PT87749B - Processo para a preparacao de compostos guanidinicos compreendendo um iao tetrafenilborato substituido, utilizaveis em sintese peptidica - Google Patents
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Description
Memória descritiva referente a patente de invenção de SOLVAY &. Cie. (Soei été A nonyme), belga, industrial e comercial, com sede em 33, Rue du Prince Albert, B-1050 Bruxelles, Bélgica, para:
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS GUANIDINIC05
COMPREENDENDO UM IÃO TETRAFENILBORATO 5UB5TITUID0,
UTILIZÁVEIS EM SINTESE PEPTÍDICA
A presente invenção refere-se a compostos guanidínicos compreendendo um ião tetrafenilborato substituído associado a um produto compreendendo uma função guanidínica, assim como a um processo para a obtenção destes compostos que podem ser utilizados como meios para sOlubilizar o produto cuja protecçao da função guanidínica é assegurada, nomeadamente aquando da síntese peptídica a partir de aminoácidos ou de peptídeos.
pedido de patente alemã DOS 2 716 477 divulga nomeadamente sais de guanidina substituídos em posição N, Ν', N”, de fórmula geral:
k
na qual R^, R^» Rg e R^ representam um radical alifático, cíclico, alifático arilado, aromático ou heterocíclico, e na qual apenas R^ pode representar um átomo de hidrogénio.
Estes produtos, protonados no átomo de carbono do grupo guanidínico substituido, são sintetizados a partir de um derivado halogenado de ácido carbâmico e de tioureia substituída e podem ser utilizados como catalisadores, agentes de protecção de plantas e compostos farmacêuticos.
Por outro lado são igualmente conhecidos sais formados pelo anião tetraquis/* 3,5-bis (trifluormetil)-f enil -borato e de certos catiões de diazónio, tais como ArN2 +,
Ar!\IHR2 , nos quais Ar representa um radical arilo e R representa um radical metilo (Bulletin Chem. 5oc. Jpn, 56, 796-901, 1983, vol. 56, ne. 3).
Descobriu-se agora uma nova categoria de coinposa fórmula estrutural é próxima da dos produtos referidos mas em que todas as valências dos átomos de azoto da guanidínica, com excepçao de uma só, estão saturadas por de hidrogénio.
tos cuj acima, função átomos
Mais particularmente os compostos de acordo com a invenção comportam uma função guanidínica e um ião tetrafenilborato e correspondem à fórmula geral:
h2n
R
na qual R representa um radical nos uma outra função amina e R^ organxco R2> Rg, compreendendo pelo meR^ e Rg representam,
independentemente uns dos outros, grupos inorgânicos ou orgânicos. Geralmente R representa um radical que compreende, além de uma função amina, uma função carboxílica que pode eventualmente estar substituída.
Habitualmente:
- R representa um radical de fórmula geral:
- X— CH— CO-Y
I
NH
I
A na qual X, A e Y representam independentemente uns dos outros radicais alifáticos lineares, ramificados ou cíclicos, substituidos ou não, saturados ou nao, radicais aromáticos, radicais alifáticos arilados ou radicais heterocíclicos. A pode representar igualmente, além daqueles significados, um átomo de hidrogénio e Y um grupo hidroxilo ou um átomo de halpgénioj
R , R_, R_, R e R representam grupos inorgânicos monovalentes escolhidos entre hidrogénio, o grupo hidroxilo e os halogénios, tais como cloro a fluor; ou grupos orgânicos constituídos por radicais alifáticos, radicais alifáticos arilados e radicais aromáticos, incluídos nestes radicais aromáticos heterocíclicos, podendo todos estes radicais comportar entidades lineares, ramificadas ou cíclicas, saturadas ou não, bem como heteroátomos.
G eralmente,
- X representa um radical alifático de cadeia linear, ramificada ou cíclica, substituido ou não, saturado ou não, contendo até 25 átomos de carbono.
K representa um átomo de hidrogénio; um radical alifático ou aromático comportando heteroátomos ou não, tais como grupos de bloqueio ou grupos de activação; um óu vários aminoácidos ligados por ligações peptxdicas, nos quais algumas funções estão eventualmente substituídas por grupos de bloqueio ou grupos de activação.
Y representa o grupo hidroxilo, um átomo de halogéáio, um radical alifático ou aromático comportando eventualmente heteroátomos, tais como grupos de bloqueio ou grupos de activa ção; um grupo aminado; um aminoácido ou um peptídeo em que algumas funções estão eventualmente substituídas por grupos de bloqueio du por grupos de activação, bem como por grupos aminados de fórmula geral NRrR_ na qual R e R-. representam independentemente um do outro um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que possui 1 a 3 átomos de carbono.
- R±> R
2’ R3* R4 e R representam um át orno de hidrogénio ou um grupo orgânico escolhido entre os radicais alquilo, alcoxi-alcenilo ou alcenilo possuindo 1 a 10 átomos de carbono e comportando eventualmente heteroátomos.
De preferenciai
X representa um radical alquilo de fórmula qeral -(CH ) - na 2 n qual n é um numero inteiro compreendido entre 1 e 10.
- A represente um átomo de hidrogénio, um aminoácido, um peptídeo ou um grupo de bloqueio.
- Y representa um grupo hidroxilo, um grupo de bloqueio, um grupo de activação, um aminoácido ou um peptídeo.
Rp Rp R3» R4 θ R5 representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo possuindo 1 a 5 átomos de carbono e comportan do eventualmente heteroátomos, tais como átomos de halogénio, nomeadamente cloro e fluor.
De modo muito particularmente preferido:
X representa um radical -(CH ) - na qual n está compreendido 2 n entre 1 e 6,
A representa um átomo de hidrogénio, um grupo de bloqueio tal como, nomeadamente, os grupos benziloxicarbonilo (Z) ou t-butiloxicarbonilo (t-Boc), um aminoácido ou um peptídeo eventualmente substituido por estes mesmos grupos de bloqueio
Y representa um grupo hidroxilo, um grupo de bloqueio tal como um éster benzílico, um grupo de activação tal como o N-hidroxissuccinimido, um aminoácido ou um peptídeo eventualmente substituídos por grupos de bloqueio e/ou de activação ou um grupo aminado,
R^, R^, R^, R^ e Rg representam independentemente uns dos outros um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo possuindo 1 a 3 át omos de carbono e heteroátomos, tais como o cloro ou fluor.
Finalmente foram obtidos bons resultados sempre que:
X representa o radical -(CH )_-,
A representa um átomo de hidrogénio, um aminoácido eventualmente substituido ou um grupo de bloqueio, tal como benziloxicarbonilo ou t-butiloxicarbonilo e
Y representa um grupo hidroxilo ou um aminoácido eventualmente substituido·
- R , R e R_ representam um átomo de hidrogénio e R e R .
X <j 3 t representam um grupo metilo substituido, tal como o grupo trifluormetilo.
Por aminoácido entende-se qualquer ácido orgânico que possui pelo menos uma função carboxílica e pelo menos uma função amina primária ou secundária, tais como os aminoácidos naturais conhecidos ou os aminoácidos sintéticos. Por peptídeo entende-se qualquer peptídeo formado por qualquer associação de aminoácidos naturais ou sintéticos.
Por grupo de bloqueio entende-se qualquer composto citado para este efeito na literatura especializada e, mais particularmente, por:
M. BODANSZKY, Principies of Peptide Synthesis, 1984, Volume 16, Reactivity and Structure Concepts in Organic Chemistry,
- M. BODANSZKY, A. BODANSZKY, The Practice of Peptide Synthesis, 1984, Volume 21, Reactivity and Structure Concepts in Organic Chemistry.
A título ilustrativo os grupos de bloqueio seguintes podem ser utilizados nos compostos de acordo com a invenção:
- grupos de bloqueio do tipo acilo, tais como nomeadamente formilo, trifluoracetilo, ftaloilo, 4-toluenosulfonilo, benzenosulfonilo, nitrofenilsulfenilo, 2-nitrofenilsulfenilo,
- grupos de bloqueio do tipo uretano aromático, tais como nomeadamente benziloxicarbonilo substituido ou não, tal como p-clorobenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarboriilo, p-bromobenziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, benzidriloxicarbonilo, 2-(4-bifenil)-propil(2)oxicarbonilo, 2-(3,5-dimetiloxif enil)-propil(2)-oxicarbonilo, trif enilfos fono-etiloxicarbonilo,
- grupos de bloqueio do tipo uretano alifático, tais como nomeadamente t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, 2-metilsulfoniletiloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo,
- grupos de bloqueio do tipo uretano cicloalquilo, tais como nomeadamente ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo,
- grupos de bloqueio do tipo tiouretano, tais como nomeadamente feniltiocarbonilo,
- grupos de bloqueio do tipo alquilo, tais como nomeadamente trifenilmetil(tritilo) e benzilo, grupos trialquilsilano, tais como trimetilsilano, grupos alcoxi, tais como nomeadamente os ésteres de metilo, éster de etilo, éster de t-butilo, éster benzílico.
Por grupo de activação entende-se qualquer grupo de activação conhecido ou não, tais como os citados na literatura e mais particularmente nds artigos de:
- M. BODANSZKY
- M. BODANSZKY, A. BODANSZKY citados acima.
Habitualmente utiliza-se como grupos de activação um grupo oxicarbonilo, oxicarboxilo, N-oxiimidoilo, imidazoilo, tal como nomeadamente pivaloilo oxicarbonilo, N-hidroxisuccinimi doilo, diciclohexilcarbodiimidoilo, e o éster de 4-nitrofenilo.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção correspondem às fórmulas:
'C— Ν (CH2) 3—ch — COOH ΝΗ„
Η2Ν Η2Νχ η2ν (CH )_ —CH — COOH 2 3 I
ΝΗ
Ή Á (CH2)3~CH —CD — aa 'XC— Ν η2ν
I NH \ I Η2Ν' η2ν ,(CH ) _ —CH —CO —aa 2 3 I
NH„ Η2Ν . (CH ) „ - CH — COOH \ / 2 3 i \ — N
H2N
NH aa H2Ns h2n x C ,7
B (CH_)_—CH — CO-aa “
3 ,
NH aa
B nas quais aa representa um aminoácido ou um peptídeo ligado por uma ligaçao peptídica à arginina e cujas funções amina e carboxílica estão eventualmente protegidas ou substituídas. Esta protecção é necessária sempre que alguns grupos funcionais, em particular aminas ou carboxílicas, devem estar bloqueadas para evitar que intervenham nas reacçoes posteriores quando da utilização do composto. A função carboxílica terminal de alguns aminoácidos ou peptídeos pode por outro lado estar substituída por um grupo aminado, tal como os grupos -NH_ ou -NH-CH -CH.
£ £ «J
De modo muito particularmente preferido aa representa um aminoácido.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados por qualquer síntese organica apropriada reagrupando *·. . ** reacçoes conhecidas ou nao e aplicando-se de modo geral ou de modo particular a um só composto determinado ou a uma família de compostos.
Um processo que deu bons resultados para a preparaçao de compostos de acordo com a invenção consiste em utilizar um sal de tetrafenilborato substituido e dm produto compreendendo um grupo guanidínico.
Os sais de tetrafenilborato substituídos utilizadas para a síntese de compostos de acordo com a invenção podem ser formados a partir de qualquer base inorgânica ou oígãnica.
Como base organica utiliza-se mais particularment uma base organica azotada, tal como uma amina secundária, terciá· ria ou heterocíclica. foram obtidos bons resultados com a trietilamina, a diisopropiletilamina, a N-metilmorfolina, a N-etilmorfolina, a N—metilpiperidina, a N-etilpiperidina, a tri-n-bu— tilamina, a diciclohexilamina e imidazol.
Como base inorgânica utiliza-se habitualmente um hidróxido de um metal alcalino ou alcalinoterroso, de preferência um hidróxido de um metal alcalino, tal como nomeadamente o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio e o hidróxido de magnésio.
De modo muito particularmente preferido utiliza-se um tetrafenilborato substituido de sódio, tal como tetraquis/- 3,5-bis (trifluormetil)-f enil J^-borato de sódio.
sal de tetrafenilborato substituido é utilizado na reacçao na presença de um dissolvente ou de uma mistura de dissolventes. Geralmente utiliza-se um só dissolvente orgânico, polar, tal como concretamente sulfóxido de dimetilo (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, acetonitrilo ou um dissolvente clorado. Foram obtidos bons resultados com a N,N-dimetilformamida, o clorofórmio, o diclorometano e o tetracloreto de carbono.
A quantidade do sal de tetrafenilborato substituido utilizado pode variar dentro de amplos limites. Em geral utilizam-se 20 até 1 mole do sal de tetrafenilborato substituido por mole do produto compreendendo a função guanidínica. De preferência utilizam-se de 10 a 1 mole do sal de tetrafenilborato substituido. De modo particularmente preferido 1 mole do sal tetrafenilborato substituido é utilizado por cada mole de produto compreendendo a função guanidínica.
de
As outras condiçoes operatórias utilizadas no processo para a preparação dos compostos de acordo com a invenção não são críticas para a invenção. Assim, a pressão à qual se realiza o processo está geralmente compreendida entre 0,1 e 10 bar e foram obtidos bons resultados à pressão atmosférica. A temperatura à qual se realiza o processo está geralmente com10
i preendida entre -60 e 100eC e pode variar de acordo com a natureza do reagente e o composto que se pretende preparar como produto final.
processo pode ser realizado em qualquer aparei | lhagem concebida para este efeito.
ί
I
I ~ „ i Os compostos de acordo com a invenção sao utilizáv eis nomeadamente como produtos intermediários da síntese química.
Consoante a sua solubilidade em dissolventes orI ganicos, podem nomeadamente ser utilizados quando do seu próprio acoplamento com outros produtos; em particular na síntese de peptídeos a partir de aminoácidos, tal como se descreve nomeadamente no Pedido de patente europeia 0184243, que se refere a um processo que faz intervir um trialquilcianosilano.
Por outro lado, o facto de o ião tetrafenilborato substituido ser o contra-iao da função guanidínica do qual assegura a protecção, permite ássegurar á protecção desta função guanidínica quando da realizaçao de acoplamentos selectivos e ! obter deste modo produtos de pdreza mais elevada nestas sínteses. Com efeito, no final da síntese peptídica o ião tetrafenilborato substituído é facilmente deslocado do produto que contem a função guanidínica por qualquer processo conhecido, seja por t
| extracção na forma de um sal de amónio quaternário, seja por { precipitação em água, na forma de um sal de amina, o que permite I libertar por um lado a função guanidínica e por outro lado recuperar o iao tetrafenilborato substituído, reciclável depois de um tratamento adequado.
i
I j
Mais particularmente a invenção refere-se à utilização do iao tetrafenilborato substituido como meio para solu — bilizar em dissolventes orgânicos a arginina e os peptídeos que contêm argininas não protegidas na cadeia lateral.
Os compostos de acordo com a invenção, solúveis em dissolventes orgânicos, apresentam uma excelente estabilidade em meio orgânico. £ possível extrair a arginina e os peptídeos que contem argininas em meios orgânicos na forma de tetrafenilborato substituido a partir da sua solução aquosa. Esta propriedade facilita as separações dos peptídeos por técnicas de extracção contínua, tais como nomeadamente a técnica designa da por CCD (Counter Current Distribution) que utiliza uma extracção bifásica água/meio orgânico.
Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção sem todavia a limitarem no seu âmbito.
Nos exemplos foram utilizadas as seguintes abre-
| viaturas; | |||
| - | Arg | • | arginina |
| - | Gly | • | glicina |
| - | Leu | • | leucina |
| - | Pro | • • | prolina |
| - | O-Piv | pivaloiloxi-(trimetil-acetiloxi) | |
| - | 0-5ucc | • | N-hidroxisuccinimida |
| - | Z | * | grupo de bloqueio do tipo benziloxicarbonilo |
| - | Soc | 9 9 | grupo de bloqueio do tipo t-butiloxicarbonilo |
| - | t-Boc | « | grupo de bloqueio do tipo t-butiloxicarbonilo |
| - | DMF | • 9 | N,N-dimetilformamida |
| - | Et | • | grupo etilo -CH^CH^ |
| - | DCC | • • | diciclohexilcarbodiimida |
| - | ONb | • • | éster de 4-nitrobenzilo |
| - | HONb | • • | N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida |
| - | HBr | • • | brometo de hidrogénio |
HOAc í ácido acético
Mbh : bisparametoxibenzidrilo
TFPB-Na : tetraquiszf 3,5-bis (trifluormetil)-fenil _7-borato de sódio.
Exemplo 1
Síntese do composto formado pelo tripeptídeo t-Boc-Leu-Arq-Pro e pelo ião tetraquis/T 3,5-bis(trifluormetil)-fenil_7-borato
Num reactor termostatado de 250 ml equipado com um condensador e um sistema de agitaçao, introduzem-se sucessivamente, à temperatura ambiente, 112 g de água, 8,4 g (100 mmol) de NaHCO^ e 8,66 g (20 mmol) de 2-HBr.Arg-Pro.
Depois da solubilização completa da mistura e do termo da libertação de CO^» introduzem-se rapidamente 7,85 g (20 mmol) de t-Boc-Leu-ONb dissolvidos em 80 g de dimetoxietano
Após 15 horas de saturação sob agitaçao â temperatura ambiente a solução reactiva é concentrada por evaporaçao a 402C a pressão reduzida, de modo a obter-se uma solução residual de cerca de 100 ml. Este resíduo é ajustado a um pH de cerca de 2,5 por adição de aproximadamente 100 ml de solução 1 N de ácido clorídrico. Adicionam-se depois 200 ml de diclorometano e 17,32 g (20 mmoles) de TFPB-Na. A mistura obtida é mantida 30 min. sob agitação vigorosa ã temperatura ambiente e depois deixa-se decantar durante 2 h. A fase orgânica densa é separada e dBpois submetida a evaporação a 40^0 a pressão reduzida.
resíduo seco de 28,7 g apresenta-se na forma de um sólido branco pulverulento e o seu conteúdo em t-Boc-Leu-Arg-Pro é de 29 % em peso, o que representa uma recuperação de
17,2 mmoles, ou seja um rendimento de acoplamento de 86 %, quando o rendimento não é senão de 60 % quando não se utiliza o ião tetraquis-Z. 3,5-bis (trifluormetil)-fenil _/-borato. 0 exame da fase aquosa mostra que a extracção do composto formado pelo iao tetraquis/73,5-bis(trifluormetil)-fenil_7-borato e pelo tripeptídeo t-Boc-Leu-Arg-Pro foi quantitativa.
Exemplo 2; Utilização do composto obtido no exemplo 1
Num reactor termostatado de 250 ml equipado com um condensador e com um sistema de agitação, dissolve-se 1 mmol do composto obtido no exemplo 1 em 10 ml de ácido clorídrico 0,1 N e adiciona-se a esta solução 10 ml de diclorometano.
Depois de se agitar durante 15 min. separa-se a fase organica, seca-se esta com sulfato de magnésio e filtra-se. Recupera-se o filtrado e as lavagens (5 ml) directamente para um reactor de 50 ml que foi munido de um agitador magnético.
Depois de se terem adicionado 179 mg (1 milimol) de HONb arrefece-se a mistura até 0sC e adicionam-se-lhe 206 mg (1 milimol) de DCC. Deixa-se prosseguir a activação durante 1 hora a 0-C e 1 hora à temperatura ambiente, depois adicionam-se 301 mg (1 milimol) de Gly-Mbh.
Mantém-se sob agitação durante 15 horas. Depois deste período não se formou qualquer precipitado. Para eliminar da mistura reactiva a HONb lava-se duas vezes com 20 ml de hidro genocarbonato de sádio a 5%. Por meio de uma seringa transvasa-se a fase densa e evapora-se a pressão reduzida a 30sC.
Retomando-se com Et^O precipita a diciclohexilureia, Depois da filtraçao concentra-se o filtrado e seca-se o mesmo sob vácuo forte (lmm Hg).
resíduo pesa 1,5 g compreendendo o tetrapeptídeo bruto (t-Boc-Leu-Arg-Pro-Gly-NH-Mbh) com uma pureza peptídica de cerca de 94 %, com um rendimento global de 86 %. A identidade do tetrapeptídeo é confirmada por NMR.
Exemplo 3
Síntese do composto formado pelo ião tetraquis/73,5-bis(trifluormetil)-fenil J7_borato e o peptídeo substituido Leu-Arg-Pro-Gly-NH^
280 mg (0,5 milimol) de 2 HOAc.Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 são dissolvidos em 5 ml de água. A função o/-aminada é depois posta em liberdade por meio tica O,1N (pH=10,47). Poem-se em 10 ml de diclorometano e as duas si.
da adiçao de 5 ml de soda caussuspensáo 443 mg de TFPB-Na em soluçoes sao misturadas entre
Depois de se agitar durante 15 minutos a fase densa é extraida e é concentrada num evaporador rotativo.
í A secagem do resíduo fornece quantitativamente o composto formado pelo iao TFPB e o tetrapeptídeo substituido pronto a usar.
A cadeia lateral da arginina permanece protegida pelo ião TFPB, enquanto que a função examinada está livre, podendo-se depois acoplar este fragmento, sem adição de uma base a um aminoácido ou a um peptídeo.
Claims (3)
- Processo para a preparação de compostos guanid nicos compreendendo um iao tetrafenil-borato, correspondentes fórmula geral na qual R representa um radical orgânico compreendendo pelo me nos uma outra função amina e R , R^, R^, R^ θ R5 representam, independentemente uns dos outros, grupos orgânicos ou inorgâni cos, caracterizado pelo facto de se utilizar um sal de tetrafe nil-borato.- 25 Processo de acordo com a reivindicação 1 caract rizado pelo facto de o sal de tetrafenil-borato utilizado ser formado a partir de uma base inorgânica, tal como um hidróxido de um metal alcalino ou alcalinoterroso._ 35 Processo de acordo com a reivindicação 2 caracti rizado pelo facto de a base inorgânica ser o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio ou o hidróxido de magnésio.- 49 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se utilizar um dissolvente, tal como a N,N-dimetilformamida, clorofórmio, diclorometano ç tetracloreto de carbono.- 55 Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem compostos nos quais R representa um radical compreendendo, além de outra função amina, uma função carboxílica, que podem estar substituídas.- 6§ Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem compostos nos quais R representa um radical de fórmula geral-X — CH— CO— YNHIA na qualX, A e Y, independentemente uns dos outros representam radicais alifáticos lineares, ramificados ou cíclicos, substituídos ou não, saturados ou não, radicais aromáticos, radicais alifáticos atilados, ou radicais heterocíclicos, podendo adicionalmente A representar igualmente um átomo de hidrogénio e Y um grupo hidroxilo ou um átomo de halogénio; eR , R9, R , R e R representam grupos inorgânicos monovalentes escolhidos de entre hidrogénio, o grupo hidroxilo, halogénios, tais como cloro e fluor; ou grupos orgânicos constituídos por radicais alifáticos, radicais alifáticos arilados e radicais aromáticos, incluídos nestes radicais aromáticos heterocíclicos podendo todos estes radicais comportar entidades lineares, ramificadas ou cíclicas, saturadas ou não, assim como heteroátomos.- 75 Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem compostos em queX representa o radical -(CH^)_-;
- 2 3A representa um átomo de hidrogénio, um aminoácido eventualmanta substituido ou um grupo de bloqueio, tal como o grupo benziloxicarbonilo ou t-butiloxicarbonilo;Y representa um grupo hidroxilo ou um aminoácido eventualmente substituido;R , Rg e Rg representam um átomo de hidrogénio;R2 e R^ representam um grupo metilo substituido, tal como o grupo trifluormetilo.Foram inventores Roland Callens, belga, doutor em ciências químicas, residente em Flonkedreef,
- 3, B-9810 Gent-Dron gen, Bélgica; e André Collin, belga, engenheiro industrial, residente em Rue du Pont Piraux, 3A, B-6338 Ligny, Bélgica.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado em França, em 19 de Junho de 1987, sob o nS. 87.08696.
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