PT88417B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas estabilizadas contendo uma proteina humana - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas estabilizadas contendo uma proteina humana Download PDF

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Description

Memória descritiva
São objecto da presente invenção composições farmacêuticas estáveis, não imunogenicas, fisiologicamente bem assimiláveis, dissolvidas ou liofilizadas, de proteínas humanas, assim como o processo para a sua preparação, em especial, de eritropoietina.
As proteínas humanas são proteínas específicas de cada organismo, existentes apenas em pequenas quantidades como, por exemplo, activador do plasminogénio dos tecidos (t-PA), estreptoquinase, uroquinase, interferão, diversos factores de estimulação de colónias (CSF) ou eritropoietina (EPO). Tomando como exemplo a EPO, que é a proteína de preferência empregada na formulação, esclarece-se mais completamente a presente inven ção.
A eritropoietina (EPO) ó uma glicoproteína que estimula a formação de hemoglobina e de eritrócitos na medula óssea. Esta lipoproteína forma-se principalmente nos rins, encontra- se em quantidades muito pequenas no soro e separa-se par cialmente na urina em condições fisiológicas.
A falta da EPO, no caso de insuficiência renal, origina uma anemia renal. Por administração de EPO em quantidades fisiológicas, isto é, em quantidades da ordem dos microgramas, em uma ou várias dosagens, pode intensificar-se a formação de eritrócitos, nesses casos. Porque o organismo já reage sensi. velmente a pequenas alterações da dosagem, a dosagem deve ser o mais exactamente possível reprodutível. Correntemente, a EPO ó injectada ou i.m. ou i.v. como solução aquosa ou aplicada como nebulização sobre a mucosa do nariz.
No entanto, sabe-se que a EPO e, na verdade, também o produto obtido a partir da urina humana (Miyake e col,,
J. Biol. Chem., Vol. 25, 5558 - 5564, 1977), bem assim como tam bóm os produtos obtidos por tecnologia genética (Patente da Organização Mundial da Propriedade Industrial WO 85-02610) não são estáveis em solução aquosa e demonstram grandes perdas de actividade, durante a armazenagem, mesmo a -80° C. Estes dois produtos diferenciam-se ligeiramente na matriz de glicosilação e na actividade, não sendo conhecida uma comparação directa com a EPO contida no soro.
Estas perdas de actividade são, por um lado, atribuídas a uma distribuição da EPO por efeitos catalíticos das superfícies das ampolas que servem para a armazenagem por vestígios de metais pesados, oxigénio do ar, etc, mas, por outro lado, também por um rearranjo da molécula de EPO na parede dos vasos, em que se pode verificar também uma desnaturação par ciai. Visto que, como dissemos acima, em cada unidade de dosagem apenas estão contidas pequenas quantidades da ordem dos microgramas, as perdas por absorção podem ser importantes ao fim de curtos intervalos de tempo de armazenagem.
Na Patente Europeia EP-À 178 576, descreveu-se como, por adição de compostos poliméricos, como albumina de soro humano ou de vitelo, lecitina, dextrano, celulose, polietil£ no-glicol, etc., este rearranjo na parede dos vasos pode ser in:.
bido e, por consequência, conseguir-se uma existência de EPO de
- 98%, depois de cerca de duas horas de armazenagem a 20° C, em comparação com apenas 16% sem tal adição. Mediu-se, nesse ca so, apenas a quantidade presente de uma marcação radiactivà ,l4 \ ( C), de modo que estes ensaios não dizem nada sobre a estabilização da EPO contra a decomposição.
De acordo com os ensaios realizaços pela Requerente, não se obtém uma estabilização durante longos intervalos de tempo com essas medidas, isto é a actividade da EPO no ensaio com o rato diminui fortemente, pelo que estas composições podem originar reacções imunogénicas depois da injecção.
A partir da Patente Europeia EP-A 178 665, são, além disso, conhecidos estabilizadores”, especialmente para as composições de EPO liofilizadas. Além de três substâncias polimóricas PEG 4000, gelatina e dextrano 4o, mencionam-se diversos açúcares e açúcares-álcoois, aminoácidos, sais inorgânicos e compostos de tiol. São igualmente conhecidas combinações destas substâncias com albumina de soro humano, gelatina e dextrano. Também, neste documento, determina-se o teor da actividade radiactiva depois de dois meses de armazenagem dos produtos liofilizados. Este é de 87 - 99%, em comparação com 60% sem aditivo. Porque o material liofilizado foi directamente utilizado de pois da preparação como padrão, não se indica como são elevadas as perdas de actividade na preparação das composições farmacêuticas. Estas composições farmacêuticas possuem também uma eleva da perda de actividade no ensaio com ratos.
Pos-se, portanto, como objectivo procurar uma composição farmacêutica contendo EPO fisiologicamente aceitável que seja estável durante a armazenagem, isto é, mantenha a acti vidade in vivo e não origine absorções nas paredes das ampolas ou nas agulhas e possa ser facilmente transformada numa forma injectável.
Surpreendentemente, este objectivo foi atingido por meio da combinação de diferentes componentes, mais completa mente referidos nas reivindicações. Como os ensaios realizados pela Requerente mostraram, as substâncias individuais não apresentam estas propriedades ou apenas em proporção muito reduzida.
Para conseguir-se a estabilização, é decisiva a adição de ureia e de diferentes aminoácidos. A ureia é empregada na proporção de 5 a 50 gramas/litro, de preferência, 10 - 15 gramas/litro. Como aminoácidos, podem mencionar-se, por exemplo, L-glicina, L-alanina, L-arginina, L-leucina, L2-fenil-alanina, ácido glutâmico, L-isoleucina ou L-treonina. As misturas dos diferentes aminoácidos parecem ter um efeito espeeialmer te vantajoso. Estes são empregados em quantidades compreendidas entre 0,5 e 50 gramas/litro, de preferência, 1-20 gramas/litro, em que a quantidade total deve, de preferência, estar compreendida entre 5 e 25 gramas/litro.
E ainda indispensável um tampão fisiologicamente aceitável que, nas pequenas concentrações necessárias para as soluções de injecção (cerca de 20 - 100 milimoles/litro), regulem o valor do pH para uma gama de 6,5 - 7,^, em especial, 7,0 - 7,2, necessária para a EPO. Além dos tampões de fosfato, podem também servir os tampões de glicinato, carbonato, citrato, etc., em que, como contra-ião, além do sódio, podem também servir iões potássio ou amónio. Obtém-se, além disso, um efeito de tamponização por meio dos aminoácidos contidos.
A aderência da EPO às paredes das ampolas e às agulhas de seringas é essencialmente diminuída por adição de pequenas quantidades de detergente. Como a composição farmacêutica deve ser principalmente injectada, esta substância deve ser fisiologicamente aceitável, especialmente para injecção intravenosa. Deram bons resultados concentrações compreendidas entre 0,05 e 5 gramas/litro, especialmente, 0,1 a 0,5 gramas/litro. Para esta finalidade, deram especialmente bons resultados agentes molhantes não ionogénicos, como os diferentes tipos de polimacrogol, especialmente, polietileno-laurato de sorbitano (Tween 20 ou 80) ou trioleato de sorbitano (Span 35 ou 8θ) ou éter glicerina-ácido oleílico-poliglicólico (Labrafil ), podendo, no entanto, ser empregadas outras substâncias compatíveis, de igual forma.
Para diminuir a influência de iões metálicos
pesados - que quase inevitavelmente são introduzidos durante o processamento, por exemplo, a partir do equipamento metálico em pregado - verificou-se ainda que deu bons resultados a adição à solução de 0,01 a 5 gramas/litro de um sal de cálcio solúvel, de preferência, cerca de 0,02 a 0,2 gramas/litro de cloreto de cálcio. Podem igualmente empregar-se outros agentes complexantes fiBiologicamente aceitáveis, por exemplo, citrato, EDTA, NTA, pantotenato.
Como dissolvente, utiliza-se água pura apropria da para injecções, à qual se adicionam, para se conseguir a iso tonia, 0,5 - 10 gramas/litro de cloreto de sódio ou de outras substâncias correspondentes, como manite, sorbite, etc.
Para a preparação das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, misturam-se todas as substân cias auxiliares, nas quantidades necessárias, dissolvidas em água, de modo que a composição da EPO possua uma actividade com preendida entre cerca de 100 000 a 200 000 unidades de proteíns/ /miligrama, filtra-se para dentro de ampolas em condições estéreis, congela-se e liofiliza-se a temperaturas muito baixas. As composições farmacêuticas assim obtidas podem guardar-se sob a_t mosfera de azoto durante dois anos a 0° C e durante um ano à temperatura ambiente.
Por reconstituição com água, solubilizam-se em poucos segundos sem originarem turvação e podem, ou ser injecta das intravenosamente ou intramuseularmente directamente, ou depois de diluição ser infundidas com soluções isotónicas (por exemplo, solução de cloreto de sódio).
processo de liofilização tem interesse especial. Escolhem-se as substâncias auxiliares de modo que sejam do tipo e em quantidades tais que o ponto eutético da solução a congelar fique compreendido entre -50 e -30° C. Com o auxílio de um programa de optimização comandado por computador, determinaram-se as seguintes condições óptimas para as três fases de liofilização:
Tempo de congelação s 12 - 14 horas a -4-0° C.
= 5 =
Secagem principal
: temperatura da parte inferior +1O°C, pressão 10 mbar, tempo 48-60 horas.
Pos-secagem s temperatura da solução +20° C, pressão 10 J mbar, tempo 4 - 6 horas.
Neste caso, é essencial conhecer-se com auxílio de um dispositivo de medição de /\p, assim como de medição da condutibilidade, quando é que está terminada a secagem principal, para não aquecer demasiadamente depressa o produto a liofi lizar e se evitar uma fusão da solução congelada e a perda de actividade com ela ligada.
As substâncias auxiliares empregadas são escolhidas de tal modo que se obtenha um corpo gelado simultaneamen te estruturado e que, durante a liofilização, se obtenha um resíduo poroso (bolo) a partir do qual é possível realizar uma su blimação óptima do gelo sobretudo também perto do fim da secagem principal. A pés-secagem realiza-se como se mencionou acima, a apenas +20° C, durante quatro a seis horas. Este tratamen to de acabamento é importante, porque sé assim se consegue evitar uma perda de actividade do material liofilizado.
Em geral, os produtos assim liofilizados têm um teor de água compreendido entre cerca de 2 - 5%, de acordo com o processo de Karl Fischer. Este teor de água residual depende do tipo e da quantidade das substâncias auxiliares que são empregadas na respectiva formulação.
As soluções aquosas da EPO estabilizadas podem também ser embaladas directamente em ampolas e ser colocadas no comércio sem liofilização, sob a forma pronta para utilização.
A possibilidade de armazenagem é, no entanto, encurtada em rela ção â composição liofilizada para cerca de um ano a 0° C e alguns meses à temperatura ambiente.
0s seguintes Exemplos destinam-se a esclarecer « 6 = ít
mais completamente a presente invenção:
Exemplo 1
Substância Seca para In.jecções com 2 000 Unidades de Eritropoietina (mistura para 35 000 frascos)
Numa caldeira de camisa dupla de V2A de cem litros, com dispositivo de agitação, esterilizada, dissolvem-se as seguintes substâncias auxiliares:
Ureia 700,0 gramas
Cloreto de sódio 70,0 gramas
Tween 20 7,0 gramas
Di-hidrogenofo sfato de
sódio x lHgO 38,4 gramas
Hidrogenofosfato de
dds sódio x 2H20 350,0 gramas
Cloreto de cálcio x 2H20 8,4 gramas
L-glicina 105,0 gramas
L-leucina 140,0 gramas
L-isoleucina 140,0 gramas
L-treonina 35,0 gramas
Ácido L-glutâmico 35,0 gramas
L-fenil-alanina 70,0 gramas
Água para preparação de
injecções até perfazer 70,0 litros
Em 30 litros desta solução de substâncias auxiliares, introduzem-se 2l4,3 ml de uma carga de substância bruta de eritropoietina com um título de EPO igual a 140 000 unidades/ 1 ml e, para completar o volume, adicionam-se 35 litros e agita-se. Com a solução das substâncias auxiliares restante, la va-se o sistema de filtração. Filtra-se para esterilização a S£ lução através de um filtro de membrana com 0,2 fim de largura de poros. Embala-se a solução esterilizada em frascos com 1 ml de solução de injecção em condições assépticas e liofiliza-se numa instalação de liofilização, de acordo com os seguintes critérios:
= 7 =
Tempo de congelação : 12-14 horas a -40° ©.
Secagem principal s temperatura da soleira +10°C, pressão 10~ mbar, tempo 48 - 60 horas
Pos-secagem : temperatura do sole +20° C, pressão 10 J mbar, tempo 4 - 6 horas.
Obtém-se assim uma substância seca, apropriada para injecçãe, de poros abertos, volumosa, que se pode guardar pelo menos durante dois anos em frigorífico e durante um ano à temperatura ambiente e que se dissolve durante algumas horas, em 2 ml de água para injecção, sem formação de turvação, isenta de partículas.
Exemplo 2
Liofilizado de Eritropoietina com 200 Unidades (mistura para
000 frascos)
Eritropoietina
Cloreto de sódio
Tween 20
Di-hidrogenofosfato de sódio x lHgO
Hidrogenofosfato de dissó_ dio x 2H20
Cloreto de cálcio X 2H20
Ureia
L-leucina
L-treonina
L-fenil-alanina
Água para injecções até prefazer
46,7 ml = 7 milhões de unidades
100,0 gramas 10,0 gramas
155»0 gramas
500,0 gramas 10,0 gramas 1000,0 gramas
150,0 gramas
120,0 gramas
165,0 gramas
70,0 litros.
Dissolvem-se as substâncias auxiliares em 70 li tros de água para injecções e, em seguida, divide-se em duas porções de 35 litros. Aos primeiros 35 litros, adiciona-se a quantidade necessária de substância activa de BPO. Us segundos = 8 = litros são utilizados para a lavagem do sistema de filtração· Filtra-se para esterilizar a solução final através de um filtro de membrana com 0,2 jum de largura de poros. Embala-se a solução filtrada em frascos para injecções de 1 ml em condições assépticas e liofiliza-se com os mesmos critérios usados no Exemplo 1. Obtém-se um liofilizado branco, facilmente solúvel em 2 ml de água, que pode ser armazenado durante dois anos em frigorífico ou durante um ano à temperatura ambiente sem grande perda de actividade.
Exemplo 3
Liofilizado de Eritropoietina com 1 000 Unidades (mistura para
000 frascos)
Eritropoietina 233*33 ml = 35 milhões de unidades
Cloreto de sódio 100,0 gramas
Tween 20 12,0 gramas
Hidrogenofo sfato de sódio
X **2° l40,0 gramas
Hidrogenofo sfato de dissó-
dio x 2H20 450,0 gramas
Cloreto de cálcio X 2H20 10,0 gramas
Ureia 700,0 gramas
L-glicina 1050,0 gramas
L-leucina 92,0 gramas
ácido glutâmico 103,0 gramas
L-fenil-alanina 115,5 gramas
água para injecçõ es até
perfazer 70,0 litros
Dissolvera-se as substâncias auxiliares em 70 litros de água para injecção e, em seguida, divide-se em duas porções de 35 litros. Os primeiros 35 litros misturam-se com a quantidade necessária de substância activa de EPO. Os segundos 35 litros são utilizados para a lavagem do sistema de filtração. Filtra-se a solução através de um filtro de membrana com 0,2 μια de largura de poros para esterilizar. Embala-se a solução este= 9 =
rilizada em frascos para injecções de um ml em condições assépticas e liofiliza-se com os mesmos critérios que se indicaram no Exemplo 1. Obtém-se um produto liofilizado branco, poroso, facilmente solúvel em 2 ml de água, que pode ser armazenado em frigorífica durante dois anos ou à temperatura ambiente durante um ano sem grande perda de actividade.
Exemplo 4
Liofilizado de Eritropoietina com 500 Unidades (mistura para
000 frascos)
Eritropoietina
Cloreto de sódio
Tween 20
Di-hidrogenofosfato de sódio x HgO
Hidrogenofosfato de disso dio x 2H20
Cloreto de cálcio x 2H20
Ureia
L-leucina
Ácido glutâmico
L-fenil-alanina
Água para injecções até perfazer
116,67 ml = 17,5 milhões de unidades
70,0 gramas
7,0 gramas
38,5 gramas
490,0 gramas
5,6 gramas
840,0 gramas
92,4 gramas
105,0 gramas
119,0 gramas
70,0 litros
Dissolvem-se as substancias auxiliares em 70 li tros de água para injecções e, em seguida, divide-se em duas porções de 35 litros. Os primeiros 35 litros misturam-se com a quantidade necessária de substância activa de EPO. Os segundos 35 litros são utilizados para lavar o sistema de filtração. Fil tra-se a solução através de um filtro de membrana com 0,2 μια de largura de poros, para esterilizar. Embala-se a solução esterilizada em frascos para injecções de 1 ml em condições assépticas e liofilizam-se usando os mesmos critérios que se indicaram no Exemplo 1. Obtém-se assim um produto liofilizado branco, poroso, facilmente solúvel em 2 ml de água, que pode ser armazena
do durante dois anos em frigorífico ou durante um ano à tempera tura ambiente sem grande perda de actividade.
Exemplo 5
Liofilizado de Eritropoietina Contendo 750 Unidades (mistura para 35.000 frascos)
Eritropoietina 175,0 ml = 26,25 milhões unidades
Cloreto de sódio 100,0 gramas
Tween 20 12,0 gramas
Di-hidrogenofosfato de
sódio x HgO 140,0 gramas
Hidrogenofosfato de dis-
sódio x 2H2O 450,0 gramas
Cloreto de cálcio x 2H20 10,0 gramas
Glicina 1250,0 gramas
L-isoleucina 98,0 gramas
Ácido glutâmico 130,0 gramas
L-fenil-alanina 145,0 gramas
Água para injecçSes até
perfazer 70,0 litros.
Dissolvem-se as substâncias auxiliares em 70 li tros de água para injecçSes e, em seguida, divide-se em duas porções de 35 litros. Os primeiros 35 litros são misturados com a quantidade necessária de substância activa de EPO. Os segundos 35 litros são utilizados para a lavagem do sistema de filtração. Piltra-se a solução através de um filtro de membrana com 0,2 jum de largura de poros para esterilizar. Embala-se a so. lução esterilizada em frascos de injecçSes de 1 ml em condições assépticas e liofiliza-se com os mesmos critérios que se indica ram no Exemplo 1. Obtém-se um liofilizado branco, poroso, facil mente solúvel em 2 ml de água, que pode ser armazenado durante dois anos em frigorífico ou durante um ano à temperatura ambien te sem grande perda de actividade.
Exemplo 6
Para ensaiar a actividade dos diferentes estabi lizadores, liofilizou-se uma mistura padrão com 1.000 unidades de ΕΡθ/ml, que continha ureia como estabilizador principal, mis turada com polivinil—pirrolidona/albumina de ovo ou diferentes aminoácidos e liofilizaram-se os produtos. Os resultados obtidos estão reunidos na Tabela 1.
A estabilidade de EPO foi determinada depois de seis semanas de armazenagem do liofilizado a 35° C ® a 0° C, num ensaio sobre o baço de ratos, de acordo com o método de G. Krystal, em Exp. Hematol., 11. 64-9 - 66θ (1983), procedendo da seguinte maneira:
Ratos do sexo feminino, com o peso de cerca de 20 gramas (Zentralinstitut fur Versuchstierkunde, Hano· ver) são injectados intraperitonialmente em dois dias consecutá. vos com 60 mg/kg de cloridrato de fenil-hidrazina. Depois de de corridos três dias, retira-se o baço, suspendem-se as células de baço em meio completo esterilizado (meio de Eagle modificado por Dulbecco + 584,0 mg/litro de L-glutamina + 0,1 mM/litro de 2-mercapto-etanol + 20% de soro de feto de vitela) e diluiu-se a 4 x 10 células/ml. Distribui-se a suspensão a que antes tinha sido adicionada a substância de ensaio ou o padrão de EPO nas respectivas concentrações apropriadas, dissolvida em tampão de BSA, por reentrâncias de placas de microtitulação (0,2 ml/ /reentrância). Depois da incubação (vinte e duas horas, 37° C, ar + 15% de COg), são adicionados 20 microlitros de ^H-metil-ti midina solução com 1 pCi por reentrância e incuba-se de novo a 37° C durante duas horas. Em seguida, retira-se o conteúdo com o auxílio de um colector de células e lava-se com água destilada. Determina-se a concentração de H-timidina com um contador de cintilações beta e avalia-se em comparação com uma preparação padrão·
Como padrão de trabalho, utilizou-se ο P009-EPO-Standard” do Genetics Institute, Cambridge, Massachetts, Estados Unidos da América, que continha 112 unidades de ΕΡθ/ml (e 5θ3 ng de proteína/ml) (comparado com o padrão de referência =
de EPO da WHO ‘'International Referenoe Preparation of Erythropoietin Human, Urinary for Bioessay (2^ I.R.P., estabelecido em 1971)”). As concentrações do padrão estavam compreendidas dentro do intervalo de 10 - 100 mU/ml.
Os liofilizados a ensaiar relativamente à sua actividade EPO foram primeiramente dissolvidos em 2 ml de água para injecções por cada ampola, realizaram-se as diluições posteriores - igualmente como no padrão de trabalho - com tampão de BSA (8,75 gramas de NaCl, 1,95 gramas de CaCl^ x 2H20, 1,00 grama de BSA (albumina de soro bovino da firma Calbiochem, água *3 para injecções ate perfazer 1 litro). JH-metil-timidina (activi dade específica : 2 Ci/milimole) foi adquirida em New England Nuclear.
Exemplo 7
Procedendo da mesma maneira que se referiu no Exemplo 6, misturou-se uma composição com receita de origem alterada contendo ureia e diferentes aminoácidos ou misturas de aminoácidos. Para comparação, ensaiaram-se duas formulações que continham manite, que correspondem à Patente Europeia EP 178665, Os resultados estão reunidos na Tabela 2.
= 13 = w
ia σ\ p co d σ\
Η οο
Η
-ί σ\ ρ οο σ>
Η ο
ο ο
Ρ κ
CA σ\ d οο ch
Η
Ο
C4 σ\
Η 00 σ\ οο ο
ο
Μ σί β
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Tabela 2 (Continuação)
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Tabela 2 (Continuação)
Tabela 2 (Continuação)
Tabela 2 (Continuação)

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - 14 Processo para a preparação de composições far macêuticas, estabilizadas, assimiláveis, contendo uma proteína humana, um tampão fisiologicamente aceitável assim como eventualmente agentes complexantes, agentes de regulação da isotonia, cloreto de cálcio e outros ingredientes usuais nas composi ções para injecção, caracterizado pelo facto de, em primeiro lu gar se preparar uma solução de 5 - 50 mg/litro de ureia, 1-50 g/litro de aminoácido e 0,05 - 5 g/litro de agente molhante não ionogénico, se adicionarem a esta solução as substâncias auxilis. res usuais e, em seguida, se misturar a proteína humana.
    - 24 _
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o aminoácido ser uma mistura que con;» tém L-glicina, L-alanina, L-arginina, L-leucina, L-2-fenil-alanina, ácido L-glutâmico, L-isoleucina e/ou L-treonina.
    - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de, como agente molhante, se empregar lauratio de polietileno-sorbitano.
    - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de a composição farmacêu tica se encontrar sob a forma liofilizada.
    - 5& Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de a composição farmacêu tica se encontrar sob a forma de líquido pulverizável.
    - 64 Processo de acordo com qualquer das reivindi22 cações 1 a 5, caracterizado pelo facto de, por unidade de dosagem de injecção com 1 a 5 mililitros, existirem entre 100 e 1 milhão de unidades de proteína humana.
    - 7& Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de a proteína ser eritr£ poietina.
    _ 8& Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de, por unidade de dosagem para injecções com 1 a 5 mililitros estarem presentes 100 a 20 000 unidades de eritropoietina.
    Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de, em primeiro lugar, se dissolverem em água todos os ingredientes auxiliares, se adicionar a eritropoietina, se filtrar a mistura para esterilização para dentro de ampolas e se liofilizar cuidadosamente a -20° C.
    - 10& Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de, em primeiro lugar, se dissolverem em água todos os ingredientes auxiliares, se adicionar a eritropoie tina e se embalar a mistura em ampolas.
    A requerente declara que o primeiro pedido des ta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 5 d©
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ZA (1) ZA886528B (pt)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5981485A (en) * 1997-07-14 1999-11-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
NZ232813A (en) * 1989-03-10 1992-08-26 Snow Brand Milk Products Co Ltd Human fibroblast glycoprotein, cell differentiation, blood vessel endothelial cell growth factor, cellular immunology inforcing factor of 78 or 74 thousand daltons plus or minus two thousand daltons
JPH0341033A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 安定なモチリン類含有製剤
DE3939346A1 (de) * 1989-11-29 1991-06-06 Behringwerke Ag Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide
DE4014654A1 (de) * 1990-05-08 1991-11-14 Behringwerke Ag Galenische waessrige formulierungen von erythropoietin und ihre verwendung
DE4126984A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, gut vertraeglichen arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
US5912015A (en) 1992-03-12 1999-06-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Modulated release from biocompatible polymers
US20030035845A1 (en) * 1992-06-11 2003-02-20 Zale Stephen E. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
US5716644A (en) * 1992-06-11 1998-02-10 Alkermes, Inc. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
US5674534A (en) * 1992-06-11 1997-10-07 Alkermes, Inc. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
US5661125A (en) * 1992-08-06 1997-08-26 Amgen, Inc. Stable and preserved erythropoietin compositions
EP0582933A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutisches System zur parenteralen Verabreichung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren
DE4242919A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen wässrigen pharmazeutischen Zubereitungen von G-CSF
US5358708A (en) * 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US6372716B1 (en) * 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
JP2747979B2 (ja) * 1994-08-19 1998-05-06 雪印乳業株式会社 ヒト由来の糖蛋白質からなる生理活性因子を有効成分とする医薬
IL116085A (en) * 1994-12-16 1999-12-31 Ortho Pharma Corp Spray dried erythropoietin
ZA966075B (en) * 1995-07-27 1998-01-19 Genentech Inc Protein formulation.
EP0850051A2 (en) * 1995-08-31 1998-07-01 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition for sustained release of an agent
DE19539574A1 (de) 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
US20030138402A1 (en) * 1995-12-25 2003-07-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dry compositions
US5770700A (en) * 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
TWI240627B (en) * 1996-04-26 2005-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
US20030190307A1 (en) * 1996-12-24 2003-10-09 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
EE04266B1 (et) * 1996-12-24 2004-04-15 Biogen, Incorporated Interferooni stabiilne vedelkompositsioon
DE19716154A1 (de) * 1997-04-18 1998-10-22 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Proteine und Nukleinsäuren
PT986644E (pt) * 1997-07-23 2007-01-31 Roche Diagnostics Gmbh Preparação de eritropoietina por activação genética endógena com promotores virais
US6548296B1 (en) * 1997-07-23 2003-04-15 Roche Diagnostics Gmbh Methods for identifying human cell lines useful for endogenous gene activation, isolated human lines identified thereby, and uses thereof
EP0965349A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-22 Roche Diagnostics GmbH Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von Hämochromatosen
AR019025A1 (es) * 1998-04-09 2001-12-26 Roche Diagnostics Gmbh Uso de eritropoyetina en bajas dosis para producir un preparado farmaceutico para el tratamiento de hemocromatosis, preparado farmaceutico combinadoutilizado segun dicho uso y envase farmaceutico unitario que contiene al referido preparado farmaceutico combinado
JP2000247903A (ja) * 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
PL203797B1 (pl) 1999-04-09 2009-11-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Kompozycje farmaceutyczne erytropoetyny
US7345019B1 (en) * 1999-04-13 2008-03-18 The Kenneth S. Warren Institute, Inc. Modulation of excitable tissue function by peripherally administered erythropoietin
AU6875900A (en) 1999-09-08 2001-04-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein solution preparation and method of stabilizing the same
AU2005225151B2 (en) * 2000-05-15 2008-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag New pharmaceutical composition
WO2001087329A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Liquid pharmaceutical composition containing an erythropoietin derivate
ES2644275T3 (es) * 2000-08-11 2017-11-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparaciones estabilizadas que contienen anticuerpos
US20030072737A1 (en) * 2000-12-29 2003-04-17 Michael Brines Tissue protective cytokines for the protection, restoration, and enhancement of responsive cells, tissues and organs
US7767643B2 (en) 2000-12-29 2010-08-03 The Kenneth S. Warren Institute, Inc. Protection, restoration, and enhancement of erythropoietin-responsive cells, tissues and organs
EG24184A (en) * 2001-06-15 2008-10-08 Otsuka Pharma Co Ltd Dry powder inhalation system for transpulmonary
DE10149030A1 (de) 2001-10-05 2003-04-10 Viscum Ag Stabile galenische gefriergetrocknete Arzneimittelzubereitung von rViscumin
US7425618B2 (en) * 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
SI21257A (sl) * 2002-07-17 2004-02-29 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin
DE10234192B4 (de) * 2002-07-26 2009-11-26 Epoplus Gmbh Co.Kg Verwendung von Erythropoetin
US20040208869A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-21 Medimmune, Inc. Uses of anti-integrin alphanubeta3 antibody formulations
AU2004244920B2 (en) * 2003-06-10 2009-07-23 Lg Chem, Ltd. Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin
FR2857267B1 (fr) * 2003-07-09 2006-03-10 Lab Francais Du Fractionnement Formulation stabilisante et solubilisante pour les proteines cryoprecipitables.
KR100560697B1 (ko) * 2003-08-06 2006-03-16 씨제이 주식회사 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제
EA010650B1 (ru) * 2003-09-29 2008-10-30 Уоррен Фармасьютикалз, Инк. Защищающие ткань цитокины для лечения и профилактики сепсиса и образования спаек
US7141544B2 (en) * 2003-10-10 2006-11-28 Baxter International, Inc. Stabilization of pharmaceutical protein formulations with small peptides
EP1537876A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-08 BioGeneriX AG Erythropoietin solution formulation
DE102004011663B4 (de) * 2004-03-10 2006-04-27 Bioceuticals Arzneimittel Ag Erythropoietin-Flüssigformulierung
US7772182B2 (en) * 2004-08-05 2010-08-10 Alza Corporation Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists
DE102005033250A1 (de) 2005-07-15 2007-01-18 Bioceuticals Arzneimittel Ag Verfahren zur Reinigung von G-CSF
CA2732892C (en) * 2008-08-15 2020-12-15 Forest Laboratories Holdings Limited Stable solid formulation of a gc-c receptor agonist polypeptide suitable for oral administration
US8748573B2 (en) * 2009-08-06 2014-06-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising linaclotide
US20130059797A1 (en) * 2009-11-03 2013-03-07 Forest Laboratories Holdings Limited Linaclotide for the Treatment of Chronic Constipation
JP5638628B2 (ja) 2010-01-19 2014-12-10 ハンミ サイエンス カンパニー リミテッドＨａｎｍｉ Ｓｃｉｅｎｃｅｃｏ．，Ｌｔｄ． 持続型エリスロポエチン結合体の液剤
AU2011218009B2 (en) 2010-02-17 2016-11-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc Treatments for gastrointestinal disorders
PL2603232T3 (pl) 2010-08-11 2020-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stabilne formulacje linaklotydu
EP2776055B1 (en) 2011-08-17 2016-12-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
EA022327B1 (ru) * 2013-01-04 2015-12-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Рубикон" Инъекционное ветеринарное средство в форме раствора для борьбы с полиинвазиями животного и способ его получения
CA2943906A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Intas Pharmaceuticals Ltd. Liquid pharmaceutical composition of conjugated erythropoietin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865801A (en) * 1973-06-15 1975-02-11 Atomic Energy Commission Stabilization of urinary erythropoietin using sodium p-aminosalicylate and extracting into phenol
JPS6197229A (ja) * 1984-10-18 1986-05-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd 安定なエリトロポエチン製剤
HUT41632A (en) * 1985-03-06 1987-05-28 Survival Technology Process for preparing agents for the enhancement of protein absorption

Also Published As

Publication number Publication date
DK174811B1 (da) 2003-12-01
ZA886528B (en) 1989-05-30
JPH0780782B2 (ja) 1995-08-30
CN1031801A (zh) 1989-03-22
EP0306824A2 (de) 1989-03-15
IE882671L (en) 1989-03-05
CS274681B2 (en) 1991-09-15
ATE77556T1 (de) 1992-07-15
IL87628A0 (en) 1989-01-31
CS590188A2 (en) 1990-12-13
EP0306824B1 (de) 1992-06-24
CN1027224C (zh) 1995-01-04
IL87628A (en) 1993-07-08
NZ225975A (en) 1991-07-26
LV10178A (lv) 1994-10-20
ES2051806T3 (es) 1994-07-01
PH25618A (en) 1991-08-08
CA1330301C (en) 1994-06-21
FI884051A0 (fi) 1988-09-02
FI93517C (fi) 1995-04-25
JPS6471818A (en) 1989-03-16
NO178687B (no) 1996-02-05
AU610636B2 (en) 1991-05-23
FI884051A (fi) 1989-03-06
IE60310B1 (en) 1994-06-29
UA26123A (uk) 1999-06-07
PL157944B1 (en) 1992-07-31
PT88417A (pt) 1989-07-31
RU2043118C1 (ru) 1995-09-10
PL274485A1 (en) 1989-04-17
HU202761B (en) 1991-04-29
AU2173988A (en) 1989-04-27
KR960009929B1 (ko) 1996-07-25
DE3729863A1 (de) 1989-03-16
EP0306824A3 (en) 1990-01-31
US4992419A (en) 1991-02-12
GR3005454T3 (pt) 1993-05-24
DK483188D0 (da) 1988-08-30
MX12880A (es) 1993-12-01
KR890004718A (ko) 1989-05-09
DK483188A (da) 1989-03-06
LV10178B (en) 1995-04-20
HK89495A (en) 1995-06-16
DD273004A5 (de) 1989-11-01
FI93517B (fi) 1995-01-13
RU2100032C1 (ru) 1997-12-27
UA26855C2 (uk) 1999-12-29
NO883926D0 (no) 1988-09-02
NO178687C (no) 1996-05-15
NO883926L (no) 1989-03-06
DE3872334D1 (de) 1992-07-30
HUT47863A (en) 1989-04-28

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