JPH0681758B2 - １α，３β−ジヒドロキシ−△▲上５▼−ステロイドの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明は下記式［Ｉ］ で表わされる部分構造を有する１α,2α−エポキシ−Δ
^4,6−３−オキソステロイド類を還元して下記式［II］ で表わされる部分構造を有する１α,3β−ジヒドロキシ
−Δ^５−ステロイド類を製造する方法に関する。特に上
記式［II］のステロイド類が、下記式［II］−ａ のステロイド類である場合は、１α−ヒドロキシビタミ
ンD₃誘導体等の合成に重要な中間体である１α,3β−ジ
ヒドロキシ−Δ^５−ステロイド類の製造方法に関する。
上記式［II］−ａのステロイド類から１α−ヒドロキシ
ビタミンD₃誘導体等への転化は、公知の方法、例えば特
公昭62-51265号公報に記載された方法に従って行うこと
ができる。

（２）従来の技術および発明が解決しようとする課題 従来、１α,3β−ジヒドロキシ−Δ^５−ステロイド類の
製造方法としては、１α,2α−エポキシ−Δ^4,6−３−
オキソステロイド類を出発原料として、液体アンモニア
混合溶媒中でアルカリ金属およびプロトン供与体によっ
て還元して製造する方法が知られている（例えば、特公
昭53-9222号公報，特公昭58-54160号公報参照）。これ
らの従来技術においては、プロトン供与体としてアンモ
ニウム塩，アミン塩およびアルコール等が挙げられてい
るが、具体的に例示されているのは反応収率の高いアン
モニウム塩、特に塩化アンモニウムを使用した場合につ
いてのみである。

しかしながら、プロトン供与体としてこのような塩類を
使用した場合には、次のような問題点があり、工業的合
成法として充分満足できるものとは言えなかった。

ア）アンモニウム塩は反応溶媒に難溶性であるばかりで
なく、反応中に副反応によってアルカリ金属塩となって
系内に析出する。そのため反応液は高粘度スラリー化
し、攪拌状態を一定にコントロールすることが困難とな
り、結果的に収率が変動する。特に大容量での反応は不
可能となり、工業性が低いという問題があった。

イ）上記のような高粘度不均一攪拌のため、攪拌機の振
動およびアンモニウム塩（プロトン供与体）とアルカリ
金属の副反応によって生成する水素の突沸を招き易く、
安全上からも問題があった。

本発明は、プロトン供与体としてC₂以上の１級アルコー
ルを用いることにより従来技術のかかる問題点を解決
し、従来技術の収率に劣らず、しかも工業的合成法に適
し、且つ、安全上も優れた１α,3β−ジヒドロキシ−Δ
^５−ステロイド類の製造法を提供することを目的とす
る。

（３）課題を解決するための手段 すなわち本発明は、下記式［Ｉ］ で表わされる部分構造を有する１α,2α−エポキシ−Δ
^4,6−３−オキソステロイド類および該１α,2α−エポ
キシ−Δ^4,6−３−オキソステロイド類に対して12〜90
当量のアルカリ金属を含有し、かつ液体アンモニアの濃
度が全溶媒に対して35〜50容量％である液体アンモニア
混合溶媒をまず作成し、該溶媒中に該１α,2α−エポキ
シ−Δ^4,6−３−オキソステロイド類に対して100〜200
当量のC₂〜C₄の１級アルコールを添加し、該アルコール
添加後の反応温度を−55℃以上に保ち、かつ250rpm以下
の攪拌速度で攪拌しながら、該１α,2α−エポキシ−Δ
^4,6−３−オキソステロイド類を還元せしめることを特
徴とする下記式〔II〕 で表わされる部分構造を有する１α,3β−ジヒドロキシ
−Δ^５−ステロイド類の製造方法である。

本発明の１α,3β−ジヒドロキシ−Δ^５−ステロイド類
の製造方法においては、特に、アルコール種，アルコー
ル量，アルカリ金属量，液体アンモニア混合溶媒中の液
体アンモニア濃度，攪拌条件および反応温度等の種々の
反応因子について鋭意検討した結果、これらについて特
定の条件の場合に、プロトン供与体としてアンモニウム
塩を使用した場合と同等の高収率が得られ、かつ工業的
合成に適した製造方法となり得る。

本発明においてはプロトン供与体として、メタノールを
除く１級アルコールを用いる。かかる１級アルコールと
しては、反応後目的物からアルコールを除くことを考慮
すれば、低沸点のC₂〜C₄の１級アルコールを使用する。
かかる１級アルコールの量としては、１α,2α−エポキ
シ−Δ^4,6−３−オキソステロイド類に対して100〜200
当量の範囲であり、特に好ましくは150〜180当量の範囲
である。

本発明のアルカリ金属としてはリチウムが好ましいが、
ナトリウム，カリウム等の他のアルカリ金属でも可能で
ある。

かかるアルカリ金属の量としては、１α,2α−エポキシ
−Δ4,6−３−オキソステロイド類に対して12〜90当量
の範囲であることが好ましい。なかでも25〜70当量の範
囲が好ましく、特に30〜55当量の範囲が好ましい。

本発明の液体アンモニア混合溶媒の溶媒としては、不活
性有機溶媒、例えばエチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，ヘキサン等が挙げられるが、特に限定
されるものではない。

液体アンモニア混合溶媒中の液体アンモニア濃度は全溶
媒に対して35〜50Vol％の範囲である。

本発明の還元反応は、まず１α,2α−エポキシ−Δ^4,6
−３−オキソステロイド類とアルカイ金属を含有する液
体アンモニア混合溶媒を作成し、次いでこの混合溶媒中
にC₂〜C₄以上の１級アルコールを添加し、このアルコー
ル添加後の反応温度を−55℃以上に保ちかつ攪拌しなが
ら行うのが好ましい。この場合の反応温度は高い温度程
高収率が得られるので好ましいが、反応溶媒の沸点が上
限となり、なかでも好ましいのは−40℃〜−33℃であ
る。

反応系からは湿気，酸素を除去することが好ましい。

本発明においてはプロトン供与体としてのアルコール添
加後からアルカリ金属に基づく着色層の消失迄の時間に
依存して高収率が得られるので、この時間を制御するこ
とが特に好ましい。ここでこの着色層の消失時間とは、
反応開始時に反応液中に、例えば金属リチウムの場合で
は金色層として認められる着色層が、反応の進行に伴な
い、消失するまでの時間をいう。このアルカリ金属に基
づく着色層は反応液の上層に液状に分離し存在するの
で、容易にこの時間を知ることができる。この着色層の
消失時間の制御は、用いるアルコールの種類，量および
アルカリ金属等の量に応じて攪拌翼のサイズや攪拌回転
数等の攪拌条件を適当に選択することによって容易に達
成できる。

アルカリ金属に基づく着色層の消失時間の制御が収率の
上昇に寄与するという、本発明者らのかかる知見は、上
層に液状で浮遊するアルカリ金属が下層の反応溶液に拡
散する速度が本発明の還元反応において重要であること
を示している。

かかるアルカリ金属に基づく着色層の消失時間として
は、20分以上であることが好ましく、より好ましくは80
分〜250分、さらに好ましくは120分〜200分である。こ
のような消失時間は、反応温度−55℃以上で、攪拌速度
を250rpm以下で攪拌して得られる。

本発明において、出発原料の下記式［Ｉ］ で表わされる部分構造を有する１α,2α−エポキシ−Δ
^4,6−３−オキソステロイド類は特に限定されないが、
例えば １α,2α−エポキシコレスタ−4,6−ジエン−３−オ
ン， １α,2α−エポキシ−25−ヒドロキシコレスタ−4,6−
ジエン−３−オン， １α,2α−エポキシ−25−テトラヒドロピラニルオキシ
コレスタ−4,6−ジエン−３−オン， 25−（１−エトキシエトキシ）−１α,2α−エポキシコ
レスタ−4,6−ジエン−３−オン， （20S）−１α,2α−エポキシ−20−メチル−21−テト
ラヒドロピラニルオキシプレグナ−4,6−ジエン−３−
オン， （20S）−21−（１−エトキシエトキシ）−１α,2α−
エポキシ−20−メチルプレグナ−4,6−ジエン−３−オ
ン， （20S）−１α,2α−エポキシ−21−（１−メトキシ−
１−メチルエトキシ）−20−メチルプレグナ−4,6−ジ
エン−３−オン， １α,2α−エポキシコレスタ−4,6−ジエン−3,24−ジ
オン， １α,2α−エポキシ−24−ヒドロキシコレスタ−4,6−
ジエン−３−オン 等が挙げられる。

以下、実施例により本発明をさらに説明する。

比較例１ １α,3β,24−トリヒドロキシコレスト−５−エンの製
造 N₂雰囲気下で、液体アンモニア（NH₃）130mlに金属リチ
ウム（Li）2.79g（55当量）を溶解後、攪拌回転数200rp
mで攪拌し、液温を−75℃に保ちながら、テトラヒドロ
フラン（THF）150mlに１α,2α−エポキシコレスタ−4,
6−ジエン−3,24−ジオン3.00gを溶解した液を90分で滴
下した。その後60分して、塩化アンモニウム（NH₄Cl）3
7.2g（95当量）を10分毎に10回に分けて添加し、60分経
過後再びNH₄Cl9.7gを10分毎に２回に分けて添加した。

この場合、NH₄Cl添加によりスラリー化し、添加回数が
増すに従って、特に７回目以降反応液が高粘度スラリー
となった。そのため当初の攪拌速度では十分な攪拌を維
持できず、攪拌速度を振動および突沸に留意しながら調
節せねばならなかった。その後Li層が消失する迄、攪拌
を続けた。

なお、反応槽気相部内壁には未反応のLiが付着していた
ため、このLiを除去するためさらに攪拌する必要があっ
た。次に反応液を室温下でほとんどのNH₃を蒸発させた
後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を1N塩酸，
飽和炭酸水素ナトリウム水，飽和食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで脱水した後、濃縮乾固させた。この
乾固物の約20倍量のシリカゲル上でクロマトグラフィー
にかけ、ベンゼン／アセトン系溶媒で溶出し、１α,3
β,24−トリヒドロキシコレスト−５−エンを得た。

この場合の収率は、４回の反応で各々63％,65％,53％及
び59％（各々の収量は1.93g,1.99g,1.62g及び1.81g）
で、平均60％であったがかなりバラついた。

実施例１〜2,比較例２〜４ １α,3β,24−トリヒドロキシコレスト−５−エンの製
造 N₂雰囲気下で、液体NH₃130mlにLi2.79g（55当量）を溶
解後、攪拌回転数135rpmで攪拌し、液温を−75℃に保ち
ながら、THF150mlに１α,2α−エポキシコレスタ−4,6
−ジエン−3,24−ジオン3.00gを溶解した液を90分で滴
下した。その後60分して液温を−34℃に約30分で昇温
し、アルコール（120当量）を30分で滴下し、反応液上
層に液状に浮遊するLi層が消失する時間が第１表に記載
の時間となるように攪拌を続けた。この場合、反応液は
液状の２層であって、スラリー化等の問題はなかった。
次に反応液を、室温下でほとんどのNH₃を蒸発させた
後、比較例１と同様な操作を行い、１α,3β,24−トリ
ヒドロキシコレスト−５−エンを得た。

上記のアルコールとしては、エタノール（実施例１）,n
−ブタノール（実施例２）およびメタノール（比較例
２）,sec−ブタノール（比較例３）,tert−ブタノール
（比較例４）を用い、それぞれの結果を比較例１の結果
とともに第１表に示した。

なお、実施例１のエタノールを用いた場合について、そ
の収率は４回の反応で各々66％,62％,64％及び63％で、
平均約64％であり、且つバラツキも少なかった。

第１表から本発明のC₂以上の１級アルコールを用いた場
合（実施例1,2）には、従来法（比較例１）と同等の収
率が得られ、メタノール等、他のアルコール（比較例２
〜４）の場合に比して優れていることが明らかである。
しかも、従来法の場合にはプロトン供与体の添加に手間
がかかり、添加によつて析出した塩化リチウムと未溶解
の塩化アンモニウムのため高粘度スラリー化したが、本
発明の場合には、そのようなことは生じなかった。

実施例３ １α,3β,24−トリヒドロキシコレスト−５−エンの製
造 実施例１において、Li量（ａ），エタノール量（ｂ），
NH₃量（ｃ），液温（ｄ）,Li消失時間（ｅ）を各々第２
−（ａ）〜（ｅ）表のようにして、実施例１と同様にし
て１α,3β,24−トリヒドロキシコレスト−５−エンを
製造し、第２表にまとめてそれぞれの結果を示した。

第２表から、上記（ａ）〜（ｅ）の条件を制御すること
によって、より高い収率が得られることが判る。

比較例５ １α,3β−ジヒドロキシコレスト−５−エンの製造 N₂雰囲気下で、液体NH₃130mlにLi2.60g（40当量）を溶
解後、攪拌回転数200rpmで攪拌し、液温を−75℃に保ち
ながらTHF150mlに１α,2α−エポキシコレスタ−4,6−
ジエン−３−オン3.60gを溶解した液を90分で滴下し
た。その後60分して、NH₄Cl36g（74当量）を10分毎に10
回に分けて添加し、Li層が消失する迄攪拌を続けた。以
下比較例１と同様の操作を行い、収率74％で、１α,3β
−トリヒドロキシコレスト−５−エン2.70gを得た。

比較例５においても、比較例１の場合と同様に反応液が
高粘度スラリー化し、均一な攪拌を維持するため、振動
等に留意しつつ攪拌回転数を制御しながら反応させなけ
ればならなかった。

実施例４ １α,3β−ジヒドロキシコレスト−５−エンの製造 N₂雰囲気下で液体NH₃130mlにLi1.95g（30当量）を溶解
後、攪拌回転数135rpmで攪拌し、液温を−75℃に保ちな
がら、THF150mlに１α,2α−エポキシコレスタ−4,6−
ジエン−３−オン3.60gを溶解した液を90分で滴下し
た。その後60分して液温を約30分で−34℃に昇温し、エ
タノール40.3g（150当量）を30分で滴下し、反応液上層
に液状に浮遊するリチウム層が消失する迄の時間が140
分となるように攪拌を続けた。次に反応液を室温下でほ
とんどのNH₃を蒸発させた後、比較例１と同様の操作を
行い、収率76％で１α,3β−ジヒドロキシコレスト−５
−エン2.77gを得た。

（４）発明の効果 プロトン供与体としてC₂以上の１級アルコールを使用し
た１α,3β−ジヒドロキシ−Δ^５−ステロイド類の製造
法は、プロトン供与体が反応液に溶解し、反応中にアル
カリ塩の析出がないため、低粘度反応液となり、攪拌状
態の変動による収率変動もなく、特に大容量での反応が
可能となり生産性が大幅に向上する。

又安全上も、低粘度の攪拌のため、攪拌機の振動，損傷
もなく、さらにプロトン供与低とアルカリ金属との副反
応によって生成する水素の脱気も円滑に進み突沸を起こ
すこともなく有利である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−221390（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−63998（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−38800（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−33165（ＪＰ，Ａ) 特公 昭58−54160（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭53−9222（ＪＰ，Ｂ２) 特開 昭50−160260（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−198698（ＪＰ，Ａ) 小方芳郎 編「有機化合物の酸化と還 元」南江堂（昭和39年）Ｐ．697−745

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式〔Ｉ〕 で表される部分構造を有する１α,2α−エポキシ−Δ
   ^4,6−３−オキソステロイド類および該１α,2α−エポ
   キシ−Δ^4,6−３−オキソステロイド類に対して12〜90
   当量のアルカリ金属を含有し、かつ液体アンモニアの濃
   度が全溶媒に対して35〜50容量％である液体アンモニア
   混合溶媒をまず作成し、該溶媒中に該１α,2α−エポキ
   シ−Δ^4,6−３−オキソステロイド類に対して100〜200
   当量のC₂〜C₄の１級アルコールを添加し、該アルコール
   添加後の反応温度を−55℃以上に保ち、かつ250rpm以下
   の攪拌速度で攪拌しながら、該１α,2α−エポキシ−Δ
   ^4,6−３−オキソステロイド類を還元せしめることを特
   徴とする下記式〔II〕 で表される部分構造を有する１α,3β−ジヒドロキシ−
   Δ^５−ステロイド類の製造方法。
2. 【請求項２】アルカリ金属がリチウムである請求項１記
   載の１α,3β−ジヒドロキシ−Δ^５−ステロイド類の製
   造方法。