PT91011B

PT91011B - Processo para a preparacao de 1 alfa, 3 beta, trihidroxi-esteroides

Info

Publication number: PT91011B
Application number: PT91011A
Authority: PT
Inventors: Tatuo Yarino; Takao Fujii
Original assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1988-07-04
Filing date: 1989-06-29
Publication date: 1995-01-31
Also published as: EP0349869A2; PT91011A; JPH0749435B2; DK174183B1; DE68924010D1; DE68924010T2; JPH0215093A; US5117015A; EP0349869A3; DK316689D0; EP0349869B1; ATE127126T1; ES2076175T3; DK316689A

Description

Descrição referente à patente de invenção de TEIJIN LIMITED, japonesa, industrial e comercial, com sede em

6-7, Minamihontnachi 1-chome, Chuo-ku Osaka-shi, Oeeka, Japão, paras «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE lo/,3./3,24-TRIHlDRQXI-/y-E5TER0IDE5

Antecedentes da invenção

1. Campo da invenção

A presente invenção refere-se a um processo novo para e preparação de compostos 1 ai, 3 24—trihidroxi-Z\^-eeteroides a partir de compostos loí,2c/-epoxi-/X * -3,24-dioxo-esteroidee. Os compostos 1</, 3/?,24-trihidroxi-ó2^-esteroides são dteie para e preparação de derivados de lo/,24-dihidroxi-vitamina D_ de acordo por exemplo com um proceseo descritona patente w

japonesa não revista publicada n^B. 56-92 266. Por conseguinte, a presente invenção 6 um processo unitário para a síntese de derivados de vitamina Dg.

2. Descrição da técnica anterior

Como processos para a preparaçao de compostos 1 ,3j9,-dihidroxi-Z\^-esteroides, ae patentes japonesas examinadas, com o n⁹. de publicação 53-9222, 53-24073, e 5B-54160

revelam processos nos quais se reduzem campoetoe 1c/, 2ú/-apaxi_Δ⁴·⁶ -3-oxoesteroidee por um metal alcalino e um dador de protões num dissolvente misto, compreendendo amónia liquida, mas a aplicação destes processos convencionais ã preparação de Ιέ/,

2j3,24-trihidroxi-/\5_estsróides fornece um rendimento inferior ao obtido quando são aplicados ã preparação da 1 (/,2/?-dihidroxi- Δ⁵ -esteróides,/e por conseguinte estas proceseos são desvantajosos do ponto de vista industrial·

SUMáRIO DA INVENÇÃO

Por conseguinte a presente invenção fornece um processo novo aperfeiçoada para a preparação de lo( , 3^, 24-trihidroxi-2^-esteróidea a partir de lo/, 2 t/-epoxi-Δ* * ^-3, 24-dioxoesteroides, processo esse que proporciona um elevado rendimento no composto pretendido·

Mais concretamente a presente invenção refere-ee a um processo para a preparação de um 1 </,3/9-24-trihidroxi-^\5. -eataroidee representados pela fórmula II

Ra

R, (II) na qual R^ s R^· independentemente um do outro, representam um átomo ds hidrogénio, ou R^ e R£ sm conjunto formam uma ligação simples, Rg representa um grupo alquilo inferior insubstituído ou substituído por halogéneo, e R^ representa um átomo de hidrogénio, hidroxi, ou um grupo hidroxi bloqueado, o qual compreende

- 2 V”' a redução da um 1 ¢/,2^-epoxi-Z^*^-3»24-dioxoaateroida representado pela fórmula (I):

na qual R , R_, R_ a R. tam oa meamos significados definidos JL £ w 4 acima na fórmula (II), utilizando um metal alcalino ou um metal alcalinotarroaa a um compoato dador da protõaa, num dissolvente que compreenda amónia ou aminaa, o qual 6 caracterizado pelo facto da numa primeira faaa da reacção sa fazer reagir o lo/,

2Ρ^-βροχΙ—^-3,24-dioxoeateroida com o metal alcalino ou o metal alcalinotarroso na preaança da um compoato aceitante da protõaa, a am seguida, numa faaa posterior da reacção, ss fazer reagir um produto intermédio resultante com o composto dador de protõaa·

DESCRIÇÃO DA VARIANTE PREFERIDA

Como sa disse acima, sempre qua ae emprega um processo convencional para a preparação da lo/, 3^-dihidroxi- zòi-eeteroides a partir da um lpó, 2 Λ'-βροχΙ-Δ? •ά-3-oxoesteroide â preparação de um 10/, 3yS, 24-trihidroxi-^^-esteroide a partir da 1 o/, 2 OÓ-epoxi- Δ⁴·⁶-3 , 24-dioxoesteroida, o processo proporciona um rendimento baixo e insatisfatório no composto pretendido· Para esclarecer a razão deate baixo rendimento o presente inventor separou e identificou um subproduto formado na redução da lc/,2 θ/-βροχ±-Δ?*^-3,24-dioxoasteroida, e varifi cou que ae forma um dímero representado pela fórmula (III):

na qual R , R , R a R tara oa meamoa significados que foram da X 2 3 4 finidoa na fórmula (I), do qual resulta uma diminuição do rendi mento, mas a redução de 10^, 2 (X-epoxi-2^*^-3-oxoe8teroide não proporciona um dimero correspondente·

Geralmente, para impedir a formação de um dimero é conhecido um processo no qual ee realiza ume reacção na presença de um composto dador de protões que eaté presente desde uma fase anterior da reacção, para acelerar uma redução de um radical anião a um álcool correspondente· No entanto a aplicação deste método ã redução de um 1 2£>(-βροχχ-Δ^* -3,24-dioxoeateroidee promove reacções colaterais indesejáveis e, por conseguinte, este processo não pode ser aplicado para a preeent finalidade. 0 presente inventor descobriu pois, surpreendentemente, que a formação de um dimero pode ser evitada fazendo agir um aceitante de protões numa parte cetona na posição 24 de um esteróide de partida, numa faae anterior da reacção, de modo a formar um anião enol intermédio que não é reduzido, a adicionando em aeguida um composto dador de protões numa faae posterior da reacção para converter o anião enol a uma cetona interm dia, que é depois reduzida ao álcool pretendido,

Naa fórmulas (I), (II) e (III) anteriores o grupa alquilo inferior não substituído é um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, π-propilo, iaopropilo n-butilo, iaobutilo, t-butilo, n-pentilo, e pentiloe ramificados, assim como n-hexilo e hexilos ramificados· Entra oa grupos referidos o grupo metilo ê especialmente preferido· 0 grupo alquilo inferior substituido por halogéneo qua figure em R^ é por exemplo um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono monoseubstituido, dieaubetituido ou trieeubetituido por fluor, cloro ou bromo, tal como um alquilo inferior substituido por fluor· E preferível em particular o grupo trifluormetilo·

Como grupos de bloqueio do grupo hidroxi protegido de R, mencionam-se radicais acilo derivados da ácidos carboxílicos aromáticos ou alifáticas tendo 1 a 12 átomos ds carbono, ou ossseus derivados substituídos por nitro, halogánao ou alco— xi, tais como acetilo, propanoilo, ciclohexanoilo, cloroacetilo, bromoacetilo, benzollo, p-bromobsnzoilo, p-nitrobenzoilo, eti1benzoilo e semelhantes, aaaira como radicais que formam uma ligação éter com um grupo hidroxi, por exemplo t-butilo, benzilo, triarilmetilo assim como trifenilmetilo, tetrahidropiranilo, metoximetilo, sililo substituido por alquila tal como trimetilsililo e semelhantes. Entre oe anteriores são preferidos acetilo, benzoilo, propanoilo e semelhantes·

Como composto aceitante de protões utilizado no presente processo pode usar-ee qualquer base que tenha uma força alcalina adequada para a conversão de uma cetona num correspondente anião enol, sendo particularmente preferida uma base tendo uma força alcalina de cerca de pK 16 a 19. Nao se prefere uma baae tendo uma força alcalina demasiada alta porque uma tal base teria tendência para converter um composto em 5-eno num composto em 4-eno. 0 aceitante de protões preferido á um alcóxido de metal alcalino, de preferência um alcóxido de um álcool primário com lítio, potáaeio ou sódio, tal como etóxido de lítio etóxido de potássio, etóxido de aódio, propóxido de lítio,

propáxido da potássio, propáxido ds sodio, n-butáxido de litio, n-butáxido ds potássio, n-butáxido de sádio ou semelhantes.

A quantidade do composto aceitante de protões adicionada à reacção á de preferência uma quantidade de 1 a 30 equivalentes relativamente à quantidade do Ιθ/, 2 θ/-βροχ1-Δ * -3,24-dioxoesteroide de partida· Uma quantidade inferior a um equivalente nao á eficaz, e mais do que 30 equivalentes do acei tante ds protões promova uma isomerizaçãa como reacçao secundária, s por consequência a utilização de quantidades quer muito pequenas quer demasiado grandes do aceitante de protõea não é preferida· composto aceitante de protões á adicionado de preferência à misture reactiva antes de uma adição do metal alcalino ou do matai alcalinotaxroso.

metal alcalino utilizado no presente procesao á escolhido de litio, sódio e potássio, preferivelmente o litio 0 metal alcalinoterroso utilizado no presente procesao á de preferência o cálcio·

A quantidade do metal alcalino ou metal alcalino terroeo utilizado não é critica, mae está de preferência compreendida entre 12 e 90 equivalentes, mais preferivelmente 25 a 70 eqóivalentes e muito preferivelmente ainda 30 e 55 equivalen tes, relativamente á quantidade do lo/,2O^-epoxi-ZS^*^-3,24-dioxoesteroide de partida·

As aminas utilizadas no presente processo são por exemplo alquilaminas primárias, secundárias e terciárias, por exemplo alquilaminas inferiores primárias, tais como metila mina e etilamina, dialquilaminas inferiores, tais como dimetilamina e dietilamina, e trialquilaminaa inferiores, tais como

- 6 trietilamina; diaminas, por exemplo alcenodiaminas inferiores tal como etilenodiamina e propilenodiamina; bem como aminas heterocíclicas saturadas, tais como piperidina e piperazine.

dissolvente utilizado em mistura com amónia ou com a amina no presente processo não é crítico e é exemplificado por um dissolvente orgânico inerte tal como éter etílico tetrahidrofurano, dioxano, hexano ou semelhantes*

A concentração da amónia ou da amina num meio de reacção misto á de preferência de 25 a 60%, e maia preferivelmente de 35 a 50% em volume*

A combinação de maior preferencia do metal alcalino ou amónia ou amina é a de litio e amónia*

De acordo com a presente invenção, numa fase posterior da reacção adiciona-se um composto dador de protões à mistura reactiva* Os dadores de protões da presente invenção são por exemplo sais de amónio e sais de aminaa, por exemplo os que sao derivados ds ácidos minerais, tais como halogenetos, como por exemplo fluoretoe e cloretoa, nitratos e sulfatos. Os alcoóis, como por exemplo um álcool inferior tal como metanol e etanol, tambám podem actuar como dador de protões. A quantidade do dador de protões é de preferência de 50 a 250 equivalentes, mais preferivelmente 100 a 200 equivalentes s muito preferivelmente 150 a 180 equivalentes, relativamente ao 1 ô(, 2<X -epoxi6-3,24-dioxoesteroide utilizado.

Para realizar o presente processo dissolvem-se primeiro um metal alcalino ou um metal alcalinoterroeo eum aceitante de protões em amónia ou numa amina em forma liquida, e adiciona-ae a esta solução 1 Of, 2 OÓ-epoxi-^^· ^-3,24-dioxoestaroide dissolvido num dissolvente inerte, gota a gota, e

depois adiciona-se o dador de protõea à mistura reactiva· A reacção é realizada de preferência com agitação e eliminando-se simultaneamente da mistura reactiva a humidade e/ou □ oxigénio.

De acordo com a presente invenção os 1P(,3^_T24-trihidroxi-J^5-_esteroidee são produzidos com elevado rendimento e deste modo □ custo de produção do produto final, 1(/,24 -dihidroxivitamina é reduzido,

EXEMPLOS

A presente invenção sexé agora ilustrada em mais pormenor, não estando todavia limitada aos meemos, pelos seguin tes exemplos e exemplos de referência.

Exemplo de referência 1

Preparaçao de lcf,3j0-dihidroxicalesta-5-eno

Diaeolveram-se primeiro 2,60 g (40 equivalentes) de litio metálico em 130 ml de amónia líquida sob atmosfera de azoto, e adicionou-se depois ã solução gota a gota, durante 90 minutos, 3,60 g de lí/,2P(-epoxicolesta-4,6-dieno-3-ona dissolvidas em 150 ml de tetrahidrofurano, mantsndo-se simultaneament uma temperatura da mistura reactiva de -75SC, Depois de decorridos 60 minutos aditáon arara-se 36 g (72 equivalentes) da quantidade total de cloreto de amónia em 10 porções, a intervalos de 10 minutos, e prolongou-se a agitação até desaparecer a fase de litio.

5eguidamente, após a evaporação da maior parta da amónia da mistura reactiva, à temperatura ambiente, adicionou-se água ã mistura reactiva qua foi depois extraída com acetato de etilo, 0 extracto foi seguidamente lavado com ácido

clorídrico IN, com uma solução saturada da bicarbonato de sódio e com solução aquosa saturada da cloreto da sódio, foi seca com sulfato ds magnésio e concentrada até à secura. 0 resíduo foi cromatografado numa quantidade aproximadamente décupla da silica-gal utilizando benzano/acatona como eluente para ae obter 1 0/,3./3-dihidroxi-colasta-5-ana com um rendimento de 78%.

Exemplo de referência 2

Preparação da jgf, 3^, 24-trihidroxicolaata-5-eno

Diasolvaram-sa primeiro 2,79 g (55 equivalentes) da lítio matélico am 130 ml da amónia líquida am atmosfera da azoto, e adicionou-as gota a gota a esta solução, durante 90 minutos 3,00 g de 1 2#'-apoxicolaata-4,6-diano-3,24 diona disso], vidoa am 150 ml da tatrahidrofurano, mantendo-as a temperatura da mistura reactiva am -758C. Passados 60 minutos adicionaram-aa

37,2 g (95 equivalentes) ds quantidade total da cloreto de amónio em 10 porções) a intervalos de 10 minutos, e prolongou-ee a agitação até que a fase de lítio tivesse desaparecido.

Seguidamente, depois da evaporação da maior parte da amónia da mistura reactiva à temperatura ambienta, realizou-8B o mesmo processo descrito no exemplo da referencia 1 obtendo-ae 1, 3j/3, 24-trihidroxicolesta-5-ano com um rendimento da 60% que foi inferior ao do 1 of, 2_y/?-dihidroxi-colesta-5-eno no exemplo da referencia 1.

Uma análise desta produto revelou que o produto continha uma quantidade significativa do dímero da -trihidroxicolaeta-5-eno.

Exemplo 1

Preparação de ,3//,24-trihidroxi-colasta-5-eno

Dissolvaram-ea primeiro 2,79 g (55 equivalentes) ds lítio metálico e 3,4 g (10 equivalentes) de etóxido da lítio

em 130 ml de amónia líquida sob atmosfera de azoto e adicionaram-se à solução gota a gota durante 90 minutos 3,00 g de 1 2<9(-apoxicolasta—4,6-dieno-3,24-diona dissolvidos em 150 ml de tetrahidrofurano, mantendo-se a temperatura da misture reactiva em -75®C. Passados 60 minutos adicionaram-se ã mistura reactiva 37,2 g (95 equivalentes) de cloreto de amónio em 10 porçoes a intervalos de 10 minutos e prolongou-se a agitação até desaparecer a fase de litio·

Seguidamante, e depois da evaporaçao da maior parta da amónia da mistura reactiva ã temperatura ambienta, repetiu-se o mesmo proessao descrito no exemplo de referência 1 obtando-sa 10f,3/?,24-trihidroxicolasta-5-ano com um rendimento da 79%·

Uma comparaçao entra o produto do exemplo 1 a Θ do exemplo de referência 2 por análise por HPLC revelou que o produto do exemplo 1 não continha asaencialmanta o subproduto dímero·

Exemplo de referência 3

Preparação de 1 of, 3^ , 24-trihidroxicoleBta-5-eno

Dissolvam-se primeiro 1,BO g (35 equivalentes) de litio metálico em 130 ml de amónia líquida sob atmosfera de azoto e adiciona-se gota a gota ã solução 3,00 g de 10Í_t2fc -epoxicolesta-4,6-dieno-3,24-diona dissolvidos em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 90 minutos, mantendo-se simultaneamente a temperatura da mistura reactiva em -75®C. Passados 60 minutos a temperatura da mistura reactiva foi elevada para -34>C durante cerca de 30 min. e adicionou-se gota a gota à miatura 40,3 g (120 equivalentes) de etanol e prolongou-ee a agitação atá que desaparecesse a fase de litio, flutuando como fase líquida

sobre a mistura reactiva. Saguidaraente, e depois da evaporação da maior parte da amónia da mistura reactiva à temperatura ambiente, realizou-as o mesmo processo descrito no exemplo de referencia 1 obtando-se 1 Q( , 3β , 24-trihidroxicolesta-5-eno com um rendiàento de 83%·

Exemplo de referencia 4

Praparação de lc/,3/3,24-trihidroxicola8ta—5-ano

Diaaolveram-ee primeiro 1,88 g (35 equivalentes) de litio metálico s 40,3 g (120 equivalentes) de etanol em 130 ml de amónia liquida aob atmosfera de azoto, e adicionou-se gota a gota à aolução 3,00 g de 1 Qf, 2P/-epoxicolasta-4,6-diano-3,24-diona dissolvidos em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 90 min· mantendo-se a temperatura da mistura reactiva em -75>C. Passados 60 min· a temperatura da mistura reactiva foi elevada para -34®C durante cerca de 30 min· e prolongou-se a agitação atá que a fase de litio, flutuando como uma faes líquida sobre a mistura reactiva, tivesse desaparecido·

Seguidamente, e depois da evaporação da maior parte da amónia da mistura reactiva, realizou-se o mesmo processo descrito no exemplo de referência 1, obtendo-se lo/» 3/3, 24-trihidroxicalesta-5-eno com um rendimento de 20%. Uma análise por HPLC do produto revelou que o mesmo continha uma quantidade substancial de 10/,3/?-24-trihidroxi-colesta-6-eno embora se tivesse verificado uma muito reduzida formação do subproduto dímero.

Exemplos 2 a 4

Preparação de 1 0/, 3/3,24-trihidroxicoleata-5-eno

Dissolveram-ae primeira 1,8 g (35 equivalentes) de lítio metálico e um alcóxido (10 equivalentes) que se mostra no quadro 1, em 130 ml de amónia líquida, sob atmosfera de azoto, e adicionaram-se gota a gota à solução 3,00 g de l<X,2<^-epo xicolasta-4,6-diano-3,24-diona dissolvidos em 150 ml de tetrahid furano durante 90 minutos, mantendo-se simultaneamente a temperatura da mistura raactiva em -75®C. Passados 60 min· a temperatura da mistura raactiva foi elevada para -34®C durante cerca da 30 min. a prolongou-ββ a agitação até que a fase da lítio, qua flutuava como faaa liquida sobre a mistura raactiva tivaaaa desaparecido· co

Seguidamente, a depois da evaporaçao da maior parta da amónia da mistura reactiva temperatura ambienta, realizou-se c mesmo processo descrito no exemplo da referencia 1 obtendo-se 1^,3 j#, 24-trihidroxicolssta-5-sno com um randimanto qua aa mostra no quadro 1«

Quadro 1

Exemplo No.	Alcóxido	Rendimento (%)
2	etóxido da lítio	B0
3	n-butóxido de lítio	79
4	etóxido da aódio	B5

Como ae va no quadra 1 a adição da um alcóxido da um álcool primário tendo pelo menos 2 átomos de carbono, conjuntamente com o metal alcalino, numa fase inicial da reacção, proporciona um rendimento aignificativamenta superior ao que é obtido noa exemplos da referencia anteriores·

- 12 Exemplo de referência 5

Preparação de lí/ ,3 24-trihidroxicolesta-5-ano

Dissolvem-se primeiro 1,80 g (35 equivalentes) de lítio metálico em 130 ml de amónia liquida, sob atmosfera de azoto, e adicionam-se à solução, gota a gota, 3,00 g da 1°^,

Of-apoxicolaeta-4,6-dieno-3,24-dio.na dissolvidos am 150 ml da tetrahidrofurano, durante 90 rain., mantendo-aa simultaneamente a temperatura da mistura reactiva em -75*C. Depois de se comple tar a adição adicionaram-se ã mistura reactiva 3,4 g (10 aquiva lantee) da etóxido da lítio. Seguidamente, decorridas 60 min., a temperatura da mistura reactiva foi elevada para -34*C durante cerca de 30 min., adicionaram-es gota a gota 40,3 g (120 equivalentes) de etano à mistura reactiva a prolongou-aa a agitação até desaparecer a fase da lítio, que flutuava como faaa liquida sobre a mistura reactiva.

Seguidamente, e depois da evaporaçao da maior parta da amónia da mistura reactiva, repetiu-ae □ mesmo processo descrito no exemplo da referencia 1 obtendo-ae 1 ,3^,24-trihidroxicolesta-5-ano com um rendimento da 6θ£· Como se vã por esta resultado, a adição da etóxido de lítio como aceitante da protoes numa fase posterior da reacção não aumentou o rendime nt o ·

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1B Processo para a preparação da um 1 PÓ* 3β,24-trihidroxi-^5

-esteroide representado pala fórmula (II) (II) na qual R e R^, independentemente, representam um átomo de hidrogénio, ou R e R em conjunto formam uma ligação simples, R

X £ J rapraaanta alquilo infarior insubstituido ou eubstituido por halogéneo, a R^ representa um átomo de hidrogénio, grupo hidróxi ou hidróxi bloqueado, compreendendo a redução de 10(, 2íX -epoxiΔ⁴’⁶_3 ,24-dioxoesteroide representado pela fórmula (I) (I) na qual R , R , R a R têm as mesmos significadas definidos

J· W w para a fórmula (II) utilizando um metal alcalino ou um metal alcalinoterroao e um dador de protões num dissolvente compreendendo amónia ou aminas, caracterizado pelo facto de numa primei ra fase da reacção se fazer reagir o lo/ , 2 <-epoxi-A⁴»⁶_3_f 24-dioxoesteroide com o metal alcalino ou com o metal alcelinoterroeo na presença de um aceitante de protões, e em seguida, numa fase ulterior da reacçao, ee fazer reagir um produto intermédio resultante com o dador de protões·
- 2« Processo _;ds acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o aceitante de protões ser um alcóxido de um metal alcalino de um élcool primário tendo pelo menos dois átomos de carbono·

Foram inventores Tatuo Yarino, japonês, residente em 3-1-3, Yamate-cho, Iwakuni-ehi, Yamaguchi, Japão e Takao Fujii, japonês, residente em 2-63-10, Yamate-cho, Iwakuni-shi, Yamaguchi, Japão·

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no Japão, em 4 de Julho de 19B8, sob o η». 63-165140.

Lisboa, 29 de Junho de 1989.

0 AGENTE OFICIAL

-ι?'

............

J. ALEXANDRE ΒΟΒβΝΕ

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1^,3/3,24-TRIHIDROXI-A⁵-ESTEROIDES

A invenção refere-aa a um processo para a preparação da um 1 Pf'_v3_l/^_v24-trihidroxi-A^-B8taroida representado pala fórmula (II)x na qual R^ a R^» representam independentemente um do outro um átomo de hidrogénio, ou R^ a R^ em conjunto formam uma ligação simples, R representa um grupo alquilo inferior inaubatituido ou substituído por halogénio, a R^ repreaanta um atomo da hidrogénio, hidroxi ou hidroxi bloqueado, compreendendo a redução da um 1 0/, 2 cf-apoxi- Δ⁴·⁶-3 ,24-dioxoesteroide representado pela fórmula (I)j na qual R^ a fórmula terroso e , R2» Rg β R^ tem o mesmo significado definido para (II), usando um metal alcalino ou um metal alcalinoum dador de protões num dissolvente compreendendo amónia ou uma amina, o qual £ caracterizado pelo facto da numa primeira fase da reacção se fazer reagir ο 1θ(, 20^ -βροχχ-Δ^* -3,24-dioxae8teroide com o metal alcalina ou o metal alcalinoterroso na presença de um aceitante de protões, e em seguida, numa fase posterior da reacção, se fazer reagir o produto intermédio resultante com o dador de protões·