PT97738B - PROCESSO PARA A PREPARACAO DE DAIS DE URóNIO - Google Patents

PROCESSO PARA A PREPARACAO DE DAIS DE URóNIO Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se a um novo reagente de acoplamento para a síntese de peptídeos.
Da Synthesis, 1984, 572-574 e Tetrahedron Letters, Vol. 30, N9 15 (1980), 1927-1939 são conhecidos sais de urónio, tais como hexafluor-fosfato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)—1,1,3,3-tetrametilurónio (HBTU), hexafluor-borato de
2- ( lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3- tetrametilurónio (TBTU) , tetrafluor-borato de 2-(3,4-dihidro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina-3-il)-l,l,3,
3- tetrametilurónio (TDBTU), tetrafluor-borato de 2-(2-oxo-l|2H|piridil)-1,1,3,3-tetrametilurónio (TPTU), tetrafluor-borato de 2-(5-norbornen-2,3-dicarboximido )-1,1,3,3-tetrametilurónio (TNTU).
Igualmente conhecido é o 2-hidroxiimino-2-ciano-acetato de etilo e a sua utilização como aditivo para a repressão da racemização nos acoplamentos de petídeos (Masumi Itoh, Peptides: Chemistry and Biology of peptides, Proceedings
PA
of the fourth American Peptide Symposium, págs. 365-267; editor R. Walter, J. Meienhofer, Ann Arbor Science Publishers 1972),
Uma vez que para a preparação dos sais de urónio conhecidos, como TBTU, ê indispensável a utilização de dicloro-metano e acetonitrilo tóxicos e prejudiciais para a saúde, a presente invenção tem como objectivo apresentar novos reagentes de acoplamento para a síntese de peptídeos, caracterizados, entre outros, por um processo de preparação simples.
Tal objectivo é conseguido pela presen te invenção, pelos compostos da fórmula geral I
X~
(I) »(ch3)2 ,al X representa BF. ou PF^. Pode 4 6 na qual X representa um anião Dátos da fórmula geral I, na qu referir-se em especial o tetrafluor-borato de 0-|(ciano-(etoxicarbonil)metilideno)amino|-1,1,3,3-tetrametilurónio (TOTU).
Os compostos a que se refere a presente invenção são caracterizados por um elevado potencialde activa ção, um processo de preparação simples (reacção num único recipiente) e por uma boa solubilidade. Como solventes são utilizados no processo de preparação exclusivamente tolueno e acetona. Para além disso, o sal sódio do oxima utilizado na reacção é obti. do directamente a partir do ciano-acetato de etilo. Os compostos secundários tetrametil-ureia e 2-hidroxiimino-2-cianoacetato de • etilo, que se formam quando da activação de um grupo carboxílico • com os compostos da fórmula geral I, são facilmente extraídos se especial preferência aos compos2
com água. Para além disso, o anião da oxima apresenta uma colora ção amarela, pelo que pode ser facilmente detectado p.e. com bicarbonato quando da extração da mistura de reacção. Por fim é possível a utilização dos reagentes de acoplamento da fórmula geral I tanto na síntese clássica de peptídeos, como na síntese de peptídeos em fase sólida. Como aditivos para a repressão da racemização podem ser utilizados diversos reagentes, como p.e. 1-hidróxi-benzotriazol (HOBt), 3-hidróxi-4-oxo-3,4-dihidro-l,2, 3-benzotriazina (HOObt), 2-hidróxipiridina-N-óxido 2-hidróxi-2cianoacetato de etilo e outros semelhantes.
A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de compostos da fórmula I, caracte rizado por se fazer reagir tetrametil-ureia como cloreto de oxalilo ou fosgénio em tolueno, e se fazer reagir o composto intermédio da fórmula II assim obtido, após diliuição com acetona, su cessivamente com o sal de sódio de 2-hidroxiimino-2-cianoacetato de etilo (M. Conrad, A. Schulze, Chem. Ber. 42 (1909) 735), se filtrar o precipitado por aspiração, se lavar com acetona e se cristalizar o composto através de adição de isopropanol ao filtrado .
(coci)2
Toluol
Cl
CL—C (II) Ν<®3>2
Ν((Β3)2
1) Na+ X
-►
2) R-04fe Aceton
N(CHO)
R-O-C \
N(CH ) (I) ó
As reacções de acoplamento com compostos da fórmula I são realizadas normalmente em solventes polares apróticos adequados, como p.e. dimetil-formamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP) ou acetonitrilo. Em caso de utilização de um excesso de composto da fórmula I pode também trabalhar-se em sistemas mistos aquosos.
Para a activação de um ácido carboxílico ou de um aminoácido especial N-protegido são adicionados um a três equivalentes de uma base orgânica terciária.
Na síntese de peptideos em fase sólida, a activação do aminoácido faz-se de preferência em separado, em caso de utilização do reagente de acoplamento a que se refere a presente invenção. Caso se utilize um sintetizador automático de peptideos, p.e. ABI 430 A (firma Applied Biosystems, USA), o reagente de acoplamento ê introduzido ou directamente como composto sólido com o aminoácido, ou sob a forma de solução, numa quantidade definida, dentro dos cartridges. A activação faz-se através da adição de uma base (1-2 equivalentes). Eventualmente pode adicionar-se um reagente repressor da racemização conforme acima descrito. 0 tempo de pré activação ê de 3-30 minutos.
acoplamento de peptideos faz-se peles processos já conhecidos, como p.e. os descritos na EP-A 271 865 (HOE 86/F 308) .
Em seguida é descrito o processo para preparação dos compostos da fórmula I, bem como alguns exemplos de síntese para a sua aplicação.
1. Tetrafluor-borato de 0-|ciano(etoxicarbonil)metidileno)amino | -1 , 1 , 3 , 3-tetrametil-urónio (TOTU)
Dissolver 121 ml (1 mol) de tetrametilureia em 300 ml de tolueno. Depois adicionar sob agitação e atmes fera de gás de protecção (fluxo fraco de N^), 86,4 ml (l mol) de cloreto de oxalilo dissolvidos em 100 ml de tolueno, sendo a adi ção gota a gota ao longo de 20 minutos. Agitar a mistura a 50-555 C atê nao se desenvolver mais 00^· Depois deixar a suspensão do composto intermédio assim obtida arrefecer à temperatura ambiente
juntar 600 ml de acetona anidra e por fim 104,3 g (0,95 mol) de tetrafluor-borato de sódio (finamente pulverizado). Agitar a suspensão durante Ih à temperatura ambiente e juntar 156,9 g (0,95 mol de sal de sódio de hidroxiimino-cianoacetato de etilo em porções.. Arrefecer a mistura durante a noite e depois filtrar o precipitado (cloreto de sódio e composto). Concentrar o filtra do no rotavapor até aprox. 500 ml e depois juntar 1,2 1 de isopropanol anidro e agitar durante 30 minutos a 40sC. Filtrar o precipitado por aspiração e lavar com um pouco de isopropanol (aprox. 100 ml) e secar no exsicador. N^:57,3 g.
A mistura de composto/NaCl ê agitada com 400 ml de acetona anidra durante 20 minutos a 402C, e filtrar a quente. Concentrar o filtrado até aprox. 100 ml e juntar 300 ml de isopropanol anidro, agitar durante 20 minutos a 402C e filtrar o composto por aspiração lavar com isopropanol e secar,
N2:43,6 g.
Repetir este processo ainda mais duas vezes com a mistura de composto/NaCl.Ng:31,5 g;N4:5,3 g.
Rendimento total: N^-N^ = 137,6 (44,1%)
P.f.: 142-1452C (decomposição)
Análise elementar: C Η N Cl
Calculado: 36,58 5,22 17,18 0 %
Obtido: 36,8 5,2 17,1 <0,3 %
A)
Sal de sódio do hidroxiimino-cianoacetato de etilo
a) Dissolver 1 mol de hidroxiimino-cianoacetato de etilo em 400 ml de metanol (ou etanol), e juntar gota a gota, sob arrefecimento, uma solução de 1 mol de NaOH em 300 ml de metanol. Depois de evaporar à secura e juntar duas vezes respectivamente 200 ml de tolueno, e evaporar à secura. Secar o sal de sódio assim obtido ainda em exsicador no alto vácuo, e depois pulverizar finamente.
b) Directamente de cianoacetato de etilo
Ao nitrosar o cianoacetato de etilo com nitrito de sódio
e ácido acético (M. Gonrad, A. Schulze, Chem. Ber.42,735 (1909)) forma-se directamente o sal de sódio. Este ê mui to bem seco e suspende-se várias vezes, a quente com ace tato de etilo e tolueno, e evaporar á secura a fim de se parar o ácido acético e a água. Eventualmente cristalizar com acetato de etilo. 0 composto não deve conter qualquer acetato de sódio (controle por RMN).
2. Fmoc-D-Hyp-Gly-OtBu
Dissolver 1,41 de Fmoc-D-Hyp-OH em 25 ml de acetonitrilo anidro e depois juntar 1,05 g de H-Gly-OtBu e 0,445 g de N-hidróxi-piridona. Depois adicionar pouco a pouco ao longo de 10 minutos 1,31 g de tetrafluor-borato de 0-|(ciano (etoxicarbonil)metilideno)amino|-l,l,3,3-tetrametil-urónio (T0TU] bem como 1,03 ml de diisopropil-etil-amina em 15 ml de DMF, gota a gota durante 15 minutos.
Passada 1 hora evaporar a mistura, retomar o resíduo em acetato de etilo e extrair com solução de cio reto de sódio. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporar à secura. Retomar o óleo assim obtido num pouco de éter e adicionar gota a gota, sob agitação, o éter de petróleo. Filtrar por aspiração o precipitado floculado e secar no vácuo.
Rendimento : 671 mg
MS (FAB): 467 (M+H).
3. Fmoc-'Leu^Arg-Pro-Azagly-amida
A uma solução de 136,5 mg de H-Pro-Aza gly-amida HCIO^ em 5 ml de DMF juntar 255 mg de Fmoc-Leu-Arg-0H e a 0eC sob agitação 164 mg de tetrafluor-borato de 0-|(ciano(etc cicarbonil)metilideno)amino|-1,1,3,3-tetrametil-urónio (TOTU), bem como 0,065 ml de N-etil-morfolina. Agitar ainda durante mais 1 hora a 0^0 e depois durante a noite à temperatura ambiente, em seguida filtrar os componentes insolúveis e evaporar o filtrado.
. Dissolver em 10 ml de pentanol e extrair 3x com 10 ml de solução . aquosa saturada de bicarbonato. Evaporar a fase orgânica, tritu6 rar com éter dietílico e secar.
Rendimento: 260 mg MS (FAB): 664 (M+H)
4.
Fmoc—NH—CH—( CH2 ) --NH-C
COOH
A uma solução de 4,52 g de ácido benzofenona-4-carboxílico em 200 ml de DMF juntar 2,22 g de 2-hidroxjí piridina-N-óxido bem como 6,56 de TOTU, e depois sob agitação, gota a gota, 5,23 ml de diisopropil-etil-amina. Deixar reagir durante 30 minutos à temperatura ambiente e juntar 8,1 g de Fmoc-Lys-OHxHCl. Em seguida deixar reagir durante mais 3h à temperatura ambiente, e depois evaporar à secura sobre pressão reduzida. Retomar o resíduo em 200 ml de acetato de etilo e extrair 3 vezes com respectivamente 20 ml de solução de KHSO^/K^SO^ e água. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporar à secura. Retomar com 50 ml de isopropanol e agitar dentro de 500 ml de éter diisopropílico, filtrar o precipitado por aspiração e lavar com êter diisopropílico. Após secagem no alto vácuo obtêm-se 4,76 g do composto em epígrafe.
MS (FAB): 577 (M+H).
5. Síntese de Ac-D-Nal~pCl-D-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-T,yr(tBu)-ObBu e ensaio de racemização
A uma solução de 64,3 mg (0,25 mmol) de Ac-D-Nal-OH e 244,3 mg de H-pCl-D-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-Tyr(tBu)OtBu x Tos-OH em 5 ml de DMF juntar a 02C 0,25 mmol de reagente de acoplamento. Depois de agitar durante lh a 0eC e depois duran te a noite à temperatura ambiente, filtrar a mistura e evaporar o filtrado sob pressão reduzida. Tratar o resíduo em solução
concentrada de bicarbonato. Filtrar o resíduo insolúvel, lavar com água, retomar com solução de sulfato de potássio/bissulfato de potássio, filtrar, lavar com água e secar no vácuo.
grau de racemização do Ac-D-Nal-OH acoplado ê medido por meio de HPLC, utilizando uma coluna núcleo sil 120-5 C8 250/8/4 e metanol/água (7:3) como solvente, com flu xo de 1 ml/min. Tempo de eluição: 37,7 minutos (composto em epígrafe), 49,1 min (composto racemizado).
A tabela seguinte apresenta métodos de acoplamento utilizados e os resultados deste ensaio de racemização .
Método de acoplamento % L-Nal
DÇC/HOObt/NEM 1,21
T0TU/H00bt/2 equiv. NEM 0,63
6. Síntese em fase sólida de H-D-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-DTic-Oic-Arg-OH
A síntese realiza-se num sintetizador de peptídeos da firma Apllied Biosystems (modelo 430A), utilizan do aminoácido Fmoc e programas por nós modificados. 0 peptídeo foi montado sobre 1 g de resina Wang Fmoc-Arg(Mtr) (carga 0,4 mmol/g), de acordo com os seguintes passos:
1.
DMF eliminação do grupo de protecção Fmoc com piperidina/'
2. lavagem da resina com DMF
3. acoplamento do aminoácido activado com TOTU*
4. lavagem da resina com DMF.
Estes passos do acoplamento foram repe tidos para cada aminoácido até o peptídeo estar completamente montado.
*) A prê-activação dos aminoácidos foi efectuada em
analogia com o seguinte processo, nas próprias cartridges .
Pesar 1 mmol de Fmoc-aminoácido nas cartridges e juntar 2 ml de solução de TOTU 0,5 molar em DMF, ml de solução DMF (9,5 mol de N-hidróxi-piridona e 1 mol de diisopropil-etil-amina) bem como 4 ml de DMF. Agitar a mistura durante 1 minuto e depois vazar no recipiente de reacção. 0 tempo de acoplamento foi de 20-30 minutos. Foram utilizados os seguintes derivados de aminoácidos; Fmoc-0ic-0H, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thi-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Hyp-OH, FmocPro-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-D-Arg(Mtr)-OH.
Depois de terminada a reacção o grupo Fmoc foi eliminado através de reacçao com piperidina em DMF. Depois lavar a resina com DMF, dicloro-metano, isopropanol e éter metil-tert.-butílico, e secar no vácuo.
Rendimento: 1,42 g de resina peptídica·
A separação do peptídeo da resina faz-se atrgvés de tratamento com 0,9 mol de m-cresol em 1,42 ml de dicloro-metano e juntando depois 14 ml de ácido trifluor-acético e 1 ml de brometo de trimetil-sililo. Passadas 2,5h filtrar a mistura para dentro de 200 ml.de éter metil-tert.-butílico gelado. Filtrar o recipitado dissolver em água e extrair a solução aquosa com acetato de etilo a fim de eliminar impurezas. Tratar em seguida a solução aquosa com resina de permuta iónica
Dowex IRA 93 (forma acetato), filtrar e liofilizar. 0 peptídeo bruto (267 mg) foi ainda purificado por meio de cromatografia R sobre Sephadex LH 20 com ácido acético a 10% como eluente.
7. Síntese de |Boc-Phe-Val-NH-CH(CH C H )-CH(0H)I < O O C
Dissolver 828 mg de |H-Val-NH-(CH^CgHg)-CH(0H)|2~ x HC1 em 40 ml de DMF. Depois juntar 959 mg de Boc-Phe-OH e 533 mg de 2-hidroxiimino-2-cianoacetato de etilo, e a 02C 1,23 g de TOTU. Em seguida juntar lentamente 4,1 ml de diisopropil-etil-amina e agitar durante 1 hora. Evaporar o solvente no vácuo e distribuir o resíduo entre dicloro-metano e
água. Lavar a fase orgânica com solução de bisulfato de potássio/ /sulfato de potássio, solução saturada de bicarbonato e água. De pois de secar sobre sulfato de sódio, evaporar a fase orgânica à secura. Dissolver o resíduo em acetato de etilo quente e precipitar com éter, filtrar, lavar com éter e secar no vácuo.
Rendimento: 896 mg.
Abreviaturas utilizadas:
Ac acetil
Arg arginina
Azagly azaglicina
Boc tert.-butóxi-carbonilo
DCC diciclohexil-carbodiimida
DMF .dimetilformamida
Fmoc 9-fluorenil-metóxi-carbonilo
Gly glicina
HOBt 1-hidróxi-benzotriazol
HOObt 3-hidróxi-4-oxo-3,4-dihidro-l,2,3-benzotriazina
D-Hyp D-hidróxi-prolina
Leu leucina
Mtr 2,3,5-trimetil-4-metóxi-feniIsulfonilo
D-Nal D-2-naftil-alanina
NEM N-etil-morfolina
Oi c cis-endo-octahidro-indol
OtBu 0-ter.-butilo
D-Phe fenil-alanina
Pro prolina
Ser serina
Thi 2-tienil-alanina
D-Tic 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-il-carbonilo
Tos tolueno-4-sulfonilo
D-Trp D-triptof ano
Tyr tirosina
Vai valina

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lâ Processo para preparação do composto da fórmula I (I) na qual X representa um anião, caracterizado por se fazer reagir tetrametil-ureia com cloreto de oxalilo ou fosfogénio em tolueno, e se fazer reagir o compos to da fórmula II assim obtido
    Cl
    Cl
    3 2 (II) após diluição com acetona, sucessivamente com o sal de sódio do anião desejado e com o sal de sódio de 2-hidroxiimino-2-cianoacetato de etilo, se filtrar o precipitado por aspiração, se lavar com acetona e se cristalizar o composto através da adição de isopropanol ao filtrado.
  2. - 2§ Por processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula I, na qual X representa BF„ oy PFC .
    4 6
  3. - 3§ - /
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula I, na qual X representa BF^ .
    A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 23 de Maio de 1990, sob o NS. P 40 16 596.5.
    Lisboa, 22 de Maio de 1991
    RESUMO
    PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE SAIS DE URONIO
    A invenção refere-se ra preparação do composto da fórmula I a um processo pa- na qual X representa um anião, que compreende fazer-se reagir tetrametil-ureia com cloreto de oxalilo ou fosgénio em tolueno, e fazer—se reagir o composto da fórmula II assim obtido
    Cl (II) z n(ch3)2
    N(CH3)2
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