PT89000B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas e veterinarias analgesicas contendo pirimidinas - Google Patents

Description

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SM

J

Exp. Eiol. 95, (1957) 729-731). A acção analgésica é ainda comprovada pelo "ensaio da chicotada da cauda" no rato ou na ratazana (método de acordo com dhAjnour e Smith, J. Pharmacol ]~xp, Zher. 72 (1941) 74-79) e também pelo "ensaio da placa |quente"(Ter Sehmauss e laksh, J. Pharmacol. Exp. 2her. 228 (1954) 1-12 e na literatura ali citada).

Gs compostos podem pois ser utilizados como analgésicos em me- 1 |uicina humana e veterinária. 1 !São oigecto da presente invenção composições farmacêuticas analgésicas centendo compostos de fórmula 1 e/ou os seus sais íisiolcgicanente aceitáveis. 17a fórmula I, 0 grupo =A-B= representa de preferência =CH-CH= ou =ií-C(Cií,) = . Alq representa de preferência -GH2-CH2-5 Alq pode representar ainda preferivelmente -(CIi2)3-, -(GHg)^-, -CH(CH,)-,-0H(C2H5)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -0H(CH3)-

Gh2Ch2-, -CH2Gh(CH3)GH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH(C2H5)CH2-, -GH0GH(C0Er)-,-CH(C^H7)- ou -CH(iso-G-,H7)-. í O o / 0 l

Cs grupos alquilo são de preferência mstilo ou etilo, mas também. podem ser propilo, isopropilo, tubilo, s-butilo ou t-j-butilo. Alcoxi é de preferência metoxi ou etoxi, e também Ipropoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, ε-butoxi ou t-butoxi. lAlquiltio 6 de preferência metiltio ou etiltio, e também pro-^iltio, isopropiltio, butiltio, s-butiltio ou t-butiltio. fialquilaminoalquilo é de preferência 2-dirnetilarmoetilo, 2--dietilaminoetilo, 2-dimetilaminopropilo ou 3-dimetilaminopro-· pilo, ou 2-dietilaminopropilo ou 3-dietSLaminopropilo, e anda 2-dimetilaminobutilo, 3-dimetilaminobutilo ou 4-dimetilamino-butilc, 2-dietilaainobutilo, 3-dietilaminobutilo ou 4-dietil-a/. irobutilo, 2-dipropilaminoetilo, 2-dibutilaininoetilo, 2-di-prcpilaminopropilo ou 3-dipropilaminopropilo, 2-dibutilamino- propilo ou 3-dibutilaminopropilo,

Carboxialquilo é de prefe- 5 / 5 / rência carboximetilo, 1-carboxietilo ou 2-carboxietilo, e taju Lém 1-carbozipropilo, 2-carboxipropilo, 2™ oa 3-carboxipr opi-lo, l-carboxibutilo, 2-carboxibutilo, 3“carboxibutilo oa 4--earboxibutilo. Aleoxicarbonilalquilo 6 de preferencia metoxj. carbonilDietilo, etozicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo oa 2-metoxiearboniietilo, 1-etoxicarboiiiletilo, ou 2-etoxicarbo-niletilo e também propoxicarbonilmetilo, isopropoxiearbonil-metilo, Ijiitoxicarboiiilmetilo, 1-met oxicarbonilpropilo, 2-me-toziearbonilpropilo ou 3-metpzicarbonilpropilo, l-etoxicarbo-nilpi-opilo, 2- o t o:r.i o arb oni Ipr o pilo ou 3-etoxicarbonilpropilo. x-metozicarbonilbutilo, 2-metosicarbonilbutilo, 3-metoxicarbo nilbutilo ou 4-metoxicarbonilmetilo, l-etoxicarbonilbutilo, 2-etozica.rboúiroutilo, 3-etoxicarbonilbutilo ou 4-etoxicarbo· nilbutilo. Oarbamoilalquilo é de preferência carbamoilmetilo. 1-carbamcietilo, ou 2-carbamoiletilo e ainda 1-carbamoilpropi lo, 2-carbar.:oilpropilo ou 3-carbamoilpropilo, 1-carbamoilbuti -carbamoilbutilo, 3-carbamoilbutilo ou 4-oarbamoilbutilo, 1 IT-Alejuilcarbamoilalquilo é de preferenciei II-meti 1 carbamoilme-tiio, Lí-etilcarbamoilmetilo, 1-11-metilcarbanioiletilo ou 2-11· -metilcarbamoiletilo, 1-I-etilcarbamoiletilo ou 2-H-etilcarbá nciletilc, e ainda ll-propilcarbamoilmetilo, IT-isopropilearba-moibic-tilo, II- b ut ilo arb amo i Ime tilo, l-il-met ilcarbaraoilpropilo 2-lT-metiicarbaiiioilpropilo ou 3-IT-metilcarbamoilpropilo, 1-Π--etilcarbamoilpropilo, 2-ÍT-etilcarbamoilpropilo ou 3-H-etil-carbamciipropilo, l-IJ-metilcarbamoilbutilo, 2-H-metilcarbamo· iibutilo, 3-IT-netilcarbamoilbutilo ou 4~1T-Eietilcarbamoilbuti-· lo, l-ll-etilo-rbaràcilbutilo, 2-lT~etilcarbamoilbutilo3-M-e-tiico,rbai;ioiibutilo ou 4-íT-etilcarbamoilbutilo. N,H-I)ialquil-earbamoilalquilo é de preferência H, lí-dimetiloarbamoilmetilo llff-dietilcarbamoilmetilo, Ι-ΙΤ,Μ-dimetilcarbamoiletilo ou 2--1T,IT-dimetilcarb-amoiletilo, 1-H,IT-dietilcarbamoiletilo ou 2--f jf-dietilcarbamoiletilo e ainda ΙΤ,ΙΤ-dipropilcarbamoilme.ti-lo, 1T,f-áiiGopropilcarbaffioilmetilo, II,il-dibutilcarbamoilo, i--II, IT-dimstilcarbamoilpropilo, 2-1T,ϊϊ-dime t ilcarbamoilpropilo ou

I 3-17, IT-dimeiilcarbamoilpropilo, 1-17, 2T~dietilcarbamoilpropilo,

i I 2- 17,ΙΓ-dietilcarbamoilpropilo ou 3-17,3-dietilcarbamoilpropilo, 1-17,IT-àinstilcarbanoirbuiilo, 2-21,!T-dime tilearbamoilbut ilo, 3- 3,A-dinetilcarbanoirbutilo ou 4-27,!!~dimetilcarbamoilbutilo, 1-..',3-dietilearbamoilbutilo, 2-27,H-dietilcarbamoilbutilo, 3--3,17-dietilcarbamoilbutilo ou 4-Π,Π-dietilcarbamoilbutilo. C agrupamentoe x-Z e de preferência 27- ou OH-GO-, mas também 27—CC— ou CH-.

Ar represente, de preferência fenilo, o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilc, o-etilfenilo, m-etilfenilo ou ρ-etilfenilo, o-meto-! xifenilo, m-me toxifenilo ou p-metoxifenilo, o-etoxifenilo, ! m-otoxifenilo ou p-etoxifenilo, o-fluorfenilo, m-fluorfenilo ou ρ-íluorfenilo, o-clorofenilo, m-clorofenilo ou p-clorofe-nilo, o-bromofenilo, m-bromofenilo ou p-bromofenii^ o-iodo-fenilo, m-iodofenilo ou p-iodofenilo, p-trifluormetilfenilo, m-trifluormetilfenilo ou p-trifluormetilfenilo, 2,3-dimetil— fenilo, 2,4-dimstilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfe-nilo, 3,4-dlmetilfenilo ou 3,5-dimetilfenilo, 2,3-dimetoxife-niic, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxife-iiilo, 3,4-dimet oxif enilo ou 3,5-dimetoxif enilo, 3,4,5-trime-* toxifenilo, 2,3-difluorfenilo, 2,4-difluorfenilo, 2,5-difluor-fenilo, 2,S-dixluorfenilo, 3,4-difluorfenilo ou 3,5-difluor-fenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofe-: nilj, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, ou 3,5-diclorofe-nilo, 2-tienilo ou 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-pi-ridilo. 2n conformidade são especialmente preferidos os compostos de fórmula (1) nos quais pelo menos uru dos citados radicais tem um dcs significados anteriormente indicados como preferidos. Alguns grupos de compostos preferidos podem ser expressos pelas seguintes fórmulas parciais (la) até (In) que correspondem à fórmula (I) e nas quais os radicais não descritos pormenor iradamente têm os significados indicados para a fórmula ‘>P T L» nas en qus no Gllt ailt 0, na fórmula Ia =A-B= significa =CE-CH=; |na fórmula 11 =A-B= significa =I-GR^=; fórmula Ic II fc» I ώ II significa =H-G(GH3)=| j j na fórmula Id Alq _ 1 significa -GH2CH2t ν'! <~ na fórmula If P *1 significí signiiica na for...ala if α signmca . r orr li la Ih Y-Z significa ÓX:n iula li Y-Z significa Oif .L. iiila 13 Ar significa

na fórmula Ik na fórmula II /> -1-3 llJ. =A-B= «1 significa, significa significa, Y-Z Ar significa

Dialquilaminoalquilo, ca.rboxialqu.ilo, alco-xicarbonilalquilo, carbamoilalquilo, ií--alquilcarbamoilalqui-lo ou Er,N-dialquil~ carloaroilalquiloj H, 2-dimetilaminoeti-lo, 3-dietilaminopro-pilo, .carboxime tilo ou etoxicarbonilmetilc ET; CH-CO; fenilo, tolilo, meto-xifenilo, fluorfenilo, clorofenilo, irifluor-metilfenilo, dimetoxi-fenilo, trimetoxifeni-lo, diclorofenilo ou piridilo; o-metoxifeniloj =CH-CH= ou =I-C(CH3)= H, dialquilaminoalqui* lo, carboxialquilo ou alcoxicarbonfalquilo, iT— ou CH-CC- e fenilo, metoxifenilo, 8 ltMíMf*· na fórmula ia =4-33= significa 1

R significa γ„Ζ significa Ar significa na fórmula. In =4-B= significa significa Y-Z Ar significa significa fluorfenilo, trifluor-metilfenilo ou piri-diloj =CH-CH= ou =ET-0(CH3) = H, dialquilaminoalqui-lo, carboxialquilo ou alcoxicarbonilalquilo, 1T- ou CH-CO- e metoxifenilo, fluor-fenilo ou trifluor-metilfenilo; =CH-CH= ou =I-C(CH3)= H ou dialquilaminoal-quilo, ΪΤ- ou GH-00- e o-metoxif enilo.

Jura cGir-onsto narticular especialmente preferido =A-B= repre-" «1 .ta _πττ . J__Lr) CII-Cii=, R·" representa hidrogénio, Alq representa -CB^-, I representa OH, Z representa GO e Ar representa p-flu orf enilo.

Os pormenores da preparação dos compostos de fórmula (I) estão descritos na Eemória Descritiva da Patente Alemã DE-A-3 501 731.

Gomo sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis das bases de fórmula (i) são apropriados por exemplo sais com ácidos inorgânicos, por exemplo ácido sulfárico, ácido azótico, liidrácidos de halogéneos como ácido clorídrico ou ácido bro-rnidrieo, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácido sulfânico, s também ácidos orgânicos, especialmente ácidos alifáiioos, alicíelicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocí-clicos, monoprótieos ou polipróticos tanto carboxílicos como sulfónicos e sulfúficos, por exemplo, os ácidos fórmico, acé-

8 - A y tloo, propiónicc, piválico, dietilacético, malónico, succíni-00» pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, málico, "fc-anóico, salicílico, 2-fenilpropiónico, 3-fenilpropiónico, c-frieo, glacónico, ascórbico, nicotínico, isonicotínico, me-^nnossulfónico ou etanossulfónico, etanodissulfónico, 2-liidro-zietanosgulfónico, benzenossulfónico, ρ-toluenossulfónico, -íaft alsno-monossulf óni co, e naftaleno-dissulfónico e lauril-^^-1-Cúrico. 1

Jm ácido de fórmula (I) (R =carboxialquilo) pode, por tratamento com unia lja.se, ser transformado num seu sal de metal ou de amónio. Como sais interessam em particular os sais de sódio, potássio, magnésio, cálcio e amónio e ainda sais de arnó- -Ί o s ul: s t i i αίά o. -.'a preparação das composições farmacêuticas analgésicas de accrdo com a invenção, os compostos de fórmula (I) e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser postos numa forma de dosagem apropriada, conjuntamente com pelo menos uma !j substância, veicular ou uma substância auxiliar sólida, líquida ?/ou semi-líquida, e eventualmente em combinação com uma ou mais outras substâncias activas.

Os analgésicos de acordo com a invenção podem ser utilizados I como medicamento na medicina bumaia ou veterinária. Como subs-

I j tâiicias veiculares interessam substâncias orgânicas ou inor- i gânicas que são apropriadas para administração entérica (por ene:: pio, oral), parentérica ou tópica e que não reajam com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, áloool lensíiico, alquilenoglicóis, polietilenoglicóis, triacetato 1= glicerina, gelatina, liidratos de carbono como por exemplo lactose ou amido, estearato de magnésio, talco ou vaselina, para adránistração oral servem em especial comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, pós, granulados, xaropes, elixires ou gotas; para administração rectal, supositórios; para admi-

-istração parentérica soluções, de preferência soluções oleosas cu aquosas, e ainda suspensões, emulsões ou implantados; para administração tópica, pomadas, cremes ou pós. Os novos ,jcompostos podem também ser liofilizados e os produtos liofi- |! Usados obtidos são utilizados por exemplo para a preparação ! de composições infectáveis. As composições referidas podem ssr esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, como lubrificantes, conservantes, estabilizantes e/ou molhantes, e-malsio-.-antes, sais para influenciar a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, apalatantes e aromatizantes. Se desejado, podem também conter urna ou mais outras substâncias aetivas, por exemplo, uma ou mais vitaminas.

Constitui também um objeetivo da invenção a utilização dos compostos de fórmula (I) e/ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para o tratamento de estados dolorosos.

Iara isso, estas substâncias são em regra administradas em analogia com substâncias eficazes como analgésicos já conhecidos, por exemplo, quetanserina, ritanserina ou guanetidina, de preferencia, em doses compreendidas entre cerca de 1 e 100 mg, especialmente entre 2 e 20 mg por unidade de dosagem. A ! dose diária, está compreendida preferivelmente entre cerca de 2 rng/kg de peso corporal. A dose especial para cada

I !determinado paciente depende no entanto dos mais diversos fac· i tores, por exemplo, da eficácia do composto utilizado em particular, da idade, peso corporal, estado geral de saúde e sexo, fia dieta, do instante de administração e a respectiva via, da velocidade de desagregação, da combinação de medicamentos e da. gravidade da doença particular para, a qual a terapia é aplicada. Prefere-se a administração oral. iodas as temperaturas mencionadas anteriormente como seguida-mente são expressas em °C. Μ ίο hxemplo de preparação 1

Uma mistura de 2,06 g de 2-etoxicarbonllaminoniootinato de etilo (pf. 6G2C; ohtido por aquecimento à ebulição durante 5 h de 2-aminonicotinato de etilo com cloroformiato de etilo na presença de ΙΪ,Ι-diisopropiletilamina em tolueno) e 2,54 g de l-(2-amiiioeiil)~4“P“fluorbenzoil-piperidina (Rf 0,43 em sílica-gel com butanol/etano1/água/acetato de etilo/ácido acético 50:50:50:25:25) ê aquecida uma. hora a 1902C. Arrefece-se, ιοί mar-se em metanol e por arrefecimento obtém-se a 3-/2-(4-p-! ““ -fluorl3eiizoilpiperidino)-etil7“2,4-dioso-l,2,3,4“tetrahidro- -pirido/2,3-&7pirimidina, pf. 2372C. Cloridrato, pf. 297-298° C. lumarato, pf, 253~255°C.

Analogamente, a partir das correspondentes 1- (2-aminoetil)--4-Ár-piperazinas ou -4-ArCO-piperidinas, obtêm-se as 2,4-dio-xo-1,2,3,4-tetrahidropiridq/2,3-d7pirimidinas adiante indicadas: 3-/2-(4-renilpiperazino)-etil7-, cloridrato pf. 317-319° 3-/7- (4-3’enilpiperasino )-propil7-3-/7·- (4-?enilpiperazino)-hutil7-3-/2-(4-0— tolilpiperazino)-etil7-3-/2- ( 4-&-» í o lilpiperaz ino) - e t i 17-3- /2- (4- p—t o li Ipipe r az ino) - e t i 17-3-/2-(4-c-ã ut ilfenilpipe razino)-etil7-3-/2-(4-o-I:'etonifenilpiperazino)-etil-

Λ -<· CIO o 1 Γ- O pi. ú_j— cloridrato, pf. 242-245° 3-/2- (4-m-I'eto:cifenilpiperazino)-etil7-, p.f. 2-34°; cloridrato, pf. 270-272° 3-/2- (l-p-l 'toxifenilpiperazino)-etil7-, r· 1 ' '·i flτ·- hc --.-p o - 3-/2-(4-o-Rtoxiíenilpiperazino)-etil/- ./2- ,ÍA. :-oaxoxifenilpipera3Íno)-et

3-/2-(4- (3,4-Mmet o::ifenil)-piperazino)-etil7- :o“/ /o / < λ ft; n-^·, f - — i í-— *\ . Zl . B*— í t^l λ ó > 4,^-Arimetoxifenil)-piperasino)-etil7-,,o - /2- (4- o-Pluorf enil— piperazino) - et ii7-pf. 312-315° 1 ~L <'o_ i ,·_-···. 1norfenil-piperazino)-et il7-3-/2- {4-13- riuorfenil- piperaz ino) - e t il7-234°; dicloridrato pf. 278-279° 13-/2- (4-0-' loroferiil“piperazino)-etil7-3-/2- (4-ai- 01 or c f eni 1- p ipe r az in o) - e t il7-j 3-/2-^4-p-01orofenil-piperazino)-etil7-3-/2-'4-(3,4-o1clorofenil)-piperazino)-et il7-, clcridralo, pf. 282-285° LO LO LO L ! LO LO LO LO L- J LO LO LO LO Lo -/2- (4- o-Br οποί enil- piperazino) -et il7--/2- (4-12-oromofenil-piperaz ino) - et il7--/2-(4-ρ-Ercmofenil-piperazino)-et il7--/2-(4- o-2riflaorinetilfenilpiperasino)-etil7--/2- (4-Ei-Trif Inormet ilf enilpiperazino )-et il7-, p o 1 r 0 «u · L__L t»/ - / 2-(4-ρ—Xrifliiorme tilfenilpiperazino)-et il7- - /2- (4- ·. 2-1 ienil) -piperasino) - et il7--/2-(4-(3-1ieni1)-piperaz ino)-e t il/--/2- '4-(2-?iriclil)-piperazino)-etil7~, f. 235-238°; cloridrato pf. 258-262° -/2-(4-(3-21riâil)-piperazino)-etil7--/2-(4-(4-Pirid il)-pipe ras ino)-e til7--/2-(4-Penzoilpiperidino)-etil7- 3-/3-(4-Benz oilpiperidino)-propil/-3-/4-(4-Benzoilpiperidino)-butil7-3-/2-(4-o-ToInilpiperidino)-et il7-3-/2- (4-ffi.-2olu.ilpiperidino) - et il7-3-/2-(4-p-2 o1uiIpiperidino)-etil7-3-/2-(4-o-Anis o ilpiperidino)-e t i1/-, pf. 183-136° 12

L·- ^ âniaoilpiperidino)-etil7- | 3-/2_ (4- p- Anis oiIpiperidino) - ex il7~ ! 3-/2-(4-o-71aorlensoilpiperidino)-etil7“ ! 3-/5-(4-;;i-7luor!eii2oilpiperidino)-etil7“ 3- /2- (4- o- ClorolDeiiz oilpiperidino) -et il7-i 3_/2-(4-ni-CloroT3eii2oIlpiperidino)-etil7-2,-/2-(4-p-Clorolensoilpiperidino)-etil7-i| 3-/2- (4-o-lromolsnsoilpipe33dino)-etil7“ 3-/2- (4-n.-SroLioPens oilpiperidino) -etil7-3- /2- (4- p-3r onoTaenz oilpiperidino) - e t il7-3-/2- {4- o-2riflao2Mnetilbenzoilpiperidino)-etil7-3-^2- (4-m-2rifliiormetilbenzoilpipsridino)-etil7- 213-215 3-/2- {á-p-lrifluormetirbenzoilpiperidino)-etil7- 3-/2-(4- (2ílenoil)-piperidino)-etil7- 3-/2-(4- (3-iíiioil)-piperidino)-etil7- 3-/2-(4-2i g olino il-piperidino)-et117- 3-/2-(4-Pi c ot ino il-pipe ridino)-et il7- 3-/2-(4-Isonicot ino il-piperidino)-etil7.

Analogamente, a partir de S-etoxicarlonil^-etoxicarbonil--amino-2-metil-pirimidina (oltida a partir de 4-amino-2-me-til-piriHidino-5-carboxilato de etilo) obtêm-se as -7-metil--2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetra-liidropirimido/4,5-d7pirimidinas alai-·' :zo indicadas: i 3_/2-(4-7enilpiperasino)-etil7-2_/3-(4-7snilpiijerasiiio)-propil7-3 _ /1- (4- ?enilpipe r as in o) - b at i 17- 3_/2-(4-o-2 olilpiperazino)-e t i17 3_ /2- (4-x>-2olilpiperazino) - et il7-3-/2-(4-p-lolilpiperazino)-etil7-3- pz- ( A- o-ICe t oxií enilpiperaz ino) - e t il7- > lieniliir.arato, pf. 183-18-3° 3-/2- (4-ia-í‘etoxifenilpiperazino)-etil7-l i i 13 1

3- /2-(4-p-4 ct o si f enilpiperaz ino)-e t i l7~ 3 -jjL~ (4- o-Fluorfenilpiperazino) - etil7-, cloriurato, p.x. 290-292° 3-/2- {4-Ki-?luorfenilpiperasino)-etil7-3-/2- (4-p-71iiorfenilpiperazino)-etil7~, i ^ mar ate > pf . 237° ! í" -/2- (4- 0" •Cl oroíenil ' í ^ /2- ( A- \ τ Er-Cl orofenil u. 1 ^ -/2- (4- jy Cl o roí siiil 1 (4- 0- V,3l" oir.of enil -3" -/2- ( Λ_ \ ^ •3romoferi.il 3-/2-(4-p-3romofsailpi pe r az ino)-etil7-3-/2-(4-o-2riflaormetilfenilpiperazino)-etil7-3-/2-(4-H-i:rifluormetilfenilpiperazino)-etil7-, 210 3-/2-(4-p-0rif1aorme tilfenilpiperazino)-e t il7-3-/2-(4- (2-2ienil)-piperasino)-etil7-3-/2-(4-(3-iienil)-piperazino)-etil7“ 3-/2-(4-(2-2iridil)-piperazino)-etil7-3-/2- (4- (3-riridil)-piperasirio)-etil7“ 3-/2- (4- (4-2:iridil)-piperazino)-etil7-3-/2-(4-Bens oilpiperidino)-et il7-3-/3-(4-3ensoilpiperidino)-propil/-3-/7- (4-2 sns oilpiperidino)-"bui; il7-3-/2-(4-o-ioluilpiperidino)-etil7-3-/2- (4-x.i- 1 o lulipiperidino) - e t il7-3-/2-(4-p-lolailpiperidino)-etil7“ 3-/2-(4-0-lnisoilpiperidixio)-etil7-3-/2- (4-ia-Anisoilpiperidino)- et il7~ 3-/2-(4-ρ-Anis oilpiperidino)-e t il7~ 3-/2- (4- o-j?luor]5ensoilpiperidiao)-etil7- 2- /2- (4-n-71ucrceiis oilpiperidino) - et il7- 3- /2-(4-p-71aorbens oilpiperidino)-et il7~ 3-/2-(4-c-Clorobensoilpiperidino)-etil7- 14

3-/2-(4-m-Cloroi;en;2oilpiperidino)-etil7- 3-/2-(4-p-Clorobens oilpiperidino)-et il7- l| 3-/2- (4-o-3romo‘benzoilpiperidino)-etil7-ij 3-/2- (4-iii-2romo]jeii3oilpiperidino)-etil7-ji 3-/2- (4-p-2roiíiol)enaoilpiperidiiio)-etil7- P 1 /2-(4- o-2rifluornietín30nzoilpiperidino)-etil7“ /2-(4-rri-irifluorn:ietirbeiizoilpiperidino)~et'il7-/2-(4-p-xTifluorijietillenzoilpiperidino)-etil7-/2-(4-(2-2eno il)-piperidino)-et117-/2-(4-(3-2enoil)-piperidino)-etil7- 3-/2-(4-riGOliriOil-piperidino)-etil7-3-/2- (4-1: i c o t In o il- ρ ipe r id ino ) - e t il7-3-/2-(4-Isonieotinoil-piperidino)-etil7-. pio dg prepax?acâo 2 |Dissolvem-se 3,31 g de 3-/1-(4- o-me toxifenilpiperazino) - e-|ti/7-2,4-dlozo-l,2,3,4-t etra-Mdro-piridc/2,3-d7piridlna em l3C ml ds dimetilformamida, mistura-se com 4,2 g de KoC0o e l,So g de cloreto de J-(3-cloropropil)-3,Ei-dieiilamónio e agita-se 4 li a 70°C. Evapora-se, adiciona-se água e dicloro-jmetano, ajusta-se o pH ao valor 10, separam-se as fases, se-j ca-ss a fase orgânica com sulfato de sódio, filtra-se, eva- pera-se e oltém-se l-(3-dietilaminopropil)-3-/5-(4-o-metoxi-fsnilpiperazino)-st Ϊ17-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetra-h.idropirido-/2,3-d7pirimidina. Difumarato, pf. 190-192°C.

Analogamente oitêm-se as seguintes 3-/5-(4-o-metoxifenil-pi-perasiiic)-etil7“2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetra-Mdro-pirido/2,3-d7-pirirxidinas com os seguintes radicais:

I I 15 r

ι ι — (2-rime gilaminoetil)—, aparate, pf. 115-117° - (2-I'Í3xllaminoetil)-i! 1- (2-limat ilaminopropil) - 1-7-Oimetilaminobutil)-l-larbominetil·-, pf. 215-220° I- (2-Careomieíil)- II- . € t o ai c arb oni Ima t il-, pf. 102-105° Ί jl-Titoxicarbonilmetil-, Pumarato, jl-Oarbanoilmetil- 1 f r loileiil)- 1-1-12etilearbamoilmetil-1-J-llt ileartamoilme t il-1—17, :T-rimet ilcarbamoilmetil-1-1, IT-Metilcarbamoilmetil-. 0& q.ii C.6 kxenplo A: una mist ura — / x _ C-L-u -2,* r, o A 7 - γλ -iCv , -r -Ua de talco e Λ ] Vp/ j ± uomprimiaos exemplos seguintes referem-se a composições farmacêuticas contêm as aminas de fórmula I ou os seus sais de adição ácidc: de 1 kg de 3-/2-(4~o-metoxifenilpiperazino)-etil7-.-dioxo-1,2,3,4-t etra-liidropirimidc/4,5-d7pirimid: lactose, 1,2 kg de fécula de batata, 0,2 kg de em comprimidos, de forma convencional, de modo que cada comprimido contenda 10 mg de substância activa. 3xen.:lo 3: Drageias inalog. :ente ao exemplo A moldam-se comprimidos por compressão os quais em seguiaa s ão dotados de forma corrente com um re-stimento constituído por sacarose, fécula de batata, talco, agacanto e corante.

Claims (2)

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olo Cápsulas 1¾ de cloridrato de 3-/2-(4-p-fluorbenzoilpiperidino)-etil7-· :, 4-lioxo-1,2,3,4-tetra-hidropirimido/4,5-d7-pirimidina são .balados cie forma comum em cápsulas de gelatina dura, de mo- L^Ll' cada cápsula contenha 20 mg de substância activa. las na solução de 1 3-/2-( 4-o-metox ra-hi dropirido/ l:g de difumarato de 1- (3-diotilaminopropil)-ifenilpiperaz ino)-et il7~ 2,4-dioxo-1,2,3,4-1e-2,3-d7piridina em 30 litros de água bidestila- da é esterilizada filisada em condi por filtração, é embalada em ampolas, é lio-ões estéreis e as ampolas são fechadas ain da condrcof :sterers. Cada ampola contém 2 mg da substân- 1 1 Γ>-----:Γ\ ' d/-»- L a- V mente são preparados comprimidos, drageias, cápsulas as que contêm uma ou mais das restantes substâncias de fórmula I e/ou os seus sais de adição de ácido fi-camente aceitáveis. CIVIITPICACOES 1- e ca - Processo para o tí i/l^icl!?· ILctG clIlcU- cteriz-ado pelo a preparação de composições farmacêuticas gésicas, contendo pirimidinas substituídas, facto de se misturar pelo menos, um deri- de pirimilina 'de fórmula (I) 17 ι

η τ η u.

Ο /λρ — / Ο Ll representa =CH~CI-I= ou =!7-CR^=, representa um grupo alquileno com 2 a 4 átomos de cartono, representa hidrogénio, dialquilamiaoalquilo, carbo-xialquilo, alcoxicarbonilalquilc, carbamoilalquilo, f-alqailcarbamoilalquilo ou ,IT-dialquilcarbamoilal-qtiiio, representa OH ou il, representa uma ligação ou -C0-, representa, um grupo fenilo, tienilo ou piridilo não substituído ou monossubstituído ou polissubst.ituído por alquilo, a.lcoxi, flúor, cloro, bromo, iodo e/ou trifluormetilo, e representa hidrogénio, alquilo, alcoxi ou alquiltio, cGiitenâo cada um dos grupos alquilo, alcoxi e alquil-tio um a 4 átomos de carbono 'eu sal fisiologicamente aceitável, com as substâncias reiculares e/ou auxiliares farmacologicamente aceitáveis, e evantualmente com uma ou várias outras substâncias activas, de preferência, numa proporção compreendida entre cerca de 1 parte, era peso, de substância activa para cerca de 1 a 30 partes, em peso, de substâncias veiculares e/ou auxiliares.

2^. - Irocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pele facto de se conferir uma forma de dosagem apropriada à 18 i... υ Λ1. Ct) de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou um seu sal fiείologicamente aceitável, conjuntamente com pelo menos jura substância veicular ou substância auxiliar sólida, líqui-i da e/ou pastosa, e eventualmente em combinação com uma ou mais de outras substâncias activas. [P-. - Processe para controlar ataques dolorosos em seres liuma-[ínos e animais mediante a utilização de uma composição analgé-^siea de acordo com as reivindicações anteriores, caracteriza-do pelo facto de se administrar a um paciente que necessite o tratamento numa dose diária de composição analgésica que contenha de preferência entre cerca de 0,02 e 2 mg de substância activa da fórmula (I) por quilograma de peso corporal, além das substâncias veiculares e/ou auxiliares. Lisboa, 11 de Novembro de 1988 0 l: rente Oficial da Propriedade Industrial /l A

Américo da SUva CanvíOo íijttla Oficial dl PrapWedxJ» InJoiMal flua Castilho, 201-3.° Esq. Teief. 6513 30 1600 LISBOA