*0« Armazena-se o sedimento a ~70°C durante até 3 meses«
Para o seu uso no ensaio de ligação, descongela-se o sedimento á temperatura ambiente e suspende-se em 9 ml de tampão de ensaio (pode ser necessário uma sonicaçao).
Ensaio de.....ligação
Cada tubo de ensaio (16x100 mm) contém o seguinte: 345 ml de tampão de ensaio 5 ml de composto teste ou de solvente 50 ml de (0,50 nM) 100 rnl de preparação de proteína (0,2 mg)
As incubações são realizadas a 30"C durante 40 minutos num banho de água» As reacções são iniciadas pela adição da solução de LTB^-H^» As amostras são recolhidas usando um colector Brandel M24 para os ensaios de ligação» Os tubos deverão ser lavados com um total de 15 ml de tampão de lavagem frio»
Os filtros são transferidos para frascos de cintilação de plástico de 7 ml aos quais se adicionam 6,0 ml de fluido de cintilação apropriado (p„e„, Scintivers#^ „ Após se deixar a equilibrar durante 12 horas, conta-se a radíoactividade com um contador de cintilação de liquido apropriadamente ajustado para o trítio»
Os tubos de ensaio de controlo requeridos incluem o seguin- 72 878 ST 90 058 -84-te: (a) Ligação total: Não se adiciona composto teste; substitui-se com tampão. (b) Ligação não específica: Adiciona-se ligando não marcado numa concentração 1 μΜ. (c) Controlos de solvente: Se se dissolve o composto teste num solvente, são necessários controlos, para a ligação total e para a ligação não Específica, contendo solvente mas não contendo os compostos. Cálculos A ligação específica é definida como sendo a quantidade de radio-ligando que não se liga em relação ao excesso de 1000 vezes, i.e., ligação total menos a ligação não específica. Esta definição operacional é verificada por análise de Scatchard da ligação total. A inibição de ligação específica é definida como a diminuição da ligação específica provocada pelo composto teste, SBq SBj _ x 100
SBC onde SBC é a ligação específica na ausência de composto teste e SBy é a ligação específica na presença de composto teste. Os valores de CI50 (concentrações requeridas para inibirem a ligação específica em 50 %) são determinados por análise gráfica da ligação específica observada na presença de várias concentrações de composto teste.
Os resultados deste teste indicam que os compostos do presente invento exibem valiosas propriedades de ligação dos recep-tores de LTB4 que são úteis no tratamento de condições inflamatórias e de respostas de hipersensibilidade.
Formação de Pápulas introduzida por LTB1 na cobaia 0 LTB4 desempanha o papel de um mediador na inflamação celu- .....?ÍJ -85 :nigs* 72 87S ST 90 058 lar induzida- A indução do quimiocinése e de quimiotaxía de PMN e de macrofagos pelo LTB4 têm contribuído para a sua associação com os aspectos vasculares de reacções inflamatórias agudas..
Neste teste, a injecção intradérmica de 0,1 ml de uma solu-çâo de 10 mg/ml de LTB4 na pele das costas da cobaia provoca a formação de uma pãpula- Esta papula é visualizada pela injecção intravenosa prévia com o indicador a 1 % de corante Azul de Evan-Após uma incubação durante 2 horas, após o desafio com LT84, as cobaias são mortas sem sofrimento por asfixia com C02« As suas peles dorsais são reflectidas e os diâmetros dos locais desafiados são comparados com os dos locais injectados com veículo de controlo-
Preparação e rfianuseamento.....das.....cobaias
As cobaias têm de estar de quarentena durante 5 a 7 dias antes do estudo- No dia antes do teste, barbeiam-se os membros traseiros e dianteiros tendo o cuidado de não ferir a pele- Após o barbeamento, as cobaias não são alimentadas, mas é-lhes proporcionada água-
Nq dia do teste as cabaias são pesadas identificadas com uma marca de tinta designando-os por números de 1 a 5 em cada grupo- Os grupos são constituídos por distribuição aleatória-
Fr.SBftCfl£fto e via de.....administração.....dos.....compostos
Os veículos orais são o polietilenoglicol (PEG 400) (2 ml/kg) e o metocel ίΰ,5 p/v) (10 ml/Kg) „ a exposição aos ultra— -sons de um sonicador fâranson assegura a uniformidade da suspensão ou a dissolução dos compostos teste- Os compostos para a dmí-nístração parentéríca são dissolvidos etn solução salina com o auxílio de HCi 0,iN e de NaOH 0,1H e, depois ajusta-se o pH até próximo da neutral idade -
Ainda que os compostos teste sejam usualmente administrados pela. via oral, podem—se usar outras vias de administração, tais como a via intravenosa, íritraperitoneai ou subcutânea-„ 72 878 ST 90 058 -86-
Preparacão de leucotrieno para inieccão íntradérmica 0 LTB^ é obtido na forma de uma solução de reserva (50 mg/ml) em etanol e é armazenada a -80°C até o seu uso ser requerido. A solução de reserva ou uma sua alíquota apropriada é transferida da ampola para um frasco de vidro de 10 ml usando uma pipeta de pasteur. A solução de reserva é depois evaporada até à secura sob uma corrente estacionária, lenta, árgon gasoso.
Faz-se borbulhar árgon gasoso, numa solução de 0,25 / de albumina de bovino em solução salina tamponada com fosfato, até se atingir o ponto de saturação (em aproximadamente 5 minutos). Este veículo saturado com árgon é depois usado para reconstituir o resíduo de reserva de LTB4 evaporado, obtendo-se uma concentração final de trabalho de 10 μο/πιΐ. 0 frasco, com rolha de borracha, de solução de trabalho de LTB4 é mantido em gelo durante o estudo.
Preparação da solução de corante de Azul de Evan
Em virtude de o Azul de Evan ser um marcador facilmente visível que se liga às proteínas de plasma, ele foi seleccionado para auxiliar o investigador na medição das pápulas induzidas durante o estudo. 0 corante Azul de Evan é dissolvido, na forma de uma solução a 1 % p/v, em solução salina fisiológica a 0,9 % p/v. 0 número de seringas descartáveis de plástico de 1 ml, equipadas com agulhas de calibre 27, de 12,7 mm, e cheias com a solução de corante a 1 %, é determinada pelo número de animais que se espera incluir no estudo.
Condução de uma experiência
Os compostos teste ou os seus controlos apropriados são administrados oralmente com cânulas de doseamento de 76,2 mm, calibre 16. Imediatamente após o doseamento, a cobaia é injectada intravenosamente com 1 ml de corante Azul de Evan a 1 %, na veia digital do membro traseiro, esquerdo ou direito, barbeado. Esta injecção é muito facilitada pelo uso de uma seringa de plástico de 1 ml, provida com uma agulha de 12,7 mm, calibre 27. Imediatamente após a injecção com Azul de Evan, a cobaia é injectada, in-tracutaneamente em cada um de dois locais, na linha média dorsal
72 878 ST 90 058 barbeada com 0,1 ml da solução preparada de LTB4, saturada com árgon (1 úg/0,1 ml). Um terceiro local é injectado intracutanea-mente com a solução de albumina de bovino a 0,25 %, saturada com árgon, em solução salina tamponada com fosfato, para servir como controlo de veículo.
Duas horas após o desafio, as cobaias são mortas sem sofrimento por inalação de dióxido de carbono. O dióxido de carbono é administrado por inserção de um tubo de borracha ligado da botija a um saco de plástico contendo o grupo engaiolado de cobaias. A asfixia ocorre em cerca de 5 minutos.
Após a morte, as peles dorsais são reflectidas para permitir a medição de dois diâmetros prependiculares das pápulas resultantes. A área de cada pápula é determinada usando a fórmula: Area=Ttr2. Cálculos e estatísticas
Para cada cobaia, estabelece-se a média das áreas de pápula para os dois locais de injecção, após se ter feito a correcção para ter em conta o efeito da área de pápula induzida pela solução a 25 % de albumina de bovino em veículo de solução salina tamponada com fosfato. Calcula-se então a área média para cada grupo de tratamento com o seu desvio padrão correspondente. A equação seguinte é usada para calcular a percentagem de inibição da área de pápula de controlo, tratada com veículo, por tratamento com o composto de teste:
Area de pápula média [controlo] - Area de pápula média [tratada]
Area de pápula média [controlo]
Em experiências de dose múltipla, a dose de um composto teste que provocará uma inibição de 50 % (ED5Q) pode ser calculada a partir da equação de regressão para a resposta, como percentagem de inibição (y) e logaritmo da dose (x) e estimando o valor de (ED50) a partir da equação: y(5Q) = b * m, onde: -88- 72 878 ST 90 058 y = inibição de 50 % x = dose de composto teste b = declive da curva dose-resposta, e m = ordenada na origem da curva dose-resposta.
Os limites de confiança a 95 % de ED5q são calculados, a partir da equação de regressão pelo método de Litchfield e Wilco-xon onde:
ED25 = y(25) = bx + m, ED75 = y(75) = bx + m e (ed75/ed50) + (ed50/ed25) s = _ 2 onde S é a função de declive usada para calcular o factor limite fED5Q = 2,77/ N uma vez que fED50 = S. 2,77 é um valor estimado, N é a raiz quadrada do número de animais usado para todas as doses e fEDejq e o factor para determinar o limite superior (RU) e inferior (RL) da ED50: RU = ED50 x fED50 e RL = ED50 : fED50. A significância estatística de qualquer inibição provocada por tratamento com um composto teste pode ser calculada por aplicação do factor t de Student ("duas caudas") aos valores experimentais.
Estudo de validação e de especificidade A dose de desafio de 1 μ9/0,1 ml/local de LTB4 foi seleccio-nada para determinar a reproductibilidade, sensibilidade e facilidade de medição da pápula resultante. Os estudos têm indicado que a dimensão das pápulas induzidas por LTB4 está relacionada directamente com a dose administrada
Seleccionaram-se 2 horas de incubação, após o desafio intra-dérmico com LTB4, como tempo de rotina para o estudo. Estudos de duração realizados evidenciaram a produção de pápulas reprodutíveis, mensuráveis, ao fim de 2 horas.
Em face dos resultados obtidos quando se submetem os compostos do presente invento a este teste, pode-se demonstrar que es- -89- -89- ? 72 878 ST 90 058 tes indicam valiosas propriedades como antagonistas de LTB4.
Um outro teste que pode ser usado para determinar a capacidade dos compostos do invento em exibirem actividades de antagonistas de LTB4, é o que a seguir se descreve:
Ensaio de Agregação de Leucócitos Polimorfonucleares de Cobaia
Isolamento dos PNN de cobaia
Injectam-se, intraperitonealmente, 6 ml de solução de casei-nato de Na a 6 % (em solução salina), em 2 cobaias macho (250-300 ^ g) ligeiramente anastesiadas com C02 ou com éter. No dia seguinte (18-24 horas após a injecção) sacrificam-se os animais por decapitação ou por sobre-dose de 002, de acordo com o S0P para métodos de estudo de laboratório não clínico.
Remove-se a secção da linha média da pele abdominal e injectam-se na cavidade abdominal 13 ml de tampão de Hanks (contendo 500 μΐ de EDTA 10 mM/500 ml de tampão de Hanks) mais 2 ml de solução de citrato de Na a 7 t Balouça-se a cobaia, para a frente e para trás, 5 vezes. Faz-se uma pequena incisão do lado esquerdo da linha média da parede abdominal (evitando cortar vasos sanguínios evidentes). Usa-se uma pipeta de pasteur boleada para transferir o tampão mais as células da cavidade abdominal para dois tubos de centrifugadora Nalgene (Oak Ridge) lavados (metade de tampão e de células em cada tubo). Depois enchem-se os tubos até 50 ml com tampão de citrato-Hanks adicional e centrifugam-se a 4000 rpm durante 10 minutos.
Ressuspende-se cada sedimento em 1 ml de tampão de cítrato--Hanks e, depois, dilui-se até 50 ml com o mesmo tampão. Incubam--se as células durante 30 minutos á temperatura ambiente num misturador de alíquotas Hema-tek. Filtram-se as células através de 2 camadas de gase para provetas de plástico de 50 ml para remover os agregados de PMN e , depois, transferem-se para tubos de centrif ugadora Nalgene, de 50 ml, lavados recentemente.
Centrifugam-se as células durante 5 minutos, ressuspendem-se em 50 ml de tampão fresco, centrifugam-se de novo e, depois, res-suspendem-se em 3 ml de tampão de Hanks isento de citrato. (Após qualquer centrifugação as células são sempre ressuspendidas primeiro em 1 ml do tampão fresco desejado).
Uma alíquota das células lavadas, diluida 50 vezes é contada usando um microscópio e um hemacitómetro.
Os PMN são contados como se segue: 1. Diluem-se 50 μΐ de células em 450 ml de tampão de Hank. 2. Diluem-se 50 μΐ de (1) com 150 μΐ de tampão de Hank mais 50 μΐ de azul de toluidina (definição total de 50 vezes). Adicionaram-se 10 μΐ de 2 ao hemacitómetro e contam-se as células em 16 quadros grandes (volume contado = 1 μΐ)- Observa-se o hemacitómetro com uma ampliação de 40 vezes. As células não coradas são PMN. Cálculos: admitindo que se contam 149 células. nQ de células contadas/ml x factor de diluição x 2 m Volume _ = final de concentração final de células desejada tampão ne- cessárío/ml de células células/ml=149/0,0001=1490000 células/ml 1,49x10^x50x1 7,45xl07 _ = _ = 2,48 ml/ml de células contadas 3xl07 3xl07
Assim, as células têm de ser diluídas 2,48 vezes com tampão de Hanks (2,48x3=7,44 ml; 7,44-3,0=4,44; adicionam-se 4,44 de tampão aos 3 ml de células lavadas). Isto resulta em 7,44 ml de células com uma concentração de 3xl07 células por ml.
Ajustamentos de instrumento
Colocam-se as "cuvettes" contendo lxlO7 células/ml (166 ml
72 878 ST 90 058 -91- de PMN mais 344 ml de tampão) mais barras de agitação magnéticas nas cavidades de amostra do agregómetro. Liga-se o Chart Advance com 30 cm/h. Ajustam-se os comandos de atenuação para a gama média e diminuem-se os ajustamentos de escala de mV do registador para a escala dos 50 mV. Carrega-se no botão de "zero" vermelho no agregómetro e anotam-se as posições exactas das canetas do registador. Rodam-se os comandos "PPP" do lado esquerdo do agregómetro, para cada posição de "cuvette" para a esquerda ou para a direita, de modo a que as canetas do registador associadas se movam para as posições exactas mostradas quando se carrega no botão "zero" vermelho. Os circuitos eléctricos estão agora "equilibrados". Excepto para pequenos ajustes de equilíbrio não se fazem quaisquer outras modificações nas posições das canetas por ajustamento dos comandos "PPP".
Retira-se uma das "cuvettes" do agregómetro e observa-se o movimento da caneta do registador na direcção positiva. Substitui-se a "cuvette". Usando o botão zero do registador, move-se a caneta do registador, na direcção positiva para a linha de 95 % do papel de registo. As canetas não se deverão agora mover quando se carrega no botão do "zero" vermelho. A caneta também não se deverá mover quando a gama de sensibilidade de mV é mudado para a escala de 20 ou de 10 mV (deixa-se na escala dos 10 mV). A agregação de PMN deverá fazer com que a caneta se mova na direcção "negativa" ao longo do papel de registo. Fazem-se ajustamentos comparáveis para o segundo canal do agregómetro mas ajusta-se a caneta do registador a zero no lado oposto do papel de registo. Finalmente, carregar no botão do zero, quer do registador quer do agregómetro, não deverá fazer com que as canetas se movam mais do que um mm ou dois. Esta configuração do instrumento resultará numa deflecção máxima da caneta após a agregação das células.
Estudos de Agregação A uma "cuvette" contendo 334 ml de tampão e uma barra de agitação magnética, adicionam-se 166 μΐ de PMN, 10 μΐ de Caz+/Mg2+ (70/et mM; 1,4/0,7 mM de concentração final) e 5 μΐ de
72 878 ST 90 058 -92- citocalasina-β 10 μΜ, deixa-se aquecer no agregómetro (37°C) durante 5 minutos e, depois, adicionam-se 1 ml de composto teste em DMSO ou DMSO transportador sozinho. Observam-se os efeitos do composto, se se verificarem alguns, durante 2 minutos, depois adicionam-se 5 μΐ do agonista de desafio (LTB4, PAF, etc.) e observa-se a resposta durante, pelo menos, 2 minutos. As concentrações padrão de agonistas usados neste ensaio são: ácido araquidónico, 6 μΜ; LTB4, 0,3 mM; PAF, 30 pM; e FMLP, 0,6 nM. A agregação é quantificada medindo, em milímetros, a deflec-ção máxima média da linha da caneta no período de 1 minuto, ou inferior, após a adição de LTB4. Uma resposta máxima a um desafio de controlo com ácido araquidónico pode-se desenvolver mais lentamente que esta.
Cada canal de registador-agregómetro deverá incluir a sua própria série de agregações de controlo. Todos os compostos deverão ser testados pelo menos duas vezes para cada concentração de interesse. A actividade inibidora observada é expressa como variação (inibição) percentual média observada em relação aos controlos determinados em cada canal. Os controlos têm de incluir os brancos de solvente apropriados.
Os resultados do teste anterior demonstram que os compostos abrangidos pelo âmbito do presente invento inibem a actividade do ltb4. 0 presente invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo um produto com a fórmula geral I, ou um seu sal, opcionalmente, combinado com qualquer outro produto compatível, que pode ser inerte ou fisio-logicamente activo. Os compostos do presente invento podem ser administrados, na forma de uma composição, a um mamífero hospedeiro, com uma variadade de formas adaptadas para a via de administração escolhida, i.e., parentérica, oral, rectal ou tópica. Neste contexto, a administração parentérica inclui a administração pelas vias seguintes: intravenosa, intramuscular, subcutânea, intra-ocular, intra-sinovial, transepitelial incluindo transdér- ο 72 878 ST 90 058
„93 mica, oftálmica, sublingual e bucal; a administração tópica inclui a oftálmica, a ocular e a inalação nasal por insuflação e aerossol e a administração rectal inclui a sistémica» 0 composto activo pode ser administrada oralmente, por exemplo, como um díluente inerte ou com um transportador alimentar assimilável, ou pode estar contido em cápsulas de gelatina de
invólucro duro ou mole, ou pode ser prensado na forma de comprimidos, ou pode ser incorporada directarnente com a comida da dieta,, Para administração terapêutica oral, o composto activo pode ser incorporado com excipiente e usado na forma de comprimidos ingeriveis, comprimidos bucais, troeiecos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas e similares» Como exemplos de com posições sólidas para administração oral podem-se usar, comprimidos, pílulas, pós ou grânulos,. Estas composições e preparações deverão conter pelo menos 0,1 % de composto activo» A percentagem usada nas composições pode variar e, convenien'temente, poderá estar compreendida, entre cerca de 2 e cerca de 6 % do peso da unidade. A quantidade de composto activo nestas composições terapeu-ticamente úteis é tal, que se obtém uma dosagem adequada» As composições ou preparações preferidas, de acordo com o presente invento, são preparadas de modo a que uma forma de unidade de dosagem oral contenha entre cerca de 50 e 300 mg de composto acti
vo
Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e similares podem conter também o seguinteπ um aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábica, amido de milho ou gelatina; excípientes tais como fosfato de dicáleio; um agente desintegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente edulco-rante tal como sacarose, lactose ou sacarina, ou um agente aroma-tízante tal como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria ou aroma de cereja» Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, esta pode conter, para alem dos materiais do tipo anterior, um transportador líquido» Podem estar presentes vários outros materiais, tais como revestimentos, ou que de outro modo modificam a forma tísica da unidade de dosagem» Por exemplo, os comprimidos. 94- ST 90 058 pílulas ou capsulas podem estar revestidos com goma-laca, açúcar ou com ambos,. Um xarope ou elixir pode conter o composto activo, sacarose como agente edulcorante, rnetil e propilparaberios como conservantes, um corante e um aroma tal como aroma de cereja ou de laranja^ Claro que quaiquer material usado na preparação de qualquer forma de unidade dosagem deverá estar farmaceutícamente puro e deverá ser substancial mente não tóxico nas quantidades usadas,, Adicionalmente, o composto activo pode ser incorporado em preparações e formulações de libertação retardada™
As composições para administração parentérica podem ser soluções, suspensões ou emulsões, estéreis, aquosas ou não aquosas™ As soluções do composto activo como base livre ou corno sal farmaceutícamente aceitável, podem ser preparadas em água, adequadamente, misturados com um surfactante tal como hidroxipropil-ce 1 u 1 ose™ Como so 1.verite ou meio podem-se usar propiIenog 1 ico 1 , polietilenoglicoi, óleos vegetais, em particular o azeite, e ésteres orgânicos irijectáveís, por exemplo, oleato de etilo™ Estas composições podem conter também adjuvantes, em particular, agentes molhantes, emulsionantes ou díspersantes™ A dispersão pode ser também preparado em giícerol, polietilenoglicoís líquidos, e suas misturas, e em óleos™ Sob condições de armazenamento e uso vulgares, estas preparações contêm um conservante para evitar o crescimento de microrganismos™ A esterilização pode ser realizada de várias formas, por exemplo, usando um filtro bacteriológica, por incorporação de agentes esterílizantes na composição, por irradiação ou por aquecimento™ Podem também ser preparadas na forma de composições sólidas estéreis para serem dissolvidas na altura, do uso em água esterilizada ou em quaiquer outro meio estéril injectável™
As composições para administração rectal são supositórios ou cápsulas rectaís que podem conter, para além do produto activo, excípientes tais como manteiga de cacau ou Suppocire™ As composições para administração tópica podem ser, por exemplo, pomadas ou loções„
As formas farmacêuticas para uso injectável incluem soluções 72 878 ST 90 058 ou dispersões aquosas estéreis e põs estereis para preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis estéreis» Em todos os casos a forma tem de ser esteril e tem de ser fluida de modo a permitir a fácil aplicação com uma seringa. Pode ser estável nas condições de fabrico & de armazenamento e tem de ser preservada contra a acçâo contaminante de microrganismos tais como bactérias e fungos» 0 transportador pode ser um solvente ou um meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanoi, um poiiol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol liquido e similares), as suas misturas adequadas e oleos vegetais» A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, peio uso de um revestimento tal como lecitina, peia manutenção da dimensão de partícula requerida no caso de uma dispersão © peio uso de surfactantes» A prevenção da acçâo de microrganismos pode ser conseguida por vários agentes ariti-bactérianos e antí-fúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanoi, fenol, ácido sórbico, time-rosal e similares. Em muitos casos será preferível incluir agentes isotónicos, por exemplo, açucares ou cloreto de sódio, ή absorção prolongada das composições Ínjeetáveis é conseguida incluindo, nas composições, agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina»
As soluções injectáveis estéreis são preparadas por incorporação do composto activo, na quantidade requerida, no solvente apropriado, com os vários outros ingredientes enumeradas anterí-ormente, conforme necessário, seguindo-se uma esterilização por filtração» (áeralmente, as dispersões são preparadas por incorporação dos vários ingredientes activos esterilizados, num veiculo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos de entre os enumerados anteríormente» No caso de pós estéreis para a preparação das soluções injectáveis estéreis, os processos de preparação preferidos são a secagem sob vácuo e a técnica de iíofílizaçâo peia qual se obtém um po do ingrediente activo, conjuntamente com qualquer ingrediente adicional desejado, a partir de uma sua solução previamente esterilizada por filtração»
Em terapia humana, os produtos de acordo com o invento podeiri •96* 72 878 SST 90 058 ser particularmente utais no tratamento de doenças de origem inflamatória» Provaram pois ser muito úteis em patologia osteoar-ticulatória no tratamento de artrite» de políartrite reumatóide, de espondiloartríte, de gota, de artrose, de condrocalcinose, bem como de outras patologias inflamatórias que afectam os pulmões» os tractos digestivos (colite uIcerosa, inflamação hepática, cirrose, doenças do colon, doença de Crohn)„ a pele (psoriase, hei.....- pes, acne, eritema, eczema., dermatite), os olhos, os tractos nasais, a cavidade bucal e os dentes» Podem ser também usados no tratamento de alergias nasais e dos brônquios (asma). Os produtos de acordo com o invento podem ser também úteis no tratamento de inflamações associadas à aceitação de implantes, melhorando a sua compatibilidade com o tecido envolvente,. Podem também desempenhar um papel na imuno-regulação (doenças auto-imunes), na isquemía e na reperfusáo (a cardíaca em particular),, Estes produtos podem também exercer um efeito benéfico no tratamento de hipertermia e da dor» 0 médico determinará a dosagem dos presentes agentes terapêuticos que será a mais adequada para a profilaxia ou tratamento e que variará com a forma de administração e com o composto particular escolhido e, também, com o paciente particular que está a ser tratado» De um modo gerai, o médico desejará iniciar o tratamento com pequenas dosagens, continuando com pequenos incrementos até se atingir o efeito óptimo sob as cireunstâncias presentes» Cieralmente, a dosagem terapêutica estará compreendida entre o,i e 100 M/dia ou de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia, ou superior, se bem que possa ser administrado em várias unidades de dosagem diferentes» Para administração ora), são requeridas mais elevadas» De um modo geral, o médico determinará a dose que julgue mais adequada dependendo da idade, do peso e de outros factores próprios do indivíduo em tratamento» mini· tado riu, reza
Os compostos terapêuticos do prostrados a um mamífero, sozinho ou res farmaceuticamentfô aceitáveis. sente invento podem ser adem combinação com transpor-como anteriormente se refe- cuja proporção é dete quim ica do composto, rminada pela solubilidade e pela natu-pela via de administração escolhida e -97- 72 878 ST 90 058 pela prática farmacêutica convencionai
Os exemplos seguintes ilustram as composições de acordo com o invento»
Exempl.Q.....0.
Preparam-se, de acordo com a técnica usual, comprimidos do produto activo possuindo a composição seguintes
Acido 2,2-dimeti1-6~[(4,6-di f en i1™2™pi ri di1)oxi j hexanóico......................... 100 mg amido.........„.....„„ 332 mg si 1 ica... - __________ _______________ h 120 mg estearato de magnésio................. 12 mg E.xenip'lp.....tí.
Preparam-se., de acordo corri a técnica usual, comprimidas do produto activo possuindo a composição seguinte" 5-{2,2-dimetí 1 -5-1~ (4,6-díf enil-2-piridil)oxi.]pentil}-‘~[iH]-tetrazole.....*„..............100 mg •332 mg 120 mg amido»„, si. li ca.,» estearato de magnésio.............. 12 mg

Claims (13)

  1. *çsm 72 878 8Τ 90 058
    -98- Β.....£.....I.....V.....ϊ.....Ν.....Ρ.....1.....0.....Ó.....£.....0.....£.....S 1 - Processo de preparação de um composto de fórmula
    na qual. m é i-8, n ê 0-8 e n+m é 2-9 X é S, 0 , NR", 0R?R5, CRs-CR ígação; Y é c, 0 , HR", CR^r, CR’-CR CQ-NR", NR''-C0, CHR5-0 ou uma CQ-NR" „ NR" --C0 , 00, CR * -OH „ fenilena, naftileno ou um grupo cicleno, contendo azoto, de fórmula R “(O).—
    (CH2). na qual o Y2 são, um iridependen temente do outro, CR’ ou N, e e O ou 1 e é 0 quando Yj_ é N e p é i~3; W e Z são, um índependentemente do outro CR’ ou N desde que, quando ambos W e Z são N, n+m seja 2-65 R e R3 são, um independentemente do outro, R^ ou R^-alquilo inferioi— ou grupos R e/ou R’ vicinais em conjunto ou grupos Rs e R" vicinais em conjunto podem ser -(CHgly- onde y é 2,4, formando assim um anel de 4-6 membros e grupos R e/ou R’ geminais podem formar em conjunto um substituínte espiro, -CH->-(CH^) 7~Citr onde z é 0-4 ou um substituínte alquilidenilo, ~CHR-S, onde R^ é hidrogénio ou alquilo? R" também pode ser hidrogénio, alquilo ou araiquilo; Rjl é hidrogénio, alquilo, aleeniio, cicloalquilo, aralquiio, arilo, hidroxí, alcoxí, aríloxi, araicoxi, acilo, halo, amino, mono- e dialquílamino, aralquilamíno, acilamíno, carboxi, carbal-coxi, carbamilo ou mono- e dialquíIcarbamilo; 99™ 72 878 ST 90 058 R2> Rg © são, uns independentemente dos outros, Rj, r ^ -alquilo inferior- ou um grupo heteroarilo ou arilo mono- ou biciclico opcionalmente substituído contendo cerca de 5 a cerca de 12 átomos, onde cada anel contendo o referido grupo contém 0-2 heteroãtomos seleccíonados de entre N, 0 ou s desde que os referidos heteroátomos não sejam átomos de oxigénio e/ou enxofre vicinais & ainda desde que pelo menos um de R2, Rg e R4 seja o referido grupo arilo ou heteroarilo; ou, R2 © Rg ou Rg e R4 em conjunto com o anel ao qual estão ligados podem formar um sistema em anel biciclico condensado £5,63» [6,6j ou opcional mente substituído que pode conter 0-2 heteroátomos em cada anel, seleccíonados de entre N„ ϋ e s, desde que os referidos heteroátomos não sejam átomos de oxigénio e/ou enxofre vicinais; R4 também pode ser X-|™(CH2) ^-Rg desde que Rg seja o referido sistema em anel de arilo mono- ou biciclico, x_j é S, 0, NR", CR *R * ou CO e t é 1-4; e Q é C00Rfe, COOM, C0NR7R7, CN, C0NHS02R6, tetrazolilo ou tetrazolilo substituído com alquilo, carboxialquilo ou carbalco-xialquilo e O II
    onde R6 é hidrogénio, alquilo ou aralquilo, R? é hidrogénio, alquilo, aralquilo ou cicloalquilo, M é um sal de metal ou amoníaco e Ry e R? em conjunto formam um anel de 3-6 membros desde que R7 seja hidrogénio quando R2 © % em conjunto ou Rg e R4 em conjunto formam um anel condensado e n+m<5; ou de um seu sal farmaceutícamente aceitável. caracterízado por compreender A - a reacção, em meio básico, de urn composto de fórmula (segue fórmula) •100" 72 878 ST 90 058 K 1 K 1 1 On - \ I 1 ' ~ (C) I 1 R 1 R* m - Q na qual Q é um nitri lo, um éster ou um tetrazolilo e L é um grupo que se despede, com um composto de fórmula
    X-H e quando se deseja preparar um composto para o qual Q é um radical carboxi, a conversão do éster obtido num ácido e/ou, quando necessário, a conversão do produto obtido num sal; ou B - a reacçao de um composto hidroxi, tiol ou amino de fórmula R R’ h-x - (c)n - y ” (c)m - q R R" na qual Q é um nitrilo, um éster ou um tetrazolílo, com um composto de fórmula
    na qual L é um grupo que se despede e quando se deseja preparar um composto para o qual Q è um radical carboxi, a conversão do éster obtido num ácido e/ou, quando necessário, a conversão do produto obtido num sal; ou C - a reaeçâo, em meio básico, de um composto de fórmula (segue fórmula) 72 878 ST 90 058 "•‘ϊ»
    "101' Rs m h™y ~ (e)m na qual Q é um nítrilo, um éster ou um tetrajzolilo e L é um grupo que se despede, com um composto de fórmula
    R I x - (C), - L i R © quando se deseja preparar um composto para o qual Q é um radical carboxi, a conversão do éster obtido num ácido e/ou» quando necessário, a conversão do produto obtido num sal; ou D - a reacçao de um composto de fórmula R” R" na qual Q é um nitrilo, um éster ou um tetrajzoliio e L e um grupo que se despede, com um composto hídroxí, tiol ou amino de fórmula
    e. quando se deseja preparar um composto para o qual Q é um radical carboxi, a conversão do éster obtido num ácido e/ou, quando necessário, a conversão do produto obtido num sal; ou E - a conversão de um nitrilo de fórmula geral::
    72 878 ST 90 058 „ . ,*· " -102- num radical ácido, amida ou 5~tetrazoliIo, sem afectar o resto da moléculas ou F - para preparar um composto de fórmula 1 no qual R2 ®/°u R4 contêm um substituinte amino, a conversão de um composto de fórmula 1, no qual o(s) referido(s) radical(ís) contêm um substituinte nitro, por redução do radical nitro, sem afectar o resto da molécula, e em seguida, opcionalmente, a conversão do produto obtido num sais ou G - para preparar um composto de fórmula 1 no qual R2 e/ou R4 contêm um substituinte alquilamino ou dialquílamino, a conversão de um composto de fórmula 1, no qual o(s) reter ido (s) radical(is) contêm um substituinte amino por alquilação do radical amino, sem afectar o resto da molécula, e em seguida, quando necessário, a conversão do produto obtido num sal; ou H - para preparar um composto de fórmula 1 no qual e/ou R2 contêm um substituinte bermailamino ou trifluoroacetamido, a conversão de um composto de fórmula 1. no qual o(.s) referido(s) radical(is) contém um substituinte amino, por acilação do radical amino, sem afectar o resto da molécula,
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto preparado m ser 1 e n ser 1-7; X ser 8 ou 0; Y ser 0 ou CfU; A*. * Z ser N e W ser CR"; R e R’ serem, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo; R? e R4 serem, um independentemente do outro, hidrogénio ou um grupo arilo seleccionado de entre feri i lo, tienilo ou fu ri lo que podem estar substituídos com 1-2 substítuintes seleccionados, um independentemente do outro, alquilo, alcoxí, rnetí 1 enodíoxi, halo, trifluorometílo, alquiltio, nitro, amino, mono- e dialquí-lamino, acetamido, trifluoroacetamido ou benzarnído, desde que, pelo menos, um de R.-> e R4 seja o referido grupo arilo; Rg ser hidrogénio ou em conjunto com R2 poder formar um anel benzeno condensado que pode estar ainda substituído com halo, alquilo ou alcoxi; e 72 878 ST 90 058
    103 Q ser CQ0R6, COONa, CONRyRy ou tetrazolilo onde R6 e R7 são, um índependentemente do outro, hidrogénio ou alquilo.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto preparado m ser 2~7 & n ser Os X ser uma ligação; Y ser S ou 0; W e Z serem N; R ser hidrogénio; R' serem, um índependentemente do outro, hidrogénio ou (CH2)x~RjL!> onde x é 0-2 e onde R^ é hidrogénio, alguilo, aralqui-lo, arilo ou halo; ^2- ^3 e ^4 s®nem, uns índependentemente dos outros, hidrogénio, alquilo ou um grupo arilo seleccíonado de entre feni-lo» tienilo ou furi lo que podem estar substituídos com 1-2 substitui ntes seleccionados, um independentemente do outro, de entre alquilo, alcoxi, hidroxi, acetoxi, benzoiloxi, metilenodioxi, etileriodioxi, aminometileriooxi, aminovinileno, halo, haloalquilo, alquiltío, nitro, amino, mono- e díalquilarnírio, acetamido, ureí-do, trifluoroacetamido ou benzamido ou um grupo arilo selecciona-do de entre imidaxol, tíazol ou píridilo que podem estar substituídos com 1-2 substituintes seleccionados, um índependentemente do outro, de entre alquilo, alcoxi, hidroxi, acetoxi, benzoiloxi, halo, haloalquilo, alquiltio, nitro, amino, mono- e dialquilamino, acetamido, trifluoroacetamido ou benzamido, desde que, pelo menos, um de R.;>, e R4 seja o referido grupo arilo; ou R~;, em conjunto com Ro, poder formar um anel benzeno conden-sado que pode ainda estar substituído com halo, alquilo ou alcoxi; Θ Q ser COOR^, COONa, CQNRyRy ou tetrazolilo onde R^ é hidrogénio ou alquilo e R? é hidrogénio ou, quando R3 em conjunto com R2 pode formar um anel benzeno condensado pode ser alquilo quando n+m<5.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto preparado m ser 2-8 e n ser 0; 104“ 104“
    72 878 ST 90 058 X ser uma ligação; Y ser S ou 0; Z. ser N e W ser CR"; R ser hidrogénio; R’ serem, um independentemente do outro, hidrogénio ou (CH.2)x~Rj , onde x é 0-2 e onde R^ é hidrogénio, alquilo, arai quilo, arilo ou halo; 5 e ^4 serem, uns independentemente dos outros,
    hidrogénio, alquilo ou um grupo arilo seleecionado de entre feni-lo, tienílo ou furi lo que podem estar substituídos com 1-2 subs™ tituintes seleecíonados, um independentemente do outro, de entre alquilo, alcoxi, hidroxi, acetoxi, benzoiloxi, metilenodíoxi, etilenodioxi, aminometilenooxi, amínovinileno, halo, haloalquilo, alquíltio, nitro, amino, mono- e díalquílamino acetamído, ureí-do, trifluoroacetamido ou benzamido ou um grupo arilo selecciona-do de entre Imidazol, tíazol ou pirídilo que podem estar substituídos com 1-2 substítuintes seleccionados, um independentemente do outro, de entre alquilo, alcoxi, hidroxi, acetoxi, benzoiloxi, halo, haloalquilo, alquíltio, nitro, amino, mono- e dialquilami-no, acetamído, trifluoroacetamido ou benzamido, desde que, peio menos, um de R2„ R3 e R4 seja o referido grupo arilo e maís do que um dos referidos grupos arilo seja orto relatívamente ao outro; e
    Q ser CQ0R6, CDONa„ CONRyRy ou tetrazoiilo quando Rfe e Rf são, um independentemente do outro hidrogénio ou alquilo. .Λ· -105 72 878 ST 90 058 .Λ· -105 /"f «r ou furiIo que podem estar substituídos com 1-2 substítuintes seleccíonados, um independentemente do outro, de entre alquilo,, alcoxí, metilenodioxi, halo, haloalquiio, alquíltío, nitro, ami-no, mono- e dialquílamino, acetarnido, trifluoroacetamido ou benzam ido desde que, peio menos um de Rj», e R4 seja o referido grupo arilo; e Q ser C00R6s CQONa, CONRyRy ou tetrazolilo onde R6 e R7 são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo»
  5. 6 - Processo de acordo com a reivindicação i, caracterizado por no composto preparado n ser 0-4, rn ser 1-5 e n+m ser 2-6; X ser 8, 0, CR *-CR * ou CHRs-0; R Y ser fenilo ou um anel heterociclico de fórmula na qual Y, e Υ.·> são, um independentemente do outro, CR3 ou N e p •JU .4·. * tl··' ,1-. \·) y l ser N e W ser CR3; R e R3 serem, um independentemente do outro, hidrogénio ou (Cllglx-R^, onde X é 0-2; Rjl ser hidrogénio, alquilo, araiquilo, arilo ou halo; R«2 ser hidrogénio, alquilo, eicioalquilo ou um grupo arilo seleccionado de entre feri i lo, tíenilo ou fu ri lo que podem estar substituídos com 1-2 substítuintes seleccíonados, um independentemente do outro, da entre alquilo, alcoxi, metilenodioxi, halo, haloalquilo, alquíltio, nitro, amino, mono- e díalquilamino, acetarnido, trif luoroacetamido ou benzam ido; R3 ser hidrogénio; R4 ser hidrogénio ou um grupo arilo seleccionado de entre fenilo, tienilo ou fu ri lo que podem estar substituídos com 1-2 substítuintes seleccíonados, um independentemente do outro, de entre a1qu i1o, a1coxi, meti1enodioxi, halo, ha1oa1qu i1o, a1qu i1-tio, nitro, amino, mono- e dialquí lamiri o, acetarnido, trif luoroacetamido ou benzamido; desde que pelo menos um de R2 e R4 seja o referido grupo arilo; e Q ser C00R6, CQONa., CQNRyRy ou tetrazolilo onde R6 e Ry são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo» "“106"' ο 72 87'8 ST 90 058 L·:.* . *gm 4T 1 - processo de acordo com a reivindicação i, caracterizado por no composto preparado m ser 1-4 e n ser 1-5; X ser S ou 0; Y ser CO-NR", NR"-C0, CO ou CR"OH; Z ser NeW ser CR3; R ser hidrogénio; R3 serem, um independentemente do outro, hidrogénio ou (CHj>)x~Rj| ,, onde x é 0-2; R" ser hidrogénio, alquilo ou aralquílo; \ R-jl ser hidrogénio, alquilo, aralquilo, arilo ou halo; ser hidrogénio, alquilo, cicloalquilo ou um grupo arilo seleccionado de entre fenílo, tíenílo ou fu ri lo que podem estar substituídos com 1-2 substituintes seleccionados, um independentemente do outro, de entre alquilo, aleoxi, metilenodíoxi, halo, haloalquilo, alquiltio, nitro, amino, mono- e dialquilamino, acetamido, trifluoroacetamido ou benzamído; R:5 ser hidrogénio;
    R4 ser hidrogénio ou um grupo arilo seleccionado de entre fenílo, tienilo ou furilo que podem estar substituídos com 1-2 substituintes seleccionados, um independentemente do outro, de ©ntre a1quilo, a1coxi, meti1enodioxi, ha1o, haloa1qui1o, a1qui1-tio, nitro, amino, mono- e dialquilamino, acetamido, trifluoroacetamido ou benzam ido, desde que pelo menos um de e R^ seja o referido grupo arilo; e Q ser CQ0R6, COONa, CONR7R7 ou tetrazolílo onde R6 e Rj sao seleccionados, um independentemente do outro, de entre hidrogénio ou alquilo.,
  6. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterízado por no composto preparado rn+n ~ 1<S‘. ϋ X ser <5 n w tf W ij CRaR3 OU C R9-CR95 Y ser CR9 R * a 1 e W serem CR"; R serem, um independentemente do outro, hidrogénio ou alqui lo; R;< serem, um independentemente do outro, hidrogénio, alqui -x-ijQyt
    72 878 ST 90 058 ~107~ lo, aralquilo, arilo ou halo; F?2 ser hidrogénio, alquilo, cicloalquílo ou um grupo arilo seleccionado de entre feriilo, tienilo ou furilo que podem estar substituídos com 1-2 substituintes seleccionados, um independen-temerite do outro, de entre alquilo, a 1 cox i, met i 1 enodi oxi , halo, haloalquilo, alquíltio, nitro, amirio, mono™· e díalqui lamino, acatami do, tr i f1u o roacatami do ou banzamido; Rg ser hidrogénio ou alquilo; F?2 © em conjunto poderem formar um anel benzeno condensa™ do que pode estar substituído com um anel arilo mono- ou biciclíco substituído ou nâo substituído e/ou ainda substituído com halo, alquilo, alcoxi ou aralcoxi; R4 ser hidrogénio ou um grupo arilo seleccionado de entre fenilo, tienilo ou furilo que podem estar substituídos com 1-2 substituintes seleccionados, um independentemente do outro, de entre alquilo, alcoxi, metilenodioxi, halo, haloalquilo, alquíl™ tio, nitro, amina, mono™· e dialquilamino, acetamído, trifluoroa™-cetamido ou benzamido, desde que, pelo menos um de (¾ © R4 seja o referido grupo arilo; e Q ser C0QR6, COONa, CQNRyRy ou tetrazolilo onde R^ e hidrogénio ou alquilo e Ry é hidrogénio ou quando e Rg, em conjunto, podern formar um anel benzeno condensado pode ser alquilo quando m+n<5„
  7. 9 - Processo de acordo com a reivindicação I, caracterizado por no composto preparado m+n ~ 2-7; X ser 8, 0, CR^R3 ou CR3-CR3; Y ser CR3R5; 1 ser N ou CR3 e W ser CR3; R ser hidrogénio; R* serem, um independentemente do outro, hidrogénio, alqui™· lo aralquilo, arilo ou halo; R" ser hidrogénio ou alquilo; R;> ser hidrogénio, alquilo ou cicloalquilo, halo ou um grupo arilo seleccionado de entre fenilo, tienilo ou furilo que podern estar substituídos com 1-2 substituintes seleccionados, um independentemente do outro, de entre alquilo alcoxi, metilenodioxi. halo, haloalquílo, alquiltio, nitro, amino, no, acetamido, trifluoroacetamido ou benzamidos mono e dialquílami- Rg ser hidrogénio ou um grupo arilo seleccionado de) entre fenílo, tienilo ou fu ri lo que podem estar substituídos com 1-2 substituintes seleccionados de entre alquilo, aleoxí, metilenodi-oxi„ halo, haloalquilo, alquiltio, nitro, amino, mono- e díaiqui-lamino, acetamido, trifluoroacetamido ou benzamido, desde que. referido grupo arilo; X( é 0, NR", CR1¾!‘ ou CO e q é pelo menos um de R2 e R4 seja o R4 ser onde 1~4; e Q ser CQ0R6, COONa, CONRyRy ou tetrazolilo onde R6 e R? são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo-
  8. 10 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto preparado, pelo menos, um de R2» R3 e R4 ser um grupo arilo ou heteroarílo mono- ou bicíclico substituído ou não substituído ou Ro e R-*· em conjunto ou R* e RA em conjunto serem um anel condensado e poderem estar opcionalmente substituídos e onde a referida substituição é seleccíonada, .independentemente, de entre alquilo, alcoxí, hidroxi, acetoxi, benzoiloxí, metileno-d i ox i , et iienodioxi, am i n orne t i 1 en oox í , am i n ov i ri i 1 ®n o, lia 1 o, ha lo-alquilo, tio, alquiltio, nitro, amino, mono- e díalquilamino. benzami-e d í a 1 - cic 1 oalquilamino, acetamido, ureído, trif 1 uoroacetamido d o, carbo x i, carba1cox í, ca rbaralcoxí, ca rbamí1o, m ο η o ~ quíIcarbamilo ou aríIcarbamilo„ por
  9. 11 - Processo de se preparar ácido acordo com a reivindicação 1, 2,2-dimet i 1~6~[ (.4,6™dif en i 1-2 caracterizado piridí l)oxí “j- hexanóico ou um seu sal f a r m a c e u tí camente ace i tave1 - :t©rizado xi]hexa-
  10. 12 - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac por se preparar ácido 2-etíl-6-[(4,6-difenil-2-ρίridíl)o nóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável-
  11. 13 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 2-etíl~2~metil~6~C(4,6-dífenil-2-piridil)-oxijhexanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -109- 72 878 ST 90 058 14 ~ Processo de acordo com a reivindicação l, caracterizado por se preparar ácido 2~meti1~6~{C4~(3„4-m©tilenodioxxfeni1)~6~ "••feniI™2“~piríd;Íl]oxi}“'he><anòíco ou um seu sal farmaceuticarnente aceitável
  12. 15 - Processo de acordo com a reivindicação 1., caracterizado por se preparar 5-{l,i-~dimetil“5--[(4,6~difenil--2--piridil)-' -oxi]pentil}-[1H]™tetrazole ou um seu sal farmaceuticarnente aceitável-
  13. 16 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se combinar, pelo menos, um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, corri um diluente ou adjuvante farmaceuticarnente aceitável„ Lisboa. JIL S,A. Por RHÒNE-POIJLENC RORER ~ 0 AGENTE OFICIAL
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