PT632036E - Derivados amida e ureia tendo actividade anti-hipercolesteremica sua preparacao e suas utilizacoes terapeuticas - Google Patents

Derivados amida e ureia tendo actividade anti-hipercolesteremica sua preparacao e suas utilizacoes terapeuticas Download PDF

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PT632036E
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butyl
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xanthen
phenyl
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PT94304768T
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Inventor
Hiroyuki Koike
Sadao Ishihara
Fujio Saito
Hiroshi Kogen
Teiichiro Koga
Eiichi Kitazawa
Akira Yoshida
Kozo Oda
Takashi Kasai
Ichiro Hayakawa
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Sankyo Co
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Description

DESCRIÇÃO &quot;DERIVADOS AMIDA E UREIA TENDO ACTIVIDADE ANTI-HIPERCOLESTERÉMICA, SUA PREPARAÇÃO E SUAS UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS&quot; O presente invento diz respeito a uma série de novos compostos arnida e ureia tendo actividades anti-hipercolesterémicas e que podem, portanto, ser utilizados no tratamento e profilaxia de hipercolesteremia, arteriosclerose e perturbações semelhantes. O invento proporciona também métodos e composições utilizando tais compostos, bem como processos para a sua preparação.
De entre as causas da insuficiência cardíaca isquémica (que pode resultar em angina, enfarte do miocárdio e outros) pensa-se que a aterosclerose seja a mais importante. Acredita-se que as células espumosas? sob a camada celular da endoderme de vasos sanguíneos acumulam ésteres de colesterol, e que isto é a causa principal da arteriosclerose.
Inibidores de acil-CoA:colesterol acil transferase (daqui em diante referida como ACAT) inibem a síntese de ésteres de colesterol nas células espumosas?, diminuem a acumulação de ésteres de colesterol e inibem a formação e desenvolvimento de aterosclerose devidas à acumulação de ésteres de colesterol.
Para além disso, foi estabelecido que existe uma correlação entre arteriosclerose e hipercolesterolemia. Os colesteróis nos alimentos são absorvidos -2- sob a forma de colesterol livre no tracto celular da mucosa intestinal. Eles são em seguida esterificados por AC AT, e entram no sangue. Portanto, um inibi dor de ACAT inibe a elevação da concentração colesterol no sangue através da inibição da absorção de colesterol dos alimentos no sangue.
Por esta razão, compostos tendo a capacidade para inibir a activi-dade de ACAT são úteis para o tratamento e profilaxia da aterosclerose.
Os compostos do presente invento têm um grupo (9H-xanten-9-il)-metilo, um grupo 6,ll-di-hidrodibenz[b.e]oxepin-ll-ilo, um grupo (1-fenilciclo-alquil)metilo, um grupo p-alcoxifenilo ou um grupo alquilo ligado a um grupo amido ou ureído. Compostos contendo um grupo (9H-xanten-9-il)metilo são revelados nas publicações WO 93/06096 e EP 337375. Compostos contendo um grupo 6,ll-di-hidrodibenz[b.e]oxepin-ll-ilo são revelados na Publicação EP 497201. Compostos contendo um grupo (l-fenilcicloalquil)metilo são revelados na Publicação EP 293880. Compostos contendo um grupo p-alcoxifenilo são revelados na Publicação EP 424194. Compostos contendo um grupo alquilo são revelados na Publicação EP 283742. Compostos difenilureia são revelados em WO 92/03413. Outros compostos de algum modo semelhantes são revelados na Publicações EP 439059 e 477778.
Os compostos do presente invento, e especialmente os que contêm um grupo (9H-xanten-9-il)metilo, mostraram, surpreendentemente, ter uma actividade inibidora contra ACAT muito melhor do que os compostos da técnica anterior referidos anteriormente e/ou têm uma capacidade de absorção oral muito melhor.
Deste modo, o presente invento proporciona compostos de fórmula (I):
na qual ou: (a) R3 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, um grupo alquiltio tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; e R4 representa um grupo de fórmula (VII): OR7 -A3-CH-A4-(M)n2-A5-Rô (VII) na qual A3, A4 e A5 são iguais ou diferentes e representam, cada um, uma ligação simples, um grupo alquileno tendo desde 1 até 10 átomos de carbono ou um grupo alquenileno tendo desde 2 até 10 átomos de carbono, desde que o número total de átomos de carbono em A3, A4 e A5 não exceda 10; R6 representa um grupo cicloalquilo tendo desde 3 até 7 átomos de carbono; •7 R representa um átomo de hidrogénio, um grupo benzilo, um grupo fosfono ou um grupo de fórmula (XII): -4- -C-(CH2)zl-(X)z2-(CH2)z3-R8 (XII) 0 onde: z1 representa 0 ou 1; z2 representa 0, 1 ou 2; X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo sulfmilo, sulfonilo ou fenileno, desde que, quando z representa 2, pelo menos um X representa um grupo fenileno; z representa 0 ou um número inteiro desde 1 até 4; e g R representa um grupo carboxi, um grupo fenilo, um grupo de fórmula -nr9r10, onde R9 e R10 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, ou um grupo heterocíclico tendo 5 ou 6 átomos de anel dos quais 1 ou 2 são heteroátomos de oxigénio e/ou azoto, sendo o referido grupo heterocíclico insubstituído ou sendo substituído num átomo de carbono por um átomo de oxigénio ou um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; sendo os referidos grupos de fórmula (CH2)Z1 e (CH2)Z3 insubstituídos ou sendo substituídos por um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de -5- carbono ou por um grupo de fórmula -NR9R10, onde R9 e R10 tal como anteriormente definido; n representa 0 ou 1; e M representa um átomo de oxigénio; (b) R3 representa um grupo t-butilo e R4 é seleccionado a partir dos seguintes: -(CH2)2-CH(CH2OB2)(CH2)-çHx, (CH2)-CH(CH2OH)(CH2)2-çHx, -(CH2)-CH(CH2OH)(CH2)3-çHx, -(CH2)-CH(CH2OH)(CH2)5-çHx, -(CH2)-CH(CH2OB2)(CH2)2-çHx, -(CH2)-CH(CH2OB2)(CH2)3-çHx, -(CH2)2-CH(CH2OB2)(CH2)5-çHx, e -(CH2)-CH(CH20H)(CH2)2-0-çHx; t 2 em que çHx representa um grupo ciclo-hexilo e B representa um grupo da fórmula seguinte:
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O invento proporciona também uma composição para o tratamento e profilaxia de hipercolesteremia ou arteriosclerose, que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. O invento também proporciona ainda compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização em terapia. O invento também proporciona ainda a utilização de compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização no tratamento e profilaxia de hipercolesteremia ou arteriosclerose. Isto é aplicado, preferencialmente, num mamífero, que pode ser humano. O invento também proporciona ainda compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a produção de um medicamento para o tratamento e profilaxia de hipercolesteremia ou arteriosclerose.
Processos para a preparação destes compostos e seus sais também constitui parte do presente invento e estão descritos com mais pormenor, mais adiante. 2
No que respeita ao grupo (a) nos compostos de fórmula (I), onde R representa um grupo alquilo, este pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-di- metilbutilo e 2-etilbutilo. Grupos preferidos para R incluem os grupos metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,1--dimetilpentilo e 1,1-dimetil-hexilo, mais preferencialmente os grupos isopropilo e t-butilo. 2
No que respeita ao grupo (a) nos compostos de fórmula (I), onde R representa um grupo alcoxi, este pode ser um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pen-tiloxi, isopentiloxi, 2-metilbutoxi, neopentiloxi, 1-etilpropoxi, 1,1-dimetilpropoxi, hexiloxi, 4-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 1-metilpentiloxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-di-metilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi e 2-etilbutoxi, dos quais preferimos aqueles que têm desde 3 até 6 átomos de carbono. Destes grupos, os grupos isopropoxi e t-butoxi são especialmente preferidos.
No que respeita ao grupo (a) nos compostos de fórmula (I), onde R3 representa um grupo alquiltio, este pode ser um grupo alquiltio de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, t-butiltio, pentiltio, isopentiltio, 2-metilbutiltio, neopentiltio, 1-etilpropiltio, 1,1-dimetilpropiltio, hexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 1-metilpentiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-di-metilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio e 2-etilbutiltio, dos quais preferimos aqueles que têm desde 1 até 4 átomos de carbono. Destes grupos, os grupos metiltio, isopropiltio e t-butiltio são especialmente preferidos.
No que respeita ao grupo (a) nos compostos de fórmula (I), R4 representa um grupo de fórmula OR7 -a3-CH-A4-(M)n2-A$-R6 (VII)
No grupo de fórmula (VII), A3, A4 e A5 podem representar, cada um, um grupo alquileno tendo 1 a 10 átomos de carbono ou um grupo alquenileno tendo desde 2 até 10 átomos de carbono. Quando um grupo contem 2 ou mais destes, os grupos representados por A3, A4 e A5 podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. Exemplos de tais grupos incluem os grupos alquileno saturados tendo desde 1 até 10 átomos de carbono tais como os grupos metileno, metilmetileno, etileno, trimetileno, 1-metiletileno, tetrametileno, 1-metiltrimetile-no, 2-metiltrimetileno, 3-metiltrimetileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, pentametileno, 1-metiltetrametileno, 2-metiltetrametileno, 3-metiltetrametileno, 4-metiltetrametileno, 1,1-dimetiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 3,3-dimetil-trimetileno, hexametileno, 1-metilpentametileno, 2-metilpentametileno, 3-metil-pentametileno, 4-metilpentametileno, 5-metilpentametileno, 1,1-dimetiltetrame-tileno, 2,2-dimetiltetrametileno, 3,3-dimetiltetrametileno, 4,4-dimetiltetrametile-no, heptametileno, 1-metil-hexametileno, 2-metil-hexametileno, 5-metil-hexame-tileno, 3-etilpentametileno, octametileno, 2-metil-heptametileno, 5-metil-hepta-metileno, 2-etil-hexametileno, 2-etil-3-metilpentametileno, 3-etil-2-metilpenta-metileno, nonametileno, 2-metiloctametileno, 7-metiloctametileno, 4-etil-hepta-metileno, 3-etil-2-metil-hexametileno, 2-etil-1-metil-hexametileno, decametileno, 2-metilnonametileno, 8-metilnonametileno, 5-etiloctametileno, 3-etil-2-metil--heptametileno e 3,3-dietil-hexametileno; e grupos alquenileno de cadeia linear ou ramificada tendo desde 2 até 10 átomos de carbono tais como os grupos 2-propenileno, l-metil-2-propenileno, 2-metil-2-propenileno, 2-etil-2-propeni- leno, 2-butenileno, l-metil-2-butenileno, 2-metil-2-butenileno, l-etil-2-buteni-leno, 2-pentenileno, l-metil-2-pentenileno, 2-metil-2-pentenileno, 3-pentenileno, l-metil-3-pentenileno, 2-metil-3-pentenileno, l-metil-4-pentenileno, 2-metil-4--pentenileno, 2-hexenileno, 3-hexenileno, 4-hexenileno, 5-hexenileno, hepteni-leno, octenilenq, nonileno e deceno. Altemativamente, qualquer um ou mais destes grupos pode representar uma ligação simples. A3 representa, preferencialmente, uma ligação simples ou um grupo alquileno tendo desde 1 até 7 átomos de carbono, mais preferencialmente desde 1 até 4 átomos de carbono, ou um grupo alquenileno desde 2 até 7 átomos de carbono, mais preferencialmente desde 2 até 4 átomos de carbono, e mais preferencialmente um grupo alquileno tendo desde 1 até 7, mais preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono; enquanto A4 representa, preferencialmente, uma ligação simples ou um grupo alquenileno tendo desde 1 até 7 átomos de carbono ou um grupo alquenileno desde 2 até 7 átomos de carbono. Para além disso, A representa mais preferencialmente uma ligação simples, ou um grupo metileno ou etileno. A5 representa, preferencialmente, uma ligação simples ou um grupo alquileno tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, que pode ser insubstituído ou pode ser substituído com um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metileno, metilmetileno, etileno, trimetileno, 1-metiletileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 3-metiltrimetileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, pentametileno, 1-metil-tetrametileno, 2-metiltetrametileno, 3-metiltetrametileno, 4-metiltetrametileno, 1,1-dimetiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 3,3-dimetiltrimetileno, hexametile-no, 1-metilpentametileno, 2-metilpentametileno, 3-metilpentametileno, 4-metil-pentametileno, 5-metilpentametileno, 1,1-dimetiltetrametileno, 2,2-dimetiltetra- metileno, 3,3-dimetiltetrametileno e 4,4-dimetiltetrametileno, dos quais preferimos os grupos metileno, etileno e propileno.
Naqueles casos onde um grupo de fórmula (VII) inclui dois ou mais dos grupos representados por A3, A4 e A5, o número total de átomos de carbono proporcionado por estes grupos não deve exceder 10. R6 representa um grupo cicloalquilo e tem desde 3 até 7 átomos de carbono de anel em um ou mais, preferencialmente um ou dois e mais preferencialmente um, anel carbocíclico, e exemplos incluem os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, norpinanilo e norbomilo, preferencialmente os grupos ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo, e mais preferencialmente os grupos ciclopentilo e ciclo-hexilo.
Na definição de R9 e R10 eles podem ser átomos de hidrogénio ou grupos alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono. No casos dos grupos alquilo, estes podem ser grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada e exemplos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e t-butilo. Destes, preferimos aqueles grupos alquilo que têm 1 ou 2 átomos de carbono, e mais preferencialmente o grupo metilo. Altemativamente, preferimos que R9 e R10 representem, cada um, um átomo de hidrogénio. Das combinações de R9 e R10 no grupo de fórmula -NR9R10, preferimos que ambos R9 e R10 representem átomos de hidrogénio ou grupos metilo. o O grupo heterocíclico que pode ser representado por R pode ter 5 ou 6 átomos de anel, dos quais 1 ou 2 são heteroátomos seleccionados a partir de átomos de azoto e oxigénio. Exemplos de tais grupos incluem os grupos furilo, piranilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pira-zinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, - 11 - piperidilo, piperazinilo, dioxolenilo e morfolinilo (especialmente morfolino). São preferidos os grupos morfolino, imidazolilo e dioxolenilo. Tais grupos podem ser insubstituídos ou podem ser substituídos num átomo de carbono, por um átomo de oxigénio ou por um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos de substituintes alquilo são tal como anteriormente descrito. Dos grupos substituídos, preferimos especialmente os grupos 2-oxo-l,3-dioxolen-4--ilo facultativamente substituídos com alquilo e mais especialmente o 5-metil--2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilo.
Exemplos de grupos que podem ser representados por R7 incluem um átomo de hidrogénio, um grupo benzilo, um grupo fosfono [-PO(OH)2], e grupos de fórmulas (XIII) a (XXXV):
O
O
COOH
COOH (XVII) (xvm) - 12-
VA
-COOH
O
0 rv&lt;
00H (XXVII) (XXVIII) (XXX)Ο ο (XXIX) ο
ο (χχχιιΐ)
Ν / ch3
V ch3 (XXXV) η1 representa preferencialmente 0.
De todos de entre os grupos representados por R4 para os compostos de fórmula (I) no grupo (a), preferimos aqueles que têm a formula (Vila): OR7' A3’--CH-A4*-r6· (Vila) R6 representa um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo ou um grupo ciclo-heptilo; R representa um grupo 3-carboxipropionilo, um grupo 2-carboxibenzoílo ou um grupo 2-aminoacetilo; A representa uma ligação simples, um grupo alquileno que tem desde 1 até 3 átomos de carbono (particularmente um grupo metileno ou etileno) ou um grupo alquenileno que tem 2 ou 3 átomos de carbono; e A4 representa uma ligação simples, um grupo alquileno que tem desde 1 até 5 átomos de carbono, ou um grupo alquenileno que tem desde 2 até 5 átomos de carbono. R representa, preferencialmente, um grupo metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, t-butiltio, isopropiltio, metiltio ou feniltio.
Preferimos também aquelas classes de compostos de fórmula (I) e seus sais, anteriormente definidos, na qual: (A) R4 representa um grupo de fórmula (VII), na qual o número total de átomos de carbono em A3, A4 e A5 é desde 1 até 6, e R6 representa um grupo cicloalquilo tendo desde 3 até 7 átomos de carbono, mais preferencialmente (B) R4 é tal como definido anteriormente em (A) e R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula (XVI), (XXIV), (XXV) ou (XXX), anteriormente definidos, e ainda mais preferencialmente (C) R4 é tal como definido anteriormente em (B) e R6 representa um grupo ciclo-hexilo insubstituído.
Nos compostos mais preferidos do presente invento do grupo (a): 3 R representa um grupo metiltio isopropiltio, isopropilo ou t-butilo; R4 representa um grupo de fórmula (Vila), na qual 6' R representa um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo ou um grupo ciclo-heptilo; R7 representa um grupo 3-carboxipropionilo, um grupo 2-carboxibenzoílo ou um grupo aminoacetilo; A representa uma ligação simples, um grupo alquileno que tem desde 1 até 3 átomos de carbono (particularmente um grupo metileno ou um grupo etileno) ou um grupo alquenileno que tem 2 a 3 átomos de carbono; e A4 representa uma ligação simples, um grupo alquileno que tem desde 1 até 5 átomos de carbono ou um grupo alquenileno que tem desde 2 até 5 átomos de carbono.
Deve também ser tido em conta, quando os compostos do presente invento são aqui definidos, por exemplo como na Reivindicação 1 etc., são preferidos aqueles compostos nos quais qualquer uma ou mais das definições, por exemplo como na Reivindicação 1 etc., é substituída pela correspondente definição preferida, mais preferida ou ainda mais preferida seleccionada a partir das listadas anteriormente. - 16-
Quando o composto do presente invento contem um grupo básico na sua molécula, por exemplo um grupo amino ou um grupo imidazolilo, ele pode formar sais de adição de ácidos. Exemplos de tais sais de adição de ácidos incluem: sais com ácidos minerais, especialmente ácidos halídricos (tais como ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico ou ácido clorídrico), ácido nítrico, ácido carbónico, ácido sulfmico ou ácido fosfórico; sais com ácidos alquil inferior-sulfónicos, tais como ácido metanossulfónico, ácido trifluorome-tanossulfónico ou ácido etanossulfónico; sais com ácidos arilsulfónicos, tais como ácido benzenossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico; sais com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácido acético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido málico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido glucónico ou ácido cítrico; e sais com aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico.
Exemplos específicos de compostos do presente invento são dados nas fórmulas que se seguem (1-1), nas quais os grupos substituintes são tal como definido na Tabela 1. Nas fórmulas, quando apropriado, é mostrada a numeração periférica posicionai:
Os compostos 1-492, 1-493, 1-498, 1-2877 a 1-2900 e 1-2189 são incluídos na Tabela mas são materiais de partida e não são compostos do invento.
Nestas Tabelas, são utilizadas as seguintes abreviaturas:
Bimd benzimidazolilo Bu butilo çBu ciclobutilo iBu isobutilo tBu t-butilo Bz benzilo Et etilo Hp heptilo cHp ciclo-heptilo Hx hexilo çHx ciclo-hexilo Imd imidazolilo Me metilo çOc ciclo-octilo Ph fenilo Pn pentilo çPn ciclopentilo Pr propilo çPr ciclopropilo iPr isopropilo G 1,1 -dimetilundecilo J undecilo K 2,2-dimetildodecilo - 18-
ύ^ύ0Η Β4 ν'*
COOH β5
COOH β6
COOH - 19-
Β7 ^.Ov.COOH τ ο Β8 Υ -Qc^cooh Β9
O^^COOH ΥΎ Ο CHj ΒΙΟ Τ'0^&quot; Ο η Β11
HjCOOH Β12 χΥ^°Vs^~~^--cooh Β13 Ο
Dl
COOH -20- El γ&gt;« Ε2
CH, Ο Ν ✓CH3
Ε4 Ε5 Ο
II
Fl -Ρ—ΟΗ ΟΗ Τ .0 ;0
Tabela 1
Comp. No. R3 R4 1-1 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çHx 1-2 iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çHx 1-3 iBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çHx 1-4 Et 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çHx 1-6 EtCMe2 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çHx 1-7 PrCMe2 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çHx 1-12 S-tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çHx 1-13 S-iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çHx 1-25 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çHx 1-26 iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çHx 1-27 iBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çHx 1-28 Et 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çHx 1-30 EtCMe2 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çHx 1-31 PrCMe2 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çHx 1-36 S-tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çHx 1-37 S-iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çHx 1-49 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)3-çHx 1-50 iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)3-çHx 1-51 iBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)3-çHx 1-52 Et 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)3-çHx 1-54 EtCMe2 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)3-çHx 1-55 PrCMe2 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)3-çHx 1-60 S-tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)3-çHx 1-61 S-iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)3-çHx 1-73 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)4-çHx -22-
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-74 iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)4-çHx 1-75 iBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)4-çHx 1-76 Et 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)4-çHx 1-78 EtCMe2 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)4-çHx 1-79 PrCMe2 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)4-çHx 1-84 S-tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)4-çHx 1-85 S-iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)4-çHx 1-97 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)5-çHx 1-98 iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)5-çHx 1-99 iBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)5-çHx 1-100 Et 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)5-çHx 1-102 EtCMe2 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)5-çHx 1-103 PrCMe2 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)5-çHx 1-108 S-tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)5-çHx 1-109 S-iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)5-çHx 1-120 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)6-çHx 1-121 iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)6-çHx 1-122 iBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)6-çHx 1-123 Et 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)6-çHx 1-127 S-tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)6-çHx 1-128 S-iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)6-çHx 1-129 S-Ph 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)6-çHx 1-131 tBu 5-(CH2)2CH(OH)-çHx 1-132 iPr 5-(CH2)2CH(OH)-çHx 1-133 iBu 5-(CH2)2CH(OH)-çHx
Tabela 1 (continuação) R4
Comp. No. R3 1-134 Et 1-136 EtCMe2 1-137 PrCMe2 1-142 S-tBu 1-143 S-iPr 1-155 tBu 1-156 iPr 1-157 iBu 1-158 Et 1-160 EtCMe2 1-161 PrCMe2 1-166 S-tBu 1-167 S-iPr 1-179 tBu 1-180 iPr 1-181 iBu 1-182 Et 1-184 EtCMe2 1-185 PrCMe2 1-190 S-tBu 1-191 S-iPr 1-203 tBu 1-204 iPr 1-205 iBu 1-206 Et 5-(CH2)2CH(OH)-çHx 5-(CH2)2CH(OH)-çHx 5-(CH2)2CH(OH)-çHx 5-(CH2)2CH(OH)-çHx 5-(CH2)2CH(OH)-çHx 5-CH(OH)-çHx 5-CH(OH)-çHx 5-CH(OH)-çHx 5-CH(OH)-çHx 5-CH(OH)-çHx 5-CH(OH)-çHx 5-CH(OH)-çHx 5-CH(OH)-çHx 5-CH(OH)(CH2)-çHx 5-CH(OH)(CH2)-çHx 5-CH(OH)(CH2)-çHx 5-CH(OH)(CH2)-çHx 5-CH(OH)(CH2)-çHx 5 -CH(OH)(CH2)-çHx 5-CH(OH)(CH2)-çHx 5-CH(OH)(CH2)-çHx 5-CH(OH)(CH2)2-çHx 5-CH(OH)(CH2)2-çHx 5-CH(OH)(CH2)2-çHx 5-CH(OH)(CH2)2-çHx
Tabela 1 ('continuação) R4
Comp. No. R3 1-208 EtCMe2 1-209 PrCMe2 1-214 S-tBu 1-215 S-iPr 1-227 tBu 1-228 iPr 1-229 iBu 1-230 Et 1-232 EtCMe2 1-233 PrCMe2 1-238 S-tBu 1-239 S-iPr 1-251 tBu 1-252 iPr 1-253 iBu 1-254 Et 1-256 EtCMe2 1-257 PrCMe2 1-262 S-tBu 1-263 S-iPr 1-275 tBu 1-276 iPr 1-277 iBu 1-278 Et 1-280 EtCMe2 5 -CH(OH)(CH2)2-çHx 5 -CH(OH)(CH2)2-çHx 5 - CH(OH) (CH2)2-çHx 5-CH(OH)(CH2)2-çHx 5-CH(OH)(CH2)3-çHx 5-CH(OH)(CH2)3-çHx 5-CH(OH)(CH2)3-çHx 5-CH(OH)(CH2)3-çHx 5-CH(OH)(CH2)3-çHx 5-CH(OH)(CH2)3-çHx 5-CH(OH)(CH2)3-çHx 5-CH(OH)(CH2)3-çHx 5-CH(OH)(CH2)4-çHx 5 -CH(OH)(CH2)4-çHx 5 -CH(OH)(CH2)4-çHx 5-CH(OH)(CH2)4-çHx 5-CH(OH)(CH2)4-çHx 5-CH(OH)(CH2)4-çHx 5-CH(OH)(CH2)4-çHx 5-CH(OH)(CH2)4-çHx 5-CH(OH)(CH2)5-çHx 5-CH(OH)(CH2)5-çHx 5-CH(OH)(CH2)5-çHx 5-CH(OH)(CH2)5-çHx 5-CH(OH)(CH2)5-çHx
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-281 PrCMe2 1-286 S-tBu 1-287 S-iPr 1-299 tBu 1-300 iPr 1-301 iBu 1-302 Et 1-304 EtCMe2 1-305 PrCMe2 1-310 S-tBu 1-311 S-iPr 1-323 tBu 1-324 tBu 1-325 tBu 1-326 iPr 1-327 iBu 1-328 Et 1-330 EtCMe2 1-331 PrCMe2 1-336 S-tBu 1-337 S-iPr 1-349 tBu 1-350 iPr 1-351 iBu 1-352 Et 5-CH(OH)(CH2)5-çHx 5-CH(OH)(CH2)5-çHx 5-CH(OH)(CH2)5-çHx 5-CH(OH)(CH2)6-çHx 5-CH(OH)(CH2)6-çHx 5-CH(OH)(CH2)6-çHx 5-CH(OH)(CH2)6-çHx 5-CH(OH)(CH2)6-çHx 5 -CH(OH)(CH2)6-çHx 5-CH(OH)(CH2)6-çHx 5-CH(OH)(CH2)6-çHx 5-CH(OH)(CH2)7-çHx 5-CH(OH)(CH2)8-çHx 5-(CH2)CH(OH)-çHx 5-(CH2)CH(OH)-çHx 5-(CH2)CH(OH)-çHx 5-(CH2)CH(OH)-çHx 5-(CH2)CH(OH)-çHx 5-(CH2)CH(OH)-çHx 5-(CH2)CH(OH)-çHx 5-(CH2)CH(OH)-çHx 5-(CH2)CH(OH)(CH2)-çHx 5-(CH2)CH(OH)(CH2)-çHx 5-(CH2)CH(OH)(CH2)-çHx 5-(CH2)CH(OH)(CH2)-çHx
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-354 EtCMe2 5-(CH2)CH(OH)(CH2)-çHx 1-355 PrCMe2 5-(CH2)CH(OH)(CH2)-çHx 1-360 S-tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)-çHx 1-361 S-iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)-çHx 1-373 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)2-çHx 1-374 iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)2-çHx 1-375 iBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)2-çHx 1-376 Et 5-(CH2)CH(OH)(CH2)2-çHx 1-378 EtCMe2 5-(CH2)CH(OH)(CH2)2-çHx 1-379 PrCMe2 5-(CH2)CH(OH)(CH2)2-çHx 1-384 S-tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)2-çHx 1-385 S-iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)2-çHx 1-397 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)3-çHx 1-398 |Pr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)3-çHx 1-399 iBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)3-çHx 1-400 Et 5-(CH2)ÇH(OH)(CH2)3-çHx 1-402 EtCMe2 5-(CH2)CH(OH)(CH2)3-çHx 1-403 PrCMe2 5-(CH2)CH(OH)(CH2)3-çHx 1-408 S-tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)3-çHx 1-409 S-iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)3-çHx 1-421 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)4-çHx 1-422 iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)4-çHx 1-423 iBu 5- (CH2) CH(OH)(CH2)4-çHx 1-424 Et 5-(CH2)CH(OH)(CH2)4-çHx 1-426 EtCMe2 5-(CH2)CH(OH)(CH2)4-çHx -27-
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-427 PrCMe2 5-(CH2)CH(OH)(CH2)4-çHx 1-432 S-tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)4-çHx 1-433 S-iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)4-çHx 1-445 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)5-çHx 1-446 iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)5-çHx 1-447 iBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)5-çHx 1-448 Et 5-(CH2)CH(OH)(CH2)5-çHx 1-450 EtCMe2 5-(CH2)CH(OH)(CH2)5-çHx 1-451 PrCMe2 5-(CH2)CH(OH)(CH2)5-çHx 1-456 S-tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)5-çHx 1-457 S-iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)5-çHx 1-469 tBu 5 -CH2CH(OH)(CH2)6-çHx 1-470 tBu 5 -CH2CH(OH)(CH2)7-çHx 1-471 tBu 5-(CH2)3CH(OH)-çHx 1-472 iPr 5-(CH2)3CH(OH)-çHx 1-473 tBu 5 - (CH2)3 CH(OH) -çHx 1-474 Et 5-(CH2)3CH(OH)-çHx 1-476 EtCMe2 5-(CH2)3CH(OH)-çHx 1-477 PrCMe2 5-(CH2)3CH(OH)-çHx 1-482 S-tBu 5-(CH2)3CH(OH)-çHx 1-483 S-iPr 5-(CH2)3CH(OH)-çHx 1-484 S-Pr 5-(CH2)3CH(OH)-çHx 1-491 tBu 5-(CH2)3CH(OH)-çHx 1-492 tBu 5 - (CH2)3 CH(OH)-çHx 1-493 tBu 5-(CH2)3CH(OH)-çHx
-28- g^ssdB
Tabela 1 (continuação&quot;)
Comp. No. R3 R4 1-494 tBu 5-(CH2)3CH(OH)-çHx 1-495 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çHx 1-496 iPr 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çHx 1-497 iBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çHx 1-498 Et 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çHx 1-500 EtCMe2 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çHx 1-501 PrCMe2 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çHx 1-506 S-tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çHx 1-507 S-iPr 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çHx 1-508 S-Pr 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çHx 1-509 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çHx 1-510 iPr 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çHx 1-519 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)2-çHx 1-520 iPr 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)2-çHx 1-521 iBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)2-çHx 1-522 Et 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)2-çHx 1-524 EtCMe2 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)2-çHx 1-525 PrCMe2 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)2-çHx 1-530 S-tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)2-çHx 1-531 S-iPr 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)2-çHx 1-543 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)3-çHx 1-544 iPr 5 - (CH2) 3CH(OH) (CH2)3-çHx 1-545 iBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)3-çHx 1-546 Et 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)3-çHx 1-548 EtCMe2 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)3-çHx -29-
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-549 PrCMe2 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)3-çHx 1-554 S-tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)3-çHx 1-555 S-iPr 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)3-çHx 1-557 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)3-çHx 1-567 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)4-çHx 1-568 iPr 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)4-çHx 1-569 iBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)4-çHx 1-571 EtCMe2 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)4-çHx 1-572 PrCMe2 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)4-çHx 1-576 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)4-çHx 1-577 tBu 5-(CH2)4CH(OH)-çHx 1-578 iPr 5-(CH2)4CH(OH)-çHx 1-579 iBu 5-(CH2)4CH(OH)-çHx 1-580 Et 5-(CH2)4CH(OH)-çHx 1-582 EtCMe2 5-(CH2)4CH(OH)-çHx 1-583 PrCMe2 5-(CH2)4CH(OH)-çHx 1-587 tBu 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)-çHx 1-588 tPr 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)-çHx 1-589 iBu 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)-çHx 1-590 Et 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)-çHx 1-592 EtCMe2 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)-çHx 1-593 PrCMe2 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)-çHx 1-597 tBu 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)2-çHx 1-598 iPr 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)2-çHx 1-599 iBu 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)2-çHx -30-
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-600 EtCMe2 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)2-çHx 1-601 PrCMe2 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)2-çHx 1-605 tBu 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)3-çHx 1-606 iPr 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)3-çHx 1-607 iBu 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)3-çHx 1-609 tBu 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)4-çHx 1-610 iPr 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)4-çHx 1-611 iBu 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)4-çHx 1-613 tBu 5-(CH2)5CH(OH)-çHx 1-614 iPr 5-(CH2)5CH(OH)-çHx 1-615 iBu 5-(CH2)5CH(OH)-çHx 1-617 tBu 5-(CH2)5CH(OH)(CH2)-çHx 1-618 iPr 5-(CH2)5CH(OH)(CH2)-çHx 1-619 iBu 5-(CH2)5CH(OH)(CH2)-çHx 1-620 Et 5-(CH2)5CH(OH)(CH2)-çHx 1-621 tBu 5-(CH2)5CH(OH)(CH2)2-çHx 1-622 iPr 5-(CH2)5CH(OH)(CH2)2-çHx 1-623 iBu 5-(CH2)5CH(OH)(CH2)2-çHx 1-625 tBu 5-(CH2)5CH(OH)(CH2)2-çHx 1-628 tBu 5-CH(OH)-çPn 1-629 iPr 5-CH(OH)-çPn 1-630 iBu 5-CH(OH)-çPn 1-631 Et 5-CH(OH)-çPn 1-633 EtCMe2 5-CH(OH)-çPn 1-634 PrCMe2 5-CH(OH)-çPn
Tabela 1 (continuação) R4
Comp. No. R3 1-639 S-tBu 1-640 S-iPr 1-652 tBu 1-653 iPr 1-654 iBu 1-655 Et 1-658 S-tBu 1-659 S-iPr 1-662 tBu 1-663 iPr 1-664 iBu 1-665 PrCMe: 1-668 S-tBu 1-670 tBu 1-671 iPr 1-672 iBu 1-675 S-iPr 1-677 tBu 1-678 iPr 1-679 iBu 1-680 PrCMe; 1-682 S-tBu 1-684 tBu 1-685 iPr 1-686 iBu 5-CH(OH)-çPn 5-CH(OH)-çPn 5 -CH(OH)(CH2)-çPn 5-CH(OH)(CH2)-çPn 5-CH(OH)(CH2)-çPn 5-CH(OH)(CH2)-çPn 5-CH(OH)(CH2)-çPn 5-CH(OH)(CH2)-çPn 5-CH(OH)(CH2)2-çPn 5-CH(OH)(CH2)2-çPn 5-CH(OH)(CH2)2-çPn 5 -CH(OH)(CH2)2-çPn 5 -CH(OH)(CH2)2-çPn 5-CH(OH)(CH2)3-çPn 5-CH(OH)(CH2)3-çPn 5-CH(OH)(CH2)3-çPn 5-CH(OH)(CH2)3-çPn 5-CH(OH)(CH2)4-çPn 5-CH(OH)(CH2)4-çPn 5-CH(OH)(CH2)4-çPn 5-CH(OH)(CH2)4-çPn 5 -CH(OH)(CH2)4-çPn 5 -CH(OH)(CH2)5-çPn 5 -CH(OH)(CH2)5-çPn 5-CH(OH)(CH2)5-çPn
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-690 tBu 5-CH(OH)(CH2)6-çPn 1-691 iPr 5-CH(OH)(CH2)6-çPn 1-692 iBu 5-CH(OH)(CH2)6-çPn 1-694 S-tBu 5-CH(OH)(CH2)6-çPn 1-696 tBu 5-(CH2)CH(OH)-çPn 1-697 iPr 5-(CH2)CH(OH)-çPn 1-698 Et 5-(CH2)CH(OH)-çPn 1-702 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)-çPn 1-703 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)2-çPn 1-705 S-iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)2-çPn 1-707 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)3-çPn 1-708 iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)3-çPn 1-709 Et 5-(CH2)CH(OH)(CH2)3-çPn 1-713 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)4-çPn 1-714 iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)4-çPn 1-716 S-tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)4-çPn 1-718 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)5-çPn 1-719 iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)5-çPn 1-721 S-iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)5-çPn 1-723 tBu 5-(CH2)2CH(OH)-çPn 1-724 iPr 5-(CH2)2CH(OH)-çPn 1-725 iBu 5-(CH2)2CH(OH)-çPn 1-726 Et 5-(CH2)2CH(OH)-çPn 1-728 EtCMe2 5-(CH2)2CH(OH)-çPn 1-729 PrCMe2 5-(CH2)2CH(OH)-çPn
Tabela 1 (continuação-)
Comp. No. R3 R4 1-734 S-tBu 5-(CH2)2CH(OH)-çPn 1-735 S-iPr 5-(CH2)2CH(OH)-çPn 1-747 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çPn 1-748 iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çPn 1-749 iBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çPn 1-750 Et 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çPn 1-752 EtCMe2 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çPn 1-753 PrCMe2 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çPn 1-758 S-tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çPn 1-759 S-iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çPn 1-771 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çPn 1-772 iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çPn 1-773 iBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çPn 1-775 EtCMe2 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çPn 1-776 PrCMe2 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çPn 1-781 S-tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çPn 1-782 S-iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çPn 1-788 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)3-çPn 1-789 iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)3-çPn 1-799 tBu 5 -(CH2)2CH(OH)(CH2)4-çPn 1-800 iPr 5-(GH2)2CH(OH)(CH2)4-çPn 1-802 S-iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)4-çPn 1-804 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)5-çPn 1-805 iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)5-çPn 1-810 tBu 5-(CH2)3CH(OH)-çPn
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-811 iPr 5-(CH2)3CH(OH)-çPn 1-812 PrCMe2 5-(CH2)3CH(OH)-çPn 1-815 S-tBu 5-(CH2)3CH(OH)-çPn 1-816 S-iPr 5-(CH2)3CH(OH)-çPn 1-819 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çPn 1-820 iPr 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çPn 1-823 S-iPr 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çPn 1-825 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)2-çPn 1-826 PrCMe2 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)2-çPn 1-829 S-iPr 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)2-çPn 1-831 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)3-çPn 1-835 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)6-çPn 1-836 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)4-çPn 1-838 tBu 5-(CH2)4CH(OH)-çPn 1-839 tBu 5-(CH2)4CH(OH)-CH2-çPn 1-840 tBu 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)2-çPn 1-841 tBu 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)3-çPn 1-843 tBu 5 -(CH2)5CH(OH)CH2-çPn 1-844 tBu 5-(CH2)5CH(OH)-çPn 1-845 tBu 5-CH(OH)-çHp 1-846 iPr 5-CH(OH)-çHp 1-848 S-Pr 5-CH(OH)-çHp 1-854 tBu 5-CH(OH)(CH2)-çHp 1-855 iPr 5-CH(OH)(CH2)-çHp 1-858 S-tBu 5 -CH(OH)(CH2)-çHp
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-864 tBu 5-CH(OH)(CH2)2-çHp 1-865 iPr 5-CH(OH)(CH2)2-çHp 1-873 tBu 5-CH(OH)(CH2)3-çHp 1-874 iPr 5-CH(OH)(CH2)3-çHp 1-881 tBu 5-CH(OH)(CH2)4-çHp 1-882 tBu 5-CH(OH)(CH2)4-çHp 1-885 S-iPr 5-CH(OH)(CH2)4-çHp 1-891 tBu 5-CH(OH)(CH2)5-çHp 1-897 tBu 5-CH(OH)(CH2)6-çHp 1-898 tBu 5-CH(OH)(CH2)6-çHp 1-899 tBu 5-(CH2)CH(OH)-çHp 1-900 PrCMe2 5 -(CH2) CH(OH) -çHp 1-907 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)-cHp 1-908 iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)-çHp 1-911 S-iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)-cHp 1-915 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)2-çHp 1-916 iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)2-çHp 1-919 S-iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)2-çHp 1-923 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)3-çHp 1-929 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)4-çHp 1-931 S-iPr 5-(CH2)CH(OH)(CH2)4-çHp 1-935 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)5-çHp 1-942 tBu 5 - (CH2) CH(OH)(CH2)6-çHp 1-943 tBu 5-(CH2)2CH(OH)-çHp 1-945 S-iPr 5-(CH2)2CH(OH)-çHp
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-949 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çHp 1-950 PrCMe2 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)-çHp 1-959 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çHp 1-960 iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-çHp 1-967 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)3-çHp 1-968 iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)3-çHp 1-971 S-iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)3-çHp 1-976 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)4-çHp 1-978 S-iPr 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)4-çHp 1-982 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)5-çHp 1-983 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)6-çHp 1-984 tBu 5-(CH2)3CH(OH)-çHp 1-990 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çHp 1-996 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)2-çHp 1-997 iPr 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)2-çHp 1-998 S-iPr 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)2-çHp 1-1002 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)3-çHp 1-1004 S-iPr 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)3-çHp 1-1005 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)3-çHp 1-1006 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)4-çHp 1-1009 tBu 5-(CH2)4CH(OH)-çHp 1-1011 tBu 5-(CH2)4CH(OH)CH2-çHp 1-1013 tBu 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)2-çHp 1-1015 tBu 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)3-çHp 1-1016 tBu 5-(CH2)5CH(OH)-çHp
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1018 tBu 5-(CH2)5CH(OH)(CH2)-çHp 1-1019 tBu 5-(CH2)5CH(OH)(CH2)2-çHp 1-1020 tBu 5-(CH2)6CH(OH)-çHp 1-1021 tBu 5-CH(OB2)-çHx 1-1022 tBu 5-CH(OB2)CH2-çHx 1-1023 tBu 5 -CH(OB2) CH2-çHx sal de Na 1-1024 tBu 5-CH(OB3)CH2-çHx sal de Na 1-1025 tBu S-CHCOE^C^-çHx sal de HC1 1-1026 tBu 5-CH(OB2)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1027 tBu 5-CH(OB3)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1028 tBu 5-CH(OE3)(CH2)2-çHx sal de HC1 1-1029 tBu 5-CH(OB1)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1030 tBu 5-CH(OB2)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1031 tBu 5-CH(OB3)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1032 tBu S-CHCOD^CH^-çHx sal de Na 1-1033 tBu 5-CH(OE1)(CH2)3-çHx sal de HC1
Tabela 1 ('continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1034 tBu 5-CH(OE2)(CH2)3-çHx sal de HC1 1-1035 tBu 5-CH(OB2)(CH2)3-çHx 1-1036 tBu 5-CH(OB1)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1037 tBu 5-CH(OB2)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1038 tBu 5-CH(OB3)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1039 tBu 5 -CH(OD 1)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1040 tBu S-CHCOE^CH^-çHx sal de HC1 1-1041 tBu 5-CH(OE2)(CH2)4-çHx sal de HC1 1-1042 tBu 5-CH(OE3)(CH2)4-çHx sal de HC1 1-1043 tBu 5-CH(OF1 )(CH2)4-çHx sal de Na 1-1044 tBu 5-CH(OB2)(CH2)4-çHx 1-1045 tBu S-CHCOB^CH^s-çHx sal de Na 1-1046 tBu 5-CH(OB2)(CH2)5-çHx sal de Na 1-1047 tBu 5-CH(OB3)(CH2)5-çHx sal de Na 1-1048 tBu S-Cl^OD^CH^-çHx sal de Na
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1049 tBu 5-CH(OE1)(CH2)5-çHx sal de HC1 1-1050 tBu 5-CH(OE2)(CH2)5-çHx sal de HC1 1-1051 tBu 5-CH(OE3)(CH2)5-çHx sal de HC1 1-1052 tBu 5 -CH(OF1 )(CH2)5-çHx sal de Na 1-1053 tBu 5-CH(OB2)(CH2)5-çHx 1-1054 tBu 5-CH(OB2)(CH2)6-çHx sal de Na 1-1055 tBu S-CHÍOD^CH^-çHx sal de Na 1-1056 tBu 5-CH(OF1)(CH2)-çHx sal de Na 1-1078 tBu 5-(CH2)CH(OB2)-çHx sal de Na 1-1079 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)-çHx sal de Na 1-1080 tBu 5-(CH2)CH(OD1)(CH2)-çHx sal de Na 1-1081 tBu 5-(CH2)CH(OE1)(CH2)-çHx sal de HC1 1-1082 tBu 5-(CH2)CH(OF1)(CH2)-çHx sal de Na 1-1083 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)-çHx 1-1084 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)2-çHx sal de Na -40-
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1085 tBu 5-(CH2)CH(OD1)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1086 tBu 5-(CH2)CH(OE1)(CH2)2-çHx sal de HC1 1-1087 tBu 5 -(CH2)CH(OF 1)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1088 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)2-çHx 1-1089 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1090 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1091 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)5-çHx sal de Na 1-1092 tBu s-cch^chcobVçHx sal de Na 1-1093 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)-çHx sal de Na 1-1094 tBu 5-(CH2)2CH(OB3)-çHx sal de Na 1-1095 tBu 5-(CH2)2CH(OD1 )-çHx sal de Na 1-1096 tBu 5 -(CH2)2CH(OE1 )-çHx sal de HC1 1-1097 tBu 5-(CH2)2CH(OE2)-çHx sal de HC1 1-1098 tBu 5-(CH2)2CH(OE3)-çHx sal de HC1 1-1099 tBu 5-(CH2)2CH(OF1)-çHx sal de Na -41 -
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1100 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)-çHx 1-1101 tBu 5-(CH2)2CH(OB ‘)(CH2)-çHx sal de Na 1-1102 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)-çHx sal de Na 1-1103 tBu 5-(CH2)2CH(OB3)(CH2)-çHx sal de Na 1-1104 tBu 5 -(CH2)2CH(OD1 )(CH2)-çHx sal de Na 1-1105 tBu 5-(CH2)2CH(OE1)(CH2)-çHx sal de HC1 1-1106 tBu 5-(CH2)2CH(OE2)(CH2)-çHx sal de HC1 1-1107 tBu 5-(CH2)2CH(OE3)(CH2)-çHx sal de HC1 1-1108 tBu 5-(CH2)2CH(OF1 )(CH2)-çHx sal de Na 1-1109 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)-çHx 1-1110 tBu 5-(CH2)2CH(OB‘XCH2)rçHx sal de Na 1-1111 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1112 tBu 5-(CH2)CH(OB3)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1113 tBu 5-(CH2)2CH(OD1)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1114 tBu 5-(CH2)2CH(OE1)(CH2)2-çHx sal de HC1 -42-
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1115 tBu 5-(CH2)2CH(OE2)(CH2)2-çHx sal de HC1 1-1116 tBu 5-(CH2)2CH(OE3)(CH2)2-çHx sal de HC1 1-1117 tBu 5-(CH2)2CH(OF1)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1118 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)2-çHx 1-1119 tBu 5-(CH2)2CH(OB1)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1120 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1121 tBu 5-(CH2)2CH(OB3)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1122 tBu 5-(CH2)2CH(OD,)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1123 tBu 5-(CH2)2CH(OE1)(CH2)3-çHx sal de HC1 1-1124 tBu 5-(CH2)2CH(OE2)(CH2)3-çHx sal de HC1 1-1125 tBu 5-(CH2)2CH(OE3)(CH2)3-çHx sal de HC1 1-1126 tBu 5-(CH2)2CH(OF')(CH2)3-çHx sal de Na 1-1127 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)3-çHx 1-1128 tBu 5-(CH2)2CH(OB1)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1129 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)4-çHx sal de Na -43 - -43 -
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1130 tBu 5-(CH2)2CH(OB3)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1131 tBu 5-(CH2)2CH(OD1)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1132 tBu 5-(CH2)2CH(OEl)(CH2)4-çHx sal de HC1 1-1133 tBu 5-(CH2)2CH(OE2)(CH2)4-çHx sal de HC1 1-1134 tBu 5-(CH2)2CH(OE3)(CH2)4-çHx sal de HC1 1-1135 tBu 5-(CH2)2CH(OF')(CH2)4-çHx sal de Na 1-1136 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)4-çHx 1-1137 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)5-çHx sal de Na 1-1138 tBu 5 -(CH2)2CH(OD1 )(CH2)5 -çHx sal de Na 1-1139 tBu 5-(CH2)2CH(OE1 )(CH2)5-çHx sal de HC1 1-1140 tBu 5-(CH2)2CH(OF1)(CH2)5-çHx sal de Na 1-1141 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)5-çHx 1-1142 tBu 5-(CH2)3CH(OB2)çHx sal de Na 1-1143 tBu 5-(CH2)3CH(OB2)(CH2)-çHx sal de Na 1-1144 tBu 5-(CH2)3CH(OB2)(CH2)2-çHx sal de Na
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1145 tBu 5-(CH2)3CH(OB2)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1146 tBu 5-(CH2)3CH(OB2)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1147 tBu S-ÍCH^CHCOD^ÍCHjJ-çHx sal de Na 1-1148 tBu 5-(CH2)3CH(OE1)(CH2)2-çHx sal de HC1 1-1149 tBu 5-(CH2)4CH(OB2)-çHx sal de Na 1-1150 tBu 5-(CH2)4CH(OB3)(CH2)-çHx sal de Na 1-1151 tBu 5-(CH2)4CH(OB2)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1152 tBu 5 -(CH2)4CH(OF1 )(CH2)3-çHx 1-1153 tBu 5-(CH2)5CH(OB2)-çHx sal de Na 1-1154 tBu 5-(CH2)5CH(OB3)(CH2)-çHx sal de Na 1-1155 tBu 5-CH(OB2)-çPn sal de Na 1-1156 tBu 5-CH(OB2)(CH2)-çPn sal de Na 1-1157 tBu 5-CH(OB2)(CH2)2-çPn sal de Na 1-1158 tBu 5-CH(OB2)(CH2)3-çPn sal de Na 1-1159 tBu 5-CH(OB2)(CH2)4-çPn sal de Na
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1160 tBu 5-CH(OB2)(CH2)5-çPn sal de Na 1-1161 tBu 5 - CH(OD1) (CH2)6-çPn sal de Na 1-1162 tBu 5-CH(OE3)(CH2)2-çPn sal de HC1 1-1163 tBu 5-(CH2)CH(OB2)-çPn sal de Na 1-1164 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)-çPn sal de Na 1-1165 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)2-çPn sal de Na 1-1166 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)3-çPn sal de Na 1-1167 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)4-çPn sal de Na 1-1168 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)5-çPn sal de Na 1-1169 tBu 5-CH2CH(ODI)(CH2)-çPn sal de Na 1-1170 tBu 5-CH2CH(OE1)(CH2)2-çPn sal de HC1 1-1171 tBu 5-CH2CH(OF1)(CH2)3-çPn sal de Na 1-1172 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)-çPn sal de Na 1-1173 tBu 5-(CH2)2CH(OE1)-çPn sal de HC1 1-1174 tBu 5-(CH2)2CH(OD1)-çPn sal de Na
Tabela 1 ('continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1175 tBu 5-(CH2)2CH(OB1) (CH2) -çPn sal de Na 1-1176 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)-çPn sal de Na 1-1177 tBu 5-(CH2)2CH(OB3)(CH2)-çPn sal de Na 1-1178 tBu 5 -(CH2)2CH(OD1 )(CH2)-çPn sal de Na 1-1179 tBu 5-(CH2)2CH(OE1)(CH2)-çPn sal de HC1 1-1180 tBu 5-(CH2)2CH(OE2)(CH2)-çPn sal de HC1 1-1181 tBu 5-(CH2)2CH(OE3)(CH2)-çPn sal de HC1 1-1182 tBu 5-(CH2)2CH(OF1)(CH2)-çPn sal de Na 1-1183 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)-çPn 1-1191 tBu 5-(CH2)3CH(OB2)-çPn sal de Na 1-1192 tBu 5-(CH2)3CH(OB2)(CH2)-çPn sal de Na 1-1193 tBu 5-(CH2)3CH(OB2)(CH2)2-çPn sal de Na 1-1194 tBu 5-(CH2)3CH(OB2)(CH2)3-çPn sal de Na 1-1195 tBu 5-(CH2)3CH(OD1)(CH2)4-çPn sal de Na 1-1197 tBu 5-(CH2)3CH(OB2)(CH2)-çPn
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1198 tBu 5-(CH2)4CH(OE2)-çPn sal de HC1 1-1199 tBu 5-(CH2)4CH(OB2)(CH2)-çPn sal de Na 1-1200 tBu 5-(CH2)4CH(OE1)(CH2)2-çPn sal de HC1 1-1201 tBu 5-(CH2)5CH(OB2)-çPn sal de Na 1-1202 tBu 5-(CH2)sCH(OB2)(CH2)-çPn sal de Na 1-1203 tBuO 5-CH(OB2)-çHp sal de Na 1-1204 tBu 5-CH(OB2)(CH2)-çHp sal de Na 1-1205 tBu 5-CH(OB2)(CH2)2-çHp sal de Na 1-1206 tBu 5-CH(OB2)(CH2)3-çHp sal de Na 1-1207 tBu 5 -CH(OB2)(CH2)4-çHp sal de Na 1-1208 tBu 5-CH(OB2)(CH2)5-çHp sal de Na 1-1209 tBu 5 -CH(OD1 )(CH2)6-çHp sal de Na 1-1210 tBu 5-01(0^)(0¾)^ sal de HC1 1-1211 tBu 5-CH2CH(OB2)-çHp
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1212 tBu 5-CH2CH(OB2)(CH2)-çHp sal de Na 1-1213 tBu 5-CH2CH(OB2)(CH2)2-çHp sal de Na 1-1214 tBu 5-CH2CH(OB2)(CH2)3-çHp sal de Na 1-1215 tBu 5-CH2CH(OB2)(CH2)4-çHp sal de Na 1-1216 tBu 5-CH2CH(OB2)(CH2)5-çHp sal de Na 1-1217 tBu S-CHjCHtOE^CH^-çHp sal de HC1 1-1218 tBu 5-CH2CH(OF1 )(CH2)-çHp sal de Na 1-1219 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)-çHp sal de Na 1-1220 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)-çHp sal de Na 1-1221 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)-çHp 1-1222 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)2-çHp sal de Na 1-1223 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)3-çHp sal de Na 1-1224 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)4-çHp sal de Na 1-1225 tBu 5-(CH2)2CH(OB2)(CH2)5-çHp sal de Na 1-1226 tBu 5-(CH2)2CH(OE1)(CH2)-çHp sal de HC1
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1227 tBu 5-(CH2)2CH(OD1 )(CH2)2-çHp sal de Na 1-1228 tBu 5-(CH2)2CH(OF')(CH2)2-çHp sal de Na 1-1229 tBu 5-(CH2)3CH(OB2)(CH2)-çHp sal de Na 1-1230 tBu 5-(CH2)3CH(OB2)(CH2)2-çHp sal de Na 1-1231 tBu 5-(CH2)3CH(OB2)(CH2)3-çHp sal de Na 1-1232 tBu 5-(CH2)4CH(OB2)-çHp sal de Na 1-1233 tBu 5-(CH2)4CH(OB2)CH2-çHp sal de Na 1-1234 tBu 5-CH=CH-CH(OH)(CH2)-çHx 1-1235 tBu 5-CH=CH-CH(OH)(CH2)2-çHp 1-1236 tBu 5-CH=CH-CH(OH)(CH2)3-çPn 1-1237 tBu 5-CH=CH-CH(OH)(CH2)-çHp 1-1240 tBu 5-CH=CH-CH(OB2)(CH2)-çHx sal de Na 1-1241 tBu 5 - CH=CH- CH(OB 2)(CH2) -çHp sal de Na 1-1243 tBu 5-(CH2)2CH(OH)-cBu 1-1244 tBu 5-(CH2)2CH(OH)-çPr 1-1245 tBu 5-(CH2)2CH(OH)-cBu 1-1247 tBu 5-(CH2)CH(OH)-çPr 1-1248 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)-çPr 1-1249 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)2-çPr - 50-
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1250 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)-çPr 1-1251 tBu 5-CH(OH)(CH2)-çPr 1-1492 tBu 5-(CH2)2C(=0)(CH2)-S02çHx 1-1493 tBu 5-(CH2)2C(=0)(CH2)2-S02çHx 1-1497 tBu 5-C(=0)(CH2)2-S02çHx 1-1498 tBu 5-(CH2)2C(=0)(CH2)-S02(CH2)çHx 1-1520 tBu 5-CH(0H)(CH2)-S02çHx 1-1521 tBu 5-CH(0H)(CH2)2-S02çHx 1-1522 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)-S02(CH2)çHx 1-1523 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)2-S02(CH2)çHx 1-1524 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-SçHx 1-1525 tBu 6-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-SçHx 1-1526 tBu 6-(CH2)2CH(0H)(CH2)2-S02çHx 1-1527 tBu 5-(CH2)2CH(OE5)(CH2)2-SçHx 1-1528 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)2-S02çHx sal de Na 1-1529 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)2-SçHx sal de Na 1-1530 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)2-S02Ph 1-1531 tBu 5-(CH2)CH(0H)(CH2)-S02(CH2)çHx 1-1532 tBu 5-(CH2)CH(0H)(CH2)2-S02(CH2)çHx 1-1533 tBu 5-CH(0H)(CH2)-S02(CH2)çHx 1-1534 tBu 5-CH(0H)(CH2)2-S02(CH2)çHx 1-1535 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)-S02(CH2)2çHx 1-1536 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)2-S02(CH2)2çHx - 51 -
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1537 tBu 5-(CH2)CH(0H)(CH2)-S02(CH2)2çHx 1-1538 tBu 5-(CH2)CH(0H)(CH2)2-S02(CH2)2çHx 1-1539 tBu 5-CH(0H)(CH2)-S02(CH2)2çHx 1-1540 tBu 5-CH(0H)(CH2)2-S02(CH2)2çHx 1-1547 tBu 5-(CH2)2CH(OBz)(CH2)-çHx 1-1548 tBu 5-(CH2)2CH(OAsp)(CH2)-çHx 2HC1 1-1549 tBu 5-(CH2)2CH(OLis)(CH2)-çHx 2HC1 1-1550 tBu 5-(CH2)2CH(OG1u)(CH2)-çHx 2HC1 1-1551 tBu 5-(CH2)2CH(OB4)(CH2)-çHx 1-1552 tBu 5-(CH2)2CH(OB4)(CH2)-çHx sal de Na 1-1553 tBu 5-(CH2)2CH(OB5)(CH2)-çHx 1-1554 tBu 5-(CH2)2CH(OB5)(CH2)-çHx sal de Na 1-1555 tBu 5-(CH2)2CH(OB6)(CH2)-çHx 1-1556 tBu 5-(CH2)2CH(OB6)(CH2)-çHx sal de Na 1-1557 tBu 5-(CH2)2CH(OE4)(CH2)-çHx 1-1558 tBu 5-(CH2)2CH(OB7)(CH2)-çHx 1-1559 tBu 5-(CH2)2CH(OB7)(CH2)-çHx sal de Na 1-1560 tBu 5-(CH2)2CH(OB8)(CH2)-çHx 1-1561 tBu 5-(CH2)2CH(OB8)(CH2)-çHx sal de Na
Tabela 1 (continuação&quot;)
Comp. No. R3 R4 1-1562 tBu 5-(CH2)2CH(OB9)(CH2)-çHx 1-1563 tBu 5-(CH2)2CH(OB9)(CH2)-çHx sal de Na 1-1564 tBu 5-(CH2)2CH(OT)(CH2)-çHx 1-1565 tBu 5-(CH2)2CH(OE5)(CH2)-çHx 2HC1 1-1566 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)-çHx 1-1567 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 °)(CH2)-çHx sal de Na 1-1568 tBu 5-(CH2)2CH(OBn)(CH2)-çHx 1-1569 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 ^')(CH2)-çHx sal de Na 1-1570 tBu 5-(CH2)2CH(OB 12)(CH2)-çHx 1-1571 tBu 5-(CH2)2CH(OB12)(CH2)-çHx sal de Na 1-1573 tBu 5-(CH2)2CH(OB13)(CH2)-çHx 1-1574 tBu 5-(CH2)2CH(OB13)(CH2)-çHx sal de Na 1-1575 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)-çHx 1-1576 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)-çHx sal de Na 1-1577 tBu 5-CH(OBz)-çHx 1-1578 tBu 5-CH(OAsp)-çHx 2HC1 1-1579 tBu 5-CH(OLis)-çHx 2HC1 1-1580 tBu 5-CH(OGlu)-çHx 2HC1
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1581 tBu 5-CH(OB4)-çHx 1-1582 tBu 5-CH(OB4)-çHx sal de Na 1-1583 tBu 5-CH(OB5)-çHx 1-1584 tBu 5-CH(OB5)-çHx sal de Na 1-1585 tBu 5-CH(OB6)-çHx 1-1586 tBu 5-CH(OB6)-çHx sal de Na 1-1587 tBu 5-CH(OE4)-çHx 1-1588 tBu 5-CH(OB7)-çHx 1-1589 tBu 5-CH(OB7)-çHx sal de Na 1-1590 tBu 5-CH(OB8)-çHx 1-1591 tBu 5-CH(OB8)-çHx sal de Na 1-1592 tBu 5-CH(OB9)-çHx 1-1593 tBu 5-CH(OB9)-çHx sal de Na 1-1594 tBu 5-CH(OT)-çHx 1-1595 tBu 5-CH(OE5)-çHx 2HC1 1-1596 tBu 5-CH(OB10)-çHx 1-1597 tBu 5-CH(OB10)-çHx sal de Na 1-1598 tBu 5-CH(OBn)-çHx 1-1599 tBu 5-CH(OBu)-çHx sal de Na
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1600 tBu 5-CH(OBI2)-çHx 1-1601 tBu 5-CH(OB12)-çHx sal de Na 1-1603 tBu 5-CH(OB13)-çHx 1-1604 tBu 5-CH(OB13)-çHx sal de Na 1-1605 tBu 5-CH(OBz)(CH2)-çHx 1-1606 tBu 5-CH(OAsp)(CH2)-çHx 2HC1 1-1607 tBu 5 -CH(OLis)(CH2)-çHx 2HC1 1-1608 tBu 5-CH(OG1u)(CH2)-çHx 2HC1 1-1609 tBu 5-CH(OB4)(CH2)-çHx 1-1610 tBu 5-CH(OB4)(CH2)-çHx sal de Na 1-1611 tBu 5-CH(OB5)(CH2)-çHx 1-1612 tBu 5-CH(OB5)(CH2)-çHx sal de Na 1-1613 tBu 5-CH(OB6)(CH2)-çHx 1-1614 tBu 5-CH(OB6)(CH2)-çHx sal de Na 1-1615 tBu 5-CH(OE4)(CH2)-çHx 1-1616 tBu 5-CH(OB7)(CH2)-çHx 1-1617 tBu 5-CH(OB7)(CH2)-çHx sal de Na 1-1618 tBu 5-CH(OB8)(CH2)-çHx
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1619 tBu 5-CH(OB8)(CH2)-çHx sal de Na 1-1620 tBu 5-CH(OB9)(CH2)-çHx 1-1621 tBu 5-CH(OB9)(CH2)-çHx sal de Na 1-1622 tBu 5-CH(OT)(CH2)-çHx 1-1623 tBu 5-CH(OE5)(CH2)-çHx 2HC1 1-1624 tBu 5-CH(OB1 °)(CH2)-çHx 1-1625 tBu 5-CH(OB10)(CH2)-çHx sal de Na 1-1626 tBu 5-CH(OBu)(CH2)-çHx 1-1627 tBu 5-CH(OBu)(CH2)-çHx sal de Na 1-1628 tBu 5-CH(OB12)(CH2)-çHx 1-1629 tBu 5 -CH(OB1 2)(CH2)-çHx sal de Na 1-1631 tBu 5-CH(OB13)(CH2)-çHx 1-1632 tBu 5-CH(OB1 3)(CH2)-çHx sal de Na 1-1633 tBu 5-CH(OBz)(CH2)2-çHx 1-1634 tBu 5-CH(OAsp)(CH2)2-çHx 2HC1 1-1635 tBu 5-CH(OLis)(CH2)2-çHx 2HC1 1-1636 tBu 5-CH(OG1u)(CH2)2-çHx 2HC1 1-1637 tBu 5-CH(OB4)(CH2)2-çHx
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1638 tBu 5-CH(OB4)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1639 tBu 5-CH(OB5)(CH2)2-çHx 1-1640 tBu 5-CH(OB5)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1641 tBu 5-CH(OB6)(CH2)2-çHx 1-1642 tBu 5-CH(OB6)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1643 tBu 5-CH(OE4)(CH2)2-çHx 1-1644 tBu 5-CH(OB7)(CH2)2-çHx 1-1645 tBu 5-CH(OB7)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1646 tBu 5 -CH(OB8)(CH2)2-çHx 1-1647 tBu 5-CH(OB8)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1648 tBu 5-CH(OB9)(CH2)2-çHx 1-1649 tBu 5-CH(OB9)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1650 tBu 5-CH(OT)(CH2)2-çHx 1-1651 tBu 5-CH(OE5)(CH2)2-çHx 2HC1 1-1652 tBu 5 -CH(OB1 °)(CH2)2-çHx 1-1653 tBu 5 -CH(OB1 °)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1654 tBu 5-CH(OBu)(CH2)2-çHx 1-1655 tBu 5-CH(OBh)(CH2)2-çHx sal de Na
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1656 tBu 5-CH(OB12)(CH2)2-çHx 1-1657 tBu 5 -CH(OB1 2)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1659 tBu 5-CH(OB1 3)(CH2)2-çHx 1-1660 tBu 5-CH(OB1 3)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1661 tBu 5-CH(OBz)(CH2)3-çHx 1-1662 tBu 5-CH(OAsp)(CH2)3-çHx 2HC1 1-1663 tBu 5-CH(OLis)(CH2)3-çHx 2HC1 1-1664 tBu 5-CH(OGlu)(CH2)3-çHx 2HC1 1-1665 tBu 5-CH(OB4)(CH2)3-çHx 1-1666 tBu 5-CH(OB4)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1667 tBu 5-CH(OB5)(CH2)3-çHx 1-1668 tBu 5-CH(OB5)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1669 tBu 5-CH(OB6)(CH2)3-çHx 1-1670 tBu 5-CH(OB6)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1671 tBu 5-CH(OE4)(CH2)3-çHx 1-1672 tBu 5-CH(OB7)(CH2)3-çHx 1-1673 tBu 5-CH(OB7)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1674 tBu 5-CH(OB8)(CH2)3-çHx -58-
Tabela 1 ('continuação')
Comp. No. R3 R4 1-1675 tBu 5-CH(OB8)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1676 tBu 5-CH(OB9)(CH2)3-çHx 1-1677 tBu 5-CH(OB9)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1678 tBu 5-CH(OT)(CH2)3-çHx 1-1679 tBu 5-CH(OE5)(CH2)3-çHx 2HC1 1-1680 tBu 5-CH(OB10)(CH2)3-çHx 1-1681 tBu 5-CH(OB1 °)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1682 tBu 5-CH(OBn)(CH2)3-çHx 1-1683 tBu 5-01(061’)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1684 tBu 5-CH(OB12)(CH2)3-çHx 1-1685 tBu 5-CH(OB12)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1687 tBu 5-CH(OB13)(CH2)3-çHx 1-1688 tBu 5-CH(OB13)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1689 tBu 5-CH(OBz)(CH2)4-çHx 1-1690 tBu 5-CH(OAsp)(CH2)4-çHx 2HC1 1-1691 tBu 5 -CH(OLis)(CH2)4-çHx 2HC1 1-1692 tBu 5-CH(OG1u)(CH2)4-çHx 2HC1 1-1693 tBu 5 -CH(OB4)(CH2)4-çHx
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1694 tBu 5-CH(OB4)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1695 tBu 5-CH(OB5)(CH2)4-çHx 1-1696 tBu 5-CH(OB5)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1697 tBu 5-CH(OB6)(CH2)4-çHx 1-1698 tBu 5-CH(OB6)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1699 tBu 5 -CH(OE4)(CH2)4-çHx 1-1700 tBu 5-CH(OB7)(CH2)4-çHx 1-1701 tBu 5-CH(OB7)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1702 tBu 5-CH(OB8)(CH2)4-çHx 1-1703 tBu 5-CH(OB8)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1704 tBu 5-CH(OB9)(CH2)4-çHx 1-1705 tBu 5-CH(OB9)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1706 tBu 5-CH(OT)(CH2)4-çHx 1-1707 tBu 5-CH(OE5)(CH2)4-çHx 2HC1 1-1708 tBu 5-CH(OB10)(CH2)4-çHx 1-1709 tBu 5-CH(OB10)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1710 tBu 5-CH(OB11)(CH2)4-çHx 1-1711 tBu 5-CH(OBu)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1712 tBu 5-CH(OB12)( CH2)4-çHx
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1713 tBu 5-CH(OB12)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1715 tBu 5-CH(OB13)(CH2)4-çHx 1-1716 tBu 5-CH(OB13)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1717 tBu 5-(CH2)CH(OBz)-çHx 1-1718 tBu 5-(CH2)CH(OAsp)-çHx 2HC1 1-1719 tBu 5-(CH2)CH(OLis)-çHx 2HC1 1-1720 tBu 5-(CH2)CH(OG1u)-çHx 2HC1 1-1721 tBu 5-(CH2)CH(OB4)-çHx 1-1722 tBu 5-(CH2)CH(OB4)-çHx sal de Na 1-1723 tBu 5-(CH2)CH(OB5)-çHx 1-1724 tBu 5-(CH2)CH(OB5)-çHx sal de Na 1-1725 tBu 5-(CH2)CH(OB6)-çHx 1-1726 tBu 5-(CH2)CH(OB6)-çHx sal de Na 1-1727 tBu 5-(CH2)CH(OE4)-çHx 1-1728 tBu 5-(CH2)CH(OB7)-çHx 1-1729 tBu 5-(CH2)CH(OB7)-çHx sal de Na 1-1730 tBu 5-(CH2)CH(OB8)-çHx 1-1731 tBu 5-(CH2)CH(OB8)-çHx sal de Na
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1732 tBu 5-(CH2)CH(OB9)-çHx 1-1733 tBu 5-(CH2)CH(OB9)-çHx sal de Na 1-1734 tBu 5-(CH2)CH(OT)-çHx 1-1735 tBu 5-(CH2)CH(OE5)-çHx 2HC1 1-1736 tBu 5-(CH2)CH(OB10)-çHx 1-1737 tBu 5-(CH2)CH(OB1 °)-çHx sal de Na 1-1738 tBu 5-(0^)01(061'1)-çHx 1-1739 tBu 5-(CH2)CH(OBn)-çHx sal de Na 1-1740 tBu 5-(CH2)CH(OB12)-çHx 1-1741 tBu 5-(CH2)CH(OB12)-çHx sal de Na 1-1743 tBu 5-(CH2)CH(OB13)-çHx 1-1744 tBu 5-(CH2)CH(OB13)-çHx sal de Na 1-1745 tBu 5-(CH2)CH(OBz)(CH2)-çHx 1-1746 tBu 5-(CH2)CH(OAsp)(CH2)-çHx 2HC1 1-1747 tBu 5-(CH2)CH(OLis)(CH2)-çHx 2HC1 1-1748 tBu 5-(CH2)CH(OG1u)(CH2)-çHx 2HC1 1-1749 tBu 5-(CH2)CH(OB4)(CH2)-çHx 1-1750 tBu 5-(CH2)CH(OB4)(CH2)-çHx sal de Na
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1751 tBu 5-(CH2)CH(OB5)(CH2)-çHx 1-1752 tBu 5-(CH2)CH(OB5)(CH2)-çHx sal de Na 1-1753 tBu 5-(CH2)CH(OB6)(CH2)-çHx 1-1754 tBu 5-(CH2)CH(OB6)(CH2)-çHx sal de Na 1-1755 tBu 5-(CH2)CH(OE4)(CH2)-çHx 1-1756 tBu 5-(CH2)CH(OB7)(CH2)-çHx 1-1757 tBu 5-(CH2)CH(OB7)(CH2)-çHx sal de Na 1-1758 tBu 5-(CH2)CH(OB8)(CH2)-çHx 1-1759 tBu 5-(CH2)CH(OB8)(CH2)-çHx sal de Na 1-1760 tBu 5-(CH2)CH(OB9)(CH2)-çHx 1-1761 tBu 5-(CH2)CH(OB9)(CH2)-çHx sal de Na 1-1762 tBu 5-(CH2)CH(OT)(CH2)-çHx 1-1763 tBu 5 - (CH2) CH(OE5) (CH2)-çHx 2HC1 1-1764 tBu 5 -(CH2)CH(OB1 °)(CH2)-çHx 1-1765 tBu 5 - (CH2) CH(OB1 °) (CH2)-çHx sal de Na 1-1766 tBu 5 -(CH2)CH(OB11 )(CH2)-çHx 1-1767 tBu S-CCH^CHCOB1 1)(CH2)-çHx sal de Na 1-1768 tBu 5-(CH2)CH(OB12)(CH2)-çHx 1-1769 tBu 5-(CH2)CH(OB1 2)(CH2)-çHx
Tabela 1 (continuação')
Comp. No. R3 R4 1-1771 tBu 5-(CH2)CH(OB13)(CH2)-çHx 1-1772 tBu 5-(CH2)CH(OB13)(CH2)-çHx sal de Na 1-1773 tBu 5-(CH2)CH(OBz)(CH2)2-çHx 1-1774 tBu 5 - (CH2) CH(0 Asp) (CH2)2-çHx 2HC1 1-1775 tBu 5-(CH2)CH(OLis)(CH2)2-çHx 2HC1 1-1776 tBu 5-(CH2)CH(OGlu)(CH2)2-çHx 2HC1 1-1777 tBu 5-(CH2)CH(OB4)(CH2)2-çHx 1-1778 tBu 5-(CH2)CH(OB4)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1779 tBu 5 -(CH2)CH(OB5)(CH2)2-çHx 1-1780 tBu 5-(CH2)CH(OB5)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1781 tBu 5-(CH2)CH(OB6)(CH2)2-çHx 1-1782 tBu 5-(CH2)CH(OB6)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1783 tBu 5-(CH2)CH(OE4)(CH2)2-çHx 1-1784 tBu 5-(CH2)CH(OB7)(CH2)2-çHx 1-1785 tBu 5-(CH2)CH(OB7)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1786 tBu 5-(CH2)CH(OB8)(CH2)2-çHx 1-1787 tBu 5-(CH2)CH(OB8)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1788 tBu 5-(CH2)CH(OB9)(CH2)2-çHx
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1789 tBu 5-(CH2)CH(OB9)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1790 tBu 5-(CH2)CH(OT)(CH2)2-çHx 1-1791 tBu 5-(CH2)CH(OE5)(CH2)2-çHx 2HC1 1-1792 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)2-çHx 1-1793 tBu 5-(CH2)CH(OB1 °)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1794 tBu 5-(CH2)CH(OBu)(CH2)2-çHx 1-1795 tBu S-ÍCH^CHCOB1 ^1)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1796 tBu 5-(CH2)CH(OB 12)(CH2)2-çHx 1-1797 tBu 5-(CH2)CH(OB1 2)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1798 tBu 5-(CH2)CH(OCONH2)(CH2)2-çHx 1-1799 tBu 5-(CH2)CH(OB13)(CH2)2-çHx 1-1800 tBu 5-(CH2)CH(OB1 3)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1801 tBu 5-(CH2)CH(OBz)(CH2)3-çHx 1-1802 tBu 5-(CH2)CH(OAsp)(CH2)3-çHx 2HC1 1-1803 tBu 5-(CH2)CH(OLis)(CH2)3-çHx 2HC1 1-1804 tBu 5-(CH2)CH(OGlu)(CH2)3-çHx 2HC1 1-1805 tBu 5 -(CH2)CH(OB4) (CH2)3 -çHx 1-1806 tBu 5-(CH2)CH(OB4)(CH2)3-çHx sal de Na -65 -
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1807 tBu 5-(CH2)CH(OB5)(CH2)3-çHx 1-1808 tBu 5-(CH2)CH(OB5)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1809 tBu 5-(CH2)CH(OB6)(CH2)3-çHx 1-1810 tBu 5-(CH2)CH(OB6)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1811 tBu 5-(CH2)CH(OE4)(CH2)3-çHx 1-1812 tBu 5-(CH2)CH(OB7)(CH2)3-çHx 1-1813 tBu 5-(CH2)CH(OB7)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1814 tBu 5-(CH2)CH(OB8)(CH2)3-çHx 1-1815 tBu 5-(CH2)CH(OB8)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1816 tBu 5-(CH2)CH(OB9)(CH2)3-çHx 1-1817 tBu 5 - (CH2) CH(OB 9)(CH2)3 -çHx sal de Na 1-1818 tBu 5-(CH2)CH(OT)(CH2)3-çHx 1-1819 tBu 5-(CH2)CH(OE5)(CH2)3-çHx 2HC1 1-1820 tBu 5-(CH2)CH(OB1 °)(CH2)3-çHx 1-1821 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1822 tBu 5-(CH2)CH(OB11 )(CH2)3-çHx 1-1823 tBu 5-(CH2)CH(OBu)(CE[2)3-çHx sal de Na 1-1824 tBu 5-(CH2)CH(OB12)(CH2)3-çHx 1-1825 tBu 5-(CH2)CH(OB12)(CH2)3-çHx sal de Na
Tabela 1 (continuação')
Comp. No. R3 R4 1-1827 tBu 5-(CH2)CH(OB13)(CH2)3-çHx 1-1828 tBu 5-(CH2)CH(OB13)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1829 tBu 5-(CH2)CH(OBz)(CH2)4-çHx 1-1830 tBu 5-(CH2)CH(OAsp)(CH2)4-çHx 2HC1 1-1831 tBu 5-(CH2)CH(OLis)(CH2)4-çHx 2HC1 1-1832 tBu 5-(CH2)CH(OG1u)(CH2)4-çHx 2HC1 1-1833 tBu 5-(CH2)CH(OB4)(CH2)4-çHx 1-1834 tBu 5-(CH2)CH(OB4)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1835 tBu 5-(CH2)CH(OB5)(CH2)4-çHx 1-1836 tBu 5-(CH2)CH(OB5)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1837 tBu 5-(CH2)CH(OB6)(CH2)4-çHx 1-1838 tBu 5-(CH2)CH(OB6)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1839 tBu 5-(CH2)CH(OE4)(CH2)4-çHx 1-1840 tBu 5-(CH2)CH(OB7)(CH2)4-çHx 1-1841 tBu 5-(CH2)CH(OB7)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1842 tBu 5-(CH2)CH(OB8)(CH2)4-çHx 1-1843 tBu 5-(CH2)CH(OB8)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1844 tBu 5-(CH2)CH(OB9)(CH2)4-çHx
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1845 tBu 5-(CH2)CH(OB9)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1846 tBu 5-(CH2)CH(OT)(CH2)4-çHx 1-1847 tBu 5-(CH2)CH(OE5)(CH2)4-çHx 2HC1 1-1848 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)-çHx 1-1849 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 °)-çHx sal de Na 1-1850 tBu 5-(CH2)CH(OBu)(CH2)4-çHx 1-1851 tBu 5-(0^)01(061')(CH2)4-çHx sal de Na 1-1852 tBu 5-(CH2)CH(OB12)(CH2)4-çHx 1-1853 tBu 5-(CH2)CH(OB1 2)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1855 tBu 5-(CH2)CH(OB1 3)(CH2)4-çHx 1-1856 tBu 5-(CH2)CH(OB13)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1857 tBu 5-(CH2)2CH(OBz)(CH2)2-çHx 1-1858 tBu 5-(CH2)2CH(OAsp)(CH2)2-çHx 2HC1 1-1859 tBu 5 - (CH2)2CH(OLis)(CH2)2-çHx 2HC1 1-1860 tBu 5-(CH2)2CH(OG1u)(CH2)2-çHx 2HC1 1-1861 tBu 5-(CH2)2CH(OB4)(CH2)2-çHx 1-1862 tBu 5-(CH2)2CH(OB4)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1863 tBu 5-(CH2)2CH(OB5)(CH2)2-çHx
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1864 tBu 5-(CH2)2CH(OB5)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1865 tBu 5-(CH2)2CH(OB6)(CH2)2-çHx 1-1866 tBu 5-(CH2)2CH(OB6)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1867 tBu 5-(CH2)2CH(OE4)(CH2)2-çHx 1-1868 tBu 5-(CH2)2CH(OB7)(CH2)2-çHx 1-1869 tBu 5-(CH2)2CH(OB7)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1870 tBu 5-(CH2)2CH(OB8)(CH2)2-çHx 1-1871 tBu 5-(CH2)2CH(OB8)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1872 tBu 5-(CH2)2CH(OB9)(CH2)2-çHx 1-1873 tBu 5-(CH2)2CH(OB9)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1874 tBu 5-(CH2)2CH(OT)(CH2)2-çHx 1-1875 tBu 5-(CH2)2CH(OE5)(CH2)2-çHx 2HC1 1-1876 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 °)(CH2)2-çHx 1-1877 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 °)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1878 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 ^(CH^-çHx 1-1879 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 ^‘)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1880 tBu 5 - (CH2)2CH(OB12) (CH2)2-çHx 1-1881 tBu 5-(CH2)2CH(OB12)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1883 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 3)(CH2)2-çHx -69- -69-
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1884 tBu 5-(CH2)2CH(OB13)(CH2)2-çHx sal de Na 1-1885 tBu 5-(CH2)2CH(OBz)(CH2)3-çHx 1-1886 tBu 5-(CH2)2CH(OAsp)(CH2)3-çHx 2HC1 1-1887 tBu 5-(CH2)2CH(OLis)(CH2)3-çHx 2HC1 1-1888 tBu 5-(CH2)2CH(OG1u)(CH2)3-çHx 2HC1 1-1889 tBu 5-(CH2)2CH(OB4)(CH2)3-çHx 1-1890 tBu 5-(CH2)2CH(OB4)(CH2)3 -çHx sal de Na 1-1891 tBu 5-(CH2)2CH(OB5)(CH2)3-çHx 1-1892 tBu 5-(CH2)2CH(OB5)(CH2)3 -çHx sal de Na 1-1893 tBu 5-(CH2)2CH(OB6)(CH2)3-çHx 1-1894 tBu 5-(CH2)2CH(OB6)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1895 tBu 5-(CH2)2CH(OE4)(CH2)3-çHx 1-1896 tBu 5-(CH2)2CH(OB7)(CH2)3-çHx 1-1897 tBu 5-(CH2)2CH(OB7)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1898 tBu 5-(CH2)2CH(OB8)(CH2)3-çHx 1-1899 tBu 5-(CH2)2CH(OB8)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1900 tBu 5-(CH2)2CH(OB9)(CH2)3-çHx 1-1901 tBu 5-(CH2)2CH(OB9)(CH2)3-çHx sal de Na -70-
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1902 tBu 5-(CH2)2CH(OT)(CH2)3-çHx 1-1903 tBu 5-(CH2)2CH(OE5)(CH2)3-çHx 2HC1 1-1904 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)3-çHx 1-1905 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 °)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1906 tBu 5-(CH2)2CH(OBn)(CH2)3-çHx 1-1907 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 1 )(CH2)3 -çHx sal de Na 1-1908 tBu 5-(CH2)2CH(OB 12)(CH2)3-çHx 1-1909 tBu 5-(CH2)2CH(OB12)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1911 tBu 5-(CH2)2CH(OB13)(CH2)3-çHx 1-1912 tBu 5-(CH2)2CH(OB13)(CH2)3-çHx sal de Na 1-1913 tBu 5-(CH2)2CH(OBz)(CH2)4-çHx 1-1914 tBu 5-(CH2)2CH(OAsp)(CH2)4-çHx 2HC1 1-1915 tBu 5-(CH2)2CH(OLis)(CH2)4-çHx 2HC1 1-1916 tBu 5-(CH2)2CH(OG1u)(CH2)4-çHx 2HC1 1-1917 tBu 5-(CH2)2CH(OB4)(CH2)4-çHx 1-1918 tBu 5-(CH2)2CH(OB4)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1919 tBu 5-(CH2)2CH(OB5)(CH2)4-çHx 1-1920 tBu 5-(CH2)2CH(OB5)(CH2)4-çHx sal de Na -71 -
Tabela 1 ('continuação) Comp. No. R3 R4 1-1921 tBu 5-(CH2)2CH(OB6)(CH2)4-çHx 1-1922 tBu 5-(CH2)2CH(OB6)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1923 tBu 5-(CH2)2CH(OE4)(CH2)4-çHx 1-1924 tBu 5-(CH2)2CH(OB7)(CH2)4-çHx 1-1925 tBu 5-(CH2)2CH(OB7)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1926 tBu 5 - (CH2)2CH(OB8) (CH2)4-çHx 1-1927 tBu 5-(CH2)2CH(OB8)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1928 tBu 5-(CH2)2CH(OB9)(CH2)4-çHx 1-1929 tBu 5-(CH2)2CH(OB9)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1930 tBu 5-(CH2)2CH(OT)(CH2)4-çHx 1-1931 tBu 5-(CH2)2CH(OE5)(CH2)4-çHx 2HC1 1-1932 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 °)(CH2)4-çHx 1-1933 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1934 tBu S-ÍCH^CHCOB^ÍCH^-çHx 1-1935 tBu S-CCH^CHCOB1‘)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1936 tBu 5-(CH2)2CH(OB12)(CH2)4-çHx 1-1937 tBu 5-(CH2)2CH(OB12)(CH2)4-çHx sal de Na 1-1939 tBu 5-(CH2)2CH(OB13)(CH2)4-çHx 1-1940 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 3)(CH2)4-çHx sal de Na
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-1941 tBu 5 -(CH2)2CH(OB1 °)(CH2) 5 -çHx 1-1942 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)5-çHx sal de Na 1-1943 tBu 5-CH=CH-CH(0CH2Ph)0-çHx 1-1944 tBu 5-CH=CH-CH(0CH2Ph)(CH2)0-çHx 1-1945 tBu 5-CH=CH-CH(0CH2Ph)(CH2)20-çHx 1-1946 tBu 5-CH=CH-CH(0CH2Ph)(CH2)30-çHx 1-1947 tBu 5-CH=CH-CH(0CH2Ph)(CH2)40-çHx 1-1948 tBu 5-CH=CH-CH(0CH2Ph)0-çPn 1-1949 tBu 5-CH=CH-CH(0CH2Ph)(CH2)0-çPn 1-1950 tBu 5-CH=CH-CH(0CH2Ph)(CH2)20-çPn 1-1951 tBu 5-CH=CH-CH(0CH2Ph)(CH2)30-çPn 1-1952 tBu 5-CH=CH-CH(0CH2Ph)(CH2)40-çPn 1-1977 tBu 5-(CH2)CH(CH2OH)(CH2)2-çHx 1-1979 tBu 5-(CH2)CH(CH2OH)(CH2)3-çHx 1-1982 tBu 5-(CH2)CH(CH2OH)(CH2)5-çHx 1-2186 tBu 5-(CH2)CH(CH2OH)(CH2)2 1-2344 tBu 5-(CH2)CH(CH2OB2)(CH2)2-çHx 1-2345 tBu 5-(CH2)CH(CH2OB2)(CH2)3-çHx 1-2347 tBu 5-(CH2)CH(CH2OB2)(CH2)5-çHx 1-2349 tBu 5-(CH2)2CH(CH2OB2)(CH2)-çHx 1-2359 tBu 5-(CH2)CH(CH2OB2)(CH2)2-çHx 1-2363 tBu 5-(CH2)CH(CH2OB2)(CH2)3-çHx 1-2365 tBu 5-(CH2)CH(CH2OB2)(CH2)5-çHx 1-2367 tBu 5-(CH2)2CH(CH2OB2)(CH2)-çHx -73 -
Tabela 1 ('continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2369 tBu 5-CH(0H)(CH2)0-çHx 1-2370 tBu 5-CH(0H)(CH2)0(CH2)-çHx 1-2371 tBu 5-CH(0H)(CH2)0(CH2)2-çHx 1-2372 tBu 5-CH(0H)(CH2)20-çHx 1-2373 tBu 5-CH(0H)(CH2)20(CH2)-çHx 1-2374 tBu 5-CH(0H)(CH2)20(CH2)2-çHx 1-2375 tBu 5-CH(0H)(CH2)30-çHx 1-2376 tBu 5-CH(0H)(CH2)30(CH2)-çHx 1-2377 tBu 5-CH(0H)(CH2)30(CH2)2-çHx 1-2378 tBu 5 - (CH2)CH(OH)(CH2)0-çHx 1-2379 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)0(CH2)-çHx 1-2380 tBu 5-(CH2)CH(0H)(CH2)0(CH2)2-çHx 1-2381 tBu 5-(CH2)CH(0H)(CH2)20-çHx 1-2382 tBu 5-(CH2)CH(0H)(CH2)20(CH2)-çHx 1-2383 tBu 5-(CH2)CH(0H)(CH2)20(CH2)2-çHx 1-2384 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)30-çHx 1-2385 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)30(CH2)-çHx 1-2386 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)30(CH2)2-çHx 1-2387 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)0-çHx 1-2388 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)0(CH2)-çHx 1-2389 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)0(CH2)2-çHx 1-2390 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)20-çHx 1-2391 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)20(CH2)-çHx 1-2392 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)20(CH2)2-çHx 1-2393 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)30-çHx
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2394 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)30(CH2)-çHx 1-2395 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)30(CH2)2-çHx 1-2396 tBu 5-CH(0H)(CH2)0-çPn 1-2397 tBu 5-CH(0H)(CH2)0(CH2)-çPn 1-2398 tBu 5-CH(0H)(CH2)0(CH2)2-çPn 1-2399 tBu 5-CH(0H)(CH2)20-çPn 1-2400 tBu 5-CH(0H)(CH2)20(CH2)-çPn 1-2401 tBu 5-CH(0H)(CH2)20(CH2)2-çPn 1-2402 tBu 5-CH(0H)(CH2)30-çPn 1-2403 tBu 5-CH(0H)(CH2)30(CH2)-çPn 1-2404 tBu 5-CH(0H)(CH2)30(CH2)2-çPn 1-2405 tBu 5-(CH2)CH(0H)(CH2)0-çPn 1-2406 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)0(CH2)-çPn 1-2407 tBu 5-(CH2)CH(0H)(CH2)0(CH2)2-çPn 1-2408 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)20-çPn 1-2409 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)20(CH2)-çPn 1-2410 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)20(CH2)2-çPn 1-2411 tBu 5-(CH2)CH(0H)(CH2)30-çPn 1-2412 tBu 5-(CH2)CH(0H)(CH2)30(CH2)-çPn 1-2413 tBu 5-(CH2)CH(OH)(CH2)30(CH2)2-çPn 1-2414 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)0-çPn 1-2415 tBu 5-(CH2)2CH(OH)(CH2)0(CH2)-çPn 1-2416 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)0(CH2)2-çPn 1-2417 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)20-çPn 1-2418 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)20(CH2)-çPn -75-
Tabela 1 ('continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2419 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)20(CH2)2-çPn 1-2420 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)30-çPn 1-2421 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)30(CH2)-çPn 1-2422 tBu 5-(CH2)2CH(0H)(CH2)30(CH2)2-çPn 1-2423 tBu 5-CH(0B2)(CH2)0-çHx 1-2424 tBu 5-CH(0B2)(CH2)0(CH2)-çHx 1-2425 tBu 5 -CH(0B2)(CH2)0(CH2)2-çHx 1-2426 tBu 5-CH(0B2)(CH2)20-çHx 1-2427 tBu 5-CH(0B2)(CH2)20(CH2)-çHx 1-2428 tBu 5-CH(0B2)(CH2)20(CH2)2-çHx 1-2429 tBu 5-CH(0B2)(CH2)30-çHx 1-2430 tBu 5-CH(0B2)(CH2)30(CH2)-çHx 1-2431 tBu 5-CH(0B2)(CH2)30(CH2)2-çHx 1-2432 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)0-çHx 1-2433 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)0(CH2)-çHx 1-2434 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)0(CH2)2-çHx 1-2435 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)20-çHx 1-2436 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)20(CH2)-çHx 1-2437 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)20(CH2)2-çHx 1-2438 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)30-çHx 1-2439 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)30(CH2)-çHx 1-2440 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)30(CH2)2-çHx 1-2441 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)0-çHx 1-2442 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)0(CH2)-çHx 1-2443 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)0(CH2)2-çHx
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2444 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)20-çHx 1-2445 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)20(CH2)-çHx 1-2446 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)20(CH2)2-çHx 1-2447 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)30-çHx 1-2448 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)30(CH2)-çHx 1-2449 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)30(CH2)2-çHx 1-2450 tBu 5-CH(0B2)(CH2)0-çPn 1-2451 tBu 5-CH(0B2)(CH2)0(CH2)-cPn 1-2452 tBu 5-CH(0B2)(CH2)0(CH2)2-çPn 1-2453 tBu 5-CH(0B2)(CH2)20-çPn 1-2454 tBu 5-CH(0B2)(CH2)20(CH2)-çPn 1-2455 tBu 5-CH(0B2)(CH2)20(CH2)2-çPn 1-2456 tBu 5-CH(0B2)(CH2)30-çPn 1-2457 tBu 5-CH(0B2)(CH2)30(CH2)-çPn 1-2458 tBu 5-CH(0B2)(CH2)30(CH2)2-çPn 1-2459 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)0-çPn 1-2460 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)0(CH2)-çPn 1-2461 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)0(CH2)2-çPn 1-2462 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)20-çPn 1-2463 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)20(CH2)-çPn 1-2464 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)20(CH2)2-çPn 1-2465 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)30-çPn 1-2466 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)30(CH2)-çPn 1-2467 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)30(CH2)2-çPn 1-2468 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)0-çPn -77-
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2469 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)0(CH2)-çPn 1-2470 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)0(CH2)2-çPn 1-2471 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)20-çPn 1-2472 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)20(CH2)-çPn 1-2473 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)20(CH2)2-çPn 1-2474 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)30-çPn 1-2475 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)30(CH2)-çPn 1-2476 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)30(CH2)2-çPn 1-2477 tBu 5-CH(0E5)(CH2)0-çHx 1-2478 tBu 5-CH(0E5)(CH2)0(CH2)-çHx 1-2479 tBu 5-CH(0E5)(CH2)0(CH2)2-çHx 1-2480 tBu 5-CH(0E5)(CH2)20-çHx 1-2481 tBu 5-CH(0E5)(CH2)20(CH2)-çHx 1-2482 tBu 5-CH(OE5)(CH2)20(CH2)2-çHx 1-2483 tBu 5-CH(0E5)(CH2)30-çHx 1-2484 tBu 5-CH(0E5)(CH2)30(CH2)-çHx 1-2485 tBu 5-CH(0E5)(CH2)30(CH2)2-çHx 1-2486 tBu 5-(CH2)CH(OE5)(CH2)0-çHx 1-2487 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)0(CH2)-çHx 1-2488 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)0(CH2)2-çHx 1-2489 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)20-çHx 1-2490 tBu 5-(CH2)CH(OE5)(CH2)2Q(CH2)-çHx 1-2491 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)20(CH2)2-çHx 1-2492 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)30-çHx 1-2493 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)30(CH2)-çHx
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2494 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)30(CH2)2-çHx 1-2495 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)0-çHx 1-2496 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)0(CH2)-çHx 1-2497 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)0(CH2)2-çHx 1-2498 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)20-çHx 1-2499 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)20(CH2)-çHx 1-2500 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)20(CH2)2-çHx 1-2501 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)30-çHx 1-2502 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)30(CH2)-çHx 1-2503 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)30(CH2)2-çHx 1-2504 tBu 5 -CH(0E5)(CH2)0-çPn 1-2505 tBu 5-CH(0E5)(CH2)0(CH2)-çPn 1-2506 tBu 5-CH(0E5)(CH2)0(CH2)2-çPn 1-2507 tBu 5-CH(0E5)(CH2)20-çPn 1-2508 tBu 5-CH(0E5)(CH2)20(CH2)-çPn 1-2509 tBu 5-CH(0E5)(CH2)20(CH2)2-çPn 1-2510 tBu 5 -CH(OE5)(CH2)30-çPn 1-2511 tBu 5-CH(0E5)(CH2)30(CH2)-çPn 1-2512 tBu 5-CH(0E5)(CH2)30(CH2)2-çPn 1-2513 tBu 5-(CH2)CH(OE5)(CH2)0-çPn 1-2514 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)0(CH2)-çPn 1-2515 tBu 5-(CH2)CH(OE5)(CH2)0(CH2)2-çPn 1-2516 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)20-çPn 1-2517 tBu 5-(CH2)CH(OE5)(CH2)20(CH2)-çPn 1-2518 tBu 5-(CH2)CH(OE5)(CH2)20(CH2)2-çPn -79- -79-
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2519 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)30-çPn 1-2520 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)30(CH2)-çPn 1-2521 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)30(CH2)2-çPn 1-2522 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)0-çPn 1-2523 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)0(CH2)-çPn 1-2524 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)0(CH2)2-çPn 1-2525 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)20-çPn 1-2526 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)20(CH2)-çPn 1-2527 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)20(CH2)2-çPn 1-2528 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)30-çPn 1-2529 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)30(CH2)-çPn 1-2530 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)30(CH2)2-çPn 1-2531 tBu 5 -CH(OB1 °)(CH2)0-çHx 1-2532 tBu 5-CH(OB10)(CH2)O(CH2)-çHx 1-2533 tBu 5-CH(OB10)(CH2)O(CH2)2-çHx 1-2534 tBu 5-CH(OB10)(CH2)2O-çHx 1-2535 tBu 5-CH(OB10)(CH2)2O(CH2)-çHx 1-2536 tBu 5-CH(OB10)(CH2)2O(CH2)2-çHx 1-2537 tBu 5 -CH(OB1 °)(CH2)30-çHx 1-2538 tBu 5-CH(OB1 °)(CH2)30(CH2)-çHx 1-2539 tBu 5-CH(OB1 °)(CH2)30(CH2)2-çHx 1-2540 tBu 5-(CH2)CH(OB1 °)(CH2)0-çHx 1-2541 tBu 5-(CH2)CH(OB1 °)(CH2)0(CH2)-çHx 1-2542 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)O(CH2)2-çHx 1-2543 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)2O-çHx
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2544 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)2O(CH2)-çHx 1-2545 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)2O(CH2)2-çHx 1-2546 tBu 5-(CH2)CH(OB1 °)(CH2)30-çHx 1-2547 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)3O(CH2)-çHx 1-2548 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)3O(CH2)2-çHx 1-2549 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 °)(CH2)0-çHx 1-2550 tBu 5-(CH2)2CH(OB 10)(CH2)O(CH2)-çHx 1-2551 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)O(CH2)2-çHx 1-2552 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)2O-çHx 1-2553 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 °)(CH2)20(CH2)-çHx 1-2554 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 °)(CH2)20(CH2)2-çHx 1-2555 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)3O-çHx 1-2556 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)3O(CH2)-çHx 1-2557 tBu 5 -(CH2)2CH(OB1 0)(CH2)3O(CH2)2-çHx 1-2558 tBu 5-CH(OB10)(CH2)O-çPn 1-2559 tBu 5-CH(OB1 °)(CH2)0(CH2)-çPn 1-2560 tBu 5-CH(OB10)(CH2)O(CH2)2-çPn 1-2561 tBu 5-CH(OB1 °)(CH2)20-çPn 1-2562 tBu 5 -CH(OB1 °)(CH2)20(CH2)-çPn 1-2563 tBu 5-CH(OB10)(CH2)2O(CH2)2-çPn 1-2564 tBu 5-CH(OB1 °)(CH2)30-çPn 1-2565 tBu 5-CH(OB1 °)(CH2)30(CH2)-çPn 1-2566 tBu 5-CH(OB10)(CH2)3O(CH2)2-çPn 1-2567 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)O-çPn 1-2568 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)O(CH2)-çPn -81 - -81 -
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2569 tBu 5-(CH2)CH(OB1 °)(CH2)0(CH2)2-çPn 1-2570 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)2O-çPn 1-2571 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)2O(CH2)-£Pn 1-2572 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)2O(CH2)2-çPn 1-2573 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)3O-çPn 1-2574 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)3O(CH2)-çPn 1-2575 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)3O(CH2)2-çPn 1-2576 tBu 5 -(CH2)2CH(OB1 °)(CH2) O-çPn 1-2577 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)O(CH2)-çPn 1-2578 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)O(CH2)2-çPn 1-2579 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 °)(CH2)20-çPn 1-2580 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)2O(CH2)-çPn 1-2581 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)2O(CH2)2-çPn 1-2582 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 °)(CH2)30-çPn 1-2583 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)3O(CH2)-çPn 1-2584 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)3O(CH2)2-çPn 1-2585 tBu 5-CH(0B4)(CH2)0-çHx 1-2586 tBu 5-CH(0B4)(CH2)0(CH2)-çHx 1-2587 tBu 5-CH(0B4)(CH2)0(CH2)2-çHx 1-2588 tBu 5-CH(0B4)(CH2)20-çHx 1-2589 tBu 5-CH(0B4)(CH2)20(CH2)-çHx 1-2590 tBu 5-CH(0B4)(CH2)20(CH2)2-çHx 1-2591 tBu 5 -CH(OB4)(CH2)3 O-çHx 1-2592 tBu 5 -CH(0B4)(CH2)30(CH2) -çHx 1-2593 tBu 5-CH(0B4)(CH2)30(CH2)2-çHx -82- -82-
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2594 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)0-çHx 1-2595 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)0(CH2)-çHx 1-2596 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)0(CH2)2-çHx 1-2597 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)20-çHx 1-2598 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)20(CH2)-çHx 1-2599 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)20(CH2)2-çHx 1-2600 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)30-çHx 1-2601 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)30(CH2)-çHx 1-2602 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)30(CH2)2-çHx 1-2603 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)0-çHx 1-2604 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)0(CH2)-çHx 1-2605 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)0(CH2)r£Hx 1-2606 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)20-çHx 1-2607 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)20(CH2)-çHx 1-2608 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)20(CH2)2-çHx 1-2609 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)30-çHx 1-2610 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)30(CH2)-çHx 1-2611 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)30(CH2)2-çHx 1-2612 tBu 5-CH(0B4)(CH2)0-çPn 1-2613 tBu 5-CH(0B4)(CH2)0(CH2)-çPn 1-2614 tBu 5-CH(0B4)(CH2)0(CH2)2-çPn 1-2615 tBu 5 -CH(0B4)(CH2)20-çPn 1-2616 tBu 5-CH(0B4)(CH2)20(CH2)-çPn 1-2617 tBu 5-CH(OB4)(CH2)20(CH2)2-çPn 1-2618 tBu 5-CH(0B4)(CH2)30-çPn -83- -83-
Tabela 1 (continuação&quot;)
Comp. No. R3 R4 1-2619 tBu 5-CH(0B4)(CH2)30(CH2)-çPn 1-2620 tBu 5-CH(0B4)(CH2)30(CH2)2-çPn 1-2621 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)0-çPn 1-2622 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)0(CH2)-çPn 1-2623 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)0(CH2)2-çPn 1-2624 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)20-çPn 1-2625 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)20(CH2)-çPn 1-2626 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)20(CH2)2-çPn 1-2627 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)30-çPn 1-2628 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)30(CH2)-çPn 1-2629 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)30(CH2)2-çPn 1-2630 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)0-çPn 1-2631 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)0(CH2)-çPn 1-2632 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)0(CH2)2-çPn 1-2633 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)20-çPn 1-2634 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)20(CH2)-çPn 1-2635 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)20(CH2)2-çPn 1-2636 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)30-çPn 1-2637 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)30(CH2)-çPn 1-2638 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)30(CH2)2-£Pn 1-2639 tBu 5-CH(0B2)(CH2)0-çHx sal de Na 1-2640 tBu 5-CH(0B2)(CH2)0(CH2)-çHx sal de Na \ liasaes -84-
Tabela 1 (continuação')
Comp. No. R3 R4 1-2641 tBu 5-CH(0B2)(CH2)0(CH2)2-çHx sal de Na 1-2642 tBu 5-CH(0B2)(CH2)20-çHx sal de Na 1-2643 tBu 5-CH(0B2)(CH2)20(CH2)-çHx sal de Na 1-2644 tBu 5-CH(0B2)(CH2)20(CH2)2-çHx sal de Na 1-2645 tBu 5-CH(0B2)(CH2)30-çHx sal de Na 1-2646 tBu 5-CH(0B2)(CH2)30(CH2)-çHx sal de Na 1-2647 tBu 5-CH(0B2)(CH2)30(CH2)2-çHx sal de Na 1-2648 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)0-çHx sal de Na 1-2649 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)0(CH2)-çHx sal de Na 1-2650 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)0(CH2)2-çHx sal de Na 1-2651 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)20-çHx sal de Na 1-2652 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)20(CH2)-çHx sal de Na 1-2653 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)20(CH2)-çHx sal de Na 1-2654 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)30-çHx sal de Na
Tabela 1 ('continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2655 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)30(CH2)-çHx sal de Na 1-2656 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)30(CH2)2-çHx sal de Na 1-2657 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)0-çHx sal de Na 1-2658 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)0(CH2)-çHx sal de Na 1-2659 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)0(CH2)2-çHx sal de Na 1-2660 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)20-çHx sal de Na 1-2661 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)20(CH2)-çHx sal de Na 1-2662 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)20(CH2)2-çHx sal de Na 1-2663 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)30-çHx sal de Na 1-2664 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)30(CH2)-çHx sal de Na 1-2665 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)30(CH2)2-çHx sal de Na 1-2666 tBu 5-CH(0B2)(CH2)0-çPn sal de Na 1-2667 tBu 5-CH(0B2)(CH2)0(CH2)-çPn sal de Na 1-2668 tBu 5 -CH(0B2)(CH2)0(CH2)2-çPn sal de Na 1-2669 tBu 5-CH(0B2)(CH2)20-çPn -86-
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2670 tBu 5-CH(0B2)(CH2)20(CH2)-çPn sal de Na 1-2671 tBu 5-CH(0B2)(CH2)20(CH2)2-çPn sal de Na 1-2672 tBu 5-CH(0B2)(CH2)30-çPn sal de Na 1-2673 tBu 5-CH(0B2)(CH2)30(CH2)-çPn sal de Na 1-2674 tBu 5-CH(0B2)(CH2)30(CH2)2-çPn sal de Na 1-2675 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)0-çPn sal de Na 1-2676 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)0(CH2)-çPn sal de Na 1-2677 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)0(CH2)2-çPn sal de Na 1-2678 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)20-çPn sal de Na 1-2679 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)20(CH2)-çPn sal de Na 1-2680 tBu 5-(CH2)CH(OB2)(CH2)20(CH2)2-çPn sal de Na 1-2681 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)30-çPn sal de Na 1-2682 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)30(CH2)-çPn sal de Na 1-2683 tBu 5-(CH2)CH(0B2)(CH2)30(CH2)2-çPn sal de Na 1-2684 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)0-çPn sal de Na
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2685 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)0(CH2)-çPn sal de Na 1-2686 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)0(CH2)2-çPn sal de Na 1-2687 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)20-çPn sal de Na 1-2688 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)20(CH2)-çPn sal de Na 1-2689 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)20(CH2)2-çPn sal de Na 1-2690 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)30-çPn sal de Na 1-2691 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)30(CH2)-çPn sal de Na 1-2692 tBu 5-(CH2)2CH(0B2)(CH2)30(CH2)2-çPn sal de Na 1-2693 tBu 5-CH(0E5)(CH2)0-çHx 2HC1 1-2694 tBu 5-CH(0E5)(CH2)0(CH2)-çHx 2HC1 1-2695 tBu 5-CH(0E5)(CH2)0(CH2)2-çHx 2HC1 1-2696 tBu 5-CH(0E5)(CH2)20-çHx 2HC1 1-2697 tBu 5-CH(0E5)(CH2)20(CH2)-çHx 2HC1 1-2698 tBu 5-CH(0E5)(CH2)20(CH2)2-çHx 2HC1 1-2699 tBu 5 -CH(0E5)(CH2)30-çHx 2HC1
Tabela 1 ('continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2700 tBu 5-CH(0E5)(CH2)30(CH2)-çHx 2HC1 1-2701 tBu 5-CH(0E5)(CH2)30(CH2)2-çHx 2HC1 1-2702 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)0-çHx 2HC1 1-2703 tBu 5-(CH2)CH(OE5)(CH2)0(CH2)-çHx 2HC1 1-2704 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)0(CH2)2-çHx 2HC1 1-2705 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)20-çHx 2HC1 1-2706 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)20(CH2)-çHx 2HC1 1-2707 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)20(CH2)2-çHx 2HC1 1-2708 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)30-çHx 2HC1 1-2709 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)30(CH2)-çHx 2HC1 1-2710 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)30(CH2)2-cHx 2HC1 1-2711 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)0-çHx 2HC1 1-2712 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)0(CH2)-cHx 2HC1 1-2713 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)0(CH2)2-çHx 2HC1 1-2714 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)20-çHx 2HC1
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2715 tBu 5-(CH2)2CH(OE3)(CH2)20(CH2)-çHx 2HC1 1-2716 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)20(CH2)2-çHx 2HC1 1-2717 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)30-çHx 2HC1 1-2718 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)30(CH2)-çHx 2HC1 1-2719 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)30(CH2)2-çHx 2HC1 1-2720 tBu 5-CH(0E5)(CH2)0-çPn 2HC1 1-2721 tBu 5-CH(0E5)(CH2)0(CH2)-çPn 2HC1 1-2722 tBu 5-CH(0E5)(CH2)0(CH2)2-çPn 2HC1 1-2723 tBu 5 -CH(OE5) (CH2)20-çPn 2HC1 1-2724 tBu 5-CH(0E5)(CH2)20(CH2)-çPn 2HC1 1-2725 tBu 5-CH(0E5)(CH2)20(CH2)2-çPn 2HC1 1-2726 tBu 5-CH(0E5)(CH2)30-çPn 2HC1 1-2727 tBu 5-CH(0E5)(CH2)30(CH2)-çPn 2HC1 1-2728 tBu 5-CH(0E5)(CH2)30(CH2)2-çPn 2HC1 1-2729 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)0-çPn 2HC1
Tabela 1 ('continuação')
Comp. No. R3 R4 1-2730 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)0(CH2)-çPn 2HC1 1-2731 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)0(CH2)2-çPn 2HC1 1-2732 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)20-çPn 2HC1 1-2733 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)20(CH2)-çPn 2HC1 1-2734 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)20(CH2)2-çPn 2HC1 1-2735 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)30-çPn 2HC1 1-2736 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)30(CH2)-çPn 2HC1 1-2737 tBu 5-(CH2)CH(0E5)(CH2)30(CH2)2-çPn 2HC1 1-2738 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)0-çPn 2HC1 1-2739 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)0(CH2)-çPn 2HC1 1-2740 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)0(CH2)2-çPn 2HC1 1-2741 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)20-çPn 2HC1 1-2742 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)20(CH2)-çPn 2HC1 1-2743 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)20(CH2)2-çPn 2HC1 1-2744 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)30-çPn 2HC1 -91 - -91 -
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2745 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)30(CH2)-çPn 2HC1 1-2746 tBu 5-(CH2)2CH(0E5)(CH2)30(CH2)2-£Pn 2HC1 1-2747 tBu 5-CH(OB1 °) (CH2)0-çHx sal de Na 1-2748 tBu 5-CH(OB1 °)(CH2)0(CH2)-çHx sal de Na 1-2749 tBu 5-CH(OB10)(CH2)O(CH2)2-çHx sal de Na 1-2750 tBu 5-CH(OB1 °)(CH2)20-çHx sal de Na 1-2751 tBu 5-CH(OB10)(CH2)2O(CH2)-çHx sal de Na 1-2752 tBu 5-CH(OB1 °)(CH2)20(CH2)2-çHx sal de Na 1-2753 tBu 5-CH(OB10)(CH2)3O-çHx sal de Na 1-2754 tBu 5 -CH(OB1 °)(CH2)30(CH2)-çHx sal de Na 1-2755 tBu 5-CH(OB10)(CH2)3O(CH2)2-çHx sal de Na 1-2756 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)O-çHx sal de Na 1-2757 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)O(CH2)-çHx sal de Na 1-2758 tBu 5-(CH2)CH(OB1 0)(CH2)O(CH2)2-çHx sal de Na 1-2759 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)2O-çHx sal de Na -92-
Tabela 1 ('continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2760 tBu 5-(CH2)CH(OB1 °)(CH2)20(CH2)-çHx sal de Na 1-2761 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)2O(CH2)2-çHx sal de Na 1-2762 tBu 5-(CH2)CH(OB1 °)(CH2)3 O-çHx sal de Na 1-2763 tBu 5 -(CH2)CH(OB1 °)(CH2)3 0(CH2)-çHx sal de Na 1-2764 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)3O(CH2)2-çHx sal de Na 1-2765 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 °)(CH2) O-çHx sal de Na 1-2766 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 °)(CH2)0(CH2)-çHx sal de Na 1-2767 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 0)(CH2)O(CH2)2-çHx sal de Na 1-2768 tBu 5-(CH2)2CH(OB1 °)(CH2)20-çHx sal de Na 1-2769 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)2O(CH2)-çHx sal de Na 1-2770 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)2O(CH2)2-çHx sal de Na 1-2771 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)3O-çHx sal de Na 1-2772 tBu 5 -(CH2)2CH(OB1 °)(CH2)30(CH2)-çHx sal de Na 1-2773 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)3O(CH2)2-çHx sal de Na 1-2774 tBu 5-CH(OB10)(CH2)O-çPn sal de Na -93 -
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2775 tBu 5-CH(OB10)(CH2)O(CH2)-çPn sal de Na 1-2776 tBu 5 -CH(OB 10)(CH2)O(CH2)2-çPn sal de Na 1-2777 tBu 5-CH(OB10)(CH2)2O-çPn sal de Na 1-2778 tBu 5-CH(OB1 °)(CH2)20(CH2)-çPn sal de Na 1-2779 tBu 5-CH(OB1 °)(CH2)20(CH2)2-çPn sal de Na 1-2780 tBu 5-CH(OB10)(CH2)3O-çPn sal de Na 1-2781 tBu 5 -CH(OB1 °)(CH2)30(CH2)-çPn sal de Na 1-2782 tBu 5-CH(OB10)(CH2)3O(CH2)2-çPn sal de Na 1-2783 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)O-çPn sal de Na 1-2784 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)O(CH2)-çPn sal de Na 1-2785 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)O(CH2)2-çPn sal de Na 1-2786 tBu 5 -(CH2)CH(OB1 °)(CH2)20-çPn sal de Na 1-2787 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)2O(CH2)-çPn sal de Na 1-2788 tBu 5-(CH2)CH(OB1 °)(CH2)20(CH2)2-çPn sal de Na 1-2789 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)3O-çPn sal de Na
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2790 tBu 5-(CH2)CH(OB1 °)(CH2)3 0(CH2)-çPn sal de Na 1-2791 tBu 5-(CH2)CH(OB10)(CH2)3O(CH2)2-çPn sal de Na 1-2792 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)O-çPn sal de Na 1-2793 tBu 5-(CH2)2CH(OBl0)(CH2)O(CH2)-çPn sal de Na 1-2794 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)O(CH2)2-çPn sal de Na 1-2795 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)2O-çPn sal de Na 1-2796 tBu 5 -(CH2)2CH(OB1 °)(CH2)20(CH2)-çPn sal de Na 1-2797 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)2O(CH2)2-çPn sal de Na 1-2798 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)3O-çPn sal de Na 1-2799 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)3O(CH2)-çPn sal de Na 1-2800 tBu 5-(CH2)2CH(OB10)(CH2)3O(CH2)2-çPn sal de Na 1-2801 tBu 5-CH(0B4)(CH2)0-çHx sal de Na 1-2802 tBu 5-CH(0B4)(CH2)0(CH2)-çHx sal de Na 1-2803 tBu 5-CH(0B4)(CH2)0(CH2)2-çHx sal de Na 1-2804 tBu 5-CH(0B4)(CH2)20-çHx
Tabela 1 (continuação&quot;)
Comp. No. R3 R4 1-2805 tBu 5-CH(0B4)(CH2)20(CH2)-çHx sal de Na 1-2806 tBu 5-CH(0B4)(CH2)20(CH2)2-çHx sal de Na 1-2807 tBu 5-CH(0B4)(CH2)30-çHx sal de Na 1-2808 tBu 5-CH(0B4)(CH2)30(CH2)-çHx sal de Na 1-2809 tBu 5-CH(0B4)(CH2)30(CH2)2-çHx sal de Na 1-2810 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)0-çHx sal de Na 1-2811 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)0(CH2)-çHx sal de Na 1-2812 tBu 5-(CH2)CH(OB4)(CH2)0(CH2)2-çHx sal de Na 1-2813 tBu 5-(CH2)CH(OB4)(CH2)20-çHx sal de Na 1-2814 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)20(CH2)-çHx sal de Na 1-2815 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)20(CH2)2-çHx sal de Na 1-2816 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)30-çHx sal de Na 1-2817 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)30(CH2)-çHx sal de Na 1-2818 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)30(CH2)2-çHx sal de Na 1-2819 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)0-çHx sal de Na -96-
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2820 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)0(CH2)-çHx sal de Na 1-2821 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)0(CH2)2-çHx sal de Na 1-2822 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)20-çHx sal de Na 1-2823 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)20(CH2)-çHx sal de Na 1-2824 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)2O(CH2)2-çHx sal de Na 1-2825 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)30-çHx sal de Na 1-2826 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)30(CH2)-çHx sal de Na 1-2827 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)30(CH2)2-çHx sal de Na 1-2828 tBu 5-CH(0B4)(CH2)0-çPn sal de Na 1-2829 tBu 5-CH(0B4)(CH2)0(CH2)-çPn sal de Na 1-2830 tBu 5-CH(0B4)(CH2)0(CH2)2-çPn sal de Na 1-2831 tBu 5-CH(0B4)(CH2)20-çPn sal de Na 1-2832 tBu 5-CH(0B4)(CH2)20(CH2)-çPn sal de Na 1-2833 tBu 5-CH(0B4)(CH2)20(CH2)2-çPn sal de Na 1-2834 tBu 5-CH(0B4)(CH2)30-çPn sal de Na
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2835 tBu 5-CH(0B4)(CH2)30(CH2)-çPn sal de Na 1-2836 tBu 5-CH(0B4)(CH2)30(CH2)2-çPn sal de Na 1-2837 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)0-çPn sal de Na 1-2838 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)0(CH2)-çPn sal de Na 1-2839 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)0(CH2)2-çPn sal de Na 1-2840 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)20-çPn sal de Na 1-2841 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)20(CH2)-çPn sal de Na 1-2842 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)20(CH2)2-çPn sal de Na 1-2843 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)30-çPn sal de Na 1-2844 tBu 5-(CH2)CH(OB4)(CH2)30(CH2)-çPn sal de Na 1-2845 tBu 5-(CH2)CH(0B4)(CH2)30(CH2)2-çPn sal de Na 1-2846 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)0-çPn sal de Na 1-2847 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)0(CH2)-çPn sal de Na 1-2848 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)0(CH2)2-çPn sal de Na 1-2849 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)20-çPn sal de Na -98-
Tabela 1 (continuação)
Comp. No. R3 R4 1-2850 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)20(CH2)-çPn sal de Na 1-2851 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CHj)20(CH2)r£Pn sal de Na 1-2852 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)30-çPn sal de Na 1-2853 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)30(CH2)-çPn sal de Na 1-2854 tBu 5-(CH2)2CH(0B4)(CH2)30(CH2)2-çPn sal de Na 1-2862 tBu 5-(CH2)2CH(OB 1 )(CH2)2-çHx 1-2863 tBu 5-(CH2)2CH(OB1)(CH2)4-çHx 1-2864 tBu 5-(CH2)2CH(OB 1)(CH2)5-çHx 1-2865 tBu 5-CH(OB2)(CH2)2-çHx 1-2871 tBu 5-(CH2)2CH(OF1)(CH2)-çHx 1-2872 tBu 5-(CH2)2CH(OD1 )(CH2)-çHx sal de Na 1-2873 tBu 5-(CH2)2CH(OB1)(CH2)-çHx 1-2874 tBu 5-(CH2)2CH(OE2)(CH2)-çHx 1-2875 tBu 5-(CH2)2CH(OB3)(CH2)-çHx 1-2902 tBu 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)2-çPn 1-2903 tBu 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)4-çPn 1-2904 tBu 5-(CH2)3CH(OH)(CH2)5-çPn 1-2905 tBu 5-(CH2)4CH(OH)(CH2)5-çPn -99- -99-
Dos compostos listados anteriormente, os compostos preferidos são os que se seguem, o que significa dizer os Compostos No 1-1, 1-2, 1-25, 1-26, 1-30, 1-36, 1-49, 1-73, 1-97, 1-120, 1-131, 1-155, 1-179, 1-203, 1-227, 1-251, 1-275, 1-286, 1-299, 1-325, 1-349, 1-373, 1-397, 1-421, 1-445, 1-471, 1-495, 1-519, 1-543, 1-557, 1-567, 1-577, 1-587, 1-597, 1-613, 1-617, 1-628, 1-652, 1-662, 1-670, 1-677, 1-684, 1-690, 1-696, 1-702, 1-703, 1-707, 1-713, 1-718, 1-723, 1-747, 1-771, 1-788, 1-799, 1-804, 1-810, 1-825, 1-831, 1-838, 1-839, 1-840, 1-841, 1-844, 1-845, 1-854, 1-864, 1-873, 1-881, 1-891, 1-897, 1-907, 1-915, 1-923, 1-929, 1-935, 1-943, 1-949, 1-959, 1-967, 1-976, 1-982, 1-990, 1-996, 1-1002, 1-1009, 1-1011, 1-1013, 1-1015, 1-1016, 1-1019, 1-1021, 1-1022, 1- -1023, 1-1026, 1-1030, 1-1037, 1-1046, 1- 1054, 1-1078, 1-1079, 1-1084, 1- -1088, 1-1089, 1-1090, 1-1093, 1-1095, 1- 1100, 1-1102, 1-1103, 1-1104, 1- -1105, 1-1106, 1-1107, 1-1108, 1-1109, 1- 1111, 1-1112, 1-1113, 1-1114, 1- -1115, 1-1117, 1-1118, 1-1120, 1-1121, 1- -1122, 1-1124, 1-1127, 1-1129, 1- -1131, 1-1132, 1-1136, 1-1137, 1-1141, 1- 1142, 1-1143, 1-1144, 1-1145, 1- -1149, 1-1151, 1-1153, 1-1155, 1-1156, 1- 1157, 1-1158, 1-1159, 1-1160, 1- -1163, 1-1164, 1-1165, 1-1166, 1-1167, 1- 1168, 1-1172, 1-1176, 1-1183, 1- -1191, 1-1192, 1-1193, 1-1194, 1-1197, 1- 1199, 1-1200, 1-1203, 1-1204, 1- -1205, 1-1206, 1-1207, 1-1208, 1-1209, 1- 1212, 1-1213, 1-1214, 1-1215, 1- -1216, 1-1219, 1-1220, 1-1221, 1-1222, 1- 1223, 1-1224, 1-1234, 1-1235, 1- •1240, 1-1241, 1-1522, 1-1552, 1-1565, 1- 1567, 1-1862, 1-1875, 1-1877, 1- 1890, 1-1903, 1-1905, 1-1918, 1-1933, 1- 1977, 1-1979, 1-1982, 1-2387, 1- •2388, 1-2389, 1-2390, 1-2657, 1-2659, 1- 2660, 1-2711, 1-2713, 1-2714, 1- 2765, 1-2767, 1-2768, 1- 2819, 1-: 2821 e 1- 2822, dos quais os Compostos No. 1- 1, 1-25, 1-26, 1 -49, 1-63, 1-73, 1-97, 1-131 ,1 -155, 1 -179, 1-203, 1-227, 1-251, 1-275, 1-325, 1-349, 1-373, 1-397, 1-421, 1-471, 1-495, 1-543, 1-567, 5-587, 1-597, 1-613, 1-628, 1-652, 1-662, 1-670, 1-677, 1-684, 1-696, 1-702, 1-703, 1-707, 1-713, 1-718, 1-723, 1-747, 1-771, 1-788, 1-799, 1-804, 1-810, 1-825, 1-838, 1-839, 1-845, 1-854, 1-864, 1-873, 1-881, 1-891, 1-943, 1-949, 1-959, 1-967, 1-976, 1-982, 1-990, 1-996, 1-1002, 1-1021, 1-1022, 1-1023, 1-1026, - 100- 1-1037, 1-1046, 1-1078, 1-1079, 1-1084, 1-1088, 1-1089, 1- •1093, 1-1100, 1-1102, 1-1103, 1-1104, 1-1105, 1-1106, 1-1107, 1-1108, 1- •1109, 1-1111, 1-1112, 1-1113, 1-1114, 1-1115, 1-1117, 1-1118, 1-1120, 1- •1121, 1-1122, 1-1124, 1-1127, 1-1129, 1-1131, 1-1132, 1-1136, 1-1137, 1- •1142, 1-1143, 1-1155, 1-1156, 1-1157, 1-1158, 1-1159, 1-1160, 1-1163, 1- •1164, 1-1167, 1-1172, 1-1176, 1-1183, 1-1194, 1-1203, 1-1204, 1-1205, 1- •1206, 1-1207, 1-1208, 1-1219, 1-1220, 1-1221, 1-1222, 1-1223, 1-1224, 1- •1522, 1-1552, 1-1565, 1-1567, 1-1862, 1-1875, 1-1877, 1-1890, 1-1903, 1- •1905, 1-1918, 1-1933, 1-1977, 1-1979, 1-1982, 1-2387, 1-2388, 1-2389, 1- 2390, 1-2657, 1-2659, 1-2660, 1-2711, 1-2713, 1-2714, 1-2765, 1-2767, 1- •2768, 1-2819, 1-2821 &lt; 2 1-2822 são mais preferidos. Oc Compostos No. 1-1, 1- 25, 1-26, 1-49, 1-73, 1- 131, 1-179, 1-203 , 1-227, 1-251, 1-275, 1-: 325, 1-349, 1-373. , 1-397, 1-421, 1-628, 1-652, 1-662, 1-670, 1-677, 1-684, 1-696, 1-702, 1-703, 1-713, 1-718, 1-723, 1-747, 1-771, 1-788, 1-799, 1-804, 1-943, 1-949, 1-959, 1-1023, 1-1046, 1-1093, 1-1102, 1-1111, 1-1120, 1-1129, 1-1183, 1-1522, 1-1552, 1-1565, 1-1567, 1-1862, 1-1875, 1-1877, 1-1890, 1-1903, 1-1905, 1-1918, 1-1933, 1-1977, 1-1979, 1-1982, 1-2387, 1-2388, 1-2389, 1-2390, 1-2657, 1-2659, 1-2660, 1-2711, 1-2713, 1-2714, 1-2765, 1-2767, 1-2768, 1-2819, 1-2821 e 1-2822 são ainda mais preferidos. Os Compostos No. 1-1, 1-25, 1-49, 1-73, 1-131, 1-179, 1-275, 1-325, 1-349, 1-397, 1-421, 1-652, 1-662, 1-684, 1-696, 1-702, 1-718, 1-723, 1-747, 1-771, 1-788, 1-799, 1-804, 1-943, 1-1046, 1-1102, 1-1111, 1-1129, 1-1522, 1-1552, 1-1565, 1-1567, 1-1862, 1-1875, 1-1890, 1-1903, 1-1933, 1-1977, 1-2387, 1-2389, 1-2390, 1-2713, 1-2765 e 1-2768 são mesmo os mais preferidos.
Os compostos mais preferidos são os Compostos No.: 1 -1. N-[2-t-Butil-5-(5-ciclo-hexil-3-hidroxipentil)fenil]-2-(9H-xan-ten-9-il)acetamida; 1 -25. N-[2-t-Butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xanten--9-il)acetamida; 1-49. N-[2-t-Butil-5-(6-ciclo-hexil-3-hidroxi-hexil)fenil]-2-(9H-xan- ten-9-il)acetamida; 1-73. N-[2-t-Butil-5-(7-ciclo-hexil-3-hidroxi-heptil)fenil]-2-(9H-xan- ten-9-il)acetamida; 1-131. N-[2-t-Butil-5-(3-ciclo-hexil-3-hidroxipropil)fenil]-2-(9H-xan-ten-9-il)acetamida; 1-179. N-[2-t-Butil-5-(2-ciclo-hexil-l-hidroxietil)fenil]-2-(9H-xanten-9--il)acetamida; 1-684 N-[2-t-Butil-5-(6-ciclopentil-l-hidroxi-hexil)fenil]-2-(9H-xan-ten-9-il)acetamida; 1-1102. l-(2- {4-t-Butil-3 - [2-(9H-xanten-9-il)acetamido] fenil} etil)-2-ci-clo-hexiletil-succinato de sódio; 1-1111. l-(2-{4-t-Butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetamido]fenil}etil)-3-ci-clo-hexilpropil-succinato de sódio; 1-1129. l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetamido]fenil}etil)-5-ci-clo-hexilpentil-succinato de sódio; 1-1552. Sal de sódio de carboximetiltioacetato de a-l-(2-{4-t-butil-3-[2--9H-xanten-9-il)acetamido]fenil}etil)-2-ciclo-hexiletilo; 1-1565. Hidrocloreto de N-(2-t-butil-5-{3-[2-(l-imidazolil)acetoxi]-4-ci-clo-hexilbutil}fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida; 1-1567. Sal de sódio de N-(2-t-butil-5-{3-[2-(carboximetoxi)acetoxi]-4--ciclo-hexilbutil} fenil)-2- (9H-xanten-9-il)acetamida; 1-1933. Sal de sódio de N-(2-t-butil-5-{7-ciclo-hexil-3-[2-(carboximeto-xi)acetoxi]heptil}fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida; 1-1977. N-[2-t-Butil-5-(4-ciclo-hexil-2-(hidroximetil)butil]fenil]-2-(9H--xanten-9-il)acetamida; 1-2389. N-{2-t-Butil-5-[4-(2-ciclo-hexiletoxi)-3-hidroxibutil]fenil}--2-(9H-xanten-9-il)acetamida; 1-2390. N-[2-t-Butil-5-(5-ciclo-hexiloxi-3-hidroxipentil)fenil]-2-(9H--xanten-9-il)acetamida; 1-2713. Hidrocloreto de N-(2-t-butil-5-{4-(2-ciclo-hexiletoxi)-3-[2-(l--imidazolil)acetoxi]butil}fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida; 1-2768. Sal de sódio de N-{2-t-butil-5-(3-[2-(carboximetoxi)acetoxi]-5--ciclo-hexiloxipentil} fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos do presente invento podem ser preparados por meio de uma multiplicidade de métodos bem conhecidos, por exemplo como ilustrado nos Esquemas de Reacção I a XXVI que se seguem:
- 103 -Esquema de Reacção I cw1 R'-C-x' IIo (2)
A+-R54· (3)
U
OW1
C4&gt;
- t OH
OR7
Ra Clc)
O a 11 a3-c-a4-r^ R^-c-nh II 0 (lb&gt;
(5)
Esquema de Reacção II X2—A4—Róa (7)
10a
H2N R3 m 'r
OH A.3—CH-A4—R6a I - 105-
Esquema de Reacção III
OH 02N
R3 ll OW1
(12) 12 OW1
-106 -
Esquema de Reacção IV HOOC-A^R5* (13)
R1100C-CH2-C-A4-RSe' Ο Π4) A3t,-X2
R3 15
Esquema de Reacção VIII
CHO
(24)
A3·
CHO 29 - 108 -
Esquema de Reacção IX O 30
OH
—Α*-Ηβ*» (31a) - 109 -
Esquema de Reacção X
CHO
R3 • 33 ho^a4-r«^ fl-C-Nl II 0 ρ R3 Clh) 34 y X R70^A4-R«* O. A' • '*T*p R3 &quot;T&quot;P R3 (U) (24a) -R6*' - 110-
Esquema de Reacção XI
CHO
(24) 36 A3-C—A4-Re*
37
OH A3-CH-A*-Rea
η’-C-NH
O
/=K (lm) R3 38 OR7 A3—CH-A4—R®*'
- 111 -
Esquema de Reacção XIII
A^-COOH y/ R3 (37) 44
A3—OH
(38)
4J A3-Xa
(13) - 112-
Esquema de Reacção XV
COOH 02N
fl3 (43) *!
(45) sí
(21) - 113-
Esquema de Reacção XIX
A4 65 R6a
J OCHj
ÇHjOH —R6a ri—c~nh—^ ' y R3 (56) 114 \
Esquema de Reacção XX II 0 rs/ (23)
ÇH2OH
Rl—Ç-NH— R6a—A^—MgBr (60) +
PhCH20CH2CH0 (59)
Zfi ÚS. OH PhCH20CH2-CH-A4—R6a
“I
&lt;j:H20H ÇH2-CH—A4— R6a R3 (64) - 115-
Esquema de Reacção XXI
OH
PhC H2O C H2—C H—A^—Róa (61) Zá 21
PhCH20 (89)
O OW3 PhCH2OCH2—CH-A4—R6a
- 116 -
Esquema de Reacção XXII
OH
- 117- 11 .......fy*........ ^
Esquema de Reacção XXIII
(79)
Esquema de Reacção XXIV
?H A3—CH-CH2—0-A-«&gt;—RS - 119-
Esquema de Reacção XXV OW3
Nas fórmulas anteriores: R1 representa um grupo (9H-xantan-9-il)metilo; R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, A3, A4 e A5 são tal como anteriormente definido; R11 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono (preferencialmente um grupo metilo ou etilo); A representa um grupo alquileno que tem desde 1 até 8 átomos de carbono (com a condição de que o número de átomos de carbono na cadeia carbonada é menor do que o de A por um átomo de carbono); R4a tem o mesmo significado que o definido para R4 (com a condição de que ele pode ter, facultativamente, um grupo de protecção); A4b representa um grupo alquileno tendo desde 1 até 10 átomos de carbono que pode ser saturado ou pode incluir ligações duplas carbono-carbono (com a condição de que o número de átomos de carbono na cadeia carbonada é menor do que o de A4 por um átomo de carbono); X1 representa um grupo hidroxi ou um átomo de halogénio (preferencialmente cloro); X representa um átomo de halogénio (preferencialmente bromo ou iodo), um grupo alquilsulfoniloxi tendo desde 1 até 6 átomos de carbono (preferencialmente um grupo metanossulfoniloxi) ou um grupo arilsulfoniloxi no qual a parte arilo é como anteriormente definida (preferencialmente um grupo p-toluenossulfonilo); W1 representa um grupo de protecção de hidroxi (preferencialmente um grupo trialquilsililo, particularmente um grupo t-butilsililo), um grupo metoximetilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo (particularmente um grupo benzilo) ou grupo tetra-hidropiranilo; W representa um grupo de protecção de hidroxi (preferencialmente um grupo trialquilsililo, particularmente um grupo t-butilsililo), um grupo aralquilo (particularmente um grupo benzilo ou tritilo), um grupo acilo (particularmente um grupo acetilo) ou um grupo tetra-hidropiranilo; W3 representa um grupo de protecção de hidroxi (preferencialmente um grupo trialquilsililo, particularmente um grupo t-butilsililo; um grupo alcoxialquilo, particularmente um grupo metoximetilo; ou um grupo tetra-hidropiranilo, mais preferencialmente um grupo t-butilsililo);
Xs representa um grupo de fórmula: [R^SÍOyCIR^O),] (em que R13 e R14 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo arilo como anteriormente definido, ou R13 e R14 representam, em conjunto, um grupo alquileno que tem desde 1 até 5 átomos de carbono, e p e g são iguais ou diferentes e cada um representa 0, 1 ou 2), preferencialmente um dos grupos de fórmula (101), (102), (103), (104) ou (105) que se seguem: s
xb x S—' S—CH3 (102) (103)
O
S—CH2CH3
S—CH2CH3 (104) —ch3 S—CH3 (105) R6a representa -(M)n2-A5-R6, em que Μ, η2, A5 e R6 são tal como anteriormente definido; s representa 0 ou um número inteiro de desde 1 até 7; v representa um número inteiro de desde 1 até 5; e em cada um dos esquemas de reacção, o substituinte no anel fenilo que é equivalente ao grupo R4 está na posição para relativamente ao grupo R3.
As reacções mostradas nos Esquemas de Reacção anteriores podem ser levadas a cabo como se segue:
Esquema de Reacção I
Passo 1: Condensação
Neste passo, um composto de fórmula (4) é preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (2) com um composto de fórmula (3) normalmente e preferencialmente num solvente inerte. Quando X1 representa um grupo hidroxi, a reacção é conduzida na presença de um agente de condensação e uma base; e quando X1 representa um átomo de halogénio, é conduzida na presença de uma base.
Quando X1 representa um grupo hidroxi (Passo la), a reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente adequado. Não existe limitação particular quanto à natureza do solvente utilizado, desde que ele não tenha efeito adverso relativamente à reacção e que ele possa dissolver o material de partida pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes preferidos incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; ésteres, tais como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo ou carbonato de dietilo; éteres, tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra--hidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter dimetílico de dietilenoglicol; ceto-nas, tais como acetona ou metil-etil-cetona; compostos nitro, tais como nitroetano ou nitrobenzeno; nitrilos, tais como acetonitrilo ou isobutironitrilo; amidas, tais como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametil-fosfórica; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido ou sulfolano; mais preferencialmente um hidrocarboneto aromático (particularmente benzeno), um hidrocar-boneto halogenado (particularmente cloreto de metileno) ou um éter (particularmente tetra-hidrofurano). Não existe, de igual modo, restrição particular na natureza do agente de condensação utilizado, e exemplos de tais agentes adequados incluem: azodicarboxilatos de di(alquil inferior)-trifenilfosfina, tais como azodicarboxilato de dietilo-trifenilfosfina; 3'-sulfonatos de N-(alquil inferior)-5-arilisoxazólio, tais como 3-sulfonato de N-etil-5-fenilisoxazólio; N,N|-diciclo-hexilcarbodi-imidas, tais como N,N|-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC); haletos de 2-halo-l-(alquil inferior)piridínio, tais como iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio; diarilfosforil-azi-das, tais como difenilfosforil-azida (DPPA); cloretos de fosforilo, tais como cloreto de dietilfosforilo; derivados de imidazole, tais como N,N|-carbonildi-imi-dazole (CDI); e derivados de carbodi-imida, tais como l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodi-imida (EDAPC); preferencialmente N,N|-diciclo-hexilcarbodi--imida, iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio e cloreto de dietilfosforilo. Não existe também limitação particular na natureza da base a ser utilizada, desde que isso não afecte, de modo adverso, as moléculas dos reagentes, e exemplos incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, tributilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo- [4.3.0] non-5-eno, l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e 1,8-diazabiciclo- [5.4.0] undec-7-eno (DBU). Destes, preferimos trietilamina, di-isopropiletilamina ou piridina. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0° até 150°C, mais preferencialmente desde 25° até 120°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 48 horas, mais preferencialmente desde 1 até 24 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado de fórmula (1) pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O composto desejado pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromato-grafia de coluna.
Quando X1 representa um átomo de halogénio (Passo lb), a reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente adequado. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano, clorobenzeno ou dicloro-benzeno; ésteres, tais como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo ou carbonato de dietilo; éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; cetonas, tais como acetona ou metil-etil-cetona; e amidas, tais como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica. Destes, preferimos os hidrocarbonetos aromáticos (particularmente benzeno) e hidrocarbonetos halogenados (particularmente cloreto de metileno). Não existe também limitação particular na natureza da base a ser utilizada, desde que isso não afecte, de modo adverso, as moléculas dos reagentes, e exemplos incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, tributil-amina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Destes, preferimos piridina ou N,N-dimetilanilina. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -78° até 50°C, mais preferencialmente desde -40° até 25°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 5 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 10 minutos até 24 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado de fórmula (1) pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente orgânico imiscível com água tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O composto desejado pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 2: Desproteccão
Neste passo, um composto de fórmula (la) é preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (4) com um agente de desprotecção num solvente inerte a fim de remover um grupo representado por W1. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; álcoois, tais como metanol ou etanol; e nitrilos, tais como acetonitrilo ou isobutironitrilo. Destes, preferimos os hidrocarbonetos aromáticos (particularmente benzeno), éteres (particularmente tetra-hidrofurano) e álcoois (particularmente metanol).
Quando o grupo de protecção utilizado é um gupo sililo, tal como um grupo t-butilsililo, ele pode ser clivado através da utilização de um ácido orgânico, tal como ácido clorídrico, ou um reagente capaz de formar um ião fluoreto, tal como fluoreto de tetrabutilamónio. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde a temperatura ambiente até 70°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas será, habitualmente, suficiente.
Quando o grupo de protecção utilizado é um grupo metoximetilo, ele pode ser removido através da utilização de um ácido orgânico, tal como cloreto de hidrogénio num solvente orgânico tal como dioxano, metanol ou acetato de etilo. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde a temperatura ambiente até 70°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas será, habitualmente, suficiente.
Quando o grupo de protecção utilizado é um grupo tetra--hidropiranilo, ele pode ser clivado através da utilização de um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ou um ácido orgânico, tal como ácido p-toluenossul-fónico. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde a temperatura ambiente até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas será, habitualmente, suficiente.
Quando o grupo de protecção utilizado é um grupo acilo, tal como um grupo acetilo, ele pode ser clivado através da utilização um alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido de sódio ou metóxido de potássio, ou um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, se, como é preferido, a reacção é levada a cabo utilizando metanol como solvente, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de cerca de 60°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O composto desejado, se requerido, pode ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 3: Esterifícação
Neste passo, um composto de fórmula (lb) é preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (la) com um anidrido de ácido, um monoéster (particularmente éster de benzilo, t-butilo ou benzidrilo), ou com um haleto de monoéster (éster de benzilo, t-butilo ou benzidrilo) monoácido de um ácido dicarboxílico ou de um ácido carboxílico num solvente inerte. Quando é utilizado um anidrido de ácido de um ácido dicarboxílico, a reacção é normalmente e preferencialmente levada a cabo na presença de uma base; quando um monoéster de um ácido dicarboxílico ou carboxílico é utilizado, a reacção é normalmente e preferencialmente levada a cabo na presença de um agente de condensação e uma base; e quando um haleto de monoéster monoácido de um ácido dicarboxílico é utilizado, a reacção é normalmente e preferencialmente levada a cabo na presença de uma base.
Quando um anidrido de ácido é utilizado (Passo 3a), a reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, - 131 - clorofórmio, dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; ésteres, tais como acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo ou carbonato de dietilo; éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter dimetílico de dietilenoglicol; cetonas, tais como acetona ou metil-etil-cetona; nitrilos, tais como acetonitrilo ou isobutironitrilo; e piridina ou seus derivados substituídos, tais como piridina ou 2,6-lutidina. Destes, preferimos os hidrocarbonetos aromáticos (particularmente tolueno ou xileno) e piridina ou seus derivados substituídos (particularmente piridina). Não existe também limitação particular na natureza da base a ser utilizada, desde que isso não afecte, de modo adverso, as moléculas dos reagentes, e exemplos incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, tributilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-dia-zabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) ou l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), preferencialmente trietilamina ou piridina. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 50° até 150°C, preferencialmente 70° até 120°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 72 horas, preferencialmente desde 1 até 30 horas, será, habitualmente, suficiente. -132 -
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: acidificação da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O composto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Quando um monoéster de um ácido dicarboxílico ou carboxílico é utilizado (Passo 3b), a reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; ésteres, tais como acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo ou carbonato de dietilo; éteres, tais como tetra-hidrofúrano, dioxano, dimetoxietano ou éter dimetílico de dietilenoglicol; cetonas, tais como acetona ou metil-etil-cetona; e nitrilos, tais como acetonitrilo ou isobutironitrilo. Destes, preferimos os hidrocarbonetos aromáticos (particularmente benzeno), éteres (particularmente tetra-hidrofurano) e hidrocarbonetos halogenados (particularmente cloreto de metileno). Não existe particular restrição na natureza do agente de conden- - 133 - - 133 -
sação a ser utilizado, e exemplos adequados incluem azodicarboxilatos de di(alquilo inferior)-trifenilfosfina, tais como azodicarboxilato de dietilo-trifenil-fosfina; 3'-sulfonatos de N-(alquil inferior)-5-arilisoxazólio , tais como 3'-sulfo-nato de N-etil-5-fenilisoxazólio; N,N|-diciclo-hexilcarbodi-imidas, tais como N,N|-diciclo-hexilcarbodi-imida; haletos de 2-halo-l-(alquil inferior)piridínio, tais como iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio; diarilfosforil-azidas, tais como difenilfosforil-azida (DPPA); derivados de imidazole, tais como N,N!-carbo-di-imidazole (CDI); e carbodi-imidas, tais como l-etil-3-(3-dimetilaminopro-pil)carbodi-imida (EDAPC). Destes, preferimos N.N-diciclo-hexilcarbodi-imida, iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio e l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida. Não existe também limitação particular na natureza da base a ser utilizada, desde que isso não afecte, de modo adverso, as moléculas dos reagentes, e exemplos incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, tributilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-dia-zabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Destas, preferimos trietilamina ou N-di-isopropil-N-etilamina. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -60° até 120°C, mais preferencialmente desde 0o até 70°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 48 horas, mais preferencialmente desde 1 até 24 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O composto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna. A desbenzilação do éster de monobenzilo deste modo obtido pode ser levada a cabo por meio de redução catalítica utilizando um catalisador, tal como paládio sobre carvão vegetal ou negro de paládio, numa corrente de hidrogénio ou ácido fórmico a fim de produzir um composto ácido carboxílico. A desprotecção do monoéster de t-butilo deste modo obtido pode se levada a cabo por meio da utilização de um catalisador ácido, tal como cloreto de hidrogénio/dioxano a fim de produzir um composto ácido carboxílico. A desprotecção do monoéster de benzidrilo deste modo obtido pode ser levada a cabo por meio da utilização de um catalisador ácido, tal como ácido trifluoroacético/anisole a fim de produzir um composto ácido carboxílico.
Quando um haleto de monoéster monoácido é utilizado (Passo 3 c), a reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; ésteres, tais como acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo ou carbonato de dietilo; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; cetonas, tais como acetona ou metil-etil-cetona; e nitrilos, tais como acetonitrilo ou isobutiro-nitrilo. Destes, preferimos os hidrocarbonetos aromáticos (particularmente benzeno) ou hidrocarbonetos halogenados (particularmente cloreto de metileno). Não existe também limitação particular na natureza da base a ser utilizada, desde que isso não afecte, de modo adverso, as moléculas dos reagentes, e quaisquer que possam ser utilizadas em reacções convencionais podem, igualmente, ser aqui utilizadas. Exemplos incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, tributilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, 1,5-diazabi-ciclo[4.3.0]non-5-eno, l,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano (DABCO) ou 1,8-diazabi-ciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU). Destas, preferimos trietilamina ou piridina. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -40° até 100°C, mais preferencialmente desde 0o até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 48 horas, mais preferençialmente desde 1 até 24 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O composto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna. A desbenzilação do éster de monobenzilo deste modo obtido pode se levada a cabo por meio de redução catalítica utilizando um catalisador, tal como paládio sobre carvão vegetal, numa corrente de hidrogénio a fim de produzir um composto ácido carboxílico. A desprotecção do monoéster de t-butilo deste modo obtido pode ser levadas a cabo por meio da utilização de um catalisador ácido, tal como cloreto de hidrogénio/dioxano a fim de produzir um composto ácido carboxílico. A desprotecção do monoéster de benzidrilo deste modo obtido pode ser levada a cabo por meio da utilização de um catalisador ácido, tais como ácido trifluoroacético/anisole a fim de produzir um composto ácido carboxílico.
Quando R7 representa um grupo de fórmula: -C(=0)-CHR8-NR9R10 (em que R9 e R10 representam cada um, independentemente, um grupo alquilo), o composto desejado de fórmula (lb) pode ser preparado por meio de reacção do composto de fórmula (la) com um composto de fórmula: HOC(=0)-CHR8-NR9R10 de uma maneira semelhante ao procedimento descrito no Passo 3b. Quando R7 representa um grupo de fórmula: -C(=0)-CHR8-NR9R10 (em que R9 representa um átomo de hidrogénio), o composto desejado de fórmula (lb) pode ser preparado por meio de reacção do composto de fórmula (la) com um composto de fórmula: HO-C(=0)-CHR8-NR10 COOBu* de uma maneira semelhante ao procedimento descrito no Passo 3b e subsequentemente por meio de eliminação do grupo t-butoxicarbonilo através da utilização de um ácido, tal como cloreto de hidrogénio.
Quando R representa um grupo de fórmula: -P(=0)(0H)2, o composto desejado de fórmula (lb) pode ser preparado por meio de reacção do composto de fórmula (la) com um composto de fórmula: ClP(=0)(OCH2Ph)2 de uma maneira semelhante ao procedimento descrito no Passo 3c e subsequentemente por meio de eliminação do grupo benzilo por meio de redução catalítica.
Passo 4: Oxidação
Neste passo, um composto de fórmula (5a) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (la) com um agente de oxidação. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; ésteres, tais como formato de etilo ou acetato de etilo; éteres, tais como tetra-hidrofurano, dimet-oxietano ou dioxano; cetonas, tais como acetona, metil-etil-cetona ou metil-iso-butil-cetona; e nitrilos, tais como acetonitrilo ou isobutironitrilo. Destes, preferimos os hidrocarbonetos halogenados (particularmente cloreto de metileno). Não existe também limitação particular quanto à natureza do agente de oxidação utilizado, e qualquer de tais agentes comummente utilizado em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizado. Exemplos de agentes de oxidação preferidos incluem: óxidos metálicos inorgânicos incluindo óxidos de manganésio, tais como permanganato de potássio; compostos de ácido crómico, tais como ácido crómico-ácido sulfúrico, complexo de anidrido crómico-piridina ou clorocromato de piridínio; e compostos de cério, tais como nitrato de amónio cérico (PODE); e reagentes utilizáveis na oxidação com dimetilsulfóxido (por exemplo, dimetilsulfóxido e diciclo-hexilcarbodi-imida, cloreto de oxalilo, anidrido acético, pentóxido de fósforo ou complexo de piridina-anidrido sulfurico). Destes, preferimos clorocromato de piridínio ou dimetilsulfóxido/cloreto de oxalilo. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -78° até 50°C, mais preferencialmente desde -60° até 25°C. O tempo requerido para a -139- reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 12 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O composto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 5: Condensação
Neste passo, um composto de fórmula (5a) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (2) com um composto de fórmula (5) num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 1 do Esquema de Reacção I, e pode ser levadas a cabo útilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 6: Redução
Neste passo, um composto de fórmula (la) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (5a) com um agente de redução. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; e álcoois, tais como metanol ou etanol. Destes, preferimos os álcoois (particularmente metanol) e os éteres (particularmente tetra-hidrofurano). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do agente de redução utilizado, e qualquer agente de redução comummente utilizado em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizado. Exemplos de agentes de redução adequados incluem boro-hidreto de sódio e hidreto de di-isobutilalumínio. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -78° até 50°C, mais preferencialmente desde -60° até 25°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 5 minutos até 24 horas, preferencialmente 10 minutos até 12 horas será, habitualmente, suficiente. - 141 -
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O composto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Esquema de Reacção II
Passo 7: Alquilação
Neste passo, um composto de fórmula (8) pode ser preparado por meio de alquilação de um composto de fórmula XSH2 com um composto de fórmula (7). A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; compostos nitro, tais como nitroetano; nitrilos, tais como acetonitrilo; amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido ou sulfolano. Destes, preferimos as amidas (particularmente dimetilformamida) e sulfóxidos (particularmente dimetilsulfóxido). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza da base utilizada, e qualquer base comummente utilizada em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizada. Exemplos de bases adequadas incluem hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio; alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio ou metóxido de lítio; e bases metálicas orgânicas, tais como butil-lítio ou di-isopropilameto de lítio. Destas, preferimos os hidretos de metal alcalino (particularmente hidreto de sódio) e bases metálicas orgânicas (particularmente butil-lítio ou di-isopropilameto de lítio).
Compostos adequados de fórmula XSH2 incluem compostos contendo enxofre tais como 1,3-ditiano, (metiltio)metil-p-tolil-sulfona e (metiltio)metil--metil-sulfóxido. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20° até 100°C, mais preferencialmente desde 0o até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 12 horas será, habitualmente, suficiente. - 143 -
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O composto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 8: Alquilação
Neste passo, um composto de fórmula (10) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (8) com um composto de fórmula (9). A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; amidas, tais como dimetilforma-mida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido ou sulfolano. Destes, preferimos os éteres (particularmente tetra-hidrofurano ou dimetoxietano). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza da base utilizada, e qualquer base comummente utilizada em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizada. Exemplos de bases adequadas incluem: hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio; alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio ou metóxido de lítio; e bases metálicas orgânicas, tais como butil-lítio ou di-isopropilameto de lítio. Destas, preferimos as bases metálicas orgânicas (particularmente butil-lítio). A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -78° até 100°C, mais preferencialmente desde -60° até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 30 minutos até 6 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o - 145- composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O composto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Quando o composto desejado é lábil, ele pode ser utilizado na reacção seguinte sem purificação.
Passo 9: Dessulfuração
Neste passo, um composto de fórmula (11) pode ser preparado por meio de solvólise de um composto de fórmula (10) na presença de um catalisador ácido, um sal de mercúrio ou um sal de prata. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; álcoois, tais como metanol ou etanol; cetonas, tais como acetona ou metil-etil-cetona; e água. Destes, preferimos os álcoois (particularmente metanol) ou éteres (particularmente tetra-hidrofurano). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do catalisador ácido utilizado, e qualquer catalisador ácido comummente utilizado em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizado. Exemplos de catalisadores ácidos adequados incluem: ácidos de Bronsted, incluindo ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido perclórico ou ácido fosfórico, e ácidos orgânicos, tais como ácido metanos-sulfónico, ácido g-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético ou ácido trifluorome-tanossulfónico. Destes, preferimos ácido clorídrico concentrado.
Quando 1,3-ditiano é utilizado como composto de fórmula XSH2, a solvólise pode ser conduzida na presença de cloreto mercúrico ou nitrato de prata. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 25° até 150°C, mais preferencialmente desde 50° até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 12 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O composto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 10: Redução de um grupo ceto
Neste passo, um composto de fórmula (6) pode se preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (11) com um agente de redução num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 6 do Esquema de Reacção I, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 10a: Redução de um grupo nitro
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (5) por meio de reacção de um composto de fórmula (11) com um agente de redução num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 12 do Esquema de Reacção III, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Esquema de Reacção III
Passo 11: Introdução de um grupo de protecção
Neste passo, um composto de fórmula (12) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (6) com agente de protecção. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; e amidas, tais como formamida, dimetilformamida ou dimetilacetamida. Destes, preferimos os hidrocarbonetos halogenados (particularmente cloreto de metileno) ou amidas (particularmente dimetilformamida). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do grupo de protecção utilizado, e qualquer grupo de protecção comummente utilizado em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizado. Exemplos de agentes de protecção adequados incluem cloreto de t-butildimetil-sililo, di-hidropirano ou cloreto de metoximetilo.
Por exemplo, a protecção utilizando os grupos anteriores pode ser levada a cabo tal como descrito em &quot;Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition&quot;, T. W. Greene &amp; P. G. M. Wut; John Wiley and Sons, Inc., New York (1991). A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20° até 100°C, mais preferencialmente desde 0o até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 48 horas, mais preferencialmente desde 30 minutos até 24 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O composto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 12: Redução de um grupo nitro
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (3) por meio de reacção de um composto de fórmula (12) com um agente de redução. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: álcoois, tais como metanol ou etanol; e água. Destes, preferimos os álcoois. Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do agente de redução utilizado, e qualquer agente de redução comummente utilizado em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizado. Exemplos de agentes de redução adequados incluem zinco/ácido acético, ferro/ácido clorídrico ou estanho/ácido clorídrico, preferencialmente zinco/ácido acético. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20° até 150°C, mais preferencialmente desde 0o até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 20 minutos até 12 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O composto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Esquema de Reacção IV Passo 13: Formação de β-oxocarboxilato
Neste passo, um composto de fórmula (14) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (13), com carbonildi-imidazole, e, em seguida, com monoéster de ácido malónico potássico (preferencialmente R11 representa um grupo metilo ou etilo) na presença de eterato de brometo de magnésio.
Um composto activado correspondente ao composto de fórmula (13) pode ser produzido de uma maneira conhecida per se, por exemplo por analogia com o procedimento descrito em Synthesis 478 (1978). A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; nitrilos, tais como aceto-nitrilo ou isobutironitrilo; amidas, tais como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica; e sulfóxidos, tais como dimetil- sulfóxido ou sulfolano. Destes, preferimos éter dietílico, tetra-hidrofurano ou os nitrilos, tais como acetonitrilo. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 60°C. Quando a descarboxilação se processa lentamente, a temperatura da reacção pode ser ainda deixada aumentar, por exemplo na gama de desde 20° até 50°C a fim de promover a reacção. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de cerca de 12 horas será, habitualmente, suficiente a temperaturas entre a temperatura ambiente e 60°C.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O composto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
I
I
- 153 -
Passo 14: Alquilação
Neste passo, um composto de fórmula (16) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (14) com um composto de fórmula (15) na presença de uma base. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; álcoois, tais como metanol, etanol ou t-butanol; compostos nitro, tais como nitroetano; amidas, tais como formamida, dimetilfor-mamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido ou sulfolano. Destes, preferimos os éteres (particularmente tetra-hidrofurano), amidas (particularmente dimetilformamida) ou álcoois. Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza da base utilizada, e qualquer base comummente utilizada em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizada. Exemplos de bases adequadas incluem: bases inorgânicas incluindo hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio; ou alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio ou metóxido de lítio; mais preferencialmente alcóxidos de metal alcalino (particularmente metóxido de sódio, etóxido de sódio ou t-butóxido de potássio). A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -30° até 100°C, mais preferencialmente desde 0o até 60°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 10 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O composto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 15: Descarboxilação
Neste passo, um composto de fórmula (11) pode ser preparado por meio de sujeição de um composto de fórmula (16) a hidrólise na presença de uma base, seguida de descarboxilação.
Estas reacções são normalmente e preferencialmente efectuadas na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; álcoois, tais como metanol ou etanol; e misturas de álcoois e água. Destes, preferimos os álcoois ou uma mistura de um álcool e água. Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza da base utilizada, e qualquer base comummente utilizada em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizada. Exemplos de bases adequadas incluem: carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de lítio; e hidróxidos de metal alcalino ou hidróxidos de metal alcalino-terroso, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário ou hidróxido de lítio. Destes, preferimos hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. A reacção com a base pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 150°C, mais preferencialmente desde 25° até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, preferencialmente 1 até 10 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da hidrólise ficar completa, o pH da mistura reaccional é ajustado para um valor de pH de cerca de 5 por meio da adição de um ácido, tal como ácido clorídrico concentrado ou ácido sulfurico diluído a fim de efectuar a descarboxilação. A reacção de descarboxilação pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 50° até 150°C, mais preferencialmente desde 70° até 120°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 4 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O produto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Esquema de Reaccão VIII
Passo 27:
Neste passo, um composto de fórmula (29) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (24) com reagente de Wittig-Homer, tal como dietoxifosforilacetato de etilo na presença de base. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; amidas, tais como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido ou sulfolano; mais preferencialmente éteres (particularmente tetra-hidrofurano) ou amidas (particularmente dimetilformamida). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza da base utilizada, e qualquer base comummente utilizada em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizada. Exemplos de bases adequadas incluem as bases utilizadas no passo 7 (Esquema de Reacção II). A reacção de Wittig-Homer pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20° até 100°C, mais preferencialmente desde 0o até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 48 horas, mais preferencialmente desde 1 até 24 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O produto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Uma dupla ligação formada no produto pode, se desejado, ser cataliticamente reduzida numa corrente de hidrogénio. A reacção de redução é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: ésteres, tais como acetato de etilo; éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; álcoois, tais como metanol ou etanol; ácidos gordos, tais como ácido acético; e misturas de um ou mais destes solventes orgânicos e água. Destes, preferimos: os álcoois, tais como metanol ou etanol; os éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; os ácidos gordos, tais como ácido acético; e misturas de um ou mais destes solventes orgânicos e água. Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do catalisador utilizado, e qualquer catalisador comummente utilizado em reacções de redução convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizado. Exemplos de catalisadores adequados incluem paládio sobre carvão vegetal, platina ou níquel Raney. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -10° até 50°C, mais preferencialmente desde 0o até 25°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 30 minutos até 6 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: separação, por filtração, do catalisador utilizado; e separação, por destilação, do solvente. O produto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 28: Redução
Neste passo, um composto de fórmula (30) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (29) com um agente de redução. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; e álcoois, tais como metanol ou etanol. Destes, preferimos os éteres (particularmente tetra-hidrofurano) ou álcoois (particularmente metanol). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do agente de redução utilizado, e qualquer agente de redução comummente utilizado em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizado. Exemplos de agentes de redução adequados incluem boro-hidreto de sódio ou hidreto de di-isobutilalumínio. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20° até 100°C, mais preferencialmente desde 0o até 80°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 10 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O produto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou cromatografia.
Passo 29: Oxidação
Neste passo, um composto de fórmula (31) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (30) com um agente de oxidação. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; e éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano. Destes, preferimos os hidrocarbonetos halogenados (particularmente cloreto de metileno). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do agente de oxidação utilizado, e qualquer agente de oxidação comummente utilizado em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizado. Exemplos de agentes de oxidação adequados incluem: compostos de crómio, tais como complexo de anidrido crómico-piridina ou clorocromato de piridínio; e reagentes utilizáveis na oxidação com dimetilsulfóxido (tais como complexos de dimetilsulfóxido e diciclo-hexilcarbodi-imida, cloreto de oxalilo, anidrido acético, pentóxido de fósforo ou piridina-anidrido sulfurico). Destes, preferimos clorocromato de piridínio ou dimetilsulfóxido/cloreto de oxalilo. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -78° até 40°C, mais preferencialmente desde -60° até 25°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 6 horas, mais preferencialmente desde 1 até 3 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O produto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Esquema de Reacção IX
Passo 30: Alquilacão
Neste passo, um composto de fórmula (le) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (31) com o reagente de Grignard desejado. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno; e éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -78° até 50°C, mais preferencialmente desde -60° até 25°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 30 minutos até 1 hora, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O produto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 31: Esterificacão
Neste passo, um composto de fórmula (lf) pode ser preparado por meio de esterificação de um composto de fórmula (le) num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no
Passo 3 do Esquema de Reacção I, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 32: Oxidação
Neste passo, um composto de fórmula (31a) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (le) com um agente de oxidação num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 29 do Esquema de Reacção VIII, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Esquema de Reacção X
Passo 33: Alquilacão
Neste passo, um composto de fórmula (lh) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (24) com um reagente de Grignard num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 30 do Esquema de Reacção IX, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 34: Esterificação
Neste passo, um composto de fórmula (li) pode ser preparado por meio de esterificação de um composto de fórmula (lh) num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 3 do Esquema de Reacção I, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 35: Oxidação
Neste passo, um composto de fórmula (24a) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (lh) com um agente de oxidação num solvente inerte. A reacção de oxidação é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou na natureza dos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; ésteres, tais como formato de etilo, acetato de etilo ou carbonato de dietilo; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; cetonas, tais como acetona ou metil-etil-cetona; e nitrilos, tais como acetonitrilo ou isobutironitrilo. Destes, preferimos os hidrocarbonetos halogenados (particularmente cloreto de metileno) ou éteres (particularmente tetra-hidrofurano). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do agente de oxidação utilizado, e qualquer agente de oxidação comummente Λ utilizado em reacções de oxidação convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizado. Exemplos de agentes de oxidação adequados incluem: óxidos de man-ganésio, tais como dióxido de manganésio; óxidos de crómio, tais como complexo de anidrido crómico-piridina; e reagentes utilizáveis na oxidação com dimetilsulfóxido (tais como complexos de dimetilsulfóxido e diciclo-hexilcarbo-di-imida, cloreto de oxalilo, anidrido acético, pentóxido de fósforo ou piridina--anidrido sulfurico). A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -60° até 40°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 16 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O produto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Esquema de Reacção XI
Passo 36:
Neste passo, um composto de fórmula (24b) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (24) com o desejado reagente de Wittig ou Wittig-Homer na presença de base. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter dimetílico de dietilenoglicol; amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametil-fosfórica; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido ou sulfolano. Destes, preferimos os éteres (particularmente tetra-hidrofurano) ou amidas (particularmente dimetilformamida). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza da base utilizada, e qualquer base comummente utilizada em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizada. Exemplos de bases adequadas incluem as bases utilizadas no Passo 7 (Esquema de Reacção II). A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20° até 100°C, mais preferencialmente desde 0o até 70°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 30 minutos até 12 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O produto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Uma dupla ligação formada no produto pode, se desejado, ser cataliticamente reduzida numa corrente de hidrogénio. A reacção de redução é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: ésteres, tais como acetato de etilo; éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; álcoois, tais como metanol ou etanol; e ácidos gordos, tais como ácido acético; água; mais preferencialmente álcoois, tais como metanol ou etanol, éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano, ácidos gordos, tais como ácido acético, ou misturas de um ou mais destes solventes orgânicos e água. Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do catalisador utilizado, e qualquer catalisador comummente utilizado em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizado. Exemplos de catalisadores adequados incluem paládio sobre carvão vegetal, platina e níquel Raney. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -10° até 50°C, mais preferencialmente desde 0o até 25°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 30 minutos até 6 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: separação, por filtração, do catalisador utilizado; e separação, por destilação, do solvente. O produto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 37: Redução
Neste passo, um composto de fórmula (lm) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (24b) com um agente de redução num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 6 do Esquema de Reacção I, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 38: Esterificação
Neste passo, um composto de fórmula (ln) pode ser preparado por meio de esterificação de um composto de fórmula (lm) num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 3 do Esquema de Reacção I, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Esquema de Reacção XIII
Passo 44: Redução
Neste passo, um composto de fórmula (38) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (37) com um agente de redução. Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do agente de redução utilizado, e qualquer agente de redução comummente utilizado em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizado. Exemplos de agentes de redução adequados incluem diboranos, tais como diborano ou complexo de diborano-sulfureto de dimetilo. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano ou 1,2-dimetoxietano. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 20° até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas será, habitualmente, suficiente.
Como alternativa a esta redução, um composto de fórmula (37) é feito reagir com um cloroformato, tal como cloroformato de etilo, a fim de produzir um anidrido misto e, em seguida, o produto pode ser reduzido, por exemplo por meio de boro-hidreto de sódio. O solvente utilizado na síntese do anidrido misto não é fundamental, mas é preferencialmente um éter, tal como 1,2-dimetoxietano ou tetra-hidrofurano. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20° até 30°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 6 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o anidrido pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meio de uma multiplicidade de técnicas bem conhecidas, por exemplo por meio de filtração da mistura reaccional com a ajuda de um adjuvante de filtração de Celite (marca registada). O filtrado é, em seguida, adicionado à mistura de água e tetra-hidrofurano contendo boro-hidreto de sódio a fim de efectuar a redução. A reacção de redução pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 3 horas será, habitualmente, suficiente.
Passo 45: Introdução de um grupo separável
Neste passo, um composto de fórmula (15) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (38) com um haleto de alquilsulfonilo ou de arilsulfonilo num solvente inerte na presença de uma base. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou na natureza dos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; e éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano. Destes, preferimos os hidrocarbonetos halogenados (particularmente cloreto de metileno ou dicloroetano). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza da base utilizada, e qualquer base comummente utilizada em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizada. Exemplos de bases adequadas incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropilamina, isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, Ν,Ν-dimetilanilina ou Ν,Ν-dietilanilina, das quais nós preferimos trietilamina ou di-isopropilamina. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20° até 50°C, mais preferencialmente desde 0o até 25°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 5 minutos até 10 horas, mais preferencialmente desde 10 minutos até 3 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Por exemplo, um método adequado compreende: neutralização adequada da mistura reaccional; separação, por filtração, dos materiais insolúveis, se os houver; adição de água e de um solvente imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e separação, por destilação, do solvente. O produto desejado deste modo obtido pode, se requerido, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna. O sulfonato obtido neste passo pode, se desejado ser feiro reagir com iodeto de sódio ou iodeto de potássio a fim de produzir um iodeto.
Um solvente adequado para esta reacção é a cetona, tal como acetona ou metil-etil-cetona. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 80°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 8 horas será, habitualmente, suficiente.
Esquema de Reaccão XV
Passo 50: Redução
Neste passo, um composto de fórmula (44) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (43) com um agente de redução num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 44 do Esquema de Reacção XIII, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 51: Introdução de um grupo de proteccão
Neste passo, um composto de fórmula (45) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (44) com agente de protecção num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 11 do Esquema de Reacção III, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes (diferentes de cloreto de metoximetilo) e condições de reacção.
Passo 52: Redução de um grupo nitro
Neste passo, um composto de fórmula (21) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (45) com um agente de redução num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 12 do Esquema de Reacção III, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Esquema de Reaccão XIX
Passo 65: Reacção de Wittig
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (54) por meio de reacção de um composto de fórmula (lg) com cloreto de metoximetiltrifenilfosfónio na presença de uma base. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico de dietilenoglicol (especialmente tetra-hidrofurano). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza da base utilizada, e qualquer base comummente utilizado em reacções convencionais pode, igualmente, ser aqui utilizado. Um exemplo de uma base adequada é butil-lítio. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 10° até 40°C, e, especialmente quando butil-lítio é utilizado como base, mais preferencialmente a uma temperatura de desde 0o até 5°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos -178- factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 5 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: a mistura reaccional dentro de uma solução aquosa de cloreto de amónio; a mistura aquosa é extraída com um solvente imiscível com água, por exemplo, benzeno, éter dietílico, acetato de etilo ou outros; e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, a partir do extracto, deixando o produto desejado como resíduo. O produto deste modo obtido pode, se desejado, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 66: Hidrólise
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (55) por meio de reacção de um composto de fórmula (54) com um ácido. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico de dietilenoglicol (especialmente tetra-hidrofurano). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do ácido utilizado, e qualquer ácido comummente utilizado em reacções convencionais deste tipo pode, igualmente, ser aqui utilizado. Um exemplo de um ácido adequado é ácido clorídrico. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 10° até 100°C, mais preferencialmente a uma temperatura de desde 30° até 80°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: a mistura reaccional é vertida dentro de água; a mistura aquosa é extraída com um solvente imiscível com água, por exemplo, benzeno, éter dietílico, acetato de etilo ou outros; e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, a partir do extracto, deixando o produto desejado como resíduo. O produto deste modo obtido pode ser utilizado na reacção seguinte sem purificação ou pode, se desejado, ser purificado através de meios convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 67: Redução
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (56) por meio de reacção de um composto de fórmula (55) com um agente de redução num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 10 do Esquema de Reacção II, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Esquema de Reacção XX
Passo 68: Halogenacão
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (57) por meio de reacção de um composto de fórmula (23) com um agente de halogenação. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno e clorofórmio (especialmente cloreto de metileno).
Os agentes de halogenação utilizados podem ser, por exemplo, uma combinação de trifenilfosfma e tetrabrometo de carbono. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 10° até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas, mais preferencialmente desde 2 até 5 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais, por exemplo, a mistura reaccional é lavada com água e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, a partir da fase orgânica, deixando o produto desejado como resíduo. O produto deste modo obtido pode, se desejado, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 69: Formação de um composto de fosfónio
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (58) por meio de reacção de um composto de fórmula (57) com trifenilfosfina. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno e xileno (especialmente tolueno). A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 50° até 150°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 5 até 24 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: a temperatura da reacção é reduzida até à temperatura ambiente; os precipitados são recolhidos por meio de filtração e lavados com tolueno e hexano, e, em seguida, secos. O produto deste modo obtido pode, se desejado, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, tais como recristalização. O mesmo passo é também envolvido na preparação de um composto de fórmula (84) a partir de um composto de fórmula (15a) (Esquema de Reacção XXI).
Passo 70: Reacção de Grignard
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (61) por meio de uma Reacção de Grignard entre compostos de fórmulas (59) e (60). A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico de dietilenoglicol (especialmente éter dietílico). A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 40°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 2 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: uma solução aquosa de cloreto de amónio é adicionada à mistura reaccional; a mistura aquosa é extraída com um solvente imiscível com água, por exemplo, benzeno, éter dietílico, acetato de etilo ou outros; o extracto é lavado com água e seco; e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, a partir do extracto, deixando o produto desejado como resíduo. O produto deste modo obtido pode, se desejado, ser adicionalmente purificado - 184 - através de meios convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 71: Oxidação de Swem
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (62) por meio de reacção de um composto de fórmula (61) com um agente de oxidação. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano (especialmente cloreto de metileno).
Os agentes de oxidação utilizados podem ser, por exemplo, uma combinação de cloreto de oxalilo e dimetilsulfóxido. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -100° até -50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 1 hora será, habitualmente, suficiente. Depois disso, a mistura reaccional é arrefecida até -78°C e, em seguida, é adicionada uma base (preferencialmente trietilamina), depois do que a temperatura é deixada subir até à temperatura ambiente durante um período de desde 10 até 30 minutos.
Depois da reacção ficar completa, o produto é recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: a mistura reaccional é vertida dentro de água; a mistura aquosa é extraída com um solvente imiscível com água, por exemplo, benzeno, éter dietílico, acetato de etilo ou outros; o extracto é lavado com ácido clorídrico diluído e água, nessa ordem; e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, a partir da fase orgânica, deixando o produto desejado como resíduo. O produto deste modo obtido pode normalmente ser utilizado na reacção seguinte sem purificação ou pode, se desejado, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 72: Reacção de Wittig
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (63) por meio de uma Reacção de Wittig, utilizando compostos de fórmulas (58) e (62) num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 65 do Esquema de Reacção XIX, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 73: Desbenzilacão e redução de uma dupla ligação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (64) por meio de reacção de um composto de fórmula (63) com um agente de redução. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol ou t-butanol (especialmente etanol); e éteres, tais como éter dietílico ou tetra-hidrofurano. Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do agente de redução utilizado, e qualquer agente de redução comummente utilizado em reacções convencionais deste tipo pode, igualmente, ser aqui utilizado. Um exemplo de um agente de redução adequado é hidrogénio na presença de um catalisador de paládio. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 10° até 40°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 10 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto é recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais, por exemplo, o catalisador é separado por filtração e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, a partir do filtrado, deixando o produto desejado como resíduo. O produto deste modo obtido pode, se desejado, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Esquema de Reaccão XXI Passo 74: Proteccão de um grupo hidroxi
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (65) por meio de reacção de um composto de fórmula (61) com um reagente para a protecção de um grupo hidroxi. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem dimetilformamida.
Exemplos de grupos de protecção adequados incluem os grupos metoximetilo e t-butildimetilsililo. As condições de reacção dependerão da natureza do grupo de protecção a ser introduzido, por exemplo como se segue: (T) Introdução de um grupo metoximetilo O composto desejado pode ser preparado por meio de reacção do composto de fórmula (61) com cloreto de metoximetilo na presença de uma amina orgânica terciária, tais como trietilamina num solvente adequado, por exemplo dimetilformamida. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 50° até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 10 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto podem ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: a mistura reaccional é libertada do solvente por meio de destilação; é adicionado gelo-água ao resíduo; a mistura aquosa é extraída com um solvente imiscível com água, tal como benzeno, éter dietílico, acetato de etilo ou outros; o extracto é lavado com ácido clorídrico diluído e água, nessa ordem; e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, a partir do extracto, deixando o produto desejado como resíduo. O produto deste modo obtido pode, se desejado, ser purificado através de meios convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna. (rií Introdução de um grupo t-butilsililo O composto desejado pode ser preparado por meio de reacção do composto de fórmula (61) com cloreto de t-butildimetilsilililo na presença de uma amina orgânica terciária, tais como trietilamina (se necessário, na presença adicional de 4-(N,N-dimetilamino)piridina) num solvente adequado, por exemplo dimetilformamida. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 10° até 60°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 5 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto podem ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: a mistura reaccional é libertada do solvente por meio de destilação; é adicionado gelo-água ao resíduo; a mistura aquosa é extraída com um solvente imiscível com água, tal como benzeno, éter dietílico, acetato de etilo ou outros; o extracto é lavado com ácido clorídrico diluído e água, nessa ordem; e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, a partir do extracto, deixando o produto desejado como resíduo. O produto deste modo obtido pode, se desejado, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 75: Desbenzilacão
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (66) por meio de reacção de um composto de fórmula (65) com um agente de redução num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 73 do Esquema de Reacção XX, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 76: Oxidação de Swem
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (67) por meio de reacção de um composto de fórmula (66) com um agente de oxidação num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 71 do Esquema de Reacção XX, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 77: Reacção de Wittig
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (68) por meio de uma Reacção de Wittig utilizando compostos de fórmulas (67) e (84) na presença de uma base e num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 65 do Esquema de Reacção XIX, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passos 78a e 78b: Redução
Estes passos envolvem a preparação de compostos de fórmulas (69) e (85) por meio de reacção de um composto de fórmula (68) com um agente de redução num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 73 do Esquema de Reacção XX, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção, excepto que a reacção do Passo 78a é preferencialmente conduzida em éter dietílico à temperatura ambiente durante um período de desde 30 minutos até 1 hora, e a do Passo 78b é preferencialmente conduzida em etanol à temperatura ambiente durante um período de desde 5 até 10 horas.
Esquema de Reacção XXII
Passo 79: Redução
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (71) por meio de reacção de um composto de fórmula (70) com um agente de redução. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzeno e diclorobenzeno (especialmente cloreto de metileno). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do agente de redução utilizado, e qualquer agente de redução comummente utilizado em reacções convencionais deste tipo pode, igualmente, ser aqui utilizado. Um exemplo de um agente de redução adequado é hidreto de di-isobutilalumínio. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a c.abo a reacção a uma temperatura de desde 10° até 40°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 5 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: a reacção é temperada por meio da adição de metanol enquanto se arrefece com gelo; é adicionado ácido clorídrico diluído à mistura reaccional, a fim de dissolver os materiais insolúveis; a mistura é extraída com um solvente imiscível com água, tal como benzeno, éter dietílico, acetato de etilo ou outros; e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, a partir do extracto, deixando o produto desejado como resíduo. O produto pode, se desejado, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 80: Oxidação de Swem
Este passo envolve a preparação de um composto aldeído por meio de reacção de um composto de fórmula (71) com um agente de oxidação num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 71 do Esquema de Reacção XX, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 81: Reacção de Wittig
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (72) por meio de reacção de um composto aldeído, preparado tal como descrito no Passo 80, com um reagente de Wittig utilizando brometo de trifenilfosfónio num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 65 do Esquema de Reacção XIX, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 82: Formação de um grupo diol
Este passo envolve a preparação de um composto diol por meio de reacção de um composto de fórmula (72) com um reagente para a formação de um grupo diol. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Um exemplo de um solvente adequado é uma mistura de acetonitrilo e água.
Um exemplo de um agente de oxidação adequado que pode ser utilizado é tetróxido de ósmio (que pode, se desejado, ser utilizado em associação com morfolina-N-óxido como agente auxiliar de oxidação). A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 100°C, mais preferencialmente desde 10° até 40°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 5 até 12 horas, mais preferencialmente desde 1 até 24 horas, será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: a mistura reaccional é vertida dentro de água; a mistura aquosa é extraída com um solvente imiscível com água, tal como benzeno, éter dietílico, acetato de etilo ou outros; e, em seguida, o solvente é separado do extracto, por destilação, extracto, deixando o produto como resíduo. O produto pode, se desejado, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 83: Formação de um grupo benzilideno
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (73) por meio de reacção de um diol composto, preparado tal como descrito no Passo 82, com benzaldeído-acetal dimetílico na presença de um catalisador ácido. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono ou dicloroetano (especialmente cloreto de metileno). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do catalisador ácido utilizado, e qualquer catalisador ácido comummente utilizado em reacções convencionais deste tipo pode, igualmente, ser aqui utilizado. Um exemplo de um catalisador ácido adequado é ácido p-toluenossulfónico. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 10° até 40°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 5 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio é adicionada à mistura reaccional; a mistura aquosa é extraída com um solvente imiscível com água, tal como benzeno, éter dietílico, acetato de etilo ou outros; o extracto é lavado com água; e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, a partir do extracto, deixando o produto como resíduo. O produto pode ser utilizados no passo seguinte sem purificação ou pode, se desejado, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 84: Redução
Este passo envolve a preparação de compostos de fórmulas (74) e (75) por meio de reacção de um composto de fórmula (73) com um agente de redução num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 79 do Esquema de Reacção XXII, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Esquema de Reacção XXIII Passo 85: Oxidação de Swem
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (76) por meio de reacção de um composto de fórmula (74) com um agente de oxidação num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 71 do Esquema de Reacção XX, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 86: Reaccão de Wittie
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (77) por meio de uma reacção de Wittig utilizando compostos de fórmulas (76) e (58) (ver Esquema de Reacção XX) na presença de uma base num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 65 do Esquema de Reacção XX, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 87: Oxidação de Swem
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (78) por meio de reacção de um composto de fórmula (75) com um agente de oxidação num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 71 do Esquema de Reacção XX, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 88: Reaccão de Wittig
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (79) por meio de uma reacção de Wittig utilizando compostos de fórmulas (78) e (58) na presença de uma base num solvente inerte. A reacção envolvida neste passo é essencialmente a mesma que a envolvida no Passo 65 do Esquema de Reacção XIX, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Um composto desejado do invento pode ser preparado por meio de desbenzilação redutiva e redução de uma dupla ligação do composto de fórmula (77) ou (79) utilizando o mesmo procedimento que o descrito no Passo 73.
Esquema de Reacção XXIV
Passo 89: Epoxidacão
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (80) por meio de reacção de um composto de fórmula (31) com iodeto de trimetilsul-foxónio na presença de uma base. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter dimetílico de dietilenoglicol (especialmente tetra-hidrofurano); e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido. Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza da base utilizada, e qualquer base comummente utilizada em reacções convencionais deste tipo pode, igualmente, ser aqui utilizada. LJm exemplo de um base adequada é hidreto de sódio. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 20° até 60°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 5 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: a mistura reaccional é diluída com um solvente imiscível com água, tal como benzeno, éter dietílico, acetato de etilo ou outros; a fase orgânica é lavada com água; e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, deixando o produto como resíduo. O produto pode, se desejado, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, tais como recristali-zação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 90: Clivagem de um grupo epoxi
Este passo envolve a preparação de compostos (82) e (83) por meio de reacção de um composto de fórmula (80) com um composto de fórmula (81) na presença de um ácido de Lewis. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono ou dicloroetano (especialmente cloreto de metileno). Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do ácido de Lewis utilizado, e qualquer ácido de Lewis comummente utilizado em reacções convencionais deste tipo pode, igualmente, ser aqui utilizado. Um exemplo de um ácido de Lewis adequado é eterato de trifluoreto de boro. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 10° até 60°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 5 até 15 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: a mistura reaccional é libertada do solvente por meio de destilação; o concentrado é vertido dentro de água; a mistura aquosa é extraída -201 - com um solvente imiscível com água, tal como benzeno, éter dietílico, acetato de etilo ou outros; e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, a partir do extracto, deixando o produtos de fórmulas (82) e (83) como resíduo. O produtos pode, se desejado, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Se necessário, o grupo hidroxi dos compostos de fórmulas (82) e (83) pode ser acetilado e cada um dos compostos acetilados resultantes pode ser separado por meio de cromatografia seguida de desacetilação a fim de produzir os compostos (82) e (83) individualmente.
Esquema de Reaccão XXI Passo 91: Reacção de Grignard
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (61) por meio de reacção de um composto de fórmula (89) com um reagente de Grignard (por exemplo, R6A4bMgBr) na presença de, por exemplo, iodeto cuproso. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter dimetílico de dietilenoglicol (especialmente tetra-hidrofurano). A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -100° até -50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 5 horas será, habitualmente, suficiente. Contudo, se a velocidade da reacção é baixa, a reacção pode requerer um período de tempo adicional de 1 até 2 horas a 0o.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: a mistura reaccional é arrefecida com gelo; são adicionados uma solução aquosa de cloreto de amónio e amoníaco aquoso concentrado, e, em seguida, a mistura é agitada; a mistura é, em seguida, extraída com um solvente imiscível com água, tal como éter dietílico; o extracto é lavado com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem; e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, a partir do extracto, deixando o produto como resíduo. O produto pode, se desejado, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Esquema de Reacção XXV
Passo 92: Desprotecção
Quando o grupo de protecção de hidroxi é um grupo t-butildimetilsililo, ele pode ser removido por meio de tratamento com um composto capaz de gerar um anião flúor, tal como fluoreto de tetrabutilamónio ou ácido clorídrico. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem éteres, tais como tetra-hidrofurano, ou álcoois, tais como metanol. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a desde cerca de 0o até 60°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 até 18 horas será, habitualmente, suficiente.
Quando o grupo de protecção de hidroxi é um grupo metoximetilo, ele pode normalmente ser removido por meio de tratamento com um ácido. Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza do ácido utilizado, e qualquer ácido comummente utilizado em reacções convencionais deste tipo pode, igualmente, ser aqui utilizado. Exemplos de ácidos adequados incluem: ácidos de Bronsted, incluindo hidroácidos halogenados, tais como cloreto de hidrogénio ou brometo de hidrogénio, e ácidos orgânicos, tais como ácido acético ou ácido p-toluenossulfónico; e resmas de permuta iónica catiónicas fortemente acídicas, tais como Dowex (marca registada) 50W. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: álcoois, tais como metanol ou etanol; éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; e misturas de um ou mais destes solventes orgânicos e água. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 18 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: a mistura reaccional é vertida dentro de água; a mistura aquosa é extraída com um solvente imiscível com água, tal como benzeno, éter dietílico, acetato de etilo ou outros; e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, a partir do extracto, deixando o produto como resíduo. O produto pode normalmente ser utilizados no passo seguinte sem purificação ou pode, se desejado, ser purificado através de meios convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Passo 93: Reacção de inversão de Mitsunobu
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (87) por meio de reacção de um composto de fórmula (86) com ácido benzóico na presença de trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter dimetílico de dietilenoglicol (especialmente tetra-hidrofurano). A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 40°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas será, habitualmente, suficiente. -206-
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: a mistura reaccional é diluída com um solvente imiscível com água, tal como benzeno, éter dietílico, acetato de etilo ou outros; a mistura diluída é lavada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio; e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, a partir da fase orgânica, deixando o produto como resíduo. O produto pode, se desejado, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, tais como recris-talização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Num passo adicional, o composto de fórmula (88) pode ser preparado a partir do composto de fórmula (87) por meio do mesmo procedimento que o descrito no Passo 12 (Esquema de Reacção III), seguido de um procedimento semelhante ao descrito no Passo 1 (Esquema de Reacção I).
Passo 94:
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (89a) por meio de reacção de um composto de fórmula (88) com uma base. Não existe, de igual modo, restrição particular quanto à natureza da base utilizada, e qualquer base comummente utilizada em reacções convencionais deste tipo pode, igualmente, ser aqui utilizada. Exemplos de bases adequadas incluem alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio ou metóxido de lítio, preferencialmente etóxido de sódio. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol ou álcool isoamílico. A reacção pode tomar lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, nós achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente utilizado. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas descritas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas será, habitualmente, suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um exemplo de uma tal técnica é como se segue: a mistura reaccional é vertida dentro de água e, em seguida, neutralizada; a mistura é extraída com um solvente imiscível com água, tal como benzeno, éter dietílico, acetato de etilo ou outros; e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, a partir do extracto, deixando o produto como resíduo. O produto pode, se desejado, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, tais como recristalização ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de coluna.
Os compostos do presente invento apresentam uma excelente actividade inibidora contra acil-CoA:colesterol acil transferase, são bem absorvidos depois de administração oral e são menos tóxicos que os compostos da técnica anterior. Eles são, portanto, úteis para a terapia e prevenção da arteriosclerose. A actividade dos compostos do presente invento é ilustrada pelos testes que se seguem. β-Lipoproteína de muito baixa densidade (β-VLDL j
Foi obtido sangue [utilizando o anticoagulante ácido etileno-diaminotetra-acético (5 mM)] a partir de coelhos Japoneses Brancos que foram alimentados com uma dieta a 2% p/p em colesterol durante 2 semanas e, em seguida, mantidos em jejum de um dia para o outro antes da remoção do sangue. β-VLDL (d &lt; 1,006 g/ml) foi isolada por meio de ultracentrifugação a partir do plasma de acordo com o método de Hatch e Lees [Hatch, F. T. and Lees, R. S., Adv. Lipid Res., 6, 1-68 (1968)] e dialisada contra 10 mM de um tampão de fosfato de sódio (pH 7,4) contendo 150 mM de cloreto de sódio a 4°C.
Preparação de Macrófagos de Ratinho ÍM()0
Foram recolhidas células peritoneais a partir de ratinhos fêmea DDY não estimulados (peso corporal de 20-30 g) em tampão fosfato solução salina (PBS) tal como descrito por Edelson e Cohn [Edelson, P. J. and Cohn, Z. A., 1976, IN VITRO Methods in Cell-Mediated and Tumor Immunity, eds, Bloon, B. R. and David, J. R., (Academic, New York), 333-340.]. O fluido proveniente dos ratinhos foi reunido e as células foram recolhidas por meio de centrifugação a 400xg, durante 10 minutos a 4°C, e lavadas uma vez com PBS. -209-
As células foram suspensas em meio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) contendo soro fetal de vitela a 10% (vol/vol) (FCS), penicilina (100 unidades/ml), e estreptomicina (100 pg/ml) numa concentração final de 3 x 106 células por ml. Partes alíquotas (1 ml) desta suspensão de células foram dispersas sobre placas de Petri de plástico (35 x 10 mm) e, em seguida, incubadas num incubador de C02 (5% de C02 /95% de ar) a 37°C durante 2 horas. Cada placa foi lavada duas vezes com PBS sem soro a fim de remover células não aderentes. As células foram lavadas duas vezes com 2 ml de PBS e utilizadas para a experiência.
Inibição de ACAT em Md) A inibição de ACAT em Μφ foi determinada de acordo com o método descrito por Brown et ah [Brown, M. S., Goldstein J. L., Krieger, M., Ho, Y. K. and Anderson, R. G. W. (1979) J. Cell Biol., 82, 597-613.]. A reacilação do colesterol foi iniciada por meio da adição de β-VLDL (concentração final de 50μ g/ml de colesterol), O complexo de [14C]oleato-albumina (concentrações finais: 0,2 mM de oleato e 0,6 mg/ml de albumina) e um composto de teste dissolveram-se em etanol dentro da monocamada de Μφ, e a preparação foi incubada a 37°C durante 3 horas num incubador de C02. As células foram lavadas três vezes com PBS e o lípido celular foi extraído com 1 ml de hexano/isopropanol (3:2, vol/vol). Um extracto de lípido foi evaporado numa corrente de azoto. O colesterol [14C]oleado foi separado por meio de cromatografia de camada fina através de gel de sílica utilizando uma mistura de hexano, éter dietílico e ácido acético 85:15:1 em volume como solventes de desenvolvimento. A actividade de ACAT em Μφ foi determinada através da medida da radioactividade e foi calculada uma taxa de inibição (%) por meio de comparação de uma actividade de controlo com as do composto de teste a determinadas concentrações. Os resultados são mostrados na Tabela que se segue. -210-
Tabela
Composto do Exemplo No. Inibição de ACAT* (%) 26 77 44 89 98 81 217 74 219 86 Composto A 51 *a uma dose de 300 mg/ml O composto A é um composto da técnica anterior que tem a fórmula (A):
Ele é revelado em WO 93/06096.
Os compostos do presente invento podem ser administrados por qualquer via conhecida, tal como é bem conhecido em relação aos compostos da técnica anterior que têm o mesmo tipo de actividade. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente, adequadamente na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou xaropes. Estas formulações de fármacos podem ser preparadas -211- através de meios convencionais por meio da adição de aditivos adequados, tais como veículos, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, estabilizadores e correc-tores. Contudo, o compostos do presente invento podem ser administrados sozinhos ou em mistura com um ou mais adjuvantes, por exemplo tal como exemplificado anteriormente. A dosagem pode variar, dependendo dos sintomas, idade e peso corporal do paciente; contudo, uma dosagem diária de desde 1 até 500 mg por kg de peso corporal, preferencialmente desde 1 até 100 mg por kg de peso corporal, pode, em geral, ser dada a um paciente humano adulto, e isto pode ser administrado numa única dose ou doses divididas. O presente invento é ainda ilustrado pelos Exemplos não limitativos que se seguem. Nestes Exemplos, os Nos. dos compostos dados são os atribuídos na Tabela 1 anterior. A preparação de certos dos materiais de partida utilizados em alguns destes Exemplos é ilustrada pelas Preparações subsequentes. Algumas preparações farmacêuticas que incorporam os compostos do presente invento são, em seguida, ilustradas nas Formulações subsequentes. EXEMPLO 12 N-f2-t-Butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutillfenill-2-(9H-xanten-9-iHacetamida (Composto No. 1-25) 0,18 ml de uma solução 1M de brometo de ciclo-hexilmetil-magnésio em éter dietílico foram adicionados a 2 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura foi arrefecida até -78°C. 2 ml de uma solução de tetra-hidrofurano contendo 50 mg (0,12 mmol) de N-[2-t-butil-5-(3-oxopropil)fenil]-2-(9H-xanten--9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 19) foram, em seguida, adicionados, gota a gota, a esta solução, ao longo de um período de 5 minutos. A mistura foi, em seguida, agitada durante 40 minutos a esta temperatura, depois do que a temperatura foi deixada voltar, gradualmente, a 0°C. A reacção foi, em seguida, parada por meio da adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Foi adicionado éter dietílico, o que fez com que o composto em epígrafe fosse distribuído entre o solvente orgânico e água. A camada orgânica foi separada e lavada com água, depois do que o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 10 g de gel de sílica. A eluição com uma mistura 100:15 em volume de cloreto de metileno e acetato de etilo proporcionou 41 mg (rendimento de 67%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 145°-146°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de cloreto de metileno e éter dietílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3343, 3244, 1654, 1529, 1478, 1458, 1253, 760, 749.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MElz), δ ppm: 0,76-1,87 (15H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 2,20-2,84 (4H, multipleto); 3,55-3,83 (1H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,92-7,45 (11H, multipleto). EXEMPLO 14 N-r2-t-Butil-5-(2-ciclo-hexil-l-hidroxietil)fenill-2-(9H-xanten-9-illacetamida (Composto No. 1-1791 8 ml de uma solução de tetra-hidrofurano contendo 100 mg (0,25 mmol) de N-(2-t-butil-5-formilfenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 15) foram arrefecidos num banho de gelo. Foram, em seguida, adicionados, gota a gota, à solução, 0,38 ml (0,38 mmol) de uma -213 - solução 1M de brometo de ciclo-hexilmetilmagnésio em éter dietílico. A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos a esta temperatura. Ela foi, em seguida, diluída com éter dietílico, e lavada com ácido clorídrico aquoso diluído e, em seguida, com água. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 20 g de gel de sílica. A eluição com misturas de cloreto de metileno e acetato de etilo variando desde 7:1 até 2:1 em volume proporcionou 95 mg (rendimento de 76%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13), vmax cm'1: 3425, 1678, 1508, 1479, 1458, 1250.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,80-1,95 (13H, multipleto); 1,18 (9H, singuleto); 2,32-2,54 (0,5H, multipleto); 2,70 (1,5H, dupleto, J = 7 Hz); 4,41-4,54 (0,25H, multipleto); 4,67-4,83 (0,75H, multipleto); 4,73 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 7,01-7,49 (11H, multipleto). EXEMPLO 17 N-r2-t-Butil-5-í4-ciclo-hexil-l-hidroxibutiDfenil1-2-í9H-xanten-9-ir)acetamida (Composto No. 1-227)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 14, mas utilizando iodeto de 3-ciclo-hexilpropilmagnésio e N-(2-t-butil-5-formil-fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 15) como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3395, 3280, 1655,1522, 1480, 1459, 1256, 758.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,80-0,94 (2H, multipleto); 1,11-1,80 (15H, multipleto); 1,17 (9H, singuleto); 2,43 (0,4H, dupleto, J = 7 Hz); 2,70 (1,6H, dupleto, J = 7 Hz); 4,28-4,34 (0,2H, multipleto); 4,60-4,68 (0,8H, multipleto); 4,73 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,97-7,46 (11H, multipleto). EXEMPLO 18 N- Γ 2-t-Butil-5-( 6-ciclo-hexil-1 -hi droxi-hexil) fenill -2-( 9H-xanten-9-il lacetamida (Composto No. 1-275)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 14, mas utilizando iodeto de 5-ciclo-hexilpentilmagnésio e N-(2-t-butil-5-formil-fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 15) como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3395, 3290, 1653, 1522, 1480, 1459, 1256, 756.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,77-0,94 (2H, multipleto); 1,06-1,80 (19H, multipleto); 1,17 (9H, singuleto); 2,43 (0,4H, dupleto, J = 7 Hz); 2,70 (1,6H, dupleto, J = 7 Hz); 4,28-4,35 (0,2H, multipleto); 4,63 (0,8H, tripleto, J = 6,5 Hz); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,95-7,46 (11H, multipleto). EXEMPLO 22 N-r2-t-Butil-5-f6-hexil-5-hidroxi-hexil)feniH-2-f9H-xanten-9-i1tacetamida (Composto No. 1-587) 37 mg (0,99 mmol) de boro-hidreto de sódio foram adicionados a 10 ml de uma suspensão metanólica contendo 544 mg (0,986 mmol) de N-[2--t-butil-5-(6-ciclo-hexil-5-oxo-hexil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 56), num banho de gelo. O banho de gelo foi, em seguida, removido, e a mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Ao fim deste tempo, a solução reaccional foi diluída com éter dietílico, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e, em seguida, com água várias vezes. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, a fim de obter 532 mg (rendimento de 97%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13), vmax cm'1: 3450, 1678, 1509, 1479, 1458, 1250.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,77-1,85 (19H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 2,23-2,37 (0,5H, multipleto); 2,45 (0,5H, dupleto, J = 7 Hz); 2,60 (1,5H, tripleto, J = 7 Hz); 2,70 (1,5H, dupleto, J = 7 Hz); 3,63-3,79 (1H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,89-7,45 (11H, multipleto). EXEMPLO 24 N-r2-t-Butil-5-(4-ciclo-hexil-2-hidroxibutil)fenil1-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-373)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-2-oxobutil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)-acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 57) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13), vmax cm'1: 3430, 1678, 1600, 1575, 1480, 1457.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,8-1,0 (2H, multipleto); 1,0-1,8 (13H, multipleto); 1,70 (9H, singuleto); 2,3-2,9 (4H, multipleto); 3,7-3,85 (1H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,9-7,5 (11H, multipleto). EXEMPLO 26 N-r2-t-Butil-5-(5-ciclo-hexil-3-hidroxipentil)fenin-2-(9H-xanten-9-iDacetamida íComposto No. 1-1)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(5-ciclo-hexil-3-oxopentil)fenil]-2-(9H-xanten-9- -217- -il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 58) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 148-149°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3371, 2921, 2849, 1658, 1518, 1480,1458,1259, 761.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3, 270 MHz), δ ppm: 0,7-1,0 (2H, multipleto); 1,0-1,85 (15H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 2,3-2,9 (4H, multipleto); 3,4-3,7 (1H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,9-7,5 (11H, multipleto). EXEMPLO 28 N-r2-t-Butil-5-f5-ciclo-hexil-4-hidroxipentil)fenin-2-f9H-xanten-9-iLacetamida fCompostoNo. 1-495^)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(5-ciclo-hexil-4-oxopentil)fenil]-2-(9H-xanten-9--il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 59) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 157°-158°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de éter dietílico e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3238, 1639, 1531, 1482, 1459, 1257, 756.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,75-1,05 (2H, multipleto); 1,1-1,9 (15H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 2,25-2,4 (1/2H, multipleto); 2,45 (1/2H, dupletos largos, J = 8 Hz); 2,61 (3/2H, tripleto, J = 7 Hz); 2,70 (3/2H, dupleto, J = 7 Hz); 3,65-3,75 (1H, singuleto largo); 4,75 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,9-7,45 (11H, multipleto). EXEMPLO 30 N-r2-t-Butil-5-(5-ciclo-hexil-2-hidroxipentil')fenill-2-(,9H-xanten-9-iLacetamida (Composto No. 1-397)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22, mas utilizando N- [2-t-butil-5-(5-ciclo-hexil-2-oxopentil)fenil]-2-(9H-xanten-9--il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 60) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 109°-111°C (depois de recristalização a partir de éter di-isopropílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm&quot;1: 3246, 1643, 1527, 1482, 1458, 1259, 760.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,80-0,97 (2H, multipleto); 1,12-1,77 (15H, multipleto); 1,17 (9H, multipleto); 2,35-2,55 (0,8H, multipleto); 2,60 (0,8H, dupleto de dupletos, J = 9 &amp; 14 Hz); 2,70 (1,6H, dupleto, J = 7 Hz); 2,80 (0,8H, dupleto de dupletos, J = 4 &amp; 14 Hz); 3,55-3,87 (1H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,97-7,41 (11H, multipleto). EXEMPLO 32 N-r2-t-Butil-5-('6-ciclo-hexil-2-hidroxi-hexil')fenill-2-(9H-xanten-9-il)acetamida. (Composto No. 1-420
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(6-ciclo-hexil-2-oxo-hexil)fenil]-2-(9H-xanten-9--il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 61) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3380, 3275, 1655, 1522, 1480, 1459, 1256, 758.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,80-0,94 (2H, multipleto); 1,12-1,75 (17H, multipleto); 1,17 (9H, singuleto); 2,33-2,55 (0,8H, multipleto); 2,60 (0,8H, dupleto de dupletos, J = 9 &amp; 14 Hz); 2,70 (1,6H, dupleto, J = 7 Hz); 2,80 (0,8H, dupleto de dupletos, J = 3 &amp; 14 Hz); 3,52-3,88 (1H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,97-7,41 (11H, multipleto). EXEMPLO 39 N-r2-t-Butil-5-(4-ciclo-heptil-3-hidroxibutinfenill-2-(9H-xanten-9-iDacetamida (Composto No. 1-9491
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito aqui a seguir no Exemplo 40, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-heptil-3-t-butildimetilsililoxi- butil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 11) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13), vmax cm’1: 3400, 1668, 1596, 1475, 1458.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,0-1,8 (17H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 2,3-2,9 (4H, multipleto); 3,6-3,8 (1H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 7,5-7,9 (11H, multipleto). EXEMPLO 40 N-r2-t-Butil-5-('3-ciclo-hexil-2-hidroxipropil)fenill-2-('9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-349) 1,5 ml de ácido clorídrico aquoso 2N foram adicionados a 15 ml de uma solução de tetra-hidrofurano contendo 813 mg (1,30 mmol) de N-[2-t-butil--5-(3-ciclo-hexil-2-t-butildimetilsililoxipropil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 11), e a mistura foi agitada durante 2,5 horas a 50°C. A mistura reaccional foi, em seguida, deixada voltar até à temperatura ambiente. A adição de uma mistura de acetato de etilo e água fez com que o composto em epígrafe fosse distribuído entre o solvente orgânico e água. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e, em seguida, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 50 g de gel de sílica. A eluição com misturas de acetato de etilo e hexano variando desde 1:2 até 2:3 em volume proporcionou 650 mg (rendimento de 98%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 177o-178° (depois de recristalização a partir de éter di-isopro-pílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3393, 3223, 1641, 1537, 1482, 1457, 1257, 760.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,82-1,04 (2H, multipleto); 1,12-1,87 (11H, multipleto); 1,17 (9H, multipleto); 2,35-2,50 (0,8H, multipleto); 2,57 (0,8H, dupleto de dupletos, J = 8 &amp; 14 Hz); 2,70 (1,6H, dupleto, J = 7 Hz); 2,79 (0,8H, dupleto de dupletos, J = 4 &amp; 8 Hz); 3,67-3,99 (1H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,97-7,41 (11H, multipleto). EXEMPLO 41 N-r5-(4-Ciclo-hexil-3-hidroxibutil')-2-isor&gt;ro-pilfenill-2-í9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-261
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, mas utilizando N-[5-(4-ciclo-hexil-3-t-butil-dimetilsililoxibutil)-2-isopropilfenil]--2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 11) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 144-145°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano). -222-
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3282, 2919, 1644, 1528, 1481, 1260, 757.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,8-1,9 (15H, multipleto); 1,05 (6H, dupleto, J = 7 Hz); 2,5-2,9 (5H, multipleto); 3,65-3,85 (1H, multipleto); 4,69 (1H, tripleto, J - 7 Hz); 7,0-7,5 (11H, multipleto). EXEMPLO 42 N-r2-t-Butil-5-f3-ciclo-hexil-3-hidroxipropillfenill-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-131)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(3-ciclo-hexil-3-t-butildimetilsililoxipropil)fenil]-2--(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 11) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3400, 3270, 1653, 1522, 1480, 1457, 1256, 758.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,90-1,89 (13H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 2,30-2,87 (4H, multipleto); 3,28-3,45 (1H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,95-7,42 (11H, multipleto). EXEMPLO 43 N-r2-t-Butil-5-f6-ciclo-hexil-3-hidroxi-hexiLfenil1-2-(&quot;9H-xanten-9-iLacetamida (Composto No. 1-49)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, mas utilizando N- [2-t-butil-5-(6-ciclo-hexil-3 -t-butildimetilsililoxi-hexil)fenil]-2--(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 11) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3390, 3280, 1655, 1522, 1480, 1459, 1256, 758.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,80-0,95 (2H, multipleto); 1,10-1,82 (17H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 2,30-2,82 (4H, multipleto); 3,50-3,69 (1H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,95-7,41 (11H, multipleto). EXEMPLO 44 N-r2-t-Butil-5-(7-ciclo-hexil-3-hidroxi-heptil)fenill-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-73)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(7-ciclo-hexil-3-t-butildimetilsililoxi-heptil)fenil]--2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 11) como material de partida, numa quan- tidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3390, 3270, 1653, 1522, 1480, 1459, 1256, 758.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,77-0,93 (2H, multipleto); 1,10-1,81 (19H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 2,30-2,83 (4H, multipleto); 3,47-3,69 (1H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,95-7,42 (11H, multipleto). EXEMPLO 45 N-r2-t-Butil-5-(6-ciclo-hexil-4-hidroxi-hexil)fenill-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-5191
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(6-ciclo-hexil-4-t-butildimetilsililoxi-hexil)fenil]-2--(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 11) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13), vmax cm'1: 3450, 1659 (largo), 1600, 1575, 1478, 1453.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,7-1,0 (2H, multipleto); 1,0-1,9 (17H, multipleto); 1,17 (9H, singuleto); 2,2-2,8 (4H, multipleto); 3,5-3,7 (1H, multipleto); 4,76 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,9-7,5 (11H, multipleto). EXEMPLO 46 N-r2-t-Butil-5-í5-ciclo-hexil-5-hidroxipentiLfeniH-2-í9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-577)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(5-ciclo-hexil-5-t-butildimetilsililoxipentil)fenil]--2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 11) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 147-148°C (depois de recrista-lização a partir de uma mistura de cloreto de metileno e éter di-isopropílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3336, 1657, 1519, 1480, 1458, 1260, 761.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,93-1,86 (17H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 2,27-2,35 (0,4H, multipleto); 2,45 (0,4H, dupleto, J = 7 Hz); 2,60 (1,6H, tripleto, J = 7 Hz); 2,70 (1,6H, dupleto, J = 7 Hz); 3,32-3,41 (1H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,93-7,41 (11H, multipleto). EXEMPLO 47 N-r2-t-Butil-5-(4-ciclopentil-3-hidroxibutillfenin-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-7471
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, -226-
mas utilizando N-[2-t-butil-5-(4-ciclopentil-3-t-butildimetilsililoxibutil)fenil]-2--(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 11) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 142-143°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 2951, 1654, 1529, 1478, 1458, 1253, 760.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,0-1,3 (2H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 1,3-2,0 (11H, multipleto); 2,2-2,9 (4H, multipleto); 3,5-3,8 (1H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,9-7,5 (11H, multipleto). EXEMPLO 48 N-r2-t-Butil-5-('6-ciclopentil-5-hidroxi-hexiLfenill-2-(9H-xanten-9-illacetamida (Composto No. 1-8391
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(6-ciclopentil-5-t-butildimetilsililoxi-hexil)fenil]-2--(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 11) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 132-133°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vraax cm&quot;1: 2949, 1649, 1523, 1479, 1458, 1258, 760.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,0-1,3 (2H, multipleto); 1,17 (9H, singuleto); 1,3-2,0 (15H, multipleto); 2,25-2,35 (2/5H, multipleto); 2,45 (2/5H, dupleto, J = 7 Hz); 2,60 (8/5H, tripleto, J = 7 Hz); 2,69 (8/5H, dupleto, J = 7 Hz); 3,6-3,7 (1H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,9-7,5 (11H, multipleto). EXEMPLO 56
Hidrogenossuccinato de l-(2-{4-t-butil-3-|~2-í9H-xanten--9-illacetamidolfenil}etilV2-ciclo-hexiletilo (Composto No. 1-1109) 5 ml de uma solução de xileno contendo 74 mg (0,14 mmol) de N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 12), 15 mg (0,15 mmol) de anidrido succínico, 18 mg (0,15 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina e 112 mg (1,41 mmol) de piridina foram agitados durante 9 horas a 125°C. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi deixada voltar até à temperatura ambiente. A solução reaccional foi, em seguida, diluída com éter dietílico, e lavada com ácido clorídrico aquoso diluído e, em seguida, com água. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 20 g de gel de sílica. A eluição utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de cloreto de metileno e metanol em proporções variando desde 100:5 até 10:1 em volume como eluente, proporcionou 73 mg (rendimento de 84%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma. -228-
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13), vmax cm'1: 1722, 1671, 1479, 1458, 1250.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,75-2,00 (15H, multipleto); 1,14 (9H, singuleto); 2,19-2,80 (8H, multipleto); 4,72 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 4,92-5,20 (1H, multipleto); 6,87-7,47 (11H, multipleto). EXEMPLO 57 l-f2-í4-t-Butil-3-r2-(9H-xanten-9-il)acetamido)fenil&gt;-etill-2-ciclo-hexiletil-succinato de sódio (Composto No. 1-1102)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 66, mas utilizando hidrogenossuccinato de l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]fenil}etil)-2-ciclo-hexiletilo (preparado tal como descrito no Exemplo 56) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 1720, 1655, 1578, 1524, 1480, 1459, 1414, 1255, 758.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,68-1,86 (15H, multipleto); 1,09 (9H, singuleto); 2,14-2,74 (8H, multipleto); 4,70 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 4,73-5,05 (1H, multipleto); 6,79-7,43 (11H, multipleto). EXEMPLO 58
Hidrogenossuccinato de 1-(2-14-t-butil-3-Γ2-(9H-xanten--9-iLacetamidol fenil I etil)-3 -ciclo-hexilpropilo (Composto No. 1-1118)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 56, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(5-ciclo-hexil-3-hidroxipentil)fenil]-2-(9H-xanten--9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 26) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13), vmax cm'1: 1728, 1672, 1479, 1457,1418.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,7-1,0 (2H, multipleto); 1,0-2,0 (15H, multipleto); 1,15 (9H, singuleto); 2,3-2,8 (8H, multipleto); 4,73 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 4,9-5,0 (1H, multipleto); 6,9-7,5 (11H, multipleto). EXEMPLO 59 l-(2-l4-t-Butil-3-r2-(9H-xanten-9-illacetamido1fenil}etilV -3-ciclo-hexilpropil-succinato de sódio (Composto No. 1-11111
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 66, mas utilizando hidrogenossuccinato de l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]fenil}etil)-3-ciclo-hexilpropilo (preparado tal como descrito no Exem- pio 58) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13), vmax cm'1: 3100-3500 (largo), 1716, 1672, 1573, 1455,1412.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,65-0,9 (2H, multipleto); 0,9-1,85 (15H, multipleto); 1,10 (9H, singuleto); 2,0-2,75 (8H, multipleto); 4,69 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 4,8-4,9 (1H, multipleto); 6,9-7,4 (11H, multipleto). EXEMPLO 60
Hidrogenossuccinato de l-(2-(4-t-butil-3-r2-f9H-xanten--9-illacetamidolfenilIetilV2-ciclopentiletilo (Composto No. 1-11831
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 56, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(4-ciclopentil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xanten-9--il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 47) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13), vmax cm'1: 1725, 1671, 1478, 1456, 1417.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,9-1,2 (2H, multipleto); 1,14 (9H, singuleto); 1,3-2,0 (11H, multipleto); 2,0-3,8 -231 - (8Η, multipleto); 4,72 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 5,0-5,15 (1H, multipleto); 6,9-7,5 (11H, multipleto). EXEMPLO 61 1-(2-( 4-t-Butil-3 - r2-('9H-xanten-9-il)acetamidol fenil 1 -etil)-2-ciclopentiletil-succinato de sódio (Composto No. 1-1176)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 66, mas utilizando hidrogenossuccinato de l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido] fenil }etil)-2-ciclopentiletilo (preparado tal como descrito no Exemplo 60) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um pó.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13), vmax cm&quot;1: 3100-3500 (largo), 1711, 1672, 1576, 1478, 1454.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,9-1,15 (2H, multipleto); 1,09 (9H, singuleto); 1,3-1,8 (11H, multipleto); 2,2-3,15 (8H, multipleto); 4,68 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 4,7-5,0 (1H, multipleto); 6,8-7,4 (11H, multipleto). EXEMPLO 64 N-r2-t-Butil-5-(5-ciclo-heptil-3-oxopentil)fenill-2-(9H-xanten-9-il')acetamida (Composto No. 1-12711
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 56, mas utilizando 2-t-butil-5-[5-ciclo-heptil-3-oxopentil)anilina (preparada tal como descrito na Preparação 6) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 136-137°C (depois de recris-talização a partir de uma mistura de cloreto de metileno, éter dietílico e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm’1: 1701, 1665, 1520, 1480, 1458,1300.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,06-1,73 (15H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 2,38-2,59 (8H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,91-7,44 (11H, multipleto). EXEMPLO 65 N- Γ2 -t-Butil-5-( 5-ciclo-heptil-3-hidroxipentillfenill-2-( 9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-959)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(5-ciclo-heptil-3-oxopentil)fenil]-2-(9H-xanten-9--il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 64) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 146-147°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de éter dietílico e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3380, 1659, 1518, 1480, 1459, 1260, 760.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,09-1,86 (19H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 2,30-2,85 (4H, multipleto); 3,46-3,67 (1Η, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,95-7,42 (11H, multipleto). EXEMPLO 66
Hidrogenossuccinato de l-(2-(4-t-butil-3-r2-(9H-xanten--9-il)acetamido1fenilletil)-2-ciclo-heptiletilo (Composto No. 1-1221)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 56, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-heptil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xanten--9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 39) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13), vmax cm'1: 1726, 1670, 1575,1478,1458.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,05-2,0 (17H, multipleto); 1,14 (9H, singuleto); 2,2-2,8 (8H, multipleto); 4,73 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 4,9-5,2 (1H, multipleto); 6,9-7,5 (11H, multipleto). EXEMPLO 67 1-(2-( 4-t-Butil-3 - Γ2-Γ 9H-xanten-9-il)acetamidol fenill etill --2-ciclo-hentiletil-succinato de sódio (Composto No. 1-1220)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 55, -234- mas utilizando hidrogenossuccinato de l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)ace-tamido]fenil}etil)-2-ciclo-heptiletil (preparado tal como descrito no Exemplo 66) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13), vmax cm'1: 3100-3500 (largo), 1711, 1674, 1652, 1576, 1480, 1457.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,0-1,9 (17H, multipleto); 1,09 (9H, singuleto); 2,2-2,7 (8H, multipleto); 4,70 (1H, tripleto3 = 7 Hz); 4,70-5,0 (1H, multipleto); 6,8-7,5 (11H, multipleto). EXEMPLO 69
Hidrogenossuccinato de 3-r4-t-butil-3-r2-(9H-xanten-9-iD-acetamidol fenill -1 -ciclo-hexilpropilo (Composto No. 1-11001
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 56, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(3-ciclo-hexil-3-hidroxipropil)fenil]-2-(9H-xanten--9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 42) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm’1: 2930, 1732, 1713, 1481,1458, 1254, 761. EXEMPLO 70 3-( 4-t-Butil-3 - Γ2-( 9H-xanten-9-il)acetamidolfenill --1-ciclo-hexilpropil-succinato de sódio (Composto No. 1-1093)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 66, mas utilizando hidrogenossuccinato de 3-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]fenil}-l-ciclo-hexilpropilo (preparado tal como descrito no Exemplo 69) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, e utilizando éter dimetílico de etilenoglicol como solvente, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2929, 1726, 1657, 1578, 1481, 1457, 1255, 759. EXEMPLO 71
Hidrogenossuccinato de l-(2-(4-t-butil-3-r2-(9H-xanten-9-iD-acetamidol fenil I etiD- 5 -ciclo-hexilpentilo (Composto No. 1-1136)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 56, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(7-ciclo-hexil-3-hidroxi-heptil)fenil]-2-(9H-xanten--9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 44) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma. -236-
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2923, 1733, 1713, 1481,1458,1253,760. EXEMPLO 72 1-(2-14-t-Butil-3-r2-('9H-xanten-9-il)acetamidolfenill etill--5-ciclo-hexilpentil-succinato de sódio (Composto No. 1-11291
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenossuccinato de l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)ace-tamido]fenil}etil)-5-ciclo-hexilpentilo (preparado tal como descrito no Exemplo 71) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2923, 1726, 1656, 1578, 1524, 1481, 1458, 1415, 1364, 1300, 1255, 759. EXEMPLO 73
Hidrogenossuccinato de 1-14-t-butil-3 - Γ2-(9H-xanten-9-il)-acetamidolfeniH-2-ciclo-hexiletilo (Composto No. 1-10221
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 56, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-ciclo-hexil-l-hidroxietil)fenil]-2-(9H-xanten-9--il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 14) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obti- -237- do o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2924, 1736, 1714, 1481, 1458, 1255, 761. EXEMPLO 74 1 - (4-t-Butil-3 - Γ 2-( 9H-xanten-9-il)acetamido1 fenil I -2-ciclo--hexiletil-succinato de sódio (Composto No. 1-10231
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenossuccinato de l-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetami-do]fenil}-2-ciclo-hexiletilo (preparado tal como descrito no Exemplo 73) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2923, 1728, 1658, 1578, 1481, 1458, 1256, 758. EXEMPLO 75
Hidrogenossuccinato de 1 - (4-t-butil-3- Γ2-Γ9H-xanten-9-il)~ acetamidol fenil) -3 -ciclo-hexilpropilo (Composto No. 1-28651
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 56, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(3-ciclo-hexil-1 -hidroxipropil)fenil]-2-(9H-xanten--9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 99) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm’1: 2923, 1736, 1714, 1481, 1458, 1255, 759. EXEMPLO 76 1-14-t-Butil-3 - r2-f9H-xanten-9-il)acetamido1 fenil I -3-ciclo--hexilpropil-succinato de sódio (Composto No. 1-1026)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenossuccinato de l-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetami-do]fenil}-3-ciclo-hexilpropilo (preparado tal como descrito no Exemplo 75) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm’1: 2923, 1728, 1658, 1578, 1481, 1458, 1255, 758. EXEMPLO 77
Hidrogenossuccinato de l-{4-t-butil-3-f2-('9H-xanten-9-ilV acetamido1feniB-6-ciclo-hexil-hexilo fComposto No. 1-1053)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 56, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(6-ciclo-hexil-l-hidroxi-hexil)fenil]-2-(9H-xanten- -239- -9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 18) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2923, 2852, 1736, 1713, 1652, 1480, 1458, 1254, 1165, 759. EXEMPLO 78 1-14-t-Butil-3- Γ 2-f9H-xanten-9-ir)acetamido1fenil} -6--ciclo-hexil-hexil-succinato de sódio (Composto No. 1-10461
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenossuccinato de l-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetami-do]fenil}-6-ciclo-hexil-hexilo (preparado tal como descrito no Exemplo 77) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a φ espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2923, 2852, 1728, 1656, 1577, 1480, 1458, 1416, 1255, 757. EXEMPLO 79
Hidrogenossuccinato de (RVl-(2-(4-t-butil-3-r2-(9H-xanten--9 -iLacetamidol fenil 1 etill -2 - ciclo-hexiletilo (Composto No. 1-1109)
Uma solução de 337 mg (0,471 mmol) de benzilsuccinato de (R)-l- -240-
-(2- {4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetamido]fenil} etil)-2-ciclo-hexiletilo (preparado tal como descrito na Preparação 25) em 10 ml de acetato de etilo foi vigorosamente agitada numa corrente de hidrogénio na presença de 173 mg de paládio a 10% p/p sobre carvão vegetal. A mistura reaccional foi, em seguida, filtrada, e o catalisador foi lavado com acetato de etilo. O filtrado e as lavagens foram combinados, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 15 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:19 em volume de metanol e cloreto de metileno como eluente, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
[a]„22 = -5,3” (c = 1,16, CHClj). EXEMPLO 80 (R)-1-(2-14-t-Butil-3 - Γ 2-í 9H-xanten-9-illacetamido1 fenil I -etilV2-ciclo-hexiletil-succinato de sódio (Composto No. 1-11021
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenossuccinato de (R)-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]fenil} etil)-2-ciclo-hexiletilo (preparado tal como descrito no Exemplo 79) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1721, 1655, 1576, 1526, 1482, 1459,1416,1256, 760.
[cc]D26 = -6,1° (c = 1,05, metanol). -241 - EXEMPLO 81
Hidrogenossuccinato de (SI-1 -(2- (4-t-butil-3-Γ2-(9H-xanten-9-il)~ acetamidol fenil \ etill-2-ciclo-hexiletilo (Composto No. 1-1109)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 54, mas utilizando (S)-N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xan-ten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 102) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Md23 = +4,9° (c= 1,14, CHC13). EXEMPLO 82 (S)-1 -(2- {4-t-Butil-3-r2-(9H-xanten-9-iLacetamido~|-fenil I etilí-2-ciclo-hexiletil-succinato de sódio (Composto No. 1-11021
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenossuccinato de (S)-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido] fenil }etil)-2-ciclo-hexiletilo (preparado tal como descrito no Exemplo 81) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma. -242-
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 1721, 1655, 1578, 1524, 1482, 1459, 1416, 1256, 760.
[a]D26 = +5,4° (c = 1,10, metanol). EXEMPLO 83
Hidrogenossuccinato de l-(2-(4-t-butil-3-r2-(9H-xanten-φ -9-il)acetamidolfenilletil)-4-ciclo-hexilbutilo (Composto No. 1-1127)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 56, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(6-ciclo-hexil-3-hidroxi-hexil)fenil]-2-(9H-xanten--9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 43) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2923, 1733, A 1713, 1481, 1458, 1254, 760. EXEMPLO 84 1-(2-14-t-Butil-3 - Γ2-( 9H-xanten-9-il)acetamidol -feniBetil)-4-ciclo-hexilbutil-succinato de sódio (Composto No. 1-1120)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenossuccinato de l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)ace-tamido]fenil}etil)-4-ciclo-hexilbutilo (preparado tal como descrito no Exemplo 83) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada -243- nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2923, 1727, 1656, 1578, 1481, 1458, 1255, 759. EXEMPLO 85
Hidrogenossuccinato de 3 -14-t-butil-3 - Γ2-(9H-xanten-9-ilV acetamidolfenill -1 -(ciclo-hexiloximetil)propilo (Composto No. 1-2441)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 56, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexiloxi-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xan-ten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 215) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2933, 1736, 1481, 1458, 1254, 761. EXEMPLO 86 3 - (4-t-Butil-3 - Γ 2-( 9H-xanten-9-il)acetamidol fenil \ -1 - Kciclo--hexiloxilmetillpropil-succinato de sódio (Composto No. 1-2657)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenossuccinato de 3-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetami- do]fenil}-l-(ciclo-hexiloximetil)propilo (preparado tal como descrito no Exemplo 85) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2932, 1728, 1656, 1578, 1481, 1458, 1256, 760. EXEMPLO 87
Hidrogenossuccinato de (SV1 -(2-14-t-butil-3-Γ2-(9H-xanten--9-iDacetamido]feniHetiD-3-ciclo-hexilpropilo (Composto No. 1-1118)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 56, mas utilizando (S)-N-[2-t-butil-5-(5-ciclo-hexil-3-hidroxipentil)fenil]-2-(9H-xan-ten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 114) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2923, 2851, 1733, 1713, 1652, 1480, 1458, 1414, 1253, 760. EXEMPLO 88 (SV1-(2-14-t-Butil-3 -Γ2-( 9H-xanten-9-iPacetamidol fenill -etil)-3-ciclo-hexilpropil-succinato de sódio (Composto No. 1-1111)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, -245-
mas utilizando hidrogenossuccinato de (S)-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]fenil}etil)-3-ciclo-hexilpropilo (preparado tal como descrito no Exemplo 87) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2923, 2851, 1726, 1656,1577, 1480, 1458,1414,1254, 759.
[&lt;x]D22 = -6,79° (c = 3,80, CHC13). EXEMPLO 89
Hidrogenossuccinato de (R)-1 -(2-14-t-butil-3-r2-(9H-xanten--9-il)acetamidolfenilletilV3-ciclo-hexilpropilo (Composto No. 1-11181
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 56, mas utilizando (R)-N- [2-t-butil- 5-(5-ciclo-hexil-3 -hidroxipentil)fenil] -2-(9H-xan-ten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 115) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 2923, 2851, 1733, 1713, 1652, 1480, 1458, 1414, 1253, 760. EXEMPLO 90 (R)-l -(2- (4-t-Butil-3-r2-(9H-xanten-9-il)acetamidolfeni1} -etil)-3-ciclo-hexilpropil-succinato de sódio (Composto No. 1-1111)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenossuccinato de (R)-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]fenil}etil)-3-ciclo-hexilpropilo (preparado tal como descrito no Exemplo 89) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vraax cm'1: 2923, 2851, 1726, 1656, 1577, 1480, 1458, 1414, 1254, 759.
[a]D22 = +6,71° (c = 3,80, CHC13). EXEMPLO 93
Hidrogenossuccinato de 2-(2-l4-t-butil-3-r2-(9H-xanten--9-illacetamidolfenil}etil1-3-ciclo-hexilpropilo (Composto No. 1-2349)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25, mas utilizando N-[2-t-butil-5-[4-ciclo-hexil-3-(hidroximetil)butil]fenil]-2- -247- -(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 67) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nessa preparação, foi obtido um éster de benzilo do composto em epígrafe. Este foi, em seguida, desbenzilado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 79, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2924, 2851, 1732, 1655, 1649, 1639, 1524, 1479, 1458, 1255. EXEMPLO 94 2-('2-l4-t-Butil-3-r2-('9H-xanten-9-illacetamidolfenil|etilV -3-ciclo-hexilpropil-succinato de sódio (&quot;Composto No. 1-23671
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenossuccinato de 2-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)ace-tamido]fenil}etil]-3-ciclo-hexilpropilo (preparado tal como descrito no Exemplo 93) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 2922, 2851, 1724,1655, 1578, 1479, 1458, 1414, 1255. -248- EXEMPLO 96 N-r2-t-Butil-5-(7-ciclo-heptil-5-hidroxi-heptil)fenil1-2-(9H-xanten-9-il')acetamida (Composto No. 1-1013)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(7-ciclo-heptil-5-oxo-heptil)fenil]-2-(9H-xanten-9--il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 69) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2924, 2855, 1655, 1576,1524, 1479, 1458, 1414, 1363,1300,1255. EXEMPLO 98 N-r2-t-Butil-5-(3-ciclo-heptil-3-hidroxipropil)fenin-2-(9H-xanten-9-ilIacetamida (Composto No. 1-943)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22, mas utilizando N- [2-t-butil- 5-(3 -ciclo-heptil-3 -oxopropil)fenil] -2-(9H-xanten-9--il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 97) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3400, 3272, 2922, 2855, 1655, 1577, 1522, 1480, 1458, 1255, 759. EXEMPLO 99 N-r2-t-Butil-5-(3-ciclo-hexil-l-hidroxipropil)fenill-2-(9H-xanten-9-il)acetainida (Composto No. 1-203)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 14, mas utilizando iodeto de 2-ciclo-hexiletilmagnésio como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3390, 3284, 2923, 1656, 1577, 1520, 1481, 1458, 1256, 758. EXEMPLO 100 (RVN- Γ 2-t-Butil- 5 -(4-ciclo-hexil-3 -hidroxibutil) fenill--2 -(9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-25)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, mas utilizando (R)-N- {2-t-butil-5-[4-ciclo-hexil-3-(t-butildimetilsililoxi)butil]fe-nil}-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 23) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 140-141°C (depois de recristalização a partir de éter di-isopropílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3340, 3230, 1655, 1532, 1478, 1459, 1254, 760.
[a]D23 = -1,5° (c = 1,03, CHC13). EXEMPLO 101 (SVN-r2-t-Butil-5-(4-ciclo-hexil-3-benzoiloxibutil)-feni 11 -2-( 9H-xanten-9-il)acetami da (Composto No. 1-1547)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 56, mas utilizando (S)-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-benzoiloxibutil)anilina (preparada tal como descrito na Preparação 24) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material vítreo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm’1: 3280, 1715, 1655, 1520, 1480, 1457, 1275, 1258, 1115, 909.
[a]D23 = +8,4° (c = 1,18, CHC13). EXEMPLO 102 (S)-N-r2-t-Butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)-fenill-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-251 13,3 ml de uma solução etanólica 0,58 M de etóxido de sódio foram adicionados a 1,62 g (2,57 mmol) de (S)-N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-ben-zoiloxibutil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 101), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante -251 - -251 -
8 horas, depois do que ela foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Ao fim deste tempo, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi misturado com água e, em seguida, extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 150 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 2:8 em volume de acetonitrilo e benzeno como eluente. O eluato concentrado foi recristalizado a partir de éter di-isopropílico, de modo a originar 1,14 g (rendimento de 85%) do composto em epígrafe, que funde a 141-142°C.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3350, 3240, 1655, 1532, 1478, 1459, 1254, 760.
[a]D23 = +2,0° (c = 1,09, CHC13). EXEMPLO 109
Di-hidrogenofosfato de fS)-l-(2-l4-t-butil-3-Γ2-f9H-xanten--9-il)acetamidol fenil) etilf-2-ciclo-hexiletilo fComposto No. 1-2870
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 79, mas utilizando fosfato de (S)-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetamido]fe-nil}etil-2-ciclo-hexiletil)dibenzilo (preparado tal como descrito na Preparação 49) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse -252-
Exemplo, o material de partida foi desbenzilado, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um material vítreo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), νΜΧ cm'1: 3260, 1659, 1526, 1480, 1459, 1254, 1188, 1096, 988, 758. EXEMPLO 110 (8)-1-(2- (4-t-Butil-3-r2-f9H-xanten-9-il)acetamidolfenilletilV -2-ciclo-hexiletil-hidrogenofosfato de sódio (Composto No. 1-1099)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando di-hidrogenofosfato de (S)-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]fenil}etil)-2-ciclo-hexiletilo (preparado tal como descrito no Exemplo 109) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3440, 1655, 1524, 1482, 1459, 1420, 1256, 1096, 758. EXEMPLO 111
Hidrogenoftalato de (S)-l-(2-(4-t-butil-3-r2-(9H-xanten-9-il)-acetamidolfenilletil)-2-ciclo-hexiletilo (Composto No. 1-2872)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 54, -253 - mas utilizando (S)-N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xan-ten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 102) e anidrido ftálico como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm’1: 1717, 1651, 1576, 1480, 1459, 1404, 1256, 1134, 1077, 909, 760. EXEMPLO 112 (SVl-(2-f4-t-butil-3-r2-(9H-xanten-9-il)acetamido1fenilIetiD--2-ciclo-hexiletil-ftalato de sódio (Composto No. 1-1104)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenoftalato de (S)-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)ace-tamido]fenil}etil)-2-ciclo-hexiletilo (preparado tal como descrito no Exemplo 111) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3260, 1705, 1653,1574,1480, 1459, 1397, 1258, 1079, 909,758. EXEMPLO 113 ('SVN-r2-t-Butil-5-('5-ciclo-hexil-3-benzoiloxipentilV fenill -2-( 9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-1857)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 56, mas utilizando (S)-2-t-butil-5-(5-ciclo-hexil-3-benzoiloxipentil)anilina como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse
Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm1: 3260, 2923, 2851,1717,1653,1519, 1481, 1457, 1275,1257, 1115,759,712.
[a]D23 =+1,89° (c = 0,95, CHC13). EXEMPLO 114 (Sl-N-r2-t-ButiL5-(5-ciclo-hexil-3-hidroxipentilV fenil1-2-(9H-xanten-9-illacetamida (Composto No. 1-0
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 102, mas utilizando (S)-N-[2-t-butil-5-(5-ciclo-hexil-3-benzoiloxipentil)fenil]-2--(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 113) como -255- material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 136-137°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) v^ cm&quot;1: 3377, 2921, 2849, 1660, 1516, 1481, 1458, 1423, 1412, 1260, 756.
[cx]D25 = +0,55° (c = 1,09, CHC13). EXEMPLO 115 ÍRVN-r2-t-Butil-5-(5-ciclo-hexil-3-hidroxipentil')fenill--2-19H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-1)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, mas utilizando (R)-N- {2-t-butil-5-[5-ciclo-hexil-3-(t-butildimetilsililoxi)pentil]-fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 11) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 136-137°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 3377, 2921, 2849, 1660, 1516, 1481, 1458, 1423, 1412, 1260, 756. -256- [a]D25 = -0,75° (c = 1,07, CHC13). EXEMPLO 116
Hidrogenomalonato de (S)-l-(2-(4-t-butil-3-r2-(9H-xanten--9-il)acetamido1fenil}etilV2-ciclo-hexiletilo (Composto No. 1-2873)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 79, mas utilizando benzilmalonato de (S)-[l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)ace-tamido]fenil}etil)-2-ciclo-hexiletilo] (preparado tal como descrito na Preparação 27) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3260, 1729, 1632, 1480, 1459, 1302, 1254, 1156, 910, 760. EXEMPLO 117 (S)-l-(2-( 4-t-Butil-3 - Γ2-( 9H-xanten-9-iDacetamidol fenil I -etilV2-ciclo-hexiletil-malonato de sódio (Composto No. 1-1101)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenomalonato de (S)-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]fenil}etil)-2-ciclo-hexiletilo (preparado tal como descrito no Exemplo 116) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3250, 1717, 1653, 1605, 1480, 1459, 1300,1256,1156, 909, 758.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,70-0,90 (2H, multipleto); 1,13-1,80 (13H, multipleto); 1,08 (9H, singuleto); 2,26-2,67 (4H, multipleto); 3,03 (0,2H, dupleto, J = 16 Hz); 3,20 (0,2H, dupleto, J = 16 Hz); 3,23 (1,6H, singuleto); 4,70 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 4,80-4,84 (0,2H, multipleto); 4,92-5,00 (0,8H, multipleto); 6,82 (11H, multipleto). EXEMPLO 119
Hidrocloreto do éster de (SI-1 -12- (4-t-butil-3-f2-(9H-xanten--9-illacetamidolfenil}etilV2-ciclo-hexiletilo de glicina ('Composto No. 1-1105) 0,21 ml de uma solução 4N de cloreto de hidrogénio em dioxano foram adicionados a 374 mg (0,547 mmol) de éster de (S)-1 -(2-(4-t-butil-3-[2--(9H-xanten-9-il)acetamido] fenil} etil)-2-ciclo-hexiletilo de N-t-butoxicarbonil-glicina, e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com éter dietílico, depois do que foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi agitada, e a fase orgânica foi separada e, em seguida, lavada com água; o solvente -258 - foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 15 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de acetato de etilo e metanol variando desde 100:0 até 100:3 em volume como eluente, de modo a originar 277 mg da base livre correspondente ao composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma. 3 ml de uma solução 4N de cloreto de hidrogénio em dioxano foram adicionados à base livre, e a mistura foi libertada do solvente por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) cm’1: 2924, 2853, 1747, 1655,1576,1522,1481,1458,1365,1254. EXEMPLO 120 Éster de (Syi-(2-{4-t-butil-3-r2-(9H-xanten-9-illacetamidolfenil&gt;-etill-2-ciclo-hexiletilo de N.N-dimetilglicina (Composto No. 1-2874)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25, mas utilizando (S)-N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H--xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 102) e hidrocloreto de Ν,Ν-dimetilglicina como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nessa Preparação, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2924, 2853, -259- 1736, 1655, 1578, 1522, 1479, 1458, 1255, 1194. EXEMPLO 121
Hidrocloreto de éster de fS)-1-(2-14-t-butil-3-r2-(9H-xanten-9-il)ace-tamidolfenilletill-2-ciclo-hexiletilo de N.N-dimetilglicina (Composto No. 1-1106)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 119, mas utilizando éster de (S)-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetamido]-fenil}etil)-2-ciclo-hexiletilo de Ν,Ν-dimetilglicina (preparado tal como descrito no Exemplo 120) e uma solução 4N de cloreto de hidrogénio em dioxano como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 2924, 2853, 1743, 1655, 1576, 1522, 1481, 1458, 1414,1363, 1255. EXEMPLO 122
Hidrogenoglutarato de (SVl-(2-(4-t-butil-3-r2-(9H-xanten--9-iDacetamidolfenilletil&gt;2-ciclo-hexiletilo (Composto No. 1-28751
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 56, mas utilizando (S)-N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xan-ten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 102) e anidrido glutárico como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às -260- utilizadas nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 2924, 2853, 1730, 1709, 1655, 1649, 1641, 1578,1524, 1479,1458, 1254. EXEMPLO 123 fS)-l-í2-l4-t-Butil-3-r2-f9H-xanten-9-il)acetamidolfenilletiD--2-ciclo-hexiletil-glutarato de sódio (Composto No. 1-1103)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenoglutarato de (S)-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]fenil}etil)-2-ciclo-hexiletilo (preparado tal como descrito no Exemplo 122) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2924, 2853, 1720, 1655, 1576, 1526, 1479, 1458, 1410, 1302, 1254. EXEMPLOS 153 a 158
Foi repetido o procedimento descrito no Exemplo 14, excepto que foi utilizada N-(2-t-butil-5-formilfenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, de modo a originar os compostos definidos na Tabela 7 que se segue.
Tabela 7
Comp. (Ex.) No. R3 R4 p.f. (solventes) °C espectro de IV (KBr) (cm'1) 153 (1-628) tBu 5-CH(OH)-çPn Pó 1656,1519,1480, 1458, 1255,757 154(1-670) tBu 5-CH(OH)(CH2)3-çPn 137-138 1658, 1516, 1480, (ÍPr20) 1458, 1256, 757 155 (1-662) tBu 5-CH(OH)CH2)2-çPn 153-154 1655,1480, 1458, (ÍPr20) 1256, 760 156(1-677) tBu 5 -CH(OH)(CH2)4-çPn) 111-113 1653, 1480, 1458, (ÍPr20) 1256, 759 157(1-684) tBu 5-CH(OH)(CH2)5-çPn 118-120 1642, 1480, 1457, (iPr20) 1258, 760 158 (1-652) tBu 5-CH(OH)CH2-çPn 160-161 1643, 1480, 1458, (ÍPr20) 1257, 760 EXEMPLOS 164 a 183. 185. 187 e 188
Foi repetido o procedimento descrito no Exemplo 22, excepto que o composto preparado em cada uma das respectivas Preparações 73 a 92, 94, 96 e 97 foi utilizada como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, de modo a originar os compostos definidos na Tabela 9 que se segue por meio de redução de um grupo ceto. -262
Tabela 9
Ex.No. (Comp. No.) m n R p.f. (solventes) °C Espectro de IV (KBr) (cm1) 164 (1-771) 2 2 çPn 127-129 (iPr20) 1656, 1519, 1480, 1458, 1259, 761 165 (1-2902) 4 2 çPn 108-110 (iPr20) 1658, 1520, 1478, 1457, 1257, 759 166 (1-707) 1 3 çPn 103-105 (hexano) 1653, 1522, 1480, 1458, 1256, 760 167 (1-723) 2 0 çPn 88-91 (ÍPr20) 1659, 1519, 1480, 1458, 1256, 757 168 (1-703) 1 2 çPn 140-142 (hexano) 1636, 1533, 1480, 1458, 1258, 757 169 (1-838) 4 0 çPn 137-139 (iPr20) 1655, 1517, 1480,1458, 1259, 761 170 (1-825) 3 2 çPn Espuma 1655, 1522, 1480, 1458, 1255, 758 171 (1-819) 3 1 çPn 137-140 (iPr20) 1638, 1534, 1480, 1457, 1258, 756 172 (1-831) 3 3 çPn Espuma 1655, 1522, 1480, 1255, 758 !)
Tabela 9 (continuação)
Ex.No. (Comp. No.) m n R p.f. (solventes) °C Espectro de IV (KBr) (cm·1) 173 (1-696) 1 0 çPn 137-138 2) (iPr20) 1660, 1519, 1479, 1457, 1259, 760 173 (1-696) 1 0 çPn 175-177 2) (iPr20) 1657, 1481, 1458, 1260, 1250, 754 174 (1-788) 2 3 çPn 104-105 (iPr20) 1656, 1529, 1477, 1458, 1252, 760 175 (1-841) 4 3 çPn 67-69 (ÍPr20) 1640, 1534, 1481, 1457, 1255, 760 176 (1-702) 1 1 çPn 154-156 (ÍPr20) 1636, 1481, 1458, 1250, 760 177 (1-799) 2 4 çPn 114-116 (ML-Hxa) 1653, 1529, 1478, 1458, 1255,759 178 (1-2903) 4 4 çPn 104-105,5 (hexano) 1652, 1524, 1480, 1458, 1257, 758 179 (1-810) 3 0 çPn 78-80 (hexano) 1639, 1534, 1481, 1457, 1255, 760 180 (1-718) 1 5 çPn 101-103 (iPr20) 1643, 1527, 1481, 1458, 1258, 760
Tabela 9 (continuação)
Ex.No. (Comp. No.) m n R p.f. (solventes) °C Espectro de IV (KBr) (cm'1) 181 (1-836) 3 4 çPn 122-124 (iPr20) 1655,1526, 1479,1458, 1259,1250, 759 182 (1-804) 2 5 çPn 104-106 (hexano) 1652, 1529, 1479, 1458, 1255, 758 183 (1-2904) 3 5 çPn 81-83 (iPr20) 1640,1530, 1481, 1457, 1256, 760 185 (1-713) 1 4 çPn 99-101 (iPr20) 1652, 1523, 1480,1458, 1256, 759 187 (1-2905) 4 5 çPn Espuma 1655, 1522, 1480, 1458, 1255, 758 188 (1-1522) 2 1 S02-çHx 170-171 (ML-iPr20) 1661, 1522, 1478, 1457, 1290, 1252, 1115, 763,752 !) determinado pelo método de Nujol 2) devido a polimorfismo EXEMPLO 189 (S)-N-r2-t-Butil-5-í6-ciclo-hexil-3-hidroxi-hexil)-fenill-2-f9H-xanten-9-illacetamida (Composto No. 1-491
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, mas utilizando (S)-N- {2-t-butil-5-[6-ciclo-hexil-3-(t-butildimetilsililoxi)hexil]fe-nil}-2-(9H-xanten-9-il)acetamida como materiail de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 125°-127°C (depois de recristalização a partir de éter di-isopropílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1658, 1518, 1480, 1458,1256, 763, 756.
[o]D” = +l,9“(c=l,0.CHa3). EXEMPLO 190 ÍR)-N-[2-t-Butil-5-(6-ciclo-hexil-3-hidroxi-hexill-fenill-2-(9H-xanten-9-iDacetamida (Composto No. 1-49) 19001 (RVN-[2-t-Butil-5-(6-ciclo-hexil-3-benzoiloxi-hexilfenil1-2-(9H-xanten-9--illacetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 24(ii), mas utilizando (S)-N-[2-t-butil-5-(6-ciclo-hexil-3-hidroxi-hexil)fenil]-2--(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 189) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma. -266- 190fii) (RVN-r2-t-Butil-5-r6-ciclo-hexil-3-hidroxi-hexil)fenill-2-(9H-xanten-9--illacetamida 5 ml de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio foram adicionados a uma solução de 460 mg (0,70 mmol) de (R)-N-[2-t-butil-5-(6-ciclo--hexil-3-benzoiloxi-hexil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida [preparada tal como descrito anteriormente no passo (i)] em 40 ml de etanol, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi libertada do solvente por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi, em primeiro lugar, diluído com acetato de etilo e, em seguida, acidificado com ácido clorídrico aquoso 2N. A fase orgânica foi separada e, em seguida, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e, em seguida, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado a partir de éter di-isopropílico, de modo a originar 180 mg (rendimento de 47%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 128°-129°C. cm&quot;1: 1658, 1515,
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) v„ 1480, 1458, 1255, 758.
[a]D25 = -1,2° (c = 1,0, CHC13). EXEMPLO 191 (S)-N- Γ 2-t-Butil- 5-( 7-ciclo-hexil-3-hidroxi-heptilV fenill -2-( 9H-xanten-9-iPacetamida (Composto No. 1-73)
Uma mistura de 1,20 g (1,96 mmol) de (S)-N-{2-t-butil-5-[7-ciclo- -hexil-3-(metoximetoxi)heptil]fenil} -2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 43) em 12 ml de uma solução 4N de cloreto de hidrogénio em dioxano foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O pH do resíduo foi levado até 7 por meio da adição de uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Os extractos lavados foram secos, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 4:1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 0,9 g do composto em epígrafe, sob a forma de um óleo. Este óleo foi triturado com hexano e o produto cristalizado resultante foi recolhido, de modo a originar 0,83 g (rendimento de 75%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1656, 1524, 1479, 1458,1255, 759.
[a]D25 = +0,97° (c = 1,03, CHC13). EXEMPLO 192 (RVN-f2-t-Butil-5-(7-ciclo-hexil-3-hidroxi-heptilV fenill-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-73)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 190(i), mas utilizando (S)-N-[2-t-butil-5-(7-ciclo-hexil-3-hidroxi-heptil)fenil]--2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 191) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse
Exemplo, foi obtido um derivado (R)-benzoílo do material de partida. Este foi hidrolisado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 190(ii), de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 100°-102°C (depois de recristalização a partir de hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1655, 1523, 1480, 1458, 1255, 759.
[a]D25 = -1,12° (c - 1,07, CHC13). EXEMPLO 209 N-l2-t-Butil-5-r5-ciclo-hexil-2-fhidroximetil)pentill-fenil 1-2-( 9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-19791
Uma solução de 1,54 g (2,30 mmol) de N-[2-t-butil-5-(5-ciclo--hexil-2-benziloximetil-1 -pentenil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 98) em 15 ml de etanol foi vigorosamente agitada numa corrente de hidrogénio na presença de 1,54 g de paládio a 10% p/p sobre carvão vegetal à temperatura ambiente durante 4 horas e 20 minutos e, em seguida, a 40°C durante 2 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado por meio de destilação sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 75 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 2:3 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente. As fracções contendo o composto desejado juntamente com uma pequena quantidade de impurezas foram combinadas e concentradas por meio de destilação sob pressão reduzida. O concentrado foi novamente purificado por meio de cromatografia de coluna sob as mesmas condições que anteriormente, de modo a originar 1,19 g (rendimento de 90%) do composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3400, 3270, 1653, 1522, 1480, 1459, 1256, 1032, 909, 758. EXEMPLO 211 N- (2-t-Butil- 5-Γ 7-ciclo-hexil-2-íhidroximetiLheptill -fenil 1-2-( 9H-xanten-9-il~)acetamida (Composto No. 1-19821
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 209, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(7-ciclo-hexil-2-benziloximetil-l-heptenil)fe-nil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 99) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3396, 3269, 2923,2851, 1655, 1523, 1481, 1458, 1256, 758. EXEMPLO 213 N-r2-t-Butil-5-( 4-ciclo-hexil-2-(hidroximetillbutin-fenill -2-(9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-1977)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 209, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-2-benziloximetil-l-butenil)fe-nil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação -270- 100) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 2922, 2851, 1655,1578,1560, 1524,1479, 1458,1419,1363,1255. EXEMPLO 214 N-í2-t-Butil-5-r4-ciclo-hexiloxi-2-(hidroximetil)butill-fenil) -2-( 9H-xanten-9-illacetamida (Composto No. 1-2186)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 98, l-benziloxi-4-ciclo-hexiloxi-2-butanona (preparada tal como descrito na Preparação 37) foi submetida a Reacção de Wittig. O produto resultante foi, em seguida, feito reagir de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 209, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm&quot;1: 3260, 1653, 1522, 1480, 1459, 1364, 1256, 1096, 1034, 760. EXEMPLO 215 N-r2-t-Butil-5-(4-ciclo-hexiloxi-3-hidroxibutil)-fenil1-2-(9H-xanten-9-iPacetamida (Composto No. 1-2387)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, -271 - mas utilizando N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexiloxi-3-t-butildimetilsililoxibutil)fenil]--2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 11) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 3270, 2932, 1655, 1522, 1481, 1458, 1256, 1118, 1096, 760. EXEMPLO 216 N-r2-t-Butil-5-(5-ciclo-hexiloxi-3-benziloxi-l-penteniD-fenill-2-('9H-xanten-9-il,)acetaniida (Composto No. 1-19451
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 98, mas utilizando l-benziloxi-4-ciclo-hexiloxibutanal (preparado tal como descrito na Preparação 38) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm&quot;1: 1655, 1520, 1480, 1459, 1364, 1256, 1096, 758. EXEMPLO 217 N- Γ 2-t-Butil-5-( 5-ciclo-hexiloxi-3-hidroxipentilV fenil1-2-('9H-xanten-9-illacetamida (Composto No. 1-23901
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 209, N-[2-t-butil-5-(5-ciclo-hexiloxi-3-benziloxi-l-pentenil)fenil]-2-(9H-xanten--9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 216) foi reduzida, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm&quot;1: 3250,1655, 1522, 1480, 1459, 1364,1256,1190, 1094, 758. EXEMPLO 218 N-r2-t-Butil-5-(4-ciclo-hexilmetiloxi-3-hidroxibutilV fenill-2-(9H-xanten-9-iDacetamida (Composto No. 1-2388) e N-l2-t-butil-5-[3-ciclo-hexilmetiloxi-3-(hidroximetilípropill-fenil I -2-( 9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-2189) 1 4 μΐ de eterato de trifluoreto de boro foram adicionados a uma solução de 73 mg (0,165 mmol) de N-[2-t-butil-5-[2-(oxiran-2-il)etil]-2--(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 39) e 41 mg (0,359 mmol) de ciclo-hexilmetanol em 2 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas e 40 minutos. Ao fim deste tempo, ela foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida. O óleo incolor deste modo obtido como resíduo foi dissolvido em 2 ml de acetato de etilo. 0,2 ml de piridina e 0,1 ml de anidrido acético foram adicionados à solução, e a mistura resultante foi deixada repousar durante 45 minutos. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com acetato de etilo, e a mistura diluída foi lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografía de coluna através de 10 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:3 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 62 mg (rendimento de 63%) de um mistura de derivados acetilo compreendendo o Composto No. 1-2388 e o Composto No. 1-2189, sob a forma de um material gomoso. (ii) 15 mg (0,28 mmol) de metóxido de sódio foram adicionados a uma solução de 72 mg (0,12 mmol) da mistura de produtos obtida tal como descrito anteriormente no passo (i) em 2 ml de metanol, e a mistura resultante foi agitada a 50°C durante 70 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi diluído com acetato de etilo. A mistura diluída foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografía de coluna através de 40 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 2:3 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar uma mistura compreendendo um composto menos polar que era o Composto No. 1-2388 e um composto mais polar que era o Composto No. 1-2189. A mistura foi separada e purificada por meio de cromatografía de coluna sob as mesmas condições que anteriormente, de modo a originar 44 mg (rendimento de 66%) do Composto No. 1-2388 e 20 mg (rendimento de 30%) do Composto No. 1-2189 (não um composto do presente invento), respectivamente, ambos sob a forma de materiais gomosos.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: -274- (Composto No. 1-2388) 3390, 3270, 1653, 1522, 1480, 1458, 1256, 1121, 909, 758; (Composto No. 1-2189) 3400, 3270, 1653, 1522, 1480, 1458, 1256, 1117, 909, 758. EXEMPLO 219 N-í2-t-Butil-5-r4-(2-ciclo-hexiletoxi)-3-hidroxibutill-fenill -2-(9H-xanten-9-illacetamida fComposto No. 1-2389)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 218, mas utilizando 2-ciclo-hexiletanol como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material vítreo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3270, 1655, 1522, 1480, 1459, 1256, 1094, 758. EXEMPLO 220
Hidrocloreto de L-aspartato de q-(S)-l-(2-j4-t-butil-3-Γ2-(9H-xanten--9-il)acetamido^ fenil 1 etiP-2-ciclo-hexiletilo (Composto No. 1-1548)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25, mas utilizando o sal de dicloro-hexilamina de N-t-butoxicarbonil-L-aspartato de α-t-butilo e (S)-N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xan-ten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 102) como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nesse Exemplo, foi -275- obtida a base livre correspondente ao composto em epígrafe. Foram adicionados 3 ml de uma solução 4N de cloreto de hidrogénio em dioxano a 292 mg (0,366 mmol) da base livre, e a mistura resultante foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 20 horas. Ao fim deste tempo, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e foram obtidos 198 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3240, 1746, 1651, 1518, 1482, 1459, 1254, 909, 760. EXEMPLO 221
Di-hidrocloreto de éster de a-(Sl-1 -(2-14-t-butil-3-Γ2-(9H-xanten--9-il)acetamidolfenil I etil)-2-ciclo-hexiletilo de L-lisina (Composto No. 1-1549)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25, mas utilizando o sal de diciclo-hexilamina de N,N|-di-t-butoxicarbonil-L-li-sina e (S)-N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)-acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 102) como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nesse Exemplo, foi obtido um derivado éster de L-lisina. Este foi desprotegido de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 220, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3420, 1740, 1642, 1526, 1482, 1457, 1256, 760. EXEMPLO 222
Hidrocloreto de éster de a-(S)-l-(2-{4-t-butil-3-r2-(9H-xanten-9-ifl-acetamidol fenil I etill-2-ciclo-hexiletilo de υ-L-Glutamina (Composto No. 1-1550)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xan-ten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 12) e N-benziloxi-carbonil-L-glutamato de α-benzilo, foi obtido um derivado glutamato. 293 mg (0,333 mmol) deste derivado glutamato foram dissolvidos em 10 ml de metanol, e, em seguida, 0,88 ml de uma solução preparada por meio de diluição de uma solução 4N de cloreto de hidrogénio em dioxano com metanol até dez vezes o seu volume original. A mistura resultante foi vigorosamente agitada numa atmosfera de hidrogénio e na presença de 60 mg de paládio a 10% p/p sobre carvão vegetal durante 1 hora. Ao fim deste tempo, o catalisador foi separado por filtração e lavado com metanol. O filtrado e as lavagens foram combinados e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar 220 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3230, 1732, 1651, 1520, 1480, 1458, 1418, 1256, 758. EXEMPLO 223
Carboximetiltioacetato de q-l-(2-(4-t-butil-3-r2-(9H-xanten-9--iDacetamido]fenil)etil)-2-ciclo-hexiletilo (Composto No. 1-15511
Uma solução de 200 mg de N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-{9- -277- -[(benziloxicarbonil)metiltio]acetoxi}butil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 40) em 10 ml de metanol foi misturada com 0,44 ml de ácido fórmico, e a mistura resultante foi vigorosamente agitada enquanto se aquecia a 50°C durante 3 horas na presença de 200 mg de negro de paládio. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi, em seguida, filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada) e o catalisador foi lavado com metanol. O filtrado e as lavagens foram combinados e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 10 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de cloreto de metileno e metanol variando desde 100:5 até 100:15 em volume como eluente, de modo a originar 121 mg (rendimento de 69%) do composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm*1: 2923, 1726, 1652, 1602, 1577, 1481, 1458, 1416, 1256, 760. EXEMPLO 224
Sal de sódio de carboximetiltioacetato de a-l-(2-{4-t-butil-3-(2-9H-xan-ten-9-illacetamidolfenilletil)-2-ciclo-hexiletilo (Composto No. 1-15521
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando carboximetiltioacetato de a-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]fenil}etil)-2-ciclo-hexiletilo (preparado tal como descrito no Exemplo 223) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2923, 1722, 1641, 1602, 1481, 1457, 1393, 1292, 1257, 760. EXEMPLO 225
Carboximetilsulfonilacetato de a-l-f2-l4-t-butil-3-í2-(9H-xanten--9-il)acetamidolfenilletilV2-ciclo-hexiletilo (Composto No. 1-1553)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 223, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-{2-[(benziloxicarbonil)metil-sulfonil]acetoxi}butil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 41), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2925, 1733, 1633, 1480, 1458, 1398, 1320, 1255, 760. EXEMPLO 226
Sal de sódio de carboximetilsulfonilacetato de a-l-(2-(4-t-butil-3-12-(9H-xan-ten-9-illacetamidolfeniUetil)-2-ciclo-hexiletilo (Composto No. 1-1554)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando carboximetilsulfonilacetato de a-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten--9-il)acetamido] fenil} etil)-2-ciclo-hexiletilo (preparado tal como descrito no Exemplo 225) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2924, 1732, 1641, 1480,1458,1383,1318,1256,760. EXEMPLO 227
Carboximetilsulfmilacetato de a-l-(2-(4-t-butil-3-r2-(9H-xanten--9-il)acetamidolfeniUetilV2-ciclo-hexiletilo (Composto No. 1-1555)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 223, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-{2-[(benziloxicarbonil)metil-sulfinil]acetoxi}butil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 41) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2923, 1729, 1605, 1481, 1458, 1414, 1385, 1298, 1256, 1034, 760. EXEMPLO 228
Sal de sódio de carboximetilsulfmilacetato de a-l-(2-(4-t-butil-3-r2-(9H--xanten-9-il)acetamidolfenilletilV2-ciclo-hexiletilo (Composto No. 1-1556)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando carboximetilsulfmilacetato de a-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten--9-il)acetamido]fenil}etil)-2-ciclo-hexiletilo (preparado tal como descrito no -280-
Exemplo 227), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2852, 1727, 1640, 1615, 1481, 1458,1384, 1295, 1257, 1033, 760. EXEMPLO 229 4-(Morfolinometil)benzoato de a-l-(2-(4-t-butil-3-r2-(9H-xanten--9-il)acetamidol fenil 1 etil)-2-ciclo-hexiletilo (Composto No. 1-1557)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xan-ten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 12) e ácido 4-mor-folinometilbenzóico como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 123-125°C (depois de recristalização a partir de éter di-isopropílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1713, 1650, 1480,1457,1274, 1258, 1116, 1097, 869, 758. EXEMPLO 230 N-r2-t-Butil-5-(3-carboximetoxicarboniloxi-4-ciclo-hexilbutilI-fenill -2-( 9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-1558)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 79, foi desbenzilada N- {2-t-butil-5-[3-(benziloxicarbonil)metoxicarboniloxi-4-ciclo--hexilbutil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 42), de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 143-145°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2924, 2852, 1745, 1629, 1481,1458,1366,1255,1118,1097, 760. EXEMPLO 231
Sal de sódio de N-r2-t-butil-5-(3-carboximetoxicarboniloxi-4--ciclo-hexilbutil') fenil-2-f 9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-15591
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(3-carboximetoxicarboniloxi-4-ciclo-hexilbutil)fe-nil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 230) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um pó.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2924, 2852, 1742, 1626, 1577, 1518, 1481, 1458, 1423, 1257, 760. EXEMPLO 232 N-(2-t-Butil-5-r3-(4-carboximetilfenoxi)carboniloxi-4-ciclo--hexilbutil')fenil1-2-(9H-xanten-9-illacetamida (Composto No. 1-1560)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação -282- 42, mas utilizando 4-(benziloxicarbonil)metilfenol e N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil--3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 12) como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nesse Exemplo, foi obtido um derivado carbonato. Este foi, em seguida, desbenzilado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 79, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2924, 2853, 1757, 1710, 1509, 1481, 1458, 1255, 1218, 1193. EXEMPLO 233
Sal de sódio de N-(2-t-butil-5-r3-(4-carboximetilfenoxilcarboniloxi--4-ciclo-hexilbutil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-1561)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando N- {2-t-butil-5-[3-(4-carboximetilfenoxi)carboniloxi-4-ciclo-hexil-butil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 232) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um pó.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2924, 2852, 1756, 1657, 1600, 1577, 1509, 1481, 1458, 1256, 1217, 1198. EXEMPLO 234 N-i2-t-Butil-5-r3-n-carboxietoxi')carboniloxi-4-ciclo--hexilbutill fenil } -2-( 9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-1562)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação
42, mas utilizando L-lactato de benzilo e N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxi-butil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 12) como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nesse Exemplo, foi obtido um derivado carbonato. Este foi, em seguida, desbenzilado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 79, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm-1: 1744, 1480, 1458, 1259, 761.
EXEMPLO 235
Sal de sódio de N-l2-t-butil-5-r3-(l-carboxietoxí)carboniloxi--4-ciclo-hexilbutill fenill-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-1563)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando N- {2-t-butil-5-[3-(l-carboxietoxi)carboniloxi-4-ciclo-hexilbutil]-fenil}-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 234) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um pó. -284-
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 3270, 1728, 1614, 1577, 1522, 1481, 1458, 1415, 1366, 1259. EXEMPLO 236 N-(2-t-Butil-5-r3-(5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-iDmetoxicarboniloxi-4--ciclo-hexilbutil] fenil I -2-( 9H-xanten-9-illacetamida (Composto No. 1-1564)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 42, mas utilizando álcool (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metílico e N-[2-t-bu-til-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 12) como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 1822, 1745, 1657, 1480, 1458, 1257, 1226, 788, 761. EXEMPLO 237
Hidrocloreto de N-(2-t-butil-5-í3-r2-(l-imidazoliDacetoxil-4-ciclo--hexilbutil 1 fenil)-2-( 9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-1565) 237 (i) N-(2-t-Butil-5-l3-r2-( 1 -imidazolinacetoxil-4-ciclo-hexilbutill feniB-2- -( 9H-xanten-9-il')acetamida
Uma suspensão compreendendo 422 mg (0,80 mmol) de N-[2-t- -butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 12), 311 mg (1,51 mmol) de diciclo--hexilcarbodi-imida, 142 μΐ (1,76 mmol) de piridina, 20 mg (0,16 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina e 156 mg (0,96 mmol) de hidrocloreto de ácido 2-(l-imidazolil)acético em 10 ml de cloreto de metileno foi agitada durante 3 dias. Ao fim deste tempo, os materiais insolúveis foram separados por filtração, e o filtrado foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, depois do que ele foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 75 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:4 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 507 mg (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe, sob a forma de um material incolor semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2926, 2853, 1748, 1655, 1510, 1480, 1458, 1256, 1080, 758, 731. 237 (ii) Hidrocloreto de N-(2-t-butil-5-í3-r2-n-imidazolillacetoxil-4-ciclo-hexil-butillfenilV2-19H-xanten-9-il)acetamida 200 μΐ de uma solução de cloreto de hidrogénio 4N em dioxano foram adicionados a uma solução de 339 mg (0,54 mmol) de N-(2-t-butil-5-{3--[2-( 1 -imidazolil)acetoxi]-4-ciclo-hexilbutil} fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida [preparada tal como descrito anteriormente no passo (i)] em 3 ml de éter dietílico, e os cristais que precipitaram foram recolhidos por meio de filtração e lavados com éter dietílico. Os cristais foram purificados por meio de cromatografia líquida de alta resolução através de ODS (120 A, φ 30 mm x 250 mm) utilizando uma mistura 3:1 em volume de acetonitrilo e água como eluente, de modo a originar um gel. Este gel foi cristalizado por meio de trituração com éter dietílico, de modo a originar 170 mg (rendimento de 85%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais incolores, que fundem a 125-133°C.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2924, 2853, 1746, 1655, 1576, 1522, 1482, 1459, 1258, 1230, 758. EXEMPLOS 238 a 243
Foi repetido o procedimento descrito na Preparação 25, excepto que foi utilizado como material de partida o composto correspondente preparado tal como descrito no Exemplo 213 ou 211, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nessa preparação, a fím de obter o derivado éster de benzilo correspondente, o qual foi, em seguida, desbenzilado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 79, a fim de proporcionar os compostos dos Exemplos 238, 240 e 242). Os compostos dos Exemplos 238, 240 e 242 foram, em seguida, convertidos nos seus sais de sódio seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70 (Exemplos 239, 241 e 243). Os detalhes são como apresentado na Tabela 10 que se segue. As abreviaturas são tal como previamente explicado. -287-
Tabela 10
Ex. No. n R3 R p.f. (solventes) Espectro de IV (KBr) (Comp. No.) °C (cm'1) 238 (1-2344) 2 tBu H Espuma 239 (1-2359) 2 tBu Na Espuma 2924,2851, 1736, 1718, 1655, 1608, 1524, 1479, 1458, 1419, 1254, 1165 2922, 2851, 1726, 1656, 1578, 1524, 1479, 1458, 1416, 1362, 1300, 1255, 1167 240 (1-2345) 3 tBu H Espuma 241 (1-2363) 3 tBu Na Espuma 242 (1-2347) 5 tBu H Espuma 243 (1-2365) 5 tBu Na Espuma 3270, 1734, 1715, 1636, 1480, 1459, 1254, 1167, 760, 733 3245, 1723, 1655, 1576, 1482, 1459, 1414, 1256, 1175, 758 2924,2852, 1737, 1713, 1651, 1481, 1458, 1254, 1166, 760 2923, 2852, 1729, 1657, 1578, 1481, 1458, 1417, 1255, 1189, 1167, 759 EXEMPLO 244 N-(2-t-Butil-5-(3-r2-(carboximetoxi)acetoxil-4-ciclo-hexil-butiUfenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-1566)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xan-ten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 12) e ácido 2-(ben-ziloxicarbonilmetoxi)acético como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nesse Exemplo, foi obtido um derivado éster de benzilo. Este foi, em seguida, desbenzilado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 79, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1:. 1744, 1652, 1480, 1458, 1253, 1217, 1142, 760. EXEMPLO 245
Sal de sódio de N-(2-t-butil-5-(3-r2-(carboximetoxi)acetoxil-4--ciclo-hexilbutill fenil)-2- (9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-15671
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando N-(2-t-butil-5- {3-[2-(carboximetoxi)acetoxi]-4-ciclo-hexilbutil}-fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 244) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nessa preparação, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um pó. -289-
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 3249, 1741, 1642, 1615, 1577, 1523, 1481, 1458, 1421, 1365, 1338, 1300, 1255, 1137. EXEMPLO 246
Hidrogenossuccinato de (S)-l-(2-(4-t-butil-3-r2-(9H-xanten--9-il)acetamidolfenilietilV4-ciclo-hexilbutilo ('Composto No. 1-1127)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25, mas utilizando (S)-N-[2-t-butil-5-(6-ciclo-hexil-3-hidroxi-hexil)fenil]-2-(9H--xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 189) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido um derivado éster de benzilo. Este foi desbenzilado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 79, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 1732, 1713, 1656, 1480, 1458, 1253, 1167, 760. EXEMPLO 247 (SV 1-(2-1 4-t-Butil-3 -12-( 9H-xanten-9-il)acetamido1 fenil 1 -etil)-4-ciclo-hexilbutil-succinato de sódio (Composto No. 1-1120)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenossuccinato de (S)-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]fenil}etil)-4-ciclo-hexilbutilo (preparado tal como descrito no Exemplo 246) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utiliza- -290- da nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um pó.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3270, 1726, 1656, 1578, 1524, 1481, 1458, 1415, 1365, 1301, 1256. EXEMPLO 248
Hidrogenossuccinato de (Ryi-(2-(4-t-butil-3-r2-(9H-xanten--9-iLacetamidolfeniHetill-4-ciclo-hexilbutilo (Composto No. 1-1127)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 79, benzil-succinato de (R)-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetamido]fenil}-etil)-2-ciclo-hexiletilo (preparado tal como descrito na Preparação 25) foi desben-zilado, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1733, 1713, 1655, 1480, 1458, 1253, 1166, 760. EXEMPLO 249 (R)-l-(2-(4-t-Butil-3-r2-(9H-xanten-9-iDacetamido1fenill-etil)-4-ciclo-hexilbutil-succinato de sódio (Composto No. 1-1120)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenossuccinato de (R)-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]fenil}etil]-4-ciclo-hexilbutilo (preparado tal como descrito no Exemplo 248) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utiliza- -291 - da nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um pó.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm’1: 3270, 1728, 1656, 1577, 1523, 1481, 1458, 1416, 1365, 1301, 1255. EXEMPLO 250
Hidrogenossuccinato de (Sl-l-(2-f4-t-butil-3-r2-(9H-xanten--9-il)acetamido] fenil I etilV5-ciclo-hexilpentilo (Composto No. 1-11361
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25, mas utilizando (S)-N-[2-t-butil-5-(7-ciclo-hexil-3-hidroxi-heptil)fenil]-2-(9H--xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 191) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido um derivado éster de benzilo. Este foi, em seguida, desbenzilado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 79, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 93-95°C (depois de recristalização a partir de hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm’1: 1732, 1713, 1610, 1480, 1458, 1252, 1166, 760. EXEMPLO 251 (SM-(2-(4-t-Butil-3-r2-(9H-xanten-9-iDacetamidolfenili-etil)-5-ciclo-hexilpentil-succinato de sódio (Composto No. 1-11291
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, -292- mas utilizando hidrogenossuccinato de (S)-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]fenil}etil)-5-ciclo-hexilpentilo (preparado tal como descrito no Exemplo 250) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um pó.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 3274, 1726, 1656, 1578, 1523, 1481, 1458, 1416, 1365, 1300, 1256. EXEMPLO 252
Hidrogenossuccinato de (R)-l-(2-j4-t-butil-3-r2-(9H-xanten--9-il)acetamidolfenilletilV5-ciclo-hexilpentilo (Composto No. 1-1136)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25, mas utilizando (R)-N-[2-t-butil-5-(7-ciclo-hexil-3-hidroxi-heptil)fenil]-2-(9H--xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 192) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nessa preparação, foi obtido um derivado éster de benzilo. Este foi desbenzilado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 79, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 95-97°C (depois de recristalização a partir de hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 1732, 1712, 1627, 1480, 1457, 1251, 1221, 1165, 752. EXEMPLO 253 (RV 1-(2-( 4-t-Butil-3-r2-( 9H-xanten-9-il)acetamidolfenill -etil)-5-ciclo-hexilpentil-succinato de sódio (Composto. No. 1-1129)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando hidrogenossuccinato de (R)-l-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]fenil}etil)-5-ciclo-hexilpentilo (preparado tal como descrito no Exemplo 252) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um pó.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm’1: 3273, 1727, 1656, 1578, 1523, 1481, 1458, 1416,1365, 1300,1255. EXEMPLO 254 N-(2-t-Butil-5-r3-(4-carboximetilbenzoiloxi)-4-ciclo-hexilbutiH-fenil }-2-( 9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-1568)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 79, N-(2-t-butil-5-{3-[(4-benziloxicarbonilmetil)benzoiloxi]-4-ciclo-hexilbutil}fe-nil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 44) foi desbenzilada, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2924, 2853, -294- 1713, 1639, 1612, 1578, 1522, 1458, 1418, 1365, 1275, 1255, 1180, 1117.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,81-2,06 (15H, multipleto); 1,13 (9H, singuleto); 2,29-2,45 (4/3H, multipleto); 2,58-2,76 (8/3H, multipleto); 3,72 (2H, singuleto); 4,72 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 5,23-5,38 (1H, multipleto); 6,88-7,45 (13H, multipleto); 8,00 (2H, dupleto, J = 8 Hz). EXEMPLO 255
Sal de sódio de N-(2-t-butil-5-r3-(4-carboximeti1benzoiloxiV4-ciclo--hexilbutill fenil 1-2-( 9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-15691
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando N-{2-t-butil-5-[3-(4-carboximetilbenzoiloxi)-4-ciclo-hexilbutil]fe-nil}-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 254) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2923, 2852, 1713, 1657, 1602 , 1577, 1480, 1458, 1387, 1274, 1256, 1117, 1107, 1097.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,67-2,68 (19H, multipleto); 1,03 (3H, singuleto); 1,08 (6H, singuleto); 3,37 (2H, singuleto); 4,60 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 5,10-5,26 (1H, multipleto); 6,76-7,33 (13H, multipleto); 7,66 (2/3H, dupleto, J = 8 Hz); 7,84 (4/3H, dupleto, J = 8 Hz). EXEMPLO 256 N-12-t-Butil-5-r3-f4-carboxifeniloxicarboniloxi)-4-ciclo-hexilbutil1-fenil) -2-( 9H-xanten-9-iDacetamida (Composto No. 1-1570Ί
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 42, N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetam-ida (preparada tal como descrito no Exemplo 12) foi feita reagir com 4-hidroxi-benzoato de difenilmetilo, a fim de obter um derivado carbonato. 624 mg do derivado deste modo obtido foram dissolvidos em 5 ml de cloreto de metileno, e 1 ml de anisole e 5 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados à solução resultante. A mistura deste modo obtida foi, em seguida, deixada repousar durante 1 hora, depois do que o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado por meio de trituração com a mistura de hexano e éter di-isopropílico. Os cristais foram recolhidos por meio de filtração e, em seguida, recristalizados a partir de éter di-isopropílico, de modo a originar 403 mg (rendimento de 80%) do composto em epígrafe, que fundem a 139-141°C.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 1759, 1715, 1694, 1641, 1605, 1577, 1508, 1481, 1458, 1422, 1366, 1257, 1215. EXEMPLO 257
Sal de sódio de N-l2-t-Buti1-5-r3-(4-carboxifeniloxicarboniloxiV4-ciclo--hexilbutillfenil 1 -2-(9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No, 1-1571)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, -296- mas utilizando N- {2-t-butil-5-[3-(4-carboxifeniloxicarboniloxi)-4-ciclo-hexilbu-til]fenil}-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 256) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um pó.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 3404, 1758, 1658,1608, 1566,1481,1458,1397, 1212, 1162, 1096. EXEMPLO 261 N-í2-t-Butil-5-(4-ciclo-hexil-3-IY4-carboxifenir)carboniloxi1-butil I fenilV2-( 9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-1573)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 79, mas utilizando N-(2-t-butil-5- {4-ciclo-hexil-3-[(4-benziloxicarbonilfenil)carbo-niloxi]butil}fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2923, 1718, 1699, 1650, 1481, 1458, 1410, 1256, 1118, 760. EXEMPLO 262
Sal de sódio de N-(2-t-butil-5-{4-ciclo-hexil-3-r(4-carboxife-nillcarboniloxilbutil I fenill-2-ί 9H-xanten-9-il)acetamida (Composto No. 1-15741
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, -297-
mas utilizando N-(2-t-butil-5- {4-ciclo-hexil-3-[(4-carboxifenil)carboniloxi]bu-til}fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 261) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um pó.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2923, 1715, 1602,1481,1458, 1397,1273,1259,1117, 760, 742. EXEMPLO 263 N-(2-t-Butil-5-(7-ciclo-hexil-3-í2-(carboximetoxi)acetoxi1-heptil 1 fenil)-2 -( 9H-xanten-9 -ill acetamida (Composto No. 1-1932)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 79, mas utilizando N-(2-t-butil-5- {7-ciclo-hexil-3-[2-(benziloxicarbonilmetoxi)aceto-xi]heptil}fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um pó.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm’1: 1727, 1655, 1649, 1578, 1522, 1482, 1459, 1420, 1256, 1138, 758. EXEMPLO 264
Sal de sódio de N-(2-t-Butil-5-(7-ciclo-hexil-3-r2-carboxime-toxilacetoxilheptilIfenil)-2-(9H-xanten-9-illacetamida (Composto No. 1-1933)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, -298- mas utilizando N-(2-t-butil-5- {7-ciclo-hexil-3-[2-(carboximetoxi)acetoxi]heptil} -fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 263) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um pó.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1740, 1651, 1611, 1518, 1256, 1140, 876, 759. EXEMPLO 267 N-(2-t-Butil-5- í 3-ciclo-hexil-3-r2-(carboximetoxi)acetoxil-nropiHfenil)-2-(9H-xanten-9-iDacetamida (Composto No. 1-18481
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 79, mas utilizando N-(2-t-butil-5- (3-ciclo-hexil-3-[2-(benziloxicarbonilmetoxi)ace-toxi]propil}fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 128-129°C (depois de recristalização a partir de éter di-isopropílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3292, 1750, 1656, 1481, 1458, 1255,1215, 1139, 760. -299- EXEMPLO 268
Sal de sódio de N-(2-t-butil-5-(3-ciclo-hexil-3-r2-(carboxime- toxilacetoxilpropil \ fenill-2-Γ 9H-xanten-9-illacetamida (Composto No. 1-1849)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 70, mas utilizando N-(2-t-butil-5-{3-ciclo-hexil-3-[2-(carboximetoxi)acetoxi]propil}-fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 267) como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3419, 3278, 1741, 1651, 1614, 1481, 1458, 1421, 1256, 1222,1138, 760. PREPARAÇÃO 1 2 - Γ(3 -hidroxipropoxilmetill -6-metiltio-1 -nitrobenzeno l(í) 2-Mesiloxietil-6-metiltio-1 -nitrobenzeno 76 mg (0,66 mmol) cloreto de mesilo e, em seguida, 69 mg (0,68 mmol) de trietilamina foram adicionados a 5 ml de uma solução em cloreto de metileno contendo 100 mg (0,50 mmol) de 2-hidroximetil-6-metiltio-l-nitrobenzeno, num banho de gelo. A mistura foi agitada à temperatura do banho de gelo durante 1 hora e 15 minutos. Ao fim deste tempo, foi adicionada água à mistura reaccional, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi separado e lavado com ácido clorídrico aquoso 2N e, em seguida, -300- com água. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, a fim de obter o composto em epígrafe. Este produto foi utilizado para o passo seguinte sem purificação. 1 (11) 2- í(3 -hidroxipropoxilmetill -6-metiltio-1 -nitrobenzeno 33 mg (0,76 mmol) de hidreto de sódio (sob a forma de uma suspensão a 55% p/p em óleo mineral) foram lavados duas vezes com hexano, e, em seguida, foi adicionado 1 ml de dimetilformamida à suspensão. A suspensão resultante foi arrefecida num banho de gelo, e, em seguida, foram adicionados 0,8 ml (11 mmol) de 1,3-propanodiol. A mistura foi, em seguida, agitada durante 30 minutos a esta temperatura e, em seguida, durante 30 minutos à temperatura ambiente. 1 ml de uma solução em dimetilformamida contendo a totalidade do 2-mesiloximetil-6-metiltio-l-nitrobenzeno preparado tal como descrito anterior-mente no passo (i) foi, em seguida, adicionado à solução resultante, enquanto se arrefecia com gelo, e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura do arrefecimento com gelo e, em seguida, durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Ao fim deste tempo, foi adicionada água à solução reaccional, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavada com água várias vezes, e, em seguida, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 10 g de gel de sílica utilizando misturas de cloreto de metileno e acetato de etilo em proporções variando desde 10:1 até 8:1 em volume como eluente, a fim de obter 95 mg (rendimento de 74%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13), vmax cm'1: 3530, 1590, 1525, 1357.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 60 MHz), δ ppm: 1,83 (2H, quinteto, J = 6 Hz); 2,46 (3H, singuleto); 3,61 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 3,73 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 4,57 (2H, singuleto); 7,25-7,6 (3H, multipleto). PREPARAÇÃO 2 2- IY3 -t-Butildimetilsililoxipropoxi)metill-2-metiltio-1 -nitrobenzeno 927 mg (6,15 mmol) de cloreto de t-butildimetilsilililo, 622 mg (6,15 mmol) de trietilamina e 60 mg (0,49 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piri-dina foram adicionados a 20 ml de uma solução em cloreto de metileno contendo 1,044 g (4,06 mmol) de 2-[(3-hidroxipropoxi)metil]-6-metiltio-l-nitrobenzeno (preparado tal como descrito na Preparação 1). A mistura foi, em seguida, agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Ao fim deste tempo, a solução reaccional foi diluída com cloreto de metileno, e lavada com ácido clorídrico aquoso diluído e, em seguida, com água. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 40 g de gel de sílica. A eluição com misturas de cloreto de metileno e hexano variando desde 1:1,5 até 1:1 em volume proporcionou 1,26 g (rendimento de 83%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13), vmax cm'1: 1590, 1527, 1358.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 60 MHz), δ ppm: 0,04 (6H, singuleto); 0,88 (9H, singuleto); 1,78 (2H, quinteto, J = 6 Hz); 2,46 (3H, singuleto); 3,53 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 3,68 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 4,54 (2H, singuleto); 7,25-7,5 (3H, multipleto). PREPARACAO 3 N-í2-r('3-t-ButildimetilsililoxÍDropoxi)metil1-6-metil- tiofenill-2-(9H-xanten-9-illacetamida 3(i) 2-rO-t-Butildimetilsililoxipropoxí)metill-6-metiltioanilina 3,53 g (54 mmol) de zinco e 0,5 ml de ácido acético foram adicionados a 20 ml de uma solução metanólica contendo 1,25 g (3,37 mmol) de 2- [(3-t-butildimetilsililoxipropoxi)metil] -2-metiltio-1 -nitrobenzeno (preparado tal como descrito na Preparação 2), num banho de gelo. A mistura foi, em seguida, agitada durante 50 minutos, depois do que ela foi diluída com acetato de etilo. A mistura foi, em seguida, filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada). O material insolúvel foi lavado com acetato de etilo. O filtrado e as lavagens foram combinados, condensados por meio de evaporação sob pressão reduzida até cerca de 5 ml, e diluídos novamente com acetato de etilo; foi, em seguida, adicionada uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. O composto desejado foi distribuído entre o solvente orgânico e a solução de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica contendo um precipitado e a camada aquosa foram filtradas, utilizando novamente um adjuvante de filtração de Celite, e o material insolúvel foi lavado com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, a fim de obter 1,10 g (rendimento de 96%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 60 MHz), δ ppm: 0,04 (6H, singuleto); 0,88 (9H, singuleto); 1,89 (2H, quinteto, J = 6 Hz); 2,31 - 303 - (3Η, singuleto); 3,51 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 3,68 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 4,48 (2H, singuleto); 4,9 (2H, singuleto largo); 6,60 (1H, tripleto, J = 7,5 Hz); 6,98 (1H, dupleto de dupletos, J = 7,5 &amp; 1,5 Hz); 7,35 (1H, dupleto de dupletos, J = 7,5 &amp; 1,5 Hz). 3(11) N-I2-IY3-t-Butildimetilsililoxipropoxi)metill -6-metiltiofenill-2-(9H-xanten--9-il)acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 21, a totalidade da 2-[(3-t-butildimetilsililoxipropoxi)metil]-6-metiltioanilina preparada tal como descrito anteriormente no passo (i) foi acilada, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 185,5-186°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de cloreto de metileno e metanol), num rendimento de 77%.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm&quot;1: 3263, 1648, 1517,1260, 1097.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 60 MHz), δ ppm: 0,01 (6H, singuleto); 0,84 (9H, singuleto); 1,67 (2H, quinteto, J = 6 Hz); 2,30 (3H, singuleto); 2,85 (2H, dupleto, J = 7 Hz); 3,28 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 3,63 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 4,09 (2H, singuleto); 4,72 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,9-7,5 (11H, multipleto). PREPARACAO 4 N- Γ2-IY3 -hidroxipronoxilmetill-6-metiltiofenill -2-( 9H-xanten-9-il)acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, N-{2-[(3-t-butildimetilsililoxipropoxi)metil]-6-metiltiofenil]-2-(9H-xanten-9-il)a cetamida (preparada tal como descrito na Preparação 3) foi desacilada, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 207°-208°C (depois de recristalização a partir de acetona), num rendimento quantitativo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3398, 1649, 1514, 1482, 1259.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,71 (2H, quinteto, J = 5,5 Hz); 1,86 (1H, tripleto, J = 5,5 Hz); 2,37 (3H, singuleto); 2,80 (2H, dupleto, J = 7 Hz); 3,32 (2H, tripleto, J = 5,5 Hz); 3,69 (2H, quarteto, J = 5,5 Hz); 4,09 (2H, singuleto); 4,73 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 7,0-7,5 (11H, multipleto). PREPARAÇÃO 5 5-Ciclo-heptil-3-oxovalerato de etilo 343 mg (2,12 mmol) de carbonildi-imidazole foram adicionados a 4 ml de uma solução em acetonitrilo contendo 300 mg (1,76 mmol) de ácido 3-ciclo-heptilpropiónico. A mistura foi, em seguida, agitada durante 1 hora a 40°C, a fim de preparar um éster activo.
Separadamente, 273 mg (1,06 mmol) de um complexo de brometo de magnésio com éter dietílico foram adicionados a 4 ml de uma suspensão em tetra-hidrofurano contendo 360 mg (2,12 mmol) de etil-malonato de potássio, num banho de gelo. A mistura foi, em seguida, agitada durante 1 hora à temperatura do banho de gelo e, em seguida, durante 1 hora à temperatura -305- ambiente. Ao fim deste tempo, a solução em acetonitrilo contendo o éster activo que tinha sido preparado tal como descrito anteriormente, foi adicionada gota a gota, à temperatura ambiente ao longo de um período de 5 minutos à suspensão resultante que continha o sal de magnésio do mono-éster de ácido malónico. Quando a adição gota a gota ficou completa a mistura foi agitada durante um período adicional de tempo de 1 hora a 60°C. A solução reaccional foi, em seguida, diluída com éter dietílico, e lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com ácido clorídrico aquoso diluído, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 20 g de gel de sílica. A eluição com cloreto de metileno sozinho proporcionou 367 mg (rendimento de 87%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (puro), vmax cm'1: 1733, 1710, 1305, 1230, 1030.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,06-1,73 (15H, multipleto); 1,28 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 2,54 (2H, tripleto, J = 7,5 Hz); 3,44 (2H, singuleto); 4,20 (2H, quarteto, J = 7 Hz). PREPARAÇÃO 6 2-t-Butil-5-(' 5-ciclo-heptil-3-oxopentilV 1 -nitrobenzeno 454 mg (4,06 mmol) t-butóxido de potássio foram adicionados a 10 ml de uma solução de tetra-hidrofurano contendo 1,00 g (4,16 mmol) de 5-ciclo-heptil-3-oxovalerato de etilo (preparado tal como descrito na Preparação 5). A mistura foi, em seguida, agitada durante 10 minutos a fim de preparar o sal de potássio correspondente. Foram adicionados 1,11 g (3,47 mmol) de 2-t-butil-5-iodometil-l-nitrobenzeno (preparado tal como descrito na Preparação 51) à mistura num banho de gelo, e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura do banho de gelo. A solução reaccional foi diluída com éter dietílico e lavada com água. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em 10 ml de etanol. Foram adicionados 1,73 ml de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio, e a mistura foi aquecida durante 4 horas sob refluxo. A mistura reaccional foi, em seguida, arrefecida num banho de gelo, foi adicionado ácido clorídrico aquoso concentrado suficiente para ajustar o seu pH até um valor de 5,0, e a mistura foi aquecida durante um período adicional de tempo de 2 horas sob refluxo. Ao fim deste tempo, a solução reaccional foi diluída com éter dietílico e lavada com água. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 70 g de gel de sílica. A eluição com uma mistura 2:1 em volume de cloreto de metileno e hexano proporcionou 850 mg (rendimento de 68%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (puro), vmax cm'1: 1703, 1525, 1362.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,06-1,23 (2H, multipleto); 1,25-1,71 (13H, multipleto); 1,38 (9H, singuleto); 2,39 (2H, tripleto, J = 7,5 Hz); 2,73 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 2,88 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 7,12 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 7,26 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 &amp; 8 Hz); 7,44 (1H, dupleto, J = 8 Hz). PREPARACAO 7 2-t-Butil-5-í5-ciclo-heptil-3-oxooentillanilina 3,08 g (47,1 mmol) de pó de zinco e, em seguida, 0,32 ml de ácido acético foram adicionados a 16 ml de uma solução metanólica contendo 847 mg (2,36 mmol) de 2-t-butil-5-(5-ciclo-heptil-3-oxopentil)-l-nitrobenzeno (preparado tal como descrito na Preparação 6), num banho de gelo. A mistura foi, em seguida, agitada durante 1 hora. Ao fim deste tempo, foi adicionada uma quantidade suplementar de 0,32 ml de ácido acético, e a mistura foi agitada durante um período adicional de tempo de 1 hora. A mistura reaccional foi, em seguida, filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite. O material insolúvel foi lavado com acetato de etilo. O filtrado e as lavagens foram combinados, condensados até cerca de 10 ml por meio de evaporação sob pressão reduzida, e diluídos com acetato de etilo a fim de distribuir o composto desejado entre o solvente orgânico e água. A fim de remover o material insolúvel, a solução foi filtrada utilizando novamente um adjuvante de filtração de Celite e o material insolúvel foi lavado novamente com acetato de etilo. A camada orgânica foi combinada com as lavagens e lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, com água. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, a fim de obter 789 mg (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (puro), vmax cm'1: 3490, 3375, 1702, 1618, 1419.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,05-1,22 (2H, multipleto); 1,23-1,71 (13H, multipleto); 1,39 (9H, singuleto); -308 - 2,39 (2Η, tripleto, J = 7,5 Hz); 2,65-2,81 (4H, multipleto); 3,65-3,83 (2H, singuleto largo); 6,47 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 6,55 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 &amp; 8 Hz); 7,14 (1H, dupleto, J = 8 Hz). PREPARAÇÃO 8 l-r2-(4-MetilfeniDsulfbnil-2-metiltioetil1hexano 990 mg (22,7 mmol) de hidreto de sódio (sob a forma de uma suspensão a 55% p/p em óleo mineral) foram lavados duas vezes com hexano, e suspensos em 40 ml de dimetilformamida. Foram adicionados 4,35 g (20,1 mmol) de metiltiometil-p-tolil-sulfona a esta suspensão e, depois de 5 minutos, foram adicionados 3,1 ml (22,2 mmol) brometo de ciclo-hexilmetilo. A mistura foi deixada voltar até à temperatura ambiente, depois do que ela foi agitada durante 5 horas. Ao fim deste tempo, foi adicionada uma solução aquosa diluída de cloreto de amónio a fim de parar a reacção. A mistura reaccional foi, em seguida, extraída com éter dietílico, e o extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica. A eluição com uma mistura 1:3 em volume de acetato de etilo e hexano proporcionou 5,57 g (rendimento de 89%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 65-66°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de éter di-isopropílico e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm&quot;1: 1595, 1445, 1300, 1146, 1084, 961, 816, 760.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,74-1,34 (5H, multipleto); 1,46 (1H, dupleto de dupletos de dupletos, J = 3 &amp; 12 &amp; 13 Hz); 1,50-1,74 (6H, multipleto); 1,92 (1H, dupleto de dupletos de dupletos, J = 3 &amp; 9 &amp; 13 Hz); 2,23 (3H, singuleto); 2,46 (3H, singuleto); 3,75 (1H, dupleto de dupletos, J = 3 &amp; 12 Hz); 7,35 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,82 (2H, dupleto, J = 8 Hz). PREPARAÇÃO 9 2-t-Butil-5-(' 3-ciclo-hexi 1-2-oxopropilV 1 -nitrobenzeno 9(T) 2-t-Butil-5-r3-ciclo-hexil-2-í4-metilfenil)sulfonil-2-metiltiopropiri-l-nitro-benzeno 3,45 ml (5,52 mmol) de uma solução de butil-lítio 1,6M em hexano foram adicionados, gota a gota, ao longo de um período de 5 minutos a 10 ml de uma solução de tetra-hidrofurano contendo 1,73 g (5,52 mmol) de l-[2-(4-metil-fenil)sulfonil-2-metiltioetil]hexano (preparado tal como descrito na Preparação 8), mantido a -78°C. Depois de 15 minutos, foram adicionados, gota a gota, 12 ml de uma solução em dimetilformamida contendo 1,68 g (5,26 mmol) de 5-iodometil-2-t-butil-l-nitrobenzeno (preparado tal como descrito na Preparação 51). A mistura reaccional foi deixada voltar até à temperatura ambiente, depois do que ela foi agitada durante 1 hora e 20 minutos. Ao fim deste tempo, foi adicionada uma solução aquosa diluída de cloreto de amónio, a fim de parar a reacção. Foram adicionados água e éter dietílico, e o produto foi distribuído entre o solvente orgânico e água. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, a fim de obter o composto em epígrafe. Visto -310- que este composto era instável, contudo, ele foi utilizado para o passo seguinte sem purificação. 9 (ri) 2-t-Butil-5-(3-ciclo-hexil-2-oxopropil)-l-nitrobenzeno A totalidade do 2-t-butil-5-[3-ciclo-hexil-2-(4-metilfenil)sulfonil-2--metiltiopropil]-l-nitrobenzeno preparado tal como descrito anteriormente no passo (i) foi dissolvida em 50 ml de metanol. Foram adicionados 5 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado, e a solução resultante foi aquecida durante 2 horas sob refluxo. Ao fim deste tempo, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em éter dietílico, e a solução foi lavada com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 150 g de gel de sílica. A eluição com uma mistura 1:5 em volume de acetato de etilo e hexano proporcionou 1,20 g (rendimento de 73%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm. 1717, 1532, 1449, 1370, 814.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,83-0,98 (2H, multipleto); 1,04-1,46 (3H, multipleto); 1,39 (9H, singuleto); 1,59-1,73 (5H, multipleto); 1,76-1,92 (1H, multipleto); 2,35 (2H, dupleto, J = 7 Hz); 3,67 (2H, singuleto); 7,14 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 7,26 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 &amp; 8 Hz); 7,50 (1H, dupleto, J = 8 Hz). PREPARACAO 10 5- j3-Ciclo-hexil-2-t-butildimetilsililoxipropil)-2-t-butil-1 -nitrobenzeno 1 0(T) 5-(3-Ciclo-hexil-2-hidroxipropil)-2-t-butil-1-nitrobenzeno
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22, mas utilizando 1,70 g (5,36 mmol) de 2-t-butil-5-(3-ciclo-hexil-2-oxopropil)-l--nitrobenzeno (preparado tal como descrito na Preparação 9), foram obtidos 1,74 g do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa. O produto foi utilizada para o passo seguinte sem purificação.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm’1: 3560, 3410, 1532, 1449, 1368, 812.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,80-1,04 (2H, multipleto); 1,07-1,55 (6H, multipleto); 1,39 (9H, singuleto); 1,61-1,83 (5H, multipleto); 2,64 (1H, dupleto de dupletos, J = 8 &amp; 14 Hz); 2,78 (1H, dupleto de dupletos, J = 4 &amp; 14 Hz); 3,89-4,00 (1H, multipleto); 7,18 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 7,30 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 &amp; 8 Hz); 7,47 (1H, dupleto, J = 8 Hz). 1 Oriri 5 -(3 -Ciclo-hexil-2-t-butildimetilsililoxipropilV2-t-butil-1 -nitrobenzeno 973 mg (6,46 mmol) de cloreto de t-butildimetilsilililo, 0,90 ml (6,46 mmol) de trietilamina e 67 mg (0,55 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piri-dina foram adicionados a 10 ml de uma solução em dimetilformamida contendo 1,74 g de 5-(3-ciclo-hexil-2-hidroxipropil)-2-t-butil-l-nitrobenzeno [preparado tal como descrito anteriormente no passo (i)]. A mistura foi, em seguida, agitada durante 1 hora e 20 minutos à temperatura ambiente, e, em seguida, durante 2,5 horas a 40°C. Ao fim deste tempo, a solução reaccional foi vertida em água e extraída com uma mistura 3:1 em volume de hexano e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico aquoso diluído, com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 75 g de gel de sílica. A eluição com uma mistura 1:9 em volume de éter dietílico e hexano proporcionou 2,22 g (rendimento de 96% referente aos 2 passos) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm’1: 1534, 1368, 1254, 1067, 835.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: -0,26 (3H, singuleto); -0,05 (3H, singuleto); 0,78-0,97 (2H, multipleto); 0,81 (9H, singuleto); 1,10-1,40 (6H, multipleto); 1,38 (9H, singuleto); 1,62-1,75 (5H, multipleto); 2,60 (1H, dupleto de dupletos, J = 7 &amp; 13 Hz); 2,78 (1H, dupleto de dupletos, J = 5 &amp; 13 Hz); 3,85-3,94 (1H, multipleto); 7,12 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 7,23 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 &amp; 8 Hz); 7,42 (1H, dupleto, J = 8 Hz). PREPARAÇÃO 11 N-F2-t-Butil-5-í3-ciclo-hexil-2-t-butildimetilsililoxipropiiy fenil1-2-f9H-xanten-9-il)acetamida 11(ϊ) 2-t-Butil-5-('3-ciclo-hexil-2-t-butildimetilsililoxipropil)anilina
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 7, mas utilizando 5-(3-ciclo-hexil-2-t-butildimetilsililoxipropil)-2-t-butil-l-nitro- benzeno (preparado tal como descrito na Preparação 10) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nessa preparação, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa. 11 (ii) N- Γ 2-t-Butil-5-( 3 -ciclo-hexil-2-t-butildimetilsililoxipropil)fenil1 -2-( 9H- -xanten-9-il)acetamida
Seguindo um procedimento de acilação semelhante ao descrito no Exemplo 21, mas utilizando 2-t-butil-5-(3-ciclo-hexil-2-t-butildimetilsililoxipro-pil)anilina [preparada tal como descrito anteriormente no passo (i)] como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 148-150°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de éter di-isopropílico e hexano). O rendimento de em ambos os passos foi quantitativo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm’1: 3232, 1641, 1533, 1482, 1458, 1256, 759.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: -0,37 (0,6H, singuleto); -0,20 (2,4H, singuleto); -0,10 (0,6H, singuleto); -0,02 (2,4H, singuleto); 0,75-0,97 (2H, multipleto); 0,78 (1,8H, singuleto); 0,82 (7,2H, singuleto); 1,06-1,47 (6H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 1,60-1,77 (5H, multipleto); 2,37-2,76 (4H, multipleto); 3,68-2,76 (0,2H, multipleto); 3,92 (0,8H, quinteto, J = 6 Hz); 4,75 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,90-7,41 (11H, multipleto). PREPARAÇÃO 12 2-t-Butil-5-hidroximetil-1 -nitrobenzeno 10 ml de uma solução de tetra-hidrofurano contendo 3,12 g (28,8 -314- mol) de cloroformato de etilo foram adicionados, gota a gota, ao longo de um período de 10 minutos a 60 ml de uma solução de tetra-hidrofurano contendo 6,0 g (26,9 mmol) de ácido 4-t-butil-3-nitrobenzóico e 3,12 g (30,9 mmol) de trietilamina, enquanto se arrefecia com gelo. A solução reaccional foi agitada durante 45 minutos a esta temperatura, depois do que ela foi filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite. O precipitado foi lavado com tetra-hidrofurano, e o filtrado e as lavagens foram combinados. A solução combinada foi, em seguida, adicionada, gota a gota, a uma solução mista que era composta de 40 ml de tetra-hidrofurano e 40 ml de água contendo 3,76 g (9,95 mmol) de boro-hidreto de sódio, ao longo de um período de 25 minutos, num banho de gelo. A mistura reaccional foi, em seguida, agitada durante 2 horas à temperatura do banho de gelo, depois do que ela foi condensada por meio de evaporação sob pressão reduzida. Foi, em seguida, removido tanto quanto possível do tetra-hidrofurano por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi distribuído entre éter dietílico e água. O produto foi extraído da camada aquosa com éter dietílico. A camada orgânicas foram combinadas e lavadas duas vezes com água e, em seguida, uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica. A eluição com misturas de acetato de etilo e hexano variando desde 20:80 até 30:70 em volume proporcionou 5,24 g (rendimento de 93%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,40 (9H, singuleto); 4,69 (2H, dupleto, J = 5 Hz); 7,33 (1H, singuleto); 7,41 (1H, dupleto, J = 9,5 Hz); 7,53 (1H, dupleto, J = 9,5 Hz). PREPARAÇÃO 13 2-t-Butil-5-(2-t-butildimetilsililoximetil)-1 -nitrobenzeno 4,15 g (27,5 mmol) de cloreto de t-butildimetilsilililo, 3,85 ml (27,6 mmol) de trietilamina e 815 mg (0,503 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina foram adicionados a 50 ml de uma solução em cloreto de metileno contendo 5,24 g (25,0 mmol) de 2-t-butil-5-hidroximetil-l-nitrobenzeno (preparado tal como descrito na Preparação 12), num banho de gelo. A mistura reaccional foi deixada voltar até à temperatura ambiente, depois do que ela foi agitada durante 40 minutos. Ao fim deste tempo, a solução reaccional foi diluída com uma mistura 1:1 em volume de hexano e éter dietílico, e lavada com água, com ácido clorídrico aquoso diluído, novamente com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica. A eluição com uma mistura 1:1 em volume de cloreto de metileno e hexano proporcionou 8,04 g (rendimento de 99%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,09 (6H, singuleto); 0,93 (9H, singuleto); 1,38 (9H, singuleto); 4,69 (2H, singuleto); 7,2-7,6 (3H, multipleto). PREPARAÇÃO 14 N-f2-t-Butil-5-hidroximetilfenil)-2-(9H-xanten-9-iDacetamida 14(i) 2-t-Butil-5-(t-butildimetilsililoximetil)anilina
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 7, mas utilizando 2-t-butil-5-(2-t-butildimetilsililoximetil)-l-nitrobenzeno (preparado tal como descrito na Preparação 13) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nessa preparação, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa num rendimento quantitativo. 14(ii) N- Γ 2-t-Butil- 5-(2-t-butildimetilsililoximetilf fenill-2-( gH-xanten-g-illace-tamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 21, mas utilizando 2-t-butil-5-(t-butildimetilsililoximetil)anilina [preparada tal como descrito anteriormente no passo (i)] como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais num rendimento de 84%. 14(iií) N-(2-Butil-5-hidroximetilfenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-t-butildimetilsililoximetil)fenil]-2-(9H-xanten-9--il)acetamida [preparada tal como descrito anteriormente no passo (ii)] como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 137-138°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano) num rendimento quantitativo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm&quot;1: 1664, 1541, 1478, 1460, 1250.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,17 (9H, singuleto); 2,41 (2/5H, dupleto largo, J = 7 Hz); 2,71 (8/5H, dupleto, J -317- = 7 Hz); 4,35-4,45 (2/5H, singuleto largo); 4,66 (8/5H, singuleto); 4,73 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 7,05-7,55 (11H, multipleto). PREPARAÇÃO 15 N-(2-t-Butil-5-formilfeniD-2-(9H-xanten-9-il)acetamida 1,24 g (3,08 mmol) de N-(2-t-butil-5-hidroximetilfenil)-2-(9H-xan-
ten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 14) foram adicionados a 12 ml de uma suspensão em cloreto de metileno contendo 1,06 g (4,92 mmol) de clorocromato de piridínio. A mistura foi, em seguida, agitada durante 1,75 horas. Ao fim deste tempo, a suspensão em reacção foi diluída com éter dietílico, filtrada através de uma coluna utilizando 50 ml de absorvente Florisil
(marca registada), e eluída com uma mistura 1:1 em volume de cloreto de metileno e éter dietílico. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 50 g de gel de sílica. A eluição com uma mistura 1:9 em volume de éter dietílico e cloreto de metileno proporcionou o composto em epígrafe contendo uma pequena quantidade de impurezas. Recristalização deste a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano proporcionou 442 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 172,5-174°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano). Os líquidos-mãe foram condensados e submetidos a cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica. A eluição com uma mistura 4:6 em volume de acetato de etilo e hexano proporcionou uma quantidade suplementar de 643 mg do composto em epígrafe. O rendimento total foi de 88%.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 1702, 1642, 1482, 1459, 1260, 760.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,21 (9H, singuleto); 2,74 (2H, dupleto, J = 7 Hz); 4,75 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 7,07-7,15 (4H, multipleto); 7,21-7,29 (2H, multipleto); 7,39 (2H, dupleto de dupletos, J = 2 &amp; 8 Hz); 7,49 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,66 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 &amp; 8 Hz); 8,08 (1H, singuleto largo); 9,98 (1H, singuleto). PREPARAÇÃO 16 N- Γ 2-t-Butil-5-( 2-etoxicarboniletenil)fenill-2-r 9H-xanten-9-iHacetamida 153 mg (3,51 mmol) de hidreto de sódio (sob a forma de uma suspensão a 55% p/p em óleo mineral) foram lavados duas vezes com hexano; foram, em seguida, adicionados 5 ml de dimetilformamida. A suspensão foi arrefecida num banho de gelo, e, em seguida, foi adicionado 1 ml de uma solução em dimetilformamida contendo 673 mg (3,00 mmol) de 2-dietoxifosforilacetato de etilo. Quando a formação de espuma terminou, a mistura reaccional foi agitada durante um período de tempo adicional de 40 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi, em seguida, arrefecida novamente num banho de gelo, e foi adicionado 1,0 g (2,5 mmol) de N-[2-t-butil-5-formilfenil-2-(9H-xanten-9-il)-acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 15) ao longo de um período de 5 minutos. A mistura foi agitada durante 20 minutos à temperatura do banho de gelo e durante 10 minutos à temperatura ambiente. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com éter dietílico, e lavada com ácido clorídrico aquoso diluído e com água, depois do que o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de cloreto de metileno, éter dietílico e hexano, de modo a proporcionar 804 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 180-181°C. Os líquidos-mãe foram condensados e a recristalização a partir da mesma mistura solvente proporcionou um período adicional de tempo de 263 mg do composto em epígrafe. Na totalidade, foram obtidos 1,067 g (rendimento de 90%) do composto em epígrafe.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3235, 1711, 1645,1523, 1480, 1458, 1257, 1176, 756.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,18 (9H, singuleto); 1,36 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 2,33-2,46 (0,4H, multipleto); 2,72 (1,6H, dupleto, J = 7 Hz); 4,28 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,42 (1H, dupleto, J = 16 Hz); 7,03-7,45 (10H, multipleto); 7,63 (1H, dupleto, J = 16 Hz); 7,70 (1H, singuleto). PREPARAÇÃO 17 N-r2-t-Butil-5-(2-etoxicarboniletilN)fenin-2-í9H-xanten-9-illacetamida
Seguindo um procedimento de redução catalítica semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-etoxicarboniletenil)fe-nil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 16) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe num rendimento de 95%, sob a forma de cristais, que fundem a 160,5-161,5°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de cloreto de metileno e éter dietílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3223, 1736, 1640, 1539, 1481, 1261, 1192, 760.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,16 (9Η, singuleto); 1,26 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 2,35-2,50 (1H, multipleto); 2,58-2,75 (3,5H, multipleto); 2,86-2,98 (1,5H, multipleto); 4,16 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,91-7,45 (11H, multipleto). PREPARAÇÃO 18 N-r2-t-Butil-5-(3-hidroxipropil)fenill-2-(9H-xanten-9-il)acetamida 5,96 ml (5,96 mmol) de uma solução 1,0M em hexano de hidreto de di-isobutilalumínio foram adicionados, gota a gota,, ao longo de um período de 10 minutos, a 14 ml de uma solução de tetra-hidrofurano contendo 702 mg (1,49 mmol) de N-[2-t-butil-5-(2-etoxicarboniletil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 17) que tinha sido previamente arrefecida a -78°C. A mistura foi agitada durante 75 minutos a esta temperatura e, em seguida, durante 45 minutos à temperatura ambiente. Ao fím deste tempo, a solução reaccional foi vertida dentro de uma mistura de ácido clorídrico aquoso diluído e gelo, e foi, em seguida, extraída com éter dietílico. O extracto orgânico foi lavado com água, e, em seguida, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 30 g de gel de sílica. A eluição com uma mistura 5:4 em volume de cloreto de metileno e acetato de etilo proporcionou 427 mg (rendimento de 67%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 185-186°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de cloreto de metileno e éter dietílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3417, 3212, 1659, 1530, 1481, 1457, 1254, 765, 757.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,16 (9Η, singuleto); 1,67-1,98 (2H, multipleto); 2,33-2,53 (1H, multipleto); 2,61-2,76 (3H, multipleto); 3,53-3,75 (2H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,92-7,46 (11H, multipleto). PREPARAÇÃO 19 N- Γ 2-t-Butil-5-( 3 -oxopropiDfenill-2-( 9H-xanten-9-iDacetamida 2 ml de uma solução em cloreto de metileno contendo 155 mg (1,98 mmol) de dimetilsulfóxido foram adicionados, gota a gota, ao longo de um período de 5 minutos a 2 ml de uma solução em cloreto de metileno contendo 126 mg (0,99 mmol) de cloreto de oxalilo que tinha sido previamente arrefecida a -78°C. A mistura foi, em seguida, agitada durante 5 minutos a esta temperatura, depois do que foram adicionados 15 ml de uma solução em cloreto de metileno contendo 354 mg (0,825 mmol) de N-[2-t-butil-5-(3-hidroxipropil)fenil]-2-(9H--xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 18), e a mistura foi agitada durante um período adicional de tempo de 15 minutos a esta temperatura. 501 mg (4,95 mmol) de trietilamina foram, em seguida, adicionados à mistura reaccional, a qual foi, em seguida, agitada durante 5 minutos à mesma temperatura. A mistura reaccional foi, em seguida, deixada voltar até à temperatura ambiente, depois do que ela foi diluída com éter dietílico, e lavada com ácido clorídrico aquoso diluído e, em seguida, com água. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografía de coluna através de 20 g de gel de sílica. A eluição com uma mistura 100:5 em volume de cloreto de metileno e acetato de etilo proporcionou 310 mg (rendimento de 88%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 176-177°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de cloreto de metileno e éter dietílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3230, 1729, 1641,1534,1481,1458,1260, 759.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,16 (9H, singuleto); 2,36-3,00 (6H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,92-7,45 (11H, multipleto); 9,84 (1H, singuleto). PREPARAÇÃO 21 Ácido 2-n-fenilciclopentillacético 21 (T) f1-F enií ciclopentillmetanol
Uma solução de 1,15 g (6,04 mmol) de ácido (1-fenilciclopentil)-carboxílico em 10 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada, gota a gota, ao longo de um período de 20 minutos a uma suspensão de 344 mg (9,06 mmol) de alumino-hidreto de lítio em 20 ml de tetra-hidrofurano, enquanto se arrefecia com gelo, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a 60°C. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi novamente arrefecida com gelo, e, em seguida, foram adicionados 0,3 ml de água, 10 ml de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio e 1 ml de água, nessa ordem, e a mistura resultante foi diluída com éter dietílico. O material gel branco que apareceu foi separado por filtração, e, em seguida, o filtrado foi lavado com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 50 g de gel de sílica, utilizando cloreto de metileno como eluente, de modo a originar 1,06 g (rendimento de 99%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais incolores.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3310, 2952, 2929, 2873, 1496, 1446, 1059, 1032, 766, 699, 567. 2l(ii) Metanossulfonato de Π-fenilciclopentiPmetilo 659 mg (6,07 mmol) de cloreto de metanossulfonilo e, em seguida, 838 μΐ (6,01 mmol) de trietilamina, foram adicionados, enquanto se arrefecia num banho de gelo-sal, a uma solução de 1,00 g (5,67 mmol) de (1-fenilciclo-pentil)metanol [preparado tal como descrito anteriormente no passo (i)] em 18 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com éter dietílico, e a mistura diluída foi lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação de modo a originar 1,44 g (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais incolores.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2959, 2943, 2874, 1337, 1180, 1166, 975, 960, 853, 845, 770, 750, 702, 526, 505. 21(in) Iodeto de 11-fenilciclopentiDmetilo 5,00 g (33,3 mmol) de iodeto de sódio foram adicionados a uma solução de 1,00 g (3,93 mmol) de metanossulfonato de (l-fenilciclopentil)metilo [preparado tal como descrito anteriormente no passo (ii)] em 10 ml metil-isobutil-cetona, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Ao fim deste tempo, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi partilhado entre éter dietílico e água. A fase orgânica foi lavada com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida.. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 50 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 em volume de cloreto de metileno e hexano como eluente, de modo a originar 504 mg (rendimento de 45%) do composto em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: 2956, 2872,1496, 1446, 1210, 1188, 760, 699, 546. 21fiv) 2-( 1 -Fenilciclopentillmetil-1.3-ditiano 720 μΐ de uma solução de butil-lítio 1,6M em hexano foram adicionados, gota a gota, a -78°C a uma solução de 126 mg (1,05 mmol) de 1,3-ditiano numa mistura de 1,5 ml de tetra-hidrofurano e 720 μΐ de triamida hexametilfosfórica, enquanto se agitava, e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos enquanto se arrefecia num banho de gelo-sal. Ao fim deste tempo, foi adicionada uma solução de 200 mg (0,699 mmol) de iodeto de 2-(l-fenilciclo-pentil)metilo [preparado tal como descrito anteriormente no passo (iii)] em 1 ml de tetra-hidrofurano, gota a gota, à mistura a -78°C. A mistura resultante foi, em seguida, agitada durante 20 minutos, enquanto se arrefecia num banho de gelo-sal. A fim de parar a reacção, foi, em seguida, adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional, a qual foi, em seguida, extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão - 325 - reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 15 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 3:2 em volume de hexano e cloreto de metileno como eluente, de modo a originar 100 mg (rendimento de 51%) do composto em epígrafe, sob a forma de um material incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,57-2,10 (12H, multipleto); 2,61-2,85 (4H, multipleto); 3,58 (1H, tripleto, J = 5,9 Hz); 7,18-7,37 (5H, multipleto). 21 (ν') 2-í 1 -Fenilciclopentillacetaldeído 263 mg (0,969 mmol) de cloreto mercúrico e 129 mg (1,29 mmol) de carbonato de cálcio foram adicionados a uma suspensão de 90 mg (0,323 mmol) de 2-(l-fenilciclopentil)metil-l,3-ditiano [preparado tal como descrito anteriormente no passo (iv)] numa mistura de 4 ml de acetonitrilo e 0,6 ml de água, e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 90°C. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi arrefecida e, em seguida, diluída com acetato de etilo. Os materiais insolúveis foram separados por filtração a partir da mistura diluída com a ajuda de Adjuvante de filtração de Celite (marca registada). O filtrado foi, em seguida, lavado com uma solução aquosa 1M de acetato de sódio, com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 5 g de gel de sílica, utilizando cloreto de metileno como eluente, de modo a originar 58,4 mg (rendimento de 96%) do composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,76-1,99 (8H, multipleto); 2,64 (2H, dupleto, J = 3,3 Hz); 7,18-7,34 (5H, multipleto); 9,43 (1H, tripleto, J = 3,3 Hz). 21 (vil Ácido 2-í 1 -fenilciclopentiDacético 1 ml de uma solução aquosa de 39 mg (0,402 mmol) de ácido sulfamico e, em seguida, 1 ml de uma solução aquosa de 37,6 mg (0,416 mmol) de cloreto de sódio, foram adicionados gota a gota, a uma solução de 58,4 mg (0,310 mmol) de 2-(l-fenilciclopentil)acetaldeído [preparado tal como descrito anteriormente no passo (v)] em 1 ml de t-butanol à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, depois do que ela foi extraída com cloreto de metileno. O extracto foi lavado com água e, em seguida, secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar cristais incolores. Estes foram recristalizados a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, de modo a originar 57 mg (rendimento de 90%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais semelhantes a placas.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2967, 2945, 2869, 1706, 1426, 1400, 1204, 1195, 924, 911, 773, 698. PREPARAÇÃO 23 (RVN- (2-t-Butil-5- Γ 4-ciclo-hexil-3-(t-butildimetilsililoxiV butillfenill-2-(9H-xanten-9-ií)acetamida 23(i) Álcool (S)-2-ciclo-hexil-l-(benziloximetilletí1ico
Uma solução de um reagente de Grignard, preparada a partir de 9,79 g (60,0 mmol) de brometo de ciclo-hexilo e 1,46 g (60,0 mmol) de magnésio, em 85 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada, gota a gota, ao longo de um período de 10 minutos a uma suspensão de 1,90 g (9,98 mmol) de iodeto cuproso em 50 ml de tetra-hidrofurano a -75°C. A mistura foi deixada repousar durante 10 minutos, e, em seguida, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 8,21 g (50,0 mmol) de (S)-benziloximetiloxirano, [a]D = +4,82° (c = 1, tolueno), em 20 ml de tetra-hidrofurano ao longo de um período de 15 minutos. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas à mesma temperatura e, em seguida, durante 30 minutos a 0°C. Ao fim deste tempo, a reacção foi parada por meio da adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura reaccional foi, em seguida, misturada com 20 ml de amoníaco aquoso concentrado, depois do que ela foi extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi, em seguida, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 250 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:4 em volume de acetato de etilo e cloreto de metileno como eluente, de modo a originar 10,0 g (rendimento de 82%) do derivado álcool em epígrafe, sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm’1: 3460, 1451, 1364, 1102, 1048, 1028, 737, 699.
[a]D25 = -0,84° (c = 1,78, CHC13). 23(n) ÍS) -r3-Benziloxi-2-('t-butildimetilsililoxipropillciclo-hexano
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 10(ii), mas utilizando álcool (S)-2-ciclo-hexil-l-(benziloximetil)etílico [preparado tal como descrito anteriormente no passo (i)] como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nessa preparação, foi obtido o composto sililo em epígrafe, sob a forma de um óleo num rendimento quantitativo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: 1451, 1362, 1252, 1125, 1028, 970, 835, 776.
[a]D25 =-17,4” (c= 1,22, CHCl,). 23(rii) Álcool fS)-2-t-butildimetilsililoxi-3-ciclo-hexilpropílico
Uma solução de 3,46 g (9,55 mmol) de (S)-[3-benziloxi-2-(t-butil-dimetilsililoxipropil)ciclo-hexano [preparado tal como descrito anteriormente no passo (ii)] em 50 ml de etanol foi vigorosamente agitada durante 5 horas e 20 minutos numa corrente de hidrogénio e na presença de 580 mg de paládio a 10% p/p sobre carvão vegetal. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi filtrada, e o catalisador foi lavado com etanol. O filtrado e as lavagens foram combinados e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 180 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:4 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 2,54 g (rendimento de 98%) do derivado álcool em epígrafe, sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: 3400, 1449, 1254, 1080, 969, 837, 776.
[a]D25 = +3,6° (c = 1,02, CHC13). 23 (iv) ÍS)-2-t-Butildimetilsililoxi-3-ciclo-hexilpropanal 1,5 ml (21,1 mmol) de dimetilsulfóxido foram adicionados, gota a gota, ao longo de um período de 2 minutos a uma solução de 1,0 ml (11,5 mmol) de cloreto de oxalilo em 20 ml de cloreto de metileno a -78°C. A mistura foi deixada repousar durante 10 minutos, depois do que foi adicionado, gota a gota, uma solução de 2,54 g (9,32 mmol) de álcool (S)-2-t-butildimetilsililoxi-3-ciclo--hexilpropílico [preparado tal como descrito anteriormente no passo (iii)] em 12 ml de cloreto de metileno ao longo de um período de 5 minutos. A mistura resultante foi, em seguida, agitada durante 20 minutos à mesma temperatura, depois do que foram adicionados 6,5 ml (46,6 mmol) de trietilamina. A mistura foi, em seguida, deixada repousar durante 7 minutos, e o banho de arrefecimento foi removido. Depois de um período adicional de tempo de 10 minutos, a reacção foi parada por meio da adição de uma solução aquosa de cloreto de amónio. A mistura reaccional foi, em seguida, extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado duas vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar 2,55 g (um rendimento quantitativo) do composto aldeído em epígrafe, sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: 1738,1472, 1449, 1256, 1115, 1007, 940, 839, 778. 23 (V) (SV2-t-Butil-5-(3 -t-butildimetilsililoxi-4-ciclo-hexil-1 -butenilV1 -nitroben-zeno 8,6 ml (8,6 mmol) de uma solução de hexametildissilazida sódica 1,0M em tetra-hidrofurano foram adicionados, gota a gota, ao longo de um -330- período de 20 minutos a uma suspensão de 5,04 g (8,67 mmol) de iodeto de (4-t-butil-3-nitrofenil)metiltrifenilfosfónio (preparado tal como descrito na Preparação 52) em 80 ml de tetra-hidrofurano a -78°C, e a mistura foi deixada repousar durante 1 hora. Uma solução de 2,33 g (8,61 mmol) de (S)-2-t-butil-dimetilsililoxi-3-ciclo-hexilpropanol [preparado tal como descrito anteriormente no passo (iv)] em 7 ml de tetra-hidrofurano foi, em seguida, adicionada toda de uma vez, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora à mesma temperatura. O banho de arrefecimento foi, em seguida, removido, e a mistura foi agitada durante um período de tempo adicional de 4 horas. A reacção foi, em seguida, parada por meio da adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, depois do que a mistura reaccional foi extraída com uma mistura 1:3 em volume de acetato de etilo e hexano. O extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, depois do que ele foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 150 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:19 em volume de éter dietílico e hexano como eluente, de modo a originar fracções contendo pequenas quantidades de impurezas. Estas fracções foram novamente purificadas por meio de cromatografia de coluna através de 150 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:4 em volume de cloreto de metileno e hexano como eluente, de modo a originar 2,78 g (rendimento de 72%) do derivado olefina em epígrafe, sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm’1: 1534, 1368, 1254, 1096, 1073, 1003, 970, 938, 837, 776. 23(Vi) fRV2-t-Butil-5-í3-t-butildimeti1sililoxi-4-ciclo-hexilbutilUl-nitrobenzeno
Uma solução de 2,75 g (6,17 mmol) de (S)-2-t-butil-5-(3-t-butil- dimetilsililoxi-4-ciclo-hexil-l-butenil)-l-nitrobenzeno [preparado tal como descrito anteriormente no passo (v)] em 30 ml de éter dietílico foi vigorosamente agitada durante 20 minutos a 0°C numa corrente de hidrogénio e na presença de 303 mg de paládio a 10% p/p sobre carvão vegetal. A mistura reaccional foi, em seguida, processada de uma maneira semelhante à descrita anteriormente no passo (iii), de modo a originar 2,65 g (rendimento de 96%) do derivado nitro-benzeno em epígrafe, sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: 1532, 1472, 1449, 1368,1254,1077, 1024, 1005, 978, 835, 774.
[a]D22 =-4,4° (c= 1,46, CHCl,). 23(Vií) (ll)-N-j2-t-Butil-5-r4-ciclo-hexil-3-ít-butildimetilsililoxi')butillfeml1-2- -(9H-xanten-9-iDacetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 3, (R)-2-t-butil-5 -(3 -t-butildimetilsililoxi-4-ciclo-hexilbutil)-1 -nitrobenzeno [preparado tal como descrito anteriormente no passo (vi)] foi convertido num derivado anilina. Este foi acilado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 21, de modo a originar o composto em epígrafe num rendimento de 94%, sob a forma de cristais, que fundem a 173-174,5°C (depois de recris-talização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3460, 1640, 1538, 1482, 1459, 1256, 1079, 835, 758.
[a]D25 = -5,9» (c= 1,14, CHC1,). -332- PREPARACÂO 24 ÍS')-2-t-Butil-5-(3-benzoiloxi-4-ciclo-hexilbutil)anilina 24Γi) (RV2-t-Butil- 5-(3-hidroxi-4-ciclo-hexilbutiP)- 1 -nitrobenzeno
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, mas utilizando (R)-2-t-butil-5-(3-t-butildimetilsililoxi-4-ciclo-hexilbutil)-1 -nitrobenzeno [preparado tal como descrito na Preparação 23(vi)] como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o derivado álcool em epígrafe num rendimento de 98%, sob a forma de um óleo incolor. -1
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm 3360, 1532, 1449,1368, 1254, 1063, 1048, 834, 810.
[a]D25 = +5,0° (c = 1,19, CHC13). 24 (u) (SV2-t-Butil-5-f3-benzoiloxi-4-ciclo-hexilbutilVl-nitrobenzeno
Uma solução de 734 mg (4,21 mmol) de azodicarboxilato de dietilo em 5 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada, gota a gota, ao longo de um período de 5 minutos a uma solução de 1,16 g (3,48 mmol) de (R)-2-t-butil-5-(3-hidroxi--4-ciclo-hexilbutil)-1 -nitrobenzeno [preparado tal como descrito anteriormente no passo (i)], 1,10 g (4,21 mmol) de trifenilfosfma e 512 mg (4,19 mmol) de ácido benzóico em 12 ml de tetra-hidrofurano, enquanto se arrefecia com gelo. A temperatura da mistura reaccional foi deixada subir gradualmente até à temperatura ambiente, depois do que a mistura resultante foi agitada durante 12 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo. - 333 - A mistura diluída foi, em seguida, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e, em seguida, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 150 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:9 em volume de éter dietílico e hexano como eluente, de modo a originar 1,19 g (rendimento de 78%) do derivado benzoílo em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: 1715, 1532, 1451, 1368, 1273, 1113, 1069, 1026, 712.
[a]D22 = +8,1° (c = 1,54, CHC13). 24(iii) (SV2-t-Butil-5-(3-benzoiloxi-4-ciclo-hexilbutiljanilina
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 3, mas utilizando (S)-2-t-butil-5-(3-benzoiloxi-4-ciclo-hexilbutil)-l-nitrobenzeno [preparado tal como descrito anteriormente no passo (ii)] como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um produto bruto. O produto foi utilizado na reacção seguinte sem purificação adicional. PREPARAÇÃO 25
Benzilsuccinato de (R)-l-(2- l4-t-butil-3-r2-(9H-xanten-9-iDacetamido1fenill-etil)-2-ciclo-hexiletilo
Uma suspensão de 249 mg (0,474 mmol) de (R)-N-[2-t-butil- -5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 100), 218 mg (1,05 mmol) de hidrogenossuccinato de benzilo, 76 mg (0,62 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina e 256 mg (1,34 mmol) de hidrocloreto de l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodi-imida em 5 ml de tetra-hidrofurano foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, e a mistura diluída foi lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 20 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:9 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 352 mg (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe, sob a forma de um material vítreo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 1734, 1659, 1480,1459, 1416, 1256, 1215, 1158, 870, 758. PREPARAÇÃO 26 Ν-Γ2-Γ1.1 -Dimetil-2-metoxifetil-6-(3-oxopropil)fenill--2-( 9H-xanten-9-il)acetamida 26(Ό Ν-Γ2-Π.1 -Dimetil-2-metoxí)etil-6-r3 -t-butildimetilsililoxilpropill fenill-2- -( 9H-xanten-9-il)acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 56, mas utilizando 2-(l,l-dimetil-2-metoxi)etil-6-[3-(t-butildimetilsililoxi)pro- pil] anilina como material de partida, numa proporção relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o derivado amida em epígrafe, sob a forma de cristais incolores.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3249, 1649, 1526, 1480, 1459, 1258, 1102, 837, 754. 26(ii) N-Í2-C l.l-Dimetil-2-metoxi)etil-6-('3-oxopropil)fenin-2-t9H-xanten-9-ilV acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, N-[2-(l,l-dimetil-2-metoxi)etil-6-[3-t-butildimetilsililoxi)propil]fenil]-2-(9H-xan ten-9-il)acetamida [preparada tal como descrito anteriormente no passo (i)] foi desacilada, depois do que ela foi oxidada de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 19, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de cristais incolores, que fundem a 112-113,5°C.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 3225, 1725, 1648, 1534, 1482, 1459, 1262, 1107, 756. PREPARAÇÃO 27
Benzilsuccinato de (SV 1-(2-14-t-butil-3-í2-í9H-xanten-9-il)-acetamidolfenilletil)-2-ciclo-hexiletilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25, mas utilizando (S)-N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H--xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 102) e hidrogenomalonato de benzilo como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nessa Preparação, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,78-1,02 (2H, multipleto); 1,10-1,90 (13H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 2,40-2,71 (4H, multipleto); 3,38 (2H, singuleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 5,05-5,16 (1H, multipleto); 5,19 (2H, singuleto); 6,90-7,40 (16H, multipleto). PREPARAÇÃO 28
N-f2-Isopropil-6-hidroximetilfenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida Método A 28(ϊ) 2-Isopronil-6-metiltiometilanilina 15,51 g (116 mmol) de N-clorosuccinimida foram adicionados ao longo de um período de 20 minutos a uma solução de 11,2 g (82,9 mmol) de 2-isopropilanilina e 7,22 g (116 mmol) de sulfureto de dimetilo em 200 ml de cloreto de metileno, enquanto se mantinha a temperatura interna a entre 15° e 20°C. Depois de 15 minutos, foram adicionados 11,73 g (116 mmol) de trietilamina à mistura, o qual foi, em seguida, aquecida sob refluxo durante 9 horas. Ao fim deste tempo, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi misturado com éter dietílico e os materiais insolúveis que apareceram foram separados por meio de filtração. O filtrado foi concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 300 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de hexano e cloreto de metileno variando desde 4:1 até 0:1 como eluente, de modo a -337-
originar 10,45 g (rendimento de 65%) do derivado sulfureto em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: 3447, 3354, 1623, 1460, 1447, 1280, 1268, 1242, 1049, 747. 28(ιϋ 2-Isopropil-6-metilsulfínilmetilanilina 12,9 g (52,3 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico (70% de pureza) foram adicionados ao longo de um período de 15 minutos a uma suspensão de 10,21 g (52,3 mmol) de 2-isopropil-6-metiltiometilanilina [preparada tal como descrito anteriormente no passo (i)] e 5,31 g (50 mmol) de carbonato de sódio em 200 ml de cloreto de metileno, enquanto se arrefecia com gelo. A mistura reaccional foi agitada durante 1,5 horas à mesma temperatura, depois do que ela foi diluída com cloreto de metileno, e a mistura diluída foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com uma solução aquosa de sulfito de sódio e com água, nessa ordem. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de éter dietílico e éter di-isopropílico, de modo a originar 7,74 g do composto em epígrafe, como uma primeira colheita. O líquido-mãe foi, em seguida, concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi repetidamente recristalizado a partir do mesmo solvente de modo a originar uma quantidade suplementar de 0,75 g do derivado S-óxido em epígrafe. O rendimento total foi de 8,49 g (rendimento de 77%). O composto em epígrafe fundiu a 91-91,5° (depois de recristalização a partir de uma mistura de cloreto de metileno e éter di-isopropílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3465, 3367, 1644, 1461, 1437, 1417,1018, 948, 752. 28(111) Hidrocloreto de 2-isopropil-6-clorometilanilina Gás cloreto de hidrogénio foi introduzido durante 35 minutos dentro de uma solução de 7,74 g de 2-isopropil-6-metilsulfmilmetilanilina [preparada tal como descrito anteriormente no passo (ii)] em 80 ml de 1,2-dicloroetano aquecido a 50°C, com a ajuda de um tudo de entrada de gás. A mistura reaccional foi, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente e foram adicionados a ela 50 ml de hexano. Os cristais que precipitaram foram recolhidos por meio de filtração e lavados com hexano de modo a originar 7,78 g (rendimento de 96%) hidrocloreto da anilina em epígrafe, sob a forma de um pó. 28(iv) N-(2-Isopropil-6-clorometilfenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 56, mas utilizando 1,0 g (4,17 mmol) de ácido 2-(9H-xanten-9-il)acético, foi obtido o cloreto de ácido. A totalidade deste cloreto de ácido foi dissolvido em 30 ml de cloreto de metileno, e, em seguida, foram adicionados 917 mg (4,17 mmol) de hidrocloreto de 2-isopropil-6-clorometilanilina [preparada tal como descrito anteriormente no passo (iii)], e a mistura resultante foi arrefecida até -78°C. Foi, em seguida, adicionada, gota a gota, uma solução de 1,18 g (9,17 mmol) de N-di-isopropil-N-etilamina em 5 ml de cloreto de metileno à mistura. A temperatura da mistura foi deixada subir gradualmente até 0°C ao longo de um período de 2 horas, depois do que foi adicionada uma solução de 0,30 g (2,32 mmol) de N-di-isopropil-N-etilamina em 1 ml de cloreto de metileno. A mistura foi, em seguida, agitada durante 20 minutos à mesma temperatura. Ao fím deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com cloreto de metileno, e a mistura diluída foi lavada duas vezes com ácido clorídrico aquoso 2N, uma vez com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida até um volume de cerca de 10 ml, e o concentrado foi diluído com 10 ml de éter dietílico. Os cristais que precipitaram foram recolhidos por meio de filtração de modo a originar 0,73 g do composto em epígrafe, como uma primeira colheita. O líquido-mãe foi, em seguida, concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi misturado com éter dietílico de modo a precipitar 0,46 g de uma segunda colheita. O concentrado, obtido a partir do líquido-mãe da segunda colheita, foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 15 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 50:1 em volume de cloreto de metileno e acetato de etilo como eluente, de modo a originar uma quantidade suplementar de 0,19 g do composto em epígrafe, sob a forma de cristais. O rendimento total foi de 1,38 g (rendimento de 82%). O composto em epígrafe fundiu a 199,5-202°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e éter dietílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3218, 1656, 1598, 1576, 1530,1482, 1456, 1409, 1359,1262. 28(v) N-(2-Isopropil-6-acetoximetilfenilV2-f9H-xanten-9-il)acetamida
Uma suspensão de 189 mg (0,467 mmol) de N-(2-isopropil-6-cloro-metilfenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida [preparada tal como descrito anterior-mente no passo (iv)], 153 mg (1,86 mmol) de acetato de sódio e 105 mg (0,70 mmol) de iodeto de sódio em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi agitada durante 3 horas a 50°C. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com acetato de etilo, e a mistura diluída foi lavada várias vezes com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de
I -340- cromatografia de coluna através de 7 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de cloreto de metileno e acetato de etilo variando desde 50:1 até 12:1 como eluente, de modo a originar 126 mg (rendimento de 63%) do derivado acetilo em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 159-160°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3249, 1746, 1647, 1600,1577, 1525, 1480,1458,1261, 1217. 28ίνΓ) N-(2-Isopropil-6-hidroximetilfenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida
Uma solução de 79 mg (1,98 mmol) de hidróxido de sódio em 1 ml de água foram adicionados a uma solução de 567 mg (1,32 mmol) de N-(2-isopropil-6-acetoximetilfenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida [preparada tal como descrito anteriormente no passo (v)] em 15 ml de metanol, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi partilhado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar 511 mg (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe, que fundem a 155-156°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3248, 1660, 1646, 1528, 1480, 1457, 1255,1045. Método B 28Qii) N-(2-Isopropil-6-hidroxietilfenil)-2-(,9H-xanten-9-il)acetamida 4,24 g (25 mmol) de nitrato de prata foram adicionados a uma solução de 10,14 g (25,0 mmol) N-(2-isopropil-6-clorometilfenil)-2-(9H-xanten--9-il)acetamida [preparada tal como descrito anteriormente no passo (iv)] numa mistura de 500 ml de acetona, 100 ml de tetra-hidrofiirano e 200 ml de água, e a mistura resultante foi agitada durante 7 horas a 60°C. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi diluído com acetato de etilo. A mistura diluída foi lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi, em seguida, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 3:1 em volume de cloreto de metileno e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 6,41 g (rendimento de 66%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais. PREPARAÇÃO 29 N-( 2-Isopropil-6-formilfenil)-2-f 9H-xanten-9-iDacetamida
Método A
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 19, mas utilizando N-(2-isopropil-6-hidroximetilfenil)-2-(9H-xanten-9-il)aceta-mida (preparada tal como descrito na Preparação 28) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 201-202°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de cloreto de metileno, éter dietílico e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) cm&quot;1: 3263, 2966, 1695, 1647, 1585, 1516, 1481, 1458, 1408, 1396,1363, 1257.
Método B 300 mg (4,0 mmol) de N-óxido de trimetilamina foram adicionados, enquanto se arrefecia com gelo, a uma solução de 406 mg (1,0 mmol) de N-(2-isopropil-6-clorometilfenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida [preparada tal como descrito na Preparação 28(iv)] numa mistura de 6 ml de dimetilsulfóxido e 2 ml de cloreto de metileno. Depois da adição ficar completa, a temperatura da mistura foi deixada subir gradualmente até à temperatura ambiente, e, em seguida, a mistura resultante foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, e a mistura diluída foi lavada com água e, em seguida, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando cloreto de metileno como eluente, de modo a originar 173 mg (rendimento de 45%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais. PREPARAÇÃO 33 N-r2-t-Butil-5-í4-ciclo-hexil-3-formilbutil')fenill-2-f9H-xanten-9-il)acetamida 3 3 (T) N- r2-t-Butil-5 -('4-ciclo-hexil-3 -fmetoxivinilidenoN)butilfenill-2-f9H-xanten--9-illacetamida 1,51 ml (2,42 mmol) de uma solução de butil-lítio 1,6M em hexano -343- foram adicionados, gota a gota, ao longo de um período de 3 minutos a uma suspensão de 828 mg (2,42 mmol) de cloreto de metoximetiltrifenilfosfónio em 10 ml de tetra-hidrofurano, enquanto se arrefecia com gelo. A mistura resultante foi, em seguida, agitada durante 30 minutos à mesma temperatura, depois do que foram adicionados 422 mg (0,805 mmol) de N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-oxo-butil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 68) à mistura. A temperatura da mistura foi deixada subir até à temperatura ambiente, e, em seguida, a mistura reaccional foi agitada durante um período adicional de tempo de 1 hora. A fím de parar a reacção, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional, depois do que ela foi extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado duas vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi, em seguida, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 25 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de cloreto de metileno e acetato de etilo variando desde 100:3 até 100:5 em volume como eluente. Os eluatos combinados foram concentradas por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi recristalizado a partir de uma mistura de éter dietílico e hexano de modo a originar 278 mg (rendimento de 62%) do derivado éter vinílico em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 117-118°C.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2924, 2847, 1670, 1639, 1578, 1541, 1529, 1481, 1458, 1257, 1213. 33(n) N-r2-t-Butil-5-(4-ciclo-hexil-3-formilbutillfenill-2-(9H-xanten-9-illaceta-mida 2 ml de ácido clorídrico aquoso 2N foram adicionados a uma solução de 278 mg (0,503 mmol) de N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-(metoxi-vinilideno)butilfenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida [preparada tal como descrito anteriormente no passo (i)] em 8 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas a 50°C. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, depois do que ela foi diluída com éter dietílico. A mistura diluída foi lavada com água até ficar neutra e, em seguida, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi, em seguida, seco sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 15 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de cloreto de metileno e acetato de etilo em proporções variando desde 100:3 até 100:5 em volume como eluente. Os eluatos combinados foram concentradas por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi recristalizado a partir de uma mistura de éter dietílico e hexano, de modo a originar 227 mg (rendimento de 83%) do composto em epígrafe, que fundem a 121-122°C.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2924, 2851, 1726, 1655, 1639, 1576, 1527, 1479, 1458, 1419, 1363, 1298, 1257. PREPARAÇÃO 34
Brometo de f4-t-butil-3-f2-(9H-xanten-9-ilfacetamidolfenillmetiltrifenilfosfónio 34(i) N-Γ 2-t-Butil-5-bromometilfenin-2-( 9H-xanten-9-iDacetamida 3,19 g (9,63 mmol) de tetrabrometo de carbono foram adicionados a uma solução de 2,57 g (6,40 mmol) de N-(2-t-butil-5-hidroximetilfenil)-2-(9H--xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 14) e 2,04 g -345- (7,77 mmol) de trifenilfosfma em 20 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi colocada numa coluna contendo 100 g de gel de sílica e a coluna foi eluída com uma mistura 1:9 em volume de éter dietílico e cloreto de metileno. Os eluatos foram combinados e concentradas por meio de evaporação sob pressão reduzida, de modo a originar 2,52 g (rendimento de 85%) do brometo em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 229-231°C (depois de recristalização a partir de acetato de etilo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3216, 1640, 1535, 1487, 1457, 1414, 1366, 1262, 1236, 763. 34fií) Brometo de l4-t-butil-3-r2-(9H-xanten-9-il)acetamido1fenillmetiltrife-nilfosfónio
Uma solução de 2,52 g (5,42 mmol) de N-[2-t-butil-5-bromometil-fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida [preparada tal como descrito anteriormente no passo (i)] e 1,58 g (6,02 mmol) de trifenilfosfma em 25 ml de tolueno foi aquecida sob refluxo durante 5 horas enquanto se agitava vigorosamente. Ao fim deste tempo, ela foi arrefecida até à temperatura ambiente, e o precipitado resultante foi recolhido por meio de filtração e pulverizado. Este precipitado foi, em seguida, lavado com tolueno e com hexano, nessa ordem, e seco sobre sulfato de sódio anidro, de modo a originar 3,71 g (rendimento de 90%) do composto em epígrafe, sob a forma de um pó.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 3420, 1669, 1482, 1459, 1439, 1256, 1111, 834, 753, 691. PREPARAÇÃO 35 l-Benziloxi-5-ciclo-hexil-2-pentanona 35(ϊ) 4-Ciclo-hexil-1 -íbenziloximetiDbutanol
Uma solução de 1,01 g (6,73 mmol) de 2-benziloxiacetaldeído em 6 ml de éter dietílico foi adicionada, gota a gota, ao longo de um período de 3 minutos a 14 ml (8,6 mmol) de uma solução de brometo de 3-ciclo-hexilpro-pilmagnésio 0,6M em éter dietílico, enquanto se arrefecia com gelo, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura e, em seguida, durante 10 minutos à temperatura ambiente. A fim de parar a reacção, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com éter dietílico, e a mistura diluída foi lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 150 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:3 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 1,27 g (rendimento de 68%) do derivado álcool em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: 3470, 3031, 1497, 1451, 1364, 1206, 1100, 1028, 735, 699. 35ín) 1 -Benziloxi-5-ciclo-hexil-2-pentanona
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 19, mas utilizando 4-ciclo-hexil-l-(benziloximetil)butanol [preparado tal como descrito anteriormente no passo (i)] como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nessa preparação, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: 3032, 1721, 1497, 1451, 1260, 1210, 1102, 1028, 737, 699. PREPARAÇÃO 36 Álcool 3-ciclo-hexiloxi-l-fbenziloximetil)r&gt;ropílico e álcool 4-ciclo-hexiloxi-2-benziloxibutílico 36(D Álcool 3-ciclo-hexiloxipropílico 14,0 ml (14,0 mmol) de uma solução de hidreto de di-iso-butilalumínio 1M hexano foram adicionados, gota a gota, ao longo de um período de 5 minutos a uma solução de 1,01 g (647 mmol) de l,5-dioxaespiro[5,5]--undecano em 5 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi arrefecida com gelo e foram adicionados 20 ml de metanol, gota a gota, ao longo de um período de 5 minutos a fim de parar a reacção. A mistura foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente, e, em seguida, foi adicionado ácido clorídrico aquoso 2N a fim de dissolver o precipitado. A mistura foi, em seguida, extraído com éter dietílico. O extracto foi lavado com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 25 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 3:1 em volume de éter dietílico e hexano como eluente, de modo a originar 774 mg (rendimento de 76%) do derivado álcool em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: 3390, 1451, 1366, 1258, 1092, 984, 967, 930, 889. 36fii) 3-Ciclo-hexiloxipropanal
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 19, mas utilizando álcool 3-ciclo-hexiloxipropílico [preparado tal como descrito anteriormente no passo (i)] como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o derivado aldeído em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: 2728,1727, 1451, 1364, 1258, 1212, 1100, 1025, 984, 889. 36(iii) 4-Ciclo-hexiloxi- 1-buteno
3,3 ml de uma solução de butil-lítio 1,6M em hexano foram adicionados, gota a gota, ao longo de um período de 4 minutos a uma suspensão de 1,88 g (5,26 mmol) de brometo de metiltrifenilfosfónio em 19 ml de tetra-hidrofurano a -20°C. A mistura reaccional foi deixada repousar durante 25 minutos, depois do que foi adicionada, gota a gota, uma solução de 747 mg (4,75 mmol) de 3-ciclo-hexiloxipropanal [preparado tal como descrito anteriormente no passo (ii)] em 5 ml de tetra-hidrofurano ao longo de um período de 3 minutos. A mistura reaccional foi, em seguida, agitada durante 30 minutos à mesma temperatura e, em seguida, durante 30 minutos à temperatura ambiente. A fim de parar a reacção, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional, a qual foi, em seguida, extraída com éter dietílico. O -349- extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e, em seguida, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 25 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 em volume de cloreto de metileno e hexano como eluente, de modo a originar 462 mg (rendimento de 63%) do derivado olefina em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm&quot;1: 3079, 1642, 1451,1364, 1258, 1107, 992, 957, 913. 36(iv) Álcool 4-ciclo-hexiloxi-2-hidroxibutílico 1,9 ml (0,15 mmol) de uma solução aquosa a 2% p/p de tetróxido de ósmio foram adicionados a uma solução de 462 mg (3,00 mmol) de 4-ciclo-hexiloxi-l-buteno [preparado tal como descrito anteriormente no passo (iii)] e 702 mg (5,99 mmol) de N-metilmorfolina N-óxido numa mistura de 20 ml de acetonitrilo e 5 ml de água, e a mistura resultante foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. A fim de parar a reacção, foi adicionada uma solução aquosa de sulfito de sódio à mistura reaccional, a qual foi, em seguida, extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água, com ácido clorídrico aquoso 2N, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 15 g de gel de sílica, utilizando acetato de etilo como eluente, de modo a originar 443 mg (rendimento de 78%) do derivado diol em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: 3990,1451, 1366, 1258,1092,994, 951, 872, 791. 36(V) 2-Fenil-4-(2-ciclo-hexiletil)-1.3-dioxolano 43 mg (0,23 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico foram adicionados, enquanto se arrefecia com gelo, a uma solução de 473 mg (2,51 mmol) de álcool 4-ciclo-hexiloxi-2-hidroxibutílico [preparado tal como descrito anteriormente no passo (iv)] e 1,14 ml (7,56 mmol) de benzal-deído-acetal dimetílico em 10 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente. A fim de parar a reacção, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional, a qual foi, em seguida, extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 50 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:9 em volume de éter dietílico e cloreto de metileno como eluente, de modo a originar 578 mg (rendimento de 83%) do derivado 1,3-dioxolano em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1. 1453, 1403, 1366, 1219, 1096, 1026, 914, 758, 699.
T 36(ví) Álcool 3-ciclo-hexiloxi-l-fbenziloximetil)propílico e álcool 4-ciclo--hexiloxi-2-benziloxibutílico 4,5 ml (4,5 mmol) de uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio 1M hexano foram adicionados, gota a gota, ao longo de um período de 5 minutos a uma solução de 560 mg (2,03 mmol) de 2-fenil-4-(2-ciclo-hexiletil)- -1,3-dioxolano [preparado tal como descrito anteriormente no passo (v)] em 5 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada durante 50 minutos. A fim de parar a reacção, foram adicionados 0,8 ml de metanol à mistura reaccional, e o precipitado que apareceu foi dissolvido por meio da adição de ácido clorídrico aquoso 2N, depois do que ele foi extraído com éter dietílico. O extracto foi lavado com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 60 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:4 em volume de acetato de etilo e cloreto de metileno como eluente, de modo a originar 409 mg (rendimento de 72%) de um álcool secundário menos polar, álcool 3-ciclo-hexiloxi-l-(benziloximetil)-propílico, e 133 mg (rendimento de 24%) de um álcool primário mais polar, álcool 4-ciclo-hexiloxi-2-benziloxibutílico, respectivamente, ambos sob a forma de óleos.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm’1: r Álcool 3-ciclo-hexiloxi-1 -(benziloximetil)propílico: 3450, 1453, 1364,1206, 1100, 1026, 737, 699; e Álcool 4-ciclo-hexiloxi-2-benziloxibutílico: 3440, 1453, 1364, 1208, 1092, 1028, 737, 699. PREPARAÇÃO 37 l-Benziloxi-4-ciclo-hexiloxi-2-butanona
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 19, mas utilizando álcool 3-ciclo-hexiloxi-l-(benziloximetil)propílico (preparado tal como descrito na Preparação 36) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nessa preparação, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: 3032, 1725, 1453, 1366, 1258,1209,1105, 1026, 739, 698. PREPARAÇÃO 38 2-Benziloxi-4-ciclo-hexiloxibutanal
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 19, mas utilizando álcool 4-ciclo-hexiloxi-2-benziloxibutílico (preparado tal como descrito na Preparação 36) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nessa preparação, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm*1: 3032, 1734, 1453, 1366, 1209,1104, 1026, 951, 739, 699. PREPARAÇÃO 39 N- (2-t-Butil-5- Γ 2-( oxiran-2-illetill fenill -2-( 9H-xanten-9-il)acetamida
Uma suspensão de 690 mg (15,8 mmol) de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão a 55% p/p em óleo mineral, que tinha sido previamente lavado com hexano) em 10 ml de dimetilsulfóxido foi agitada durante 30 minutos, depois do que foram adicionados 2,66 g (12,1 mmol) de iodeto de trimetilsulfoxónio. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 40°C, e, em seguida, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 4,50 g (10,5 mmol) de N-[2-t-butil-5-(3-oxopropil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 19) em 25 ml de tetra-hidrofurano ao longo de um período de 5 minutos. A mistura reaccional foi, em seguida, agitada durante 1 hora, depois do que a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, diluída com acetato de etilo. A mistura diluída foi lavada várias vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 250 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 9:1 em volume de cloreto de metileno e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 3,00 g (rendimento de 65%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 156-157°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3266, 2965, 1655, 1611, 1576, 1481, 1458, 1404, 1302, 1254, 829, 756. PREPARAÇÃO 40 N-í2-t-Butil-5-14-ciclo-hexil-3-r2-(benziloxicarbonilmetiltiolacetoxi1-butil I fenil)-2-( 9H-xanten-9-il)acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xan-ten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 12) e ácido 2-(ben-ziloxicarbonilmetiltio)acético como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nessa Preparação, foi obtido o composto em epígrafe, -354-
sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3275, 2923, 1733, 1660, 1481, 1457, 1256, 1153, 1119, 760. PREPARACAO 41 N-(2-t-Butil-5-(4-ciclo-hexil-3-r2-(benziloxicarbonilmetilsulfonil)acetoxilbu-til I fenil)-2-( 9H-xanten-9-il)acetamida e N-(2-t-butil-5-r4-ciclo-hexil-3-r2-(benziloxicarbonilmetilsulfínil)acetoxi1bu-til \ fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 101, mas utilizando N-(2-t-butil-5-{4-ciclo-hexil-3-[2-(benziloxicarbonilme-tiltio)acetoxi]butil} fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 40) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foram obtidos os compostos em epígrafes, ambos sob a forma de materiais semelhantes a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm’1: N-(2-t-Butil- 5-14-ciclo-hexil-3 - Γ 2-(benziloxicarbonilmetilsulfoniDaceto-xilbutiHfenil)-2-('9H-xanten-9-il')acetamida: 3274, 2924, 1738, 1660, 1481, 1458, 1340, 1294, 1256, 1117, 760; e N-í2-t-butil-5-l4-ciclo-hexil-3-r2-(benziloxicarbonilmetilsulfmil)aceto- xilbutiBfenilV2-(9H-xanten-9-illacetamida: 3271,2923, 1732, 1660, 1481, 1457, 1257, 1118, 1058, 759. PREPARACAO 42 N-12-t-Butil-5-r 3-(benziloxicarbonilmetoxicarboni1oxiV4-ciclo--hexilbutil1fenill-2-('9H-xanten-9-il)acetamida
Uma solução de 55 μΐ (0,46 mmol) de cloroformato de tricloro-metilo em 1 ml de tetra-hidrofiirano foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 74 μΐ (0,91 mmol) de piridina em 1 ml de tetra-hidrofurano, enquanto se arrefecia com gelo, e, em seguida, a temperatura da mistura resultante foi deixada subir gradualmente até à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, depois do que ela foi novamente arrefecida, e foi adicionada, gota a gota, uma solução de 400 mg (0,76 mmol) de N-[2-t-butil-5-(4--ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 12) em 3 ml de tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada durante 1 hora à mesma temperatura, e, em seguida, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar um material incolor semelhante a espuma como resíduo. Este resíduo foi dissolvido em 1 ml de cloreto de metileno, e foi adicionada, gota a gota, uma solução de 151 mg (0,91 mmol) de α-hidroxiacetato de benzilo em 1,5 ml de cloreto de metileno e, em seguida, 110 mg (0,91 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina enquanto se arrefecia com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e, em seguida, a mistura reaccional foi diluída com cloreto de metileno, depois do que ela foi lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 75 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:9 em volume de cloreto de metileno e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 522 mg (rendimento de 96%) do composto em epígrafe, sob a forma de um material incolor semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3274, 2924, 2853, 1750, 1655, 1480,1458,1422,1256, 1194, 758. PREPARAÇÃO 43 (S&gt;N-í2-t-Butil-5-r7-ciclo-hexil-3-(metoximetoxí)heptiH- -feniU-2-(9H-xanten-9-illacetamida 43 (i) (S)- Γ6-Benziloxi-5 -(metoximetoxilhexill ciclo-hexano 25,6 ml (184 mmol) de trietilamina e 9,3 ml (122 mmol) de cloreto de metoximetilo foram adicionados a uma solução de 10 g (34,4 mmol) de álcool (S)-(l-benziloximetil-5-ciclo-hexil)pentílico [preparado de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 23(i), mas utilizando brometo de ciclo--hexilpropilmagnésio] em 200 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, e a mistura resultante foi agitada a 80°C durante 5,5 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi misturado com gelo-água, depois do que ele foi extraído três vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 9:1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 10,2 g (rendimento de 89%) derivado metoximetilo em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,73-1,80 (19H, multipleto); 3,39 (3H, singuleto); 3,51 (2H, dupleto, J = 5 Hz); 3,69-3,85 (1H, multipleto); 4,56 (2H, singuleto); 4,68 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 4,79 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 7,23-7,42 (5H, multipleto). 43(nl Álcool (SV6-Ciclo-hexil-2-(metoximetiloxHhexílico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 23(iii), mas utilizando (S)-[6-benziloxi-5-(metoximetoxi)hexil]ciclo-hexano [preparado tal como descrito anteriormente no passo (i)] como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nessa preparação, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,75-1,8 (19H, multipleto); 2,9-3,2 (1H, singuleto largo); 3,43 (3H, singuleto); 3,45-3,65 (3H, multipleto); 4,68 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 4,74 (1H, dupleto, J = 7 Hz). 43(ϋί&quot;) (S)-2-t-Butil-5-f3-metoximetiloxi-7-ciclo-hexil-1 -heptenilV 1 -nitrobenzeno Álcool (S)-6-ciclo-hexil-2-(metoximetiloxi)hexílico [preparado tal como descrito anteriormente no passo (ii)] foi oxidado por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 23(iv), de modo a originar um derivado aldeído. Este foi submetido à Reacção de Wittig por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 23(v), de modo a originar o derivado olefina em epígrafe, sob a forma de um óleo. 43(iv) (SV2-t-Butil-5-(3-metoximetiloxi-7-ciclo-hexil-heptillanilina
Uma solução de 2,2 g (5,27 mmol) de (S)-2-t-butil-5-(3-metoxi- -358- metiloxi-7-ciclo-hexil-l-heptenil)-l-nitrobenzeno [preparado tal como descrito anteriormente no passo (iii)] em 40 ml de etanol foi vigorosamente agitada numa corrente de hidrogénio durante 6 horas na presença de 1,5 g de paládio a 10% p/p sobre carvão vegetal. O catalisador foi, em seguida, separado por filtração e lavado com etanol. O filtrado e as lavagens foram combinados, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 9:1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 1,16 g (rendimento de 57%) do derivado anilina em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,75-1,9 (21H, multipleto); 1,40 (9H, singuleto); 2,43-2,70 (2H, multipleto); 3,41 (3H, singuleto); 3,59 (1H, quinteto, 1 = 6 Hz); 4,68 (2H, singuleto); 6,51 (1H, singuleto); 6,58 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,13 (1H, dupleto, J = 8 Hz). 43 (V) (SVN- (2-t-Butil-5- r7-ciclo-hexil-3 -('metoximetoxilheptill fenil 1-2-(9H-xan-ten-9-il)acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 35, mas utilizando (S)-2-t-butil-5-(3-metoximetiloxi-7-ciclo-hexil-heptil)anilina [preparada tal como descrito anteriormente no passo (iv)] como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 71-73°C (depois de recristalização a partir de hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3221, 1639, 1577, 1535, 1482, 1456, 1263, 1255, 1034.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,75-1,90 (21H, multipleto); 2,25-3,80 (4H, multipleto); 3,42 (3H, singuleto); 3,45-3,70 (1H, multipleto); 4,60-4,82 (3H, multipleto); 6,90-7,46 (11H, multipleto). PREPARAÇÃO 44 N-12-t-Butil-5-r 3-(4-benziloxicarbonllmetilbenzoiloxi)-4-ciclo--hexilbutill fenil )-2-( 9H-xanten-9-il)acetami da 44(i) Ácido 4-hidroximetilfenilacético
Uma solução de 9,00 g (39,3 mmol) de ácido p-bromometilfenil-acético, 3,14 g (78,6 mmol) de hidróxido de sódio e 3,54 g (43,2 mmol) de acetato de sódio em 40 ml de água foi agitada durante 4 horas a 100°C. Ao fím deste tempo, ela foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, acidificada com ácido clorídrico aquoso 2N. Ela foi, em seguida, extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e cloreto de metileno de modo a originar 3,60 g (rendimento de 55%) do composto em epígrafe, que funde a 136-137°C.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3304, 1703, 1520, 1421, 1408, 1360, 1288, 1234, 1200, 1188, 1009. 44(11) 4-Hidroximetilfenilacetato de benzilo 2,52 g (23,8 mmol) de carbonato de sódio e 8,13 g (47,6 mmol) de brometo de benzilo foram adicionados a uma solução de 3,95 g (23,8 mmol) de ácido 4-hidroximetilfenilacético [preparado tal como descrito anteriormente no passo (i)] em 40 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, e a mistura resultante foi agitada durante 3,5 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com éter dietílico, e a mistura diluída foi lavada com água e, em seguida, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 200 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de cloreto de metileno e acetato de etilo em proporções variando desde 100:5 até 100:10 em volume como eluente, de modo a originar 5,03 g (rendimento de 82%) do composto em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm1: 2941,2876, 1734, 1516, 1499, 1456, 1423, 1377, 1336, 1259, 1221, 1149. 44(ϊη) 4-Formilfenilacetato de benzilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 19, mas utilizando 4-hidroximetilfenilacetato de benzilo [preparado tal como descrito anteriormente no passo (ii)] como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 54-55°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de éter dietílico e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1726, 1689, 1607, 1578, 1458, 1425, 1383, 1338, 1225, 1192,1169. 44(iv) 4-Carboxifenilacetato de benzilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 21 (vi), mas utilizando 4-formilfenilacetato de benzilo [preparado tal como descrito anteriormente no passo (iii)] como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nessa preparação, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 123-124°C (depois de recris-talização a partir de uma mistura de cloreto de metileno e acetato de etilo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1718, 1703, 1685,1610, 1450, 1429, 1323, 1292, 1271,1182,1151. 44(v) N-l2-t-Butil-5-r3-(4-benziloxicarbonilmetilbenzoiloxi)-4-ciclo-hexilbutil1-feniR-2-(9H-xanten-9-iDacetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 25, mas utilizando 4-carboxifenilacetato de benzilo [preparado tal como descrito anteriormente no passo (iv)] e N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)-fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 12) como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nessa Preparação, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2924, 2851, 1736, 1715, 1686, 1655, 1612, 1578, 1522, 1479, 1458, 1273, 1257. PREPARAÇÃO 47 N- (2-t-Butil-5 - Γ 4-ciclo-hexil-3-(t-butildimetilsililoxilbutill fenil I -6.11--di-hidrobenz[b.e1oxepino-ll -carboxamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 21, mas utilizando ácido 6,ll-di-hidrobenz[b.e]oxepino-ll-carboxílico e 2-t-butil-5--[4-ciclo-hexil-3-(t-butildimetilsililoxi)butil] anilina [preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 11 (i)] como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais incolores.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm&quot;1: 3276, 2925, 1648, 1520, 1447, 1256, 1075, 835, 774, 759. PREPARAÇÃO 49
Dibenzilfosfato de (SV1-Í2-14-t-butil-3-Γ2-(9H-xanten-9-ilV acetamidolfenilletil)-2-ciclo-hexiletilo 0,86 ml (1,72 mmol) de uma solução de cloreto de t-butilmagnésio 2M em tetra-hidrofurano foram adicionados ao longo de um período de 2 minutos a uma solução de 420 mg (0,799 mmol) de (S)-N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3--hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 102) em 5 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura resultante foi agitada durante um período adicional de tempo de 10 minutos. Foi, em seguida, adicionada, uma solução de 556 mg (1,87 mmol) de cloreto de dibenzilfosforilo em 2 ml de tetra-hidrofurano depois do que a mistura foi agitada durante 1 hora. A fim de parar a reacção, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional, a qual foi, em seguida, diluída com água. A mistura diluída foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 50 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:9 em volume -363- de acetato de etilo e cloreto de metileno como eluente, de modo a originar 505 mg (rendimento de 80%) do composto em epígrafe, sob a forma de um material gomoso.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3255, 1655, 1522, 1480, 1459, 1256, 999, 758, 696. PREPARAÇÃO 50
Benzilsuccinato de (R)-l-12-l4-t-butil-3-r2-(9H-xanten-9-ilV acetamidol fenil I etill-4-ciclo-hexilbutilo 0,09 ml de azodicarboxilato de dietilo foi adicionado, enquanto se arrefecia com gelo, a uma solução de 260 mg (0,47 mmol) de (S)-N-[2-t-Butil--5-(6-ciclo-hexil-3-hidroxi-hexil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 189), 117 mg (0,56 mmol) de hidrogenossuccinato de benzilo e 148 mg (0,56 mmol) de trifenilfosfina em 5 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi misturada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois do que ela foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, em seguida, seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de acetato de etilo e hexano em proporções variando desde 1:10 até 1:5 em volume como eluente, de modo a originar fracções contendo pequenas quantidades de impurezas. A cromatografia foi repetida sob as mesmas condições, e aí foram obtidos 258 mg (rendimento de 74%) do composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma. -364- [a]D = +5,05° (c = 1,11, CHC13). PREPARAÇÃO 51 2-t-Butil-5-(iodometil)-l-nitrobenzeno 5 Ui) 2-t-Butil-5-fmetanossulfoniloximetilV 1 -nitrobenzeno
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 21(ii), mas utilizando 2-t-butil-3-hidroximetil-l-nitrobenzeno (preparado tal como descrito na Preparação 12) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nessa preparação, foi obtido um derivado metanossulfonilo. 5 Uii) 2-t-Butil- 5 -(iodometilV 1 -nitrobenzeno 1,65 g (11 mmol) de iodeto de sódio foram adicionados a uma solução de 2,00 g (6,96 mmol) de 2-t-butil-5-(metanossulfoniloximetil)-l -nitrobenzeno [preparado tal como descrito anteriormente no passo (i)] em 40 ml de acetona, e a mistura foi agitada a 50°C durante 20 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e filtrada. O precipitado foi lavado com acetato de etilo, e o filtrado e lavagens combinados foram concentradas por meio de evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi dissolvido em acetato de etilo, e a solução resultante foi lavada com água, com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar 2,18 g (rendimento de 98%) do composto em -365 - epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 98-99°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de cloreto de metileno, éter dietílico e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 1530, 1370, 1250, 1169, 1061, 886, 839, 807, 627.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,39 (9H, singuleto); 4,39 (2H, singuleto); 7,32 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 7,44 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 &amp; 8 Hz); 7,48 (1H, dupleto, J = 8 Hz). PREPARAÇÃO 52
Iodeto de (4-t-butil-3-nitro fenillmetiltrifenilfosfónio
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 34(ii), mas utilizando 2-t-butil-5-(iodometil)nitrobenzeno (preparado tal como descrito na Preparação 51) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nessa preparação, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de pó. O produto foi utilizada no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. PREPARAÇÃO 56 N-r2-t-Butil-5-(6-ciclo-hexil-5-oxo-hexillfenil]- 2-('9H-xanten-9-illacetamida 0,66 ml (7,65 mmol) de cloreto de oxalilo e 30 mg de N,N-dimetil-formamida foram adicionados, sucessivamente, a 10 ml de uma suspensão em cloreto de metileno contendo 368 mg (1,53 mmol) de ácido 2-(9H-xanten-9-il)-acético. A suspensão foi agitada num banho de gelo durante 30 minutos e, em - 366- seguida, à temperatura ambiente durante 1 hora. Ao fim deste tempo, o solvente e reagentes em excesso foram removidos por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi novamente dissolvido em 10 ml de cloreto de metileno, e a solução resultante foi colocada num banho de gelo. 2 ml de uma solução em cloreto de metileno contendo 458 mg (1,39 mmol) de 2-t-butil-5-(6-ciclo--hexil-5-oxo-hexil)-anilina e 0,56 ml de piridina foram, em seguida, adicionados à solução, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A solução reaccional foi, em seguida, diluída com éter dietílico, lavada com uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio, com ácido clorídrico aquoso diluído e com água, nessa ordem. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 40 g de gel de sílica. A eluição com uma mistura 100:20 em volume de hexano e acetato de etilo proporcionou 663 mg (rendimento de 86%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 126-127°C (depois de recris-talização a partir de uma mistura de éter dietílico e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm’1: 1709, 1663, 1518, 1478, 1459, 1256, 762.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,81-1,02 (2H, multipleto); 1,05-1,93 (13H, multipleto); 1,18 (9H, singuleto); 2,27 (2H, dupleto, J = 7Hz); 2,28-2,75 (6H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,88-7,45 (11H, multipleto). PREPARAÇÃO 57 N-r2-t-Butil-5-f4-ciclo-hexil-2-oxobutil)fenill-2-f9H-xanten-9-il')acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 56, mas utilizando 2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-2-oxo-butil)anilina como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 134-135°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3379, 2922, 1701, 1663, 1480, 1458,1258, 761.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,7-1,0 (2H, multipleto); 1,0-1,3 (3H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 1,3-1,7 (8H, multipleto); 2,2-2,75 (4H, multipleto); 3,39 (2/5H, singuleto); 3,66 (8/5H, singuleto); 4,73 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,9-7,45 (11H, multipleto).. PREPARAÇÃO 58 N- r2-t-Butil-5-( 5 -ciclo-hexil-3-oxopentil) fenill -2-19H-xanten-9-i 1 lacetami da
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 56, mas utilizando 2-t-butil-5-(5-ciclo-hexil-3-oxopentil)anilina (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 7) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13), vmax cm'1: 3460, 1708, 1678, 1480, 1458.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,7-1,0 (2H, multipleto); 1,1-1,8 (11H, multipleto); 1,15 (9H, singuleto); 2,3-2,9 (8Η, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,9-7,5 (11H, multipleto). PREPARAÇÃO 59 N-r2-t-Butil-5-r5-ciclo-hexil-4-oxopentil)fenil1-2-('9H-xanten-9-il)acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 56, mas utilizando 2-t-butil-5-(5-ciclo-hexil-4-oxopentil)anilina como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 193-194,5°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de cloreto de metileno e éter dietílico). O material de partida foi preparado seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 7, mas utilizando 2-t-butil--(5-ciclo-hexil-4-oxopentil)-l-nitrobenzeno (preparado por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 9).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm&quot;1: 3233, 1703, 1640, 1536, 1480, 1459, 1258, 756.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,8-1,0 (2H, multipleto); 1,05-1,4 (3H, multipleto); 1,17 (9H, singuleto); 1,6-2,0 (8H, multipleto); 2,2-2,75 (8H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,9-7,45 (11H, multipleto). PREPARAÇÃO 60 N-r2-t-Butil-5-(5-ciclo-hexil-2-oxopentillfenill-2-(9H-xanten-9-illacetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação -369-
56, mas utilizando 2-t-butil-5-(5-ciclo-hexil-2-oxopentil)anilina como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 146-147°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de éter di-isopropílico e hexano). O material de partida foi preparado seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 7, mas utilizando 2-t-butil-5-(5-ciclo--hexil-2-oxopentil)-l-nitrobenzeno (preparado por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 9).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3386, 1711, 1663, 1519, 1480, 1458, 1259, 764.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,77-0,94 (2H, multipleto); 1,08-1,28 (6H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 1,50-2,72 (7H, multipleto); 2,28-2,40 (0,4H, multipleto); 2,45 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 2,70 (1,6H, dupleto, J = 7Hz); 3,38 (0,4H, singuleto); 3,65 (1,6H, singuleto); 4,73 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,94-7,40 (11H, multipleto). PREPARAÇÃO 61 N-r2-t-Butil-5-í6-ciclo-hexil-2-oxo-hexil)fenill-2-(9H-xanten-9-i11acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 56, mas utilizando 2-t-butil-5-(6-ciclo-hexil-2-oxo-hexil)anilina como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma. O material de partida foi preparado seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 7, mas utilizando 2-t-butil-5-(6-ciclo--hexil-2-oxo-hexil)-l-nitrobenzeno (preparado por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 9).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3280, 1713, 1655, 1518, 1480, 1459, 1256, 758.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,75-0,90 (2H, multipleto); 1,10-1,30 (8H, multipleto); 1,17 (9H, singuleto); 1,50-2,70 (7H, multipleto); 2,31-2,42 (0,4H, multipleto); 2,47 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 2,70 (1,6H, dupleto, J = 7Hz); 3,38 (0,4H, singuleto); 3,65 (1,6H, singuleto); 4,73 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,94-7,40 (11H, multipleto). PREPARAÇÃO 62 N-r2-t-Butil-5-(6-fenil-l-hidroxi-hexillfenil-2-('9H-xanten-9-il')acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 12, mas utilizando iodeto de 5-fenilpentilmagnésio e N-(2-t-butil-5-formilfenil)-2--(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 15) como materiais de partida, em proporções relativas semelhantes às utilizadas nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3395, 3280, 1653,1522,1480,1459, 1256, 758.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,17 (9H, multipleto); 1,25-1,85 (8H, multipleto); 2,42 (0,4H, dupleto, J = 7 Hz); 2,61 (2H, tripleto, J = 8Hz); 2,69 (1,6H, dupleto, J = 7Hz); 4,26-4,34 (0,2H, multipleto); 4,63 (0,8H, tripleto, J = 6,5 Hz); 4,73 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,97-7,45 (16Η, multipleto). PREPARAÇÃO 63 N- r2-t-Butil-5-í 3-fenil-3-oxopropi Dfenill-2-Γ 9H-xanten-9-illacetamida 0,58 ml (4,20 mmol) de trietilamina e 0,31 ml (2,10 mmol) de cloreto de dietilfosforilo foram adicionados a 20 ml de uma suspensão em benzeno contendo 505 mg (2,10 mmol) de ácido 2-(9H-xanten-9-il)acético, e, em seguida, a mistura foi agitada durante 1 hora. Ao fim deste tempo, foram adicionados 5 ml de uma solução em benzeno contendo 587 mg (2,09 mmol) de 2-t-butil-5-(3-fenil-3-oxopropil)anilina (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 7), seguidos de 10 mg de 4-pirrolidino-piridina, à suspensão em reacção, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 4,5 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico aquoso diluído, com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de gel de sílica. A eluição com uma mistura 4:1 em volume de cloreto de metileno e ciclo-hexano produziu 934 mg (rendimento de 86%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 116-118°C (depois de cristalização a partir de éter di-isopropílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3216, 1686, 1640, 1481, 1457, 1254.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,17 (27/4H, singuleto); 1,22 (9/4H, singuleto); 2,46 (9/4H, dupleto, J = 7Hz); -372- 2,65-2,85 (1/2Η, multipleto); 2,71 (3/2H, dupleto, J = 7 Hz); 3,04 (3/2H, tripleto, J = 7Hz); 3,05-3,2 (1/2H, multipleto); 3,32 (3/2H, tripleto, J = 7Hz); 4,74 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,7-6,9 (14H, multipleto); 7,99 (2H, dupleto, J = 7 Hz). PREPARAÇÃO 64 N-r2-t-Butil-5-('3-hidroxi-3-fenilpropil)fenil1-2-('9H-xanten-9-iDacetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(3-fenil-3-oxopropil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)ace-tamida (preparada tal como descrito na Preparação 63) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 136-137°C (depois de recristalização a partir de éter di-isopropílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm1: 3267, 1658, 1525, 1479, 1255.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,16 (15/2H, singuleto); 1,18 (3/2H, singuleto); 1,8-2,8 (6H, multipleto); 4,5-4,8 (2H, multipleto); 6,9-7,5 (16H, multipleto). PREPARAÇÃO 65
Hidrogenossuccinato de 1 -14-t-butil-3-\2-(9H-xanten-9-il)-acetamidol-fenill -6-fenil-hexilo 1 ml de uma solução em piridina contendo 276 mg (0,504 mmol) de N-[2-t-butil-5-(6-fenil-1 -hidroxi-hexil)fenil-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (pre- parada tal como descrito na Preparação 62), 58 mg (0,58 mmol) de anidrido succínico e 64 mg (0,52 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina foi agitada durante 1 hora a 100°C. Ao fim deste tempo, a solução reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada uma vez com ácido clorídrico aquoso 2N, duas vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a gel de sílica cromatografia de coluna. A eluição com uma mistura 9:1 em volume de cloreto de metileno e metanol proporcionou 294 mg (rendimento de 90%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: 3260, 1734, 1715, 1651, 1480, 1459,1254, 760.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,10-1,44 (4H, multipleto); 1,16 (9H, singuleto); 1,53-1,98 (4H, multipleto); 2,38-2,80 (8H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7Hz); 5,67 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 7,04-7,51 (16H, multipleto). PREPARAÇÃO 66 1-í 4-t-Butil-3 - Γ 2-(9H-xanten-9-inacetamido1 -fenil 1 --6-fenil-hexil-succinato de sódio 4 ml de uma solução metanólica contendo 165 mg (0,255 mmol) de hidrogenossuccinato de 1 - {4-t-butil-3 - [2-(9H-xanten-9-il)-acetamido] fenil} -6-fe-nil-hexilo (preparado tal como descrito na Preparação 65) foram arrefecidos num banho de gelo, e, em seguida, foram adicionados, gota a gota, 2,42 ml (0,242 mmol) de uma solução aquosa 0,1N de hidróxido de sódio. A solução -374- \
reaccional foi condensada por meio de evaporação sob pressão reduzida, enquanto se mantinha a sua temperatura abaixo de 15°C. Foram adicionados 20 ml de tolueno ao resíduo, e, em seguida, foi adicionado etanol suficiente à solução se tomar homogénea. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. A fim de remover qualquer água remanescente, foi adicionado tolueno ao resíduo e a mistura foi novamente destilada. Este procedimento foi repetido várias vezes, e deu origem a 170 mg (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1,03-1,80 (8H, multipleto); 1,06 (9H, multipleto); 2,10-2,59 (7,2H, multipleto); 2,80-2,98 (0,8H, multipleto); 4,61 (0,8H, tripleto, J = 7Hz); 4,60-4,70 (0,2H, multipleto); 5,27-5,33 (0,2H, multipleto); 5,53 (0,8H, tripleto, J = 7 Hz); 6,85-7,32 (16H, multipleto). PREPARAÇÃO 67 N-f2-t-Butil-5-r4-ciclo-hexil-3-(hidroximetil)-butill-fenil) -2-( 9H-xanten-9-il)acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22, N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-formilbutil)-fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 33) foi reduzida, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 130-131°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de éter dietílico e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2922, 2851, 1736, 1655, 1603, 1578, 1524, 1479, 1458, 1416, 1363, 1255. -375 -
PREPARACÂO 68 N-r2-t-Butil-5-f4-ciclo-hexil-3-oxobutil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida 1 ml de uma solução em cloreto de metileno contendo 16 mg
(0,13 mmol) de cloreto de oxalilo foi arrefecida até -78°C. Foram, em seguida, adicionados a esta solução 1,5 ml de uma solução em cloreto de metileno contendo 20 mg (0,25 mmol) de dimetilsulfóxido. A mistura resultante foi, em seguida, agitada durante 5 minutos, depois do que foi adicionado, gota a gota, 1 ml de uma solução em cloreto de metileno contendo 56 mg (0,11 mmol) de
N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito no Exemplo 12) ao longo de um período de 5 minutos à mesma temperatura. A mistura foi, em seguida, agitada durante 15 minutos, e, em seguida, foi adicionado a ela, gota a gota, 1 ml de uma solução em cloreto de metileno contendo 64 mg (0,64 mmol) de trietilamina. A mistura foi agitada durante 10 minutos, e, em seguida, a mistura reaccional foi deixada voltar até à temperatura ambiente. A solução reaccional foi diluída com éter dietílico, e lavada com ácido clorídrico aquoso diluído e, em seguida, com água. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 10 g de gel de sílica. A eluição com uma mistura 100:8 em volume de cloreto de metileno e acetato de etilo proporcionou 51 mg (rendimento de 91%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 154-155°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de éter dietílico e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm’1: 3233, 1711, 1637, 1529, 1481, 1456, 1261, 758. - 376-
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,80-1,91 (11H, multipleto); 1,15 (9H, singuleto); 2,29 (2H, dupleto, J = 6,5 Hz); 2,36-2,90 (6H, multipleto); 4,74 (1H, tripleto, J = 7Hz); 6,91-7,45 (11H, multipleto). PREPARAÇÃO 69 N-í2-t-Butil-5-(7-ciclo-heptil-5-oxo-heptií)fenill-2-(9H-xanten-9-iDacetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 56, mas utilizando 2-t-butil-5-(7-ciclo-heptil-5- oxo-heptil)anilina (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 7) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm’1: 2922, 2855, 1711,1657, 1576, 1520,1479,1458,1414,1363,1255. PREPARAÇÃO 70 N-r2-t-Butil-5-(3-ciclo-heptil-3-oxopropil)fenill-2-(9H-xanten-9-iDacetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 21, mas utilizando 2-t-butil-5-(3-ciclo-heptil-3-oxopropil)anilina (preparada por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 7) como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 155-156°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de cloreto de metileno e hexano). -377-
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3187, 2927, 2857, 1703, 1649, 1520, 1479, 1458, 1255, 759. PREPARAÇÕES 71 a 97 O procedimento descrito na Preparações 56 ou 63 foi repetido, excepto que foi utilizado o derivado anilina correspondente como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, de modo a proporcionar os compostos definidos na Tabela 6 que se segue. Os Composto Nos. (Comp. No.) referidos nesta Tabela são os números atribuídos aos compostos (não compostos do presente invento) na Tabela 1 anterior. Nesta Tabela e subsequentes, são utilizadas as seguintes abreviaturas: Éter éter dietílico Espectro de IV Espectro de Absorção de Infravermelhos ML cloreto de metileno iPr20 éter di-isopropílico Hxa hexano AcOEt acetato de etilo AT acetona
Outras abreviaturas são tal como definidas até agora em ligação com a Tabela 1.
Sob a coluna &quot;p.f.&quot;, quando o produto não é um sólido cristalino, é indicada a sua forma física, por exemplo &quot;óleo&quot;.
Tabela 6
Prep. No. (Comp. No.) m n R p.f. (solventes) °C Espectro de IV (KBr) (cm'1) 71 (1-2877) 2 3 Ph óleo 1713, 1657, 1480, 1458, 1255, 760, 700 !) 72 (1-2878) 1 2 Ph 108-109 (ML-iPr20) 1713, 1652, 1456, 1252, 758, 699 2) 73 (1-2879) 2 2 çPn 108-109 (ÍPr20) 1713, 1658, 1519, 1480, 1458, 1259, 761 74 (1-2880) 4 2 çPn 102-104 (ÍPr20) 1709, 1660, 1519, 1480, 1457, 1260, 760, 754 75 (1-2881) 1 3 çPn 127-128 (hexano) 1701, 1662, 1518, 1480, 1458, 1259, 757 76 (1-2882) 2 0 çPn 163-165 (ÍPr20) 1711, 1640, 1537, 1480, 1457, 1256, 760 77 (1-2883) 1 2 çPn 159-161 (iPr20) 1718, 1635, 1530, 1481, 1458, 1258, 764, 756 78 (1-2884) 4 0 çPn 120-122 (ÍPr20) 1708, 1640, 1533, 1481, 1457, 1260, 760 79 (1-2885) 3 2 çPn 139-141 (iPr20) 1706, 1637, 1537, 1481, 1456, 1259, 757 - 379-
Tabela 6 (continuação)
Prep. No. (Comp. No.) m n R p.f. (solventes) °C Espectro de IV (KBr) (cm'1) 80 (1-2886) 3 1 çPn 184-186 (iPr20) 1705, 1637, 1536, 1481, 1458, 1258, 761, 756 81 (1-2887) 3 3 çPn 83-85 QPr20) 1706, 1661, 1519, 1478, 1457, 1256, 761, 753 82 (1-2888) 1 0 çPn 132-135 (ÍPr20) 1659, 1520, 1479, 1458, 1257,760 83 (1-2889) 2 3 çPn 108-110 (Hxa-iPr20) 1715, 1639, 1537, 1481, 1456, 1260, 758 84 (1-2890) 4 3 çPn 99-101 (Hxa-iPr20) 1708, 1663, 1517, 1477, 1457, 1255, 763, 751 85 (1-2891) 1 1 çPn 136-138 (iPr20) 1716, 1637, 1526, 1480, 1459, 1257, 766, 755 86 (1-2892) 2 4 çPn 99-101 (hexano) 1713, 1640, 1533, 1481, 1457, 1261,761,753 87 (1-2893) 4 4 çPn 83-85 (hexano) 1713, 1641, 1540, 1481, 1457, 1260, 760 88 (1-2894) 3 0 çPn 179-181 (iPr20) 1704, 1638, 1534, 1481, 1458, 1259, 763, 755 - 380 -
Tabela 6 ('continuação')
Prep. No. (Comp. No.) m n R p.f. (solventes) °C Espectro de IV (KBr) (cm'1) 89 (1-2895) 1 5 çPn 99-101 (iPr20) 1715, 1640, 1534, 1481, 1457, 1262, 761 90 (1-2896) 3 4 çPn 72-74 (ÍPr20) 1713, 1640, 1541, 1529, 1481, 1457, 1261, 1254, 760 91 (1-2897) 2 5 çPn 94-96 (Hxa-iPr20) 1711, 1639, 1537, 1481, 1457, 1262, 1254, 761, 753 92 (1-2898) 3 5 çPn 74-76 (iPr20) 1713, 1642, 1527, 1480, 1457,1255, 760 93 (1-1492) 2 1 S02-ç Hx 135-137 (ÍPr20) 1720, 1664, 1516, 1481, 1458, 1311, 1255, 1138, 762 94 (1-2899) 1 4 çPn 124-126 (ÍPr20) 1715, 1638, 1532, 1481, 1456, 1258, 763, 755 95 (1-1493) 2 2 S02-ç Hx 161-163 (AcOEt) 1715, 1663, 1518, 1481, 1457, 1309, 1299, 1261, 1135, 1128,761,753
Tabela 6 (continuação)
Prep. No. m n R p.f. (solventes) Espectro de IV (KBr) (Comp. No.) °C (cm'1) 96 4 5 çPn (1-2900) 63-66 1713, 1640, 1538, 1481, (hexano) 1457, 1262, 1254, 761, 752 97 2 (1-1498) S02-CH2-çHx 120-122 (iPr20) 1710, 1668, 1513, 1480, 1458, 1301, 1250, 1138, 761
Determinado utilizando película líquida ^ Determinado pelo método de Nujol (marca registada) PREPARAÇÃO 98 N-r2-t-Butil-5-( 5-ciclo-hexil-2-benziloximetil-1 -pentenil)-fenill-2-(9H-xanten-9-il)acetamida
Uma suspensão de 1,36 g (1,87 mmol) de brometo de [4-t-butil-3--[2-(9H-xanten-9-il)acetamido]fenil]metiltrifenilfosfónio (preparado tal como descrito na Preparação 34) em 15 ml de tetra-hidrofurano foi arrefecida com gelo, e foram adicionados a ela, gota a gota, 2,10 ml (2,10 mmol) de uma solução de hexametildissilazida sódica 1,0 M em tetra-hidrofurano ao longo de um período de 3 minutos. Depois de 35 minutos, foi adicionada à mistura uma solução de 511 mg (1,86 mmol) de l-benziloxi-5-ciclo-hexil-2-pentanona (preparada tal como descrito na Preparação 35) em 5 ml de tetra-hidrofurano. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos enquanto se arrefecia com gelo, à - 382 - temperatura ambiente durante 35 minutos e finalmente a 50°C durante 4,5 horas. Ao fim deste tempo, a temperatura da mistura reaccional foi baixada até à temperatura ambiente, e, em seguida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, a fim de parar a reacção. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com acetato de etilo e a mistura diluída foi lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:4 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 781 mg (rendimento de 65%) do composto em epígrafe, sob a forma de um material semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película), vmax cm'1: 3260, 1651, 1518, 1480, 1457, 1364, 1256, 1096, 1071, 754. PREPARAÇÃO 99 N-r2-t-Butil-5-(7-ciclo-hexil-2-benziloximetil-l-heptenil)- fenill-2-(9H-xanten-9-il)acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 98, mas utilizando l-benziloxi-7-ciclo-hexil-2-heptanona como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 110°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3222, 2925, 2853, 1641, 1536, 1481, 1457, 1258, 964, 759, 753. PREPARAÇÃO 100
N-r2-t-Butil-5-(4-ciclo-hexil-2-benziloximetil-l-butenilV fenil1-2-(9H-xanten-9-il)acetamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 98, mas utilizando l-benziloxi-4-ciclo-hexil-2-butanona como material de partida, numa quantidade relativa semelhante à utilizada nesse Exemplo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida), vmax cm'1: 2922, 2851, 1643, 1576, 1514, 1479, 1456, 1410, 1365, 1255. PREPARAÇÃO 101 N-{2-r3-n-Imidazolil)propilloximetil-6-metil-sulfonil-fenil 1 -2-( 9H-xanten-9-illacetamida e N- Ι2-Γ3-( l-imidazolil)propil1oximetil-6-metil-sulfínil-fenill -2-( 9H-xanten-9-illacetamida 224 mg (0,71 mmol) de ácido m-cloroperoxibenzóico (55% de pureza) foram adicionados ao longo do período de 3 minutos a uma solução de 200 mg (0,40 mmol) de N-{2-[3-(l-imidazolil)propoxi]metil-6-metiltiofenil}-2--(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 102) em 15 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada durante 2,5 horas. Ao fim deste tempo, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etilo. A solução diluída -384- foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água, nessa ordem. A fase orgânica foi seca e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografía de coluna através de 12 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de cloreto de metileno e metanol em proporções variando desde 100:1 até 100:6 em volume como eluente, de modo a originar 114 mg (rendimento de 54%) de um derivado sulfona menos polar (Composto No. 1-1989) e 87 mg (rendimento de 42%) de um derivado sulfinilo mais polar (Composto No. 1-1990), respectivamente, ambos sob a forma de materiais semelhantes a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm’1: 3249, 1679, 1600, 1577, 1507, 1480, 1458, 1309, 1255, 1127, 961, 760; 3222, 3165, 3108, 1680, 1600, 1576, 1509, 1480, 1457, 1256, 1110,1096, 1080, 1052, 1034. PREPARAÇÃO 102 N- (2- Γ3 -fl -Imidazolil)propoxilmetil-6-metil-tiofenil 1 -2-(9H-xanten-9-iP)acetamida 102(T) N-l2-r3-(Mesiloxijpropoxi1metil-6-metiltiofeniH-2-í9H-xanten-9-il)aceta-mida 212 mg (0,48 mmol) de N-[2-(3-hidroxipropoxi)-metil-6-metiltio-fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 4) foram suspensos em 15 ml de cloreto de metileno. A suspensão foi arrefecida num banho de gelo, e, em seguida, foram adicionados 102 mg (0,89 mmol) de cloreto de metanossulfonilo, seguidos de 94 mg (0,90 mmol) de trietilamina. A temperatura da mistura reaccional foi deixada subir até à temperatura ambiente, - 385 - depois do que a mistura foi agitada durante um período adicional de tempo de 1 hora. Ao fim deste tempo, a reacção foi parada por meio da adição de água. A mistura foi, em seguida, diluída com cloreto de metileno, depois do que a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico aquoso diluído e, em seguida, com água. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, a fim de obter 251 mg (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais. Estes cristais foram utilizados para o passo seguinte sem purificação. 102(rí) N-í2-r3-n-Imidazolil)propoxilmetil-6-metil-tiofenill-2-t9H-xanten-9-il)-acetamida 251 mg dos cristais brutos de N-{2-[3-(mesiloxi)propoxi]metil-6--metiltiofenil}-2-(9H-xanten-9-il)acetamida [preparada tal como descrito ante-riormente no passo (i)] foram suspensos em 3 ml de dimetilformamida. Foram adicionados à suspensão 162 mg (2,39 mmol) de imidazole, e a mistura foi agitada durante 5,5 horas a 90°C. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi deixada voltar até à temperatura ambiente, depois do que ela foi diluída com acetato de etilo e lavada várias vezes com água. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 15 g de gel de sílica. Foram recolhidas fracções eluídas com misturas de cloreto de metileno e metanol variando desde 100:2 até 100:7 em volume. A recristalização a partir de uma mistura de cloreto de metileno e metanol proporcionou 162 mg (rendimento de 68%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 176,5-177°C.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm’1: 3267, 1649, 1515, 1481, 1260, 757. -386-
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 60 MHz), δ ppm: 1,88 (2H, quinteto, J = 6,5Hz); 2,28 (3H, singuleto); 2,73 (2H, dupleto, J = 6,5 Hz); 3,17 (2H, tripleto, J = 6,5 Hz); 3,93 (2H, tripleto, J = 6,5 Hz); 4,10 (2H, singuleto); 4,68 (1H, tripleto, J = 6,5 Hz); 6,7-7,7 (14H, multipleto). PREPARAÇÃO 103 N-r2-Etil-6-(3-oxo-6-fenil-l-hexenir)fenin-2-(9H-xanten-9-illacetamida 49 mg (1,13 mmol) de hidreto de sódio (sob a forma de uma suspensão a755% p/p em óleo mineral) foram lavados duas vezes, de cada vez com hexano, e foram suspensos em 6 ml de dimetilformamida. Foram adicionados à suspensão 2 ml de uma solução em dimetilformamida contendo 289 mg (0,97 mmol) de 5-dietoxifosforil-l-(4-oxopentil)benzeno, enquanto se arrefecia com gelo. A mistura reaccional foi, em seguida, imediatamente deixada voltar até à temperatura ambiente, depois do que ela foi agitada durante 30 minutos. Foram, em seguida, adicionados à mistura reaccional 300 mg (0,808 mmol) de N-(2-etil-6-formilfenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida, uma vez mais enquanto se arrefecia com gelo. A mistura foi, em seguida, agitada durante 1 hora à temperatura de arrefecimento com gelo e, em seguida, durante 3 horas à temperatura ambiente. Ao fím deste tempo, a solução reaccional foi vertida dentro de gelo-água e extraído com éter dietílico. O extracto orgânico foi lavado com água. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de cloreto de metileno e éter dietílico, de modo a originar 220 mg (rendimento de 53%) do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que fundem a 168-170°C.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm’1: 3287, 1651, 1518, 1480, 1459, 1260.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 0,92 (1/2H, tripleto, J = 7 Hz); 1,02 (5/2H, tripleto, J = 7 Hz); 1,98 (2H, quinteto, J = 7 Hz); 2,15 (1/3H, dupleto, J = 7 Hz); 2,23 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 2,56 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 2,66 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 2,77 (5/3H, dupleto, J = 7 Hz); 4,70 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,5-6,7 (2H, multipleto); 6,9-7,5 (16H, multipleto). PREPARAÇÃO 104 N-r2-Etil-6-(3-oxo-6-fenil-hexillfenin-2-f9H-xanten-9-ir)acetamida (104a) e N- Γ 2-Etil-6-( 3 -hidroxi-6-fenil-hexillfenill -2-(9H-xanten-9-illacetamida (104b) 93 mg de paládio sobre carbono a 10% p/p foram adicionados a 5 ml de uma solução metanólica contendo 154 mg de N-[2-etil-6-(3-oxo-6-fenil--l-hexenil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida (preparada tal como descrito na Preparação 103), e a mistura foi agitada vigorosamente durante 3 horas numa corrente de hidrogénio. Ao fim deste tempo, a solução reaccional foi filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada), e o catalisador foi lavado com acetato de etilo várias vezes. O filtrado e as lavagens foram combinados, e o solvente foi removido a partir da solução combinada por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna através de 10 g de gel de sílica. A eluição com uma mistura 2:1 em volume de éter dietílico e hexano proporcionou 87 mg (rendimento de 56%) do composto 3-oxo (8a) e 53 mg (rendimento de 34%) do composto 3-hidroxi (8b), ambos sob a forma de cristais. (104a') N-r2-Etil-6-(3-oxo-6-fenil-hexillfenill-2-(9H-xanten-9-illacetamida: que fundem a 113-114°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de cloreto de metileno e éter dietílico).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm&quot;1: 3246, 1709, 1653, 1528,1480,1459, 1262, 758.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1.09 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1,78 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 2,26 (2H, tripleto, J = 7,5 Hz); 2,38-2,55 (6H, multipleto); 2,62 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 2,84 (2H, dupleto, J = 7 Hz); 4,73 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,91-7,43 (16H, multipleto). (104b) N-r2-Etil-6-(3-hidroxi-6-fenil-hexiDfenil1-2-(9H-xanten-9-il)acetamida: que fundem a 131-132°C (depois de recristalização a partir de uma mistura de éter dietílico e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr), vmax cm'1: 3274, 1648, 1522, 1480, 1459, 1260, 754.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz), δ ppm: 1.09 (3H, tripleto, J = 7,5Hz); 1,31-1,79 (6H, multipleto); 2,18-2,47 (4H, multipleto); 2,56 (2H, tripleto, J = 7,5 Hz); 2,71 (1H, dupleto de dupletos, J = 7 &amp; 14,5 Hz); 2,76 (1H, dupleto de dupletos, J = 7 &amp; 14,5 Hz); 3,18-3,30 (1H, multipleto); 4,70 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,97-7,42 (16H, multipleto). FORMULAÇÃO 1
Preparação de cápsulas duras 100 mg de um dos compostos activos que se seguem, 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio foram carregados dentro de uma cápsula de gelatina dura do tipo separado padrão, e as cápsulas - 389- foram lavadas e, em seguida, secas. Os compostos activos utilizados foram os preparados tal como descrito em Exemplos 12, 26, 57 ou 59. FORMULAÇÃO 2
Preparação de cápsulas moles
Foi preparada uma mistura de um dos compostos preparados tal como descrito no Exemplo 12, 26, 57 ou 59 com óleo de soja. A mistura foi vertida dentro de gelatina utilizando uma bomba de substituição a fim de obter cápsulas moles contendo cada uma 100 mg do ingrediente activo. As cápsulas foram lavadas e, em seguida, secas. Foram preparadas outras cápsulas utilizando óleo de caroço de algodão ou azeite em lugar do óleo de soja. Se desejado, podem também ser utilizados outros óleos digestíveis. FORMULAÇÃO 3
Preparação de comprimidos 100 mg de um composto activo, 0,2 mg dióxido de silício coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose cristalina fina, 11 mg de amido e 98,8 mg de lactose foram misturados e, em seguida, enformados em comprimidos utilizando meios convencionais. Os compostos activos utilizados foram os preparados tal como descrito nos Exemplos 12, 26, 57 e 59. Quando desejado, foram levados a cabo revestimentos.
Lisboa, 27 de Abril de 2000
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RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA

Claims (34)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I):
    na qual ou: (a) R representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, um grupo alquiltio tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; e R4 representa um grupo de fórmula (VII): 0R7 -A3-CH-A4-(M)n2-a5-Rô (VII) na qual A3, A4 e A5 são iguais ou diferentes e representam, cada um, uma ligação simples, um grupo alquileno tendo desde 1 até 10 átomos de carbono ou um grupo alquenileno tendo desde 2 até 10 átomos de carbono, desde que o número total de átomos de carbono em A3, A4 e A5 não exceda 10; R6 representa um grupo cicloalquilo tendo desde 3 até 7 átomos de carbono; -2- η R representa um átomo de hidrogénio, um grupo benzilo, um grupo fosfono ou um grupo de fórmula (XII): -C-(CH2)zl-(X)z2-(CH2)z3-R* (XII) C» onde: z1 representa 0 ou 1; z2 representa 0,1 ou 2; X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo sulfmilo, sulfonilo ou fenileno, desde que, quando z representa 2, pelo menos um X representa um grupo fenileno; z representa 0 ou um número inteiro desde 1 até 4; e R representa um grupo carboxi, um grupo fenilo, um grupo de fórmula -NR9R10, onde R9 e R10 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, ou um grupo heterocíclico tendo 5 ou 6 átomos de anel dos quais 1 ou 2 são heteroátomos de oxigénio e/ou azoto, sendo o referido grupo heterocíclico insubstituído ou sendo substituído num átomo de carbono por um átomo de oxigénio ou um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; sendo os referidos grupos de fórmula (CH2)Z1 e (CH2)Z3 insubstituídos ou sendo substituídos por um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono ou por um grupo de fórmula -NR9R10, onde R9 e R10 tal como anteriormente definido; 2 n representa 0 ou 1; e M representa um átomo de oxigénio; ou (b) R3 representa um grupo t-butilo e R4 é seleccionado a partir dos seguintes: -(CH2)2-CH(CH2OB1)(CH2)-çHx, -(CH2)-CH(CH2OH)(CH2)2-çHx, -(CH2)-CH(CH2OH)(CH2)3-çHx, -(CH2)-CH(CH2OH)(CH2)5-çHx, -(CH2)-CH(CH2OB1)(CH2)2-çHx, -(CH2)-CH(CH2OB1)(CH2)3-çHx, -(CH2)2-CH(CH2OB1)(CH2)5-çHx, e -(CH2)-CH(CH20H)(CH2)2-0-çHx; 1 em que çHx representa um grupo ciclo-hexilo e B representa um grupo da fórmula seguinte: O e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Compostos de fórmula (I) e seus sais, de acordo com a reivindicação 1, na qual: R4 representa um grupo de fórmula (VII) tal como definido em reivindicação 1, η na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula (XVI), (XXIV), (XXV) ou (XXX), tal como definido a seguir:
  3. 3. Compostos de fórmula (I) e seus sais, de acordo com a reivindicação 1, na qual: R4 representa um grupo de fórmula (VII), tal como definido em reivindicação 1, na qual R6 representa um grupo ciclo-hexilo.
  4. 4. Compostos de fórmula (I) e seus sais, de acordo com a reivindicação 1, na qual: R representa um grupo metiltio, isopropiltio, isopropilo ou t-butilo; e 4 -5- R representa um grupo de fórmula (Vila): 0R7* -A3*-JH-A«’-r6‘ (Vila) na qual R representa um grupo ciclopentilo, um grupo ciclo-hexilo ou um grupo ciclo-heptilo; R representa um grupo 3-carboxipropionilo, um grupo 2-carboxibenzoílo ou um grupo aminoacetilo; A representa uma ligação simples, um grupo alquileno que tem desde 1 até 3 átomos de carbono ou um grupo alquenileno que tem 2 ou 3 átomos de carbono; e A4 representa uma ligação simples, um grupo alquileno que tem desde 1 até 5 átomos de carbono ou um grupo alquenileno que tem desde 2 até 5 átomos de carbono.
  5. 5. Compostos de fórmula (I) e seus sais, tal como definido em 3» reivindicação 4, na qual A representa um grupo metileno ou um grupo etileno.
  6. 6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, seleccionados a partir do grupo constituído por: N-[2-t-butil-5-(5-ciclo-hexil-3-hidroxipentil)fenil]-2- (9H-xanten-9-il)acetamida; N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)fenil]-2- (9H-xanten-9-il)acetamida; N-[2-t-butil-5-(6-ciclo-hexil-3-hidroxi-hexil)fenil]-2- (9H-xanten-9-il)acetamida; N-[2-t-butil-5-(7-ciclo-hexil-3-hidroxi-heptil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida; N-[2-t-butil-5-(3-ciclo-hexil-3-hidroxipropil)fenil]-2- (9H-xanten-9-il)acetamida; N-[2-t-butil-5-(2-ciclo-hexil-1 -hidroxietil)fenil]-2- (9H-xanten-9-il)acetamida; N-[2-t-butil-5-(6-ciclopentil-1 -hidroxi-hexil)fenil]-2- (9H-xanten-9-il)acetamida; 2-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]-fenil}etil)-3-ciclo-hexiletil-suc-cinato de sódio; N-{2-t-butil-5-[5-ciclo-hexil-2-(hidroximetil)pentil]-fenil)-2-(9H-xanten-9-il)ace- tamida; N-{2-t-butil-5-[7-ciclo-hexil-2-(hidroximetil)heptil]-fenil}-2-(9H-xanten-9-il)- acetamida; N-{2-t-butil-5-[4-ciclo-hexil-2-(hidroximetil)butil]-fenil}-2-(9H-xanten-9-il)ace- tamida; N-{2-t-butil-5-[4-ciclo-hexiloxi-2-(hidroximetil)-butil]fenil}-2-(9H-xanten-9-il)a cetamida; hidrogenossuccinato de 2-(2- {4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetamido]-fenil}-etil)-4-ciclo-hexilbutilo e o seu sal de sódio; hidrogenossuccinato de 2-(2- {4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetamido]-fenil}-etil)-5-ciclo-hexilpentilo e o seu sal de sódio; hidrogenossuccinato de 2-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetamido]-fenil}-etil)-7-ciclo-hexil-heptilo e o seu sal de sódio; sal de sódio de carboximetiltioacetato de a-l-(2-{4-t-butil-3-[2-9H-xanten--9-il)acetamido]fenil}etil)-2-ciclo-hexiletilo; hidrocloreto de N-(2-t-butil-5-{3-[2-(l-imidazolil)acetoxi]-4-ciclo-hexilbutil}-fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida; sal de sódio de N-(2-t-butil-5-{3-[2-(carboximetoxi)-acetoxi]-4-ciclo-hexilbutil}-fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida; sal de sódio de N-(2-t-butil-5-{7-ciclo-hexil-3-[2-(carboximetoxi)acetoxi]heptil}-fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida; N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-2-(hidroximetil)butil]fenil]-2-(9H-xanten-9-il)ace- tamida; N-{2-t-butil-5-[4-(2-ciclo-hexiletoxi)-3-hidroxibutil]fenil}-2-(9H-xanten-9-il)- acetamida; N-[2-t-butil-5-(5-ciclo-hexiloxi-3-hidroxipentil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetami- hidrocloreto de N-(2-t-butil-5-{4-(2-ciclo-hexiletoxi)-3-[2-(l-imidazolil)acetoxi]-butil} fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida; e sal de sódio de N-{2-t-butil-5-(3-[2-(carboximetoxi)-acetoxi]-5-ciclo-hexiloxi-pentil}fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-[2-t-butil-5-(5-ciclo-hexil-3-hidroxipentil)- fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-3-hidroxibutil)- fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-[2-t-butil-5-(6-ciclo-hexil-3-hidroxi-hexil)- fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-[2-t-butil-5-(7-ciclo-hexil-3-hidroxi-heptil)- fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-[2-t-butil-5-(3-ciclo-hexil-3-hidroxipropil)-fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. -9-
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-[2-t-butil-5-(2-ciclo-hexil-l-hidroxietil)-fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  13. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-[2-t-butil-5-(6-ciclopentil-1 -hidroxi-hexil)- fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  14. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 2-(2-{4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)-acetamido]fenil}etil)-3-ciclo-hexilpropil--succinato de sódio.
  15. 15. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-{2-t-butil-5-[5-ciclo-hexil-2-(hidroximetil)-pentil]fenil}-2-(9H-xanten-9-il)-acetamida.
  16. 16. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-{2-t-butil-5-[7-ciclo-hexil-2-(hidroximetil)-heptil]fenil}-2-(9H-xanten-9-il)-acetamida.
  17. 17. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-{2-t-butil-5-[4-ciclo-hexil-2-(hidroximetil)-butil]fenil}-2-(9H-xanten-9-il)ace-tamida.
  18. 18. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é -{2-t-butil-5-[4-ciclo-hexiloxi-2-(hidroximetil)-butil]fenil}-2-(9H-xanten-9-il)-acetamida.
  19. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é hidrogenossuccinato de 2-(2- {4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetamido]-fenil}-etil)-4-ciclo-hexilbutilo e o seu sal de sódio.
  20. 20. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é hidrogenossuccinato de 2-(2- {4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetamido]-fenil}-etil)-5-ciclo-hexilpentilo e o seu sal de sódio.
  21. 21. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é hidrogenossuccinato de 2-(2- {4-t-butil-3-[2-(9H-xanten-9-il)acetamido]-fenil}-etil)-7-ciclo-hexil-heptilo e o seu sal de sódio.
  22. 22. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é sal de sódio de carboximetiltioacetato de a-l-(2-{4-t-butil-3-[2-9H-xanten-9-il)-acetamido] fenil} etil)-2-ciclo-hexiletilo.
  23. 23. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é hidrocloreto de N-(2-t-butil-5- {3-[2-( 1 -imidazolil)acetoxi]-4-ciclo-hexilbutil} -fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida.
  24. 24. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é sal de sódio de N-(2-t-butil-5-{3-[2-(carboximetoxi)acetoxi]-4-ciclo-hexilbutil}fe-nil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida.
  25. 25. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é sal de sódio de N-(2-t-butil-5-{7-ciclo-hexil-3-[2-(carboxi-metoxi)acetoxi]heptil}fe-nil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida.
  26. 26. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-[2-t-butil-5-(4-ciclo-hexil-2-(hidroximetil)butil]fenil]-2-(9H-xanten-9-il)ace- tamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  27. 27. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-{2-t-butil-5-[4-(2-ciclo-hexiletoxi)-3-hidroxibutil]fenil}-2-(9H-xanten-9-il)-acetamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  28. 28. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-[2-t-butil-5-(5-ciclo-hexiloxi-3-hidroxipentil)fenil]-2-(9H-xanten-9-il)acetami-da e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  29. 29. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é hidrocloreto de N-(2-t-butil-5- {4-(2-ciclo-hexiletoxi)-3-[2-( 1 -imidazolil)acetoxi]-butil}fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida.
  30. 30. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é sal de sódio de N-{2-t-butil-5-(3-[2-(carboximetoxi)acetoxi]-5-ciclo-hexiloxipentil}-fenil)-2-(9H-xanten-9-il)acetamida.
  31. 31. Uma composição para o tratamento e profilaxia de hiper-colesterolemia ou arteriosclerose, que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  32. 32. A utilização de um composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento e profilaxia de hipercolesterolemia ou arteriosclerose. -12- t
  33. 33. Um composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento e profilaxia de hipercolesterolemia ou arteriosclerose.
  34. 34. Um composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização em terapia. Lisboa, 27 de Abril de 2000
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