JPH01160919A

JPH01160919A - 鎮痛剤

Info

Publication number: JPH01160919A
Application number: JP63287879A
Authority: JP
Inventors: Peter Raddatz; ペーター・ラダツツ; Wolf-Dietrich Weber; ウオルフ−デイートリツヒ・ヴエーベル; Andrew Dr Barber; アンドリユー・バーバー; Hans-Peter Wolf; ハンス−ペーター・ウオルフ; Christoph Seyfried; クリストフ・ゼイフリート
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1987-11-16
Filing date: 1988-11-16
Publication date: 1989-06-23
Also published as: EP0316668A3; DE3738844A1; PH25353A; KR890007741A; ES2069541T3; HUT48818A; CA1317549C; HU203199B; ATE89481T1; ZA888574B; IE883417L; AU616695B2; PT89000A; AU2510788A; EP0316668A2; DE3881164D1; EP0316668B1; GR3007918T3; US4950648A; PT89000B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は次式１で示される化合物および（または）その
生理学的に許容されうる塩の一種を含有する新規な鎮痛
剤に関する：［式中＝Ａ−８・は・ＣＨ−ＣＨ・または・Ｈ−ＣＲ”＝であ
り、ＡｌｋはＣ原子２〜４藺を有するアルキレン基であ
り、Ｒ１はＨ、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアル
キル、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルア
ルキル、Ｎ−アルキルカルバモイルアルキルまたはＮ、
Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキルであり、ＹはＣＨまたはＮであり、ｌは結合または一〇〇−であり、八「はフェニル、チエニルまたはピリジル基であり、こ
の基は非置換であるか、または置換基として、１個また
は２個以上のアルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｊ、Ｂｒ、
１および（または）　ＣＦ、を有し、そして１２はＨ、
アルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、上記アルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基は
それぞれＣ原子１〜４個を有する］。

式Ｉで示される化合物およびそれらの塩はＤＥ−八３，
６０１．７３１に記載されている。しかしながら、この
特許には鎮痛効果については全く教示されていない。

本発明の課題は、高い効力を有し、特に既知の鎮痛剤の
有する望ましくない副作用を全く示さないか、あるいは
少ない程度にしか示さない新規な鎮痛剤を見い出すこと
にあった。

ここに、式■で示される化合物およびそれらの生理学的
に許容されうる塩が鎮痛作用性を有することが見い出さ
れた。すなわち、これらの化合物はマウスまたはラット
におけるもかき試験において特に強力な効果を有する［
この試験については、Ｓｉｅｇｎｕｎｄ、ＣａｄＩｌｕ
ｓおよびＧｏｌｕによるＰｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂ
ｉｏｌ、９５、（１９５７年）　、７２９−７３１頁を
参照できるコ。鎮痛効果はまた、マウスまたはラットに
おける尾部−打ち試Ｍ［この試験についてはｄ’Ａｎ＋
ｏｕｒおよび５ｎｉｔｈによるＪ。

Ｐｈａｒｎａｃｏｌ　、　Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　７２、
（１９４１年）　、７４−７９頁を参照できる］および
熱板試験しこの試験については５ｃｈｌａｕｓｓおよび
ＹａｋｓｈによるＪ、Ｐｈａ−ｒｎａｃｏ　ｌ　、　Ｅ
ｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　２２８、（１９８４年）、　１−
１２頁およびそこで引用されている文献を参照できる］
で検知することかできる。

従って、これらの化合物は、人間医療および動物医療に
おいて鎮痛剤として使用することができる。

本発明は式■で示される化合物および（または）それら
の生理学的に許容されうる塩を含有する鎮痛剤に関する
。

式■において、基＝Ａ−８−は好ましくは＝ＣＨ−ＣＨ
＝または・Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）−である、Ａｌｋは好まし
くは一〇Ｈ２−Ｃ１１２−である。　　Ａｌｋはまた、
好ましくは−（ＣＩ＋２）３−、−（Ｃｔｈ）ｔ−１−
ＣＨ（ＣＨ３）−１−ＣＨ［Ｃ２１１５）−１−ＣＨ（
ＣＨ３）ＣＨ２−１−ＣＩＩ２ＣＨ（Ｃｈ）−１−ＣＨ
（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ８２−＋　−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）
ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（
Ｃ２ｔｂ）ＣＨ２−５−ＣＨ３ＣＮ（Ｃ２１１５）−、
−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−または−ＣＨ（ｉｓｏ−Ｃ３ｔｌ
、　）−であることができる。

アルキル基は好ましくはメチルまたはエチルであり、さ
らにまた、プロピル、イソプロピル、ブチル、第ニブチ
ルまたは第三ブチルであることができる。アルコキシは
好ましくはメトキシまたはエトキシ、ならびにプロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ、第二ブ
トキシまたは第三ブトキシである。アルキルチオは好ま
しくはメチルチオまたはエチルチオ、ならびにプロピル
チオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、第ニブチルチオ
または第三ブチルチオである。

ジアルキルアミノアルキルは好ましくは２−ジメチルア
ミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、２−または３
−ジメチルアミノプロピルあるいは２−または３−ジエ
チルアミノプロピル、ならびに２−１３−または４−ジ
メチルアミノブチル、２−１３−または４−ジエチルア
ミノブチル、２−ジプロピルアミノエチル、２−ジブチ
ルアミノエチル、２−または３−ジグロビルアミノプロ
ビル、２−または３−ジブチルアミノプロビルである。

カルボキシアルキルは好ましくは、カルボキシメチル、
１−または２−力ルボキシエチル、ならびに１−１２−
または３−カルボキシプロピル、１−２２−１３−また
は４−カルボキシブチルである。アルコキシカルボニル
アルキルは好ましくは、メトキシカルボニルメチル、工
１〜キシカルボニルメチル、１−または２−メトキシカ
ルボニルエチル、１−または２−エトキシカルボニルエ
チル、ならびにプロポキシカルボニルメチル、イソプロ
ポキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、
１−２２−または３−メトキシカルボニルプロピル、１
−１２−または３−エトキシ力ルポニルグロピル、１−
５２−１３−または４−メトキシカルボニルブチル、１
−１２−４．３−または４−エトキシカルボニルブチル
て゛ある。カルバモイルアルキルは好ましくは、カルバ
モイルメチル、１−または２−カルバモイルエチル、な
らびに１−１２−または３−カルバモイルプロピル、１
−５２−１３−または４−カルバモイルブチルである。

Ｎ−アルキルカルバモイルアルキルは好ましくは、Ｎ−
メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメ
チル、１−または２−Ｎ−メチル力ルバモイルエチル、
１−または２−Ｎ−エチルカルバモイルエチル、ならび
にＮ−プロピルカルバモイルメチル、Ｎ−イソプロピル
カルバモイルメチル、Ｎ−ブチルカルバモイルメチル、
１−１２−または３−Ｎ−メチルカルバモイルプロピル
、１−１２−または３−Ｎ−エチルカルバモイルプロピ
ル、１−１２−１３−または４−Ｎ−メチルカルバモイ
ルブチル、１−１２−２３−または４−Ｎ−エチルカル
バモイルブチルである。Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイ
ルアルキルは好ましくは、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルメチル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、１−
または２−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルエチル、１−
または２−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルエチル、なら
びにＮ、Ｎ−ジプロピルカルバモイルメチル、Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ、Ｎ−ジブチル
カルバモイルメチル、１−１２−または３−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイルプロピル、１−２２−または３−Ｎ
、Ｎ−ジエチルカルバモイルプロビル、１−５２−１３
−または４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルブチル、１
−１２−５３−または４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイ
ルブチルである。

基Ｙ−７−は好ましくは、Ｎ−またはＣＨ−ＣＯ−であ
り、さらによなＮ−Ｃ０−またはＣＨ−であることがで
きる。

Ａｒは好ましくは、フェニル、ｏ−５ｍ−またはｐ−ト
リル、０−ｌｍ−またはｐ−エチルフェニル、０−１ｍ
　−ｉ　タはｐ−メ１〜キシフェニル、０−ｌｍ−また
はｐ−エトキシフェニル、０−ｌｍ−またはｐ−フルオ
ロフェニル、０−１ｍ−ｔたはｐ−クロロフェニル、０
−１ｍ−ｔたはｐ−ブロモフェニル、０−ｌｍ−または
ｐ−ヨードフェニル、０−ｌｍ−またはρ−トリフルオ
ロメチルフェニル、２，３−１２，４−１２．５−１２
，６−１３，４−または３，５−ジメチルフェニル、２
，３−１２，４−１２，５−１２，６−１３．４−また
は３，５−ジメトキシフェニル、３，４゜５−トリメト
キシフェニル、２，３−１２．４−１２．５−１２．６
−２３，４−または３．５−ジフルオロフェニル、２，
３−１２，４−１２，５−１２，６−１３．４−、ｔな
は３．５−ジクロロフェニル、２−または３−チエニル
、２−１３−または４−ピリジルである。

従って、式１で示される化合物のうちの特に好ましい化
合物はその分子中に存在する前記基のうちの少なくとも
一つが前記の好ましい意味の一つを有する化合物である
。これらの化合物のいくつかの好ましい群は下記の部分
式Ｉａ〜Ｉｎで示すことができる０部分式Ｉａ−Ｉηは
式１に相当し、その分子中に存在する基はそれぞれ下記
に特定されている基を除いて、式■について前記した意
味を有するものである：式Ｉａにおいて、＝Ａ−８＝は
＝ＣＨ−ＣＨ＝である；式Ｉｂにおいて、−へ一８＝は
＝Ｎ−ＣＲ２＝である：式Ｉｃにおいて、＝Ａ−Ｂ＝は
Ｎ−ＣｆＣＴｏ）・である：式Ｉｄにおいて、Ａｌｋは
＝ＣＨ２ＣＨ２である；式Ｉｅにおいて、Ｒ１は１］で
ある；式１ｆにおいて、Ｒ１はジアルキルアミノアルキル、カ
ルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、Ｎ−アルキルカルバモイルアルキルまたはＮ、Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキルである；式Ｉａにおいて、Ｒ１は■（，２−ジメチルアミノエチ
ル、３−ジエチルアミノプロビル、カルボキシメチルまたはエトキシカルボニルメチルである：式Ｉｈにおいて、Ｙ−２−はトである：式Ｉｉにおいて
、ｙ−ｚ−はＣＨ−ＣＯ−である；式１ｊにおいて、Ａ
ｒはフェニル、トリル、メトキシフェニル、フルオロフ
ェニル、タロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジメトキシフェニル、トリメトキシフェニル、ジクロロフェニルまたはピリジルである；式Ｉｋにおいて、Ａｒは０−メトキシフェニルである；弐Ｉ］において、＝Ａ−Ｂ−は＝ＣＨ−ＣＨ＝または＝
Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）＝であり、Ｒ１はＨ、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｙ−７−１；ｋＮ−またはＣｌ−Ｃｏ−テｊ’＞す、そ
してＡｒはフェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニルまたはピリジルである；式Ｉｌにおいて、・Ａ−８＝は・ＣＨ−ＣＨ・または・
Ｎ−Ｃ（Ｃ１ｈ）−であり；Ｒ１はＨ、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｙ−１−ハＮ−まりＣｉ　ＣＨ−ＧＯ−テアリ、そして＾「はメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである：式Ｉｎにおいて、＝Ａ−８＝は＝Ｃ１ｌ−ＣＨ＝まタハ
・Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）−であり、Ｒ１はＨまたはジアルキルアミノアルギルであり、Ｙ−７−はＮ−またはＣ３−ＣＯ−であり、そして八ｒは０−メトキシフェニルである。

特に好ましい化合物において、・Ａ−８−は＝ＣＨ−Ｃ
１しであり、ＲＩはＨであり、Ａ１には＝ＣＨ２Ｃ１１
２−であり、ＹはＣＭであり、ＺはＣＯであり、そして
八「はｐ−フルオロフェニルである。

式■で示される化合物の製造に係る詳細は０［−Ａ３．
６０１　、７３１に記載されている。

式Ｉで示される塩基化合物の生理学的に許容されうる適
当な酸叶加塩は、たとえばＶ、酸、硝酸、ハロゲン化水
素酸くたとえは塩酸または臭化水素酸）、リン酸（たと
えばオルトリン酸）およびスルファミン酸のような！！
ａ酸、およびまた、有機酸、特にたとえばギ酸、酢酸、
プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、
コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸
、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−また
は３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、
アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン
またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒ
ドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジ−スル
ホン酸およびラウリル硫酸のような脂肪族、脂環族、芳
香族−脂肪族、芳香族または複素環状の一塩基性または
多塩基性のカルボン酸、スルホン酸あるいは硫酸との塩
である。

これとは逆に、式１で示される酸化合物（式中１（１＝
カルボキシアルキルである）は塩基で処理することによ
り、その金属塩またはアンモニウム塩の一種に変換する
ことができる。特に適当な塩はナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム
塩、ならびに置換アンモニウム塩である。

本発明に係る鎮痛剤の調製において、式■で示される化
合物および（または）それらの生理学的に許容されうる
塩は少なくとも一種の固体、Ｈ（Ｉｇおよび（または）
半液体のベヒクルもしくは助剤とともに、場合により、
一種または二種以上の他の活性化合物と組合せて、適当
な投与形態に変換することができる。

本発明に係る鎮痛剤は人間医療または動物医療における
医薬として使用することができる。

適当なベヒクルは経腸投与（たとえば経口投与）、非経
腸投与または局所投与に適し、そして当該新規化合物と
反応しない有Ｖ＆または＄、機の物質、たとえば水、植
物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポ
リエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、
ゼラチン、炭水化物（たとえば乳糖またはデンプン）、
ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンであ
る。軽口投与には、錠剤、火剤、被覆錠剤、カプセル剤
、粉末、顆粒、シロップ剤、エレキシルまたは滴剤か特
に使用され、直腸投与には生薬が特に使用され、非経腸
投与には、溶液、好ましくは油性または水性溶液、およ
び懸濁液、エマルジョンまたはインブラントが特に用い
られ、そして局所投与には、軟膏、クリームまたは粉末
が特に使用される。当該新規化合物は凍結乾燥させるこ
とができ、生成する凍結乾燥物は、たとえば注射用製剤
の調製に使用することができる。前記の製剤はいずれも
殺菌することができ、そして（または）離型剤、閑存剤
、安定剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に牛
用する塩、緩衝物質、顔料、風味叶与剤および（または
）香料のような助剤を含有することかできる。これらは
また、所望により、一種または二種以上の他の活性化合
物、たとえば一種または二種以上のビタミン類を含有す
ることかできる。

本発明はまた、弐１で示される化合物および（または）
それらの生理学的に許容されうる塩を痛みの攻撃の制梨
に使用することに関する。

このためには、上記の物質は、一般に、当該物質を、ゲ
タンセリン、リタンセリンまたはグアネチジンのような
鎮痛活性を有する既知化合物と同様にして、好ましくは
１投与単位当りで約１〜１００■、特に２〜２０■の薬
用量で投与される。−目薬用量は好ましくは約０．０２
〜２■／′体重ｋｉｌｌである。しかしながら、各特定
の患者に対する特定の投与量は、広く、種々の因子、た
とえば使用する特定の化合物の効力、年齢、体重、一般
健康状態、性別、食餌、投与の時期および経路、排泄速
度、医薬の組合せ、および治療しようとする特定の病気
の重篤度により変わる。経口投与が好適である。

本明細書全体を通して、温度はいずれも°Ｃで示されて
いる。

製造例１エチル２−エトキシカルボニルアミノニコチネート２２
−０Ｇ　［ｍ、ｐ、（ｉｏｏ　；この化合物はエチル２
−アミノニコチネートをトルエン中でＮ、１４−ジイソ
プロピルエチルアミンの存在の下でエチルクロロホーメ
ートと５時間沸とうさせることにより得られる］および
１−（２−アミノエチ水／酢酸エチル／酢酸５０：　５
０：　５０：　２５：　２５を用いて、Ｒｆ＝０．４３
１の混合物を１９０°で１時間、加熱する。混合物を冷
却させ、メタノール中に取り入れ、次いで冷却させ、３
−［２−４−ｐ−フルオロベンゾイルピペリジノ）エチ
ル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリド［２，３−ｄ　］ピリミジンを得る、１．＋１
．２３７°。

塩酸塩：　１１．ｐ、２９７−２９８’　、フマール酸
塩二＋１．０．２５３−２５５” 下記の２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリｒ［２，３−ｄ］−ピリミジン化合物が、同様に
して、相当する１−（２−アミノエチル）−４−＾ｒ−
ピペラジン化合物または−４−ＡｒＣ０−ピペリジン化
合物から得られる＝３−　［２−（４−フェニルピペラ
ジノ）−工チル］−１塩酸塩：　ｎ＋、ｐ、３１７−３１９゜３−　［３−（
４−フェニルピペラジノ）−グロピルコー３−　［４−（４−フェニルピペラジノ）−ブチル］− ３−［２−（４−ｏ−トリルピペラジノ）−エチル］− ３−［２−（４−ｍ　−トリルピペラジノ）−エチル］
− ３−［２−（４−ｐ−トリルピペラジノ）−エチル］− ３［２（４−ｏ−ブチルフェニルピペラジノ）−エチル
］− ３−［２−（４−ｏ−メトキシフェニルピペラジノ）−
エチル］−５ｎ、Ｌ２１３−２１５’　　；塩酸塩：　
ＩＩｌ、０．２４２−２４５゜３［２＜４−ｍ−メトキ
シフェニルピペラジノ）−エチル］−１ｎ、ｐ、　２（
ｉ４°　：塩酸塩：ｎ、ｐ、２７０−２７２’ ３−［２−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ）−
エチル］−１塩酸塩：　ｎ＋、ｐ、２３８−２４０’３［２−（４−
ｏ−エトキシフェニルピペラジノ）−エチル］− ３−［２−（４−ｐ−ブトキシフェニルピペラジノ）−
エチル］− ３−［２−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピ
ペラジノ）−エチル］− ３−［２−（４−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）−ピペラジノ）−エチル］−、フマール酸塩：　Ｉｌ
、ｐ’、２２９　　２３０’３−［２−（４−ｏ−フル
オロフェニルピペラジノ）−エチル］−１塩酸塩：　ＩＩｌ、Ｄ、３１２　　３１５’３−［２−
（４−ｍ−フルオロフェニルピペラジノ）−エチル］−
１３−［２−（４−ｐ−フルオロフェニルピペラジノ）−
二チル］−１１１，０，２３４’　　；二塩酸塩＝ｍ、
ｐ、２７８−２７９゜３［２（４−ｏ−クロロフェニルピペラジノ）−エチル
］− ：Ｌ［２（４−ｍ−クロロフェニルピペラジノ）−エチ
ル］− ３−［２（４ｐ−クロロフェニルピペラジノ）−エチル
］− ３−［２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペ
ラジノ）−エチルコー、塩酸塩：　Ｉｌ、ｐ、２８２−２８６゜３−［２−（４
−ｏ−ブロモフェニルピペラジノ）−エチル］− ３−［２−（４−ｍ−ブロモフェニルピペラジノ）−エ
チル］− ３−［２−（４−ｐ−ブロモフェニルピペラジノ）−エ
チル］− ３−［２−（４−０−トリフルオロメチルフェニルピペ
ラジノ）−エチル］− ３［２（４−ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラジ
ノ）−エチル］−１ｎ、ｐ、　２１０’３−［２−（４
−ｐ　−トリフルオロメチルフエニルピベラジノ）−エ
チル］− ３−［２−（４−（２−チエニル）−ピペラジノ）−エ
チル］− ３−［２−（４−（３−チエニル）−ピペラジノ）−エ
チル］− ３−［２−（４−（２−ピリジル）−ピペラジノ）−エ
チル］　−ｎ、ｐ、２３５−２３８″；塩酸塩＝ｍ、ｐ
、２５８−２６２’ ３［２−（４（３−ピリジル）−ピペラジノ）−エチル
コー３−　［２’−（４−（４−ピリジル）−ピペラジノ）
−エチルコー３−　［２−（４−ベンゾイルピペリジノ）−エチル］
− ３−［３−（４−ベンゾイルピペリジノ）−プロピル］
− ３−［４−（４−ベンゾイルピペリジノ）〜ブチル］− ３［２−（４−ｏ−トルイルピペリジノ）−エチル］− ３−［２−（４−ｍ−トルイルピペリジノ）−エチル］
− ３−［２−（４−Ｐ−トルイルピペリジノ）−エチル］
− ３−［２−（４−ｏ−アニソイルピペリジノ）−エチル
］−２ｎ、ｐ、１８３−１８６゜３［２（４−ｍ−アニ
ソイルピペリジノ）−エチルコー３−［２−（４−ｐ−アニソイルピペリジノ）−エチル
コー３［２−（４−ｏ−フルオロベンゾイルピペリジノ）−
エチル］− ３［２（４−ｍ−フルオロベンゾイルピペリジノ）−エ
チル］− ３［２−（４−ｏ−クロロベンゾイルピペリジノ）−エ
チル］− ３［２（４−ｍ−クロロベンゾイルピペリジノ）−エチ
ル］− ３−［２−（４−ｐ−クロロベンゾイルピペリジノ）−
エチル］− １−［２−（４−０−ブロモベンシイルビベリジノ）−
エチル］− ３［２（４−ｍ−ブロモベンシイルビベリジノ）−エチ
ル］− ３［２（４ｐ−ブロモベンシイルビベリジノ）−エチル］− ３［２−（４−ｏ−トリフルオロメチルベンゾイルピペ
リジノ）−エチル］− ３［２（４−ｍ−トリフルオロメチルベンゾイルピペリ
ジノ）−エチルコー、＋１１．０．２１３＝２１５゜３−　［２−（４−ｐ−）リフルオロメチルベンゾイル
ピペリジノ）−エチル］− ３−［２−（４−（２−テノイル）−ピペリジノ）−エ
チル］− ３−［２−（４−（３−テノイル）−ピペリジノ）−エ
チルコー３−　［２−（４−ピコリノイルーピペリジノ）−エチ
ル］− ３−［２−（４−ニコチノイル−ピペリジノ）−エチル
］− ３−［２−（４−イソニコチノイル−ピペリジノ）−エ
チル］−０同様にして、下記の７−メチル−２，４−ジオキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ　］
ピリミジン化合物が５−エトキシカルボニル−４−エト
キシカルボニルアミノ−２−メチルピリミジン（この化
合物はエチル４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−
カルボキシレートから得られる）を用いて得られる二３
−　［２−（４−フェニルピペラジノ）−エチル］− ３−［３−（４−フェニルピペラジノ）−プロピル］− ３−［４−（４−フェニルピペラジノ）−ブチル］− ３−［２−（４−ｏ−トリルピペラジノ）−エチル］− ３−［２−（４−ｍ−トリルピペラジノ）−エチル］− ３−　［２−（４−ｐ−トリルピペラジノ）−エチル］
− ３［２（４−ｏ−メトキシフェニルピペラジノ）−エチ
ル］−１半フマール酸塩：Ｉ１．ｐ。

１８３−１８６＠３−［２−（４−ｍ−メトキシフェニルピペラジノ）−
エチル１− ３−［２−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ）−
エチル］− ３−［２−（４−ｏ−フルオロフェニルピペラジノ）−
エチル］− 塩酸塩：　ｌＩｌ、ｐ、２９０−２９２”３［２（４−
ｍ−フルオロフェニルピペラジノ）−エチル］− ３−［２−（４−ｐ−フルオロフェニルピペラジノ）−
エチル］−、フマール酸塩：Ｉ１．ｐ。

２３７＠３［２（４−ｏ−クロロフェニルピペラジノ）−エチル
］− ３［２（４−ｍ−クロロフェニルピペラジノ）−エチル
］− ３−［２−（４−１）−クロロフェニルピペラジノ）−
エチル］− ３［２（４−ｏ−ブロモフェニルピペラジノ）−エチル
］− ３［２−＜４−ｍ−ブロモフェニルピペラジノ）−エチ
ル］− ３−［２−（４−ｐ−ブロモフェニルピペラジノ）−エ
チルコー３−　［２−（４−ｏ−トリフルオロメチルフェニルピ
ペラジノ）−エチル］− ３−［２−（４−ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペ
ラジノ）−エチル］−５１，ｐ、　２１０”３−［２−
（４−ｐ−トリフルオロメチルフェニルピペラジノ）−
エチル］− ３−［２−（４−（２−チエニル）−ピペラジノ）−エ
チルコー３−　［２−（４−（３−チエニル）−ピペラジノ）−
エチルコー３−　［２−（４−（２−ピリジル）−ピペラジノ）−
エチル］− ３−［２−（４−＜３−ピリジル）−ピペラジノ）−エ
チル］− ３−［２−（４−（４−ピリジル）−ピペラジノ）−エ
チル］− ３−［２−（４−ベンゾイルピペリジノ）−エチル］− ３−［３−（４−ベンゾイルピペリジノ）−プロピル］
− ３−［４−（４−ベンゾイルピペリジノ）−ブチル］− ３［２−＜４−ｏ−トルイルピペリジノ）−エチル］− ３［２−（４−ｍ　−トルイルピペリジノ）−エチル］
− ３［２−（４−ｐ−トルイルピペリジノ）−エチル］− ３［２（４−ｏ−アニソイルピペリジノ）−エチル１− ３［２（４−ｍ−アニソイルピペリジノ）−エチル］− ３−［２−（４−ｐ−アニソイルピペリジノ）−エチル
］− ３［２（４−ｏ−フルオロベンゾイルピペリジノ）−エ
チル］− ３［２−（４−ｍ−フルオロベンゾイルピペリジノ）−
エチル］− ３−［２−（４−Ｐ−フルオロベンゾイルピペリジノ）
−エチル］− ３−［２−（４−ｏ−クロロベンゾイルピペリジノ）−
エチル］− ３［２−（４−ｍ−クロロベンゾイルピペリジノ）−エ
チルコー３−　［２−（４−ｐ−クロロベンゾイルピペリジノ）
−エチルコー３［２−（４−ｏ−ブロモベンシイルビベリジノ）−エ
チル］− ３［２−（４−ｍ−ブロモベンシイルビベリジノ）−エ
チルコー３−　［２−（４−ｐ−プロモベンゾイルビペリジン）
−エチル］− ３−［２−（４−ｏ−トリフルオロメチルベンゾイルピ
ペリジノ）−エチル］− ３−［２−（４−ｍ−１リフルオロメチルベンゾイルピ
ペリジノ）−エチル］− ３−［２−（４−ｐ　−トリフルオロメチルベンゾイル
ピペリジノ）−エチル］− ３−［２−＜４−　（２−テノイル）−ピペリジノ）−
エチル］− ３−［２−（４−（３−テノイル）−ピペリジノ）−エ
チル］− ３−［２−（４−ピコリノイルとベリジノ）−エチル〕
− ３−［２−＜４−ニコチノイルピペリジノ）−エチル〕
− ３−［２−（４−インニコチノイルピペリジノ）−エチ
ル］−６製造例２３−［２−（４−ｏ−メトキシフェニルピペラジノ）−
エチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリド［２，３ｄ　］ピリジン３．８１ｇをＤＨ
Ｆ１６０１１Ｎに溶解し、Ｋ２ＣＯ３４，２ｇおよびＮ
−（３−タロロプロピル）−Ｎ、Ｎ−ジエチルアンモニ
ウムクロライド１．８６ｇを加え、混合物を７０°で４
時間撹拌する。蒸発させ、水およびジクロロメタンを加
え、ｐＨを１０に調整し、相を分離させ、次いで有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、沢過し、次いで蒸発さ
せ、１−（３−ジエチルアミノプロビル）−３［２−（
４−ｏ−メトキシフェニルピペラジノ）−エチル］−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ　：ｌピリミジンを得る。ニフマール酸塩
の１１．０．１９０−１９２°。

同様にして、下記の３　　［２（４ｏ−メトキシフェニ
ルピペラジノ）−エチル］−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ　］ピリミ
ジン化合物か得られる；１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−、フマール酸塩：　ｎ、ｐ、１１５−１１７゜１
−（２−ジエチルアミノエチル）− １−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−ジメ
チルアミノブチル）− １−カルボキシメチル−２ｎ、ｐ、２１５−２２０゜１
−（２−カルボキシエチル）− １−メトキシカルボニルメチル−１ ■−エトキシカルボニルメチル−、フマール酸塩：　ｎ
＋、ｐ、１０２−１０５゜１−カルバモイルメチル− １−（２−カルバモイルエチル）− １−Ｎ−メチルカルバモイルメチル− １−Ｎ−エチルカルバモイルメチル− １−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル−１−Ｎ、Ｎ
−ジエチルカルバモイルメチル−０次例は弐■で示され
るアミン化合物またはそれらの酸付加塩を含有する医薬
製剤に関するものである：例　Ａ錠　剤：３−［２−（４−ｏ−メトキシフェニルピペラジノ）−
エチル］−７−メチルー２．４−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミド−［４，５−ｄ　］ピリミ
ジン１　ｋｉｒ、乳糖４　ｋｉ、ジャガイモデンプン１
．２ｋｇ、タルク０．２ｂＩｒおよびステアリン酸マグ
ネシウム０．１ｋｇの混合物を慣用の方法で、各錠がそ
れぞれ、活性化合物１０＋ｗを含有するようにして、打
錠する。

例　　Ｂ被覆錠剤二錠剤を例Ａと同様にして圧縮成形し、次いで、慣用の方
法で、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカ
ントゴムおよび顔料よりなる被覆材で被覆する。

例　Ｃカプセル剤：３−［２−（４−ｐ−フルオロベンゾイルピペリジノ）
−エチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリミド［４，Ｓ−ｄ　］とリミジン塩酸塩２
　ｋｇを硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で、各
カプセルかそれぞれ、活性化合！ｍ２０■を含有するよ
うにして、分配する。

例　　Ｄアンプル剤：１−（３−ジエチルアミンプロピル）−３−［２−（４
−ｏ−メトキシフェニルピペラジノ）−エチル］−２，
４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［
２，３−ｄ　］ピリジンニフマール酸塩１　ｋ＋ｒの二
重蒸留水３０ｊ中の溶液を殺菌沢過し、アンプル中に分
配し、無菌条件の下で凍結乾燥させ、次いで無菌下に密
封する。各アンプルは活性化合物２■を含有する。

式Ｉで示される他の活性化合物および（または）それら
の生理学的に許容されうる酸付加塩の一種または二種以
上を含有する錠剤、被覆錠剤、カプセル剤およびアンプ
ル剤は同様にして得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中＝Ａ−Ｂ＝は＝ＣＨ−ＣＨ＝または＝Ｎ−ＣＲ＾２＝で
あり、ＡｌｋはＣ原子２〜４個を有するアルキレン基で
あり、Ｒ＾１はＨ、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシア
ルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、Ｎ−アルキルカルバモイルアルキルまたはＮ，Ｎ −ジアルキルカルバモイルアルキルであり、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｚは結合または−ＣＯ−であり、Ａｒはフェニル、チエニルまたはピリジル基であり、こ
の基は非置換であるか、または置換基として、１個あるいは２個以上のアルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（または）ＣＦ＿３を有し、そしてＲ＾２はＨ
、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、上記アルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基は
それぞれＣ原子１〜４個を有する］で示されるピリミジ
ン誘導体および（または）その生理学的に許容されうる
塩の一種を含有する鎮痛剤。
（２）請求項１に記載の鎮痛剤の製造方法であつて、式
I で示される化合物および（または）その生理学的に
許容されうる塩の一種を少なくとも一種の固体、液体お
よび（または）半液体のベヒクルもしくは助剤とともに
、場合により、一種または二種以上の他の活性化合物と
組合せて、適当な投与形態に変換することを特徴とする
方法。
（３）請求項１に記載の式 I で示される化合物および
（または）それらの生理学的に許容されうる塩の痛みの
攻撃を制禦するための使用。