PT87748B - Processo para a preparacao de compostos guanidinicos compreendendo um iao tetrafenilborato utilizaveis na sintese peptidica - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS GUANIDINICOS
COMPREENDENDO UM IÃO TETRAFENILBORAEQ UTILIZÁVEIS NA
SlNTESE PEPTÍDICA»
A presente invenção refere-se a compostos guanidínicos compreendendo um ião tetrafenilborato associado a um produto compreendendo uma função guanidínica, assim como a um processo para a obtenção destes compostos que podem ser utilizados como meios para solubilizar o produto cuja protecção na função guanidínica é assegurada, nomeadamente aquando da síntese peptídica a partir de aminoácidos ou de peptideos.
pedidn de patente alemã DOS 2716477 divulga nomeadamente sais de guanidina substituídos em posição N, Ν’, N de fórmula geral
na qual R^, R^, R-j e R^ representam um radical alifático, cíclico, alifático arilado, aromático ou heterocíclico, e na qual apenas Rj pode representar um átomo de hidrogénio.
Estes produtos, protonados no átomo de carbono do grupo guanidínico substituído, são sintetizados a partir de um derivado halogenado de ácido carbamico e de tioureia substituída e podem ser utilizados como catalisadores, agentes de protecção de plantas e compostos farmacêuticos.
A presente invenção visa fo goria de compostos cuja fórmula estrutural produtos referidos acima, mas em que todas átomos do azoto da função guanidínica, com estão saturadas por átomos de hidrogénio.
rnecer uma nova cateé idêntica á dos as valências dos excepção de uma só,
Os compostos de acordo com a invenção comportam uma função guanidínica e um ião tetrafenilborato e 'correspondem à fórmula gerais
na qual R representa um radical orgânico compreendendo pelo menos uma outra função amina. Geralmente R representa um radical que compreende, além de uma função amina, uma função carboxílica que pode eventualmente estar substituída.
Habitualmente, R representa um radical de fórmula geral:
— X— CH — CO — Υ
NH
A na qual X, A e Y representam independentemente uns dos outros radicais alifáticos lineares, ramificados ou cíclicos, substituidos ou não, saturados ou não, radicais aromáticos, radicais alifáticos arilados ou radicais heterocíclicos. A pode represen tar igualmente, além daqueles significados, um átomo de hidrogé nio e Y um grupo hidroxilo ou um átomo de halogénio.
Geralmentes
X representa um radical alifático de cadeia linear, ramificada ou cíclica, substituido ou não, saturado ou nao, conten do atá 25 átomos de carbono.
A representa um átomo de hidrogénio; um radical alifático ou aromático comportando heteroátomos ou nao, tais como grupos de bloqueio ou grupos de activaçao; um õu vários aminoácidos ligados por ligações peptídicas, nos quais algumas funções estão eventualmente substituídas por grupos de bloqueio ou grupos de activação.
Y representa um grupo hidroxilo, um átomo de halogénio, um radical alifático ou aromático comportando eventualmente heteroátomos, tais como grupos de bloqueio ou grupos de acti vaçao; um grupo aminado; um aminoácido ou um peptídeo em que algumas funções estão eventualmente substituídas por grupos de bloqueio du por g'rupos de activaçao, bem como por grupos aminados de fórmula geral na qual R e R2 representam independentemente um do outro um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que possui 1 a 3 átomos de carbono.
De preferência:
X representa um radical alquilo de fórmula geral -(CH2)nna qual n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10.
A representa um átomo de hidrogénio, um aminoácido, um peptídeo ou um grupo de bloqueio.
Y representa um grupo hidroxilo, um grupo de bloqueio, um grupo de activaçao, um aminoácido ou um peptideo.
De modo muito particularmente preferido:
X representa um radical -(-CH_-)- na qual n está compreendi4 n do entre 1 e 6.
A representa um átomo de hidrogénio, um grupo de bloqueio tal como, nomeadamente, os grupos benziloxicarbonilo (Z) ou t-butiloxicarbonilo (t-Boc), um aminoácido ou um peptídeo eventualmente substituido por estes mesmos grupos de bloqueio.
Y representa um grupo hidroxilo, um grupo de bloqueio tal como um éster benzílico, um grupo de activaçao tal como N-hidroxisuccinimido, um aminoácido ou um peptideo eventualmente substituidos por grupos de bloqueio e/ou de activaçao ou um grupo aminado.
Finalmente, foram obtidos bons resultados sempre
X representa o radical -(CH
C. M
A representa um átomo de hidrogénio, um aminoácido eventualmente substituido ou um grupo de bloqueio, tal como benziloxicarbonilo ou t-butiloxicarbonilo, e
- 4 Y representa um grupo hidroxilo ou um aminoácido eventualmente substituido.
Por aminoácido entende-se qualquer ácido orgânico que possui pelo menos uma função carboxílica e pelo menos uma função amina primária ou secundária, tais como os aminoácidos naturais conhecidos ou os aminoácidos sintéticos. Por peptídeo entende-se qualquer peptídeo formado por qualquer associação de aminoácidos naturais ou sintéticos.
Por grupo de bloqueio entende-se qualquer composto citado para este efeito na literatura especializada e, mais particularmente, por
- M. BODANSZKY, Principies of Peptide Synthesis, 19B4,
Vélume 16, Reactivity and Structure Concepts in Org^ nic Chemistry,
- M. BODANSZKY, A. BODANSZKY, The Practice of Peptide Synthesis, 1984, Volume 21, Reactivity and Structure Concepts in Organic Chemistry.
A título ilustrativo os grupos de bloqueio seguintes podem ser utilizados nos compostos de acordo com a invenção;
- grupos de bloqueio do tipo acilo, tais como nomeadamente farmilo, trifluoracetilo, ftaloilo, 4-toluenosulfonilo, benzenosulfonilo, 2-nitrofenilsulfenilo,
- grupos de bloqueio do tipo uretano aromético, tais como nomeadamente benziloxicarbonilo substituido ou nao, tal como p-clorobenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, p-bromobenziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, benzidriloxicarbonilo, 2-(4-bifenil)-propil(2)oxicarbonilo, 2-(3,55
-dimetiloxifenil)-propil(2)-oxicarbonilo, trifenilfosfono-etiloxicarbonilo,
- grupos de bloqueio do tipo uretano alifático, tais como nomeadamente t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
9-fluorenilmetiloxicarbonilo, 2-metilsulfoniletiloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo,
- grupos dB bloqueio do tipo uretano cicloalquilo, tais como nomeadamente ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo,
- grupos de bloqueio do tipo tiouretano, tais como nomeadamente feniltiocarbonilo,
- grupos de bloqueio do tipo alquilo, tais como nomeadamente trifenilmetil(tritilo) e benzilo,
- grupos trialquilsilano, tais como trimetilsilano,
- grupos alcoxi, tais como nomeadamente os ésteres de metilo, éster de etilo, éster de t-butilo, éster benzílico.
Por grupo de activação entende-se qualquer grupo de activaçao conhecido ou não, tais como os citados na literatura e mais particularmente nds artigos de:
- M. BODANSZKY
- M. BODANSZKY, A. BODANSZKY citados acima.
Habitualmente utiliza-se como grupo de activação um grupo oxicarbonilo, oxicarbonilo, N-oxiimidoilo, imidazoild, tal como nomeadamente pivaloilo oxicarbonilo, N-hidroxisuccinimidoilo, diciclohexilcarbodiimidoilo, e o éster de 4-nitrofenilo
nas quais aa representa um aminoácido ou um peptídeo ligado por uma ligação peptídica à arginina e cujas funções amina e carboxílica estão eventualménte protegidas ou substituídas. Esta protecção é necessária sempre que alguns grupos funcionais, em particular aminas ou carboxílicas, devem estar bloqueadas para evitar que intervenham nas reacções posteriores quando da utilização do composto. A função carboxílica terminal de alguns aminoácidos ou peptídeos pode por outro lado estar substituída por um grupo aminado, tal como os grupos -NH^ ou .
De modo muito particularmente preferido aa representa um aminoácido.
□s compostos de acordo com a invenção podem ser preparados por qualquer síntese orgânica apropriada reagrupando reacções conhecidas ou não e aplicando-se de modo geral ou de modo particular a um só composto determinado ou a uma família de compostos.
Um processo que deu bons resultados para a preparação de compostos de acordo com a invenção consiste em utilizar um sal de tetrafenilborato e um produto compreendendo um grupo guanidínico·
Os sais de tetrafenilborato utilizados para a sin tese de compostos de acordo com a invenção podem ser formados a partir de qualquer base inorgânica ou orqânica.
Habitualmente utiliza-se uma base organica e mais particularmente uma base orgânica azotada, tal como uma amina secundária, terciária ou heterocíclica. Foram obtidos bons resul tados com a trietilamina, a diisopropiletilamina, a N-metilmorfo lina, a N-etilmorfolina, a N-metilpiperidina, a N-etilpiperidina a tri-n-butilamina, a diciclohexilamina e imidazol» sal de tetrafenilborato á utilizado na reacção na presença de um dissolvente ou de uma mistura de dissolventes Geralmente utiliza-se um só dissolvente orgânico, polar, tal como concretamente sulfóxido de dimetilo (DM50), l\l, N-dimet ilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, e acetonitrilo. Um dissolvente que deu bons resultados foi a N,N-dimetilformamida.
A quantidade do sal de tetrafenilborato utilizado pode variar dentro de amplos limites. Em geral utilizam-se 20 até 1 mole do sal de tetrafenilborato substituido por mole do produto compreendendo a função guanidínica. De preferência utilizam-se de 10 a 1 mole do sal de tetrafenilborato substituido. De modo particularmente preferido 1 mole do sal de tetra fenilborato substituido é utilizado por cada mole de produto compreendendo a função guanidínica.
As outras condições operatórias utilizadas no processo para a preparação dos compostos de acordo com a invenção não são críticas para a invenção. Assim, a pressão à qual sé realiza o processo está geralmente compreendida entra 0,1 e 10 bar e foram obtidos bons resultados a pressão atmosférica. A temperatura à qual se realiza o processo está geralmente compreendida entre -60 e 1002C e pode variar de acordo com a natureza do reagente e o composto que se pretende preparar como produto final.
processo pode ser realizado em qualquer aparelhagem concebida para este efeito.
Os compostos de acordo com a invenção são utilizados e utilizáveis nomeadamente como prttdutos intermediários da síntese química.
Consoante a sua solubilidade em dissolventes orgânicos, podem nomeadamente ser utilizados quando do seu próprio acoplamento com outros produtos; em particular na síntese de peptídeos a partir de aminoácidos, tal como se descreve nomeadamente no Pedido de patente europeia 0184243, que se refere a um processo que faz intervir um trialquilcianosilano.
Por outro lado o facto de o ião tetrafenilborato ser o contra-ião da função guanidínica do qual assegura a protecção, permite assegurai a protecção desta função guanidínica quando da realização de acoplamentos selectivos e obter deste modo produtos de pureza mais elevada nestas sínteses. Com efeito, no final da síntese peptídica o ião tetrafenilborato é facilmente deslocado do produto que contém a função guanidínica por qualquer processo conhecido, por exemplo poi adição de água, o que permite libertar por um lado a função guanidínica e, por outro lado, formar novamente o sal de tettafenilborato de partida. Este sal pode assim ser recuperado e reciclado quando o meio reactivo não é ácido,
Mais particularmente a invenção refere-se ã utilizaçao do iao tetrafenilborato como meio pafa solubilizar em dissolventes orgânicos a arginina e os peptídeos que contêm argininas livres mas pretonadas na cadeia lateral.
invenção
Ds exemplos que se seguem servem para ilustrar a sem todavia a limitarem no seu âmbito.
Nos exemplos foram utilizadas as seguintes abreviaturas s
- Arg: arginina
- Gly: glicina
- Leus leucina
- Proi prolina
O-Piv
- 0-5ucc
- Z
- t-Boc
- DMF
- Et
Exemplo 1 : pivaloiloxi-(trimetil-acetiloxi) : N-hidroxissuccinimido ; grupo de bloqueio do tipo benziloxicarbonilo : grupo de bloqueio do tipo t-butiloxicarbonilo : N,N-dimetilformamida : grupo etilo -CH^-CH^·
5Íntese do composto formado por arginina e tetrafenilborato
Num reactor termoestatado de 250 ml equipado com um condensador e um sistema de agitação, introduzem-se sucessivamente 8,71 g (0,050 moles) de arginina protonada (Η-Arg OH), 23,18 g (0,055 moles) de tetrafenilborato de trietilamónio, e depois 100 ml de N,N-dimetilformamida (DMF).
A mistura ê mantida a 25SC ã pressão atmosférica sob agitação vigorosa durante 5 minutos.
Obtém-se uma concentração de 0,397 moles por kilograma de composto formado por arginina e tetrafenilborato.
Esta mistura pode ser utilizada directamente para a síntese do peptídeo t-Boc-Leu-Arg 0H.
Exemplo 2 : Utilização do composto formado por arginina e tetrafenilborato na síntese do peptídeo t-Boc-Leu-Arq 0H
a) Síntese do peptídeo t-Boc-Leu-Arq 0H mistura, obtida no exemplo 1 e mantida a 25^C, adiciona-se em forma sélida 17,57 g ((0,054 moles) de leucina (Leu) cuja função amina está protegida pelo grupo t-butiloxicar11 bonilo (t-Boc) e cuja função carboxifilica está activada por N-hidroxisuccinimida.
Depois de 4 h a 25SC a solução reactiva contém o dipeptídeo t-Boc-Leu-Arg OH obtido com uma taxa de acoplamento próxima de 100 %·
b) Separação do tetrafenilborato de trietilamónio
Num reactor termoestatado de 2 1 equipado com um condensador, uma ampola de carga e um sistema de agitação, introduzem-se 900 ml de água· A temperatura é levada a 5SC.
Por intermédio da ampola de carga a solução reac tiva contendo o dipeptídeo t-Boc-Leu-Arg OH é adicionada durante 30 min sob agitação vigorosa, mantendo-se a temperatura entre 5 e 10sC* tetrafenilborato de trietilamónio precipita progressivamente em 1 h a 5SC. 0 precipitado é separado por filtração sobre placa de vidro sinterizado de porosidade 4 e é levada com 4 vezes 50 ml de água.
Depois da secagem a 502C a pressão reduzida a 1 milibar recuperam-se 22,95 g de tetrafenilborato de trietilamánio, isto é, 99% da quantidade utilizada·
c) Extracção e purificação do peptídeo t-Boc-Leu-Arg 0H filtrado e as águas de lavagem contendo t-Boc-Leu-Arg 0H sao concentradas num evaporador rotativo a 50eC e a uma pressão reduzida de 1 milibar até à obtenção de um resíduo de cerca de 20 g.
resíduo é tratado à temperatura ambiente num reactor munido de um sistema de agitação por 400 ml de acetona. 0 resíduo desagrega-se lentamente e dá lugar a um precipitado branco.
Depois de 2 h de tratamento sob agitação vigorosa a suspensão obtida é conservada a 5^0 durante 24 h.
precipitado formado é depois separado por filtração numa placa de vidro sinterizado de porosidade 4 e é lavado com 4 vezes 20 ml de acetona.
Depois de secagem a 405C a pressão reduzida de um milibar recuperam-se 17,5 g de um sólido branco 'em pó cujo teor em peptídeo t-Boc-Leu-Arg é de 95 %, isto é, um rendimento de dipeptídeo puro de 86
Exemplo 3 : Síntese do composto formado por tetrafenilborato e arqinina protegida por um grupo benziloxicarbonilo
Num reactor termostatado de 2 1 equipado com um condensador e um sistema de agitação introduzem^se sucessivamente 1500 ml de DMF, 154 g (0,5 moleá) de arginina cuja função o(-aminada está protegida por um grupo benziloxicarbonilo (Z-Arg) e 210,5 g (0,5 moles) de tetrafenilborato de trietilamónio.
A mistura é aquecida a 40sC durante 1 h à pressão atmosférica sob agitação vigorosa. A solução obtida é depois arrefecida a -202C e é guardada a esta temperatura.
Obtém-se uma concentração de 0,280 moles por kg de composto formado por tetrafenilborato e arginina cuja função c/-aminada está protegida por um grupo benziloxicarbonilo.
- 13 Exemplo 4 : - Síntese do dipeptídeo Z-Arq-Pro
- Utílízaçao do composto obtido no exemplo 3
a) Síntese do dipeptídeo Z-Arq-Pro
Num reactor (I) termoestatado de 250 ml equipado com condensador, com um sistema de agitação e um dispositivo que permite manter uma cobertura gasosa de azoto e ligado a um depurador de gás com hidróxido de sódio, introduzem-se sucessivamente 69 g (0,6 moles) de prolina e 119 g (1,2 moles) de tetrametilcianosilano.
A mistura é aquecida a 40SC durante 5 min. sob agitação. A solução obtida (solução I) é homogeneizada e guardada à temperatura ambiente.
Num outro reactor (II) termoestatado de 3 1 equipado com um condensador, um sistema de agitaçao, um disposi tivo que permite manter uma cobertura gasosa de azoto e ligado a um depurador de gás á base de hidróxido de sódio, e uma ampola de carga, introduzem-se sucessivamente 200 ml de dimetilformamida, 67 g (0,55 moles) de cloreto de pivaloilo (Piv-Cl) e 44 g (0,55 moles) de piridina.
Leva-se esta solução a -30sC.
Seguidamente introduz-se a solução obtida no exemplo 3, sob agitação vigorosa, por meio da atrtpola de carga, durante 10 min., mantendo a temperatura do meio reactivo entre -30 e -155C.
Este meio reactivo é mantido a -15SC durante min.
Seguidamente introduz-se a solução (solução I) durante 5 min. A solução reactiva é mantida sob agitação a -152C durante 1 h, e depois a 02C durante 2 h.
A taxa de acoplamento é próxima de 85 %.
b) Separaçao do sal de tetrafenilborato de trietilamónio
Num reactor (3) termoestatado de 10 1 que está equipado com o mesmo equipamento que o reactor (II) introduzem-se 5 1 de água arrefecida a 52C, e depois, durante 60 min., a solução reactiva»
A mistura é mantida a 52C mediante agitação franca, o sal de tetrafenilborato de trietilamónio precipita progres sivamente.
Passado lho precipitado é separado por filtraçao numa placa de vidro sinterizado de porosidade 4 e é lavado cdm 4 vezes 250 ml de água.
Depois da secagem a 502C a pressão reduzida a 1 milibar recuperam-se 209 g do sal de tetrafenilborato de trietil amónio, ou seja, mais de 99% da quantidade utilizada.
c) Extracção e purificação do dipeptídeo filtrado e as águas de lavagem são concentradas num evaporador rotativo a 402C a uma pressão reduzida de 1 milibar até à obtenção de um resíduo de cerca de 300 g.
Este resíduo é dissolvido num litro de água, o pH é ajustado a 7,5 à temperatura ambiente por adição progressiva de trietilamina até a estabilização.
dipeptídeo Z-Arg-Pro precipita progressivamente na forma de ião híbrido (Zwitterion).
Passadas 2 h o precipitado é separado por filtração numa placa de vidro sinterizado de porosidade 4.
precipitado é lavado com 4 vezes 20 ml de água e depois é seco a uma pressão reduzida de 1 milibar.
Recuperam-se assim 130 g de um sólido branco pulverulento cujo teor em dipeptídeo Z-Arg-Pro ê próximo de 100 isto Ó, um rendimento em produto puro de 85
Exemplo 5 : Síntese do composto formado por tetrafenilborato e dipeptídeo protegido Z-Arg-Pro
Num reactor de 500 ml equipado com um condensador e um sistema de agitação introduzem-se sucessivamente 200 ml de dimetilformamida, 20,3 g (0,050 moles) do dipeptídeo protegido Z-Arg-Pro tal como foi obtido no exemplo 4, 19,4 g (0,050 moles) de tetrafenilborato de imidazolidínio.
A solução torna-se límpida depois de 1 h de agita çao ã temperatura ambiénte e à pressão atmosférica.
Obtém-se uma concentração de 0,220 molar por kg do composto formado por tetrafenilborato e pelo dipeptídeo protegido Z-Arg-Pro.
Exemplo 6 ·. - Síntese de Z-Arq-Pro-NH-Et
- (Jtilizaçao do composto obtido no exemplo 5
A solução obtida no exemplo 5 adicionam-se 10,1 g (0,063 moles) dê carboríildiimidazol dissolvidos em 60 ml de
dimetilformamida. A mistura reactiva é colocada sob agitação à temperatura ambiente durante 90 min.
Adicionam-se depois 12,2 g (0,150 moles) de cloridrato de etilamina dissolvidos em 100 ml de dimetilformamida.
A solução reactiva e submetida 15 h a agitaçao a temperatura ambiente, terminando então a reacção.
Seguidamente a solução reactiva é concentrada num evaporador rotativo a 502C a umá pressão reduzida de 1 milibar até à obtenção de um resíduo de cerca de 100 g.
resíduo é tomado em B00 ml de água. Efectuam-se na solução obtida 2 extracções por meio de uma mistura de 3 3
350 cm de acetato de etilo e 150 cm de éter etílico. As fases organicas separadas por decantação são evaporadas à secura num evaporador rotativo a 402C, a pressão reduzida de 1 milibar.
Recupera-se um resíduo de 34,3 g. £ essencialmente constituída pelo composto formado pelo peptídeo Z-Arg-Pro-NH-Et e tetrafenilborato, sendo o rendimento do acoplamento de mais do que 90
A troca do ião tetrafenilborato por ião acetato pode ser realizada por tratamento do peptídeo em soldção numa mistura água-metanol (proporção 1/2) numa resina aniónica do tipo Bio Bad AG 1x8 forma acetato.
Exemplo 7 : Síntese do composto formado por tetrafenilborato e □ peptídeo t-Boc-Leu-Arq-Pro
Num reactor de 1 litro equipado com condensador e com um sistema de agitaçao, introduzem-se sucessivamente 300ml de dimetilformamida, 50,8 g (0,105 moles) do peptídeo t—Boc—Leu—
-Arg-Pro e 40,6 g (0,105 moles) de tetrafenilborato de imidazolidínio.
A mistura é agitada 10 min» á temperatura ambiente e á pressão atmosférica. Obtém-se então uma solução homogénea.
Esta contém uma concentração de 0,2B0 moles por kg do composto formado por tetrafenilborato e o peptídeo t-Boc-Leu-Arg-Pro.
Exemplo Β i - Síntese do pepíídeo t-Boc-Leu-Arq-Pro-Gly NH^
- Utilização do composto obtido no exemplo 7
A solução homogénea obtida no exemplo 7 adicionam -se 19,5 g (0,120 moles) de carbonildiimidazol dissolvidos em 100 ml de dimetilformamida»
A mistura é agitada 100 min. ã temperatura ambiente.
Adicionam-se a esta solução 82,8 g (0,210 moles) do sal de tetrafenilborato de glicina amida protonada dissolvidos em 200 ml de dimetilformamida. Esta solução reactiva é agitada 15 h á temperatura ambiente»
Num reactor termostatado de 5 1 equipado com um condensador, um sistema de agitação e uma ampola de carga, introduzem-se 57,8 g (0,420 moles) do cloridrato da trietilamina dissolvidos em 3 1 de água.
Por meio da ampola de carga adiciona-se a solu** ♦ » ** çao reactxva durante 30 min. sob agitaçao vigorosa, mantendo a sua temperatura entre 5 e 10sC»
- 18 0 tBtrafenilborato de trietilamónio precipita progressivamente.
Depois de 1 h a 52C o precipitado é separado por filtraçao através de uma placa de vidro sinterizado de porosidade 4 e é lavado com 4 vezes 30 ml de água.
Após a secagem a 50-C a pressão reduzida de 1 milibar recuperam-se 131,3 g de tetrafenilboíato de trietilamó nio, correspondentes a 99% da quantidade do ião tetrafenilborato utilizado.
filtrado e as águas de lavagem sao concentrad num evaporador rotativo a 50SC a uma pressão reduzida de 1 milibar até à obtenção de um resíduo de 200 g.
Este resíduo contém 49,4 g (0,091 moles) do pep tídeo t-Bóc-Leu-Arg-Pro-Gly-NH^» ou seja um rendimento de acoplamento de 87 %·
Claims (1)
- R_E_I_V_I_N_D_I_C_A_Ç_O_E_S- 19 Processo para a preparaçao de compostos guanidlni cos compreendendo um ião tetrafenilborato correspondentes à fór mula geral na qual R representa um radical orgânico compreendendo pelo menos uma outra função amina, caracterizado pelo facto de se utilizar um sal de tetrafenilborato.- 2? Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte rizado pelo facto de o sal de tetrafenilborato utilizado ser fo mado a partir de uma base organica azotada, tal como uma amina,- 35 Processo de acordo com a reivindicação 2 caracte· rizado pelo facto de a amina ser escolhida do grupo 'formado por trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-etilmorfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, tri-n-butilamina, diciclohexilamina e imidazol.- 49 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se utilizar um dissolvente, tal como a N,N-dimetilformamida.- 5S Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem compostos em que R representa um radical compreendendo, além de outra função amina, uma função carboxílica, que podem estar substituídas.- 65 Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem compostos em que R representa um radical de fórmula geral- X — CH—CO—YINHIA nas quais X, A e Y representam, independentemente uns dos outros, radicais alifáticos lineares, ramificados ou cíclicos, substituídos ou nao, saturados ou nao, radicais aromáticos, radicais alifáticós arilados ou radicais heterocíclicos, podendo além disso A representar igualmente um átomo de hidrogénio e Y um grupo hidroxilo ou um átomo de halogénio.Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem compostos em que;X representa o radical -(CH_)_;wA representa um átomo de hidrogénio, um aminoácido eventualmente substituido ou um grupo de bloqueio, tal como benziloxicarbonilo ou t-butiloxicarbonilo}Y representa um grupo hidroxilo ou um aminoácido eventualmente substituido.Foram inventores Roland Callens, belga, doutor em ciências químicas, residente em Flonkedreef, 3, B-9B1O Gent-Dron gen, Bélgica} e André Collin, belga, engenheiro industrial, residente em Rue du Pont Piraux, 3A, B-6338 Ligny, Bélgica.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado em França, em 19 de Junho de 19B7, sob o ns. B7.OB695Lisboa, 17 de Junho de 19BB.
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