PT90214B - Processo de preparacao de compostos flavonoides substituidos, dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de compostos flavonoides substituidos, dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Este invento refere-se a compostos flavonóides substitui, dos e a estes compostos usados como medicamentos.
Discussão dos Antecedentes
A U.S. 4 602 054 revela ácidos (oxo-4-4H-(1)-benzopiraηο-8-il)alcanóicos e seus derivados, representados pela fórmu la:
em que, na fórmula anterior, AR é hidrogénio, um radical fenilo que pode ou não estar substituído, tenilo, furilo, naftilo, um radical cicloalquilo, aralquilo, alquilo inferior, B é um radical alquilo inferior, R^ é hidrogénio ou um radical fenilo, X é hidrogénio ou um radical alquilo inferior ou alcoxi e n é igual a 1, bem como alguns sais, ésteres, aminoésteres e amidas destes compostos.
São relatados cinquenta e sete exemplos específicos desta classe de compostos. Revela-se que estes compostos são úteis no controlo de tumores, sendo no entanto a sua actividade anti-cancerígena referida limitada à leucemia linfocítica Ρ5ΒΘ e ao carcinoma 5Θ do colon.
Rubin et al in Lancet, B567, 11 :1081-1082 (1987) revela que o ácido flavona-8-acético, um dos compostos revelados p_e la U.S. 4 602 054, inibe a aglutinação das plaquetas induzida pela ristocetina e prolonga o tempo de sangramento.
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Wiltrout et al in The Journal of Immunology, vol. 140, no. 9, pp. 1-5 (1988) revela que o ácido flavona-8-acético, o mesmo composto discutido acima, também aumenta a actividade sis, témica das células killer naturais e sinergiza com a interlejj cina-2 (IL-2) o tratamento do cancro renal de murinos.
Tenda em conta a grande variedade de cancro encontrados em animais, e em particular em humanos, existe assim uma necessidade fortemente sentida de outros materiais úteis no tratameri to de outros tipos de cancros, p.e., cancro pancreático, para não mencionar o facto de haver também uma necessidade fortemeri te sentida de novos compostos possuindo outras propriedades fajr macêuticas desejáveis, p.e. a propriedade de inibição da agluti nação das plaquetas. Estas propriedades farmacêuticas incluir_i am também as propriedades imuno-moduladoras.
Sumário do Invento
Deste modo, é um objectivo deste invento proporcionar uma nova classe de compostos possuindo actividade anti-cancerígena.
E outro objectivo deste invento proporcionar uma nova clas_ se de compostos possuindo actividade contra o cancro pancreático.
z
E outro objectivo do invento proporcionar uma nova classe de compostos possuindo propriedades imuno-moduladoras.
z
E outro objectivo deste invento proporcionar uma nova classe de compostos possuindo propriedades imuno-moduladoras, quando estas propriedades incluem a propriedade de estimular a produção de interferão (IFN).
z
E outro objectivo deste invento proporcionar uma nova classe de compostos possuindo propriedades imuno-moduladoras quando estas propriedades incluem a propriedade de estimular a formação de células killer.
E outro objectivo deste invento proporcionar uma nova classe de compostos possuindo a propriedade de inibir a aglutina ção de plaquetas.
E outro objectivo deste invento proporcionar compostos possuindo valores limiares muito favoráveis na exploração das
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-4suas propriedades (sendo o valor limiar definido como a diferença entre o nível mais baixo de administração do composto ao qual a actividade é observada e o nível de administração ao qual o composto se torna tóxico para o paciente).
E outro objectivo deste invento proporcionar composiçães farmacêuticas contendo pelo menos um dos compostos proporcionados por este invento.
E outro objectivo deste invento proporcionar um método de tratamento de um paciente sofrendo de um estado que os compostos do presente invento são capazes de melhorar ou tratar por admini_s tração a esse paciente de pelo menos um dos compostos do invento.
Os inventores prepararam agora uma classe de compostos que satisfazem todos os objectivos anteriores do invento e outros objectivos que se tornarão evidentes da descrição do invento que aqui se apresenta, posteriormente. Estes compostos têm a fórmula (I):
na qual:
X é N, 0, Se ou S(0) , onde n é 0, 1 ou 2;
R é H; alquilo naftilo; fenilo; fenilo substituí, do por pelo menos um membro escolhido do grupo consistindo em ha logéneos, alquilo C. 1O, trifIuorometil o, hidroxilo, alcoxi C ,
-(· alquileno -)-COOR^|-|, nitro, -(- alquil -) carbonil amino benzoílo, -(-alquil )carboílo 6, CONR^^R^^, (onde R^Q e são cada um, independentemente um do outro, H ou alquilo C.
NR10Rll’ ~N=N-NR gRu, fenilo substituído por pelo menos um átomo de halogêneo, fenol, -0 -(· alquileno 6^^^10^11* tiazolilo e tiazolilo substituído por alquilo ou amino; ou R é pirridi.
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5lo; pirridilo substituído por pelo menos um membro seleccionado do grupo consistindo em alquilos C^ e halogéneos; trifluorome tilo; benzoílo ou benzilo;
R é H; fenilo; OH; alquilo C^ ou alcoxi C^ ; R^ e R^ s3o, cada um, independentemente um do outro, H; alquilo
6’ ’ alcoxi 0χ g > ou halogéneo;
R5 é H; alquilo C^_-jJ CN; ou C00R10;
Ró é H; alquilo C. . ; 0H; -(•alquileno C^ j)-CN; COOR^gj
-0-C0-(· alquilo Cl-6);
ou R^ e Rg em conjunto sSo um grupo ^R^gR^ ou um 9ruP°
= N0H ou um grupo =0 ou um grupo =CHR^2 (onde R.^ ê fenilo, pirr_i dilo, fenilo substituído por pelo menos um membro seleccionado do grupo consistindo em átomos de halogéneo, trifluorometilo e alquilos C^ ou pirridilo substituído por pelo menos um membro seleccionado do grupo consistindo em átomos de halogéneo, trifluorometilo e alquilos C^ ;
R? é H; CHO; COOR1Q; -CH=CH-COOR1Q; -P (0) ( OR^R^ )? ; ^R13R14 (°η^θ 8^3 e 8^4 s^°» independentemente um do outro, H; fenilo; fenilo substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C ou um grupo -C 00R^ , -CO-O-CH(CH^)-COOR^^, morto linilo, -C (CH2 OH) 2 (C H-j) , imidazolinilo, -(-alquileno C^ ^-)-0H, -(•alquileno C^_é COOR^ Q ou alcoxi ou no qual R^j e R^ em conjunto com o átomo de azoto ao qual est3o ambos ligados, formam um imidazolo ou um N-(-alquil C^ piperazinil) ; ou
R? é -C0-(· alquil C^ ^); -S-(alquil ^) ; -SH;
— S - C 0-( alquil o C^ ^) ; -S -(· CH2 -)^C00R^g(com 0 < m 4-6);
-CO-O-f alquileno C1_ô) —NR^gR^j 5 -04 alquileno C^ 6*^N^10Rll’
-NR1QNR10RJL1; alquilo C^; -CONR^R^; “CSNR1QR115 tiazolilo; tiazolilo substituído por pelo menos um membro seleccionado do grupo consistindo em NH2; alquilo C1 fenilo e COOR1Q; -NH-O-(· alquilo C^_^) ; ou -(-alquileno C^ ^4 CH(NH2(C00H) ; ou -CR5R6R7 & um 9ruP° de uma das fórmulas
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onde Q ê pelo menos um membro seleccionado do grupo consistindo em H; COOR^^; fenilo; -0-(-alquileno COOR^gj alquilo -O-CS-NR^ gR^^ 5 -0-(- alquileno -) NR^gR^^ ; θΗ’ alcoxi -j; e ^R^gR·^; ou onde quaisquer dois de R-j, R^, R^, R^ e R? em conjunto formam um anel benzeno; ou um anel benzeno substituído por -(-alquileno ^-)-COOR^g; -(-alquil 0^ 0H, COOR^g ou -(-alquil^ no-)-0 -00( alquilo 0^ ^) ; ou um sistema naftaleno; ou um sistema naftaleno substituído por -(- alquileno C^_ -j -)- C 00R^ g, -(-alquil Ci ^-)-0H, COOR^g ou -(-alquileno 0^ ^-)- 0-00-(- alquilo 0^ ; e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, com a condiçáo de quando -CR^R^R? está situado na posiçáo 8 da fórmula (i) e X ê 0, (i) quando R£, R^, R^, R^ e R^ s3o todos H e R? é CN, R^ é diferente de fenilo, 2-tenilo, 5,4-dimetoxifenilo, 5-metoxifenilo, para-tolilo, 2-furilo, 2-naftilo, 4-metoxifenilo, benzilo, metilo ou ciclo-hexil0;
(ii) quando » ^5» R^, ^5 e são todos H e R? é COOH,
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ff.
-7Rj. é diferente de fenilo, 2-tenilo, 3-metoxif enilo, 3,4-dimetox_i fenilo, 2-furilo, para-tolilo, 2-naftilo, 4-metoxifenilo, ciclo-hexilo, benzilo ou metilo;
(iii) quando R2, R-j, R^, R^ θ Rg são todos H e R? é -CO-O-CH2Cl^-N()2, R^ ê diferente de fenilo, 2-tenilo, para-tolilo; ou 4-metoxifenilo;
(iv) quando R2, Rj, R^, R^ θ Rg são todos H e R? é
-C0-0-CHoCHo-N 0, R. é diferente de fenilo;
2 2 1 (v) quando R2, R-j, R^, R^ e R^ são todos H e R? é -CO- 0 CH2 4 j Ν (OH3) 2 ; R-j_ é diferente de fenilo;
(vi) quando R2, R-j, R^, R^ e R^ são todos H e R? é -CO-O-C2H5, Rj- é diferente de fenilo;
(vii) quando R2 > R-j, R^, R^ e R^ são todos H e R? é -CO-O-CH^, R é diferente de fenilo ou 2-tenilo;
(viii) quando R2, R-j, R^, R^ e R^ s3o todos H e R? é -C0-0-Na, R^ é diferente de fenilo;
(ix) quando R2, R-j, R^, R^ e R^ são todos H e R? é -CO-O-CH2CH2OH, R é diferente de fenilo;
(x) quando R2, R^, R^, R^ e R são todos H e R? é -CO-NH-CH2 CH2 N (C? Hç.) 2 , R^ é diferente de fenilo;
(xi) quando R2, R^, R^ e R^ são todos H, R^ é metilo na posição 6 da fórmula (i) (6-CHg) e Ry ê COOH, R^ é diferente de fenilo;
(xii) quando Ro, R. , Rc e Rz são todos H, R ê 6-CI-L· e R7 é CDOH, R^ é diferente de fenilo;
(xiii) quando R2, R^, R^ e Rg são todos H, R^ é 6-CH^ □u 6-OCH^ e Ry é -CO-O-C^Cf^-N(C?); R^ á diferente de fenilo ;
(xiv) quando R2 e R^ são H, R^ é H ou 6-CH^, R^ é metilo, R^ é -COC^H^ e R? é -COC^H^, R^ é diferente de fenilo;
(xv) quando R2 e R^ são H, R^ é H ou 6-CH^, R^ é H, R^ é
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-8CHj e Ry é C00H, R^ é diferente de feniio;
(xvi) quando R2> R-j, R^ e R^ são todos H, R^ é CH^, e R? é -C0-0-CH2CH2N(C2H,-)2, Rj ê diferente de feniio;
(xuii) quando R2 > R-j, R^ e Ry são todos H, R^ e R^ são =0, R^ é diferente de feniio;
(xviii) quando R2 , R^, R^ e R^ são todos H e -CR^R^R? é -CH=CH-C00H, -CH=CH-C00CH2CH2N(C2H5)2, -CH=CH-COO/-\
-CH„CH N 0, -CHnCH(C00C H )n ou -CH CH COOH, R. é diferente 2 2 ξ_ι 2 2 5 2 2 2 1 de feniio;
(xix) quando R2 e R^ são ambos H, R^ é 6-CHj ou 6-OCH^, R. e R_ são H e Rc é CN, R é diferente de feniio;
(xx) quando R2 e R^ são H, R^ é 6-OCH^ ou 6-OH e R^ e R^ são H e Rr, é COOH, R^ é diferente de feniio;
(xxi) quando R2 é feniio, R-j e R^ são H, R^ e R^ são =0, ou R, é CN ou COOH, R. é diferente de feniio.
□ J.
Descrição detalhada das concretizações preferidas
Verificou-se surpreendentemente que os compostos do presente invento possuem actividade anti-cancerigena, em particular actividade contra o cancro pancreático, e melhor características limiares quando comparados com os compostos disponíveis, nomeada mente os revelados na U.S. 4 602 054. Verificou-se ainda surpre endentemente que estes compostos também possuem actividade imuno -moduladora, em particular que lhes estimulam a formação de interferão e de células killer. Crê-se que os compostos do presente invento inibem a aglutinação das plaquetas e prolongam os tempos de sangramento. Estes compostos são portanto úteis no tratamento de cancros, p.e., cancros pancreáticos e crê-se que sejam úteis na supressão da formação de coágulos.
Em associação com os Srs. Robert H. Wiltrout e Ronald L. Hornung do National Câncer Institute at Frederick, Maryland, E. U.A., os inventores verificaram também que os compostos do presente invento potenciam surpreendentemente a actividade da inter; leucina-2 (IL-2).
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2685-001-55 PT
Os termos alquilo, alquileno e alcoxi usados neste documento referem-se a grupos alquilo, alquileno ou alcoxi line_a res ou ramificados ou cíclicos saturados ou insaturados, a não ser que se especifique em contrário.
termo halogêneo neste documento refere-se a fluoro, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente fluoro e cloro e mais preferivelmente fluoro a não ser que se especifique em contrário.
termo sal é usado neste documento de acordo com a sua definição aceite para incluir todas as possibilidades nas quais o composto do invento é o componente quer catiónico quer aniónico do sal. Os compostos do invento têm funcionalidades acídicas e/ou básicas que podem, evidentemente, estar presentes na mesma molécula.
Com funcionalidades acídicas, os sais dos compostos são obteníveis através de reacção com uma base quer orgânica quer inorgânica. Estas bases incluem todas as bases que se sabe serem úteis para fazer sais fisiologicamente aceitáveis, por exemplo Na2C0^, NaHCO^, KOH, NaOH, NH^ e bases de fórmula
NR2yR2g^29 em que R27’ R28 ® R29 S^° R’ alPui-'-° ^1-6’ hidroxialquilo C^ , etc..
Com funcionalidades básicas, os sais dos compostos são obtidos por reacção com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os ácj^ dos que podem ser usados são todos os ácidos que se sabe serem úteis para fazer sais fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, HC1, HBr, HI, ácido fosfórico, ácido fosfónico, ácido para-tolue nossulfónico, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido fumárico, etc.. Estas formas de sal dos compostos são geralmente facilmente sol.ú veis em água e permitem a administração dos compostos em solução ao paciente.
presente invento também proporciona composiçães farmacêuticas contendo pelo menos um dos presentes compostos. Estas composiçães farmacêuticas são preparadas de acordo com o conheci, mento geral da arte farmacêutica. Elas podem ser composiçães fa_r macêuticas adequadas para injecção intravenosa, administração oral, administração nasal (p.e. um pulverizador nasal) ou gotas para os olhos. 0 pH destas coraposiçães está preferivelmente a um
098
2685-001-55 PT
-10valor compatível com a administração a seres humanos, p.e. o pH está a um valor de entre 7 e 8.
Estes compostos podem ser administrados seguindo qualquer protocolo conhecido na arte. Por exemplo, eles podem ser admi_2 nistrados intravenosamente a uma dosagem de 1 a 10 g m durante um período de tempo de 1 a 24 horas ou maior.
0s compostos do presente invento, quando não estão em solução num veículo farmaceuticamente adequado são preferivelmente liofilizados antes da armazenagem. Na forma liofilizada eles são mais facilmente dissolvidos num meio farmacêutico.
Numa concretização preferida, quando R^ ê alquilo γ, os grupos alquilo preferidos são alquilo p.e. metilo, etilo, n-propilo ou iso-propilo. Quando R^ é um grupo fenilo substituído, os substituintes são alquilo halogéneo, trifluoro metilo, hidroxi, alcoxi ou nitro. Prefere-se em particular fenilo substituído por um átomo de halogéneo. Quando R^ é um pi_r ridilo substituído, preferem-se também os mesmos substituintes preferidos para fenilo indicados anteriormente.
Os grupos R2, Rj e R^ são preferivelmente H. Os grupos R^
R são preferivelmente
O :CRl0Rll co,n R1ITR11=H·
Preferivelmente R? é um grupo que é metabolizado in vivo para deixar uma função acídica no núcleo flavonóide para R?. Deste modo, para R? preferem-se -CHQ, -COOR^^, P(0)(0R^^R^^) , -CH2CH-COOR1Q e -CQNR10R11·
Numa outra das suas concretizações preferidas o presente invento proporciona compostos com a seguinte fórmula (li)
(II)
X
098
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-11na qual:
X é N, 0, Se ou S(0)n onde n é 0, 1 ou 2;
R é metilo, fenilo ou fenilo substituído, bifenilo ou trifluorometilo;
R2 é hidrogénio ou 0H; ou
R e R2, em conjunto, formam um sistema naftaleno fundido ao hetero-anel do núcleo flavonóide;
R.j e R^ são hidrogénio, alquilo, alcoxi-hidroxi C^_g, halogéneo, ou R-j e R^, em conjunto, formam um sistema benzeno fundido ao anel de benzeno do núcleo flavonóide;
R^5 é hidrogénio quando R^g é um radical carboxílico, um radical carbamilo, um radical mercapto, um radical carboximetiltio, um radical aminoéter, um grupo fosfónico, um hidrazino sub£ tituído, um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo a_l quilo inferior, -CONH-R^^ ou -CS-NH-R^g (onde R^y e R^g s3o alquilo C ), oximino ou um tiazolilo substituído -NR 1 — 6
19R20’ (°nde
Rig e R 2g são hidrogénio, um grupo aromático, um grupo aromático substituído, um grupo hidroxialquilo, um grupo carboximetileno, ou Rj_g e ^20’ em formam um anel de imidazolo ou N-metil piperazinilo);
quando Í5 é R-CH=, R
4-pirridilo e R16 ê COOH.
R15 e R16’ em conjunto
em conjunto, também podem ser uma porção tetr_ó nica ou uma porção tetrónica substituída.
Quando R é =0, Rj5 é preferivelmente -COOH, -CH=CH-COOH,
-CH^, -CH2-Br, -CH=CH-AR, com AR sendo H, fenilo, 5-pirridilo ou A-pirridilo; ou R15 e R16 P°dem’ em ajunto, formar uma porção tetrónica, uma porção tiazolilo substituída, indolizinilo, imidazo/-2 ,l-b_7 tiazolilo, imidazo/-1»2-a_/ piridino, um tetra-hidropirano que está substituído ou uma porção cíclica lactónica.
Quando R^ e em conjunto, formam um sistema benzeno, R^g é preferivelmente COOH ou CH2CQ0H.
09Θ
2685-001-55 PT
-12Quando e R2, em conjunto, formam um sistema naftileno, preferivelmente ê hidrogénio e R^g é COOH.
Quando R-j e R^ formam um sistema benzeno, preferivelmente R^^ é hidrogénio e R^g é COOH.
Quando R15 é hidroxilo, R^g é preferivelmente COOH ou
-ch2ch2cdoh.
Quando R^^ ê =0, R^g é preferivelmente COOH ou CH2CH2C00H -CH=CH-COOH.
Estes compostos e os seus derivados s3o particularmente úteis como agentes anti-tumores, particularmente como agentes contra o cancro pancreático.
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados de acor do com um dos processos de preparação delineados de modo geral adiante que proporcionam, estes compostos com bons rendimentos.
Num primeiro processo, la (III) faz-se reagir um composto de fórmjj
com (l) componente nitrilo alcalino seguindo-se a hidrólise ou (2) com uma amina (NR^gR^), ou (3) com trietilfosfito seguindo-se a hidrólise, ou (4) com um composto de fórmula R^-SH ou R^2 -OH, onde R^2 pode ser -CH2C00Et ou -CH2CH2-N(C2H^) .
Noutro processo para obter os compostos de fórmula (II), composto de fórmula (iii) é feito reagir com (l) acetato de p_o tássio seguindo-se a hidrólise, oxidação, bromação e condensação com tio-ureia, tioacetamida, tiobenzamida, 2-aminotiazol, 2-metilpiridina, 2-aminotiazol ou etoxicarbonilacetamida.
Os compostos de fórmula (li) também podem ser obtidos por reacção dos compostos de fórmula (II) apropriados onde R^ é hidrogénio e é COOH com éster al fa-halogenado seguida de cicl_i
098
2685-001-55 PT
zação.
Os compostos de fórmula (li) também podem ser obtidos por reacção dos compostos de fórmula (III) apropriados com hexameti1enotetraamina e por condensação do composto carbonilado obtido com tio-semicarbazida, hidrazino-imidazol, hidroxilamina ou ácido malónico.
Os compostos de fórmula (II) podem também ser obtidos fazendo reagir os compostos de fórmula (li) apropriados onde R·^ é hidrogénio e R^ é COOH com bromo, em seguida com acetato de potássio com hidrólise subsequente e depois oxidação.
Os compostos de fórmula (li) também podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula (li) apropriados, onde R^^ é metilo e R^6 é COOÍC^H^) por reacção com iodeto de metilo seguida por hidrólise.
Os compostos de fórmula (li) também podem ser obtidos por reacção de compostos de fórmula (li) onde R^ é hidrogénio e é CN ou COOH com H^S ou amoníaco na presença de carbonildiimidazol o.
Verificou-se surpreendentemente que os compostos de fôrmij la (II) possuem actividade anti-tumores. Em particular, verificou-se que os compostos do invento possuem actividade in vitro contra uma diversidade de tumores de acordo com o seguinte método.
Os compostos a testar sSo colocados num disco de papel que está colocado no meio de uma base de ágar-ágar na qual se c_o locou uma cultura do tumor seleccionado. A actividade é medida, examinando a inibição do crescimento do tumor em cultivo. 0 crescimento é medido em função de unidades (l unidade = 25 micra) que são inibidas. Estas unidades representam a superfície do crescimento da cultura de tumor. Considera-se que um produto re presenta um nível notável de actividade se o número de zonas que são inibidas é superior a 250. Os tumores usados nestes testes foram o adenocarcinómico pancreático P0^ e do cólon C08.
Nos testes efectuados pelos inventores, na inibição do tjj mor PO-j, os compostos de fórmula 19, 58 e 70 apresentaram, a uma
09Θ
2685-001-55 PT
aplicação de 1000 microgramas por disco, um valor de inibição de desde 900, 550 e 400, respectivamente. No caso do tumor 008, os compostos de fórmula 31, 19 e 70, administrados a 1000 microgramas por disco, apresentaram um valor de inibição de 500, 450 e 500, respectivamente.
Adicionalmente, os compostos do presente invento demonstram, em estudos em animais, um nível limiar surpreendente, i.e. uma relação entre actividade e toxicidade que proporciona uma margem terapêutica superior à de um composto de referência, em particular ácido flavona-8-acético. Por exemplo o ácido flavonji -8-acético, administrado a 400 mg/kg, a um grupo de 10 ratinhos, proporcionou uma taxa de mortalidade de 10 ratinhos nos 10 ratinhos testados após 20 dias. 0 composto do presente invento proporcionado pela fórmula 31 proporcionou apenas 6 mortes em 10 a um nivel de administração de 400 mg/kg após 20 dias. 0 composto de fórmula 29 proporcionou 1 morte em 10 a uma taxa de administração de 400 mg/kg após 20 dias, e o composto de fórmula 58 não originou nenhuma morte no grupo de 10 ratinhos a um nível de administração de 400 mg/kg após 20 dias.
Noutra das suas concretizações, o presente invento propo_r ciona compostos de fórmula (IV)
na qual:
A^26 ê fenilo, fenilo substituído, bifenililo, piridilo ou trifluorometilo;
F?2 é hidrogénio, hidroxilo ou alcoxi ;
R22 é hidrogénio, hidroxilo ou alcoxi R23 é hidrogénio ou fluoro;
098
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-15F?24 é hidrogénio ou hidroxi;
R25 é hidrogénio, 2-metilpiridilo, nopirridilo ou metileno; ou
R22 B ^25’ em conjun^Q» formam um anel benzeno fundido ao
núcleo flavonóide; ou
nóide; ^23 e ^24 f°rmam um anel benzeno fundido ao núcleo flavo- ou
nóide. R„._ e R„, formam um anel benzeno fundido ao núcleo flavoz 5 24
Estes compostos possuem uma actividade imunomodeladora e
em particular estimulam a formação de interferon e de células killer.
Os compostos de (IV) podem ser obtidos pela hidrólise dos nitrilos de fórmula (u):
na qual ^26’ ^2’ ^22’ ^23’ ^24 e ^25 s^° definidos como anteriormente. Os nitrilos de fórmula (l/) são obtidos pela reacção de um composto de ciano alcalino com um composto de fórmula (Ul):
098 • 285-001-55 PT
-16R^, R22’ R23’ R24 θ R25 s3° deí?ir,idos como anteri-
na qual AR2^, ormente.
Com compostos de fórmula (IV) quando R2^ é metileno ou arilideno, os compostos são obtidos pela reacçao de compostos de fórmula (IV), na qual R2^ é hidrogénio, com Ν,Ν,Ν,N-tetrametildiaminometano ou com um aldeído aromático ou um aldeído heteroar^ mático.
Verificou-se que os compostos de fórmula (IV) possuem, surpreendentemente, propriedades imunomoduladoras. Os inventores verificaram agora que os compostos de fórmula (IV) possuem uma actividade surpreendentemente elevada com o sistema imune e que, em particular, eles estimulam a actividade de células killer e induzem a formação de interferon (INF).
Estimulação da actividade das células killer;
A determinação da actividade de células killer foi feita de acordo com o seguinte procedimento. Trataram-se intravenc) samente ratinhos BALB/C, com 0,25 ml de HBSS ou com 200 mg/kg de um composto de fórmula (IV). Vinte e quatro horas depois da administração do composto, reduziram-se os baços dos animais a um estado de suspensão. 0s detritos e desperdícios celulares são eliminados por sedimentação e os corpúsculos vermelhos são lisados com água destilada. A suspensão celular obtida foi então filtrada sobre gaze esterilizada e lavada duas vezes com HBSS.
Diferentes quantidades de células esplénicas são incubadas com 1 1 x 10 células com tumor do tipo YAC-1 coradas com crómio 51. A extensão da incubação foi de 4 horas a 57SC num meio do tipo RPMI 1640 suplementado com 5% de FBS, penicilina (100 U/ml), Bstreptoraicina (100, L-glutamina (20 mM), piruvato de sódio (l mM) e aminoácidos não essenciais (0,1 mM) num meio tamponado. Os corpos flutuantes são removidos e efectua-se uma contagem.
Os resultados são expressos em unidades liticas (UL^g):
onde UL ê a quantidade necessária para efectuar a lise de 41 u x 10 células alvo. Por exemplo, verificou-se que o composto de fórmula 19 proporcionava 80 UL. 0 composto de fórmula 25 prjg
098
2685-001-55 PT
-17porcionava 60 UL. 0 composto de fórmula 42 proporcionava 110 UL Os animais de controlo tratados com HBSS não demonstraram activ^i dade mensurável em termos de unidades líticas (UL).
Indução de interferão:
Ratinhos BALB/C receberam intravenosamente quer 0,25 ml de HBSS quer 200 mg/kg de um composto de fórmula (IU). A activ_i dade de interferão foi determinada utilizando o método da estorna tite vesicular virai. A unidade de IFN é a quantidade de IFN em 1 ml de amostra necessária para reduzir a lise virai em 50%. Por exemplo verificou-se que com os compostos de fórmulas 19, 25 e 67, se obtinha uma actividade de 1000 unidades de IFN, enquanto que os animais de controlo tratados com HBSS não demonstraram i_n dução na produção de IFN.
Outros aspectos do invento tornar-se-ão evidentes no decurso das descrições seguintes das concretizações exemplares que são dadas para ilustração do invento e que não se destinam a limitá-lo.
EXEMPLOS
Exemplo 1
a) Oxo-1 fenil-3-lH-nafto (2,1-b) pirano-5-acetonitrilo C21H15ND2 PM=311,344
Uma mistura de 8,2 g (0,0224 mole) de bromometil-5-fenil-3-/~ 1H_7-nafto(2,l-b)piranol-l, de 4,9 g (0,031 mole) de cianeto de tetraetilamónio em 250 ml de dicloroetano é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A evaporação é então realizada em vácuo, a mistura é solidificada usando água e o sólido assim formado é filtrado e seco. Peso obtido: 6,9 g (Rendimento: 98%); PF, =26030; IV: l/c = o = 7039 cm-1, Vc = N; 2160 e 2220
-1 K cm
b) Acido oxo-1-fenil-3-(lH)-nafto (2,1-b) piran-5-acético ^24^14^4 PM=330,34 /~Fórmula 1_7
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2685-001-55 PT
Uma mistura de 6,9 g (0,022 mole de oxo-l-fenil-3-/1H_7-nafto(2,1-b)piran-5-acetonitrilo, 50 ml de ácido acético, 50 ml de água e 50 ml de em forma concentrada é agitada por refluxo. 0 meio é então vertido em água e congelado; o sólido as. sim formado é centrifugado, seco e recristalizado em ácido acéti. co. Peso obtido: 2,1 g (Rendimento: 28%); PF^=291-2939C; IV:
Vc=o (ácido)=1700 cm\ Vc=o (pirona)=1638 cm ; RMN (DMS0)§ em (s), 9H a 7,3 - 8,3 ppm em relação a TMS: 2H a 4,03 (s), 1H a 7,1 (η), 1H a 12,5 (permutável).
Análise elementar
C%
H%
Calculado: Encontrado:
76,35
73,85
4,27
4,01
Usando a mesma técnica prepararam-se os seguint
0%
19,37 compostos:
Acido οχο-4-fenil-2-4H-nafto (2,3-b) piran-l-acético C24H14°4 PM = 27F6rrfiula 2-7
PFç = 276-288SC; IV: Vc=o (ácido) = 1720 cm-^, Vc=o (pirona)= =7610 cm 1; RMN (DMSO)£ em ppm em relação a TMS: 2H a 4,4 (s), 1H a 6,97 (s), 9H a 7,2 - 8,5 (m), 1H a 8,62 (s), 1H a 12,5 (pe_r
098
2685-001-55 PT mutável).
Análise elementar
Calculado E ncontrado
C% H% 0%
76,59 4,27 19,58
79,89 4,59
Acido οχο-4-fenil-2-4H-nafto (l,2-b) piran-10-acético C21H14°4 PM 330»:54 /“Fórmula
PFG=259-2612C; IV: Vc=0 (ácido)=17l0 cm-1, Vc=o (piro-
na)=7650 cm ; RMN (dmso)é em ppm em relação a TMS: 2H a
4,45 (s), 1 H a 6,9 (s), 10H a 7,5 - 8,5 (m), 1H a 12,2 (permu-
tável).
Análise elementar
C% ljo/ ryo 0%
Calculada : 76,59 4,27 19,58
Encontrada : 76,24 4,07
z Acido metoxi-5-oxo-4 -fenil-2H -(l)-benzopiran-8-acético
C18H14°5 PM = 510,292 /“Fórmula 4_7
098
2685-001-55 PT
PFp = 187-192SC; 1\J Vc=o (ácido)=1720 cm \ \lc=o (pirona)= =1610 cm , RMN (DMSO)δ em ppm em relação a TMS: 3H a 3,8 (s), 2H a 4 (s), 8H a 7,4 - 8,3 (m), 1H 11,9 (permutável).
Análise elementar calculada encontrada
C% 0%
69,67 4,55 23,78
69,90 4,55
X
Acido metoxi-5-oxo-4-fenil-2-4H-(l)-benzopiran-S-acético
CiriH O PM=31O,292 /“fórmula 5_7
14 5
PFr=245-2482C; IV Vc=o (ácido)=1720 cm \ Vc = o (pirona) 1640 cm , RMN (DMSO)i em ppm em relação a TMS: 5H a 4 (s) 1H a 7,2 (s), 7H a 7,7 - 8,7 (m), 1H a 12,2 (permutável).
Análise elementar
C% H% 0% calculada : 69,67 4,55 29,78 encontrada : 69,50 4,57
X
Acido (metoxi-2-fenil)-2-oxO-4-4H-(1) benzopiran-8-acético C18H14°5 PM=310,292 2~Fórmula 6_7
COOH
O
098
2685-001-55 PT
-21-
PFg=205-205SC; IV Vc =o (ácido)= 1750 cm
na)=1610 cm-1; RMN (DMS0)8 em ppm em relação
(s), 1H a 7 (s), 7H a 7,1 - 8,1 (m), 1H a 12,8
Análise elementar
H%
calculada : 69,67 4,55
encontrada : 69,72 4,59
Vc = o (piro25,78
Acido hidroxi-5-oxo-4-fenil-2-4H-(l)-benzopiran-8-acético C17H12°3 PM=296,266 /Fórmula lj
PFG = 221-2239C; IV Vc=o (ácido)=1700 cm-1, Vc = o (pirona) =1610 cm , RMN (DMSO)S em ppm em relação a TMS; 2H a 4 (s) 8H a 7,5-8,4 (m), 1H a 9,6 (permutável), 1H a 12,5 (permutável).
Análise elementar calculada encontrada h£ o%
68,92 4,08 27,00
68,86 4,01
Acido hidroxi-5-oxo-4-fenil-2-4H-(l)-benzopiran-S-acético ^17^12^5 PM=296,266 Fórmula 8_7
0H 0 olô
COOH
098
2685-001-55 PT
-22PFr=233-2382C;
— 1 na)=1680 cm ; RMN (DMSO)S em ppm em relação a TMS;
11/ l/c=o (ácido) = 17QQ cm
2H a 3,8 (s), 1H a 6,8 (d), 1H a 7,1 (s), 6H a 7,4 - 8,2 (m), 1H a 42,4 (permutável).
Análise elementar calculada : encontrada :
C% H% 0%
68,92 4,08 27,00
68,85 4,22
Acido hidroxi-7-oxo-4-fenil-2-4H-(l)-benzopiran-8-acético C17H12°5
PM=296,266
UFórmula 9_7
PFç=227-2382C; IV Vc=o (ácido)=1700 cm1, Vc=o (pirona)=1630 cm ; RMN (DMS0)8 em ppm em relação a TMS; 2H a 3,8 (s), 8H a 6,8 - 8,2 (m), 2H a 10,8 - 11,1 (permutável).
Análise elementar calculada : encontrada:
C% H% 0%
68,92 4,08 27,00
68,92 4,00
Acido (hidroxi-2-fenil)-2-oxo-4-4H-(l)-benzopiran-8-acético ^17^12^3 PM=296,266 ^Fórmula 10_7
098
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-23PFP=288-292SC; IV Vc=o (ácido)=1700 cm \ Vc=o (piro— ] na)=1640 cm ; RMN (DMSO) δ em ppm em relação a TMS; 2H a 4 (s), 1H a 7 (S), 1H a 7 (s), 7H a 7,2 - B,2 (m), 2H a 10,8 - 12,9 (permutável).
Análise elementar calculada encontrada
C% H% 0%
68,92 4,08 27,00
68,75 3,88
Acido (hidroxi-3-fenil)-2-oxo-4-4H-(l)-benzopiran-8-acético
17H12°5 /“Fórmula 11_7
PM=296,266
PFj-,=259-288SC; IV Vc=o (ácido)=1720 cm Vc=0 (pirona)=1630 cm-1; RMN (DMSO) 6 em ppm em relação a TMS; 2H a 4,1 (s), 1H a 7 (s), 7H a 7,1 - 8,2 (m), 1H a 10 a 10 (permutável), 1H a 12,8 (permutável).
Análise elementar calculada encontrada
C% H% 0%
68,92 4,08 27,00
68,91 4,21
Acido (hidroxi-4-fenil)-2-oxo-4-4H-(l)-benzopiran-8-acético C17H12°5 PM=296,266 /“Fórmula 12J7
098
2685-001-55 PT
-24PFr=261-268SC; IV Uc=o (ácido)=1690 cm _ 1 na)=1620 cm ! RMN (DMSO)S em ppm em relação (s), 8H a 6,7 - 8 (m), 1H a 10,3 (permutável), tável).
1, Vc = 0 (piroa TMS; 2H a 3,8 1H a 12,2 (permu
Análise elementar calculada encontrada
C% H% 0%
68,92 4,08 27,00
68,61 4,20
Cloridrato ds ácido (dietilaminoetoxi-3-fenil)-2-oxo-4-4H-benzo piran-8-acético
Co^HozClN0, PM=431,903 /~F6rmula 13_7
Z > Z o >
PFr=176-179°C; IV Vc=o (ácido)=1720 cm 1, Vc=0 (piro— 1 na)=1640 cm , RMN (DMSO) % em ppm em relação a TMS; 3H a 1,4 (t),llH a 3 - 4,6 (m, do qual 1H é interpermutável), 1H a 7,1 (s), 6H a 7,2 - 8,1 (m), 1H a 13,2 (interpermutável).
Análise elementar calculada encontrada
63,96
63,69
H%
6,07
5,88
Cl^
8,21
8,09
N/o
3,24
3,01
0%
18,32
Acido (fenoxi-2-Fenil-2-Dxo-4-4H-(l)-benzopiran-8-acético C23H16°3
PM=372,38
F órmula 14_7
098
PFr=218-2202C; IV Vc=o (ácido)=168D cm-^, Vc=0 (piro— 1 na)=1640 cm; RMN (DMSO)S em ppm em relação a TM5; 2H a 3, (s), 13H a 6,8 - 8 (m), 1H a 12,6 (interpermutável).
Análise elementar calculada encontrada
C% H% 0%
74,19 4,33 21,48
73,88 4,56
Acido fluoro-6-oxo-4-fenil-2-4H-(l)-benzopiran-8-acético C17H11 FD4 /Fórmula 15_7
PM=298,26
PFG=225-239°C; IV Vc=o (ácido)=1720 cm-1, Vc=0 (pirona)=1640 cm ; RMN (DMS0)& em ppm em relação a TMS; 3H a 3 - 4 (m, do qual 1H é interpernutávEl), 1H a 7 (s), 7H a 7, 1H a 8,4 (m).
Análise elementar
0% H% F/o calculada encontrada
68,49
68,42
6,37
6,28
21,46
3,72
3,92
098
2685-001-55 PT
2^^
Ácido (fluoro-2-fenil)-2-οχΟ-4-4Η-(1)-benzopiran-8-acético
Fórmula 16_/
PM=298,26 C17HllF04
PFr=193-199SC; IV Vc=o (ácido)=1720 cm-1, Vc=0 (pirona)=1610 cm-1; RMN (DMSO)á em ppm em relação a TMS; 2H a 4 (s)^,4.H a 6,7 (s), 7H a 7,2 - 8,4 (m), 1H a 12,5 (interpermutável).
Análise elementar calculada encontrada
Co/ /o
68,49
68,42
H%
3,72
3,92
6,37
6,28
21,46
Aci do (fluoro-fenil)-2-oxo-4H-(l)-benzopiraη-8-acético C17H11F°4 PM=298,26 /“Fórmula Y1J
PFc=215-2179C; IV Vc=o (ácido)=1720 cm^, Vc=0 (piroRMN (CF3C00D)S em ppm em relação a TMS; 2H a na)=1640 cm ;
(s) , 8 H a 7 - 9 (m). Análise elementar calculada : encontrada :
67,49
68,54
H%
F%
0%
6,37
6,33
24,46
3,72
3,80
098
2685-001-55 PT
-27Ácido (fluoro-3-fenil)-2-oxo-4-4H-(l)-benzopiran-8-acético C17H11F°4 PM=297,26 /“Fórmula 18_J7
PFG=201-203SC; IV Vc=0 (ácido)=1700 cm1, Vc=0 (piro-
na)=1640 cm 5 RMN (DMSO)S em ppm em relação a TMS; 2H a 4
(s), 1H a 7,1 (s), 7H a 7,2 - 8 (m), 1H a 12,6 (interpermutável)
Análise elementar
H% 0%
calculada : 68,49 3,72 6,37 21,46
encontrada : 68,20 3,69 6,28
A ci do (fenil-4-fenil)2-oxo-4-4H-(l)-benzopiran-8-acótico [/3^16% PM=356,36 /“Fórmula 19_/
PFç=229-231sC; IV Vc=o (ácido)=1710 cm-1, Vc=0 (pirona)=1620 cm 1; RMN (DM50)S em ppm em relação a TMS; 2H a 4 (s), 1H a 7 (s), 12H a 7,2 - 8,4 (m), 1H a 12,6 (interperr.uís vol).
098
2685-001-55 PT
Análise elementar calculada : encontrada :
Acido
Cyp O/o
77,51 A,53 17,96
77,42 4,41 (cloro-4-fenil)-2-oxo-4-4H-(l)-benzopiran-8-acético C17H11
010^
Fórmula 20_/
PM=314,71
PFn=238-2429C ; IV Vc=o (ácido) = 1720 cm — 1 na)=1620 cm ; RMN (DMSO)S em ppm em relação 1, Vc= 0 (piro-
a TMS ; 2H a 4
(s), 1H a 7 (s), 7H a 7,2 - 8,2 (m), 1H a 12,5 (interpermutá-
vel).
Análise elementar
Cl;ó 0%
calculada : 64,87 3,52 11,27 2 0,34
encontrada ; 64,83 3,37 11,55
Acido (carboxi-4-fenil)-2-oxo-4-4H-(l)-benzopiraη-8-acático C18H12°6 PM=324,27 /“Fórmula 21_7
PFg=312-314°C; IV Vc=o (ácido)=1700-1720 cm-1, Vc=0 (pirona)=1640 cm .
098
2685-001-55 PT
Análise elementar
calculada encontrada
66,67 3,75 29,69
66,76 3,73 z
Acido (fluoro-2-fenil)-4-fenil)-2-oxo-4-4Η-(1) benzopiran-8-acético C23H15F04 PM=374,35 /“Fórmula 22/7
PFG=226-228SC; IV Vc=o (ácido)=1720 cm\ Vc=0 na)=1630 cm RMN (DMSO)S em ppm em relação a TMS; (piro- 2H a
(S), 12H a 7 - 8,4 (m), 1H - 12 ,8 (interpermutável).
Análise elementar
C% H% F% 0>
calculada : 73,79 4,04 5,08 17,10
encontrada : 73,80 4,14 4,87
Acido (nitro-2-fenil)-2-oxo-4-4H-(l)-benzopiran-8-acêtico :17H11N°4
C-,-,Η., , NO,. PM=325,28 ^Fórmula 2 3_7
COOH
098
2685-001-55 PT
-30PFn = 180-182SC ; IV Vc=o (ácido)=1700 cm 1, Vc = 0 (piroδ — 1 na)=1640 cm ; RMN (DMSO) δ em ppm em relação a TMS; 2H a 4
(s), 1H a 6,8 (s), 7H a 7,3 - 8,3 (m), 1H a 12,8 (interpermutá
vel).
Análise elementar
C% H/o N% 0%
calculada : 62,77 3,41 4,31 29,51
encontrada : 62,82 3,47 4,20
Acido (nitro-3-fenil)-2-oxo-4-4H-(l)-benzopiran-8-acético C17H11ND6 PM=325,28 /“Fórmula 24J7
PFr = 203-208 SC ; IV Vc=o — 1 na)=16 3 0 cm ; RMN (DMSO) S em (s), 1H a 7,3 (s), 7H a 7,4 - 9 vel).
(áci do)=172 0 cm ppm em relação (m), 1H a 12,6
Vc=0 (piroa TMS ; 2H a 4 (interpermutáAnálise elementar calculada enco ntrada
C/ó
62,77
62,49
H /□
3,41
3,40
N%
4,31 A, 31
0/
29,51
Acido (nitro-4-fenil)-2-cxo-4-4H-(l)-benzopiran-8-3cético C17H11NO6
PM=325,28 /“Fórmula 25_/ cXm
COOH
O
098
2685-001-55 PT
-31PFr=242-2449C “ -1 na)=1620 cm ; RMN (s), 1H a 7 (s), 7H vel) .
; IV Vc= o (DMS 0)δ em a 7,2 - 8,3 (ácido)=1720 cm ppm em relação (m), 1H a 12,5
1, Vc=0 (piroa TMS; 2H a 4 (interpermutáflnâlise elementar
C% H%
0/ calculada: 62,77 encontrada: 62,92
3,41 4,31 29,51
3,38 4,28
Acido (amino-3-fenil)-2-oxo-4-4H-(l)-benzopiran-8-acético C17H13ND4 /Fórmula 26_7
PM=295,28
PF„=227-1399C; IV Vc=o (ácido)=1720 cm'1, Vc=0 (piro1 na)=1630 cm ; RMN (DMSQ)è em ppm em relação a TMS; 2H a 4 (s), 9H a 6,8 - 8 (m), 1H a 12,6 (interpermutável).
Análise elementar calculada encontrada
Co/ /P
69,14
69,20
H%
4,44
4,70
N%
4,74
4,94
0%
21,67
Acido (amino-2-4-fenil)-2-oxo-4-4H-(l)-benzopiran-8-acético C17H13ND4
PM=295,28 /~Fórmula 27_/
OM
COOH
098
2685-001-55 PT
-32PFg=189SC; IU Uc=o (ácido)=1700 cm
Uc = 0 (pirona)= =1620 cm1. Análise elementar calculada encontrada
69,14
69,00
H%
4,44
4,48
N%
4,74
4,66
0%
21,67
Acido οχο-4-feni1-2-4H-(l)-benzopiran-8-acético C17H12°4 PM=280,28 /Fórmula 28/7
PFç=240-242SC; IU Uc=o (ácido)=1740 cm \ Uc=0 (pirona)=1640 cm RMN (DMSO) δ em ppm em relação a TMS; 2H a 4 (s), 1H a 7 (s), 8H a 7,2 - 8,4 (m), 1H a 12,6 (interpermutável)
Análise elementar
Calculada enco ntrada
C% H% 0%
72,85 4,32 22,83
73,00 4,16
Acido οχο-4-fenil-2-4H-(l) benzopiran-7-acético C17H12°4 /Fórmula 29_/
PM=280,28
HOOC
098
2685-001-55 PT
-33PFr=237-239°C; IV Vc=o (ácido)=1740 cm p i na)=1620 cm'; RMN (DMSO)S em ppm em relação (s), 1H a 6,8 (s), 7H a 7,2 - 8 (m), 1H a 12,5
Vc=0 (piroa TMS ; 2H a 3,7 (interpermutável)
Análise elementar calculada enco ntrada
C% H% 0%
72,85 4,32 22,83
72,73 4,33
Acido trifluorometil-2-oxo-4-4H-(l)-benzopiran-8-acético C12H7F3°4
PM=272,17 /“Fórmula 30__/
CF.
PFr=141-143°C — 1 na)=1650 cm
Análise elementar
IV Vc=o (ácido)=1700 cm Vc=0 (pirorc/ L /o
LI
Π/ο
F% calculada encontrada
52,95
52,72
2,59
2,64
20,94
20,35
23,52
Acido oxo-4-fenil-2-4H-(l)-benzotiopiran-8-acético
Ί7Η12°3
C,„H,„0,5 PM=296,34 /“Fórmula 31_7
O
COOH
098
2685-001-55 PT
-54PFr=198-2009C; IV Vc=o (ácido)=1720 cm-1, Vc = 0 (pirona)=1610 cm , RMN (DMSO)b em ppm em relação a TMS; 2H a 4 (s), 1H a 7,5 (s), 7H a 7,5 - 8,4 (m), 1H a 12,5 (s), 1H a 7,5
(s), 7H a 7,5 - 8,4 (m), 1H a 12,5 (interpermutável).
Análise elementar C% 68,40 69,04 •4H- (l)-benzotio H% 0% 4,08 16,20 4,29 piran-8-acético qo/ O/o
calculada : encontrada : Acido oxo-4-fenil-2-
10,82 11,04
C17H12°5S PM=528,54 fG F órmula 52_7
PFç=184-187SC; IV Vc=o (ácido)=1700 cm\ Vc=0 (piro-
na)=1660 cm ; RMN (DMSO)S em ppm em relação a TMS; 2H a 4
(s) , 1H a 7 (s), 7H a 7,2 - 8,2 (m), 1H a 12,6 (interpermutá-
vel),
Análise elementar
C% H% 0/b S%
calculada : 62,18 5,68 24,56 9,77
encontrada : 62,29 5,68 9,65
x Acido oxo-4-fenil-2- di-hidro-1-4 -quinolina-8-ac ético
C17H13N03 PM=279 »29 /-Fórmula 55_7
098
2685-001-55 PT
-35PF =236-23830; IV Vc=o (ácido)=1680 cm1, Vc = 0 (pirona)= L =1620 cm-l> RMN (DMS0)6 em ppm em relação a TMS; 2H a 4 (s), 8H a 7 - 8,3 (m), 1H a 8,5 (interpermutável).
Análise elementar calculada encontrada
C%
73,11
73,10
H^
4,69
4,62
N%
5,01
5,04
0%
17,18
Acido oxo-4-fenil-2-4H-(l)-benzoselenopiran-8-acêtico C17H12°3Se
PM=343,24
Fórmula 34_/
PF_=1B2-1842C b 1 na)=1600 cm ; RMN (s) , 8H a 7,4 - 8,6 ; IV Vc=o (ácido)=1700 cm\ Vc=0 (DMSO)è em ppm em relação a TMS; (m), 1H a 12,5 (interpermutável).
(piro2H a 4
Análise elementar calculada : encontrada :
59,49
59,30
3,52
3,26 /£)
13,98
Se%
23,00
22,91
Acido oxo-7-7H-benzo(c)xantenil-ll-acático C19H12L
PM=304,31
Fórmula 35_/
COOH
098
2685-001-55 PT
-36PFr=270-272SC; IV Vc=o (ácido)=1720 cm Vc = 0 (piro“ -1 na)=1620 cm i RMN (DMSO) 6 em ppm em relação a TMS; 2H a 4 (s), 9H a 7,4 - 9,2 (m), 1H a 12,5 (intarpermutável).
Análise elementar
calculada : encontrada : C% H% 74,99 5,97 74,34 3,93 0% 21,03
Acido oxo-4-7-7H-dibenzo( c,h)xantenil-l-acético
C25H14°4 PM=354,37 /-Fórmula 36_7
PF„ = 276-2789C ; IV Vc=o (ácido)=1700 cm^, Vc=0 (pirona)=1620 cm ; RMN (DMSO) S em ppm em relação a TMS; 2H a 4 (s), 11H a 7,4 - 8,8 (m), 1H a 12,5 (interpermutável).
Análise elementar
ρσ/ L/ο 3,98 3,97 0% 18,06
calculada : encontrada : 77,96 77,94
Carboximetil-4-Fenil) -2-4H-(l) benzopiranona-4
C17H12°4 PM=230,17 /—Fórmula 37_/
098
2685-001-55 PT
Vc=0 (pirona)=
PFg=2042C; = 1640 cnrL
Análise elementar calculada encontrada
-37IV Vc=o (ácido)=1720 cm 1,
0/ H% 0%
72,84 4,32 22,84
72,08 4,33 (Carboximetil-3-feni1)-2-4H-(l) benzopiranona-4 C17H12°4 PM=280,27 /“Fórmula 38J7
COOH
PF_=181-18320; IV Vc=o (ácido)=1720 cm1, Vc=0 (piro— 1 na) = 1620 cm ; RMN (DMSO)k em ppm em relação a TMS; 2H a
3,8 (s), 1H a 7 (s), 8H a 7,4 - 8,2 (m), 1H a 12,4 (interpermu táuel).
Análise elementar calculada encontrada
C/ H/ 0%
72,84 4,32 22,84
73,08 4,41 (Carboximetil-2-fenil)-2-4H-(l) benzopiranona-4 C17H12°4 PM=280,27 /“Fórmula 39_7
COOH
098
2685-001-55 PT
-38179-181SC; IV Vc=o (ácido)=1730 cm ; RMN (DMSO)è em ppm em relação ,6 (s), 8H a 7,2 - 8,2 (m), 1H a 12
a TMS; 2H a 3,9 ,4 (interpermutáPF0= na)=1630 cm ( s ) , 1H a 6 vel) .
Análise elementar calculada encontrada
C% H% 0%
72,84 4,32 22,84
73,79 4,34 ((p xo-4-fenil-2-4H-(l) benzopiran-8-il) metil) fosfonato de dietil o C20H21°5P PM=372,39 /“Fórmula 40_7
PFg=107-109°C; IV Vc=0 (pirona) = 164 0 cm-1; RMN (CDC13)S
em ppm em relação a TMS 5 6H a 1,2 (d), 2H a 3,57 (d), 4H a 3,7
- 4,4 (m), 1H a 6,85 (s ), 8H a 7,2 - 8,4 (m).
Análise elementar
C% H% 0% P%
calculada : 64,51 5,69 21,48 8,32
encontrada : 64,59 5,67 8,17
^cido ((oxo-4-fenil-2-4H-(l) benzopiran-8-il) metil) fosfónico C16H13°5
PM=316,24 /Fórmula 4l/7
098
2685-001-55 PT
-390
PFG=331-334SC; IV V OH = na)=1620 cm-1; RMN (DMS0)6 em 3400 - 2200 cm \ Vc=0 (piro-
ppm em relação a TMS; 2H a 3,4
(d), 1H a 7,03 (s), 8H a 7,2 - 8 ,4 (m), 2H a 9,7 (interpermutá-
vel).
Análise elementar
H% 0% P%
calculada : 60,76 4,14 29,30 9,80
encontrada : 60,77 4,17 9,83
Exemplo 2
X
Acido (fenil-2-oxo-4-4H-(1) benzopiran-8-il)-2-acrilico
C1OH Q0 PM=292,27 /“Fórmula 42_7 lo 1 z 4
HOQC
Misturam-se 8,4 g (0,03 mole) de ácido oxo-4-fenil-4H- ^4^-benzopiran-8-acético e 81 ml de N,N,N',N'-tetrametildiaminometano. Adicionam-se então à mistura reaccional, arrefecida num banho de gelo, 81 ml de ácido acético. A temperatura sobe até 65SC e cai depois para 209C. A agitação continua durante uma (1) hora e depois a mis tura é vertida em água. 0 sólido for mado é centrifugado, seco e recristalizado em ácido acético. Pe
098
26Β5-001-55 PT
-40so obtido: 3,4 g (rendimento: 38,6%); PF =240-24730; IV Vc=o -1 b (ácido)=1689 cm- , Vc = 0 (pirona)=1620 cm ; RMN (DMS0)6 em ppm em relação a TMS; 2H a 6,3 (d), 1H a 7 (s), 8H a 7,3 - 8,2 (m), 1H a 13 (interpermutável).
Análise elementar calculada encontrada
C% H% 0%
73,96 4,14 21,90
74,21 4,05
Exemplo 3
Ácido fenil-3-( f enil-2-oxo-4-4H-J/~ij benzopiran-8-il)-2-acri1 ico C24H16°4
PM=368,36
Fórmula 4 3_J7
Refluxa-se durante dez (l0) minutos uma mistura de 9,2 g (0,087 mole) de benzaldeído, 16,8 g (0,06 mole) de ácido oxo-4-fenil-2-4H-/_l_/-benzopiranoacético, 30,9 ml de anidrido acético e 8,32 ml de trietilamina. A mistura é então vertida em 30 ml de água. 0 precipitado formado é centrif ugado, seco e recris talizado em ácido acético. Peso obtido: 9,8 g (rendimento: 44,3%); PF(, = 215-2202C; IV Vc=o (ácido) = 1680 cm\ Vc=0 (pirona)=1630 cm--'-; RMN (DM30)£ em ppm em relação a TMS; 15H a 6,8 (m), 12,5 (interpermutável).
098
2685-001-55 PT
-41ftnâlise elementar
calculada encontrada
C% H% 0%
78,25 4,39 17,31
77,90 4,11
Usando a mesma técnica, prepararam-se os seguintes compos tos :
Acido (bromo-2-fenil)-3-(fenil-2-oxo-4-4H-/-1_7 benzopiran-8-il)
-3-acrilico C24H15
BrO^
PM=447,27 /-Fórmula 44_/
PF =217-2192(3 ; IV Vc=o (ácido)=1680 cm-1, Vc=0 — 1 na)=1640 cm ; RMN (DMSO)S em ppm em relação a TMS;
6,8 - 8,1 (m), 1H a 12,8 (interpermutável).
(piro14H a
Análise elementar
Acido calculada encontrada
C /o H/o 8 r /o
64,44 3,38 17,87
64,29 3,37 17,58
0%
14,31 (Piridinil-4)-3-(fenil-2-oxo-4-4H-/~1_7 benzopiran-8-il)-3-acrílico C23H15ND4
PM=369,36 /-Fórmula 4 5_7
098
2685-001-55 PT
PFG=272-283°C; IV Vc=o (ácido)=1700 cm-1, Vc=0 (pirona)=1640 cm-1; RMN (DMSO)è em ppm em relação a TMS; 14H a
6,8 - 8,4 (m), 1H a 12,8 (interpermutável).
Análise elementar
C% H% N%
0% calculada encontrada
74,79 4,09
74,54 4,00
3,79 17,33
3,79 z
Acido (piridinil-3)-3-(fenil-2-ΟΧΟ-4-4Η-/-1_7 benzopiran-3-acri1 ico
C23H15N04 PM=369,36 /“Fórmula ASj
PFg=118-124°C; IV Vc=o (ácido)=1720 cm-1, Vc=0 (pirona)=1630 cm ; RMN (DMSO)S em ppm em relação a TMS; 14H a 7 - 8,5 (m), 12,5 (interpermutável).
098
2685-001-55 PT
-43Análise elementar calculada encontrada
74,79
74,36
H%
4,09
4,09
3,79
3,50
0^
17,33
Exemplo 4
Cloridrato de (metil-4-piperazinil)metil/-8-fenil-2-4H-/~ benzopiranona-4 C21H23C1N2°2
Fórmula 47_/
PM=370,87
Refluxam-se durante 8 horas 18,9 g (0,06 mole) de 8-bromo metil-4-oxo-2-fenil-4H-/~l_7 benzopiranona, 6,57 g (0,066 mole) de N-metilpiperazina e 8,3 g (0,D6 mole) de carbonato de potássio em 200 ml de tolueno. Os insolúveis sSo filtrados e o solvente ê evaporado sob vácuo. 0 sólido obtido ê recristalizado em hexano. Peso obtido: 9,69 g. PFr=139SC; IV Vc=0 (pirona)= -1 b =1640 cm . Usando um tratamento com HC1 em CHCl^, obtém-se o cloridrato: PF^=244-2462C.
Análise elementar
L /□ uo/ Π/0 Cl% 0%
calculada : 68,00 6,25 9,56 7,56 8 ,63
encontrada : 68,34 5,86 9,80 7,61
Usando a mesma técnica prepararam ι-se os seguintes compos
tos :
Bromidrato de N-/~imidazolinil-2_7-N-/~(oxo-4-fenil-2-4H-/~l_7 benzopiran-8-il) metil_7-dicloro-2,6-anilina
098
2685-001-55 PT
PF =289-29020 ; IV Vc= o (pirona)=1640 -1 . cm ; V NH=3000-
-3200 cm-1; RMN (DMSO)S em ppm em relação a TMS ; 4H a 3,4 (s)
2H a 5,5 (s), 1H a 7 (s), 11H a 7,2 - 8,3 (m) , 2H a 8,5 - 9,5
(interpermutável).
Análise elementar
H% Br/b Cl% N% 0%
calculada : 55,06 3,70 14,66 13,00 7,71 5,87
encontrada : 55,14 3,63 14,56 13,09 7,07
Acido /”(οχο-4-fenil-2-4Η-(1)-benzopiran-8-ilmetilamino_7-4-benzóico ^23^17^^4 PM=371,396 /“Fórmula 49_7
PF„=269-271SC; IV Vc=o (ácido)=1710 cm Vc=0 (piroΊ na)=1640 cm ; RMN (DMSO) § em ppm em relação a TMS; 2H a 4,8 (m), 13H a 6,9 - 8,27 (m), 1H a 12,6 (interpermutável).
ο98
2685-001-55 PT
-45Análise elementar calculada:
encontrada
C% H%
74,38 4,61
74,08 4,59
N% 0%
3,77 17,24
3,91
Acido N-/~(οχο-4-fenil-2-4H-(l) benzopiran-8-il)metil_7 N-metil amino-4-benzóico C24H19ND4 PM=385,424 /“Fórmula 50_7
PF(, = 260-26290 ; IV Vc=o (ácido) = 17l0 cm \ Vc=0 (pirona)=1640 cm-1; RMN (DMSO)á em ppm em relação a TMS; 3H a 3,2
(s), 2H a 5 (s), 13H a 6,8 - 8,4 (m), 1H a 12,6 (interpermutá-
uel).
Análise elementar
pc/ L/o H% N% 0%
calculada : 74,79 4,97 3,63 16,60
encontrada : 74,51 4,81 3,47
/“(οχο-4-fenil-2-4H-/~l_7 benzopiran-8-ilme tilamino/7-3, metil-3, propanodiol-1,3
PM=339,398 /“Fórmula 51_/
098
2685-001-55 PT
PFG=150-152SC; IU Uc = o (piro na) = 1630 cm-1, U 0H=3380 cm'1 RMN (DMSO)S em ppm em relação a TMS; 3H a 1 (s), 4H a 3,2 (d), 2H a 4 (s), 2H a 4,5 (t, interpermutável), 1H a 7 (s), 8H a 7,2 - 8,2 (m).
Análise elementar
po/ L /o Ljo/ π /0 N% 0%
calculada : 70,78 6,24 4,13 18,25
encontrada : 70,51 6,42 4,37
Cloridrato de (aminometil)-8-fenil-2-4H-/~l_7-benzopiranona-4
16H14
C1NO4 /Fórmula 52_/
PFr=275-279S0;
— 1 rona)=1620 cm ; RMN 7,3 - 8,4 (m), 3H a 8
PM=287,19
(DMSO) 8 em ppm em relação a TMS; ,8 (interpermutável).
- (pi8H a
Análise elementar calculada encontrada
64,76
65,05
LI c/ Π/Ό
5,1
4,73
01%
11,95
12,08
N%
4,72
4,46
0%
13,48
098
2685-001-55 PT
-ύ,ΊFenil-2-(trimetoxi-3,4,5-fenilaminometil)-8-4H-/~ 1_/ benzopiranona-4 C24H23
NO /Fórmula 5 3_J7
PM=417,47
PF^=219-222SC; IV V NH=3350 cm Vc=o (pirona)=1620 cm
RMN (CF^COOD)^ em ppm em relação a TMS; 6H a 3,15 (s), 3H a 3,35 (s), 2H a 4,93 (s), 1H a 6,1 (s), 11H a 7 - 8,3 (m).
Análise elementar
Ç/_ H% N%
0/ calculada encontrada
74,93 5,55 3,35
71,65 5,58 3,35
19,16
Exemplo 5 (Acetiloxi-l-etil)-8-fenil-2-4H-/ 1_/ benzopiranona-4
Misturam-se e aquecem-se, com agitação, a 459C, 61,2 g (0,186 mo le) de (bromo-l-etil)-8-fenil-2-4H-/~ 1_/ benzopiranona-4 e 20,1 g
098
2685-001-55 PT
-48(0,204 mole) de acetato de potássio em 290 ml de DMF. 0 aquecimento é interrompido e faz-se a mistura reaecional regressar à temperatura ambiente durante 3 horas com agitação. Depois de uma noite em repouso, a mistura é vertida em água gelada. 0 pre cipitado formado é filtrado e recristalizado em álcool. Peso obtido: 51 g (rendimento? 88,9%);
PFg=137SC; IV Vc=o (éster) = 1740 cm Vc=o (pirona)= =1640 cm-1? RMN (CDCl^)à em ppm em relação a TMS; 5H a 1,7 (d), 3H a 2,1 (s), 1H a 6,6 (g), 1H a 6,8, 8H a 7,2 - 8,4 (m).
Exemplo 6 (hidroxi-l-etil)-8-fenil-2-4H-/~ 1_7 benzopiranona-4 C17H14°3 PM=266,3 /“Fórmula 55_7
Misturam-se 194,3 g (0,63 mole) de (acetiloxi-l-etil)-8-fenil-2-4H-/_1_7 benzopiranona-4, 68,8 g (0,818 mole) de bicarbonato de sódio em 239 ml de etanol e 1628 ml de água. A mistura é mantida sob refluxo durante 5 horas. A mistura é filtrada a quente, o filtrado é evaporado em vácuo, o resíduo é tomado em água e recristalizado em tolueno. Peso obtido: 152,9 g (rendimento: 91%) ;
PFr=154-157°C; IV V — 1 cm ; RMN (CDCl^)S em ppm a 2,8 (interpermutável). 0H=335D cm' em relação , Vc=0 (pirona)=1620
a T MS ; 3H a 1,62 (d)
Análise elementar
C% H% 0%
calculada : 76,67 5,30 18,03
encontrada : 76,50 5,19
098
2685-001-55 PT
-49Exemolo 7
Acetil-8-fenil-2-4H-l benzopiranona-4 C17H12°3 PM=264,28 /“Fórmula 56/7
Colocam-se 59,5 g (0,223 mole) de (hidroxi-l-etil)-8-fenil -2-4H-/_l/7 benzopiranona-4 em 690 ml de dioxano. 0 meio é aque eido até se obter uma solução. Fsta é então arrefecida a 202C e adiciona-se gota a gota uma solução reagente, preparada usando 19,7 g (0,19 mole) de CrO^, 50 ml de água e 13,6 ml de H^SO^ con centrado. Esta mistura é mantida durante très horas à temperatu ra ambiente, com agitação, o insolúvel é filtrado, o filtrado é evaporado em vácuo e o resíduo obtido é recristalizado em metil isobutilcetona. Peso obtido: 43,3 g (rendimento: 73,4%);
PFr=125-1262C; IV Vc=o (ceto na) = 1675 cm \ Vc=0 (pirona)=1690 cm ; RMN (0001^)8 em ppm em relação a TMS; 3H a 2,8 (s), 1H a 6,8 (s), 8H a 7,3 - 8,6 (m).
Análise elementar calculada : encontrada :
C% H% 0%
77,26 4,58 18,16
77,23 4,53
Exemplo 8 (bromoacetil)-8-fenil-2-4H-/“ 1_/ benzopiranona-4
17H11
BrO3
PM=343,18 /“Fórmula 57_7
098
2685-001-55 PT
A uma solução de 40 g (0,19 mole) de acetil-8-fenil-2-4H-fgtj benzopiranona-4 em 750 ml de dioxano adicionam-se 56,9 g (0,151 mole) de brometo de feniltrietilamónio. A mistura é agitada durante 48 horas à temperatura ambiente, filtrada e o prec_i pitado obtido é lavado com água e recristalizado em acetona. Pje so obtido: 42,9 g (rendimento: 82%);
PF(-. = 1429C; IV Vc = o -1630 cm , RMN (CDCl^)S em ppm em relação a TMS; 2H a 4,64 (s), 1H a 6,8 (s), 8H a 7,2 - 8,6 (m).
Exemplo 9 (amino-2-tiazol-4-il) - 8-f 6 011-2-413-/-1_/ benzopiranona-4 C18H12N2°2S PM=320,37 /“Fórmula 58/7
Aquece-se durante três horas, sob refluxo, uma mistura de 5 g (0,0146 mole) de (bromoacetil)-8-fenil-2-4H-/“1_/ benzopiranona-4 e 2,22 g (0,029 mole) de tio-ureia em 100 ml de etanol e em seguida verte-se em 200 ml de água gelada. 0 precipitado fo_r mado é filtrado, lavado em água e recristalizado numa mistura de água e DMF. Peso obtido: 2,8 g (rendimento: 59%); IV V Nl·^^ =3300 a 3350 cm-1 Vc=o=1630 cm-1; RMN (CDCl^)£> em ppm em relação
098
-51a TMS; 2H a 3,34 (interpermutável).
Análise elementar
C% H% calculada : 67,48 3,78 encontrada : 67,57 3,65
2685-001-55 PT
N%
8,74
8,84
0% 5/
9,99 10,01
10,06
Usando a mesma técnica, prepararam-se os seguintes campos.
metil-2-tiazol-4-il)-8-fenil-2-4H-/1 7 benzopiranona-4 C19H13 no2s
PM=319,37 / Fórmula 59J
PFg=148-153°C; IV em relação a TMS;
(m).
Vc=o (ácido)=1639 cm'1, RMN (CDC13)6 3H a 2,8 (s), 1H a 6,8 (s), 9H a 7,2 em ppm 8,5
Análise elementar
H%
N% 0/ S% calculada encontrada
71,45 71,39
4,10
4,03
4,39 4,36
10,02
10,04 10,30 (imidazo /~2,1-B/ tiazol-6-il)-8-fenil-2-4H-/~1 7-benzopiranona-4 C20H12N2°2 S
PM=344,39
Fórmula 6Ò7
098
2685-001-55 PT
PFG=229-233SC; IV Vc=o = em ppm em relação a TMS; 1H a 7
Análise elementar
C% calculada : 69,75 encontrada : 69,50
1630 (s) , cm-1, RMN (DMSO + CF3C00D)S
11H a 7,4 - 8,8 (m).
H% N^ 0% S%
3,51 8,14 9,28 9,31
3,59 8,01 9,37
/“imidazo /~1,2-A/ piridino-2-il 7-8-feni1-2-4H-/~1 7-benzopiranona-4 C22H14N2°2
PM=338,35 /“Fórmula 61_/
PFG = 203-205°C ; em relação a TMS; 1H
IV Vc=o = a 6,8 (s) ,
1635 cm 1, RMN (CDCl^) & em ppm 13H a 7 - 8,7 (m).
Análise elementar
C% H% N^ calculada encontrada
78,09 78,16
4,17
4,12
8,28
8,26
0%
9,46
098
2685-001-55 PT
-53(indolizin-2-il)-8-fenil-2-4H-/~ 1_7 benzopiranona-4 C23H15N°2
PM=337,36 /“Fórmula 62/7
PFG=204-207°C; IV Vc=o 1639 cm-1, RMN (CDCl^)^ em relação a TMS; 1H a 6,8 (s), 1H a 7,3 - 8,3 (m). Análise elementar em ppm
C% H% N%
0/ calculada : encontrada :
81,88 4,48
82,03 4,60
4.15 9,49
4.16
Fenil-2-(fenil-2-tiazol-4-il)-8-4H-/~1_7 benzopiranona-4 C24H15°2S
PM=381,46 /“Fórmula 63/7
PFG=199-202°C; IV Vc=o = 1650 cm \ RMN (CF^COOD) δ ppm em relação a TMS; 15H a 7,4 - 8,8.
em
098
2685-001-55 PT
-54Análise elementar
H%
3,96
4,03
N?o
-y° o /□ calcula da encontrada (di-hidro-2?3-imidazo /“2,1-B_/ tiazol-6-il)-8-fenil-2-4Hbenzopiranona-4 C20H14N2°2 S PM=346,40 /“Fórmula 64_J
75,57
75,42
3,67
3,64
8,39
8,41
8,15
PFg=226-230°C; IV Vc= o = 1635 cm \ RMN (DMSO) em ppm
em relação a TMS; 4H a4-5 (m), 1H a 7 (s), 9H a 7,4 - 8,3
(m) •
Análise elementar
C% H% N% 0/ S%
calculada : 69,34 4,07 8,09 9,24 9,26
encontrada : 69,21 4,19 8,32 9,02
Exemplo 10 acetoximetil-10-fenil-2-4H-nafto /~l,2-b/7 piranona-4 c22h1604 PM=334,37 /Fórmula 65_7
098
2685-001-55 PT <7
-55Aquece-se a 459, com agitação, uma mistura de 19,8 g (0,054 mole) de bromometil-10-fenil-2-4H-nafto/~1,2-b_7piranona-4, 5,3 g (0,054 mole) de acetato de potássio e 110 ml de DMF.
Esta mistura é deixada regressar â temperatura ambiente, ao mesΛ mo tempo que é agitada durante uma hora. E vertida numa mistura de água e gelo e o sólido obtido ê então filtrado e usado no pas^ so seguinte sem mais purificação. Peso obtido: 18,5 g (rendimento quantitativo); PF„ = 1709C; IV Vc = o (éster) = 1740 cm'\ ^—1
Vc - o (pirona) = 1635 cm- ; RMN (CDCl-j) b em ppm em relação a TMS: 3H a 2,1 (s), 2H a 5,9 (s), 1H a 6,9 (s), 10H a 7,2 - 8,6 (m) ·
Hidroximetil-10-feni1-2-4H-nafto/-1,2-b_/p iranona-4 ^20^14^3 PM ~ 302,33 /~Fórmula 66_7
Aquece-se em refluxo durante duas horas uma mistura de 18,9 g (0,054 mole) de acetoximetil-10-fenil-2-4H-nafto/~1,2-b_7piranona-4, 100 ml de etanol e 39 g (0,07 mole) de potássio na forma de comprimido. Ela é então vertida numa mistura de água-gelo e acidificada usando HC1 6N. 0 precipitado obtido é filtrado, seco e usado no passo seguinte sem mais purificação . Peso obtido: 16,2 g (rendimento = 99%) : IV V 0H = 3400 cm^; Vc = = o - 1630 cm 1; RMN (DMSO)S em ppm em relação a TMS: 1H a 3,5 (s, largo), 2H, a 5,4 (s), a 7 (s), 10H a 7,2 - 8,4.
ΟχO-4-fenil-2-4H-nafto/~1,2-b_/piranona-4
PM = 316,31 //Fórmula 6 7_7
098
2685-001-55 PT
Aquece-se a 60SC uma mistura de 16,2 g (0,0536 mole) de hidroximetil-10-f enil-2-4H-naf to/” 1,2-b_/piranona-4 , 430 ml de piridina e 100 ml de água. Adicionam-se 31,7 g (0,2 mole) de permanganato de potássio ao longo de duas horas, em porções, e em seguida a mistura é aquecida durante 4 horas em refluxo. 81a é então arrefecida e tratada com uma solução aquosa de meta-sulz fito de sódio até se obter a descoloração. E então vertida em 1 litro de água. 0 insolúvel ê filtrado e a fase orgânica é rejei. tada. Após evaporação em vácuo, o'resíduo é retomado com a água e acidificado usando HC1 6N. 0 precipitado obtido é filtrado e recristalizado em ácido acético. Peso obtido: 1,1 g (rendimento 6,5%); p.f. = 278-280BC; IV Vc = o (ácido) = 1700 cm-1,
Vc = o (pirona) - 1620 cm ; RMN (DMSO)S em ppm em relação a TMS: 1H a 7,15 (s), 10H a 7,4 - 8,4 (m), 1H a 13,5 (interpermutáv el).
Análise elementar calculada encontrada
0% H% 0%
75,96 3,82 20,24
75,58 3,77
Exemplo 11 οχο-4-fenil-l-4H-/~l_/-benzopiran-8-acetato de (etoxicarbonil)-1-etil C20H20°6
PM = 380,38 /-Fórmula 68__/
098
2605-001-55 PT
A uma suspensão de 30,6 g (0,109 mole) de ácido οχο-4-fenil-2-4H-l-benzopiran-8-acético em 1,9 1 de etanol ebuliente ad_i ciona-se gota a gota uma solução de 7,2 g (0,109 mole) de potássio em 100 ml de etanol. A solução obtida é agitada durante 30 minutos, deixada regressar à temperatura ambiente e evaporada em vácuo. 0 resíduo é retomado usando 300 ml de etanol e evaporado em vácuo, em seguida retomado de novo usando 30 ml de benzeno e evaporado em vácuo. Adícionam-se 546 ml de metil-isobutilcetona (MIBC) ao resíduo, seguido por uma solução de 21,7 g (0,12 mole) de oC-bromopropionato de etilo em 55 ml de MIBC. Esta mistura é aquecida em refluxo durante 3 horas; a seguir adicionam-se 12 g (0,066 mole) de σζ-bromopropionato de etilo antes de se continuar o aquecimento durante 5 horas em refluxo. Realiza-se a filtração a quente e o filtrado é evaporado em vácuo. 0 resíduo é tritura do em hexano de modo a obter um precipitado que é filtrado, lav_a do com hexano e recristalizado em isopropanol. Peso obtido:
36,2 g (rendimento: 877o) ; p.f. = 104-1069C; IV Vc = o (pirona) = 1730 cm \ Vc = o (pirona) = 1640 cm RMN (CDCl^) c) em ppm em relação a TMS: 3H a 1,2 (t), 3H a 1,46 (d), 2H a 4,1 (s), 2H a 4,18 (q), 1H a 5,18 (q), 1H a 6,8 (s), 8H a 7,2 - 8,4 (m). (interpermutável).
Hidroxi-4-metil-5-(oxo-4-fenil-2-4H-/-l_7-benzopiran-8-il) - 3-5H-furanona-2
PM = 334,31 / Fórmula 6 9_7
098
2685-001-55 PT
Uma suspensão de 2,62 g (0,109 mole) de hidrsto de sódio em 226 ml de HMPT, é adicionada gota a gota a uma solução de 41,7 g (0,109 mole) de οχο-4-fenil-2-4H-/T_7-benzopiran-8-acetato de (etilcarbonil)-1-etilo em 260 ml de HMPT. Esta mistura é agitada durante a noite numa atmosfera de árgon à temperatura ambiente e é em seguida cuidadosamente hidrolisada usando 2 1 de HCl 6N. 0 precipitado obtido é filtrado e recristalizado. Peso obti_ do: 28,3 g (rendimento 77^); p.f. = 265-26830; IV V 0H = 3400 a 2200 cm \ Vc = o (lactona) - 1740 cm Vc - o (pirona) = = 1600 cm RMN (DMISO)S em ppm em relação a TMS: 3H a 1,6 (d), 1H a 5,2 (q), 1H a 7,1 (s), 9H a 7,2 - 8,6.
Análise elementar calculada encontrada
C% H% 0%
71,85 4,22 23,93
71,55 4,11
Usando a mesma técnica, obtiveram-se os seguintes compos(cloro-4-fenil)-5-hidroxi-4-(οχο-4-feni1-2-4H-/~l/Z-benzopiran-8-il)-3-5H-furanona-2 C25H15C1D5
PM = 430,83 /Fórmula 10j
098
2685-001-55 PT
p.f. = 265-27320; na) = 1660 cm b 6,16 (s), 1H a 7 ( IV RMN ;s), Vc = o (lactona) = 1750 cm~^ , Vc = o (piro TMS: 1H a
(DMS 0)S em ppm em relação a
13H a 7,1 - 8,4.
Análise elementar
Ljc/ π/α Cl% 0%
calculada 69,69 3,51 8,23 18,57
enco ntrada 69,41 3,52 8,27
Metil-3-hidroxi-4-(oxo-4-feni1-2-4H-/~l_7~benzopiran-8-il)-5-5H-furanona-2
20H14°5
PM = 334,31
Fórmula 71_J7
p.f. = 1602C; IV Vc = o (lactona) - 1760 cm\ Vc = o (pi. rona) = 1640 cm-1; RMN (DMSO)S em ppm em relação a TMS: 3H a 1,8 (s), 1H a 6,55 (s), 1H a 7,75 (s), BH a 7,5 - 8,3 (m).
098
2685-001-55 PT
0%
23,93
-60Anâlise elementar
C% H% calculada : 71,85 4,22 encontrada : 71,80 4,22
Exemplo 12
Cloridrato de /—(N,N-dietilamino)-2-etoxi_7-4-metil-5-/—oxo-4-f enil-2-419-/- l_7-benzopiran-8-il_7-3-5H-f uranona-2 C26H28C1N05 PM = 469»95 /“Fórmula 72_7
Aquece-se durante 1 hora ao refluxo uma mistura de 20 g (0,06 mole) de hidroxi-4-meti 1 -5-( oxo-4-f e011-2-419-/-1_/-benzop_i ran-8-il)-3-5H-furanona-2, 9,93 g (0,72 mole) de carbonato de p_o tássio e 0,36 g (0,002 mole) de iodeto de potássio em 490 ml de MIBC. A seguir, adiciona-se uma solução de 10,6 g (0,078 mole) de cloreto de 2-(dietilamino)etilo em 90 ml de MIBC e continua-se o aquecimento durante 7 horas. Os minerais s3o filtrados a quente e o filtrado ê evaporado em vácuo. 0 residuo é lavado d_u as vezes em hexano, em seguida solubilizado na quantidade mínima de acetona e diluído usando hexano. Filtra-se um insolúvel leve, o filtrado é evaporado em vácuo e o resíduo é dissolvido em 200 ml de etanol. Este produto é arrefecido num banho de gelo e faz^ -se borbulhar HC1 através dele até que se consiga um pH de 2. Adicionando éter, obtém-se um precipitado que é filtrado e recris talizado numa mistura de etanol-éter. Peso obtido: 16,9 g (ren dimento 60g) ; p.f. = 168-16920; IV Vc = o (lactona) = 1740 cm-^,
098
2685-001-55 PT
-61Vc = o (pirona) = 1640 cm”b RMN (DMS0-CDC1 ) e> em ppm em rela-
ção a TMS: 6H a 0,9 (t), 3H a 1,5 (d), 6H a 2,6 - 3,3 ( m) , 2H
a 4,2 (t), 1H a 5,2 (q), 1H a 6,75 (s), 8H a 7,3 - 8,2.
Análise elementar C/O H% 01% N/o 0%
calculada : 66,45 6,00 7,55 2,98 17,02
encontrada : 66,30 6,20 7,55 2,83
Usando a mesma técnica, obtiveram-se os seguintes compos
tos :
Oxiacetato de /“di-hidro-2-5-metil-5-oxo-2-(oxo-4-fenil-2-4Hl 7-benzopiran-8-il) - 3-fura n-4-il 7 etilo
C„.H„nÕ„ PM = 420,4 / Fórmula 73 7
2 0 7 *- —
p.f. = 1532C; IV Vc = o RMN (éster e lactona) - 1755 cm\ Vc = o (pirona) = 1640 cm-1 RMN (CDCl ) δ em ppm em relação a TMS: 3H a 1 (t), 3H a 1,7 (d), 2H a 3,9 (q), 2H a 4,5 (s), 1H a 5,18 (q), 1H a 6,9 (s), 8H a 7,2 - 8,5.
Acido /“di-hidro-2,5-metil-5-oxo-2-(oxo-4-fenil-2-4H-/~l_7-benzopiran-8-il)-3- f uran-4-il_Tr oxiacético C22H16D7 PM = 392,39 /7Fórmula 74_7
098
2685-001-55 PT
p.f. = 257-259°C; IV V OH = 2400 cm'1, Vc = o (lactona) = 1740 cm 1, Vc = o (ácido) = 1710 cm 1, Vc = o (pirona) = 1620 cm'1; RMN (DMS0)é> em ppm em relação a TMS: 3H a 1,6 (d), 1H a 4 (interpermutável), 2H a 4,66 (s), 1H a 5,4 (q), 1H a 7,08 (s), ΘΗ a 7,2 - 8,4 (m).
Análise elementar calculada enco ntrada
Dimetil carbamotioato
H% 07Ó
67,34 4,11 28,55
67,20 4,00 de 0-/~di-hidro-2,5-metil-5-oxo-2-(oxo-4-fenil-2-4H-/~ l_7~benzopiran-8-il) - 3- f uran-4-ilo_/ C23H19N°5S PM = 421’46 /Fórmula 75_7
Vc
p.f. = 173-17520; IV Vc = o (pirona) = 1630 cm 1; RMN o (lactona) = 1740 cm , (CDC1 ) έ> em ppm em relação a
098
2685-001-55 PT
-63TMS: 3H a 1,66 (d),
8H a 7,2 - 8,4 (m). Análise elementar
6H a 2,8 (s) ,
1H a 6,16 (q),
1H a 6,8 (s), calculada : encontrada :
pc?
L /Ό
65,54
65,42
Hòf /0
4,70
4,52
N%
3,32
3,32
18,98 c ~í ~>P7,61
7,64
Exemplo 13
Acetilti ometi1-8-oxo-4-feni1-2-4 H-/~l_7~benzopirano C18H14D35
PM = 310,38 /“Fórmula 76_/
A uma mistura de 17,4 g (0,152 mole) de tioacetato de potássio em 120 ml de DMF adicionam-se 48 g (0,152 mole) de bromometil-8-fenil-2-4H-/~l_7-benzopiranona-4, em porçães, ao mesmo tempo que se agita. Esta á agitada durante 1 hora ã temperatura ambiente e em seguida vertida numa mistura de água-gelo. 0 precipitado obtido ê filtrado e recristalizado em acetato de etilo. Peso obtido: 38 g (rendimento: 80%); p.f. = 160SC; IV Vc = o (éster) = 1690 cm-1, Vc = o (pirona) = 1655 cm-1; RMN (CDCl ) â em ppm em relação a TMS: 3H a 2,4 (s), 2H a 4,5 (s), 1H a 6,9 (s), 8H a 7,2 - 8,4 (m).
Exemplo 14
Mercaptometil-8-fenil-2-4H-/~ 1_/-benzopiranona-4 C16H12°2S PM = 268,34 /“Fórmula 77_/
098
2685-001-55 PT
A uma mistura de 58 g (0,122 mole) de tioacetilmetil-8-fenil-2-4H-/l_/-benzopiranona-4 e 250 ml de etanol adicionam-se de uma vez 150 ml de etanol saturado em HC1 anidro. Esta é aquecida durante 18 horas em refluxo. Esta mistura é arrefecida e o precipitado obtido é aquecido e recristalizado em etanol. P_e so obtido: 59,7 g (rendimento: 97%); p.f. = 162SC0; IV Vc = = o = 1640 cm ; RMN (CDCl-j) & em ppm em relação a TMS: 1H a 2 (t), 2H a 4,1 (d), 1H a 6,8 (s), 8H a 7,2 - 8,4 (m) (interpermutável ).
Análise elementar p c/ L/o
H% 0% _S% calculada encontrada
71,62
71,45
4,51 11,92 11,95
4,48 11,84
Usando a mesma técnica, prepararam-se os seguintes compos tos :
Tioacetato de (οχο-4-fenil-2-4H-/~l_7-benzopiran-8-il)-metil_/ metilo ^19^16^4^ PM ~ /Fórmula 78_/
p.f. = 11C-C; IV Vc = o (éster) = 1720 cm \ Vc = o (pirona) = 1650 cm RMN (CDCl^) & em ppm em relação a TMS: 2H a 3,2 (s), 3H a 3,7 (s), 2H a 4,2 (s), 1H a 6,8 (s), 8H a 7,2 - 8,4 (m) .
098 ' 2685-001-55 PT
-65Acido ( οχο-4-f 61111-2-48-/-l_7-benzopiran-8-il) metiltioacêtico C18H14°4S PM = 326’37 /Fórmula 79_7
p.f. = 202-20420; IV V OH = 3100-2400 cm-1, IV Vc = o (ácido) = 1720 cm Vc - o (pirona) = 1640 cm RMN (DMSO)ó em ppm em relação a TMS: 2H a 3,2 (s), 2H a 4,25 (s), 1H a 6,8 (s), 9H a 7,2 - 8,4 (m).
Análise elementar rc/
L /0 σ7
22.
0% _S/ calculada enco ntrada
66,24 4,32
66,51 4,34
19,61 9,81
10,11
Oxalato de (dietilamino-2-etoximetil)-8-fenil-2-4H-/~l_7-benzopiranona-4 ^24^27^7 /Fórmula 8 0_/
PM = 441,48
p.f. = 162-1642C; IV Vc = o = 1660 cm-1; RMN (DMSO) em ppm em relação a TMS: 3H a 1,2 (t), 6H a 2,95 - 3,5 (m), a 3,8 - 4,2 (m), 2H a 5,05 (s), 2H a 5,4 (interpermutável),
7,1 (s), 8H a 7,5 - 8,5 (m).
s
1H
1H a
098
2685-001-55 PT
-66Análise elementar
C% H% N% calculada enco ntrada
65,29 6,16
65,18 6,10
3,17 25,37
3,07 /-/-Hidraxi-2-(hidroximetil)-1-etoxi_7 metil_/-8-fenil-2-4H-/—l_7-benzopiranona-4 C19H18°5 /Fórmula 81_/
PM = 326,33
p.f. = 1629C; IV V OH = 3300 cm IV Vc = o = 1620 cm 1,
RMN (DMSO) ò em ppm em relação a TMS: 5H a 3,3 - 3,7 (m), 2H a 4,5 (interpermutáuel), 2H a 5 (s), 1H a 6,93 (s), 8H a 7,2 - 8,2 (m).
Análise elementar calculada encontrada __Ç/_ H/ó o:·
69,93 5,56 24,51
70,00 5,57
Exemplo 15
Οχο-4-fenil-2-4H-/~ l_/-benzopiran-8-acetamida
PM = 279,28 /Fórmula 82/7
098
2685-001-55 PT
-67Uma suspensão de 5 g (0,0178 mole) de ácido οχο-4-fenil-2-4H-/”l_7benzopiran-8-acêtico em 180 ml de dioxano é aquecida até ss dissolver. Adiciona-se uma solução de 3,5 g (o,0124 mole) de Ν,N'-carboxildiamidazol em 30 ml de dioxano e a mistura é aque cida durante 1 hora a 80SC. Ela é então arrefecida a 20SC e ad_i cionam-se, lentamente, aproximadamente 10 ml (0,4 mole) de amoní aco anidro liquefeito a -33SC. A mistura é agitada durante 10 minutos a 20SC e em seguida durante 3 horas a 80SC. Esta é deixada repousar durante a noite*, filtrada, lavada com hexano, em s_e guida com solução quente de bicarbonato de sódio a 5%, e em seguida com água; em seguida é recristalizada em etanol. Peso obtido: 3,3 g (rendimento 66%); p.f. = 232-25830; IV V NH = = 3370 - 3200 cm IV Vc = o (ácido) = 1660 cm , Vc = o (piro na) = 1630 cmX RMN (CDCl^ + CF^COOD) á em ppm em relação a TMS: 2H a 4,33 (s), 9H a 7,5 - 8,7 (m), 2H a 11,5.
Análise elementar pcZ b/Q
H%
N%
0% calculada encontrada
73,13
73,13
4,69
4,69
5,01
5,00
17,19
Exemplo 16
0xo-4-fenil-2-4H-/~l_/-benzopiran-8-tioacet imida C17H13N°25
PM = 295,35 /“Fórmula 83_/
S
Faz-se borbulhar uma corrente de , durante 3 horas, nu ma mistura de 60 g (0,229 mole) de οχο-4-fenil-2-4H-/~l_T-benzopiran-8-acetonitrilo, 16,2 ml (0,116 mole) de trietilamina e 900 ml de piridina. Faz-se então passar uma corrente de azoto atra69 098
2685-001-55 PT
-68vés desta mistura e ela é em seguida vertida em 5 1 de água gel_a da, acidificada a um pH 5-6 com HC1, filtrada, lavada em éter, seca e cristalizada em DMF 6N. Peso obtido: 24,7 g (rendimento: 36%); p.f. = 223-2249C; IV V NH = 3250 e 3080 cm
IV
Vc = o = 1620 cm RMN (DMSO) 5 em ppm em relação a TMS: 2H a
4,15 (s), 1H a 6,9 (s), 8H a 7,2 - 8,4 (m), 2H a 9,4 (s).
Análise elementar
H%
N% c cí □ /3 calculada encontrada
69,13
69,22
4,44
4,38
4,74
4,80
10,83
10,86
10,68
Exemplo 17
F enil-2-/”(fenil-4-tiazol-2-il)metil_7-8-4H-/_l_/-benzopiranona-4 ^25^17^^2 PM = 395,46 /“Fórmula 84_/
Aquece-se durante cinco horas de refluxo, uma mistura de 5 g (0,0169 mole) de οχο-4-f enil-2-4H-/_l_/benzopiran-8-ti oacet_a mida, 4 g (0,0203 mole) de d-bromoacetofenona e 120 ml de metoxi. etanol, em seguida arrefece-se e deixa-se durante a noite a -20SC. □ sólido obtido ê filtrado e recristalizado em MIBC e em seguida em acetona. Peso obtido: 3,3 g (rendimento: 49%); IV Vc = o 1620 cm RMN (CDCl^)^ em ppm em relação a TMS: 2H a
4,7 (s), 1H a 6,75 (s), 14H a 7,1 - 8,3 (m).
Análise elementar
C/o
N/ó
0/a
S% calculada encontrada
75,92
75,73
4,33 3,54 8,09
4,23 3,52
8,11
8,31
098
2685-001-55 PT
-69Usando a mesma técnica prepararam-se os seguintes compostos :
Carboxilato de /~(οχο-4-fenil-2-4H-/_l_/-benzopiran-8-il) metil_/-2-tiazol-4-etilo C22H17
NO, S 4 /-Fórmula 85_/
PM = 391,43
p.f. = 152-15390; IV Vc = o (éster) = 1710 cm1, Vc = o (pirona) = 1640 cm ; RMN (CDC1-,) S em ppm em relação a TMS:
3H a 1,3 (t), 2H a 4,4 (q), 2H a 4,73 (s), 1H a 6,7 (s), 9H a
7,1 - 8,3 (m).
Acido /”( οχο-4-fenil-2-4H-^12^-benzopiran-8-il) metil-2-tiazol-4-carboxilico C20H15N°4S
PM = 362,38 /-fórmula 86_/
p.f. = 237-2409C; IV V 0H = 3100 a 2400 cm-1; IV Vc = o (ácido) = 1720 cm-1, Vc = o (pirona) = 1620 cm-1, RMN (DMSO)S em ppm em relação a TMS: 1H a 4,7 (s), 1H a 6,9 (s), 8H a 7,2 - 8,15 (m), 1H a 8,2 (s).
098
2685-001-55 PT
-70Análise elementar calculada encontrada
c% II Cí/ Γ1 /0 N% 0% C σ/ □ zo
66,10 3,61 3,85 17,61 8,82
69,83 3,60 3,87 3,60
Exemplo 18 /“οχα-4-fenil-2-4H-/“l_7-benzopiran-8-il) metileno_7-2-hidrazina carbotioamida c17 h13n302s
PM = 32 3,36 /“Fórmula 87_/
Uma suspensão de 5 g (0,02 mole) de (οχο-4-fenii-2-4H-/~l_7~benzopiran-8-il) carboxaldeldo em 120 ml de dioxano foi aquecida até à dissolução. Esta foi arrefecida a 2590, adicionou-se uma solução de 2 g (0,022 mole) de tio-semicarbazida em 40 ml de dioxano e aqueceu-se durante 5 minutos a 909C e em seguida deixou-ss regressar a 2590 agitando. 0 precipitado foi filtrado e recristalizado em metoxietanol. Peso obtido: 48 g (rendimento: 41%); p.f. - 258-26290; IV V NH = 3400 a 3100 cm 1, V C = 0: 7640 cm\
Análise elementar
0/0
H/
N%
0/ó calculada encontrada
63,14
63,12
4,05 13,00
4,04 13,00
9,90 9,92
9,87
Usando o mesmo método, preparou-se o seguinte composto:
098
2685-001-55 PT
-71r-imidazol-2-il-hidrazona bromidrato de (oxoDi-hidro-4,5-2
-4-fenil-2-4H-/~l_7-benzopiran-8-il) carboxaldeído
Vl 70rN4 °4 /“Fórmula 88_/
PH = 413,28
\_/
p.f. = 301-3033C; IV: V NH = 3300 cm-1; V 0 = N - 0 = = 0 = 1660 e 1640 cm RMN (DMSO) έ em ppm em relação a TMS:
2H a 3,4 (s), 4H a 3,8 (s), 1H a 7,1 (s), 10H de 7,3 a 9 (m do qual 1H ê interpermutável).
Análise elementar calculada enco ntrada
n c/ L/0 H% Br^o N% 0%
55,21 4,15 19,34 13,56 7,74
54,96 4,09 13,62
Exemplo 19 (oxo-4-tetra-hidro-2,3,5,6-4H-piran-2-il)-8-fenil-2-4H-/“1_/-benzopiranona-4 C20H16°4
PM = 320,33 /“Fórmula 89_/ ôn
090
2685-001-55 PT
-72Adicionaram-se em partes 20 g (0,08 mole) de οχο-4-fenil-2-4H-/—l_7-benzopiran-8-carboxaldeído a uma mistura de 22,8 g (0,16 mole) de trimetilsililoxi-2-butadieno-l, 3 e 12 g (0,088 m_o le) de ZnCl? anidro em 500 ml de dioxano anidro. Levou-se ao refluxo durante 8 horas sob azoto e em seguida deixou-se sob agi taçáo durante 48 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se um produto ligeiramente insolúvel e adicionou-se ao filtrado 1 litro de uma soluç2o de NaHCO^ a 5%. 0 produto insolúvel formado foi filtrado e o filtrado foi extraído usando acetato de etilo e em seguida seco e evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvida em 3D0 ml de metanol e levado ao refluxo durante 3 horas. Após ter sido arrefecida a 25SC, adicionaram-se 3,6 ml de ácido acét_i co e deixou-se este sob agitaçáo durante uma noite. Evaporou-se sob vácuo e recristalizou-se o resíduo em MIBC. Peso obtido:
9,2 g (rendimento: 30%); p.f. = 220-221SC; IV V C = 0 (piranona) = 7695 cm V C = 0 (pirona) = 1640 cm b RMN (CDCl^) è em ppm em relaçáo a TMS: 4H de 2,3 a 3,2 (m), 2H de 3,7 a 4,7 (m),
1H a 5,3 (dd), 1H a 6,8 (s), ΘΗ de 7,1 a 8,3 (m).
Análise elementar
C% H% 0% calculada encontrada
74,98 5,03 19,98
75,03 4,81
Exemplo 20 (Hidroxi-4-tetra-hidro-3>4,5,6-2H-piran-2-il)-8-fenil-2-4Hl 7-benzopiranona-4 C20H18°4 PM = 322,34 /Fórmula 90_7
0H
098
2685-001-55 PT
-73Aqueceu-se até à dissolução uma mistura de 6,8 g (0,021 mole) do composto do Exemplo 18, 116 ml de dioxano e 58 ml de metanol. Arrefeceu-se até 3520 e adicionou-se em partes 0,9 g (0,023 mole) de NaBH^. Levou-se então a refluxo durante 3 horas. Após se ter arrefecido, adicionou-se água e o precipitado obtido foi filtrado e recristalizado em isopropanol. Peso obtido: 3 g (rendimento: 43%) ; p.f. = 187-190SC; IV VOU 3400-3200 cm’b Vc = o = 1610 cm~^; RMN (CDCl-j)S em ppm em relação a TMS: 4H a 1 - 2,76 m; 4H de 3,2 a 4,4 (m, do qual 1H é interpermutável), 1H a 4,9 (dd) 1H a 6,8 (s), 8H de
Análise elementar
C% Hl calculada : 74,52 5,63 encontrada : 74,82 5,52
Exemplo 21
X _»
Acido oxo-4-(oxo-f6011-2-48-/-l/7-benzopiran-B-il)-4-buten-27,2 a 8,2 (m).
0%
19,85
-óico C19H12°5
PM = 320,29 /—Fórmula 9l/Z
Levou-se ao refluxo durante duas horas uma mistura de 2 g (0,0076 mole) de acatil-9-fenil-2-4H-/~l/^-benzop iranona-4, 1,4 g (0,019 mole) de ácido glioxílico e 25 ml de ácido acético. Es. ta mistura foi vertida em água e o precipitado formado foi filtrado. Este foi dissolvido a quente com uma solução de NaHCO-, a 5/o e acidificado usando ácido acético. 0 precipitado foi filtra do, lavado com água e recristalizado na mistura de dioxano-hexano. Peso obtido: 0,5 g (rendimento: 20,6%); p.f. = 217-218SC; IV V C = 0 (ácido) 1710 cm \ V C = 0 (cetona) = 1760 cm\ V 0=0 (pirona) = 1620 cm ; RMN (DMSO) $ em ppm em relação a TMS:
098
2685-001-55 PT
-741H a 3,8 (interpermutável), 11H de 6,5 a 8,5 (m)
Análise elementar calculada encontrada
C% H% 0%
71,24 3,78 24,98
71,17 3,52
Exemplo 22
Acido (oxo-4-feni1-2-4H-/”l/7-benzopiran-8-il)-2-hidroxi-2-acético C17H12°5 PM = 296’2Θ /Fórmula 92_7
Agitou-se, à temperatura ambiente durante 1 hora, uma mis tura de 8,75 g (0,134 mole) de cianeto de potássio, 125 ml de água, 1,25 1 de dioxano, 53 g (0,5 mole) de Na2C03 e 15,32 g (0,061 mole) de οχο-4-fenil-2-4H-benzopiran-8-carboxaldeido. Ad_i cionaram-se então 75 ml de ácido acético e agitou-se durante 6 horas à temperatura ambiente. Verteu-se em 4 litros de água. 0 precipitado obtido foi lavado com água e recristalizado numa mis. tura de ácido acético-água. Peso obtido; 2,5 g (rendimento: 14%); IV V 0H - 3450 cm1, V C = 0 (ácido) = 1720 cm1, V C = 0 (pirona) = 1620 cm 1j RMN (DMSO)S em ppm em relação a TMS: 1H a 3,4 (interpermutável), 1H a 5,6 (s), 1H a 7 (s), 9H a 7,3 - 8,3 (m, do qual 1H é interpermutável).
Análise elementar
0/ H% 0%
Calculada encontrada
68,92
68,98
4,08 4,19
27,00
098
26Έ5-001-55 PT
Exemplo 23
Acetato de (οχο-4-fenil-2-4H-/“l_7-benzopiran-S-il)-2-hidroxi-2-etil C19H16°5 PM = 324’32 /“Fórmula 93_7
Levou-se ao refluxo durante 5 horas, uma mistura de 29 g (0,098 mole) de ácido (οχο-4-fenil-2-4H-/~l_/-benzopiran-8-il)-2-hidroxi-2-acético e 35 ml de H„SO, concentrado em 585 ml de etanol. A mistura foi então vertida em água, extraida usando acetato de etilo, seca, evaporada e o sólido branco obtido foi recristalizado em MIBC-hexano. Peso obtido: 20,3 g (rendimento: 64%) ; P.F.,. = 13590.; IV: V 0H=3420 cm-1, V C=0 (éster) = K _1 =1730 cm , V 0=0 (pirona)=1640 cm
Exemplo 24
Acetato de ( oxο-4-f enil-2-4H-/~l__7benzopiran-8-il)-2-oxο-2-etil o C19H14°5 PM=322,3 /“Fórmula 94_/
Dissolveram-se 0,79 g (0,0077 mole) de CrO^ e 0,84 g (0,0077 mole) de clorotrimetilsilano, em 10 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se uma solução de 2,5 g (0,0077 mole) de acetato de (οχο-4-fenil-2-4H-/“l/7benzopiran-8-il)-2-hidroxi-2-eti69 098
2685-001-55 PT
-76lo em 20 ml de cloreto de metileno, ao mesmo tempo que se arrefecia a solução vermelha obtida. Esta foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e 50 minutos. 0 meio foi então pa_s sado numa coluna de sílica e eluido com CHCl^. Este foi evaporado e o resíduo foi recristalizado em hexano. Peso obtido:
0,9 g (rendimento: 36,3%); PF^ = 85-902C ; IV V 0=0 (éster)=1730 cm-1, V 0=0 (cetona)=1690 cm 1, V 0=0 (pirona)=1640 cm \ RMN (CDCl-j) S em ppm em relação a TMS: 3H a 1,3 (t), 2H a 4,3 (q) , 1H a 6,8 (s), 8H a 7,25 a 8,7 (m).
Exemplo 25 z
Acido (οχO-4-fenil-2-4h/~l_7benzopiran-8-il)-2-oxo-2-acetato C17H1O°5 PM=294,25 /“Fórmula 95_7
A mistura de 9,3 g (0,0288 mole) de acetato de (οχο-4-fenil-2-4H-/~l_/benzopiran-8-il)-2-oxo-2-etilo, 4,85 g (0,057 mole) de bicarbonato de sódio, 150 ml de etanol e 115 ml de água foi refluxada durante 4 horas e 30 minutos. 0 etanol foi então evaporado, adicionaram-se 150 ml de água, acidificou-se a mistura com l/2 de HC1 e o precipitado obtido foi filtra do e recrista lizado em dioxano. Peso obtido: 2,3 g (rendimento 27%), PFç = =232-23590, IV V 0=0 (ácido)=1740 cm'1, V 0=0 (cetona)=1690 cm'1, V 0=0 (pirona)=1660 cm 1. RMN (DMSO) 8 em ppm em relação a TMS: 1H a 7,3 (s), 9H a 7,4 a 8,5 (m, do qual 1H é permutável).
Análise elementar
C/b Η/b D% calculada : encontrada :
69,39
69,11
3,91
3,95
27,19
093
2685-001-55 PT
-77Exemplo 26
Propanoato de metil-2-(οχο-4-fenil-2-4H-/—l_/benzopiran-8-il)-2-metilo C20H18°4 PM=322,34 /Fórmula 96_7
Adicionou-se lentamente uma solução de 6,7 g (0,023 mole) de acetato de οχα-4-f enil-2-4H-/~l_7benzopiran-8-metilo em 120 ml de DMF, a uma suspensão de 2,33 g (0,0485 mole) de hidreto de sódio em 10 ml de DMF. Agitou-se durante uma hora à temperatura ambiente, em seguida adicionaram-se gota a gota 6,6 ml (0,1 mole) de iodeto de metilo em 5 ml de DMF. Agitou-se durante 6 horas à temperatura ambiente e em seguida adicionaram-se 6,6 ml de CIH^ em 5 ml de DMF. Agitou-se durante uma noite, adicionaram-se 15 ml de ácido acético, concentrou-se até 50 ml, adicionou-se água e extraíu-se o acetato de etilo. Secou-se, evaporou-se sob vácuo e recristalizou-se em metanol. Peso obtido: 3,5 g (rendimento 42%) ; PFK = 157°C; IV V 0 = 0 (éster) = 1720 cm-1, V 0=0 (pirona) = 1650 cm--'-; RMN (CDCl^) 6 em ppm em relação a TMS: 6H a 1,75 (s), 3H a 3,6 (s), 1H a 6,87 (s), 8H a 7,2 a 8,4 (m).
Exemplo 27 z _
Acido metil-2-(oxo-4-fenil-2-4H-/~benzopiran-8-il)-2-propiónico C19H16°4 PM=308,318 /“Fórmula 97_7
093
2685-001-55 PT
-78Durante 2 horas refluxou-se uma mistura de 5,7 g (0,0177 mole) de propanoato de metil-2-(αχο-4-fenil-2-4H-/ l/7benzopira_n -8-il)-2-matilo, 95 ml de ácido acético, 95 ml de ácido sulfúrico concentrado e 95 ml de ácido clorídrico concentrado. Isto foi então agitado durante 12 horas à temperatura ambiente e de novo leuado a refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se e filtrou-se o precipitado formada e estabilizou-se em 250 ml de uma soIlj ção de bicarbonato a 5%. Acidificou-se com l/2 de HCl e secou-se o precipitado, lavou-se com água e recristalizou-se em ácido acético. Peso obtido: 3,1 g (rendimento: 56,8%); PF^=255-260;
IV V 0=0 (ácido) = 1720 cm \ V 0=0 (piro na)=1620 cm-1; RMN (CF^COOD) β em ppm em relação a TMS: 6H a 2 (s), 9H de 7,6 a 8,6 (m), 1H a 11,7 (permutável).
Análise elementar
C% H% 0% calculada : 74,01 5,23 20,76 encontrada : 73,93 5,25
Fxemplo 28
Οχ O-4- f enil-2-4 H/~l_J7-benzopira η-8-carboxaldeí do ox ima C16H11ND3
PM=265,256 /Fórmula 98_/
Levou-se a refluxo, durante 1 hora, uma mistura de 10 g (0,04 mole) de οχο-4-fenil-2-4H-/~l_7benzopiran-8-carboxaldeído , 3,7 g (0,054 mole) de hidroclorato de hidroxilamina, 7,1 g (0,10 mole) de acetato de sódio, 20 ml de água e 40 ml de etanol. Após arrefecimento, o produto formado foi seco e recrist_a lizado em dioxano. Peso obtido: 6,3 g (rendimento: 59,4%); PFG=230-2389C; IV V 0H=3200 a 2800 cm'1, V 0=0; RMN (CF^COGD) δ em ppm em relação a TMS: 10 H de 7,8 a 9,5 (m).
098
2685-001-55 PT
Análise elementar calculada encontrada
72,44
72,74
H%
4,18
4,24
5,28
5,03
0;s
18,10
Usando o mesmo método, preparou-se o seguinte composto: Acetil-8 - fe ni1-2-4H-//l_/-benz op iranona-4-ox ima (8)
C17H13ND3 PM=27 0 9,282 Fórmula 99_/
ch3 'o/j N-OH Io)
Análise elementar
C% H% N% 0%
calculada : 73,10 4,69 5,02 17,19
encontrada : 73,00 4,70 4,99
Exemplo 29 (Morfolin-4-il)-3-(oxo-4-fenil-2-4H-/~ l_/-benzopiran-8-il) - 2-qlutaronitrilo ^24^21^3^3 PM=399,43 //Fórmula 100_7
098
2685-001-55 PT
-80Adicionou-se gota a gota uma solução de 1,33 g (0,025 mole) de acrilonitrilo em 10 ml de dioxano a uma mistura de 7 g (0,02 mole) de ( mo r foi i η-4-il)-( oxo-4-fe nil-2-4 H-/-l_7benzopira_n -8-il)-2-acetonitrilo. Após 18 horas à temperatura ambiente, filtrou-se um material ligeiramente insolúvel e evaporou-se sob vácuo. 0 resíduo foi recristalizado em isopropanol. Peso obtido: 3,1 g (Rendimento: 38,8%); PF^=110aC; IV V C=N=2250 cm
V 0 = 1640 cmb RMN (CDCl^) é> em ppm em relação a TMS: 8H de 1,8 a 3,2 (m); 4H a 3,9 (t), 1H a 7 (s), 8H de 7,4 a 8,6 (m). Exemplo 30
Acido oxo-4-(oxo-4-fenil-2-4H-/~l_7benzopiran-8-il)-4-butirico C19H14°5 PM=322,3 //Fórmula lOlJ7
Durante 4 horas refluxou-se uma mistura de 3 g (0,0075 m_o le) do composto do Exemplo 29, 30 ml de ácido clorídrico 6N e 30 ml de ácido acético. Este foi então vertido em água e gelo, o produto foi seco, colocado numa solução de NaHCO^ a 5% e acidif_i cado. 0 precipitado formado foi seco e recristalizado na mistura de MIBC-dioxano. Peso obtido: 1,1 g (Rendimento: 45,5%); PFF=207-209SC; IV V C=o (ácidc=1720 cm-1, V 0=0 (cetona)=1680 cm-1, V 0=0 (pirona)=1620 cm-1; RMN (DMSO) 8 em ppm em relação a TMS: 4H de 2,4 a 3,6 (m), 1H a 7,1 (s), 8H de 7,4 a 8,4 (m), 1H a 12,1 (permutável).
Análise elementar calculada : encontrada :
70,80
70,50
4,38 4,43
24,82
098
2685-001-55 PT
-81Exemplo 31
Acido hidroxi-4-(oxo-4-fenil-2-4H-/“ l_/benzopiran-8-il )-butírico C19H16°5 PM=324,32 /“Fórmula 102_7
Por tratamento de 5 g (0,0155 mole) do produto do Exemplo 30 com 9,5 g (0,0468 mole) de isopropilato de alumínio em 1D0 ml de isopropanol e 40 ml de dioxano durante 6 horas ao refluxo, obteve-se 1,9 g de isopropil-hidroxiéster (PF^, = 145SC) após recris talização em hexano. Este foi colocado em 10 ml de água, 17 m com 0,45 g de bicarbonato de sódio. 0 meio foi levado a refluxo durante 4 horas e 30 minutos, evaporado e o resíduo foi recoloca do em água. 0 material insolúvel foi filtrado, acidificado com ácido acético, seco e recristalizado em dioxano. Peso obtido:
0,7 g PF„ = 198-2023C; IV V 0H=3350 cm-1, V 0=0 (ácido)=1700 cm-1,
L _ ι
V 0=0 (pirona)=1620 cm ; RMN (DMSO) S em ppm em relação a TMS:
4H de 1,7 a 2,9 (m), 2H de 5,3 a 5,8 (m, do qual 1H é permutável), 1H a 7,1 (s), 8H de 7,4 a 8,4 (m), 1H a 11,8 (permutável).
Análise elementar calculada encontrada
c% H% 0%
70,36 4,97 24,67
70,56 4,72
Exemplo 32
Propionato de acetamido-2-etoxicarbonil-2-(oxo-4-fenil-2-4H-/“l_7benzopiran-8-il)-2-etilo C25H25
N0?
PM=451,46 /“Fórmula 103_/
098
2635-001-55 PT
Adicionaram-3e 17,5 g (0,08 mole) de acetamidomalonato de dietilo a 20SC em 20 minutos a uma suspensão de 3 g (0,08 mole) de hidreto de sódio em 100 ml de tolueno. Deixou-se sob agitação durante 1 hora e em seguida adicionaram-se em 1 hora 25 g (0,08 mole) de bromometil-8-fenil-2-4H-/~l_/benzopiranona-4. L_e vou-se isto a refluxo durante 8 horas e em seguida filtrou-se a quente. 0 filtrado foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi colocado em água, o sólido foi seco e recristalizado em etanol. Peso obtido: 24,4 g (Rendimento: 67,6%); PFl/ = 200SC; IV V NH = =3370 cm V 0=0 (éster)=1720 cm e 1760 cm- , V 0=0 (amida)= =7670 cm 1, V 0=0 (pirona)=1640 cm \
Exemplo 33
Hidroclorata de ácido amino-2-(οχο-4-fenil-2-4H-/_l_7benzopiran-8-il)-3-propiónico C18H16C1N04 PM=345,78 /“Fórmula 104^7
Levou-se a refluxo durante 4 horas, uma mistura de 10 g (0,022 mole) do composto do Exemplo 32 e 400 ml de l/2 HC1. De69 098
2685-001-55 PT
-83pois de uma noite de descanso, o precipitado formado foi seco e recristalizado na mistura de ACOH-água. Peso obtido: 4,4 g (Rendimento: 57,6%), PFG=2439C; IV V OH, N H^ + ^ = 35 00-2 5 00 cm-1, V 0=0 (ácido)=1740 cml, V 0=0 (pirona)=1625 cm j RMN (DMSO) á
em ppm em relação a TMS de 7,4 a 10 (m, do qual : 3H de 3,4 a 4,4 (m), 1H a 7,1 (s) , 1H
4H são permutáveis).
A nálise elementar
C% H% 01% N% 0%
calculada : 62,52 4,66 10,26 4,05 18 ,51
encontrada : 62,66 4,89 10,35 4,11
Seguindo o protocolo experimental delineado no Exemplo 1 supra, prepararam-se os seguintes compostos.
Acido 2-(2-aminofenil)-4-oxo-4H-/l_/benzopiran-8-acético
C17H13N04 PM 0 295,28 /Fórmula 105_7
(C/L 'O Ίΐ NH2
HOOC-^ (o)
PFg = 1899 V c; IV 00=0 (ácido) 1710 -1 cm , ύ C = 0 (pirona,
= 1610 cm 1
Análise elementar
C/ú H% N /□ 0/
calculada: 69,14 4,44 4,74 21,61
encontrada : 68,92 4,25 4,45
Acido 2-(2-clorofenil)-4 -ox o-4 H- Z”i_7 -benzopiran-8-acético C17HllCl°4
PM
314,715 /Fórmula 1O6_7
098
2685-001-55 PT
PFr = 1692C;
b -1 = 1620 cm ; (s), 8 H de 7
IV )C = 0 (ácido) = 1710 cm-1; H = 0 RMIM (DMSO) S em ppm relativamente a TMS 5 a 8,7 (m), 1 H a 11,7 (permutável).
(pirona) 2H a 4,
Análise elementar
Ησ/ /°
Cl% calculada encontrada
64,87
65,09
3,52
3,48
11,27
11,53
0,34
Acido 2-(2-clorofenil)-4-oxo-4H-/~l_7-benzopiran-8-acético C17H11C1Q4
PM = 314,715 /“Fórmula 107_/
HOOC
Cl
PFp = 220-22290 b _ i na) = 162 0 cm a 4 (s), 1 H de vel).
IV i) C = 0 (ácido) = 1730 cm ; d C = 0 (piro RMN (DMSO) à em ppm relativamente a TMS: 2 H
7,5 (s), 7 H de 7,3 a 8,3 (m), 1 H a 13 (permut
Análise elementar calculada encontrada
C /3
64,87
64,59
H%
3.52
3.53
Cl%
11.27
11.28
0,34
098
2685-001-55 PT
Acido 2-(2-acetamidofenil)-4-oxo-AH-/-l_/-benzopiran-8-acético C19H15ND5 /~Fórmula 109_/
HOOC
PM = 337,318
PFq = 196-2019C; da) = 1660 cm ; ppm relativamente (s) , 7 H de 7,3 a (permutável).
IV 0 C = 0 (ácido) = 1720 cm b \) C = 0 (amiC = 0 (pirona) = 1620 cm ; RMN (DMSO) <5 em a TMS: 3H a 2 (s), 2 H a 3,8 (s), 1 H a 6,5 8,2 (m), 1 H a 8,8 (permutável), 1 H a 11,5
Análise elementar calculada encontrada
c% H/ Cl/ 0/
67,65 4,48 4,15 23,72
67,42 4,24 4,11
Acido 2-(4-acetilfenil)-4-OXO-4H-/-l_7-benzop iran-8-acé tico
PFç = 253-255SC; IV J C = em ppm relativamente a TMS
7,7 a 8,5 (m).
(pirona) = 1620 cm'1; RMN (CF^CODD)^ 3 H a 2,8 (s), 2 H a 4,3 (m), 8 H de
098
2685-001-55 PT
Análise elementar calculada encontrada
-86C/ó H/o O/ó
70,30 4,38 24,82
70,61 4,31
Acido 2-(3-acetamidofenil)-4-oxo-4H-/ l_/-benzopiran-8-acético C19H15N°5 /Fórmula 111_7
HOOC
PM = 337,318
NH-C-CH.
284-28890 IV O C
-1 .
PF (ácido) = 1720 cm C = 0 (amida + +pirona) = 1630 cm x; RMN (DMSO) δ em ppm relativamente a TMS:
H a 2 (s), 2 H a 4 (s), 1 H a 6,8 (s), 7 H de 7,1 a 8,1 (m),
H a 9,8 (permutável), 1 H a 12 (permutável).
Análise elementar calculada enco ntrada
Co/ /O
67,65
67,70 /°
4,48
4,40
Ν/υ
4,15
4,12
23,72 z _ _
Acido 2-(2-dietilaminoetoxifenil)-4-oxo-4H-/~!_/-benzopiran-8-
-acético
C23H25C1N°5 PM = 431,903 /Fórmula 112_7
(cloridrato) 0
HOOC
098
2685-001-55 PT
-87PFn = 1780-182SC C.(cloridrato); IV 90 = 0 (ácido) = 1720 cm1; G — 1
90=0 (pirona) = 1640 cm , RMN (DMSO) δ em ppm relativa mente a TMS: 6 H a 1 (t), 6 H de 2,8 a 5,8 (m), 1 H de 3,9 a 4,2 (m),
H de 6,8 a 8 (m), 1 H a 11 (permutável).
Análise elementar
C% H% 01%
J/o
0/ calculada encontrada
63,96 6,07
63,96 6,12
8,21 3,24 18,52
8,19 3,24
Acido 2-(3-nitro-4-clorofenil)-4-ox o-4 H-/~l_/-ben z opiran-8-acético C17H10C1N°4 /“Fórmula 113_%
PM = 359,715
PFr = 232 - 234QC; IV = 0 (ácido) = 1720 cm1; R=0 (pi— 1 rona) = 1640 cm ; RMN (DMSO) S em ppm relativamente a TMS: 2 H a 4 (s), 7 H de 7 a 8,8 (m), 1 H a 12,1 (permutável).
Análise elementar
H.·’
01%
N% calculada encontrada
56,76 2,80 9,86
56,82 2,69 9,78
3.89 26,69
3.90
Acido 2-(2,4-dimetoxifenil)-4-oxo-4H-/l/Z-benzopiran-B-acético
098
2635-001-55 PT
-88- - - -''í?
PFg = 225-2279C; IV )C = 0 (ácido) = 1710 cm 1 ; i) C = 0 (piro-
na) = 162 0 cm-'' ; RMN (DMS 0) δ em ppm relativamente a TMS: 2 H
a 3,5 (s), 3 H a (permutável). 3,9 (s) , 3 H a 4 (s), 7 H de 6,8 a 8,1 H a 12,2
Análise elementar
C^o H% 0%
calculada * 67,05 4,74 28,21
encontrada 67,23 4,63
Acido 2-(4-dimetilaminoetoxifenil)-4-oxo-4H-/~l_7-benzopiran-S-acético C23H26C1N°2 (cloridrato)
PM
431,92 /“Fórmula 115_7
HOOC
ch2-ch2-n^ c2h5 c2h5
PFj-, = 194-19990 (cloridrato); IV 0 C = 0 (ácido)
- 0 (pirona) = 1630 cm
1720 cm
RMN (DMSO) § em ppm relativamente a TMS: 8 H de 3 a 4,7 (m), 8 H de 6,8 a 8,3 (m), 1 H de 10,4 a 10,8 (permutável).
Análise elementar calculada encontrada
63,96
63,50
H%
Cl
0%
6,07 6,04
8,21
8,30
3,24
3,45
18,57 z - —
Acido 2-(4-carbamoilfenil)-4-oxo-4H-/~l_/-benzopiran-8-acótico C18H13 no5
PM =
323,292 /“Fórmula 116_7
098
2685-001-55 PT <<
í 2 0
PF„ = 228-29020; IV k=0 (ácido) = 1710 cm ; —1 da + pirona ) = 1640 cm
C = 0 (amiflnálise elementar
C%
H%
N% calculada encontrada
66,87 4,05
66,35 4,35
4,33 24,75
4,46
X ___ __ __ __
Acido /~/~metil-2-tiazolil-4/7-4-fenil/7-2-oxo-4-4H/_l/7benzopiran-3-acético C21H15
N0, S 4 /—Fórmula 117/7
PM = 377,398
HOOC
CHPFr = 246-248°C;
L1 — ] na) - 1620 cm ; a 4 (s) , 1 H a 7 vel).
IV Oc = 0 (ácido) = 1720 cm'1; H = 0 (piroRMN (DMSO) S em ppm relativamente a TMS: 3 H (s), 8 H de 7,1 a 8,1 (m), 1 H a 12,6 (permutáAnâlise elementar
C/j H/o N;a
0%
-r/
7o calculada encontrada
66,83 4,01
66,73 3,95
3,71 16,96 8,50
3,66 8,56
098
2685-001-55 PT
-90A c i do 2-(2-clorofenil)-4-oxo-4H-/~l_/-benzopiran-8-acético
PFr = 173-1759C;
L _ j.
na) = 1620 cm ; a 3,25 (s), 2 H a 12,3 (permutável)
IV 10 = 0 (ácido) = 1710 cm 1; 10 = 0 (piroRMN (DMSO) 5 em ppm relativamente a TMS: 6 H 4 (s), 1 H a 7 (s), 7 H de 7,2 a 8 (m), 1 H a
Análise elementar
C% H% N/ 0%
calculada : 64,95 4,88 11,96 18,22
encontrada : 64,72 4,85 12,04
Acido 2-(2-amino-4-tiazolilfenil)-4-oxo-4H-/~l_/-benzopiran-8-acético C20H14°4S /“Fórmula 119_7
PM = 378,388
HOOC
NH,
PFr = 263-265SC;
— 1 na) = 1620 cm ; a 4 (s), 11 H de mutável).
IV 1 C = 0 (ácido) = 1710 cm-1; 1 C = 0 (piroRMN (DMSO) S em ppm relativamente a TMS: 2 H a 8,2 (m, com 2 H permutável), 1 H a 12,9 (pe_r
093
2685-001-55 PT
Análise elementar calculada encontrada
-91-
C% H% 0%
67,05 4,75 28,21
67,70 4,54 7,12
Acido 2-(3,5-dimetoxifenil)-4-oxo-4H-/~l_T_benzopiran-8-acético
na) = a 3,9 vel).
261-263SC; IV 00=0 (ácido) = 1720 cm 1; Oc = 0 (piro1630 cm-1; RMN (DMSO)δ em ppm relativamente a TMS: 6 H (s), 2 H a 4 (s), 7 H de 6,5 a 8 (m), 1 H a 12,9 (permutáAnâlise elementar calculada encontrada
0Z2
67,05 4,74 28,21
67,20 4,54
Acido 2-(4-piridil)-4-oxo-4H- -benzopiran-8-acática C16HliN°4
HOOC
/“Fórmula 121_J7
098
2685-001-55 PT »=»
Pf r G na) TMS : = 275-277SC; IV = 1600 cm ; RMN 2 H a 4 (s), 8 i C = 0 (ácido) = 1720 (D MS 0 + Cf3C00D)S em H de 7,3 a 8,8 (m). cm 1C = 0 (piro ppm relativamente a
Análise elementar
C% H% N% 0%
calculada : 68,32 3,94 4,98 22,76
encontrada : 67,94 4,09 5,12
A eido 2-(2-piridil)-4-OXO-4H-/-1_7_benzop iran-8-acético C16HllN04
PM = 281,256 /“fórmula 122_/
(pirona) - 1640 cm RMN (DM50)á em ppm relativamente a TMS:
H a 4,1 (s), 1 H a 7,2 (s), 8 H de 7,25 a 9 (m), 1 H a 13 (per mutável).
Análise elementar calculada encontrada
Cí
68,32
68,50
H/
3,94
3,89 n;
4,98
4,86
0/í)
22,76
Acido 2-(4-hexilfenil)-4-ox o-4 H-/~1_7-benzop iran-8-acé tico C23H24°4 /“fórmula 12 3_7
HOOC
PH = 364,422
(ch2)5-ch3
-9365 098
2685-001-55 PT
PFC = 154-15690; na) = 1620 cm 1;
IV 0C = 0 (ácido) = 1720 cm QC - 0 (piroRMN (DMSO) S em ppm relativamente a TMS: 13 H de 0,7 a 2,8 (m), 2 H a 4 (s), 1 H a 7 (s), 7 H de 7,2 a 8,1 (m), 1 H a 12,9 (permutável).
Análise elementar calculada enco ntrada
75,80
75,58
H%
6,64
6,49
17,56
Acido 2-( 3-metil f enil )-4-oxo-4H~2
-benzopiran-8-acético C18H14°4 /“Fórmula 124_/
HOOC
252-254QC; IV '
_1
1620 cm ; RMN
(s), 2 H a 4,5
PM = 294,292
CH.
IV 0 C = 0 (ácido) = 1720 cm 73C00D)S em ppm reJ
C = 0 (piroPFo na) a 2 ,
Análise elementar calculada encontrada
73,46
73,74
4,80
4,86
21,75
Acido 2-(4-benzoilfenil)-4-oxo-4H-/~l_/-benzopiran-8-acético C24H16°4 PM = 394’36θ / Fórmula 12 5_/
D9S
2685-001-55 PT
PFn = 257-25920; IU ^0=0 (ácido) = 1720 cm L> ι zoil) = 1650 cm ; C = 0 (pirona) = 1620 cm ; em ppm relativamente a TMS: 2 H a 4,5 (s), 13 H
C = 0 (benR MN (CF^COOD)^ de 7,5 a 8,7 (m)
Análise elementar calculada encontrada
C% H% 0%
74,99 4,20 20,81
75,11 4,09
Acido
2-(4-undecilfenil)-4-oxo-4H-/~l/-benzopiraπ-8-acético C28H34°4
PM = 434,552 /“Fórmula 126_/
PFg = 150-15290 ; IV 0C = 0 (ácido) = 1710 cm-1; d C = 0 (pirona) = 1620 cm P RMPJ (CF-jCOOD)S em ppm relativa mente a TMS:
H de 0,6 a 1,7 (m), 2 H a 4,5 (s), 8 H de 7,5 a 8,4 (m).
Análise elementar calculada encontrada
C/ó _H/_ Q%
77,39 7,89 14,73
77,34 7,87
Acido nitro-3-^enil-4-fenil)-2-oxo-4-4H-/~l_/benzopiran-8-acético
098
2685-001-55 PT
-95-
PFG = 270-27290; IV ) C = 0 (ácido) = 1720 cm1; D C = 0 (piro-
na) = 1620 cm 1; RMN (DMSO)S em ppm relativamente a TMS: 2 H
a 4 (s), 12 H de 7,2 a 8,7 (m), 1 H a 12,9 (permutável).
Análise elementar
C70
Ho/ /0
N%
0% calculada encontrada
68,88 3,77
68,72 3,66
3,49 23,92
3,35
Ácido 2-(4-trifluorometilfenil)-4-oxo-4H-/“1_7-benzopiraη-8-acético C18H11F3°4 PM = 34θ’26θ /“Fórmula 128_7
PFC = 216-218QC; IV C = 0 (ácido) = 1720 cm >) C = 0 (piro-
na) = 1640 cm-1; RMN (DMSO)S em ppm relativamente a T MS : 2
a4(s),8Hde7,la 8,4 (m), 1 H a 12,8 (permutável) •
Análise elementar
C/o F/ 0%
calculada : 63,07 3,18 16,37 18,38
encontrada : 63,02 3,32 16,37
Acido 2-(4-dimetiltriazenil fenil)-4-oxo-4H-/~l_/-benzopiran-8-acgCloo
098
2685-001-55 PT
-96-1
IV ) V = 0 (ácido) = 1720 cm ; D 0 = 0 (pirona) = 1620 cm”* 1; RMN (DMSO) β em ppm relativamente a TMS: 6 H a 3,3 (m), 2 H a 4 (s), 1 H a 7 (s), 8 H de 7,2 a 8,1 (m), 1 H a 12,8 (permutável).
Análise elementar calculada : encontrada :
PF„
209-21190;
-1 .
64,95
64,75
H%
4,88
4,95
N%
11,96
12,25
18,22
Aeido 2-(3-nitro-4-metoxifenil)-4-oxo— 4 H —l_7-benzopiran-8acêtico
C1DH.,NO„ PM = 355,292 //Fórmula 130_7
D 1 > /
PFc na) 7 H = 254-25690; = 1620 cm 1; de 7,1 a 9 (m) IV RMN l . i)C=0 (ácido) = 1720 (CF3C00D): 3 H a 4,1 -1 c m (s), ; QC = 0 (piro-
2 H a 4,3 (s) ,
Análise elementar
C% H% N% 0/3
calculada 60,85 3,69 3,94 31,52
encontrada 61,07 3,68 4,16
Acido 2-(4-terbutilfenil)-4-oxo-4H -benzopiran-8-acético C21H20°4
HOOC
/—Rârmula 131_7
9 098 -JfcS
2605-001-55 PT
P = 97 =
PFG = 240-242SC; IV 0 C = 0 (ácido) = 1720 cm1; C = 0 (piro-
na) = 1610 cm-1; RMN ( D MS 0) & em ppm relativamente a TMS : 6 H
a 1,2 (s), 2 H a 4,5 mutável). (s), 8 H de 7,1 a 8,3 (m), 1 H a 12,9 (per-
Análise elementar
C% H%
calculada : 74,98 5,99 19 ,03
encontrada : 74,76 5,85
Obviamente, à luz dos ensinamentos anteriores, sõo possí-
veis numerosas modificações e variações do presente invento. De verá portanto entender-se que no âmbito das reivindicações anexas, o invento poderá ser posto em prática de modos diferentes dos aqui especificamente descritas.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Processo de preparação de um composto de fórmula (I) :
    na qual:
    X ê N, 0, Se ou S(0) , onde n é 0, 1 ou 2;
    R^ é H; alquilo C^_2; naftilo; fenilo; fenilo substituído por pelo menos um membro escolhido do grupo consistindo em halogéneos, alquilo trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi
    C1_6, -(· alquileno C^_g -) COOR^ g , nitro, -(- alquil carboilamino 0^ benzoílo, -(-alquil)carboílo C^ g, CONR^gR^^, (onde R^g e são, cada um independentemente um do outro, H ou alquilo C^_g), NRl0Rll’ -i^N-NR^gRii, fenilo substituído por pelo menos um átomo de halogéneo, fenol, -0-(- alquileno Cl-6 NR10Rll ’ tia~ zolilo e tiazolilo substituído por alquila 0 ou amino; ou R i — D 1 é pirridilo; pirridilo substituído por pelo menos um membro seleccionado do grupo consistindo em alquilos g e halogéneos; trifluorometilo; benzoílo ou benzilo;
    R2 é H; fenilo; 0H; alquilo C^_^; ou alcoxi C ; R^ e R^ são, cada um independentemente um do outro, H, alquilo g, 0H, alcoxi /-6 otJ halogéneo;
    R^ é H; alquilo C^ 3; CN; ou COOR^gj
    Rg é H; alquilo /_g ; OH; -(-alquileno / 3 )- C N; COOR^gJ -0-00-(- alquilo C^ g) ;
    ou R e Rg em conjunto são um grupo ^CR^gR^ ou um grupo =N0H ou um grupo =0 ou um grupo =CHR^2 (onde R^2 ê fenilo, pirri dilo, fenilo substituído por pelo menos um membro seleccionado do grupo consistindo em átomos de halogéneo, trifluorometilo e
    69 098
    2635-001-55 PT
    Γ\
    -99alquilos C^ ou pirridilo substituído por pelo menos um membro seleccionado do grupo consistindo em átomos de halogêneo, trifluorometilo e alquilos C^ / ;
    R? é H; CHO; COOR ; -CH=CH-COOR^Q;
    -P(O)(OR QR )2; (onde R^^ e R^ são, independentemente um do outro, H; fenilo; fenilo substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C^_^ ou um grupo -COOR^g, -CO-O-CH( CH )-COOR^ q , morfolino, -C ( CH^ OH) (CH^ ) , imidazolinilo, -( alqu_i leno C^ £-}-0H, -(-alquileno / ^-)-COOR^g ou alcoxi C^ ou no qual ^13 6 ^14* Bm conJun^°. com ° átomo de azoto ao qual estão ambos ligados, formam um imidazolo ou um l\l-(· alquil C^ piperazinil o ;
    ou
    R? é -CO -(-alquilo C^ g); -S-(alquilo C^ ^); -SR;
    -S-CO-( alquilo C^ g ; -S -(· CH2 ^-^COOR^g (com 0 <m 4-6) 5 -COO -(al_ quileno C^ _6 )-NR^ QR ; -0-(- alquileno C^_6 NR gR^ 5 “^lO^ll’ alquilo C^_^ ; -C OI\!R^ qR·^ » -CSNR^gR^^; tiazolilo; tiazolilo substituído por pelo menos um membro seleccionado do grupo consistindo em -NH2 , alquilo C^ fenilo e COOR^gj -NH-CO-( alquilo £/_}); ou ( alquileno C j / CH( NH2 (COOH) ) ; ou
    -CR^R^R? ê um grupo de uma das fórmulas
    0- OH
    69 098
    2685-001-55 PT χ
    -100onde 0 é pelo menos um membro seleccionado do grupo consistindo em H, COOR^gj fenilo; -0-( alquileno C^ ^-^COOR^g,- alquilo 3; -O-CS-NR1gR11; -0-(-alquileno c _ 3 WR i ’ QH>
    alcoxi ; e ’ ou onde quaisquer dois de R^, R^, R^, R^ e R? em conjunta formam um anel benzeno; ou um anel benzeno substituído por -(alquileno C^ ^-^-COOR^gJ -(-alquil C^_34-0H, COOR^g ou -(- a^0u·^— no 4 ^0-CO -(-alquilo C^ ; ou um sistema naftaleno; ou um sistema naftaleno substituído por -(-alquileno C ^9-COOR^g, -( a1. quil Cj__39-0H, COOR1O ou -(-alquileno C^ 0-C0-(-alquilo C^ ^) ; dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, com a condição de quando -CR^R^R^ está situado na posição 8 da fórmula (l) e X é 0 ;
    (i) quando R^ B R£ são todos H e R? é CN, R^ é diferente de fenilo, 2-tenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-metoxifenilo, para-tolilo, 2-furilo, 2-naftilo, 4-metoxifenilo, benzilo, metilo ou ciclo-hexilo5 (ii) quando R£, R-j, R^, R^ e R^ são todos H e R? é COOH, R^ é diferente de fenilo, 2-tenilo, 3-metoxifenilo, 3,4-dimetox_i fenilo, 2-furilo, para-tolilo, 2-naftilo, 4-metoxifenilo, ciclo-hexilo, benzilo ou metilo;
    (iii) quando Ro, R,, R, , fL e R^ são todos H e R-, é -C0-O-CH^CH^-N(C^H-)^, ê diferente de fenilo, 2-tenilo, para-tolilo ou 4-metoxifenilo;
    (iv) quando Rz» R-j, R^, R- e R^ são todos H e R? é -C0-O-CH2CH2-N_0 , R^ ê diferente de fenilo;
    (v) quando R2, Rj, R^, R- e R^ são todos H e R^ ê -C0-0-(-C H2 ( C H^ ) 2 j R^ á diferente de fenilo;
    (vi) quando R , Rx, R , R_ e R são todos H e R_ é -C0-0-CzHç-, R^ é diferente de fenilo;
    (vii) quando R2, Rj, R^, R- e R^ são todos H e R? é -CD-O-CHj, Rj_ ê diferente de fenilo ou 2-tenilo;
    (viii) quando R2, R^, R^, R^ e R^ são todos H e R? ê -CD-
    69 090
    2685-001-55 PT
    -101-0-Na, Rjl ê diferente de fenilo;
    (ix) quando Ry , R-j, R^, R5 2 Rg Ξ^ο todos H e Ry é -00-O-CHyCHyOH, R^ é diferente de fenilo;
    (x) quando Ry, R,, R^, R^ e R^ são todos H e Ry á -00-NH-CHyCHy N (Cy H5 ) 2 , Rj- & diferente de fenilo;
    (xi) quando R2, R^, R^, R^ e R^ são todos H, R^ é metilo na posição 6 da fórmula (i) (6-CH^) e Ry é COOH, R^ é diferente de fenilo;
    (xii) quando R2, R^, R^ e R^ são todos H, R^ ê 6-CH^ e Ry é COOH, é diferente de fenilo;
    (xiii) quando Ry , R^, R^ e R^ são todos H, R^ é 6-CH^ ou 6-OCH-j e Ry é -C O-O-CHy CHy-N (Cy H^ ) y , R^ á diferente de fenilo;
    (xiv) quando Ry e R^ são H, R^ é H ou 6-CH^, R^ é metilo, R é -COOC-H, e R- é -CQOC„H„, R1 ê diferente de fenilo;
    (xu) quando Ry e R^ são H, R^ é H ou 6-CH,, R^ é H, R^ é
    CH, e © é COOH, R, ê diferente de fenilo;
    > 7 1 (xui) quando Ry, R^, R^ e R^ são todos H, R^ é CH^, e Ry é -CO-G-CH CH N(CyH ) , R^ é diferente de fenilo;
    (xvii) quando R„, R,, R. e R„ são todos H, R, e R, são Z J h t Z> b =0, R1 e diferente de fenilo;
    (xviii) quando Ry, R,, R^ e R^ são todos H e -CR-R^Ry é -CH=CH-COOH, -CH=CH-C00CHyCHyN(C2H ) , -CH=CH-C00-CHyCHylO) ,
    -CHyCH(COOCyH^)y ou -CHyCHyCOOH, é diferente de fenilo;
    (xix) quando R„ e R, sSo ambos H, R é 6-CH ou 6-OCH , Z J H· > -x
    R, e R~ são H s R_ á Ci\l, R. é diferente de fenilo;
    (xx) quando Ry e R , são H, R é 6·
    OCH-, ou 6-0H e R- e R, ão H e Ry é COOH, Rj_ é diferente de fenilo;
    quando Ry ê fenilo, R, e R^ são H, R_ e R^ são =0, (xxi) i CN □ compreender:
    ou R. é CN ou COOH, R, á diferente de fenilo, caracterizado por
    O X
    a) partindo do brometo correspondente que á feito reagir com um composto alcalino de ciano obter-se 0 correspondente ni-
    69 098
    2685-001-55 PT
    -102άι trilo; estes nitrilos podem ser depois hidrolisados para se obterem os correspondentes ácidos carboxílicos que podem ainda ser transformados nos seus derivados, ou
    b) fazer reagir ou com trietilfosfito e o brometo correspondente com uma amina em seguida hidrolisar, ou
    c) um álcool fazer reagir o brometo correspondente com um tiol ou
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por na fórmula (i) ser alquilo ou feniio substituído por alquilo halogéneo, trifluorometilo, hidroxi, aicoxi ou nitro;
    R10=Rll=H’
    Rou R ser H; R ‘3 serem com
    R^ ser um grupo que se metaboliza in vivo para pro.
    porcionar uma função acidica no núcleo flavonóide.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por na fórmula (i) R^ ser feniio substituído por um átomo de halogéneo.
  4. 4 - Processo de acordo com a do por na fórmula (i), R? ser -CHO, -CH2CC00Rg ou -CONR^gR^^.
  5. 5 - Processo de acordo com a ção de compostos de fórmula (ll) :
    reivindicação 1, caracteriza -COOR1O, -P(Q)(DR10R11), reivindicação l,de prepara- (ΙΌ na qual:
    R^ ê metilo, feniio cu feniio substituído, bifenilo ou trifluorometilo;
    R2 é hidrogénio, OH; ou
    69 098
    2685-001-55 PT
    -103F/ e R2 em conjunto formam um sistema naftaleno fundido ao núcleo flavonóide;
    R, e R. são hidrogénio, alquilo C , alcoxi-hidrcxilo j 4 1—0
    Ci g, halogêneo; ou
    Rj e R^, em conjunto, formam um sistema benzeno fundido ao núcleo flavonóide;
    Rj_5 é hidrogénio quando R^6 ê um radical carboxílico, um radical carbamoílo, um radical mercapto, um radical carboximetiltio, um radical aminoéter, um grupo fosfónico, um grupo hidra zina substituído, um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo alquilo inferior, um grupo -CDNHR^^ ou -CSTJHR , onde R^^ e R^g são alquilo C^ um grupo oximino, um grupo tiazolilo substituído, um grupo -NR^^R^g, onde f/g e R20 são, independentemente um do outro, hidrogénio, um grupo aromático, um grupo aromático substituído, um grupo hidroxialquilo C^ um grupo carboximetileno, ou R^g e R2Q, em conjunto, formam imidazolilo ou N-metilpiperazinilo; ou quando R^g é R-CH=, F/ é hidrogénio, fenilo, 3-pirridilo ou 4-pirridilo e R.. é COOH; ou
    1° te tro nica ^15 e °16’ em conjuntQj formam uma porção/ou uma porção tetrónica substituída de fórmula:
    , -CHCCOH, -CHg, -CH23r ou '16 é =°’ R15 é CD°H quando R
    -CH=CHAr, com Ar sendo H, fenilo, 3-pirridilo ou 4-pirridilo; ou R15 e R16’ em conjunto, são indolizinil0, imidazo/ 2 , l-b__7 tiazolilo, imidazo/-1,2-a_/rpiridino , tetra-hidropirano que está substituído ou uma porção cíclica lactónica; ou quando R^ e Rj.55 em conjunto, formam um sistema benzeno, R16 -COOH ou -CH2C0DH; ou quando F/ e R2, em conjunto, formam um sistema naftaleno,
    69 099
    2695-001-55 PT
    -104é H e ê -COOH; ou quando Rj e R^ formam um sistema benzeno, R^ é H e R é COOH; ou
    quando R15 á hidroxilo, R1Z é 1 D -COOH ou -CH2CH2C00H; ou quando R15 é =0, R.é -COOH, 10 -ch2ch2cooh ou -CH=CHCOOH, caracterizado por se fazer reagir
    (1) com um componente nitrilo alcalino seguido por hidrólise; ou (2) com uma amina (NRR2g)5 ou (3) com trietilfosfito seguido por hidrólise; ou (4) com um composto R^SH ou R^OH, onde R^2 pode ser -CH2CC0Et ou -CH2CH2~N()2 ; ou (5) com acetato de potássio seguido de hidrólise, oxidação, bromação e condensação com tio-ureia, tioacetamida, tiobenzamida, 2-aminotiazol, 2-metilpiridina, 2-aminotiazol ou etoxicarbonilacetamida; ou (6) com hexametilenotetraamina, seguido de condensação do composto carbonilado obtido, com tio-semicarbazida, hidrazina-imidazol, hidroxilamina ou ácido malónico;
    II - um composto de fórmula (II) adequado, no qual R^^ é hidrogénio e R^ é COOH, (l) com um éster alfa-halogenado, segu_i do de ciclização; ou (2) com bromo seguido de acetato de potássio, com hidrólise subsequente e depois oxidação;
    III - um composto de fórmula (II) adequado, no qual R^^ é metilo e R^ é C00(C2H^) por reacção com iodeto de metilo seguido de hidrólise!
    IV - um composto de fórmula 11 , na qual R^ é hidrogénio e R^ CN ou COOH, com ílQS ou amoníaco na presença de carboni1-di-imidazol.
    69 098
    2685-001-55 PT
    105
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, de prepara ção de compostos de fórmula (IV):
    na qual;
    AR2£ é fenilo, fenilo substituído, bifenilo, piridilo ou trifluorometilo;
    R2 é hidrogénio, hidroxilo ou alcoxi ;
    R22 é hidrogénio, hidroxilo ou alcoxi C ; R23 é hidrogénio ou fiuoro;
    R24 é hidrogénio ou hidroxi;
    é hidrogénio, 2-me tilpiridilo, benzilideno, 4-metilenopiridilo ou metileno; ou R22 e R23’ sm ΕΟη^π1°» formam um anel benzeno fundido ao núcleo flavonóide; ou R23 b R24’ em conjunto, formam um anel benzeno fundido ao núcleo flavonóide; ou
    R25 e ^24’ em conJunto, formam um anel benzeno fundido ao núcleo flavonóide, caracterizado por se hidrolisarem nitrilos de fórmula ( V)
    69 093
    2635-001-55 PT >7
    -106onde AR26’ R2’ R?2’ R23’ R24 e R25 são definidos como anteriormente ; ou quando na fórmula (IV) ê metileno ou arilideno, se fa zerem reagir compostos de fórmula (IV) onde é hidrogénio, com N,N,N,N-tetrametildiaminometano ou com um aldeído aromático ou um aldeído heteroaromático.
  7. 7 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar, a um veiculo farmaceutieamente aceitável, um composto de fórmula (i):
    na qual;
    X é N, 0, Se ou S(0) , onde n é 0, 1 ou 2;
    é H; alquilo ; naftilo; fenilo; fenilo substituído por pelo menos um membro escolhido do grupo consistindo em halogéneos, alquilo C , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi , -(-alquileno ^-)-COOR^g, nitro, -(- alquil cart oil amino ^1-6’ bsnzoílo, 4- al quil )- carboil o CONR^^R^^, (onde R^g e
    R são cada um, independentemente um do outro, H ou alquilo Rl-ó^’ NR10Rll’ -N=N-NR^gR^^, fenilo substituído por pelo menos um átomo de halogéneo, fenol, -0-+ alquileno ’ tiaz0- lilo e tiazolilo substituído por alquilo C ou amino; ou R. é pirridilo; pirridilo substituído por pelo menos um membro seleç. cionado do grupo consistindo em alquilos e halogéneos; tr_i fluorometilo; benzoílo ou benzilo;
    R2 é H; fenilo; 0H; alquilo ; ou alcoxi C ; R e R^ são, cada um independentemente um do outro, H; alquilo 0H; alcoxi ; ou halogéneo;
    69 098
    2685-001-55 PT
    Rc é H;
    -IO7alquilo C^ ; CN ; ou COOR
    10’
    R^ é H; alquilo C^ OH; -(- alquileno C^_^-)-CN;
    COOR^qJ -O-CO-f- alquilo C^ ^);
    ou R^ e R^ em conjunto são um grupo = 0LJ urn grupo = NOH ou um grupo =0 ou um grupo = CHR^y (onde R^y & fenilo, pirridilo, fenilo substituído por pelo menos um membro seleccionado do grupo consistindo em átomos de halogéneo, trifluorometilo e alguilos C^ ou pirridilo substituído por pelo menos um membro seleccionado do grupo consistindo em átomos de halogéneo, trifluorometilo e alquilos Cj. ^) ;
    -P(0)(0R1QRn)2; ^R13R14 (οπ^θ e são, independentemente um do outro, H;
    fenilo; fenilo substituída por um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C^ ou um grupo -COOR^g, -C0-0-CH(CH^)-COOR, morfo linilo, -C ( CH„ 0H) _ ( CH ) , imidazolinilo , -(-alquileno C -)-0H,
    Z Z J 1 — 0
    Ry é H;
    CHO; COOR
    10’
    -CH=CH-COOR
    10’
    -(-alquileno C^ COOR^g ou alcoxi C^ ou no qual R^ e R
    14’ conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ambos ligados, formam um imidazolo ou um N-(- alquil C^ piperazinil 0 ) ; ou
    Ry é -C0-(· alquilo C^ ; -S-(alquilo C^ ^); -SH; -S-C0-(-alquilo Cj_ ;
    -S -( C Hy -)· COOR^q (com 0 < m _< 6 ) ; -0 00-(- al-0-(- alqu il eno C^_^ )- NR gR quilsno C^ ^)-NR.
    R., J alquilo C ; -CONR R ; -CSNR R ; tiazolilo; tia11 l — o 1U 11 1U 11 zolilo substituído por pelo menos um membro seleccionado do grupo consistindo em NHy , alquilo C^ , fenilo e COOR^^; -NH-CO-(- al. quilo C ^) ; ou -(-alquileno Cj__ , J- CH ( NHy ( C 00H)) ; ou '1OR11 ’
    NR10NR10- '// N s±y
    Q
    -CR R R > o
    N-NH
    I, iPnh
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    2685-001-55 PT
    -ι οβOH onde 0 é pelo manos um membro seleccionado do grupo consistindo em H; COOR^gj fenilo; -0-(-alquileno C^_3CCOR^g ; alquilo C^ -O-CS-NRgR; -0-(-alquileno C^ 3-)-NR gR ;
    alcoxi C^ 3; e ou onde quaisquer dois de R^, R^, R^, R^ e R? em conjunto formam um anel benzeno; ou um anel benzeno substituído por -( al. quileno C^ ^^-COOR^gj -(· a^Pu^-l- ^l_3^-0H, COOR^g ou -(-alquileno 3-)-0-C0alquilo 3); ou um sistema naftaleno; ou um sistema naftaleno substituído por -(-alquileno C^ ^/COOR^g, -( alquil C^ 0H, COOR1O ou -(-alquileno C^ 30-00-(-alquilo C^ / ; e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, com a condição de quando -CR^R^R^, está situado na posição
  8. 8 da fórmula (i) e X é 0, (i) quando R2 , R-j, R^, R^ ε R^ são todos H e R? ó CN, R^ ê diferente de fenilo, 2-tenilo, 5,4-dimetoxifenil0, 3-metoxifenilo, para-tolilo, 2-furilo, 2-naftilo, 4-metoxifenilo, benzilo, metilo ou ciclo-hexilo;
    (ii) quando R?, R^, R^, R^ e R^ são todos H e R? é COOH, R^ é diferente de fenilo, 2-tenilo, 3-metoxifenilo, 3,4-dime toxi. fenilo, 2-furilo, para-tolilo, 2-naftilo, 4-metoxifenilo, ciclo-hexilo, benzilo ou metilo;
    (iii) quando R2» R^, R^, R^ e R^ são todos H e R? á -00-0-CH2C H2~N (C2Hç-) 2 , R^ é diferente de fenilo, 2-tenilo, para-tolilo ou 4-metoxifenilo;
    (iv) quando R2 , R^, R^, R^ e R^ são todos H e R? é
    -CO-O-CH/H^N^_0 , R^ â diferente de fenilo;
    (v) quando R2, R^, R^, R^ e R^ são todos H e Ry é -00-0-(- CH2 )-3N(CH3) 2 ; R^ é diferente de fenilo;
    (vi) quando R2, R^, R^, R- e R^ são todos H e R? é -CO-O-^H^, R^ é diferente de fenilo;
    (vii) quando R , R , R , R e R, são todos H e R„ é
    Z > 4 > o (
    69 098
    2685-001-55 PT
    -C0-0-CH^, é diferente de fenilo ou 2-tenilo;
    (viii) quando R2, R-j» R^, R- e Rg são todos H e R? é -CO-O-Na, R^ é diferente de fenilo;
    (ix) quando R^, ^3’ ’ ^5 e % sa° todos H e R? é
    -C0-G-CH2CH2OH, R^ ê diferente de fenilo;
    (x) quando R2 , Rj, R^, R^ e Rg são todos H e R? é -C0-MH-CH2CH2M(C2Hg)2, R^ é diferente de fenilo;
    (xi) quando R? , R^, R~ e Rg são todos H, R^ é metilo na posição 6 da fórmula (i) (6-CH^) e R? é COOH, R^ é diferente de fenilo;
    (xii) quando Ro, R. , R_ e Rr são todos H, Rá 6-CH^, e R? é COOH, Rj_ é diferente de fenilo;
    (xiii) quando R„, R. , R_ e R. são todos H, R _ é 6-CH-.
    2 4 5 6 ’ ? 3 ou 6-OCH^ e Ry é -C0-0-CH2CH2-N(C2H^ , R é diferente de fenilo ;
    (xiv) quando R2 e R^ são H, R^ ó H ou 6-CH^, R^ é metilo,
    R é -COOC H e R„ é -COOC Η , R é diferente de fenilo;
    6 2 3 t 2 5 1 (xv) quando R„ e Rx são H, R é H ou 6-CH , R_ é H, R
    Z b 4 > 5 6 á CH-j e Ry ê COOH, R^ ê diferente de fenilo;
    (xvi) quando R~, R,, R. e R- são todas H, R á CH-,, e R^ é -00-0-^2^2^( ^2^5 ^2 ’ F1 diferente de fenilo;
    (xvii) quando R^, R^, R^ e R? são todos H, R^ e Rg são = 0, é diferente de fenilo;
    (xviii) quando R2 , R-j, R^ e R- são todos H e -CR-RgR? é -CH=CH-C00H, -CH=CH-C00CH2CH2N(C9H5)2 ,
    -CH=CH-C00-CH2CH2N/ V -CH2CH(CCQC2H5)2 ou -CH2CH2C00H, Rx é diferente de feni 1αρ7 (xix) quando R2 e R^ são ambos H, R^ é 6-CH^ ou 6-OCH-,
    Rg e R^ são H e R^ é CM, R^ é diferente de fenilo;
    (xx) quando R„ e R- são H, R é 6-OCH ou 6-OH e R e R,
    Z b 4 J> b 6 são H e Ry é COOH, R^ ê diferente de fenilo;
    (xxi) quando R2 ê fenilo, R^ e R^ são H, R^ e Rg são =0,
    -11039 098
    2685-001-55 PT cu R, é CN ou COOH, R, é diferente de fenilo. o J8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por na fórmula (i) F/ ser alquilo 7 ou fenilo substituído por alquilo 0^ halogéneo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi ou nitro;
    Ro , R, ou R, ser H;
    Rç- e Rg serem = CRR com R^G=R^^=H ; e
    Ry ser um grupo que se metaboliza in vivo para proporcionar uma função acídica no núcleo flavonóide.
  9. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracteriza do por na fórmula (i) R^ ser fenilo substituído por um átomo de halogéneo.
    10 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracteri- zado por na fórmula (i) R? ser -CHO, -COOR1O, -P(O)(OR 10Rll') ’ -ch2ch2coor ou -CONR^q !R11* 11 - Processo de acordo com a reivindicação 7, carac teri-
    zado por o referido composto ter a fórmula (li):
    (H) na qual:
    R^ é metilo, fenilo ou fenilo substituído, bifenilo ou trifluorometilo ;
    R2 á hidrogénio, OH; ou
    Rj_ e R2 em conjunto formam um sistema naftaleno fundido ao núcleo flavonóide;
    R^ e R^ são hidrogénio, alquilo , alcoxi-hidroxilo F1 6’ halogéneo; ou
    R-j e R , em conjunto, formam um sistema benzeno fundido
    69 098
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    -lllao núcleo flauonóide;
    R^g é hidrogénio quando R^g é um radical carboxilico, um radical carbamoilo, um radical mercapto, um radical carboximetiltio, um radical aminoéter, um grupo fosfónico, um grupo hidra.
    zina substituído, um grupo amino, um grupo amino substituído, um grupo alquilo inferior, um grupo -CONHR^g ou -CSNHR^g, onde R^y e Ria são alquilo C , um grupo oximino, um grupo tiazolilo la l — o substituído, um grupo -NR^^R2g, onde F/g e F/g são, independentemente um do outro, hidrogénio, um grupo aromático, um grupo aromático substituído, um grupo hidroxialquilo C^ g, um grupo carboximetileno, ou R^g e R2g> em conjunto, formam imidazolilo ou N-metilpiperazinilo ou quando ê R-CH=, R^ é hidrogénio, fenilo, 3-pirridilo ou 4-pirridilo e R^g é COOH; ou R15 e R16 ’ em conjur|toi formam uma porção tetrónica ou uma porção tetrénica substituída de fórmula:
    x Q
    0 . Vs/ quando R^g é =0, R^g é COOH, -CHCOOH, -CHg, -CH^Fír ou -CH=CHAr, com Ar sendo H, fenilo, 3-pirridilo ou 4-pirridilo; ou R15 e R16’ em conjunto, são indolizinilo, imidazo/-2,l-b_7 tiazolilo, imidazo/-1,2-a_7piri di no, tetra-hidropirano que está substituído ou uma porção cíclica lactónica; ou quando R^ e em conjunto, formam um sistema benzeno,
    R,, é -COOH ou -CH„COOH; ou lo Z quando R^ e » em conjunto, formam um sistema naftaleno, R15 á H e Rló é -COOH; ou quando Rg e R^ formam um sistema benzeno, R^g á H e R^g é COOH; ou quando R^g é hidroxilo, R^g é -COOH ou -CH2CH2C00H; ou quando R^ é =0, Rló é -COOH, -CH2CH2C00H ou -CH=CHCDOH.
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    -11212 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o referido composto ter a fórmula (IV):
    (IU ) na qual:
    AF?26 $ fenilo, fenilo substituído, bifenilo, piridilo ou trifiuorometil o;
    R2 é hidrogénio, hidroxilo ou alcoxi F?22 & hidrogénio, hidroxilo ou alcoxi R23 é hidrogénio ou fiuoro;
    é hidrogénio ou hidroxi;
    é hidrogénio, 2-metilpiridilo, benzilideno, 4-metilenopiridilo ou metileno; ou R22 b R25’ em cor|jurilo> formam um anel benzeno fundido ao núcleo flavonóide; ou R23 e R24 em conjunl°» formam um anel benzeno fundido ao núcleo flavonóide; ou R25 e R24’ sm conjljr’lo> formam um anel benzeno fundido ao núcleo flavonóide.
  10. 13 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem os seguintes compostos:
    69 098
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