JP2693492B2 - 置換テトラフェニルボレートイオン含有グアニジン関連化合物及びその製法 - Google Patents
置換テトラフェニルボレートイオン含有グアニジン関連化合物及びその製法Info
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
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- C07K—PEPTIDES
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、グアニジン−関連基を含む物質と結合し
た、置換テトラフェニルボレートイオンを含むグアニジ
ン−関連化合物およびこれら化合物の製法に係り、これ
ら化合物は該グアニジン−関連基の保護を保証する物質
を溶解する手段として、特にアミノ酸またはペプチドか
らペプチドを合成する際に使用できる。
た、置換テトラフェニルボレートイオンを含むグアニジ
ン−関連化合物およびこれら化合物の製法に係り、これ
ら化合物は該グアニジン−関連基の保護を保証する物質
を溶解する手段として、特にアミノ酸またはペプチドか
らペプチドを合成する際に使用できる。
（従来の技術） ドイツ特許出願（DOS）第2,716,477号は、特に以下の
一般式で示されるN,N′,N″−置換グアニジン塩を開示
している。即ち、 ここで、R1〜R4は脂肪族、環式、アリール化脂肪族、芳
香族または複素環式基を表し、またR1のみは水素原子で
あってもよい。
一般式で示されるN,N′,N″−置換グアニジン塩を開示
している。即ち、 ここで、R1〜R4は脂肪族、環式、アリール化脂肪族、芳
香族または複素環式基を表し、またR1のみは水素原子で
あってもよい。
置換グアニジン−関連基の炭素原子上でプロトン化さ
れているこれらの化合物はカルバミン酸のハロゲン化誘
導体からおよび置換チオウレアから合成され、触媒、植
物保護剤および製薬用染料として用いることができる。
れているこれらの化合物はカルバミン酸のハロゲン化誘
導体からおよび置換チオウレアから合成され、触媒、植
物保護剤および製薬用染料として用いることができる。
更に、テトラキス〔3,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル〕ボレートアニオンと、ArN2 +およびArNHR
2 +（但し、Arはアリール基であり、かつＲはメチル基で
ある）などのある種のカチオンとの塩も公知である〔日
本化学会誌（Bull.Chem.Soc.Jap.,1983、56、N.3、pp.7
96-801〕。
ル）フェニル〕ボレートアニオンと、ArN2 +およびArNHR
2 +（但し、Arはアリール基であり、かつＲはメチル基で
ある）などのある種のカチオンとの塩も公知である〔日
本化学会誌（Bull.Chem.Soc.Jap.,1983、56、N.3、pp.7
96-801〕。
（発明が解決しようとする課題および課題解決のための
手段） 新しい部類の化合物が今や見出され、その構造式は上
記生成物のものに関連しているが、一つを除けばグアニ
ジン基の窒素原子の原子価の全てが水素原子で飽和され
ている。
手段） 新しい部類の化合物が今や見出され、その構造式は上
記生成物のものに関連しているが、一つを除けばグアニ
ジン基の窒素原子の原子価の全てが水素原子で飽和され
ている。
より評価には、本発明の化合物はグアニジン−関連基
とテトラフェニルボレートイオンとを含み、かつ以下の
一般式で表される。
とテトラフェニルボレートイオンとを含み、かつ以下の
一般式で表される。
ここで、Ｒは少なくとも一つの他のアミノ基を含む有機
基を表し、R1〜R5は夫々独立に無機または有機基を表
す。Ｒは、一般式に一つのアミノ基に加えてカルボキシ
ル基をも含む基に表し、これらの基は場合により置換さ
れていてもよい。
基を表し、R1〜R5は夫々独立に無機または有機基を表
す。Ｒは、一般式に一つのアミノ基に加えてカルボキシ
ル基をも含む基に表し、これらの基は場合により置換さ
れていてもよい。
通常、Ｒは一般式： （但し、Ｘ、ＡおよびＹは夫々独立に、直鎖、分岐鎖ま
たは環状の、置換または未置換の、飽和または不飽和
の、脂肪族基、芳香族基、アリール化脂肪族基または複
素環式基を表し、Ａは水素原子であってもよく、またＹ
はヒドロキシル基またはハロゲン原子であってもよい） で示される基を表し、 R1〜R5は、水素原子、ヒドロキシル基および塩素およ
び弗素などのハロゲン原子から選ばれる一価の無機基ま
たは脂肪族基、アリール化脂肪族基および複素環式芳香
族基を包含する芳香族基を表し、これらすべての基は直
鎖、分岐鎖または環式、飽和または不飽和部分並びに複
素原子を含むことができる。
たは環状の、置換または未置換の、飽和または不飽和
の、脂肪族基、芳香族基、アリール化脂肪族基または複
素環式基を表し、Ａは水素原子であってもよく、またＹ
はヒドロキシル基またはハロゲン原子であってもよい） で示される基を表し、 R1〜R5は、水素原子、ヒドロキシル基および塩素およ
び弗素などのハロゲン原子から選ばれる一価の無機基ま
たは脂肪族基、アリール化脂肪族基および複素環式芳香
族基を包含する芳香族基を表し、これらすべての基は直
鎖、分岐鎖または環式、飽和または不飽和部分並びに複
素原子を含むことができる。
一般に、Ｘは直鎖、分岐鎖または環式、置換または未
置換、飽和もしくは不飽和の炭素原子数25までの脂肪族
基を表し、 Ａは水素原子、脂肪族基または複素原子を含む芳香族
基、もしくは保護基または活性化基、ペプチド結合によ
り結合した１またはそれ以上のアミノ酸基を表し、ここ
でこれらアミノ酸残基は場合により保護基または活性化
基によって置換されていてもよく、 Ｙはヒドロキシル基、ハロゲン原子、脂肪族基または
保護基または活性化基などの、場合により複素原子を含
む芳香族基、アミノ基、アミノ酸またはペプチド基を表
し、ここでいくつかの基は場合により保護基、または活
性化基並びに一般式：NR6R7（ここでR6およびR7は各々
独立に水素原子、または炭素原子数１〜３のアルキル基
である）のアミノ基で置換されていてもよく、 R1〜R5は水素原子、または炭素原子数１〜10で場合に
より複素原子を含むアルキル、アルコキシアルケニルま
たはアルケニル基から選ばれる有機基を表す。
置換、飽和もしくは不飽和の炭素原子数25までの脂肪族
基を表し、 Ａは水素原子、脂肪族基または複素原子を含む芳香族
基、もしくは保護基または活性化基、ペプチド結合によ
り結合した１またはそれ以上のアミノ酸基を表し、ここ
でこれらアミノ酸残基は場合により保護基または活性化
基によって置換されていてもよく、 Ｙはヒドロキシル基、ハロゲン原子、脂肪族基または
保護基または活性化基などの、場合により複素原子を含
む芳香族基、アミノ基、アミノ酸またはペプチド基を表
し、ここでいくつかの基は場合により保護基、または活
性化基並びに一般式：NR6R7（ここでR6およびR7は各々
独立に水素原子、または炭素原子数１〜３のアルキル基
である）のアミノ基で置換されていてもよく、 R1〜R5は水素原子、または炭素原子数１〜10で場合に
より複素原子を含むアルキル、アルコキシアルケニルま
たはアルケニル基から選ばれる有機基を表す。
好ましくは、Ｘは一般式：CH2 n（ここで、ｎは１
〜10の整数である）で示されるアルキレン基であり、Ａ
は水素原子、アミノ酸残基、ペプチド残基または保護基
を表し、Ｙはヒドロキシル基、保護基、活性化基、アミ
ノ酸またはペプチド残基を表し、R1〜R5は水素原子また
は炭素原子数１〜５の、場合により複素原子、例えばハ
ロゲン原子、特に塩素および弗素を含むアルキル基を表
す。
〜10の整数である）で示されるアルキレン基であり、Ａ
は水素原子、アミノ酸残基、ペプチド残基または保護基
を表し、Ｙはヒドロキシル基、保護基、活性化基、アミ
ノ酸またはペプチド残基を表し、R1〜R5は水素原子また
は炭素原子数１〜５の、場合により複素原子、例えばハ
ロゲン原子、特に塩素および弗素を含むアルキル基を表
す。
特に好ましくは、Ｘは基：CH2 n（但し、ｎは１〜
６である）を表し、Ａが水素原子、例えば特にベンジル
オキシカルボニル（Ｚ）またはｔ−ブチルオキシカルボ
ニル（ｔ−BOC）基などの保護基、アミノ酸またはペプ
チド残基（場合により上記と同じ保護基で置換されてい
てもよい）を表し、Ｙはヒドロキシル基、ベンジルエス
テルなどの保護基、アミノ酸またはペプチド残基（場合
により保護および／または活性化基またはアミノ基で置
換されていてもよい）を表し、R1〜R5は各々独立に水素
原子または炭素原子数１〜３の、例えば塩素または弗素
などの複素原子を含むアルキル基を表す。
６である）を表し、Ａが水素原子、例えば特にベンジル
オキシカルボニル（Ｚ）またはｔ−ブチルオキシカルボ
ニル（ｔ−BOC）基などの保護基、アミノ酸またはペプ
チド残基（場合により上記と同じ保護基で置換されてい
てもよい）を表し、Ｙはヒドロキシル基、ベンジルエス
テルなどの保護基、アミノ酸またはペプチド残基（場合
により保護および／または活性化基またはアミノ基で置
換されていてもよい）を表し、R1〜R5は各々独立に水素
原子または炭素原子数１〜３の、例えば塩素または弗素
などの複素原子を含むアルキル基を表す。
最後に、良好な結果は以下のような場合に得られた。
即ち、Ｘが基：CH2 3であり、Ａが水素原子、場合に
より置換されたアミノ酸残基またはベンジルオキシカル
ボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基
であり、Ｙがヒドロキシル基または場合により置換され
たアミノ酸残基であり、かつR1、R3およびR5が水素原子
であり、R2およびR4がトリフルオロメチル基などの置換
メチル基である場合に良好な結果が得られた。
即ち、Ｘが基：CH2 3であり、Ａが水素原子、場合に
より置換されたアミノ酸残基またはベンジルオキシカル
ボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基
であり、Ｙがヒドロキシル基または場合により置換され
たアミノ酸残基であり、かつR1、R3およびR5が水素原子
であり、R2およびR4がトリフルオロメチル基などの置換
メチル基である場合に良好な結果が得られた。
アミノ酸とは少なくとも一つのカルボキシル基と少な
くとも一つの第１または第２のアミノ基とを含む任意の
有機酸、例えば公知の天然アミノ酸または合成アミノ酸
を意味するものと理解される。
くとも一つの第１または第２のアミノ基とを含む任意の
有機酸、例えば公知の天然アミノ酸または合成アミノ酸
を意味するものと理解される。
保護基とは文献においてこの目的で記載されている任
意の化合物、より詳しくいえば、 エム．ボダンスキー（M.Bodanszky），ペプチド合
成の原理（Principles of Peptide Synthesis）、198
4、第16巻、有機化学における反応性と構造の概念（Rea
ctivity and Structure Concepts in Organic Chemistr
y）； エム．ボダンスキー（M.Bodanszky），エー．ボダ
ンスキー（A.Bodanszky），ペプチド合成の実際（The P
ractice of Peptide Synthesis）,1984、第21巻、有機
化学における反応性と構造の概念（Reactivity and Str
ucture Concepts in Organic Chemistry）； に記載された任意の化合物を意味するものとする。
意の化合物、より詳しくいえば、 エム．ボダンスキー（M.Bodanszky），ペプチド合
成の原理（Principles of Peptide Synthesis）、198
4、第16巻、有機化学における反応性と構造の概念（Rea
ctivity and Structure Concepts in Organic Chemistr
y）； エム．ボダンスキー（M.Bodanszky），エー．ボダ
ンスキー（A.Bodanszky），ペプチド合成の実際（The P
ractice of Peptide Synthesis）,1984、第21巻、有機
化学における反応性と構造の概念（Reactivity and Str
ucture Concepts in Organic Chemistry）； に記載された任意の化合物を意味するものとする。
例えば、以下の保護基を本発明の化合物において使用
できる。
できる。
アシル型保護基、例えば、特にホルミル、トリフル
オロアセチル、フタロイル、４−トルエンスルホニル、
ベンゼンスルホニル、ニトロフェニルスルフェニルおよ
び２−ニトロフェニルスルフェニル、 芳香族ウレタン型保護基、例えば特に置換または未
置換ベンジルオキシカルボニル、例えばｐ−クロロベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ
シカルボニル、２−（４−ビフェニル−イル）プロピル
（２）オキシカルボニル、２−（3,5−ジメチルオキシ
フェニル）−プロピル（２）オキシカルボニルおよびト
リフェニルホスホノエチルオキシカルボニル、 脂肪族ウレタン型保護基、例えば特にｔ−ブチルオ
キシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、
イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキ
シカルボニル、２−メチルスルホニルエチルオキシカル
ボニル、および2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボ
ニル、 シクロアルキルウレタン型保護基、例えば特にシク
ロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカル
ボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、ｔ−アミル
オキシカルボニルおよびイソボルニルオキシカルボニ
ル、 チオウレタン型保護基、例えば特にフェニルチオカ
ルボニル、 アルキル型保護基、例えば特にトリフェニルメチル
（トリチル）およびベンジル、 トリアルキルシラン基、例えばトリメチルシラン、
および アルコキシ基、例えば特にメチルエステル、エチル
エステル、ｔ−ブチルエステルおよびベンジルエステ
ル。
オロアセチル、フタロイル、４−トルエンスルホニル、
ベンゼンスルホニル、ニトロフェニルスルフェニルおよ
び２−ニトロフェニルスルフェニル、 芳香族ウレタン型保護基、例えば特に置換または未
置換ベンジルオキシカルボニル、例えばｐ−クロロベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ
シカルボニル、２−（４−ビフェニル−イル）プロピル
（２）オキシカルボニル、２−（3,5−ジメチルオキシ
フェニル）−プロピル（２）オキシカルボニルおよびト
リフェニルホスホノエチルオキシカルボニル、 脂肪族ウレタン型保護基、例えば特にｔ−ブチルオ
キシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、
イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキ
シカルボニル、２−メチルスルホニルエチルオキシカル
ボニル、および2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボ
ニル、 シクロアルキルウレタン型保護基、例えば特にシク
ロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカル
ボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、ｔ−アミル
オキシカルボニルおよびイソボルニルオキシカルボニ
ル、 チオウレタン型保護基、例えば特にフェニルチオカ
ルボニル、 アルキル型保護基、例えば特にトリフェニルメチル
（トリチル）およびベンジル、 トリアルキルシラン基、例えばトリメチルシラン、
および アルコキシ基、例えば特にメチルエステル、エチル
エステル、ｔ−ブチルエステルおよびベンジルエステ
ル。
活性化基とは、文献、更に特定的には前に述べたM.Bo
danszkyおよびM.Bodanszky ＆ A.Bodanszkyの論文に記
載されているような任意の公知もしくは未知の活性化基
を意味するものとする。
danszkyおよびM.Bodanszky ＆ A.Bodanszkyの論文に記
載されているような任意の公知もしくは未知の活性化基
を意味するものとする。
通常使用される活性化基はオキシカルボニル、オキシ
カルボキシル、Ｎ−オキシイミドイル、またはイミダゾ
イル基、例えば特にピバロイルオキシカルボニル、Ｎ−
ヒドロキシサクシンイミドイル、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドイルおよび４−ニトロフェニルエステルであ
る。
カルボキシル、Ｎ−オキシイミドイル、またはイミダゾ
イル基、例えば特にピバロイルオキシカルボニル、Ｎ−
ヒドロキシサクシンイミドイル、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドイルおよび４−ニトロフェニルエステルであ
る。
本発明による好ましい化合物は以下の式に対応するも
のである。
のである。
上記式において、aaはペプチド結合を介してアルギニ
ンに結合したアミノ酸またはペプチドを表し、アミノ基
およびカルボキシル基は場合によっては保護もしくは置
換されていてもよい。この種の保護ある種の官能基、特
にアミノまたはカルボキシル基が、該化合物を用いる後
の反応に関与するのを防止するためにブロックされなけ
ればならない場合に必要となる。ある種のアミノ酸また
はペプチドの末端カルボキシル基は、更にアミノ基、例
えば−NH2または−NH-CH2‐CH3によって置換されていて
もよい。
ンに結合したアミノ酸またはペプチドを表し、アミノ基
およびカルボキシル基は場合によっては保護もしくは置
換されていてもよい。この種の保護ある種の官能基、特
にアミノまたはカルボキシル基が、該化合物を用いる後
の反応に関与するのを防止するためにブロックされなけ
ればならない場合に必要となる。ある種のアミノ酸また
はペプチドの末端カルボキシル基は、更にアミノ基、例
えば−NH2または−NH-CH2‐CH3によって置換されていて
もよい。
特に好ましくはaaはアミノ酸残基を表す。
本発明の化合物は、既知もしくは未知の反応を利用
し、かつ一般にもしくは特別に単一の決められた化合物
もしくは一群の化合物に適用される任意の適当な有機合
成によって合成できる。
し、かつ一般にもしくは特別に単一の決められた化合物
もしくは一群の化合物に適用される任意の適当な有機合
成によって合成できる。
本発明の化合物の調製に対して良好な結果を与えた方
法は置換テトラフェニルボレート塩およびグアニジン基
を含む物質を用いることからなる。
法は置換テトラフェニルボレート塩およびグアニジン基
を含む物質を用いることからなる。
本発明の化合物の合成に用いる置換テトラフェニルボ
レート塩は任意の無機または有機塩基を出発物質として
形成できる。
レート塩は任意の無機または有機塩基を出発物質として
形成できる。
より詳細には、窒素含有々機塩基、例えば第２、第３
または複素環式アミンを有機塩基として用いる。良好な
結果はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トリ−ｎ
−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびイミダ
ゾールによって得られた。
または複素環式アミンを有機塩基として用いる。良好な
結果はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トリ−ｎ
−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびイミダ
ゾールによって得られた。
無機塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例え
ば特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどおよ
び水酸化マグネシウムが通常使われる。
金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例え
ば特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどおよ
び水酸化マグネシウムが通常使われる。
置換テトラフェニルボレートのナトリウム塩、例えば
ナトリウムテトラキス〔3,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル〕ボレートが特に好ましいものとして使用
される。
ナトリウムテトラキス〔3,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル〕ボレートが特に好ましいものとして使用
される。
この置換テトラフェニルボレート塩は該反応におい
て、溶媒またはその混合物の存在下で使用される。一般
に、単一の極性有機溶媒、例えば特にジメチルスルホキ
シド（DMSO）、N,N′−ジメチルホルムアミド（DMF）、
Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルまたは塩素化溶
媒が使用される。良好な結果はN,N−ジメチルホルムア
ミド、クロロホルム、ジクロロメタンおよび四塩化炭素
によって得られた。
て、溶媒またはその混合物の存在下で使用される。一般
に、単一の極性有機溶媒、例えば特にジメチルスルホキ
シド（DMSO）、N,N′−ジメチルホルムアミド（DMF）、
Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルまたは塩素化溶
媒が使用される。良好な結果はN,N−ジメチルホルムア
ミド、クロロホルム、ジクロロメタンおよび四塩化炭素
によって得られた。
使用する置換テトラフェニルボレート塩の量は広い範
囲で変えることができる。一般に、グアニジン基含有物
質１モルにつき20〜１モルの置換テトラフェニルボレー
ト塩を用いる。好ましくは、10〜１モルの置換テトラフ
ェニルボレート塩を使用する。特に好ましくは、グアニ
ジン基含有物質１モルにつき１モルの置換テトラフェニ
ルボレート塩を用いる。
囲で変えることができる。一般に、グアニジン基含有物
質１モルにつき20〜１モルの置換テトラフェニルボレー
ト塩を用いる。好ましくは、10〜１モルの置換テトラフ
ェニルボレート塩を使用する。特に好ましくは、グアニ
ジン基含有物質１モルにつき１モルの置換テトラフェニ
ルボレート塩を用いる。
本発明の化合物の調製法に用いる他の操作条件は本発
明にとって臨界的なものではない。かくして、この方法
を実施する圧力は一般に0.1〜10バールであり、良好な
結果は大気圧下で得られる。この方法を行う温度は通常
−60〜100℃であり、かつ反応試薬および最終的に調製
しようとする化合物の性質に応じて変えることができ
る。
明にとって臨界的なものではない。かくして、この方法
を実施する圧力は一般に0.1〜10バールであり、良好な
結果は大気圧下で得られる。この方法を行う温度は通常
−60〜100℃であり、かつ反応試薬および最終的に調製
しようとする化合物の性質に応じて変えることができ
る。
この方法は、この目的のために設計された任意の装置
内で行うことができる。
内で行うことができる。
本発明の化合物は、特に化学合成用中間体として使う
ことができる。
ことができる。
これら化合物の有機溶媒に対する溶解度のために、と
りわけこれら化合物自身が他の物質とカップリングする
場合、特に欧州特許出願第0,184,243号に記載されてい
るように、トリアルキルシアノシランの関与する方法に
関連する、アミノ酸からのペプチドの合成において使用
できる。
りわけこれら化合物自身が他の物質とカップリングする
場合、特に欧州特許出願第0,184,243号に記載されてい
るように、トリアルキルシアノシランの関与する方法に
関連する、アミノ酸からのペプチドの合成において使用
できる。
更に、この置換テトラフェニルボレートがグアニジン
基を保護している対イオンであるという事実により、選
択的カップリングの生成中このグアニジン基の保護を保
証し、かくして合成中により高純度の製品を得ることが
可能となる。事実、ペプチド合成の終了時点において、
この置換テトラフェニルボレートイオンは、四級アンモ
ニウム塩として抽出するか、あるいはアミノ塩として水
中で沈殿させることによる任意の公知の方法で、グアニ
ジン基含有生成物から容易に脱離される。また、このた
めに一方ではグアニジン基を遊離でき、他方では置換テ
トラフェニルポレートイオンを回収し、適当な処理後に
再利用することが可能である。
基を保護している対イオンであるという事実により、選
択的カップリングの生成中このグアニジン基の保護を保
証し、かくして合成中により高純度の製品を得ることが
可能となる。事実、ペプチド合成の終了時点において、
この置換テトラフェニルボレートイオンは、四級アンモ
ニウム塩として抽出するか、あるいはアミノ塩として水
中で沈殿させることによる任意の公知の方法で、グアニ
ジン基含有生成物から容易に脱離される。また、このた
めに一方ではグアニジン基を遊離でき、他方では置換テ
トラフェニルポレートイオンを回収し、適当な処理後に
再利用することが可能である。
更に詳しくは、本発明は有機溶媒中で、側鎖において
未保護のアルギニンを含むペプチドおよびアルギニンを
可溶化する手段として、該置換テトラフェニルボレート
イオンを用いることに関する。
未保護のアルギニンを含むペプチドおよびアルギニンを
可溶化する手段として、該置換テトラフェニルボレート
イオンを用いることに関する。
有機溶媒に可溶な本発明の化合物は、有機溶媒中で高
い安定性を示す。アルギニンおよびアルキニン含有ペプ
チドは、置換テトラフェニルボレートとして、水性溶液
から有機溶媒中に抽出できる。この性質のために、連続
抽出法、例えば特に水／有機溶媒の二相抽出を利用する
CCD（向流分布）として知られる方法によってペプチド
を分離することが容易となる。
い安定性を示す。アルギニンおよびアルキニン含有ペプ
チドは、置換テトラフェニルボレートとして、水性溶液
から有機溶媒中に抽出できる。この性質のために、連続
抽出法、例えば特に水／有機溶媒の二相抽出を利用する
CCD（向流分布）として知られる方法によってペプチド
を分離することが容易となる。
（実施例） 以下の実施例は本発明を例示するものであり、その範
囲を制限するものではない。
囲を制限するものではない。
以下の実施例では次のような略号を用いた。
−Arg ：アルギニン −Gly ：グリシン −Leu ：ロイシン −Pro ：プロリン −Ｏ−Piv ：ピバロイルオキシ（トリメチルアセチル
オキシ） −Ｏ−Succ :N−ヒドロキシサクシンイミド −Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル型の保護基 −Boc :t−ブチルオキシカルボニル型の保護基 −ｔ−Boc :t−ブチルオキシカルボニル型の保護基 −DMF :N,N−ジメチルホルムアミド −Bt ：エチル基：−CH2-CH3 −DCC ：ジシクロヘキシルカルボジイミド −ONb :4−ニトロベンジルエステル −HONb :N−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジ
カルボキシイミド −HBr ：臭化水素 −HOAc ：酢酸 −Mbh ：ビス−ｐ−メトキシベンズヒドリル −TFPB−Na ：ナトリウムテトラキス〔3,5−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル〕ボレート。
オキシ） −Ｏ−Succ :N−ヒドロキシサクシンイミド −Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル型の保護基 −Boc :t−ブチルオキシカルボニル型の保護基 −ｔ−Boc :t−ブチルオキシカルボニル型の保護基 −DMF :N,N−ジメチルホルムアミド −Bt ：エチル基：−CH2-CH3 −DCC ：ジシクロヘキシルカルボジイミド −ONb :4−ニトロベンジルエステル −HONb :N−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジ
カルボキシイミド −HBr ：臭化水素 −HOAc ：酢酸 −Mbh ：ビス−ｐ−メトキシベンズヒドリル −TFPB−Na ：ナトリウムテトラキス〔3,5−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル〕ボレート。
実施例１ トリペプチド:t-Boc-Leu-Arg-Proとテトラキ
ス〔3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕ボレ
ートイオンとから形成される化合物の合成 112gの水、8.4g（100mmol）のNaHCO3および8.66g（20
mmol）の2HBr・Arg-Proを、周囲温度にて、冷却器と撹
拌装置とを備えた、温度調節された250ml容量の反応器
に連続的に導入する。
ス〔3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕ボレ
ートイオンとから形成される化合物の合成 112gの水、8.4g（100mmol）のNaHCO3および8.66g（20
mmol）の2HBr・Arg-Proを、周囲温度にて、冷却器と撹
拌装置とを備えた、温度調節された250ml容量の反応器
に連続的に導入する。
この混合物が完全に溶解し、かつCO2の発生が止んだ
後、80gのジメトキシエタンに溶した7.85g（20mmol）の
t-Boc-Leu-ONbを即座に加える。
後、80gのジメトキシエタンに溶した7.85g（20mmol）の
t-Boc-Leu-ONbを即座に加える。
周囲温度に撹拌しつつ15時間熟成した後、反応液を減
圧下で40℃にて蒸発させることにより濃縮して、約100m
lの残留溶液を得る。この残留液のpHを、約100mlの1N C
Hl溶液の添加により2.5に調整する。次いで、200mlのCH
2Cl3および17.32g（20mmol）のTFPB-Naを加える。得ら
れる混合物を周囲温度にて30分間激しく撹拌し、次いで
２時間静置する。濃厚な有機相を取出し、次いで減圧
下、40℃にて蒸発させる。28.7gの乾燥残渣は粉末状の
白色固体であり、そのt-Boc-Leu-Arg-Pro含量は29重量
％であって、このことは回収量17.2mmol、即ちカップリ
ング効率86％を表し、一方テトラキス〔3,5−ビス（ト
リフルオロメチル）−フェニル〕ボレートイオンを全く
用いなかった場合、この効率はわずかに60％である。水
性相を調べると、テトラキス〔3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）−フェニル〕ボレートイオンとt-Boc-Leu-Ar
g-Proトリペプチドから形成される化合物の抽出が定量
的であることが示される。
圧下で40℃にて蒸発させることにより濃縮して、約100m
lの残留溶液を得る。この残留液のpHを、約100mlの1N C
Hl溶液の添加により2.5に調整する。次いで、200mlのCH
2Cl3および17.32g（20mmol）のTFPB-Naを加える。得ら
れる混合物を周囲温度にて30分間激しく撹拌し、次いで
２時間静置する。濃厚な有機相を取出し、次いで減圧
下、40℃にて蒸発させる。28.7gの乾燥残渣は粉末状の
白色固体であり、そのt-Boc-Leu-Arg-Pro含量は29重量
％であって、このことは回収量17.2mmol、即ちカップリ
ング効率86％を表し、一方テトラキス〔3,5−ビス（ト
リフルオロメチル）−フェニル〕ボレートイオンを全く
用いなかった場合、この効率はわずかに60％である。水
性相を調べると、テトラキス〔3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）−フェニル〕ボレートイオンとt-Boc-Leu-Ar
g-Proトリペプチドから形成される化合物の抽出が定量
的であることが示される。
実施例２ 実施例１で得た化合物の利用 実施例１で得た化合物1mmolを、冷却器と撹拌器とを
備えた容量250mlの温度調節された反応器内の10mlの0.1
N HCl中に溶解し、次に10mlのCH2Cl3を加える。
備えた容量250mlの温度調節された反応器内の10mlの0.1
N HCl中に溶解し、次に10mlのCH2Cl3を加える。
15分間撹拌した後、有機相を取出し、MgSO4上で乾燥
し、濾過する。濾液および先液（5ml）を50mlの反応器
に直接とる。この反応器には磁気撹拌器が備えられてい
る。
し、濾過する。濾液および先液（5ml）を50mlの反応器
に直接とる。この反応器には磁気撹拌器が備えられてい
る。
179mg（1mmol）のHONbを加えた後、この混合物を０℃
に冷却し、206mg（1mmol）のDCCを加える。０℃にて１
時間活性化を続け、また首位温度で１時間活性化し、次
に301mg（1mmol）のGly-Mbhを加える。
に冷却し、206mg（1mmol）のDCCを加える。０℃にて１
時間活性化を続け、また首位温度で１時間活性化し、次
に301mg（1mmol）のGly-Mbhを加える。
撹拌を15時間続ける。この時点で、沈殿はみられなか
った。この反応混合物中のHONbを完全に除くために、該
混合物を20mlの５％NaHCO3で２度戦場する。この濃厚相
をシリンジに用いて移し、30℃にて減圧下で蒸発させ
た。
った。この反応混合物中のHONbを完全に除くために、該
混合物を20mlの５％NaHCO3で２度戦場する。この濃厚相
をシリンジに用いて移し、30℃にて減圧下で蒸発させ
た。
Bt2Oに溶解するとジシクロヘキシル尿素が沈殿する。
濾過後、濾液を濃縮し、メカニカルポンプの真空（1mmH
g）下で乾燥する。
濾過後、濾液を濃縮し、メカニカルポンプの真空（1mmH
g）下で乾燥する。
残渣は1.5gであり、ペプチド純度約94％で粗製テトラ
ペプチド（t-Boc-Leu-Arg-Pro-Gly-NH-Mbh）を含み、全
体としての収率は86％である。このテトラペプチドの同
定はNMRで行う。
ペプチド（t-Boc-Leu-Arg-Pro-Gly-NH-Mbh）を含み、全
体としての収率は86％である。このテトラペプチドの同
定はNMRで行う。
実施例３ テトラキス〔3,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル〕ボレートイオンと置換ペプチドLeu-Arg-
Pro-Gly-NH2とで形成される化合物の合成 280mg（0.5mmol）の2HOAc・Leu-Arg-Pro-Gly-NH2を水
5mlに溶解する。α−アミノ基を0.1N NaOH（pH＝10.4
7）5mlの添加により解放する。443mgのTFPB-NaをCH2Cl2
10ml中に懸濁し、これら２つの溶液を混合する。
ル）フェニル〕ボレートイオンと置換ペプチドLeu-Arg-
Pro-Gly-NH2とで形成される化合物の合成 280mg（0.5mmol）の2HOAc・Leu-Arg-Pro-Gly-NH2を水
5mlに溶解する。α−アミノ基を0.1N NaOH（pH＝10.4
7）5mlの添加により解放する。443mgのTFPB-NaをCH2Cl2
10ml中に懸濁し、これら２つの溶液を混合する。
15分間撹拌した後、濃厚相を抽出し、ロータリーエバ
ポレータで濃縮する。
ポレータで濃縮する。
残渣を乾燥して、そのまま使用できるTFPBイオンと置
換テトラペプチドとの化合物を定量的に得る。
換テトラペプチドとの化合物を定量的に得る。
アルギニンの側鎖はTFPBイオンで保護されたままであ
り、一方α−アミノ基は遊離状態にあり、この断片は従
って塩基の添加なしにアミノ酸またはペプチドとカップ
リングできる。
り、一方α−アミノ基は遊離状態にあり、この断片は従
って塩基の添加なしにアミノ酸またはペプチドとカップ
リングできる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/103 Ｃ０７Ｋ 5/103
Claims (7)
- 【請求項１】下記一般式で表されるテトラフェニルボレ
ートイオンを含むグアニジン関連化合物。 〔式中、Ｒは一般式： （Ｘは一般式：CH2 n（ｎは１〜10の整数である）で
示されるアルキレン基を表し、 Ａは水素原子、ペプチド合成反応におけるアミノ基の保
護基又は活性化基、又はペプチド結合を介して結合した
アミノ酸もしくはペプチド（これらのアミノ酸又はペプ
チドにおいてアミノ基又はカルボキシル基は、ペプチド
合成反応におけるそれらの保護基又は活性化基により置
換されていてもよい）を表し、 Ｙはヒドロキシル基、ハロゲン原子、ペプチド合成反応
におけるカルボキシル基の保護基又は活性化基、アミノ
基、又はペプチド結合を介して結合したアミノ酸もしく
はペプチド（これらのアミノ酸又はペプチドにおいてア
ミノ基又はカルボキシル基は、ペプチド合成反応におけ
るそれらの保護基又は活性化基により置換されていても
よく、カルボキシル基は一般式：−NR6R7（R6及びR7は
各々独立に水素原子、又は炭素原子数１〜３のアルキル
基である）のアミノ基で置換されていてもよい）を表
す。） で示される基であり、 R1〜R5は各々独立に水素原子、又は炭素原子数１〜10の
アルキル、アルコキシアルケニルもしくはアルケニル基
（これらのアルキル、アルコキシアルケニルもしくはア
ルケニル基において水素原子はハロゲン原子で置換され
ていてもよい）を表し、但し、R1〜R5のすべてが同時に
水素原子である場合を除く。〕 - 【請求項２】式中ＸがCH2 n（ｎは１〜６の整数であ
る）を表し、Ａが水素原子、ペプチド合成反応における
アミノ基の保護基、又はペプチド結合を介して結合した
アミノ酸もしくはペプチド（これらのアミノ酸又はペプ
チドにおいてアミノ基又はカルボキシル基は、ペプチド
合成反応におけるそれらの保護基により置換されていて
もよい）を表し、Ｙがヒドロキシル基、ペプチド合成反
応におけるカルボキシル基の保護基又は活性化基、又は
ペプチド結合を介して結合したアミノ酸もしくはペプチ
ド（これらのアミノ酸又はペプチドにおいてアミノ基又
はカルボキシル基は、ペプチド合成反応におけるそれら
の保護基又は活性化基により置換されていてもよく、カ
ルボキシル基は一般式：−NR6R7（R6及びR7が各々独立
に水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基である）の
アミノ基で置換されていてもよい）を表し、R1〜R5が各
々独立に水素原子又は炭素原子数１〜５の塩素又はフッ
素で置換されているアルキル基を表す、請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】式中ＸがCH2 3を表し、Ａが水素原子、
ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基、又はペプチド結合を介して結合したアミノ酸も
しくはペプチド（これらのアミノ酸又はペプチドにおけ
るアミノ基がベンジルオキシカルボニル基又はｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基により保護されていてもよい）を
表し、Ｙがヒドロキシル基、又はペプチド結合を介して
結合したアミノ酸もしくはペプチド（これらのアミノ酸
又はペプチドにおいてアミノ基又はカルボキシル基は、
ペプチド合成反応におけるそれらの保護基又は活性化基
により置換されていてもよく、カルボキシル基は一般
式：−NR6R7（R6及びR7は各々独立に水素原子、炭素原
子数１〜３のアルキル基である）のアミノ基で置換され
ていてもよい）を表し、R1、R3及びR5が水素原子であり
R2及びR4がトリフルオロメチル基である、請求項１記載
の化合物。 - 【請求項４】グアニジン基含有化合物とテトラフェニル
ボレート塩を使用することを特徴とする請求項１記載の
化合物の製造方法。 - 【請求項５】テトラフェニルボレート塩がアルカリ金属
水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物から選ばれる無
機塩基から形成される請求項４記載の方法。 - 【請求項６】無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム又は水酸化マグネシウムである請求項５記載の方
法。 - 【請求項７】N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、ジクロロメタン及び四塩化炭素から選ばれる溶媒を
用いる請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8708696 | 1987-06-19 | ||
| FR8708696A FR2616785B1 (fr) | 1987-06-19 | 1987-06-19 | Composes guanidiniques comprenant un ion tetraphenylborate substitue et procede d'obtention de ces composes et utilisation des composes lors de la synthese peptidique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6416791A JPS6416791A (en) | 1989-01-20 |
| JP2693492B2 true JP2693492B2 (ja) | 1997-12-24 |
Family
ID=9352317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63152078A Expired - Lifetime JP2693492B2 (ja) | 1987-06-19 | 1988-06-20 | 置換テトラフェニルボレートイオン含有グアニジン関連化合物及びその製法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0297641B1 (ja) |
| JP (1) | JP2693492B2 (ja) |
| AT (1) | ATE71948T1 (ja) |
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| CA (1) | CA1331497C (ja) |
| DE (1) | DE3867927D1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| AU712417B2 (en) * | 1995-03-10 | 1999-11-04 | Dow Chemical Company, The | Supported catalyst component, supported catalyst, preparation process, polymerization process, complex compounds, and their preparation |
| JP3406834B2 (ja) * | 1998-05-19 | 2003-05-19 | 株式会社東海理化電機製作所 | モータ駆動回路 |
| CN1972960B (zh) * | 2004-04-08 | 2010-05-12 | 米伦纽姆医药公司 | 埃替非巴肽的制备方法 |
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| EP2303914B1 (en) | 2008-06-17 | 2018-04-11 | Corden Pharma Brussels | Peptide manufacturing process |
| DE102014207785A1 (de) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Evonik Degussa Gmbh | Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen Epoxy-Prepregs und daraus hergestellte Composites auf Basis von radikalisch polymerisierbaren Säuren und Epoxiden |
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|---|---|---|---|---|
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-
1987
- 1987-06-19 FR FR8708696A patent/FR2616785B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-06-07 DE DE8888201152T patent/DE3867927D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 EP EP88201152A patent/EP0297641B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 AT AT88201152T patent/ATE71948T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 ES ES88201152T patent/ES2038740T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 CA CA000569082A patent/CA1331497C/fr not_active Expired - Fee Related
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- 1988-06-17 PT PT87749A patent/PT87749B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 AU AU17791/88A patent/AU596899B2/en not_active Expired
- 1988-06-17 US US07/207,877 patent/US4954616A/en not_active Expired - Lifetime
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