CN107949563B - 治疗中有用的吡唑并[1,5-a]三嗪-4-胺衍生物 - Google Patents

治疗中有用的吡唑并[1,5-a]三嗪-4-胺衍生物 Download PDF

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Abstract

在治疗中、特别是病毒感染的治疗中有用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐

Description

治疗中有用的吡唑并[1,5-a]三嗪-4-胺衍生物
发明领域
本发明主要涉及在治疗中有用的新化合物，特别是在由某些病毒引起的病症(比如糖尿病、癌症、神经退化性疾病如阿尔茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化)的治疗中有用的新化合物。
更具体而言，本发明涉及在治疗中有用的吡唑并[1,5-a]三嗪-4-胺衍生物。
发明背景
吡唑并[1,5-a]三嗪-4-胺是先前在医药化学中使用的骨架(scaffold)，且已知其衍生物作为促肾上腺皮质激素释放因子受体-1(CRF1)拮抗剂的有效利用，其可为潜在的抗焦虑和抗抑郁药物(例如Gilligan等人(J. Med. Chem. 2009, 52, 3073-3083)。Pexacerfont是由Bristol-Myers Squibb开发的吡唑并[1,5-a]三嗪-4-胺药物，并且用作CRF-1拮抗剂，其已经过临床试验。该骨架还被描述为存在于细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂(WO2013128029)、酪蛋白激酶抑制剂和DYRK1A 激酶抑制剂(WO2010103486) 中，对许多疾病的治疗有用。该骨架进一步被描述为存在于大麻素 1受体拮抗剂中 (J. Pharm. Exp.Ther. (2010), 335(1), 103-113)。
类似的骨架已被描述为存在于磷脂酰肌醇4-激酶 (PI4K)抑制剂中(McLeod等人(ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4(7), 585-589)和van der Schaar等人(AntimicrobialAgents Chemother. 2013, 57(10), 4971-4981)，且PI4K的抑制剂已显示为有效的抗病毒剂 (Bianco等人, PLoS Pathogens, 2012, 8(3), 1-17；LaMarche等人, Antimicr.Agents and Chemother. 2012, 56(10), 5149-5156；Décor等人, Bioorg Med ChemLett. 2013, 23, 3841-7)。
吡唑并[1,5-a] 三嗪-4-胺已在Mejdrova等人(J. Med. Chem., 2015, 58 (9),3767–3793页)中被描述为具有抗病毒效力的PI4K抑制剂。
依然存在对新的治疗活性化合物的需求。
发明概述
第一方面是式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Figure 919193DEST_PATH_IMAGE002
，
其中
W是CH2或CH2-CH2；
X是C或CH；
环A是5-或6-元碳环基或者5-或6-元杂环基；
m是0至3的整数；
各R1独立地选自任选地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、R2O、卤素、R3R4NC(O)、R5C(O)N(R6)、R7OC(O)、R8C(O)O、R9S(O)2、R10S(O)2N(H)、R11C(O)、R12R13N、-O和R14R15NS(O)2；并且
当m至少为2时，连接到环A的相邻原子的两个R1可以与它们连接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环环；
各R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自H和C1-C6烷基，其中任何烷基任选地被一个或多个卤素取代；
R15选自H、C1-C6烷基、R16C(O)、R17OC(O)和R18R19NC(O)；并且
各R16、R17、R18和R19独立地选自H和C1-C6烷基，其中任何烷基任选地被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，W是CH2，X是C，且环A是苯基或者5-或6-元杂芳基；例如W是CH2，X是C，且环A是苯基；或W是CH2，X是C，且环A是5-或6-元杂芳基；或W是CH2，X是C，且环A是6-元杂芳基；或W是CH2，X是C，且环A是5-元杂芳基。
另一个方面是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作磷脂酰肌醇4-激酶IIIβ的抑制剂。
另一个方面是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
又一个方面是药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的赋形剂。
又一个方面是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于病毒感染的治疗。在一些实施方案中，病毒感染是无包膜的单链(+) RNA病毒感染。
再一个方面是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗神经退化性疾病比如多发性硬化、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、脊髓灰质炎、脑炎、脑膜炎、败血症、癌症、麻痹症、心肌炎、糖尿病、普通感冒、手足口病、疱疹性咽峡炎、胸膜痛、痢疾、粘膜皮肤病变、呼吸道疾病、结膜炎、肌炎和慢性疲劳综合征。
还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗如上文所述障碍的药物组合物的用途，以及通过将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予需要其的哺乳动物来治疗如上文所述障碍的方法。
发明详述
“药学上可接受”意指有用于制备药物组合物，该药物组合物通常安全、无毒，既不在生物学上也不在其他方面不合需要，并且包括对兽医用途以及人药物用途有用。
本文所用的“治疗”包括指定障碍或病症的预防，或者障碍一旦确定后的改善或消除。
“有效量”指赋予被治疗对象治疗效果的化合物量。治疗效果可以是客观的(即可通过某种测试或标记物测量)或主观的(即对象给出效果的指示或感觉到效果)。
除非另外声明或指明，术语“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基。所述C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，以及直链和支链的戊基和己基。
除非另外声明或指明，术语“卤素” (或“卤”)指氟(F)、氯(Cl)或溴 (Br)。
类型RR’NC(O)的部分是下式的部分：
Figure 656205DEST_PATH_IMAGE004
。
类型RC(O)N(R’)的部分是下式的部分：
Figure 491175DEST_PATH_IMAGE006
。
类型ROC(O)的部分是下式的部分：
Figure 921019DEST_PATH_IMAGE008
。
类型RC(O)O的部分是下式的部分：
Figure 162644DEST_PATH_IMAGE010
。
类型RS(O)2的部分是下式的部分：
Figure 437768DEST_PATH_IMAGE012
。
类型RS(O)2N(H)的部分是下式的部分：
Figure 81239DEST_PATH_IMAGE014
。
类型RR´NS(O)2的部分是下式的部分：
Figure 416405DEST_PATH_IMAGE016
。
类型RC(O)的部分是下式的部分：
Figure 207644DEST_PATH_IMAGE018
。
类型RR’N的部分是下式的部分：
Figure 286458DEST_PATH_IMAGE020
。
用于本文时，术语“碳环基”或“碳环环”指环中仅含碳原子的饱和或不饱和(例如单不饱和或二不饱和)、非芳族或芳族环状部分。
非芳族碳环基的实例有戊基、己基或己烯基，而苯基是芳族碳环基的实例。
术语“杂环基” (或“杂环环”)指环中不仅含碳原子，还含至少一个其他原子的饱和或不饱和、芳族或非芳族环状部分，其他原子例如选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，尤其是N和O。
当为非芳族时，杂环基例如可为哌啶基或1,2,3,4-四氢吡啶基。非芳族杂环基的其他实例包括吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢噻吩基和四氢呋喃基。
当为芳族时，杂环基也可称为“杂芳基”，其指含至少一个环杂原子的芳族环，比如呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、三唑基和四唑基。
术语“芳族”，用于本文时，指具有芳族特征的不饱和环状部分；而术语“非芳族”，用于本文时，指可为饱和或不饱和(例如多不饱和)、但并不具有芳族特征的环状部分。
术语“苯基”指式C6H5-的部分，即：
Figure 784436DEST_PATH_IMAGE022
。
术语“苄基”指式C6H5CH2-的部分，即：
Figure 556083DEST_PATH_IMAGE024
。
“亚甲基二氧基二价基”是式-OCH2O-的二价基。
“亚乙基二氧基二价基”是式-OCH2CH2O-的二价基。
本文所用的“治疗”包括指定障碍或病症的预防，或者障碍一旦确定后的改善或消除(即治愈)。
“有效量”指赋予被治疗对象治疗效果的化合物量。治疗效果可以是客观的(即可通过某种测试或标记物测量，例如来自被治疗对象的生物学样品中无可测量的病毒效价(titer))或主观的(即对象给出效果的指示或感觉到效果)。
“无包膜的单链(+)RNA病毒感染”是指被无包膜的单链(+) RNA病毒感染。
“无包膜的病毒”是无病毒包膜的病毒。
“单链(+)RNA病毒”是具有基因材料的病毒，所述基因材料为单链RNA，且所述RNA可通过被所述病毒感染的细胞立即转译为病毒蛋白。
术语“哺乳动物”指人或任何哺乳类动物，例如灵长类动物、农场动物、宠物动物或实验室动物。此种动物的实例有猴、奶牛、绵羊、山羊、马、猪、狗、猫、兔、小鼠、大鼠等。优选哺乳动物是人。然而，在一些实施方案中，所述哺乳动物为动物，例如农场动物，比如奶牛、绵羊、山羊、马或猪。在另一些实施方案中，所述动物为宠物，例如狗、猫或兔。
术语“赋形剂”是指药学上可接受的化学品，比如药剂学领域普通技术人员已知来帮助药剂的给予的化学品。它是有用于制备药物组合物的化合物，通常安全、无毒，既不在生物学上也不在其他方面不合需要，并且包括对兽医用途以及人药物用途可接受的赋形剂。示例的赋形剂包括粘合剂、表面活性剂、稀释剂、崩解剂、防粘剂和润滑剂。
下文中，任何对式(I)化合物或本发明化合物的提及，均应解释为是指根据本发明使用的如权利要求书中所定义的化合物。
在如上文定义的式(I)化合物中，
Figure 506721DEST_PATH_IMAGE026
W是CH2或CH2CH2。在一些实施方案中，W是CH2。在另一些实施方案中，W是CH2CH2。
在环A中，所述部分X是C或CH。当仅通过单键连接到环中的两个相邻原子时，X是CH，比如在环己基或四氢呋喃基中；且当X通过双键连接到环中的相邻原子时，X是C，比如在苯基或环己烯-1-基中。
环A是5-或6-元碳环基或者5-或6-元杂环基。在一些实施方案中，环A是5-或6-元碳环基或者 5-或6-元杂芳基。在一些实施方案中，环A是5-或6-元碳环基。在一些实施方案中，当A是5-或6-元碳环基时，它更特别地是6-元碳环基，例如己基或苯基，特别是苯基。
在一些实施方案中，例如当环A是苯基时，环A被1-3个部分R1取代，例如1或2个部分R1，或1个部分R1(即m是1-3、m是1或2、或m是1)。在另一些实施方案中，例如当环A是苯基时，m是0、1或2，例如m是0或1。
在一些实施方案中，当环A是苯基且m是1至3的整数(例如m是1或2)时，至少一个R1在间位。在一些实施方案中，当环A是苯基时，m是1，R1在间位。
在一些具体实施方案中，当环A是苯基且m是1至3的整数(例如m是1或2)时，至少一个R1在间位，所述在间位的R1是R9S(O)2，其中R9如本文定义，例如R9是C1-C3烷基，或R9是甲基。在这些实施方案的一些中，m是1。此外，在这些实施方案的一些中，W是CH2；例如m是1且W是CH2。
因此，在式(I)化合物的一些具体实施方案中，环A是间位被取代的苯基，例如被部分R9S(O)2取代；m是1、2或3；例如m是1或2；或m是1；且W是CH2。
在一些实施方案中，当环A是苯基且m是1至3的整数时，至少一个R1在间位。
在一些实施方案中，式(I)化合物可由式(Ia)表示
Figure 389226DEST_PATH_IMAGE028
其中m是1、2或3，且W和各R1如本文定义。
当m是1时，式(Ia)化合物可由式(Ib)表示
Figure 554760DEST_PATH_IMAGE030
其中W和R1如本文定义。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，W是CH2且该化合物可由式(Ic)表示
Figure 497308DEST_PATH_IMAGE032
其中R1如本文定义。
在式(I)化合物的另一些实施方案中，环A是5-或6-元杂环基。当环A是杂环基时，所述杂环基可含1、2、3或4个杂原子，例如1、2或3个杂原子，或1或2个杂原子，例如1个杂原子，各杂原子独立地选自N、O和S，例如选自O和S。
在一些实施方案中，当环A是5-或6-元杂环基时，它更特别地是5-元杂环基。在另一些实施方案中，当环A是5-或6-元杂环基时，它更特别地是6-元杂环基。在一些实施方案中，当环A是5-或6-元杂环基时，所述杂环基为芳族的，即环A是5-或6-元杂芳基。在一些实施方案中，环A是5-元杂芳基。在另一些实施方案中，环A是6-元杂芳基。
在一些实施方案中，环A是含一个或多个杂原子的5-元杂芳基，例如含1-3个杂原子；或1或2个杂原子，其中至少一个是N；例如环A是吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基或呋喃基。
在一些实施方案中，环A是含2个杂原子的5-元杂芳基，其中至少一个是N，例如环A是吡唑基。
在一些实施方案中，环A是含1个选自O和S的杂原子的5-元杂芳基，即环A是噻吩基或呋喃基，例如2-噻吩基或2-呋喃基。
在一些实施方案中，环A是5-元杂芳基，且m是0至3、或0至2的整数，例如m是0或1。例如，在一些实施方案中，环A是吡唑基，例如1H-吡唑-3-基；m是1、2或3，例如m是1或2，或m是1，且至少一个R1连接到环氮。例如，在一些实施方案中，被一个R1取代的环A选自1-C1-C6烷基-1H-吡唑-3-基或1-C1-C3烷基-1H-吡唑-3-基，特别是1-甲基-1H-吡唑基-3基；且任选地被一个或两个另外的R1(例如一个另外的R1)取代，或不被另外的R1取代，即m是1。在这些实施方案的一些中，W是CH2。
在一些实施方案中，环A是6-元杂芳基。当环A是6-元杂芳基时，所述杂芳基例如可以选自吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，例如选自吡啶基(pyridyl)(也命名为吡啶基(pyridiny))，即吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基，特别是可为吡啶-4-基。
在例如下文所定义的式(If)化合物的一些实施方案中，环A是吡啶-3-基或吡啶-4-基。在一些实施方案中，环A是吡啶-3-基，例如环A是吡啶-3-基且m是0、1或2，例如m是0或1。在一些实施方案中，环A是吡啶-3-基，m是1，且R1在对位；例如环A是吡啶-3-基，m是1，并且R1在对位且为R2O。
在另一些实施方案中，环A选自5-或6-元碳环基，特别是6-元碳环基，比如苯基和己基；和选自仅含一个杂原子的5-或6-元杂环基，例如四氢呋喃基、噻吩基、呋喃基和吡啶基。
在另一些实施方案中，环A是苯基或者5-或6-元杂芳基。在另一些实施方案中，环A是苯基或者5-元杂芳基。在又一些实施方案中，环A是苯基或者6-元杂芳基。
在一些实施方案中，环A是苯基，所述苯基在对位具有取代基R1，且任选地被1或2个另外的部分R1取代；或环A是在对位具有杂原子(例如氮(N))的6-元杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2或3个部分R1取代，且所述杂芳基任选地含有一个或多个另外的杂原子(例如N)，例如1或2个另外的N；或环A是在对位具有N+(O-)的6-元杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2或3个部分R1取代，且所述杂芳基任选地含有一个或多个另外的杂原子，例如1或2个另外的N。
在一些实施方案中，环A是在对位具有取代基R1的苯基，所述苯基任选地被1或2个另外的部分R1取代；或环A是在对位具有杂原子(例如氮(N))的6-元杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2或3个部分R1取代，且所述杂芳基任选地含有一个或多个另外的杂原子(例如N)，例如1或2个另外的N。
在一些实施方案中，式(I)化合物可由式(Id)表示
Figure 935242DEST_PATH_IMAGE034
其中m是1、2或3，例如m是1或2，特别地m是1；B是N、N+(O-)或CR1，且W和各R1如本文定义；例如W是CH2。
在式(Id)化合物的一些实施方案中，B是N或N+(O-)，特别地B是N。在一些实施方案中，B是N，即，所述化合物可由式(Ie)表示
Figure 355860DEST_PATH_IMAGE036
其中m是1、2或3，例如m是1或2，特别地m是1；且W和各R1如本文定义；例如W是CH2。
在式(I)化合物中，m指示连接到环A的部分R1的数目，且是0至3的整数。在一些实施方案中，m是1至3的整数，例如m是1或2。在另一些实施方案中，m是0至2的整数，例如m是0或1。在一些实施方案中，m是1。
在式(I)化合物中，各R1独立地选自任选地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、R2O、卤素、R3R4NC(O)、R5C(O)N(R6)、R7OC(O)、R8C(O)O、R9S(O)2、R10S(O)2N(H)、R11C(O)、R12R13N、-O和R14R15NS(O)2；且当m至少为2时，连接到环A的相邻原子的两个R1可以与它们连接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环环。
在一些实施方案中，各R1独立地选自任选地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、R2O、卤素、R3R4NC(O)、R5C(O)N(R6)、R7OC(O)、R8C(O)O、R9S(O)2、R10S(O)2N(H)、R11C(O)、R12R13N和R14R15NS(O)2；且当m至少为2时，连接到环A的相邻原子的两个R1可以与它们连接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环环。
在一些实施方案中，各R1独立地选自C1-C6烷基、R2O、卤素、R5C(O)N(R6)、R9S(O)2、R10S(O)2N(H)、-O和R14R15NS(O)2。
当R1是C1-C6烷基时，所述烷基例如可以选自C1-C4烷基，例如C1-C3烷基，比如甲基、乙基和异丙基。
在所述部分R2O、R3R4NC(O)、R5C(O)N(R6)、R7OC(O)、R8C(O)O、R9S(O)2、R10S(O)2N(H)、R11C(O)、R12R13N和R14R15NS(O)2中，每一个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自H和C1-C6烷基。在一些实施方案中，每一个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自H和C1-C4烷基，例如选自H和C1-C3烷基，或选自H、甲基和乙基，特别是选自H和甲基。
在另一些实施方案中，每一个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自C1-C6烷基，例如选自C1-C4烷基、选自C1-C3烷基或选自甲基和乙基，特别是选自甲基。
在一些实施方案中，在部分R5C(O)N(R6)中，R5如上文定义，且R6是H。
在部分R14R15NS(O)2中，R14如上文定义，例如R14是H或CH3，或R14是H，且R15选自H、C1-C6烷基、R16C(O)、R17OC(O)和R18R19NC(O)。在一些实施方案中，R15选自H和C1-C6烷基，例如选自H和C1-C4烷基，或选自H和C1-C3烷基，比如H和CH3。在另一些实施方案中，R15选自C1-C6烷基、R16C(O)、R17OC(O)和R18R19NC(O)，例如选自R16C(O)、R17OC(O)和R18R19NC(O)。
在R16C(O)、R17OC(O)和R18R19NC(O)的任一个中，每一个R16、R17、R18和R19独立地选自H和C1-C6烷基，例如选自H和C1-C4烷基，或选自H和C1-C3烷基，比如H和CH3。在一些实施方案中，每一个R16、R17、R18和R19独立地选自C1-C6烷基，例如选自C1-C4烷基，或选自C1-C3烷基，例如各自为CH3。
当R1是卤素时，所述卤素例如可选自F、Cl和Br。在一些实施方案中，当R1是卤素时，所述卤素是F或Cl，特别是Cl。在另一些实施方案中，当R1是卤素时，所述卤素是F。
当R1是烷基部分或包含烷基部分时，任何此种烷基部分可被一个或多个卤素取代，特别是一个或多个F。
当任何R1是-O时，所述-O优选连接到环A中的氮原子，即环A是含氮杂环基。
在一些实施方案中，当m至少为2、例如m是2时，连接到环A的相邻原子的两个R1可以与它们连接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环环，例如5-或6-元杂环环，比如含一个或两个氧原子的5-或6-元环。例如，连接到环A的相邻原子的两个R1可以一起形成亚甲基二氧基二价基或亚乙基二氧基二价基。
在一些实施方案中，当连接到环A的相邻原子的两个R1与它们连接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环环时，所述环是5-元杂环环，例如1,3-二氧杂环戊烯或1,3-二氧戊环。
应理解，除非相互矛盾或除非另外规定，否则本文所述不同实施方案的特征可以在本发明的范围内自由组合。
例如，在一些实施方案中，其中W是CH2，所述化合物由式(If)表示
Figure 828429DEST_PATH_IMAGE038
其中
X是C；
环A是苯基或者5-或6-元杂芳基；
m是0至3的整数；例如0至2；或m是0或1：
且各R1如上文定义。
在式(If)化合物的一些实施方案中，各R1独立地选自任选地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、R2O、卤素、R5C(O)N(R6)、R9S(O)2、R10S(O)2N(H)和R14R15NS(O)2；且当m至少为2时，连接到环A的相邻原子的两个R1可以与它们连接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环环，例如5-或6-元饱和或单不饱和杂环或碳环环，特别是由连接到环A的相邻原子的亚甲基二氧基二价基或亚乙基二氧基二价基所形成的环；
各R2、R5、R6、R9、R10和R14独立地选自H和C1-C6烷基，其中任何烷基任选地被一个或多个卤素取代；
R15选自H、C1-C6烷基、R16C(O)、R17OC(O)和R18R19NC(O)；并且
各R16、R17、R18和R19独立地选自H和C1-C6烷基，其中任何烷基任选地被一个或多个卤素取代。
在这些实施方案的一些中，各R1独立地选自任选地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、R2O、卤素、R5C(O)N(R6)、R9S(O)2、R10S(O)2N(H)和R14R15NS(O)2；且当m至少为2时，连接到环A的相邻原子的两个R1可以与它们连接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环环，例如5-或6-元饱和或单不饱和杂环或碳环环，特别是由连接到环A的相邻原子的亚甲基二氧基二价基或亚乙基二氧基二价基所形成的环；
各R2、R5、R6、R9、R10和R14独立地选自H和C1-C6烷基，其中任何烷基任选地被一个或多个卤素取代；并且
R15选自H和C1-C6烷基，并且
其中任何烷基任选地被一个或多个卤素取代。
在上述实施方案中，任何C1-C6烷基优选是C1-C3烷基，例如C1-C2烷基，特别是CH3。
而且，当任何烷基被一个或多个卤素取代时，此种卤素各自优选是F。例如，在式(If)化合物的一些实施方案中，各R1选自F、Cl、CF3、CH3、CH3C(O)NH、CH3O、CH3S(O)2、NH2S(O)2、OH、CH3S(O)2NH和CH3NHS(O)2，或者连接到环A的相邻原子的两个R1一起形成亚甲基二氧基二价基。
在这些实施方案的一些中，当环A是苯基时，m是1至3的整数，例如1至2，特别是1；且当环A是杂芳基时，m是0至2的整数，例如m是0或1。
在式(If)化合物的一些实施方案中，环A是苯基且m是1或2，或A是5-或6-元杂芳基且m是0或1。
在一些实施方案中，环A是苯基或者5-或6-元杂芳基且m是0或1。在这些实施方案的一些中，环A是苯基。在这些实施方案的另一些中，环A是5-或6-元杂芳基。在这些实施方案的一些中，环A是6-元杂芳基。在这些实施方案的另一些中，环A是5-元杂芳基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，例如式(If)化合物，环A选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基和哒嗪基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，例如式(If)化合物，环A是苯基。在这些实施方案的另一些中，当环A是5-元杂芳基时，更特别地选自噻吩基、呋喃基、吡唑基和噁唑基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，例如式(If)化合物，当环A是6-元杂芳基时，更特别地选自环中含一个或多个氮原子(例如1或2个N)的6-元杂芳基，例如环A选自吡啶基、嘧啶基和哒嗪基。
例如通过按照在合成方案1中列出的通用程序，普通技术人员可以容易地合成本发明化合物。
合成方案1
Figure 4196DEST_PATH_IMAGE040
所述化合物也可以使用与Mejdrova等人(J. Med. Chem., 2015, 58 (9), 3767-3793页)或Long等人(J. Org. Chem., 2015, 80, 4716-4721)中所述那些类似的方法合成。
式(I)化合物也可以转化成合适的、药学上可接受的盐。术语化合物的药学上可接受的盐是指如本文所定义的药学上可接受的盐，且具有母体化合物的期望药理学活性。药学上可接受的盐包括用无机酸形成或用有机酸形成的酸加成盐，无机酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，有机酸例如有乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等。
在酸加成盐的制备中，优选使用合适地形成治疗学上可接受的盐的此种酸。此种酸的实例为氢卤酸，硫酸，磷酸，硝酸，脂族、脂环族、芳族或杂环羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸、扑酸(embonic acid)、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
每当手性碳存在于化学结构中时，除非另外指明，否则该结构旨在涵盖与该手性碳相关联的所有立体异构体。使用Cahn-Ingold-Prelog RS标记系统，任何不对称碳原子都可以(R)-或(S)-构型存在，且所述化合物可作为其立体异构体的混合物例如外消旋混合物、或者仅一种立体异构体存在。
本发明包括药物组合物，其包含至少一种式(I)化合物或单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐，连同至少一种药学上可接受的赋形剂例如载体，以及任选的其他的治疗和/或预防成分。
根据本发明的药物组合物可用于对哺乳动物(特别是人类)局部(topical/local)或全身性给予，例如肠道给予(例如直肠或口服给予)，或肠胃外给予，且包含与药学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的载体)结合的治疗有效量的根据本发明的化合物或其药物上可接受的盐作为活性成分。活性成分的治疗有效量如在上文限定，且例如取决于哺乳动物的物种、体重、年龄、个体状况、个体药代动力学数据、待治疗的疾病和给予模式。
对于肠道(例如口服)给予，本发明的化合物可以配制成许多种类的剂型。药物组合物和剂型可包含一种或多种本发明的化合物或其一种或多种药学上可接受的盐作为活性成分。所述药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可为一种或多种物质，其也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在粉剂中，载体通常为细分散的固体，其为具有细分散的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必要结合能力的载体以合适比例混合并以所期望的形状和尺寸压缩。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。活性化合物的制剂可包含包囊材料作为载体，提供胶囊剂，其中有或没有载体的活性成分被与其结合的载体包围。
适合口服给予的其他形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性悬浮液，或旨在临使用前转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可在例如水性丙二醇溶液的溶液中制备，或者可含有乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性成分溶解于水中并加入合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备。水性悬浮液可通过将细分散的活性成分分散在具有粘性材料(例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其他熟知的悬浮剂)的水中来制备。固体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，且除了活性成分之外，还可含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
用于直肠给予的例示性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的无刺激性赋形剂，比如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
本发明的化合物也可肠胃外给予，例如通过吸入、注射或输注给予，例如通过静脉内、动脉内、骨内、肌肉内、脑内、脑室内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、皮内和皮下注射或输注给予。
因此，对于肠胃外给予，本发明的药物组合物可以为无菌可注射或可输注制剂的形式，例如作为无菌水性或油性悬浮液。该悬浮液可根据本领域已知的技术使用合适的分散或湿润剂(例如吐温80)和悬浮剂来配制。无菌可注射或可输注制剂也可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射或可输注溶液或悬浮液。例如，药物组合物可为在1,3-丁二醇中的溶液。可用于本发明的组合物中的可接受的媒介和溶剂的其他实例包括但不限于甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常将无菌的固定油用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用包括合成单甘油酯或甘油二酯的任何温和的固定油。脂肪酸，比如油酸及其甘油酯衍生物可用于可注射剂的制备中，如天然的药学上可接受的油，比如橄榄油或蓖麻油，特别是以其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂。
用于肠胃外用途的溶液还可含有合适的稳定剂和(如果需要的话)缓冲剂物质。合适的稳定剂包括抗氧化剂，例如单独或组合的硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，柠檬酸及其盐和乙二胺四乙酸钠。肠胃外溶液还可含有防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
对于吸入或鼻给予，合适的药物制剂为颗粒剂、气雾剂、粉剂、烟雾剂或滴剂，例如具有直径为约10µm或更小的平均尺寸。例如，用于吸入的组合物可采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶或分散剂在盐水中制备成溶液。
本发明的药物组合物也可局部给予皮肤或粘膜。对于局部给予，药物组合物可例如为洗剂、凝胶剂、糊剂、酊剂、透皮贴片、用于透粘膜递送的凝胶剂。
所述组合物可配制为含有悬浮或溶解于载体中的活性成分的合适软膏剂。用于局部给予本发明的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白石油(whitepertroleum)、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。
供选地，药物组合物可配制为含有悬浮或溶解于载体中的活性化合物的合适洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇(cetaryl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明的药物组合物也可通过直肠栓剂制剂或以合适的灌肠制剂局部给予到低位肠道。
合适的药物赋形剂(例如载体)和制备药物剂型的方法描述于药物配制领域中的标准参考教科书《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences), MackPublishing Company中。
药物组合物可包含大约1%至大约95%、优选大约20%至大约90%的式(I)化合物，连同至少一种药学上可接受的赋形剂。
通常，本发明的化合物将通过起到类似效用的试剂的任何被接受的给予模式以治疗有效量给予。取决于许多因素，比如待治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康状态、所使用的化合物的效力、给予的途径和形式及给药所针对的适应症等，合适的日剂量通常为1-1000mg范围，例如每日1-500mg，或每日1-50mg。治疗此类疾病的本领域普通技术人员将能够在没有过度实验的情况下依赖个人的知识和本申请的公开内容来对于给定疾病确定本发明化合物的治疗有效量。本发明的化合物可作为包括适合于肠道或肠胃外给予的那些制剂的药物制剂给予。优选的给予方式通常为使用方便的日剂量方案来口服，所述方案可根据痛苦程度来调节。
预期本发明的化合物对治疗哺乳动物中由RNA病毒感染(如未包膜的单链(+)RNA病毒感染)引起的疾病、尤其是由小核糖核酸病毒引起的疾病有用，所述哺乳动物为人或动物，但优选为人。所述小核糖核酸病毒例如可为副肠孤病毒(Parechovirus)(例如，永安河病毒(Ljungan)或副肠孤病毒(Parecho))、心病毒(例如，EMCV或泰累尔氏病毒(Theiler'svirus))、肠病毒(例如，EV、柯萨奇(Coxsackie)、脊髓灰质炎(Polio)、鼻(Rhino))或肝病毒。对于兽医用途，所述小核糖核酸病毒可为例如口蹄疫病毒(Aphthovirus)或捷申病毒(Teschovirus)。
在一些实施方案中，病毒病是与肠病毒、柯萨奇病毒或脊髓灰质炎病毒有关或由其引起的一种。
在一些实施方案中，病毒病是与肠病毒有关或由其引起的一种。在一些实施方案中，病毒病是与柯萨奇病毒有关或由其引起的一种。在一些实施方案中，病毒病是与脊髓灰质炎病毒有关或由其引起的一种。
被认为与病毒感染(例如通过小核糖核酸病毒)有关、由其引起或以其他方式与其关联的疾病例如为神经退化性疾病比如多发性硬化、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、脊髓灰质炎、脑炎、脑膜炎、败血症、癌症、麻痹症、心肌炎、糖尿病、普通感冒、手足口病、疱疹性咽峡炎、胸膜痛、痢疾、粘膜皮肤病变、呼吸道疾病、结膜炎、肌炎和慢性疲劳综合征。
因此，本发明还包括，用于任何上述病症的治疗的式(I)化合物，以及式(I)化合物在制造用于治疗任何上述病症的药物中的用途，以及通过将式(I)化合物给予需要其的动物或人来治疗任何上述病症的方法。
通过一些非限制性实施例来进一步说明本发明。
实施例
如下文中所述，通过按照在反应方案1中示出的通用程序合成许多本发明化合物(实施例1-32)：
步骤-1
在氮气氛下于0-5 ℃，向1 (10.0 g, 56.4 mmol)在乙酸乙酯(200 mL)中的溶液中，分批加入金属钠(2.6 g, 112.8 mmol)。反应混合物室温搅拌6小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至 0-5℃，用甲醇(50 mL)淬灭，在压力下蒸发溶剂。将所得固体溶于水(100 mL)，并用甲苯(2 × 100 mL)洗涤。水溶液用乙酸(pH 4至5)酸化，并用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷重结晶纯化，得到作为淡褐色固体的2 (9.5 g, 76.8%)。
步骤-2
在氮气氛下于室温，向2 (9.0 g, 41.05 mmol)在乙醇(90 mL)中的溶液中，加入一盐酸肼(4.218 g, 61.57 mmol)和乙酸(2.7 mL, 2.83 g, 47.166 mmol)。将反应混合物加热至85 ℃，搅拌5-6小时。通过TLC监测反应。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。淬灭反应混合物用水(90 mL)淬灭，减压浓缩。所得水层用甲苯(3 × 45 mL)洗涤，并用 10%碳酸氢钠水溶液(pH：8-9)碱化。水层用二氯甲烷(4 × 50 mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为灰白色固体的3 (7.6 g, 79.36%)。所得产物不经进一步纯化即使用。
步骤-3：
向3 (3.0 g, 12.86 mmol)在乙腈(75 mL)中的悬浮液中，加入DIPEA 直至反应混合物显示9-10范围内的pH。在氮气氛下于室温向反应混合物加入亚氨逐乙酸乙酯盐酸盐(2.38 g, 19.26 mmol)。反应混合物再次用DIPEA (pH 9-10)碱化。向混合物加入乙酸(0.77 mL, 12.8 mmol)，将混合物室温搅拌16小时。随后用乙醚(30 mL)稀释反应混合物，将形成的固体过滤并在50-55 ℃下减压干燥，得到作为无色固体的4 (2.5 g, 70.86%)。
步骤-4：
在氮气氛下于室温，将金属钠(0.628 g, 27.3 mmol)溶于纯乙醇(18 mL)。在室温下向该澄清溶液加入4 (0.6 g, 2.187 mmol)和碳酸二乙酯(2.65 mL, 21.8 mmol)，反应混合物加热至回流16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，并用水(30 mL)淬灭。所得块状物(mass)在 50-55 ℃下减压浓缩。残留物用水稀释，用乙酸(pH5-6)酸化，用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取，合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，作为得到无色固体的5 (0.420 g, 63.94%)。
步骤-5：
在氮气氛下于室温，向5 (0.7 g, 2.331 mmol)在干燥甲苯(15 mL)中的悬浮液，加入磷酰氯(5.44 mL, 8.948 g, 58.36 mmol)和N,N-二乙基苯胺 (0.748 mL, 0.7 g,4.702 mmol)。随后将反应混合物加热至105 ℃持续16小时。16小时后，将反应混合物在50-55 ℃下减压浓缩，并在减压下与甲苯共蒸发。获得的粗品6 (0.53 g, 定量)不经进一步纯化原样使用。
步骤-6：
向6 (1.0当量)在甲苯或乙腈或DMF (10-20 V)中的溶液，依次分别加入胺(1.3当量)和碱[DIPEA (5 V)/ K2CO3 / KO t Bu / NaH (2.0当量)]。随后，将反应混合物在室温或90 ℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进展。反应混合物冷却至室温并减压浓缩。残留物用水(20 V)稀释，用二氯甲烷(3 × 10 V)萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速柱色谱法(硅胶, 己烷中的50% EtOAc)纯化，以>95%HPLC纯度得到所期望的式(I)化合物。
实施例1-32的化合物的化学名称在表1中给出。
表1
Ex.(实施例) 化学名称
1 8-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
2 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
3 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-(对甲苯基甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
4 8-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-异丙基苯基)甲基]-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
5 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
6 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-(4-吡啶基甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
7 N-[2-(4-氯苯基)乙基]-8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
8 N-[(4-氯苯基)甲基]-8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
9 N-[4-[[[8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]甲基]苯基]乙酰胺
10 8-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
11 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-[(3-甲基磺酰基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
12 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-[(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
13 8-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
14 4-[[[8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]甲基]苯磺酰胺
15 N-(环己基甲基)-8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
16 N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
17 4-[[[8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]甲基]苯酚
18 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
19 N-[4-[[[8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]甲基]苯基]甲磺酰胺
20 N-苄基-8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
21 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-(2-噻吩基甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
22 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-(3-吡啶基甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
23 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
24 N-[4-[[[8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]甲基]苯基]磺酰基]氨基甲酸甲酯
25 N-[4-[[[8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]甲基]苯基]磺酰基丙酰胺
26 N-甲基-4-[[[8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]甲基]苯磺酰胺
27 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-<i>N</i>-[(1-甲基-1<i>H</i>-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-<i>a</i>][1,3,5]三嗪-4-胺
28 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-<i>N</i>-[(1,3-噁唑-5-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
29 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-<i>N</i>-[(哌啶-4-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
30 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-<i>N</i>-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡唑并[1,5-<i>a</i>][1,3,5]三嗪-4-胺
31 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-<i>N</i>-[(哒嗪-4-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
32 8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-<i>N</i>-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
实施例1-32的化合物的结构式在表2中给出。
表2
Figure 929426DEST_PATH_IMAGE042
Figure 153734DEST_PATH_IMAGE044
Figure 215231DEST_PATH_IMAGE046
实施例1-32的化合物的分析数据在表3中给出。
表3
Figure 499582DEST_PATH_IMAGE048
Figure 912109DEST_PATH_IMAGE050
Figure 251692DEST_PATH_IMAGE052
Figure 433275DEST_PATH_IMAGE054
Figure 622948DEST_PATH_IMAGE056
生物学测定
磷脂酰肌醇激酶抑制测定
使用ADP-Glo™激酶测定来研究PI4激酶的抑制，该测定是测量由激酶反应形成的ADP的荧光激酶测定；将ADP转化成ATP，通过Ultra-Glo™荧光素酶将ATP转化为光。该测定分两步进行：首先，在激酶反应之后，加入等体积的ADP-Glo™试剂以终止激酶反应并消耗剩余的ATP。在第二步中，加入激酶检测试剂，其同时将ADP转化为ATP，并使新合成的ATP可使用偶联荧光素酶/荧光素反应测量。产生的发光信号与激酶的活性成比例。
使用HTRF(均相时间分辨荧光)测定来研究对PI3激酶的抑制，所述HTRF测定是用于鉴定和表征由任何ATP/ADP依赖性靶标诱导的磷酸转移酶活性的通用方法。ADP的形成通过用Eu3+穴状化合物标记的特异性单克隆抗体来检测，并且与激酶测定中磷酸化底物的量直接相关。
表4示出了试验结果，表示为本发明的一些化合物的IC50值(以µM计) vs.不同的激酶。
表4
Figure 522770DEST_PATH_IMAGE058
在哺乳动物细胞培养物中的体外测定
本发明化合物的抗病毒活性基于化合物防止病毒在哺乳动物细胞培养物中引起病毒细胞病理效应(CPE)的能力进行了评价。培育时间、细胞系、细胞密度和病毒效价在各测定之间不同，但通用程序如下：将细胞在96孔平底板上在合适培养基中培育到约90%汇合(20000-90000个细胞/孔)。病毒的效价通过在细胞上组织培养物感染剂量(TCID50)的标准方法确定。简言之，将细胞用50µl病毒悬浮液感染，并在培养基中稀释10倍。将板在37℃、5%CO2下培育3-7天，并每日检查细胞的CPE。在确定CPE之后，将板用革兰氏结晶紫溶液染色并读出在540nm下的光学密度。在测定中使用导致大于95% CPE的最高病毒稀释度。将处于2.5-20µM的最终浓度的物质和病毒加到细胞，并培育3-7天，取决于所使用的病毒和细胞系。作为对照，在各板中包括未感染的细胞和用病毒感染的细胞(无物质)。在确定被感染的对照物的CPE之后，将细胞用结晶紫染色，并读出在540nm下的光学密度。抑制能力通过与未感染和被感染的对照物比较而作为%计算。
表5示出了本发明化合物对不同肠病毒的抑制能力。 + 表示IC50 <1 µM；++ 表示IC50 <100 nM；+++ 表示 IC50 <10 nM；EV6：肠病毒 6；EV30：肠病毒 30；EV68：肠病毒 68；EV71：肠病毒 71；B1：柯萨奇B1 病毒；B2：柯萨奇B2 病毒；B3：柯萨奇B3 病毒 ；B4：柯萨奇B4 病毒 ；B5：柯萨奇B5病毒；Polio1：脊髓灰质炎病毒Sabin 1。
表5
Figure 88881DEST_PATH_IMAGE060
Figure 452866DEST_PATH_IMAGE062
在表5 中，各符号具有以下含义：
+ IC50 < 1 µM
++ IC50 < 100 nM
+++ IC50 < 10 nM
- 未测定或IC50 > 1 µM

Claims (16)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，
其中
W是CH2；
X是C；
环A是苯基或者5-或6-元杂芳基；
m是0至3的整数；
各R1独立地选自任选地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、R2O、卤素、R3R4NC(O)、R5C(O)N(R6)、R7OC(O)、R8C(O)O、R9S(O)2、R10S(O)2N(H)、R11C(O)、R12R13N、-O和R14R15NS(O)2；并且
当m至少为2时，连接到环A的相邻原子的两个R1可以与它们连接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环环；
各R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自H和C1-C6烷基，其中任何烷基任选地被一个或多个卤素取代；
R15选自H、C1-C6烷基、R16C(O)、R17OC(O)和R18R19NC(O)；并且
各R16、R17、R18和R19独立地选自H和C1-C6烷基，其中任何烷基任选地被一个或多个卤素取代。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基或者6-元杂芳基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是5-或6-元杂芳基。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是环中包含一个或多个氮原子的6-元杂芳基。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是吡啶基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0至2的整数。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1或2。
9.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(Id)表示
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中m是1、2或3，且B是N、N+(O-)或CR1。
10.根据权利要求9的化合物，其中m是1或2。
11.根据权利要求9的化合物，其中m是1。
12.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
8-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-(对甲苯基甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-异丙基苯基)甲基]-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-(4-吡啶基甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
N-[(4-氯苯基)甲基]-8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
N-[4-[[[8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]甲基]苯基]乙酰胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-[(3-甲基磺酰基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-[(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
4-[[[8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]甲基]苯磺酰胺、
N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
4-[[[8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]甲基]苯酚、
N-[4-[[[8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]甲基]苯基]甲磺酰胺、
N-苄基-8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-(2-噻吩基甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-(3-吡啶基甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
N-[4-[[[8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]甲基]苯基]磺酰基氨基甲酸甲酯、
N-[4-[[[8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]甲基]苯基]磺酰基丙酰胺、
N-甲基-4-[[[8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]甲基]苯磺酰胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-[(1,3-噁唑-5-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺、
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-[(哒嗪-4-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，和
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,7-二甲基-N-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗病毒感染的药物中的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中所述病毒感染是无包膜的单链(+)RNA病毒感染。
15.根据权利要求13或14的用途，其中所述药物用于治疗选自以下的障碍：神经退化性疾病、败血症、癌症、麻痹症、心肌炎、糖尿病、普通感冒、手足口病、疱疹性咽峡炎、胸膜痛、痢疾、粘膜皮肤病变、呼吸道疾病、结膜炎、肌炎和慢性疲劳综合征。
16.药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的赋形剂。
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