DE69423139T2 - Amid-Derivate mit anti-hypercholesterolemischer Wirkung, deren Herstellung und deren Verwendungen als Heilmittel - Google Patents

Amid-Derivate mit anti-hypercholesterolemischer Wirkung, deren Herstellung und deren Verwendungen als Heilmittel

Info

Publication number
DE69423139T2
DE69423139T2 DE69423139T DE69423139T DE69423139T2 DE 69423139 T2 DE69423139 T2 DE 69423139T2 DE 69423139 T DE69423139 T DE 69423139T DE 69423139 T DE69423139 T DE 69423139T DE 69423139 T2 DE69423139 T2 DE 69423139T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
butyl
phenyl
reaction
xanthen
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69423139T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69423139D1 (de
Inventor
Ichiro Hayakawa
Sadao Ishihara
Takashi Kasai
Eiichi Kitazawa
Teiichiro Koga
Hiroshi Kogen
Hiroyuki Koike
Kozo Oda
Fujio Saito
Akira Yoshida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69423139D1 publication Critical patent/DE69423139D1/de
Publication of DE69423139T2 publication Critical patent/DE69423139T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/26—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/48—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/90—Xanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Reihe von neuen Amid- und Harnstoffverbindungen mit antihypercholesterinämischen Aktivitäten, die deshalb bei der Behandlung und Prophylaxe von Hypercholesterinämie, Arteriosklerose und dergleichen Störungen eingesetzt werden können. Die Erfindung stellt auch Verfahren und Zusammensetzungen unter Verwendung solcher Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung bereit.
  • Man geht davon aus, daß unter den Ursachen der ischämischen Herzinsuffizienz (die zu Angina, Myokardinfarkten und dergleichen führen kann) die Arteriosklerose am wichtigsten ist. Man nimmt an, daß die Schaumzellen unter der Endoderiniszellschicht der Blutgefäße Cholesterinester akkumulieren und daß dies die Hauptursache der Arteriosklerose ist.
  • Inhibitoren der Acyl-CoA-Cholesterinacyl-Transferase (im folgenden als ACAT bezeichnet) inhibieren die Synthese von Cholesterinestern in den Schaumzellen, senken die Anreicherung von Cholesterinestern und inhibieren die Bildung und Entwicklung von Arteriosklerose aufgrund der Anreicherung von Cholesterinestern.
  • Zusätzlich wurde gefunden, daß es eine Korrelation zwischen Arteriosklerose und Hypercholesterinämie gibt. Cholesterine in Nahrungsmitteln werden im intestinalen Schleimhautzelltrakt als freies Cholesterin aufgenommen. Sie werden dann durch ACAT verestert und gelangen in das Blut. Deshalb inhibiert ein ACAT- Inhibitor die Erhöhung der Cholesterinkonzentration im Blut durch Inhibieren der Aufnahme von Nahrungsmittelcholesterin in das Blut.
  • Aus diesem Grund sind Verbindungen, die die Fähigkeit haben, die Aktivität von ACAT zu inhibieren, für die Behandlung und Prophylaxe von Arteriosklerose nützlich.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen ist eine (9H-Xanthen-9- yl)methylgruppe, eine 6,11-Dihydrodibenz[b.e]oxepin-11- ylgruppe, eine (1-Phenylcycloalkyl)methylgruppe, eine p- Alkoxyphenylgruppe oder eine Alkylgruppe an eine Amido- oder Ureidogruppe gebunden. Verbindungen, die eine (9H-Xanthen-9- yl)methylgruppe enthalten, sind in den Veröffentlichungen WO 93/06096 und EP 335375 offenbart. Verbindungen, die eine 6,11- Dihydrodibenz[b.e]oxepin-11-ylgruppe enthalten, sind in der Veröffentlichung EP 497201 offenbart. Verbindungen, die eine (1-Phenylcycloalkyl)methylgruppe enthalten, sind in der Veröffentlichung EP 293880 offenbart. Verbindungen, die eine p- Alkoxyphenylgruppe enthalten, sind in der Veröffentlichung EP 424194 offenbart. Verbindungen, die eine Alkylgruppe enthalten, sind in der Veröffentlichung EP 283742 offenbart. Diphenylharnstoffverbindungen sind in WO 92/03413 offenbart. Andere, etwas ähnliche Verbindungen sind in den Veröffentlichungen EP 439059 und 477778 offenbart.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, und insbesondere solche, die eine (9H- Xanthen-9-yl)methylgruppe enthalten, eine viel höhere inhibitorische Aktivität gegen ACAT als die vorstehend genannten Verbindungen des Standes der Techni und/oder viel höhere orale Aufnahmefähigkeit haben.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I):
  • und pharmazeutisch geeignete Salze davon bereit, worin entweder:
  • (a) R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; und
  • R&sup4; eine Gruppe der Formel (VII) darstellt:
  • worin:
  • A³, A&sup4; und A&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen, mit der Maßgabe, daß die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in A³, A&sup4; und A&sup5; 10 nicht übersteigt;
  • R&sup6; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt;
  • R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, eine Phosphonogruppe oder eine Gruppe der Formel (XII) darstellt:
  • worin:
  • z¹ 0 oder 1 ist;
  • z² 0, 1 oder 2 ist;
  • X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Phenylengruppe ist, mit der Maßgabe, daß, wenn z² 2 ist, mindestens ein X eine Phenylengruppe ist;
  • z³ 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und
  • R&sup8; eine Carboxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0;,
  • worin R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
  • oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen ist, von denen 1 oder 2 Sauerstoff- und/oder Stickstoffheteroatome sind, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder an einem Kohlenstoffatom mit einem Sauerstoffatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
  • wobei Gruppen der Formel (CH&sub2;)z¹ und (CH&sub2;)z³ unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0; substituiert sind, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie vorstehend definiert sind;
  • n² 0 oder 1 ist; und
  • M ein Sauerstoffatom darstellt;
  • oder
  • (b) R³ eine t-Butylgruppe darstellt und R&sup4; unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
  • -(CH&sub2;)&sub2;-CH(CH&sub2;OB²)(CH&sub2;)-cHx,
  • -(CH&sub2;)-CH(CH&sub2;OH)(CH&sub2;)&sub2;-cHx,
  • -(CH&sub2;)-CH(OH)(CH&sub2;)&sub3;-cHx,
  • -(CH&sub2;)-CH(OH)(CH&sub2;)&sub5;-cHx,
  • -(CH&sub2;)-CH(CH&sub2;OH&sub2;)(CH&sub2;)&sub2;-cHx,
  • -(CH&sub2;)-CH(CH&sub2;OH&sub2;)(CH&sub2;)&sub3;-cHx,
  • -(CH&sub2;)-CH(CH&sub2;)(CH&sub2;)&sub5;-cHx, und
  • -(CH&sub2;)-CH(OH)(CH&sub2;)2-O-cHx,
  • worin cHx eine Cyclohexylgruppe darstellt und B² eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:
  • Die Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe von Hypercholesterinämie oder Arteriosklerose bereit, welche eine effektive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
  • Die Erfindung stellt des weiteren Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze davon zur Verwendung in der Therapie bereit.
  • Die Erfindung stellt weiter Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Hypercholesterinämie oder Arteriosklerose bereit. Diese werden vorzugsweise in einem Säuger angewandt, der ein Mensch sein kann.
  • Die Erfindung stellt des weiteren die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeigneten Salzen davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hypercholesterinämie oder Arteriosklerose bereit.
  • Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Salzen davon sind auch Teil der vorliegenden Erfindung und werden im folgenden eingehender beschrieben.
  • Wenn in der Gruppe (a) der Verbindungen der Formel (I) R³ eine Alkylgruppe darstellt, kann diese ein geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele davon die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Neopentyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, Hexyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2--Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl- und die 2-Ethylbutylgruppe umfassen. Bevorzugte Gruppen für R³ umfassen die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, t-Bütyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 1,1- Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylpentyl- und die 1,1-Dimethylhexylgruppe, wobei die Isopropyl- und die t-Butylgruppe am stärksten bevorzugt sind.
  • In der Gruppe (a) der Verbindungen der Formel (I), worin R³ eine Alkoxygruppe darstellt, kann diese ein geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele davon die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy--, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, t-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2-Methylbutoxy-, Neopentyloxy-, 1- Ethylpropoxy-, 1,1-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy-, 4-Methylpentyloxy-, 3-Methylpentyloxy-, 2-Methylpentyloxy-, 1-Methylpentyloxy-, 3,3-Dimethylbutoxy-, 2,2-Dimethylbutoxy-, 1,1- Dimethylbutoxy-, 1,2-Dimethylbutoxy-, 1,3-Dimethylbutoxy-, 2,3- Dimethylbutoxy- und die 2-Ethylbutoxygruppe umfassen, unter denen solche mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Unter diesen sind die Isopropoxy- und die t-Butoxygruppe besonders bevorzugt.
  • In der Gruppe (a) der Verbindungen der Formel (I), worin R³ eine Alkylthiogruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzeigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele davon die Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sec- Butylthio-, t-Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio--, 2- Methylbutylthio-, Neopentylthio-, 1-Ethylpropylthio-, 1,1- Dimethylpropylthio-, Hexylthio-, 4-Methylpentylthio-, 3- Methylpentylthio-, 2-Methylpentylthio-, 1-Methylpentylthio-, 3,3-Dimethylbutylthio-, 2,2-Dimethylbutylthio-, 1,1-Dimethylbutylthio-, 1,2-Dimethylbutylthio-, 1,3-Dimethylbutylthio-, 2,3-Dimethylbutylthio- und die 2-Ethylbutylthiogruppe umfassen, unter denen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Unter diesen Gruppen sind die Methylthio-, Isopropylthio- und t-Butylthiogruppe besonders bevorzugt.
  • In der Gruppe (a) der Verbindungen der Formel (I) stellt R&sup4; eine Gruppe der folgenden Formel dar:
  • In der Gruppe der Formel (VII) können A³, A&sup4; und A&sup5; jeweils eine Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen. Wenn eine Gruppe 2 oder mehr dieser Gruppen enthält, können die von A³, A&sup4; und A&sup5; dargestellten Gruppen gleich oder verschieden voneinander sein. Beispiele solcher Gruppen umfassen solche gesättigten Alkylengruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen wie die Methyleri-, Methylmethylen-, Ethylen-, Trimethylen-, 1- Methylethylen-, Tetramethylen-, 1-Methyl-trimethyleri--, 2- Methyltrimethylen-, 3-Methyltrimethylen-, 1-Methylpropylen-, 1, 1-Dimethylethylen-, Pentamethylen-, 1-Methyltetramethylen-, 2-Methyltetramethylen-, 3-Methyltetramethylen-, 4-Methyltetramethylen-, 1,1-Dimethyltrimethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, 3,3-Dimethyltrimethylen-, Hexamethylen-, 1- Methylpentamethylen-, 2-Methylpentamethylen-, 3-Methylpentamethylen-, 4-Methyl-pentamethylen-, 5-Methyl-pentamethylen-, 1,1- Dimethyltetra-methylen-, 2,2-Dimethyl-tetramethylen-, 3,3- Dimethyltetramethylen-, 4,4-Dimethyl-tetramethylen-, Heptamethylen-, 1-Methylhexamethylen-, 2-Methylhexamethylen-, 5- Methylhexamethylen-, 3-Ethylpenta-methylen-, Octamethylen-, 2- Methylheptamethylen-, 5-Methylheptamethylen-, 2-Ethylhexamethylen-, 2-Ethyl-3-methylpentamethylen-, 3-Ethyl-2-methylpentamethylen-, Nonamethylen-, 2-Methyloctamethylen-, 7- Methyloctamethylen-, 4-Ethylhepta-methylen-, 3-Ethyl--2-methyl hexamethylen-, 2-Ethyl-1-methylhexamethylen-, Decamethylen-, 2- Methylnonamethylen-, 8-Methylnonamethylen-, 5-Ethyloctamethylen-, 3-Ethyl-2-methylheptamethylen- und die 3,3-Diethylhexamethylengruppe; und geradkettige oder verzweigte Alkenylengruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die 2- Propenylen-, 1-Methyl-2-propenylen-, 2-Methyl-2-propenylen-, 2- Ethyl-2-propenylen-, 2-Butenylen-, 1-Methyl-2-butenylen-, 2-Methyl-2-butenylen-, 1-Ethyl-2-butenylen-, 2-Pentenylen-, 1-Methyl-2-pentenylen-, 2-Methyl-2-pentenylen-, 3-Pentenylen-, 1- Methyl-3-pentenylen-, 2-Methyl-3-pentenylen-, 1-Methyl-4-pentenylen-, 2-Methyl-4-pentenylen-, 2-Hexenylen-, 3-Hexenylen-, 4-Hexenylen-, 5-Hexenylen-, Heptenylen-, Octenylen-, Nonylen- und die Decengruppe. Alternativ dazu kann eine beliebige oder können mehrere dieser Gruppen eine Einfachbindung darstellen.
  • A³ stellt bevorzugt eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und am stärksten bevorzugt eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, während A&sup4; vorzugsweise eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt. Des weiteren ist A³ am stärksten bevorzugt eine Einfachbindung oder eine Methylen- oder eine Ethylengruppe.
  • A&sup5; stellt vorzugsweise eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, die unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei Beispiele die Methylen--, Methylmethylen-, Ethyleil-, Trimethylen-, 1-Methylethylen-, Tetramethylen-, 1-Methyhtrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 3- Methyltrimethylen-, 1-Methylpropylen-, 1,1-Dimethylethylen-, Pentamethylen-, 1-Methyltetramethylen-, 2-Methyltetramethylen-, 3-Methyltetramethylen-, 4-Methyltetramethylen, 1,1-Dimethyltri-methylen, 2,2-Dimethyltrimethylen-, 3,3-Dimethyltrimethylen-, Hexamethylen-, 1-Methylpentamethylen-, 2-Methylpentamethylen-, 3-Methylpentamethylen-, 4-Methylpentamethylen-, 5-Methylpentamethylen-, 1,1-Dimethyltetramethylen-, 2,2-Dimethyltetramethylen-, 3,3-Dimethyltetramethylen- und die 4,4- Dimethyltetramethylengruppe umfassen, unter denen die Methylen- Ethylen- und Propylengruppe bevorzugt sind.
  • In Fällen, in denen die Gruppe der Formel (VII) zwei oder mehr der durch A³, A&sup4; und A&sup5; dargestellten Gruppen umfaßt, sollte die Anzahl der durch diese Gruppen bereitgestellten Kohlenstoffatome 10 nicht übersteigen.
  • R&sup6; stellt eine Cycloalkylgruppe dar und hat 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome in einem oder mehreren, vorzugsweise in einem oder zwei und stärker bevorzugt in einem carbocyclischen Fing, wobei Beispiele die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Norpinanyl- und die Norbornylgruppe, vorzugsweise die Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und die Cycloheptylgruppe und stärker bevorzugt die Cyclopentyl- und die Cyclohexylgruppe umfassen.
  • R&sup9; und R¹&sup0; können Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Wenn sie Alkylgruppen sind, können diese geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen sein, wobei Beispiele die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und die t-Butylgruppe umfassen. Unter diesen sind Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und am stärksten bevorzugt ist die Methylgruppe. Alternativ ist estevorzugt, daß R&sup9; und R¹&sup0; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen. Unter den Kombinationen von R&sup9; und R¹&sup0; in der Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0; ist es bevorzugt, daß sowohl R&sup9; als auch R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen.
  • Die heterocyclische Gruppe, die durch R&sup8; dargestellt sein kann, kann 5 oder 6 Ringatome haben, von denen 1 oder 2 Heteroatome sind, die unter Stickstoff- und Sauerstoffatomen ausgewählt sind. Beispiele solcher Gruppen umfassen die Furyl-, Pyranyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Imidazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidyl-, Piperaz inyl-, Dioxolenyl- und die Morpholinyl (insbesondere die Morpholino)-gruppe. Bevorzugt sind die Morpholino-, Imidazolyl- und die Dioxolenylgruppe. Solche Gruppen können unsubstituiert oder an einem Kohlenstoffatom mit einem Sauerstoffatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispiels von Alkylsubstitu-enten sind vorstehend beschrieben. Unter den substituierten Gruppen sind die gegebenenfalls Alkyl-substituierten 2-Oxo-1,3-dioxolen-4- ylgruppen besonders uhd die 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- ylgruppe am stärksten bevorzugt.
  • Beispiele von Gruppen, die durch R&sup7; dargestellt sein können, umfassen ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, eine Phosphonogruppe [-PO(OH)&sub2;] und Gruppen der Formel (XIII) bis (XXXV):
  • n¹ ist vorzugsweise 0.
  • Unter allen durch R&sup4; der Verbindungen der Formel (I) in der Gruppe (a) dargestellten Gruppen sind solche der Formeln (VIIa) bevorzugt:
  • worin
  • R6' eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Cycloheptylgruppe darstellt;
  • R7' eine 3-Carboxypropionylgruppe, eine 2-Carboxybenzoylgruppe oder eine 2-Aminoacetylgruppe darstellt;
  • A3' eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (insbesondere eine Methylen- oder Ethylengruppe) oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt; und
  • A4' eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
  • R³ stellt vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, t- Butyl-, t-Butylthio-, Isopropylthio-, Methylthio- oder Phenylthiogruppe dar.
  • Es sind auch solche Klassen von vorstehend definierten Verbindungen der Formel (I) und Salzen davon bevorzugt, worin:
  • (A) R&sup4; eine Gruppe der Formel (VII) darstellt, worin die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in A³, A&sup4; und A&sup5; 1 bis 6 ist und R&sup6; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, stärker bevorzugt
  • (B) R&sup4; wie vorstehend in (A) definiert ist und R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine vorstehend definierte Gruppe der Formel (XVI), (XXIV), (XXV) oder (XXX) darstellt, and noch stärker bevorzugt
  • (C) R&sup4; wie vorstehend in (B) definiert ist und R&sup6; eine unsubstituierte Cyclohexylgruppe darstellt.
  • In den am stärksten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Gruppe (a) gilt:
  • R³ stellt eine Methylthio-, Isopropylthio-, Isopropyl- oder t-Butylgruppe dar.
  • R&sup4; stellt eine Gruppe der Formel (VIIa) dar, worin
  • R6' eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Cycloheptylgruppe darstellt;
  • R7' eine 3-Carboxypropionylgruppe, eine 2-Carboxybenzoylgruppe oder ein Aminoacetylgruppe darstellt;
  • A3' eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (insbesondere eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe) oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt; und
  • A4' eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
  • Es sollte auch angemerkt werden, daß wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen hierin beispielsweise nach Anspruch 1 usw. definiert sind, solche Verbindungen bevorzugt sind, in denen eine beliebige oder mehrere der Definitionen, wie nach Anspruch 1 usw., durch die entsprechende bevorzugte, stärker bevorzugte oder am stärksten bevorzugte Definition ersetzt sind, die unter den vorstehen genannten ausgewählt ist.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung eine basische Gruppe in ihrem Molekül enthält, wie eine Aminogruppe oder eine Imidazolylgruppe, kann sie Säureadditionssalze bilden. Beispiele solcher Säureadditionssalze umfassen: Salze mit Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren (wie Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure), Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; Salze mit Niederalkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Ethansulfonsäure; Salze mit Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Gluconsäure oder Zitronensäure; und Salze mit Aminosäuren, wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure.
  • Spezielle Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den folgenden Formeln (I-1) angegeben, worin die Substituentengruppen wie in Tabelle 1 definiert sind. In den Formeln ist die Numerierung der äußeren Positionen angegeben, wo es zweckmäßig ist:
  • Verbindungen 1-492, 1-493, 1-498, 1-2877 bis 1-2900 und 1-2189 sind in der Tabelle angegeben, sie sind jedoch Ausgangsmaterialien und keine erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • In diesen Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • Bimd Benzimidazolyl
  • Bu Butyl
  • cBu Cyclobutyl
  • iBu Isobutyl
  • tBu t-Butyl
  • Bz Benzyl
  • Et Ethyl
  • Hp Heptyl
  • cHp Cycloheptyl
  • Hx Hexyl
  • cHx Cyclohexyl
  • Imd Imidazolyl
  • Me Methyl
  • cOc Cyclooctyl
  • Ph Phenyl
  • Pn Pentyl
  • cPn Cyclopentyl
  • Pr Propyl
  • cPr Cyclopropyl
  • iPr Isopropyl
  • G 1,1-Dimethylundecyl
  • J Undecyl
  • K 2,2-Dimethyldodecyl Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
  • Unter den vorstehend aufgelisteten Verbindungen sind die folgenden Verbindungen bevorzugt, nämlich die Verbindungen Nr. 1-1, 1-2, 1-25, 1-26, 1-30, 1-36, 1-49, 1-73, 1-97, 1-120, 1-131, 1-155, 1-179, 1-203, 1-227, 1-251, 1-275, 1-286, 1-299, 1-325, 1-349, 1-373, 1-397, 1-421, 1-445, 1-471, 1-495, 1-519, 1-543, 1-557, 1-567, 1-577, 1-587, 1-597, 1-613, 1-617, 1-628, 1-652, 1-662, 1-670, 1-677, 1-684, 1-690, 1-696, 1-702, 1-703, 1-707, 1-713, 1-718, 1-723, 1-747, 1-771, 1-788, 1-799, 1-804,1-810, 1-825, 1-831, 1-838, 1-839, 1-840, 1-841, 1-844,1-845, 1-854, 1-864, 1-873, 1-881, 1-891, 1-897, 1-907, 1-915, 1-923, 1-929, 1-935, 1-943, 1-949, 1-959, 1-967, 1-976, 1-982, 1-990, 1-996, 1-1002, 1-1009, 1-1011, 1-1013, 1-1015, 1-1016, 1-1019, 1-1021, 1-1022, 1-1023, 1-1026, 1-1030, 1-1037, 1-1046, 1-1054, 1-1078, 1-1079, 1-1084, 1-1088, 1-1089, 1-1090, 1-1093, 1-1095, 1-1100, 1-1102, 1-1103, 1-1104, 1-1105, 1-1106, 1-1107, 1-1108, 1-1109, 1-1111, 1-1112, 1-1113, 1-1114, 1-1115, 1-1117, 1-1118, 1-1120, 1-1121, 1-1122, 1-1124, 1-1127, 1-1129, 1-1131, 1-1132, 1-1136, 1-1137, 1-1141, 1-1142, 1-1143, 1-1144, 1-1145, 1-1149, 1-1151, 1-1153, 1-1155, 1-1156, 1-1157, 1-1158, 1-1159, 1-1160, 1-1163, 1-1164, 1-1165, 1-1166, 1-1167, 1-1168, 1-1172, 1-1176, 1-1183, 1-1191, 1-1192, 1-1193, 1-1194, 1-1197, 1-1199, 1-1200, 1-1203, 1-1204, 1-1205, 1-1206, 1-1207, 1-1208, 1-1209, 1-1212, 1-1213, 1-1214, 1-1215, 1-1216, 1-1219, 1-1220, 1-1221, 1-1222, 1-1223, 1-1224, 1-1234, 1-1235, 1-1240, 1-1241, 1-1522, 1-1552, 1-1565, 1-1567, 1-1862, 1-1875, 1-1877, 1-1890, 1-1903, 1-1905, 1-1918, 1-1933, 1-1977, 1-1979, 1-1982, 1-2387, 1-2388, 1-2389, 1-2390, 1-2657, 1-2659, 1-2660, 1-2711, 1-2713, 1-2714, 1-2765, 1-2767, 1-2768, 1-2819, 1-2821 und 1-2822, unter denen die Verbindungen Nr. 1-1, 1-25, 1-26, 1-49, 1-63, 1-73, 1-97, 1-131, 1-155, 1-179, 1-203, 1-227, 1-251, 1-275, 1-325, 1-349, 1-373, 1-397, 1-421, 1-471, 1-495, 1-543, 1-567, 5-587, 1-597, 1-613, 1-628, 1-652, 1-662, 1-670, 1-677, 1-684, 1-696, 1-702, 1-703, 1-707, 1-713, 1-718, 1-723, 1-747, 1-771, 1-788, 1-799, 1-804, 1-810, 1-825, 1-838, 1-839, 1-845, 1-854, 1-864, 1-873, 1-881, 1-891, 1-943, 1-949, 1-959, 1-967, 1-976, 1-982, 1-990, 1-996, 1-1002, 1-1021, 1-1022, 1-1023, 1-1026, 1-1037, 1-1046, 1-1078, 1-1079, 1-1084, 1-1088, 1-1089, 1-1093, 1-1100, 1-1102, 1-1103, 1-1104, 1-1105, 1-1106, 1-1107, 1-1108, 1-1109, 1-1111, 1-1112, 1-1113, 1-1114, 1-1115, 1-1117, 1-1118, 1-1120, 1-1121, 1-1122, 1-1124, 1-1127, 1-1129, 1-1131, 1-1132, 1-1136, 1-1137, 1-1142, 1-1143, 1-1155, 1-1156, 1-1157, 1-1158, 1-1159, 1-1160, 1-1163, 1-1164, 1-1167, 1-1172, 1-1176, 1-1183, 1-1194, 1-1203, 1-1204, 1-1205, 1-1206, 1-1207, 1-1208, 1-1219, 1-1220, 1-1221, 1-1222, 1-1223, 1-1224, 1-1522, 1-1552, 1-1565, 1-1567, 1-1862, 1-1875, 1-1877, 1-1890, 1-1903, 1-1905, 1-1918, 1-1933, 1-1977, 1-1979, 1-1982, 1-2387, 1-2388, 1-2389, 1-2390; 1-2657, 1-2659, 1-2660, 1-2711, 1-2713, 1-2714, 1-2765, 1-2767, 1-2768, 1-2819, 1-2821 und 1-2822 stärker bevorzugt sind, Verbindungen Nr. 1-1, 1-25, 1-26, 1-49, 1-73, 1-131, 1-179, 1-203, 1-227, 1-251, 1-275, 1-325, 1-349, 1-373, 1-397, 1-421, 1-628, 1-652, 1-662, 1-670, 1-677, 1-684, 1-696, 1-702, 1-703, 1-713, 1-718, 1-723, 1-747, 1-771, 1-788, 1-799, 1-804, 1-943, 1-949, 1-959, 1-1023, 1-1046, 1-1093, 1-1102, 1-1111, 1-1120, 1-1129, 1-1183, 1-1522, 1-1552, 1-1565, 1-1567, 1-1862, 1-1875, 1-1877, 1-1890, 1-1903, 1-1905, 1-1918, 1-1933, 1-1977, 1-1979, 1-1982, 1-2387,1-2388, 1-2389, 1-2390, 1-2657, 1-2659, 1-2660, 1-2711, 1-2713, 1-2714, 1-2765, 1-2767, 1-2768, 1-2819, 1-2821 und 1-2822 sind noch stärker bevorzugt, Verbindungen Nr. 1-1, 1-25, 1-49, 1-73, 1-131, 1-179, 1-275, 1-325, 1-349, 1-397, 1-421, 1-652, 1-662, 1-684, 1-696, 1-702, 1-718, 1-723, 1-747, 1-771, 1-788, 1-799, 1-804, 1-943, 1-1046, 1-1102, 1-1111, 1-1129, 1-1522, 1-1552, 1-1565, 1-1567, 1-1862, 1-1875, 1-1890, 1-1903, 1-1933, 1-1977, 1-2387, 1-2389, 1-2390, 1-2713, 1-2765 und 1-2768 sind noch stärker bevorzugt.
  • Die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen Nr.:
  • 1-1. N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-3-hydroxypentyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
  • 1-25. N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
  • 1-49. N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-3-hydroxyhexyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
  • 1-73. N-[2-t-Butyl-5-(7-cyclohexyl-3-hydroxyheptyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
  • 1-131. N-[2-t-Butyl-5-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
  • 1-179. N-[2-t-Butyl-5-(2-cyclohexyl-1-hydroxyethyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
  • 1-684. N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclopentyl-1-hydroxyhexyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
  • 1-1102. 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-3-cyclohexylpropyl-Natriumsuccinat;
  • 1-1111. 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-3-cyclohexylpropyl-Natriumsuccinat;
  • 1-1129. 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-5-cyclohexylpentyl-Natriumsuccinat;
  • 1-1552. Natriumsalz von &alpha;-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-9H-xanthen-9- yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylcarboxymethylthioacetat;
  • 1-1565. N-{2-t-Butyl-5-{3-[2-(1-imidazolyl)acetoxy]-4- cyclohexylbutyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid-hydrochlorid;
  • 1-1567. Natriumsalz von N-{2-t-Butyl-5-{3-[2-(carboxymethoxy)acetoxy]4-cyclohexylbutyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid;
  • 1-1933. Natriumsalz von N-(2-t-Butyl-5-{7-cyclohexyl-3-[2- (carboxymethoxy)acetoxy]heptyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid;
  • 1-1977. N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-2-(hydroxymethyl)butyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
  • 1-2389. N-{2-t-Butyl-5-[4-(2-cyclohexylethoxy)-3- hydroxybutyl]phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
  • 1-2390. N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyloxy-3-hydroxypentyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
  • 1-2713. N-(2-t-Butyl-5-{4-(2-cyclohexylohoxy)-3-[2-(1- imidazolyl)acetoxy]butyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidhydrochlorid;
  • 1-2768. Natriumsalz von N-{2-t-Butyl-5-(3-[2-(carboxymethoxy)acetoxy]-5-cyclohexyloxypentyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid;
  • und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Vielzahl gut bekannter Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch die in den folgenden Reaktionsschemata I bis XXVI gezeigten: Reaktionsschema I Reaktionsschema II Reaktionsschema III Reaktionsschema IV Reaktionsschema VIII Reaktionsschema IX Reaktionsschema X Reaktionsschema XI Reaktionsschema XIII Reaktionsschema XV Reaktionsschema XIX Reaktionsschema XX Reaktionsschema XXI Reaktionsschema XXII Reaktionsschema XXIII Reaktionsschema XXIV Reaktionsschema XXV
  • In den vorstehenden Formeln gilt:
  • R¹ stellt eine (9H-Xanthen-9-yl)methylgruppe dar;
  • R³, R&sup4;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, A³, A&sup4; und A&sup5; sind wie vorstehend definiert;
  • R¹¹ stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar (vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe);
  • A3b stellt eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar (mit der Maßgabe, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Kohlenstoffkette um ein Kohlenstoffatom niedriger als die von A³ ist);
  • R4a hat dieselbe Bedeutung wie für R&sup4; definiert (mit der Maßgabe, daß es gegebenenfalls eine Schutzgruppe haben kann);
  • R4b stellt eine Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen dar, die gesättigt sein kann oder Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindungen aufweisen kann (mit der Maßgabe, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Kohlenstoffkette um 1 niedriger ist als die von A&sup4;);
  • X¹ stellt eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom dar (vorzugsweise Chlor);
  • X² stellt ein Halogenatom (vorzugsweise Brom oder Iod), eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise eine Methansulfonyloxygruppe) oder eine Arylsulfonyloxygruppe dar, in der der Arylteil wie vorstehend definiert ist (vorzugsweise eine p-Toluolsulfonylgruppe);
  • W¹ stellt eine Schutzgruppe für Hydroxygruppen (vorzugsweise eine Trialkylsilylgruppe, insbesondere eine t-Butyldimethylsilylgruppe), eine Methoxymethylgruppe, eine Acylgruppe, eine Aralkylgruppe (insbesondere eine Benzylgruppe) oder eine Tetrahydropyranylgruppe dar;
  • W² stellt eine Schutzgruppe für Hydroxygruppen (vorzugsweise eine Trialkylsilylgruppe, insbesondere eine t-Butyldimethylsilylgruppe), eine Aralkylgruppe (insbesondere eine Benzyl- oder Tritylgruppe), eine Acylgruppe (insbesondere eine Acetylgruppe) oder eine Tetrahydropyranylgruppe dar.
  • W³ stellt eine Schutzgruppe für Hydroxygruppen dar (vorzugsweise eine Trialkylsilylgruppe, insbesondere eine t-Butyldimethylsilylgruppe; eine Alkoxyalkylgruppe, insbesondere eine Methoxymethylgruppe; oder eine Tetrahydropyranylgruppe, am stärksten bevorzugt eine t-Butyldimethylsilylgruppe dar;
  • Xs stellt eine Gruppe der Formel
  • [R¹³S(O)p]C[R¹&sup4;S(O)q]
  • (worin R¹³ und R¹&sup4; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine wie vorstehend definierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Arylgruppe darstellen oder R¹³ und R¹&sup4; zusammen eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, und p und q gleich oder unterschiedlich sind und jeweils 0, 1 oder 2 sind), vorzugsweise eine der folgenden Gruppen der Formel (101), (102), (103), (104) oder (105) dar:
  • R6a stellt -(M)n2-A&sup5;-R&sup6; dar, worin M, n², A&sup5; und A&sup6; wie vorstehend definiert sind;
  • s ist 0 oder eine ganze Zähl von 1 bis 7;
  • v ist eine ganze Zahl von 1 bis 5; und
  • in jedem der Reaktionsschemata ist der Substituent am Phenylring, der der Gruppe R&sup4; entspricht, in der para-Position zur Gruppe R³.
  • Die in den vorstehenden Reaktionsschemata gezeigten Reaktionen können wie folgt durchgeführt werden:
    • Reaktionsschema I Stufe 1: Kondensation
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (4) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (2) mit einer Verbindung der Formel (3) üblicherweise und bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Wenn X¹ eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsmittels und einer Base durchgeführt; und wenn X¹ ein Halogenatom darstellt, wird sie in Anwesenheit einer Base durchgeführt.
  • Wenn X¹ eine Hydroxygruppe (Stufe 1a) darstellt, wird die Reaktion normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung ausübt und es das Ausgangsmaterial zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon; Nitroverbindungen, wie Nitroethan oder Nitrobenzol; Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan; stärker bevorzugt einen aromatischen Kohlenwasserstoff (insbesondere Benzol), einen halogenierten Kohlenwasserstoff (insbesondere Methylenchlorid) oder einen Ether (insbesondere Tetrahydrofuran).
  • Hinsichtlich der Art des eingesetzten Kondensationsmittels gibt es auch keine besondere Einschränkung, und Beispiele geeigneter Mittel umfassen: Di(niederalkyl)azodicarboxylat-Triphenylphosphin, wie Diethylazodicarboxylat-Triphenylphosphin; N-(Niederalkyl)-5-arylisoxazolium-3'-sulfonate, wie N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat; N,N'-Dicycloalkylcarbodiimide, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC); 2-Halogen-1-(niederalkyl)pyridiniumhalogenide, wie 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid; Diarylphosphorylazide, wie Diphenylphosphorylazid (DPPA); Phosphorylchlorid, wie Diethylphosphorylchlorid; Imidazolderivate, wie N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI); und Carbodiimidderivate, wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid (EDAPC); vorzugsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid und Diethylphosphorylchlorid.
  • Hinsichtlich der Art der einzusetzenden Base gibt es auch keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie die Moleküle der Reagenzien nicht nachteilig beeinflußt, und Beispiele umfassen organische Basen, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, N,N- Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non- 5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und 1,8- Diazabicyelo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Unter diesen sind Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 150ºC, stärker bevorzugt von 25ºC bis 120ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 48 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (1) durch herkömmliche Verfähren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungsmittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
  • Wenn X¹ eine Halogenatom (Stufe 1b) darstellt, wird die Reaktion normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylcarbonat; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan; Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon; und Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Unter diesen sind aromatische Kohlenwasserstoffe (insbesondere Benzol) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (insbesondere Methylenchlorid) bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art der einzusetzenden Base gibt es auch keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie die Moleküle der Reagenzien nicht nachteilig beeinflußt, und Beispiele umfassen organische Basen, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und 1,8-Diazabicyc,10[5.4.0]undec-7-en (DBU). Unter diesen sind Pyridin oder N,N-Dimethylanilin bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -78ºC bis 50ºC, stärker bevorzugt von -40ºC bis 25ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 5 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 10 Minuten bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (1) durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungsmittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 2: Entfernung der Schutzgruppe
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (1a) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (4) mit einem Mittel zum Entfernen der Schutzgruppe in einem inerten Lösungsmittel hergestellt, wobei eine durch W¹ dargestellte Gruppe entfernt wird.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; und Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril. Unter diesen sind, aromatische Kohlenwasserstoffe (insbesondere Benzol), Ether (insbesondere Tetrahydrofuran) und Alkohole (insbesondere Methanol) bevorzugt.
  • Wenn die eingesetzte Schutzgruppe eine Silylgruppe ist, wie eine t-Butyldimethylsilylgruppe, kann sie unter Einsatz einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder eines Reagenzes, das ein Fluoridion bilden kann, wie Tetrabutylammoniumfluorid, abgespalten werden. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 70ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer 1 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Wenn die eingesetzte Schutzgruppe eine Methoxymethylgruppe ist, kann sie unter Einsatz einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoff, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Methanol oder Ethylacetat, entfernt werden. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 70ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer 1 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Wenn die eingesetzte Schutzgruppe eine Tetrahydropyranylgruppe ist, kann sie unter Einsatz einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, wie p- Toluolsulfonsäure, abgespalten werden. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer 1 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Wenn die eingesetzte Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, wie eine Acetylgruppe, kann sie unter Einsatz eines Alkalimetallalkoxids, wie Natriummethoxid oder Kaliummethoxid, oder eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; abgespalten werden. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Wenn die Reaktion wie bevorzugt unter Einsatz von Methanol als Lösungsmittel durchgeführt wird, ist es im allgemeinen jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 60ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer 1 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktions gemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener)unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungsmittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 3: Veresterung
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (1b) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1a) mit einem Säureanhydrid, einem Monoester (insbesondere einem Benzyl-, t- Butyl- oder Benzhydrylester), oder mit einem Monoester (insbesondere einem Benzyl-, t-Butyl- oder Benzhydrylester)- monosäurehalogenid einer Dicarbonsäure oder einer Carbonsäure in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Wenn ein Säureanhydrid einer Dicarbonsäure eingesetzt wird, wird die Reaktion normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit einer Base durchgeführt; wenn ein Monoester einer Dicarbonsäure oder Carbonsäure eingesetzt wird, wird die Reaktion normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Kondensationsmittels und einer Base durchgeführt; und wenn ein Monoestermonosäurehalogenid einer Dicarbonsäure eingesetzt wird, wird die Reaktion normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit einer Base durchgeführt.
  • Wenn ein Säureanhydrid eingesetzt wird (Stufe 3a), wird die Reaktion üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine schädliche Wirkung ausübt und es das Ausgangsmaterial zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; Ester, wie Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylcarbonat; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon; Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril; und Pyridin oder substituierte Derivate davon, wie Pyridin oder 2,6-Lutidin. Unter diesen sind aromatische Kohlenwasserstoffe (insbesondere Toluol oder Xylol) und Pyridin oder substituiert Derivate davon (insbesondere Pyridin) bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art der einzusetzenden Base gibt es auch keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie die Moleküle der Reagenzien nicht nachteilig beeinflußt, und Beispiele umfassen organische Basen, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU), vorzugsweise Triethylamin oder Pyridin.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 50ºC bis 150ºC, bevorzugt von 70ºC bis 120ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der. Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 72 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 30 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: Ansäuern des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungsmittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
  • Wenn ein Monoester einer Dicarbonsäure oder Carbonsäure eingesetzt wird (Stufe 3b), wird die Reaktion normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es das Ausgangsmaterial zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; Ester, wie Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylcarbonat; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon; und Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril. Unter diesen sind aromatische Kohlenwasserstoffe (insbesondere Benzol), Ether (insbesondere Tetrahydrofuran) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (insbesondere Methylenchlorid) bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art des eingesetzten Kondensationsmittels gibt es auch keine besondere Einschränkung, und Beispiele geeigneter Mittel umfassen Di(niederalkyl)azodicarboxylattriphenylphosphin, wie Diethylazodicarboxylattriphenylphosphin; N- (Niederalkyl)-5-arylisoxazolium-3'-sulfonate, wie N-Ethyl-5- phenylisoxazolium-3'-sulfonat; N,N'-Dicycloalkylcarbodiimide, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; 2-Halogen-1-(niederalkyl)- pyridiniumhalogenide, wie 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid; Diarylphosphorylazide, wie Diphenylphosphorylazid (DPPA); Imidazolderivate, wie N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI); und Carbodiimide, wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDAPC). Unter diesen sind N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 2- Chlor-1-methylpyridiniumiodid und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art der einzusetzenden Base gibt es auch keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie die Mioleküle der Reagenzien nicht nachteilig beeinflußt, und Beispiele umfassen organische Basen, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU). Unter diesen sind Triethylamin oder N-Diisopropyl-N-ethylamin bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -60ºC bis 120ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 70ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 48 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren der gegebenenfalls vorhandenen unlöslichen Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
  • Debenzylierung des so erhaltenen Monobenzylesters kann durch katalytische Reduktion unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium-auf-Holzkohle oder Palladiumschwarz in einem Wasserstoff- oder Ameisensäurestrom durchgeführt werden, wobei eine Carbonsäureverbindung erhalten wird.
  • Die Entfernung der Schutzgruppe des so erhaltenen Mono-tbutylesters kann unter Einsatz eines Säurekatalysators, wie Chlorwasserstoff/Dioxan durchgeführt werden, wobei eine Carbonsäureverbindung erhalten wird.
  • Die Entfernung der Schutzgruppe des so erhaltenen Monobenzhydrylesters kann unter Einsatz eines Säurekatalysators, wie Trifluoressigsäure/Anisol, durchgeführt werden, wobei eine Carbonsäureverbindung erhalten wird.
  • Wenn ein Monoester-Monosäurehalogenid eingesetzt wird (Stufe 3c), wird die Reaktion normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan; Ester, wie Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon; und Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril. Unter diesen sind aromatische Kohlenwasserstoffe (insbesondere Benzol) oder halogenierte Kohlenwasserstoffe (insbesondere Methylenchlorid) bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art der einzusetzenden Base gibt es auch keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie die Moleküle der Reagenzien nicht nachteilig beeinflußt, und jede Base, die in herkömmlichen Reaktionen eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele umfassen organische Basen, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N- Methylmorpholin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, N,N- Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non- 5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU). Unter diesen sind Triethylamin oder Pyridin bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -40ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 48 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
  • Debenzylierung des so erhaltenen Monobenzylesters kann durch katalytische Reduktion unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium-auf-Holzkohle oder Palladiumschwarz in einem Wasserstoffstrom durchgeführt werden, wobei eine Carbonsäureverbindung erhalten wird.
  • Die Entfernung der Schutzgruppe des so erhaltenen Mono-tbutylesters kann unter Einsatz eines Säurekatalysators, wie Chlorwasserstoff/Dioxan durchgeführt werden, wobei eine Carbonsäureverbindung erhalten wird.
  • Die Entfernung der Schutzgruppe des so erhaltenen Monobenzhydrylesters kann unter Einsatz eines Säurekatalysators, wie Trifluoressigsäure/Anisol durchgeführt werden, wobei eine Carbonsäureverbindung erhalten wird.
  • Wenn R&sup7; eine Gruppe der Formel -C(=O)-CHR&sup8;-NR&sup9;R¹&sup0; darstellt (worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig eine Alkylgruppe darstellen), kann die gewünschte Verbindung der Formel (1b) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (1a) mit einer Verbindung der Formel HOC(=)O-CHR&sup8;-NR&sup9;R¹&sup0; auf ähnliche Weise wie in Stufe 3b beschrieben hergestellt werden. Wenn R&sup7; eine Gruppe der Formel -C(=O)-CHR&sup8;-NR&sup9;R¹&sup0; darstellt (worin R9 ein Wasserstoffatom darstellt), kann die gewünschte Verbindung der Formel (1b) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (1a) mit einer Verbindung der Formel HO-C(=O)-CHR&sup8;-NR¹&sup0;COOBut auf ähnliche Weise wie in Stufe 3b beschrieben und dann durch Eliminierender t-Butoxycarbonylgruppe unter Einsatz einer Säure, wie Chlorwasserstoff, hergestellt werden.
  • Wenn R&sup7; eine Gruppe der Formel -P(=O)(OH)&sub2; darstellt, kann die gewünschte Verbindung der Formel (1b) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (1a) mit einer Verbindung der Formel ClP(=O)(OCH&sub2;Ph)&sub2; auf ähnliche Weise wie in Stufe 3c beschrieben und dann durch Eliminieren der Benzylgruppe durch katalytische Reduktion hergestellt werden.
    • Stufe 4: Oxidation
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (5a) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1a) mit einem Oxidationsmittel hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan; Ester, wie Ethylformiat oder Ethylacetat; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dioxan; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon; und Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril. Unter diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe (insbesondere Methylenchlorid) bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art des eingesetzten Oxidationsmittels gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jedes in herkömmlichen Oxidationsreaktionen eingesetzte Mittel kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Oxidationsmittel umfassen: anorganische Metalloxide, einschließlich Manganoxide, wie Kaliumpermanganat; Chromsäureverbindungen, wie Chromsäure- Schwefelsäure, Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex oder Pyridiniumchlorchromat; und Cerverbindungen, wie Ammoniumcernitrat (CAN); und Reagenzien, die bei der Oxidation durch Dimethylsulfoxid einsetzbar sind (wie Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid, Oxalylchlorid, Essigsäureanhydrid, Phosphorsäurepentoxid oder Pyridin-Schwefelsäureanhydrid- Komplex). Unter diesen sind Pyridiniumchlorchromat oder Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -78ºC bis 50ºC, stärker bevorzugt von -60ºC bis 25ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 12 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reakaionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösüngs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erförderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 5: Kondensation
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (5a) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (2) mit einer Verbindung der Formel (5) in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Die in dieser Stufe beteiligte Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 1 des Reaktionsschemas I und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe 6: Reduktion
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (1a) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (5a) mit einem Reduktionsmittel hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; und Alkohole, wie Methanol oder Ethanol. Unter diesen sind Alkohole (insbesondere Methanol) und Ether (insbesondere Tetrahydrofuran) bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art des eingesetzten Reduktionsmittels gibt es ebenso keine besondere Einschränkung, und jedes in herkömmlichen Reaktionen allgemein eingesetzte Mittel kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiel geeigneter Reduktionsmittel umfassen Natriumborhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -78ºC bis 50ºC, stärker bevorzugt von -60ºC bis 25ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 5 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 10 Minuten bis 12 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungsmittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Reaktionsschema II Stufe 7: Alkylierung
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (8) durch Alkylierung einer Verbindung der Formel XsH&sub2; mit einer Verbindung der Formel (7) hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; Nitroverbindungen, wie Nitroethan; Nitrile, wie Acetonitril; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan. Unter diesen sind Amide (insbesondere Dimethylformamid) und Sulfoxide (insbesondere Dimethylsulfoxid) bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art der einzusetzenden Base gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jede im allgemeinen in herkömmlichen Reaktionen eingesetzte Base kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Basen umfassen Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid oder Lithiummethoxid; und organische Metallbasen, wie Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid. Unter diesen sind Alkalimetallhydride (insbesondere Natriumhydrid) und organische Metallbasen (insbesondere Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid) bevorzugt.
  • Geeignete Verbindungen der Formel XsH&sub2; umfassen solche Schwefel enthaltende Verbindungen, wie 1,3-Dithian, (Methylthio)methylp-tolylsulfon und (Methylthio)methylmethylsulfoxid.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 12 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 8: Alkylierung
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (10) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (8) mit einer Verbindung der Formel (9) hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan. Unter diesen sind Ether (insbesondere Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan) bevorzugt.
  • Hinsicht lich der Art der einzusetzenden Base gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jede allgemein in herkömmlichen Reaktionen eingesetzte Base kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele geeigneter Basen umfassen Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid oder Lithiummethoxid; und organische: Metallbasen, wie Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid. Unter diesen sind organische Metallbasen (insbesondere Butyllithium) bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -78ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von -60ºC bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 30 Minuten bis 6 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
  • Wenn die gewünschte Verbindung instabil ist, kann sie: in der folgenden Reaktion ohne Reinigung eingesetzt werden.
    • Stufe 9: Entfernung des Schwefels
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (11) durch Solvolyse einer Verbindung der Formel (10) in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie eines Quecksilbersalzes oder Silbersalzes, hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon; und Wasser. Unter diesen sind Alkohole (insbesondere Methanol) oder Ether (insbesondere Tetrahydrofuran) bevorzugt.
  • Es gibt auch hinsichtlich der Art des eingesetzten Säurekatalysators keine besondere Einschränkung, und jeder allgemein in herkömmlichen Reaktionen eingesetzte Säurekatalysator kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Säurekatalysatoren umfassen: Brönsted-Säuren, einschließlich anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Unter diesen ist konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bevorzugt.
  • Wenn 1,3-Dithian als Verbindung der Formel XsH&sub2; eingesetzt wird, kann die Solvolyse in Anwesenheit von Quecksilberchlorid oder Silbernitrat durchgeführt werden.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 25ºC bis 150ºC, stärker bevorzugt von 50ºC bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren.
  • Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 12 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 10: Reduktion einer Ketogruppe
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (6) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (11) mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Die in dieser Stufe beteiligte Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 6 des Reaktionsschemas I und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe 10a: Reduktion einer Nitrogrupe
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (5) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (11) mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt, Die in dieser Stufe beteiligte Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 12 des Reaktionsschemas III und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Reaktionsschema III Stufe 11: Einführung einer Schutzgruppe
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (12) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (6) mit einem Schutzgruppenmittel hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; und Amide, wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Unter diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe (insbesondere Methylenchlorid) oder Amide (insbesondere Dimethylformamid) bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art der eingesetzten Schutzgruppe gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jede allgemein in herkömmlichen Reaktionen eingesetzte Schutzgruppe kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Schutzgruppenmittel umfassen t-Butyldimethylsilylchlorid, Dihydropyran oder Methoxymethylchlorid.
  • Beispielsweise kann das Schützen unter Verwendung der vorstehenden Gruppen wie in "Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition", T. W. Greene & P. G. M. Wut; John Wiley and Sons, Inc., New York (1991) beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels-, weit variieren. Unter der Voraussetzung; daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 48 Stunden, stärker bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 12: Reduktion der Nitrogruppe
  • Diese Stufe umfaßt die Herstellung einer Verbindung der Formel (3) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (12) mit einem Reduktionsmittel.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiel geeigneter Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, und Wasser. Unter diesen sind Alkohole bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art des eingesetzten Reduktionsmittels gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jedes allgemein in herkömmlichen Reaktionen eingesetzte Reduktionsmittel kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Reduktionsmittel umfassen Zink/Essigsäure, Eisen/Chlor-wasserstoffsäure oder Zinn/Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise Zink/Essigsäure.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20ºC bis 150ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 20 Minuten bis 12 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Reaktionsschema IV Stufe 13: Bildung eines &beta;-Oxocarboxylats
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (14) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (13) mit Carbonyldiimidazol und dann mit Kaliummalonsäuremonoester (wobei R¹¹ vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe ist) in Anwesenheit von Magnesiumbromidetherat hergestellt.
  • Eine aktivierte Verbindung, die der Verbindung der Formel (13) entspricht, kann auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise analog zu dem Verfahren, das in Synthesis 478 (1978) beschrieben ist.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan. Unter diesen sind Diethylether, Tetrahydrofuran oder Nitrile, wie Acetonitril, bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 60ºC durchzuführen. Wenn die Decarboxylierung langsam verläuft, kann die Reaktionstemperatur weiter erhöht werden, beispielsweise in den Bereich von 20 bis 50ºC, um die Reaktion zu fördern. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von etwa 12 Stunden bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 60ºC üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magneslumsulfat; und Abdestillieren des Lösungsmittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 14: Alkylierung
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (16) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (14) mit einer Verbindung der Formel (15) in Anwesenheit einer Base hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyeahan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder t-Butanol; Nitroverbindungen, wie Nitroethan; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan. Unter diesen sind Ether (insbesondere Tetrahydrofuran), Amide (insbesondere Dimethylformamid) oder Alkohole bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art der eingesetzten Base gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jede allgemein in herkömmlichen Reaktionen eingesetzte Base kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Basen umfassen anorganische Basen, einschließlich Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid oder Lithiummethoxid; stärker bevorzugt Alkalimetallalkoxide (insbesondere Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-t-butoxid).
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -30ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 60ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 10 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung; enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 15: Decarboxylierung
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (11) durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (16) in Anwesenheit einer Base und nachfolgende Decarboxylierung hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; und Gemische von Alkoholen und Wasser. Unter diesen sind Alkohole oder ein Gemisch eines Alkohols und Wasser bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art der eingesetzten Base gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jede allgemein in herkömmlichen Reaktionen eingesetzte Base kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Basen umfassen Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Lithiumcarbonat; und Alkalimetallhydroxide oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Lithiumhydroxid. Unter diesen sind Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 150ºC, stärker bevorzugt von 25ºC bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbeson-dere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 10 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Hydrolyse wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe einer Säure, wie konzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder verdünnter Schwefelsäure, auf etwa 5 eingestellt, um die Decarboxylierung zu bewirken.
  • Die Decarboxylierungsreaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 50ºC bis 150ºC, stärker bevorzugt von 70ºC bis 120ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 4 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch- Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Reaktionsschema VIII Stufe 27:
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (29) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (24) mit einem Wittig- Horner-Reagenz, wie Ethyldiethoxyphosphorylacetat, in Anwesenheit einer Base hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan; stärker bevorzugt Ether (insbesondere Tetrahydrofuran) oder Amide (insbesondere Dimethylformamid).
  • Hinsichtlich der Art der eingesetzten Base gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jede allgemein in herkömmlichen Reaktionen eingesetzte Base kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Basen umfassen die in Stufe 7 (Reaktionsschema II) eingesetzten Basen.
  • Die Wittig-Horner-Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist, für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 48 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
  • Eine Doppelbindung, die in dem Produkt gebildet wurde, kann, falls gewünscht, in einem Wasserstoffstrom katalytisch reduziert werde.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ester, wie Ethylacetat; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Fettsäuren, wie Essigsäure; und Gemische eines oder mehrerer dieser organischen Lösungsmittel und Wasser. Unter diesen sind bevorzugt: Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Fettsäuren, wie Essigsäure; und Gemische eines oder mehrerer dieser organischen Lösungsmittel und Wasser.
  • Hinsichtlich der Art des eingesetzten Katalysators gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jeder allgemein in herkömmlichen Reaktionen eingesetzte Katalysator kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Katalysatoren umfassen Palladium-auf-Holzkohle, Platin oder Raney-Nickel.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -10ºC bis 50ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 25ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbeson-dere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 30 Minuten bis 6 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: Abfiltrieren des eingesetzten Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weite gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 28: Reduktion
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (30) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (29) mit einem Reduktionsmittel hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; und Alkohole, wie Methanol oder Ethanol. Unter diesen sind Ether (insbesondere Tetrahydrofuran) oder Alkohole (insbesondere Methanol) bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art des eingesetzten Reduktionsmittels gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jedes allgemein in herkömmlichen Reduktionsreaktionen eingesetzte Reduktionsmittel kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Mittel umfassen Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 80ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 10 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 29: Oxidation
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (31) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (30) mit einem Oxidationsmittel hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; und Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan. Unter diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe (insbesondere Methylenchlorid) bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art des eingesetzten Oxidationsmittels gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jedes allgemein in herkömmlichen Oxidationsreaktionen eingesetzte Oxidationsmittel kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Oxidationsmittel umfassen Chromverbindungen, wie Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex oder Pyridiniumchlor-chromat; und Reagenzien, die bei der Dimethylsulfoxidoxidation einsetzbar sind (wie Komplexe von Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid, Oxalylchlorid, Essigsäureanhydrid, Phosphorsäurepentoxid oder Pyridin-Schwefelsäureanhydrid). Unter diesen sind Pyridiniumchlorchromat oder Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -78ºC bis 40ºC, stärker bevorzugt von -60ºC bis 25ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 6 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 3 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chrortiatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Reaktionsschema IX Stufe 30: Alkylierung
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (1e) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (31) mit dem gewünschten Grignard-Reagenz hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol; und Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -78ºC bis 50ºC, stärker bevorzugt von -60ºC bis 25ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 31: Veresterung
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (1f) durch Verestern einer Verbindung der Formel (1e) in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Die in dieser Stufe beteiligte Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 3 des Reaktionsschemas I und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe 32: Oxidation
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (31a) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1e) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Die in dieser Stufe beteiligte Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 29 des Reaktionsschemas VIII und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Reaktionsschema X Stufe 33: Alkylierung
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (1h) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (24) mit einem Grignard- Reagenz in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Die in dieser Stufe beteiligte Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 30 des Reaktionsschemas IX und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe 34: Veresterung
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (1i) durch Verestern einer Verbindung der Formel (1h) in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Die in dieser Stufe beteiligte Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 3 des Reaktionsschemas I und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe 35: Oxidation
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (24a) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1h) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan; Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat oder Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon; und Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril. Unter diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe (insbesondere Methylenchlorid) oder Ether (insbesondere Tetrahydrofuran) bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art des eingesetzten Oxidationsmittels gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jedes allgemein in herkömmlichen Oxidationsreaktionen eingesetzte Oxidationsmittel kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Oxidationsmittel umfassen Manganoxide, wie Mangandioxid; Chromoxide, wie Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex; und Reagenzien, die bei der Dimethylsulfoxidoxidation einsetzbar sind (wie Komplexe von Dimethylsulfokid und Dicyclohexylcarbodiimid, Oxalylchlorid, Essigsäureanhydrid, Phosphorsäurepentoxid oder Pyridin-Schwefelsäureanhydrid).
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaüfen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -60ºC bis 40ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungsmittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Reaktionsschema XI Stufe 36:
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (24b) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (24) mit dem gewünschten Wittig- oder Wittig-Horner-Reagenz in Anwesenheit einer Base hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan. Unter diesen sind Ether (insbesondere Tetrahydrofuran) oder Amide (insbesondere Dimethylformamid) bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art der eingesetzten Base gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jede allgemein in herkömmlichen Reaktionen eingesetzte Base kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Basen umfassen die in Stufe 7 eingesetzten Basen (Reaktionsschema II).
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 70ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 30 Minuten bis 12 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
  • Eine in dem Produkt gebildete Doppelbindung kann, falls gewünscht, in einem Wasserstoffstrom katalytisch reduziert werden.
  • Die Reduktionsreaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ester, wie Ethylacetat; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; und Fettsäuren, wie Essigsäure; Wasser; stärker bevorzugt Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Fettsäuren, wie Essigsäure, oder Gemische eines oder mehrerer dieser organischen Lösungsmittel und Wasser.
  • Hinsichtlich der Art des eingesetzten Katalysators gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jeder allgemein in herkömmlichen Reaktionen eingesetzte Katalysator kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Katalysatoren umfassen Palladium-auf-Holzkohle, Platin und Raney-Nickel.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -10 ºC bis 50ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 25ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbeson-dere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 30 Minuten bis 6 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: Abfiltrieren des eingesetzten Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels. Die so erhaltene gewunschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 37: Reduktion
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (Im) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (24b) mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Die in dieser Stufe beteiligte Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 6 des Reaktionsschemas I und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe 38: Veresterung
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (1n) durch Verestern einer Verbindung der Formel (1m) in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Die in dieser Stufe beteiligte Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 3 des Reaktionsschemas I und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Reaktionsschema XIII Stufe 44: Reduktion
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (38) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (37) mit einem Reduktionsmittel hergestellt werden.
  • Hinsichtlich der Art des eingesetzten Reduktionsmittels gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jedes allgemein in herkömmlichen Reaktionen eingesetzte Reduktionsmittel kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Reduktionsmittel umfassen Diborane, wie Diboran oder Diboran- Dimethylsulfid-Komplex.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 20ºC bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Als Alternative zu dieser Reduktion kann eine Verbindung der Formel (37) mit einem Chlorformiat, wie Ethylchlorformiat, umgesetzt werden, wobei ein gemischtes Anhydrid erhalten wird, und dann kann das Produkt reduziert werden, beispielsweise durch Natriumborhydrid.
  • Das in der Synthese des gemischten Anhydrids eingesetzte Lösungsmittel ist nicht kritisch, ist jedoch vorzugsweise Ether, wie 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20ºC bis 30ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 6 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Anhydrid aus dem Reaktionsgemisch durch eine Vielzahl von gut bekannten Techniken gewonnen werden, wie Filtrieren des Reaktionsgemisches mit einer Celite (Warenzeichen)-Filterhilfe. Das Filtrat wird dann zu einem Gemisch von Wasser und Tetrahydrofuran gegeben, das Natriumborhydrid enthält, um die Reduktion zu bewirken.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 3 Stunden üblicherweise ausreichend.
    • Stufe 45: Einführung einer Austrittsgruppe
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (15) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (38) mit einem Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; und Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan. Unter diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe (insbesondere Methylenchlorid oder Dichlorethan) bevorzugt.
  • Hinsichtlich der Art der einzusetzenden Base gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jede allgemein in herkömmlichen Verfahren eingesetzte Base kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele geeigneter Basen umfassen organische Basen, wie Triethylamin, Diisopropylamin, Isopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, N,N- Dimethylanilin oder N,N-Diethylanilin, unter denen Triethylamin oder Diisopropylamin bevorzugt sind.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20ºC bis 50ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 25ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbeson-dere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 10 Stunden, stärker bevorzugt 10 Minuten bis 3 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: ausreichendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Abfiltrieren gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Materialien; Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Abtrennen der organischen Phase, die die gewünschte Verbindung enthält; Trocknen des Extrakts über einem Trocknungsmittel, wie wassetfreiem Magnesiumsulfat; und Abdestillieren des Lösungs-mittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
  • Das in dieser Stufe erhaltene Sulfonat kann, falls gewünscht, mit Natriumiodid oder Kaliumiodid umgesetzt werden, wobei ein Iodid erhalten wird.
  • Ein geeignetes Lösungsmittel für diese Reaktion ist ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketon.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 80ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 8 Stunden üblicherweise ausreichend.
    • Reaktionsschema XV Stufe 50: Reduktion
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (44) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (43) mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Die in dieser Stufe beteiligte Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 44 des Reaktionsschemas XIII und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe 51: Einführung einer Schutzgruppe
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (45) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (44) mit einem Schutzgruppenmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Die in dieser Stufe beteiligte Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 11 des Reaktionsschemas III und kann unter Einsatz derselben Reagenzien (die nicht Methoxymethylchlorid sind) und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe 52: Reduktion der Nitrogruppe
  • In dieser Stufe kann eine Verbindung der Formel (21) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (45) mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Die in dieser Stufe beteiligte Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 12 des Reaktionsschemas III und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Reaktionsschema XIX Stufe 65: Wittig-Reaktion
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (54) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1g) mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid in Anwesenheit einer Base hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether (insbesondere Tetrahydrofuran).
  • Hinsichtlich der Art der einzusetzenden Base gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jede allgemein in herkömmlichen Reaktionen eingesetzte Base kann hier gleichermaßen verwendet werden. Ein Beispiel einer geeigneten Base ist Butyllithium.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 10ºC bis 40ºC und, insbesondere wenn Butyllithium als Base eingesetzt wird, stärker bevorzugt bei einer Temperatur von 0ºc bis 5ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 5 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: das Reaktionsgemisch wird in eine wäßrige Lösung von Anmoniumchlorid gegossen; das wäßrige Gemisch wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, wie Benzol, Diethylether, Ethylacetat oder dergleichen; und dann wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert; wobei das gewünschte Produkt als Rückstand erhalten wird. Das so erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 66: Hydrolyse
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (55) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (54) mit einer Säure hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether (insbesondere Tetrahydrofuran).
  • Hinsichtlich der Art der einzusetzenden Säure gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jede allgemein in herkömmlichen Reaktionen dieses Typs eingesetzte Säure kann hier gleichermaßen verwendet werden. Ein Beispiel einer geeigneten Säure ist Chlorwasserstoffsäure.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 10ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von 30ºC bis 80ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen; das wäßrige Gemisch wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, wie Benzol, Diethylether, Ethylacetat oder dergleichen; und dann wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert; wobei das gewünschte Produkt als Rückstand erhalten wird. Das so erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 67: Reduktion
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (56) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (55) mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die in dieser Stufe beteiligte Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 10 des Reaktionsschemas II und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Reaktionsschema XX Stufe 68: Halogenierung
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (57) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (23) mit einem Halogenierungsmittel hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform (insbesondere Methylenchlorid).
  • Die eingesetzten Halogenierungsmittel können beispielsweise eine Kombination von Triphenylphosphin und Tetrabromkohlenstoff sein.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 10ºC bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 Stunde bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 2 bis 5 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, und dann wird das Lösungsmittel aus der organischen Phase abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand erhalten wird. Das so erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 69: Bildung einer Phosphoniumverbindung
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (58) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (57) mit Triphenylphosphin hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol (insbesondere Toluol).
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 50ºC bis 150ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 5 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Ein geeignetes Verfahren ist beispielsweise folgendes: die Reaktionstemperatur wird auf Raumtemperatur herabgesetzt; Niederschläge werden durch Filtration gewonnen und mit Toluol und Hexan gewaschen und dann getrocknet. Das so erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation.
  • Dieselbe Stufe wird auch bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (84) aus einer Verbindung der Formel (15a) eingesetzt (Reaktionsschema XXI).
    • Stufe 70: Grignard-Reaktion
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (61) durch eine Grignard-Reaktion zwischen den Verbindungen (59) und (60) hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether (insbesondere Diethylether).
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 40ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 2 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben; das wäßrige Gemisch wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Diethylether, Ethylacetat oder dergleichen, extrahiert; der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet; und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand erhalten wird. Das so erhaltene Produkt kann, falls gewünscht, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 71: Swern-Oxidation
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (62) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (61) mit einem Oxidationsmittel hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan (insbesondere Methylenchlorid).
  • Das eingesetzte Oxidationsmittel kann beispielsweise eine Kombination von Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid sein.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -100ºC bis -50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 1 Stunden üblicherweise ausreichend. Danach wird das Reaktionsgemisch auf -78ºC gekühlt und dann eine Base (bevorzugt Triethylamin) zugegeben, und dann läßt man die Temperatur während eines Zeitraums von 10 bis 30 Minuten auf Raumtemperatur steigen.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen; das wäßrige Gemisch wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Diethylether, Ethylacetat oder dergleichen, extrahiert; der Extrakt wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen; und dann wird das Lösungsmittel aus der organischen Phase abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand erhalten wird. Das so erhaltene Produkt kann normalerweise in der folgenden Reaktion ohne Reinigung eingesetzt werden, oder es kann, falls gewünscht, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 72: Wittig-Reaktion
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (63) durch eine Wittig-Reaktion unter Einsatz von Verbindungen der Formeln (58) und (62) in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die in dieser Stufe beteiligte Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 65 des Reaktionsschemas XIX und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stüfe 73: Debenzylierung und Reduktion der Doppelbindung
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (64) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (63) mit einem Reduktionsmittel hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol oder t-Butanol (insbesondere Ethanol); und Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran.
  • Hinsichtlich des eingesetzten Reduktionsmittels gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jedes allgemein in herkömmlichen Reaktionen dieses Typs eingesetzte Reduktionsmittel kann hier gleichermaßen verwendet werden. Ein Beispiel eines geeigneten Reduktionsmittels ist Wasserstoff in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 10ºC bis 40ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 10 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das gewünschte Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise wird der Katalysator abfiltriert, und dann wird das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand erhalten wird. Das so erhaltene Produkt kann, falls gewünscht, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Reaktionsschema XXI Stufe 74: Schutz der Hydroxygruppe
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (65) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (61) mit einem Mittel zum Schützen einer Hydroxygruppe hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen Dimethylformamid.
  • Beispiele geeigneter Schutzgruppen umfassen die Methoxymethyl- und t-Butyldimethylsilylgruppe. Die Reaktionsbedingungen hängen von der Art der einzubauenden Schutzgruppe ab, beispielsweise wie folgt:
    • (i) Einführung einer Methoxymethylgruppe
  • Die gewünschte Verbindung kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (61) mit Methoxymethylchlorid in Anwesenheit eines organischen tertiären Amins, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, hergestellt.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 50ºC bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 10 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: das Lösungsmittel wird durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt; Eiswasser wird zu dem Rückstand gegeben; das wäßrige Gemisch wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Diethylether, Ethylacetat oder dergleichen, extrahiert; der Extrakt wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen; und dann wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand erhalten wird. Das so erhaltene Produkt kann, falls gewünscht, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • (ii) Einführung einer t-Butyldimethylsilylgruppe
  • Die gewünschte Verbindung kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (61) mit t-Butyldimethylsilylchlorid in Anwesenheit eines organischen tertiären Amins, wie Triethylamin [falls erforderlich, in zusätzlicher Anwesenheit von 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin] in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, hergestellt.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 10ºC bis 60ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 5 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: das Lösungsmittel wird durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt; Eiswasser wird zu dem Rückstand gegeben; das wäßrige Gemisch wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Diethylether, Ethylacetat oder dergleichen, extrahiert; der Extrakt wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen; und dann wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand erhalten wird. Das so erhaltene Produkt kann, falls gewünscht, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 75: Debenzylierung
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (66) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (65) mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die in dieser Reaktion beteiligte Stufe ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 73 der Reaktionsschemas XX und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe 76: Swern-Oxidation
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (67) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (66) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die in dieser Reaktion beteiligte. Stufe ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 71 der Reaktionsschemas XX und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe 77: Wittig-Reaktion
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (68) durch eine Wittig-Reaktion unter Einsatz von Verbindungen der Formel (67) und (84) in Anwesenheit einer Base und in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die in dieser Reaktion beteiligte Stufe ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 65 der Reaktionsschemas XIX und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufen 78a und 78b: Reduktion
  • In diesen Stufen werden Verbindungen der Formel (69) und (85) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (68) mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die in dieser Reaktion beteiligte Stufe ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 73 der Reaktionsschemas XX und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, außer daß die Reaktion der Stufe 78a vorzugsweise in Diethylether bei Raumtemperatur während 30 Minuten bis 1 Stunde und die Reaktion der Stufe 78b vorzugsweise in Ethanol bei Raumtemperatur während 5 bis 10 Stunden durchgeführt wird.
    • Reaktionsschema XXII Stufe 79: Reduktion
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (71) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (70) mit einem Reduktionsmittel hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol (insbesondere Methylenchlorid).
  • Hinsichtlich des eingesetzten Reduktionsmittels gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jedes allgemein in herkömmichen Reaktionen dieses Typs eingesetzte Reduktionsmittel kann hier gleichermaßen verwendet werden. Ein Beispiel eines geeigneten Reduktionsmittels ist Diisobutylaluminiunhydrid.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 10ºC bis 40ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 5 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: die Reaktion wird durch Zugeben von Methanol unter Eiskühlung gestoppt; verdünnte Chlorwasserstoffsäure wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um unlösliche Materialien zu lösen; das Gemisch wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Diethylether, Ethylacetat oder dergleichen, extrahiert; und dann wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand erhalten wird. Das Produkt kann, falls gewünscht, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 80: Swern-Oxidation
  • In dieser Stufe wird eine Aldehydverbindung durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (71) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die in dieser Reaktion beteiligte Stufe ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 71 der Reaktionsschemas XX und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe 81: Wittig-Reaktion
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (72) durch Umsetzen der Aldehydverbindung, die wie in Stufe 80 beschrieben erhalten wird, mit einer Wittig-Reaktion unter Einsatz von Triphenylphosphoniumbromid in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die in dieser Reaktion beteiligte Stufe ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 65 der Reaktionsschemas XIX und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe 82: Bildung einer Diolgruppe
  • In dieser Stufe wird eine Diolverbindung durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (72) mit einem Mittel zum Bilden einer Diolgruppe hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Ein Beispiel eines geeigneter Lösungsmittels ist ein Gemisch von Acetonitril und Wasser.
  • Ein Beispiel eines geeigneten Oxidationsmittels, das eingesetzt werden kann, ist Osmiumtetroxid (das, falls gewünscht, in Verbindung mit Morpholin-N-oxid als Hilfs-Oxidationsmittel eingesetzt werden kann).
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von 10ºC bis 40ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbeson-dere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 5 bis 12 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen; das wäßrige Gemisch wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Diethylether, Ethylacetat oder dergleichen, extrahiert; und dann wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert, wobei das Produkt als Rückstand erhalten wird. Das Produkt kann, falls gewünscht, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 83: Bildung einer Benzylidengruppe
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (73) durch Umsetzen einer Diolverbindung, die wie in Stufe 82 beschrieben hergestellt wird, mit Benzaldehyddimethylacetal in Anwesenheit eines Säurekatalysators hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann.
  • Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlorethan (insbesondere Methylenchlorid).
  • Hinsichtlich des eingesetzten Säurekatalysators gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jeder allgemein in herkömmlichen Reaktionen diese Typs eingesetzte Säurekatalysator kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Ein Beispiel eines geeigneten Säurekatalysators ist p- Toluolsulfonsäure.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 10ºC bis 40ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 5 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben; das wäßrige Gemisch wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Diethylether, Ethylacetat oder dergleichen, extrahiert; der Extrakt wird mit Wasser gewaschen; und dann wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert, wobei das Produkt als Rückstand erhalten wird. Das Produkt kann, falls gewünscht, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 84: Reduktion
  • In dieser Stufe werden Verbindungen der Formeln (74) und (75) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (73) mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die in dieser Reaktion beteiligte Stufe ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 79 der Reaktionsschemas XXII und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Reaktionsschema XXIII Stufe 85: Swern-Oxidation
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (76) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (74) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die in dieser Reaktion beteiligte Stufe ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 71 der Reaktionsschemas XX und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe 86: Wittig-Reaktion
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (77) durch eine Wittig-Reaktion unter Einsatz der Verbindungen der Formeln (76) und (58) (vgl. Reaktionsschema XX) in Anwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die in dieser Reaktion beteiligte Stufe ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 65 der Reaktionsschemas XX und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe 87: Swern-Oxidation
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (78) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (75) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die in dieser Reaktion beteiligte Stufe ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 71 der Reaktionsschemas XX und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe 88: Wittig-Reaktion
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (79) durch eine Wittig-Reaktion unter Einsatz der Verbindungen der Formeln (78) und (58) in Anwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die in dieser Reaktion beteiligte Stufe ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe 65 der Reaktionsschemas XIX und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
  • Eine gewünschte erfindungsgemäße Verbindung kann durch reduktive Debenzylierung und Reduktion einer Doppelbindung der Verbindung der Formel (77) oder (79) unter Einsatz desselben Verfahrens wie in Stufe 73 beschrieben hergestellt werden.
    • Reaktionsschema XXIV Stufe 89: Epoxidation
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (80) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (31) mit Trimethylsulfoxoniumiodid in Anwesenheit einer Base hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether (insbesondere Tetrahydrofuran); und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
  • Hinsichtlich der Art der eingesetzten Base gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jede allgemein in herkömmlichen Reaktionen diese Typs eingesetzte Base kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Ein Beispiel einer geeigneten Base is Natriumhydrid.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 20ºC bis 60ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 5 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: das Reaktionsgemisch wird in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Diethylether, Ethylacetat oder dergleichen, verdünnt; die organische Phase wird mit Wasser gewaschen; und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei das Produkt als Rückstand erhalten wird. Das Produkt kann, falls gewünscht, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 90: Spaltung der Epoxygruppe
  • In dieser Stufe werden Verbindungen der Formeln (82) und (83) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (80) mit einer Verbindung der Formel (81) in Anwesenheit einer Lewis-Säure hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlorethan (insbesondere Methylenchlorid).
  • Hinsichtlich der Art der eingesetzten Lewis-Säure gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jede allgemein in herkömmlichen Reaktionen diese Typs eingesetzte Lewis-Säure kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Ein Beispiel einer geeigneten Lewis-Säure ist Bortrifluoridetherat.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 10ºC bis 60ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 5 bis 15 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das: Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: das Lösungsmittel wird durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt; das Konzentrat wird in Wasser gegossen; das wäßrige Gemisch wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Diethylether, Ethylacetat oder dergleichen, extrahiert; und dann wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert, wobei die Produkte der Formeln (82) und (83) äls Rückstand erhalten werden. Das Produkt kann, falls gewünscht, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Reaktionsschema XXI Stufe 91: Grignard-Reaktion
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (61) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (89) mit einem Grignard- Reagenz (wie R&sup6;A4bMgBr) in Anwesenheit von beispielsweise Kupfer(II)-iodid hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether (insbesondere Tetrahydrofuran).
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -100ºC bis -50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 5 Stunden üblicherweise ausreichend. Wenn die Reaktionsgeschwindigkeit zu niedrig ist, kann die Reaktion weitere 1 bis 2 Stunden bei 0ºC benötigen.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: das Reaktionsgemisch wird eisgekühlt; eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid und konzentriertem Ammoniak wird zugegeben, und dann wird das Gemisch gerührt; das Gemisch wird dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diethylether, extrahiert; der Extrakt wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen; und dann wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert, wobei das Produkt als Rückstand erhalten wird. Das Produkt kann, falls gewünscht, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Reaktionsschema XXV Stufe 92: Entfernung der Schutzgruppe
  • Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe eine t-Butyldimethylsilylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit einer Verbindung entfernt werden, die ein Fluoridanion erzeugen kann, wie Tetrabutylammoniumfluorid oder Chlorwasserstoffsäure.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Tetrahydrofuran, und Alkohole, wie Methanol.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 60ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 bis 18 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe eine Methoxymethylgruppe ist, kann sie normalerweise durch Behandlung mit einer Säure entfernt werden.
  • Hinsichtlich der Art der eingesetzten Säure gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jede allgemein in herkömmlichen Reaktionen diese Typs eingesetzte Säure kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Säuren umfassen:
  • Brönsted-Säuren, einschließlich Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, und organische Säuren, wie Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure; und stark saure Kationenaustauscherharze, wie Dowex (Warenzeichen) 50W.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeignetet Lösungsmittel umfassen: Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; und Gemische eines oder mehrerer dieser organischen Lösungsmittel und Wasser.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 18 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen; das wäßrige Gemisch wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Diethylether, Ethylacetat oder dergleichen, extrahiert; und dann wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert, wobei das Produkt als Rückstand erhalten wird. Das Produkt kann, falls gewünscht, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
    • Stufe 93: Mitsunobu-Inversionsreaktion
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (87) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (86) mit Benzoesäure in Anwesenheit von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether (insbesondere Tetrahydrofuran).
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 40ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: das Reaktionsgemisch wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Diethylether, Ethylacetat oder dergleichen, extrahiert; das verdünnte Gemisch wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen; und dann wird das Lösungsmittel aus der organischen Phase abdestilliert, wobei das Produkt als Rückstand erhalten wird. Das Produkt kann, falls gewünscht, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
  • In einer weiteren Stufe kann die Verbindung der Formel (88) aus der Verbindung der Formel (87) durch dasselbe Verfahren wie in Stufe 12 (Reaktionsschema III) beschrieben und danach durch ein. Verfahren, das dem in Stufe 1 (Reaktionsschema I) beschriebenen ähnlich ist, hergestellt werden.
    • Stufe 94:
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (89a) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (88) mit einer Base hergestellt.
  • Hinsichtlich der Art der eingesetzten Base gibt es auch keine besondere Einschränkung, und jede allgemein in herkömmlichen Reaktionen dieses Typs eingesetzte Base kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele geeigneter Basen umfassen Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid oder Lithiummethoxid, vorzugsweise Natriumethoxid.
  • Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung ausübt und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, t-Butanol oder Isoamylalkohol.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und des eingesetzten Ausgangsmaterials oder des eingesetzten Reagenzes. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittel durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Verfahren: das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und dann neutralisiert; das Gemisch wird dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Diethylether, Ethylacetat oder dergleichen, extrahiert; und dann wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert, wobei das Produkt als Rückstand erhalten wird. Das Produkt kann, falls gewünscht, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine hervorragende inhibitorische Aktivität gegen Acyl-CoA-Cholesterinacyl- Transferase, werden nach oraler Verabreichung gut absorbiert und sind weniger toxisch als herkömmliche Verbindungen. Sie sind deshalb für die Therapie und Verhinderung von Arteriosklerose nützlich.
  • Die Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den folgenden Tests veranschaulicht.
    • &beta;-Lipoproteine sehr niedriger Dichte (&beta;-VLDL)
  • Blut wurde [unter Einsatz des Antikoagulationsmittels Ethylendiamintetraessigsäure (5 mM)] aus japanischen weißen Kaninchen erhalten, die 2 Wochen mit 2% (Gew./Gew.) Cholesterin-Diät gefüttert wurden und dann vor der Blutentnahme über Nacht kein Futter erhielten. &beta;-VLDL (d < 1,006 g/ml) wurde durch Ultrazentrifugation aus dem Plasma nach dem Verfahren von Hatch und Lees (Hatch, F. T. und Lees, R. S., Adv. Lipid Res., 6, 1-68 (1968)) isoliert und bei 4ºC gegen 10 mM Natriumphosphatpuffer (pH 7,4), der 150 mM Natriumchlorid enthielt, dialysiert.
    • Herstellung von Maus-Makrophagen (M&phi;)
  • Peritonealzellen wurden aus unstimulierten weiblichen DDY- Mäusen (Körpergewicht 20-30 g) in Phosphatpuffer-Saline (PBS), wie von EdeTson und Cohn (Edelson, P. J. und Cohn, Z. A., 1976, IN VITRO Methods in Cell-Mediated and Tumor Immunity, Herausgeber: Bioon, B. R. und David, J. R. (Academic, New York), 333-340) beschrieben, geerntet. Die Flüssigkeiten aus den Mäusen wurden vereint, und die Zellen wurden durch Zentrifugation bei 400 · g während 10 Minuten bei 4ºC gewonnen und einmal mit PBS gewaschen. Die Zellen wurden in Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium (DMEM), das 10% (Vol./Vol.) fetales Kälberserum (FCS), Penicillin (100 Einheiten/ml) und Streptomycin (100 ug/ml) enthielt, auf eine Endkonzentration von 3 · 106 Zellen/ml resuspendiert. Aliquote (1 ml) dieser Zellsuspensionen wurden auf Petrischalen aus Kunststoff (35 · 10 mm) verteilt und dann in einem CO&sub2;-Inkubator (5% CO&sub2;/95% Luft) 2 Stunden bei 37ºC inkubiert. Jede Schale wurde zweimal mit PBS ohne Serum gewaschen, um nichtanhaftende Zellen zu entfernen. Die Zellen wurden zweimal mit 2 ml PBS gewaschen und für das Experiment eingesetzt.
    • Inhibition von ACAT in M&phi;
  • Die Inhibition von ACAT in M&phi; wurde nach dem von Brown et al. (Brown, M. S., Goldstein, J. L., Krieger, M., Ho, Y. K. und Anderson, R. G. W. (1979) J. Cell Biol., 82, 597-613) beschriebenen Verfahren bestimmt. Die Cholesterinreacylierung wurde dadurch gestartet, daß &beta;-VLDL (Endkonzentration 50 ug/ml Cholesterin), [¹&sup4;C]Oleat-Albumin-Komplex (Endkonzentrationen: 0,2 mM Oleat und 0,6 mg/ml Albumin) und eine Testverbindung, die in Ethanol gelöst war, in die M&phi;-Monoschicht gegeben wurden, und die Präparation wurde 3 Stunden bei 37ºC in einem CO&sub2;-Inkubator inkubiert. Die Zellen wurden dreimal mit PBS- Puffer gewaschen, und zelluläres Lipid wurde mit 1 ml Hexan- /Isopropanol (3 : 2, Vol./Vol.) extrahiert. Der Lipidextrakt wurde in einem Stickstoffstrom eingedampft. Mit [¹&sup4;C]Oleat umgesetztes Cholesterin wurde durch Dünnschichtchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 85 : 15 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan, Diethylether und Essigsäure als Entwicklungslösungsmittel abgetrennt. Die ACAT-Aktivität in M&phi; wurde durch Messen der Radioaktivität bestimmt, und die Inhibitionsrate (%) wurde durch Vergleich einer Kontrollaktivität mit der Aktivität der Testverbindung bei gegebenen Konzentrationen berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
    • Tabelle Verbindung des Beispiels Nr. Inhibition der ACAT* (%)
  • 26 77
  • 44 89
  • 98 81
  • 217 74
  • 219 86
  • Verbindung A 51
  • *bei einer Dosis von 300 mg/ml Verbindung A ist eine Verbindung des Standes der Technik der Formel (A):
  • Die Verbindung ist in WO 93/06096 offenbart.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jedem bekannten Weg verabreicht werden, der für die Verbindungen des Standes der Technik mit demselben Reaktionstyp gut bekannt ist.
  • Beispielsweise können sie oral in geeigneter Weise in der Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen verabreicht werden. Diese Arzneimittelformulierungen können durch herkömmliche Verfahren durch Zugeben geeigneter Additive, wie Träger, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel, Gleitmittel, Stabilisatoren und Korrigenzien, hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können jedoch allein oder im Gemisch mit einem oder mehreren der vorstehend beispielhaft genannten Adjuvantien verabreicht werden. Die Dosis kann in Abhängigkeit von den Symptomen, dem Alter und Körpergewicht des Patienten variieren; es kann jedoch im allgemeinen eine tägliche Dosis von 1 bis 500 mg pro kg Körpergewicht an einen menschlichen erwachsenen Patienten in einer einzelnen Dosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird ferner durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulicht. In diesen Beispielen sind die angegebenen Verbindungsnummern diejenigen, die in der vorstehenden Tabelle 1 zugeordnet wurden. Die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, die in einigen dieser Beispiele verwendet werden, wird durch die nachfolgenden Präparationen veranschaulicht. Einige pharmazeutische Präparationen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden in der nachfolgenden Formulierungen veranschaulicht.
    • BEISPIEL 12 N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-25)
  • 0,18 ml einer 1 M Lösung von Cyclohexylmethylmagnesiumbromid in Diethylether wurde zu 2 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde auf -78ºC gekühlt. 2 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 50 mg (0,12 mmol) N-[2-t-Butyl-5-(3-oxopropyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 19 beschrieben) wurden dann während eines Zeitraums von 5 Minuten tropfenweise zu dieser Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 40 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, danach ließ man die Temperatur allmählich auf 0ºC zurückkehren. Die Reaktion wurde dann durch die Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gestoppt. Diethylether wurde zugegeben, der die Verteilung der Titelverbindung zwischen dem organischen Lösungsmittel und Wasser bewirkte. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 10 g Kieselgel unterworfen. Durch die Elution mit einem 100 : 15 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Methylenchlorid und Ethylacetat wurden 41 mg (Ausbeute 67%) der Titelverbindung als Kristalle, die bei 145-146ºC schmelzen, erhalten (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diethylether).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3343, 3244, 1654, 1529, 1478, 1458, 1253, 760, 749.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,76 - 1,87 (15H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 2,20 - 2,84 (4H, Multiplett);
  • 3,55 - 3,83 (1H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,92 - 7,45 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 14 N-[2-t-Butyl-5-(2-cyclohexyl-1-hydroxyethyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-179)
  • 8 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 100 mg (0,25 mmol) N-(2- t-Butyl-5-formylphenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 15 beschrieben) enthielt, wurden in einem Eisbad gekühlt. 0,38 ml (0,38 mmol) einer 1 M Lösung von Cyclohexylmethylmagnesiumbromid in Diethylether wurde dann tropfenweise zu der Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde dann mit Diethylether verdünnt und mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 20 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit Gemischen von Methylenchlorid und Ethylacetat im Bereich von 7 : 1 bis 2 : 1 (Volumenverhältnis) wurden 95 mg (Ausbeute 76%) der Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten.
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3425, 1678, 1508, 1479, 1458, 1250.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,80 - 1,95 (13H, Multiplett);
  • 1,18 (9H, Singulett);
  • 2,32 - 2,54 (0,5H, Multiplett);
  • 2,70 (1,5H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 4,41 - 4,54 (0,25H, Multiplett);
  • 4,67 - 4,83 (0,75H, Mültiplett);
  • 4,73 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,01 - 7,49 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 17 N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-1-hydroxybutyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamide (Verbindung Nr. 1-227)
  • Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 3-Cyclohexylpropylmagnesiumiodid und N-(2-t-Butyl-5-formylphenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 15 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen, die denen in diesem Beispiel ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3395, 3280, 1655, 1522, 1480, 1459, 1256, 758.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,80 - 0,94 (2H, Multiplett);
  • 1,11 - 1,80 (15H, Multiplett);
  • 1,17 (9H, Singulett);
  • 2,43 (0,4H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 2,70 (1,6H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 4,28 - 4,34 (0,2H, Multiplett);
  • 4,60 - 4,68 (0,8H, Multiplett);
  • 4,73 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,97 - 7,46 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 18 N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-1-hydroxyhexyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-275)
  • Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 5-Cyclohexylpentylmagnesiumiodid und N-(2-t-Butyl-5-formylphenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 15 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen, die denen in diesem Beispiel ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3395, 3290, 1653, 1522, 1480, 1459, 1256, 756.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,77 - 0,94 (2H, Multiplett);
  • 1,06 - 1,80 (T 9H, Multiplett);
  • 1,17 (9H, Singulett);
  • 2,43 (0,4H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 2,70 (1,6H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 4,28 - 4,35 (0,2H, Multiplett);
  • 4,63 (0,8H, Triplett, J = 6,5 Hz);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,95 - 7,46 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 22 N-[2-t-Butyl-5-(6-hexyl-5-hydroxyhexyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-587)
  • 37 mg (0,99 mmol) Natriumborhydrid wurden in einem Eisbad zu 10 ml einer methanolischen Suspension gegeben, die 544 mg (0,986 mmol) N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-5-oxohexyl)phenyl]-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 56 beschrieben) enthielt. Däs Eisbad wurde dann entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung mit Diethylether verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid und dann mit Wasser mehrmals gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 532 mg (Ausbeute 97%) der Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3450, 1678, 1509, 1479, 1458, 1250.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,77 - 1,85 (19H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 2,23 - 2,37 (0,5H, Multiplett);
  • 2,45 (0,5H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 2,60 (1,5H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 2,70 (1,5H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 3,63 - 3,79 (1H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,89- 7,45 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEh 24 N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-2-hydroxybutyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-373)
  • Das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-2- oxobutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 57 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3430, 1678, 1600, 1575, 1480, 1457.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,8 - 1,0 (2H, Multiplett);
  • 1,0 - 1,8 (13H, Multiplett);
  • 1,70 (9H, Singulett);
  • 2,3 - 2,9 (4H, Multiplett);
  • 3,7 - 3,85 (1H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,9 - 7,5 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 26 N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-3-hydroxypentyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1)
  • Das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-3- oxopentyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 58 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wurde, die bei 148-149ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3371, 2921, 2849, 1658, 1518, 1480, 1458, 1259, 761.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,7 - 1,0 (2H, Multiplett);
  • 1,0 - 1,85 (15H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 2,3 - 2,9 (4H, Multiplett)F
  • 3,4 - 3,7 (1H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,9 - 7,5 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 28 N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-4-hydroxypentyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-495)
  • Das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl- 4-oxopentyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 59 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 157-158ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3238, 1639, 1531, 1482, 145% 1257, 756.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,75 - 1,05 (2H, Multiplett);
  • 1,1 - 1,9 (15H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 2,25 - 2,4 (1/2H, Multiplett);
  • 2,45 (1/2H, breite Dubletts, J = 8 Hz);
  • 2,61 (3/2H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 2,70 (3/2H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 3,65 - 3,75 (1H, breites Singulett);
  • 4,75 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,9 - 7,45 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 30 N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-2-hydroxypentyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-397)
  • Das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-2- oxopentyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 60 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 109-111ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus Diisopropylether), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3246, 1643, 1527, 1482, 1458, 1259, 760.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,80 - 0,97 (2H, Multiplett);
  • 1,12 - 1,77 (15H, Multiplett);
  • 1,17 (9H, Multiplett);
  • 2,35 - 2,55 (0,8H, Multiplett);
  • 2,60 (0,8H, Dublett von Dubletts, J = 9 & 14 Hz);
  • 2,70 (1,6H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 2,80 (0,8H, Dublett von Dubletts, J = 4 & 14 Hz);
  • 3,55 - 3,87 (1H, Multiplett);
  • 4,74 (1H; Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,97 - 7,41 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 32 N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-2-hydroxyhexyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-421)
  • Das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-2- oxohexyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 61 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3380, 3275, 1655, 1522, 1480, 1459, 1256, 758.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,80 - 0,94 (2H, Multiplett);
  • 1,12 - 1,75 (17H, Multiplett);
  • 1,17 (9H, Singulett);
  • 2,33 - 2,55 (0,8H, Multiplett);
  • 2,60 (0,8H, Dublett von Dubletts, J = 9 & 14 Hz);
  • 2,70 (1,6H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 2,80 (0,8H, Dublett von Dubletts, J = 3 & 14 Hz);
  • 3,52 - 3,88 (1H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,97-7,41 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 39 N-[2-t-Butyl-5-(4-cycloheptyl-3-hydroxybutyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-949)
  • Das im nachstehenden Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(4- cycloheptyl-3-t-butyldimethylsilyloxybutyl)phenyl]-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 11 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3400, 1668, 1596, 1475, 1458.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,0 - 1,8 (17H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 2,3 - 2,9 (4H, Multiplett);
  • 3,6 - 3,8 (1H, MuTtiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,5 - 7,9 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 40 N-[2-t-Butyl-5-(3-cyclohexyl-2-hydroxypropyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-349)
  • 1,5 ml 2 n wässrige Chlorwasserstoffsäure wurde zu 15 ml einer Tetrahydrofuranlösung gegeben, die 813 mg (1,30 mmol) N-[2-t- Butyl-5-(3-cyclohexyl-2-t-butyldimethylsilyloxypropyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Präparation 11 beschriebenen ähnlich ist) enthielt, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch ließ man dann auf Raumtemperatur abkühlen. Die Zugabe eines Gemischs von Ethylacetat und Wasser bewirkte, daß die Verbindung zwischen dem organischen Lösungsmittel und Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 50 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit Gemischen von Ethylacetat und Hexan im Bereich von 1 : 2 bis 2 : 3 (Volumenverhältnis) wurden 650 mg (Ausbeute 98%) der Titelverbindung als Kristalle, die bei 177-178ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus Diisopropylether), erhalten.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3393, 3223, 1641, 1537, 1482, 1457, 1257, 760.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,82 - 1,04 (2H, MuTtiplett);
  • 1,12 - 1,87 (11H, Multiplett);
  • 1,17 (9H, Multiplett);
  • 2,35 - 2,50 (0,8H, Multiplett);
  • 2,57 (0,8H, Dublett von Dubletts, J = 8 & 14 Hz);
  • 2,70 (1,6H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 2,79 (0,8H, Dublett von Dubletts, J = 4 & 8 Hz);
  • 3,67 - 3,99 (1H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,97 - 7,41 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 41 N-[5-(4-Cyclohexyl-3-hydroxybutyl)-2-isopropylphenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-26)
  • Das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[5-(4-Cyclohexyl-3-t-butyldimethylsilyloxybutyl)-2-isopropylphenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Präparation 11 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 144-145ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3282, 2919, 1644, 1528, 1481; 1260, 757.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,8 - 1,9 (15H, Multiplett);
  • 1,05 (6H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 2,5 - 2,9 (5H, Multiplett);
  • 3,65 - 3,85 (1H, Multiplett);
  • 4,69 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,0 - 7,5 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 42 N-[2-t-Butyl-5-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-131)
  • Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(3-cyclohexyl-3- t-butyldimethylsilyloxypropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt nach einem Verfähren, das dem in Präparation 11 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3400, 3270, 1653, 1522, 1480, 1457, 1256, 758.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,90 - 1,89 (13H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 2,30 - 2{87 (4H, Multiplett);
  • 3,28 - 3,45 (1H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,95 - 7,42 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 43 N-(2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-3-hydroxyhexyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-49)
  • Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-3- t-butyldimethylsilyloxypropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Präparation 11 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3390, 3280, 1655, 1522, 1480, 1459, 1256, 758.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,80 - 0,95 (2H, Multiplett);
  • 1,10 - 1,82 (17H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 2,30 - 2,82 (4H, Multiplett);
  • 3,50 - 3,69 (1H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 3 Hz);
  • 6,95 - 7,41 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 44 N-[2-t-Butyl-5-(7-cyclohexyl-3-hydroxyheptyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-73)
  • Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(7-cyclohexyl-3- t-butyldimethylsilyloxypropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Präparation 11 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3390, 3270, 1653, 1522, 1480, 1459, 1256, 758.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,77 - 0,93 (2H, Multiplett);
  • 1,10 - 1,81 (19H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 2,30 - 2,83 (4H, Multiplett);
  • 3,47 - 3,69 (1H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,95 - 7,42 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 45 N-[2-t-Butyl-5-(6-Cyclohexyl-4-hydroxyhexyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-519)
  • Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-4- t-butyldimethylsilyloxypropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Präparation 11 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3450, 1659 (breit), 1600, 1575, 1478, 1453.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,7 - 1,0 (2H, Multiplett);
  • 1,0 - 1,9 (17H, Multiplett);
  • 1,17 (9H, Singulett);
  • 2,2 - 2,8 (4H, Multiplett);
  • 3,5 - 3,7 (1H, Multiplett);
  • 4,76 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,9 - 7,5 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 46 N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-5-hydroxypentyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-577)
  • Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-5- t-butyldimethylsilyloxypropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Präparation 11 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 147-148ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diisopropylether), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3336, 1657, 1519, 1480, 1458, 1260, 761.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,93 - 1,86 (17H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 2,27 - 2,35 (0,4H, Multiplett);
  • 2,45 (0,4H, Dublett, J t 7 Hz);
  • 2,60 (1,6H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 2,70 (1,6H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 3,32 - 3,41 (1H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,93 - 7,41 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 47 N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclopentyl-3-hydroxybutyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid. (Verbindung Nr. 1-747)
  • Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3- t-butyldimethylsilyloxypropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt nach einem Verfähren, das dem in Präparation 11 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 142-143ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr) &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2951, 1654, 1529, 1478, 1458, 1253, 760.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,0 - 1,3 (2H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 1,3 - 2,0 (11H, Multiplett);
  • 2,2 - 2,9 (4H, Multiplett);
  • 3,5 - 3,8 (1H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,9 - 7,5 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 48 N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclopentyl-5-hydroxyhexyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-839)
  • Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-5- t-butyldimethyhsilyloxypropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Präparation 11 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle; die bei 132-133ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2949, 1649, 1523, 1479, 1458, 1258, 760.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,0 - 1,3 (2H, Multiplett);
  • 1,17 (9H, Singulett);
  • 1,3 - 2,0 (15H, Multiplett);
  • 2,25 - 2,35 (2/5H, Multiplett);
  • 2,45 (2/5H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 2,60 (8/5H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 2,69 (8/5H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 3,6 - 3,7 (1H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,9-7,5 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 56 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)- 2-cyclohexylethylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1109)
  • 5 ml einer Xylollösung, die 74 mg (0,14 mmol) N-[2-t-Butyl-5- (4-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben), 15 mg (0,15 mmol) Bernsteinsäureanhydrid, 18 mg (0,15 mmol) 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin und 112 mg (1,41 mmol) Pyridin enthielt, wurden 9 Stunden bei 125ºC gerührt. Danach ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Die Reaktionslösung wurde dann mit Diethylether verdünnt und mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 20 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution unter Verwendung eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol in Verhältnissen im Bereich von 100 : 5 bis 10 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel wurden 73 mg (Ausbeute 84%) der Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten.
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1722, 1671, 1479, 1458, 1250.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,75 - 2,00 (15H, Multiplett);
  • 1,14 (9H, Singulett);
  • 2,19 - 2,80 (8H, Multiplett);
  • 4,72 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 4,92 - 5,20 (1H, Multiplett);
  • 6,87 - 7,47 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 57 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido] phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethyl-Natriumsuccinat (Verbindung Nr. 1-1102)
  • Das in Präparation 66 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 56 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1720, 1655, 1578, 1524, 1480, 1459, 1414, 1255, 758.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,68 - 1,86 (15H, Multiplett);
  • 1,09 (9H, Singulett);
  • 2,14 - 2,74 (8H, Multiplett);
  • 4,70 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 4,73 - 5,05 (1H, Multiplett);
  • 6,79 - 7,43 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 58 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-3-cyclohexylpropylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1118)
  • Das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-3- hydroxypentyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 26 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), &nu;max cm&supmin;¹
  • 1728, 1672, 1479, 1457, 1418.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,7 - 1,0 (2H, Multiplett);
  • 1,0 - 2,0 (15H, Multiplett);
  • 1,15 (98, Singulett);
  • 2,3 - 2,8 (8H, Multiplett);
  • 4,73 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 4,9 - 5,0 (1H, Multiplett);
  • 6,9 - 7,5 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 59 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl)ethyl)-3-cyclohexylpropyl-Natriumsuccinat (Verbindung Nr. 1-1111)
  • Das in Präparation 66 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-3-cyclohexylpropylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 58 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3100-3500 (breit), 1716, 1672, 1573, 1455, 1412.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,65 - 0,9 (2H, Multiplett);
  • 0,9 - 1,95 (15H, Multiplett);
  • 1,10 (9H, Singulett);
  • 2,0 - 2,75 (8H, Multiplett);
  • 4,69 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 4,8 - 4,9 (1H,. Multiplett);
  • 6,9 - 7,4 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 60 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido] phenyl}ethyl)-2-cyclopentylethylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1183)
  • Das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclopentyl-3- hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 47 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1725, 1671, 1478, 1456, 1417.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,9 - 1,2 (2H, Multiplett);
  • 1,14 (9H, Singulett);
  • 1,3 - 2,0 (11H, Multiplett);
  • 2,0 - 3,8 (8H, Multiplett);
  • 4,72 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 5,0 - 5,15 (1H, Multiplett);
  • 6,9 - 7,5 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 61 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl)ethyl)-2-cyclopentylethyl-Natriumsuccinat (Verbindung Nr. 1-1176)
  • Das in Präparation 66 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclopentylethylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 60 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Pulver erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3100-3500 (breit), 1711, 1672, 1576, 1478, 1454.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,9 - 1,15 (2H, Multiplett);
  • 1,09 (9H, Singulett);
  • 1,3 - 1,8 (11H, Multiplett);
  • 2,2 - 3,15 (8H, Multiplett);
  • 4,68 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 4,7 - 5,0 (1H, Multiplett);
  • 6,8 - 7,4 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 64 N-[2-t-Butyl-5-(5-cycloheptyl-3-oxopentyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1271)
  • Das in Präparation 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-t-Butyl-5-[5-cycloheptyl-3- oxopentyl)anilin (hergestellt wie in Präparation 6 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 136 - 137ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diethylether und Hexan), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1701, 1665, 1520, 1480, 1458, 1300,
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,06 - 1,73 (15H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 2,38 - 2,59 (8H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,91 - 7,44 (11H, Multiplett).
    • BETSPIEL 65 N-[2-t-Butyl-5-(5-cycloheptyl-3-hydroxypentyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-959)
  • Das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(5-cycloheptyl-3- oxopentyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 64 beschrieben) als Ausgangsmaterial iri einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 146-147ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3380, 1659, 1518, 1480, 1459, 1260, 760.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,09 - 1,86 (19H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 2,30 - 2,85 (4H, Multiplett);
  • 3,46 - 3,67 (1H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,95 - 7,42 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 66 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl)ethyl)-2-cycloheptylethylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1221)
  • Das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(4-cycloheptyl-3- hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 39 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1726, 1670, 1575, 1478, 1458.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,05 - 2,0 (17H, Multiplett);
  • 1,14 (9H, Singulett);
  • 2,2 - 2,8 (8H, Multiplett);
  • 4,73 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 4,9 - 5,2 (1H, Multiplett);
  • 6,9 - 7,5 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 67 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido] phenyl}ethyl]-2-cycloheptylethyl-Natriumsuccinat (Verbindung Nr. 1-1220)
  • Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cycloheptylethylhydrogensuccinat (hergestellt wie iri Beispiel 66 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3100-3500 (breit), 1711, 1674, 1652, 1576, 1480, 1457.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,0 - 1,9 (17H, Multiplett);
  • 1,09 (9H, Singulett);
  • 2,2 - 2,7 (8H, Multiplett);
  • 4,70 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 4,70 - 5,0 (1H, Multiplett);
  • 6,8 - 7,5 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 69 3-[4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl]-1-cyclohexylpropylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1100)
  • Das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(3-cyclohexyl-3- hydroxypropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 42 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2930, 1732, 1713, 1481, 1458, 1254, 761.
    • BEISPIEL 70 Natrium-3-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}-1-cyclohexylpropylsuccinat (Verbindung Nr. 1-1093)
  • Das in Präparation 66 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 3-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9- yl)acetamido]phenyl}-1-cyclohexylpropylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 69 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2929, 1726, 1657, 1578, 1481, 1457, 1255, 759.
    • BEISPIEL 71 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido] phenyl}ethyl)-5-cyclohexylpentylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1136)
  • Das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(7-cyclohexyl-3- hydroxyheptyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 44 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 1733, 1713, 1481, 1458, 1253, 760.
    • BEISPIEL 72 Natrium-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)- acetämido]phenyl}ethyl)-5-cyclohexylpentylsuccinat (Verbindung Nr. 1-1129)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-5-cyclohexylpentylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 71 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 1726, 1656, 1578, 1524, 1481, 1458, 1415, 1364, 1300, 1255, 759.
    • BEISPIEL 73 1-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}-2-cyclohexylethylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1022)
  • Das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(2-cyclohexyl-1- hydroxyethyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 14 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹
  • 2924, 1736, 1714, 1481, 1458, 1255, 761.
    • BEISPIEL 74 Natrium-1-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}-2-cyclohexylethylsuccinat (Verbindung Nr. 1-1023)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 1-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9- yl)acetamido]phenyl}-2-cyclohexylethylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 73 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 1728, 1658, 1578, 1481, 1458, 1256, 758.
    • BEISPIEL 75 1-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido] phenyl}-3-cyclohexylpropylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-2865)
  • Das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(3-cyclohexyl-1- hydroxypropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 99 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 1736, 1714, 1481, 1458, 1255, 759.
    • BEISPIEL 76 Natrium-1-(4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)- acetamido]phenyl}-3-cyclohexylpropylsuccinat (Verbindung Nr. 1-1026)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 1-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9- yl)acetamido]phenyl}-3-cyclohexylpropylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 75 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 1728, 1658, 1578, 1481, 1458, 1255, 758.
    • BEISPIEL 77 1-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}-6-cyclohexylhexylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1053)
  • Das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-1- hydroxyhexyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 18 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 2852, 1736, 1713, 1652, 1480, 1458, 1254, 1165, 759.
    • BEISPIEL 78 Natrium-1-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}-6-cyclohexylhexylsuccinat (Verbindung Nr. 1-1046)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 1-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9- yl)acetamido]phenyl}-6-cyclohexylhexylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 77 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 2852, 1728, 1656, 1577, 1480, 1458, 1416, 1255, 757.
    • BEISPIEL 79 (R)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1109)
  • Eine Lösung von 337 mg (0,471 mmol) (R)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2- (9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethyl- benzylsuccinat (hergestellt wie in Präparation 25 beschrieben) in 10 ml Ethylacetat wurde in einem Wasserstoffstrom in Anwesenheit von 173 mg 10 Gew.-%igem Palladium-auf-Holzkohle heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und der Katalysator wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 15 g Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 19 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methanol und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • [&alpha;] = -5,3º (c = 1,16, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 80 Natrium-(R)-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)- acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylsuccinat (Verbindung Nr. 1-1102)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (R)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 79 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1721, 1655, 1576, 1526, 1482, 1459, 1416, 1256, 760.
  • [&alpha;] = -6,1º (c = 1,05, Methanol).
    • BEISPIEL 81 (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1109)
  • Das in Beispiel 54 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl]acetamid (hergestellt wie in Beispiel 102 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • [&alpha;] = + 4,9º (c = 1,14, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 82 Natrium-(S)-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)- acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylsuccinat (Verbindung Nr. 1-1102)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 81 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1721, 1655, 1578, 1524, 1482, 1459, 1416, 1256, 760.
  • [&alpha;] = + 5,4º (c = 1,10, Methanol).
    • BEISPIEL 83 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-4-cyclohexylbutylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1127)
  • Das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-3- hydroxyhexyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 43 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Materialz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 1733, 1713, 1481, 1458, 1254, 760.
    • BEISPIEL 84 Natrium-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)- acetamido]phenyl}ethyl)-4-cyclohexylbutylsuccinat (Verbindung Nr. 1-1120)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-4-cyclohexylbutylhydrogensuccinat (hergestellt wie iri Beispiel 83 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 1727, 1656, 1578, 1481, 1458, 1255, 759.
    • BEISPIEL 85 3-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}-1-(cyclohexyloxymethyl)propylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-2441)
  • Das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyloxy- 3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 215 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2933, 1736, 1481, 1458, 1254, 761.
    • BEISPIEL 86 Natrium-3-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}-1-[(cyclohexyloxy)methyl]propylsuccinat (Verbindung Nr. 1-2657)
  • Däs in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 3-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9- yl)acetamido]phenyl}-1-(cyclohexyloxymethyl)propylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 85 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹
  • 2932, 1728, 1656, 1578, 1481, 1458, 1256, 760.
    • BEISPIEL 87 (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-3-cyclohexylpropylhydrogensuccinat. (Verbindung Nr. 1-1118)
  • Das in Beispiel 56 beschriebene Verfähren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-N-[2-t-Butyl-5-(5- cyclohexyl-3-hydroxypentyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 114 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 2851, 1733, 1713, 1652, 1480, 1458, 1414, 1253, 760.
    • BEISPIEL 88 Natrium-(S)-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)- acetamido)phenyl}ethyl)-3-cyclohexylpropylsuccinat (Verbindung Nr. 1-1111)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H- xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-3-cyclohexylpropylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 87 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 2851, 1726, 1656, 1577, 1480, 1458, 1414, 1254, 759. [&alpha;]t2 = -6,79º (c = 3,80, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 89
  • (R) -1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl } ethyl)-3-cyclohexylpropylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1118)
  • Das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (R)-N-[2-t-Butyl-5-(5- cyclohexyl-3-hydroxypentyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl) acetamid (hergestellt wie in Beispiel 115 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923; 2851, 1733, 1713, 1652, 1480, 1458, 1414, 1253, 760.
    • BEISPIEL 90 Natrium-(R)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)- acetamido]phenyl}ethyl)-3-cyclohexylpropylsuccinat (Verbindung Nr. 1-1111)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (R)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-3-cyclohexylpropylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 89 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 2851, 1726, 1656, 1577, 1480, 1458, 1414, 1254, 759.
  • [&alpha;] = + 6,71º (c = 3,80, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 93 2-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl]-3-cyclohexylpropylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-2349)
  • Das in Präparation 25 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-[4-cyclohexyl-3- (hydroxymethyl)butyl]phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 67 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei ein Benzylester der Titelverbindung erhalten wurde. Die Benzylgruppe wurde dann auf ähnliche Weise wie in Beispiel 79 beschrieben entfernt, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 2851, 1732, 1655, 1649, 163 9, 1524, 1479, 1458, 1255.
    • BEISPIEL 94 Natrium-2-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)- acetamido]phenyl)ethyl)-3-cyclohexylpropylsuccinat (Verbindung Nr. 1-2367)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl]-3-cyclohexylpropylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 93 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2922, 2851, 1724, 1655, 1578, 1479, 1458, 1414, 1255.
    • BEISPIEL 96 N-[2-t-Butyl-5-(7-cycloheptyl-5-hydroxyheptyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1013)
  • Das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(7-cycloheptyl-5- oxoheptyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hargestellt wie in Präparation 69 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 2855, 1655, 1576, 1524, 1479, 1458, 1414, 1363, 1300, 1255.
    • BEISPIEL 98 N-[2-t-Butyl-5-(3-cycloheptyl-3-hydroxypropyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-943)
  • Das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(3-cycloheptyl-3- oxopropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 97 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3400, 3272, 2922, 2855, 1655, 1577, 1522, 1480, 1458, 1255, 759.
    • BEISPIEL 99 N-[2-t-Butyl-5-(3-cyclohexyl-1-hydroxypropyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-203)
  • Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-Cyclohexylethylmagnesiumiodid als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3390, 3284, 2923, 1656, 1577, 1520, 1481, 1458, 1256, 758.
    • BEISPIEL 100 (R)-N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-25)
  • Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (R)-N-(2-t-Butyl-5-[4- cyclohexyl-3-(t-butyldimethylsilyloxy)butyl]phenyl)-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 23 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wurde, die bei 140 - 141ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus Diisopropylether).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3340, 3230, 1655, 1532, 1478, 1459, 1254, 760.
  • [&alpha;] = -1,5 (c = 1,03, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 101 (S)-N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-benzoyloxybutyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1547)
  • Das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl- 3-benzoyloxybutyl)anilin (hergestellt wie in Präparation 24 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als glasartiges Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3280, 1715, 1655, 1520, 1480, 1457, 1275, 1258; 1115, 909.
  • [&alpha;] = + 8,4º (c = 1,18, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 102 (S)-N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-25)
  • 13,3 ml einer 0,58 M ethanolischen Lösung von Natriumethoxid wurden zu 1,62 g (2,57 mmol) (S)-N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl- 3-benzoyloxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 101 beschrieben) gegeben, das erhaltene Gemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde es unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gemischt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 150 g Kieselgel unter Verwendung eines 2 : 8 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Acetonitril und Benzol als Elutionsmittel gereinigt. Das konzentrierte Eluat wurde aus Diisopropylether umkristallisiert, wobei 1,14 g (Ausbeute 85%) der Titelverbindung erhalten wurde, die bei 141 - 142ºC schmilzt.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3350, 3240, 1655, 1532, 1478, 1459, 1254, 760.
  • [&alpha;] = + 2,0º (c = 1,09, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 109 (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethyldihydrogenphosphat (Verbindung Nr. 1-2871)
  • Das in Beispiel 79 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl-2-cyclohexylethyl)-dibenzylphosphat (hergestellt wie in Präparation 49 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als glasartiges Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3260, 1659, 1526, 1480, 1459, 1254, 1188, 1096, 988, 758.
    • BEISPIEL 110 Natrium-(S)-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)- acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylhydrogenphosphat (Verbindung Nr. 1-1099)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethyldihydrogenphosphat (hergestellt wie in Beispiel 109 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3440, 1655, 1524, 1482, 1459, 1420, 1256, 1096, 758.
    • BEISPIEL 111 (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylhydrogenphthalat (Verbindung Nr. 1-2872)
  • Das in Präparation 65 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-N-[2-t-Butyl-5-(4- cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 102 beschrieben) und Phthalsäureanhydrid als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen, die denen in diesem Beispiel ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1717, 1651, 1576, 1480, 1459, 1404, 1256, 1134, 1077, 909, 760.
    • BEISPIEL 112 Natrium-(S)-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)- acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylphthalat (Verbindung Nr. 1-1104)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylhydrogenphthalat (hergestellt wie in Beispiel 111 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3260, 1705, 1653, 1574, 1480, 1459, 1397, 1258, 1079, 909, 758.
    • BEISPIEL 113 (S)-N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-3-benzoyloxypentyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1857)
  • Das in Präparation 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-3- benzoyloxypentyl)anilin als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3260, 2923, 2851, 1717, 1653, 1519, 1481, 1457, 1275, 1257, 1115, 759, 712.
  • [&alpha;] = + 1,89º (c = 0,95, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 114 (S)-N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-3-hydroxypentyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1)
  • Das in Beispiel 102 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-N-[2-t-Butyl-5-(5- cyclohexyl-3-benzoyloxypentyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 113 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 136-137ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3377, 2921, 2849, 1660, 1516, 1481, 1458, 1423, 1412, 1260, 756.
  • [&alpha;] = + 0,55º (c = 1,09, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 115 (R)-N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-3-hydroxypentyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1)
  • Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (R)-N-{2-t-Butyl-5-[5-cyclohexyl-3-(t-butyldimethylsilyloxy)pentyl]phenyl}-2-(9H-xanthen- 9-yl)acetamid (hergestellt &nu;ach einem Verfahren, das dem in Präparation 11 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 136-137ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3377, 2921, 2849, 1660, 1516, 1481, 1458, 1423, 1412, 1260, 756.
  • [&alpha;] = -0,75º (c = 1,07, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 116 (S) -1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylhydrogenmalonat (Verbindung Nr. 1-2873)
  • Das in Beispiel 79 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-[1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethyl]benzylmalonat (hergestellt wie in Präparation 27 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3260, 1729, 1632, 1480, 1459, 1302, 1254, 1156, 910, 760.
    • BEISPIEL 117 Natrium-(S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)- acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylmalonat (Verbindung Nr. 1-1101)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3--[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylhydrogenmalonat (hergestellt wie in Beispiel 116 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbinduhg als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3250, 1717, 1653, 1605, 1480, 1459, 1300, 1256, 1156, 909, 758.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,70 - 0,90 (2H, Multiplett);
  • 1,13 - 1,80 (13H, Multiplett);
  • 1,08 (9H, Singulett);
  • 2,26 - 2,67 (4H, Multiplett);
  • 3,03 (0,2H, Dublett, J = 16 Hz);
  • 3,20 (0,2H, Dublett, J = 16 Hz);
  • 3,23 (1,6H, Singulett);
  • 4,70 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 4,80 - 4,84 (0,2H, Multiplett);
  • 4,92 - 5,00 (0,8H, Multiplett);
  • 6,82 (11H, Multiplett).
    • BEISPIEL 119 Glycin-(S)-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen- 9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylesterhydrochlorid (Verbindung Nr. 1-1105)
  • 0,21 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde zu 374 mg (0,547 mmol) N-t-Butoxycarbonylglycin-(S)-1-(2-{4-tbutyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylester gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Diethylether verdünnt, danach wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Das Gemisch würde gerührt, und die organische Phase wurde abgetrennt und dann mit Wasser gewaschen; das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 15 g Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Ethylacetat und Methanol im Bereich von 100. 0 bis 100 : 3 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 277 mg der zur Titelverbindung korrespondierenden freien Base als schaumähnliches Material erhalten wurden. 3 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu der freien Base gegeben, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Gemisch entfernt, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 2853, 1747, 1655, 1576, 1522, 1481, 1458, 1365, 1254.
    • BEISPIEL 120 N,N-Dimethylglycin-(S)-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylester (Verbindung Nr. 1-2874)
  • Das in Präparation 25 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 102 beschrieben) und N,N-Dimethylglycinhydrochlorid als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen, die denen in dieser Präparation ähnlich wären, eingesetzt wurden, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 2853, 1736, 1655, 1578, 1522, 1479, 1458, 1255, 1194.
    • BEISPIEL 121 N,N-Dimethylglycin-(S)-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9- yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylesterhydrochlorid (Verbindung Nr. 1-1106)
  • Das in Beispiel 119 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N,N-Dimethylglycin-(S)-1-(2-{4- t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylester (hergestellt wie in Beispiel 120 beschrieben) und eine 4 n Lösung von Chlorwasserstoff als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen, die denen in diesem Beispiel ähnlich waren, eingesetzt wurden; wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 2853, 1743, 1655, 1576, 1522, 1481, 1458, 1414, 1363, 1255.
    • BEISPIEL 122 (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)actamido]- phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylhydrogenglutarat (Verbindung Nr. 1-2875)
  • Das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-N-[2-t-Butyl-5-(4- cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 102 beschrieben) und Glutarsäureanhydrid als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen, die denen in diesem Beispiel ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 2853, 1730, 1709, 1655, 1649, 1641, 1578, 1524, 1479, 1458, 1254.
    • BEISPIEL 123 Natrium-(S)-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)- acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylglutarat (Verbindung Nr. 1-1103)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylhydrogenglutarat (hergestellt wie in Beispiel 122 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 2853, 1720, 1655, 1576, 1526, 1479, 1458, 1410, 1302, 1254.
    • BEISPIELE 153 bis 158
  • Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, außer daß N-(2-t-Butyl-5-formylphenyl)-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid in einer relativen Menge als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, die der in diesem Beispiel ähnlich war, wobei die in der folgenden Tabelle 7 definierten Verbindungen erhalten wurden. Tabelle 7
    • BEISPIELE 164 bis 183, 187 und 188
  • Das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, außer daß die in den jeweiligen Präparationen 73 bis 92, 94, 96 und 97 hergestellte Verbindung in einer relativen Menge als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, die der in diesem Beispiel ähnlich war, wobei die in der folgenden Tabelle 9 definierten Verbindungen durch Reduktion der Ketogruppe erhalten wurden. Tabelle 9 Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 9 (Fortsetzung)
  • 1) bestimmt durch das Nujol-Verfahren
  • 2) aufgrund von Polymorphismus
    • BEISPIEL 189 (S)-N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-3-hydroxyhexyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-49)
  • Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-N-(2-t-Butyl-5-[6-cyclohexyl-3-(t-butyldimethylsilyloxy)hexyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 125-127ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus Diisopropylether), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1658, 1518, 1480, 1458, 1256, 763, 756.
  • [&alpha;] = + 1,9º (c = 1,0, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 190 (R)-N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-3-hydroxyhexyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-49) 190(i) (R)-N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-3-benzoyloxyhexyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 24(ii) beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-N-[2-t-Butyl-5-(6- cyclohexyl-3-hydroxyhexyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 189 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten würde.
    • 190(ii) (R)-N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-3- hydroxyhexyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • 5 ml einer 1 n wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu einet Lösung von 460 mg (0,70 mmol) (R)-N-[2-t-Butyl-5-(6- cyclohexyl-3-benzoyloxyhexyl]phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] in 40 ml Ethanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, und der Rückstand wurde zuerst mit Ethylacetat verdünnt und dann mit 2 n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Diisopropylether umkristallisiert, wobei 180 mg (Ausbeute 47%) der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 128-129ºC schmelzen.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm-1:
  • 1658, 1515, 1480, 1458, 1255, 758.
  • [&alpha;] = - 1,2º (c = 1,0, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 191 (S)-N-[2-t-Butyl-5-(7-cyclohexyl-3-hydroxyheptyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-73)
  • Ein Gemisch von 1,20 g (1,96 mmol) (S)-N-{2-t-Butyl-5-[7-cyclohexyl-3-(methoxymethoxy)heptyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 43 beschrieben) in 12 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde 30 Minuten gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der pH des Rückstands wurde durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt, und das erhaltene Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die gewaschenen Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Verwendung eines 4 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,9 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde mit Hexan verrieben, und das erhaltene kristallisierte Produkt wurde gewonnen, wobei 0,83 g (Ausbeute 75%) der Titelverbindung äls Kristalle erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹;
  • 1656, 1524, 1479, 1458, 1255, 759.
  • [&alpha;] = + 0,97º (c = 1,03, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 192 (R)-N-[2-t-Butyl-5-(7-cyclohexyl-3-hydroxyheptyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-73)
  • Das in Beispiel 190(i) beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-N-[2-t-Butyl-5-(7- cyclohexyl-3-hydroxyheptyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl) acetamid (hergestellt wie in Beispiel 191 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei ein (R)-Benzoylderivat des Ausgangsmaterials erhalten wurde. Dieses wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 190(ii) beschrieben hydrolysiert, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 100-102ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus Hexan), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1655, 1523, 1480, 1458, 1255, 759.
  • [&alpha;] = - 1,12º (c = 1,07, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 209 N-{2-t-Butyl-5-[5-cyclohexyl-2-(hydroxymethyl)- pentyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1979)
  • Eine Lösung von 1,54 g (2,30 mmol) N-[2-t-Butyl-5-(5- cyclohexyl-2-benzyloxymethyl-1-pentenyl)phenyl]-2-(9H-xanthen- 9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 98 beschrieben) in 15 ml Ethanol wurde in einem Wasserstoffstrom in Anwesenheit von 1,54 g 10 Gew.-%igem Palladium-auf-Holzkohle 4 Stunden und 20 Minuten bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 40ºC heftig gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie durch 75 g Kieselgel unter Verwendung eines 2 : 3 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Fraktionen, die die gewünschte Verbindung zusammen mit einer kleinen Menge von Verunreinigungen enthielten, wurden vereint und durch Destillation unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde erneut durch Säulenchromatographie unter denselben Bedingungen wie vorstehend gereinigt, wobei 1,19 g (Ausbeute 90%) der Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3400, 3270, 1653, 1522, 1480, 1459, 1256, 1032, 909, 758.
    • BEISPIEL 211 N-{2-t-Butyl-5-[7-cyclohexyl-2-(hydroxymethyl)- heptyl]phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1982)
  • Das in Beispiel 209 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(7-cyclohexyl-2- benzyloxymethyl-1-heptenyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl) acetamid (hergestellt wie in Präparation 99 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3396, 3269, 2923, 2851, 1655, 1523, 1481, 1458, 1256, 758.
    • BEISPIEL 213 N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-2-(hydroxymethyl)butyl]- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1977)
  • Das in Beispiel 209 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-2- benzyloxymethyl-1-butenyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 100 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde:
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2922, 2851, 1655, 1578, 1560, 1524, 1479, 1458, 1419, 1363, 1255.
    • BEISPIEL 214 N-{2-t-Butyl-5-[4-cyclohexyloxy-2-(hydroxymethyl)- butyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-2186)
  • Das in Präparation 98 beschriebene Wittig-Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei 1-Benzyloxy-4-cyclohexyloxy-2- butanon (hergestellt wie in Präparation 37 beschrieben) eingesetzt wurde. Das erhaltene Produkt wurde dann auf ähnliche Weise wie in Beispiel 209 umgesetzt, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3260, 1653, 1522, 1480, 1459, 1364, 1256, 1096, 1034, 760.
    • BEISPIEL 215 N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyloxy-3-hydroxybutyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-2387)
  • Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyloxy- 3-t-butyldimethylsilyloxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt &nu;ach einem Verfahren, das dem in Präparation 11 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3270, 2932, 1655, 1522, 1481, 1459, 1256, 1118, 1096, 760.
    • BEISPIEL 216 N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyloxy-3-benzyloxy-1- pentenyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1945)
  • Das in Präparation 98 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 1-Benzyloxy-4-cyclohexyloxybutanal (hergestellt wie in Präparation 38 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1655, 1520, 1480, 1459, 1364, 1256, 1096, 758.
    • BEISPIEL 217 N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyloxy-3-hydroxypentyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-2390)
  • Das in Beispiel 209 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyloxy-3- benzyloay-1-pentenyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 216 beschrieben) reduziert wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3250, 1655, 1522, 1480, 1459, 1364, 1256, 1190, 1094, 758.
    • BEISPIEL 218 N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexylmethyloxy-3-hydroxybutyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-2388)
  • und
    • N-(2-t-Butyl-5-[3-cyclohexylmethyloxy-3-(hydroxymethyl)propyl]phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-2189)
  • (i) 4 ul Bortrifluoridetherat wurden zu einer Lösung von 73 mg (0,165 mmol) N-[2-t-Butyl-5-[2-(oxiran-2-yl)ethyl]-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 39 beschrieben) und 41 mg (0,359 mmol)Cyclohexylmethanol in 2 ml Methylenchlorid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden und 40 Minuten gerührt. Danach wurde es durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Das so als Rückstand erhaltene farblose Öl wurde in 2 ml Ethylacetat gelöst. 0,2 ml Pyridin und 0,1 ml Essigsäureanhydrid wurden zu der Lösung gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 45 Minuten stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, und das verdünnte Gemisch wurde mit 2 n wässriger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magneslumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 10 g Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 3 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 62 mg (Ausbeute 63%) eines Acetylderivatgemisches erhalten wurden, das die Verbindung Nr. 1-2388 und Verbindung Nr. 1-2189 als gummiartiges Material enthielt.
  • (ii) 15 mg (0,28 mmol) Natriummethoxid wurden zu einer Lösung von 72 mg (0,12 mmol) des wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben erhaltenen Produktgemisches in 2 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 70 Minuten bei 50ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wurde mit Ethylacetat verdünnt. Das verdünnte Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 40 g Kieselgel unter Verwendung eines 2. 3 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei ein Gemisch erhalten wurde, das eine weniger polare Verbindung, Verbindung Nr. 1-2388, und eine polarere Verbindung, Verbindung Nr. 1-2189, enthielt. Das Gemisch wurde getrennt und durch Säulenchromatographie unter denselben Bedingungen wie vorstehend gereinigt, wobei 44 mg (Ausbeute 66 %) der Verbindung Nr. 1-2388 bzw. 20 mg (Ausbeute 30%) der Verbindung Nr. 1-2189 (keine erfindungsgemäße Verbindung) jeweils als gummiartige Materialien erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • (Verbindung Nr. 1-2388)
  • 3390, 3270, 1653, 1522, 1480, 1458, 1256, 1121, 909, 758;
  • (Verbindung Nr. 1-2189)
  • 3400, 3270, 1653, 1522, 1480, 1458, 1256, 1117, 909, 758.
    • BEISPIEL 219 N-{2-t-Butyl-5-[4-(2-cyclohexylethoxy)-3-hydroxybutyl]- phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-2389)
  • Das in Beispiel 218 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-Cyclohexylethanol als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als glasartiges Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3270, 1655, 1522, 1480, 1459, 1256, 1094, 758.
    • BEISPIEL 220 &alpha;-(S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)-acetamido]phenyl)- ethyl)-2-cyclohexylethyl-L-aspartathydrochlorid (Verbindung Nr. 1-1548)
  • Das in Präparation 25 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch das Dichlorhexylaminsalz von &alpha;t-Butyl-N-t-butoxycarbonyl-L-aspartat und (S)-N-[2-t-Butyl-5- (4-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 102 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Anteilen, die denen in diesem Beispiel ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei die zur Titelverbindung korrespondierende freie Base erhalten wurde. 3 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu 292 mg (0,366 mmol) der freien Base gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und 198 mg der Titelverbindung wurden als schaumähnliches Material erhalten.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3240, 1746, 1651, 1518, 1482, 1459, 1254, 909, 760.
    • BEISPIEL 221 L-Lysin-&alpha;-(S)-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylester-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 1-1549)
  • Das in Präparation 25 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch das Dicyclohexylaminsalz von N,N'-Di-t-butoxycarbonyl-L-lysin und (S)-N-[2-t-Butyl-5-(4- cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 102 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Anteilen, die denen in diesem Beispiel ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei ein L-Lysinesterderivat erhalten wurde. Die Esterschutzgruppe wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 220 entfernt, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3420, 1740, 1642, 1526, 1482, 1457, 1256, 760.
    • BEISPIEL 222 L-Glutamin-&alpha;-(S)-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9- yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylesterhydrochlorid (Verbindung Nr. 1-1550)
  • Das in Präparation 25 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl- 3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) und &alpha;-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-L-glutamat eingesetzt wurden, wobei ein Glutamatderivat erhalten wurde. 293 mg (0,333 mmol) dieses Glutamatderivats wurden in 10 ml Methanol gelöst, und dann wurde 0,88 ml einer Lösung zugegeben, die durch Verdünnen einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan mit Methanol auf das 10-fache ihres ursprünglichen Volumens hergestellt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre und in Anwesenheit von 60 mg 10 Gew.-%igem Palladium-auf-Holzkohle 1 Stunde heftig gerührt. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 220 mg der Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3230, 1732, 1651, 1520, 1480, 1458, 1418, 1256, 758.
    • BEISPIEL 223 &alpha;-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}- ethyl)-2-cyclohexylethylcarboxymethylthioacetat (Verbindung Nr. 1-1551)
  • Eine Lösung von 200 mg von N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl- 3-{9-[(benzyloxycarbonyl)methylthio]acetoxy}butyl)phenyl]-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 40 beschrieben) in 10 ml Methanol wurde mit 0,44 ml Ameisensäure gemischt, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden unter Erwärmen bei 50ºC in Anwesenheit von 200 mg Palladiumschwarz heftig gerührt. Danach ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Verwendung einer Celite (Warenzeichen)-Filterhilfe filtriert, und der Katalysator wurde mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 10 g Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Bereich von 100 : 5 bis 100 : 15 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 121 mg (Ausbeute 69%) der Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 1726, 1652, 1602, 1577, 1481, 1458, 1416, 1256, 760.
    • BEISPIEL 224 Natriumsalz von &alpha;-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylcarboxymethylthioacetat (Verbindung Nr. 1-1552)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch &alpha;-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylcarboxymethylthioacetat (hergestellt wie in Beispiel 223 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 1722, 1641, 1602, 1481, 1457, 1393, 1292, 1257, 760.
    • BEISPIEL 225 &alpha;-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)-acetamido]phenyl}- ethyl)-2-cyclohexylethylcarboxymethylsulfonylacetat (Verbindung Nr. 1-1553)
  • Das in Beispiel 223 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3- {2-[(benzyloxycarbonyl)methylsulfonyl]acetoxy}butyl)phenyl]-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 41 beschrieben) eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2925, 1733, 1633, 1480, 1458, 1398, 1320, 1255, 760.
    • BEISPIEL 226 Natriumsalz von &alpha;-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen- 9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylcarboxymethylsulfonylacetat (Verbindung Nr. 1-1554)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch &alpha;-1-(2-(4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylcarboxymethylsulfonylacetat (hergestellt wie in Beispiel 225 beschrie ben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 1732, 1641, 1480, 1458, 1383, 1318, 1256, 760.
    • BEISPIEL 227 &alpha;-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)- acetarnido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylcarboxymethylsulfinylacetat (Verbindung Nr. 1-1555)
  • Das in Beispiel 223 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3- (2-[(benzyloxycarbonyl)methylsulfinyl]acetoxy}butyl)phenyl]-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 41 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 1729, 1605, 1481, 1458, 1414, 1385, 1298, 1256, 1034, 760.
    • BEISPIEL 228 Natriumsalz von &alpha;-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexyl- ethylcarboxymethylsulfinylacetat (Verbindung Nr. 1-1556)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weisa wiederholt, wobei jedoch &alpha;-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylcarboxymethylsulfinylacetat (hergestellt wie in Beispiel 227 beschrieben) eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2852, 1727, 1640, 1615, 1481, 1458, 1384, 1295, 1257, 1033, 760.
    • BEISPIEL 229 &alpha;-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethyl-4-(morpholinomethyl)benzoat (Verbindung Nr. 1-1557)
  • Das in Präparation 25 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3- hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) und 4-Morpholinomethylbenzoesäure als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen, die denen in diesem Beispiel ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 123-125ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus Diisopropylether), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1713, 1650, 1480, 1457, 1274, 1258, 1116, 1097, 869, 758.
    • BEISPIEL 230 N-[2-t-Butyl-5-(3-carboxymethoxycarbonyloxy-4- cyclohexylbutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1558)
  • Die in Beispiel 79 beschriebene Debenzylierung wurde auf ähnliche Weise mit N-(2-t-Butyl-5-[3-(benzyloxycarbonyl)- methoxycarbonyloxy-4-cyclohexylbutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 42 beschrieben) wiederholt, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 143-145ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 2852, 1745, 1629, 1481, 1458, 1366, 1255, 1118, 1097, 760.
    • BEISPIEL 231 Natriumsalz von N-[2-t-Butyl-5-(3-carboxymethoxycarbonyloxy-4-cyclohexylbutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen- 9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1559)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfähren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(3-carboxymethoxycarbonyloxy-4-cyclohexylbutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl) acetamid (hergestellt wie in Beispiel 230 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Pulver erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹
  • 2924, 2852, 1742, 1626, 1577, 1518, 1481, 1458, 1423, 1257, 760.
    • BEISPIEL 232 N-{2-t-Butyl-5-[3-(4-carboxymethylphenoxy)carbonyloxy-4-cyclohexylbutyl)phenyl]-2-(9H-xanten-9-yl)- acetamid (Verbindung Nr. 1-1560)
  • Das in Präparation 42 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 4-(Benzyloxycarbonyl)methylphenol und N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen, die denen in diesem Beispiel ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei ein Carbonatderivat erhalten wurde. Die Benzylschutzgruppe wurde dann auf ähnliche Weise wie in Beispiel 79 beschrieben entfernt, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 2853, 1757, 1710, 1509, 1481, 1458, 1255, 1218, 1193.
    • BEISPIEL 233
  • Natriumsalz von N-{2-t-Butyl-5-[3-(4-carboxymethylphenoxy) carbonyloxy-4-cyclohexylbutyl)phenyl]-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1561) Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-{2-t-Butyl-5-[3-(4-carboxymethylphenoxy)carbonyloxy-4-cyclohexylbutyl)phenyl]-2-(9H- xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 232 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Pulver erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 2852, 1756, 1657, 1600, 1577, 1509, 1481, 1458, 1256, 1217, 1198.
    • BEISPIEL 234 N-{2-t-Butyl-5-[3-(1-carboxyethoxy)carbonyloxy-4- cyclohexylbutyl]phenyl}-2-{9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1562)
  • Das in Beispiel 42 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch Benzyl-L-lactat und N-[2-t- Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen, die denen in diesem Beispiel ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei ein Carbonatderivat erhalten wurde. Die Benzylschutzgruppe wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 79 beschrieben entfernt, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1744, 1980, 1458, 1259, 761.
    • BEISPIEL 235 Natriumsalz von N-(2-t-Butyl-5-[3-(1-carboxyethoxy)- carbonyloxy-4-cyclohexylbutyl]phenyl}-2-(9H-xanthen- 9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1563)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-{2-t-Butyl-5-[3-(1-carboxyethoxy)carbonyloxy-4-cyclohexylbutyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 234 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3270, 1728, 1614, 1577, 1522, 1481, 1458, 1415, 1366, 1259.
    • BEISPIEL 236 N-{2-t-Butyl-5-[3-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)- methoxycarbonyloxy-4-cyclohexylbutyl]phenyl}-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1564)
  • Das in Präparation 42 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-yl)methylalkohol und N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relätiven Verhältnissen, die denen in diesem Beispiel ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1822, 1745, 1657, 1480, 1458, 1257, 1226, 788, 761.
    • BEISPIEL 237 N-(2-t-Butyl-5-{3-[2-(1-imidazolyl)acetoxy]-4-cyclo hexylbutyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidhydrochlorid (Verbindung Nr. 1-1565) 237(i) N-(2-t-Butyl-5-(3-[2-(1-imidazolyl)acetoxy]-4- cyclohexylbutyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Eine Suspension, die 422 mg (0,80 mmol) N-[2-t-Butyl-5-(4- cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben), 311 mg (1,51 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, 142 ul (1,76 mmol) Pyridin, 20 mg (0,16 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin und 156 mg (0,96 inmol) 2-(1-Imidazolyl)essigsäurehydrochlorid in 10 ml Methylenchlorid enthielt, wurde 3 Tage gerührt. Danach wurden unlösliche Materialien abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, danach wurde es über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 75 g Kieselgel unter Verwendung eines 1. 4 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 507 mg (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses schaumähnliches Material erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2926, 2853, 1748, 1655, 1510, 1480, 1458, 1256, 1080, 758, 731.
    • 237(ii) N-(2-t-Butyl-5-{3-[2-(1-imidazolyl)acetoxy]-4-cyclohexylbutyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidhydrochlorid
  • 200 ul einer 4 n Dioxanlösung von Chlorwasserstoff wurden zu einer Lösung von 339 mg (0,54 mmol) N-(2-t-Butyl-5-(3-[2-(1- imidazolyl)acetoxy]-4-cyclohexylbutyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] in 3 ml Diethylether gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Diethylether gewaschen. Die Kristalle wurden durch Hochleistungsflüssigchromatographie durch ODS (120 A, Durchmesser 30 mm · 250 mm) unter Verwendung eines 3 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Acetonitril und Wasser als Elutionsmittel gereinigt, wobei ein Gel erhalten wurde. Dieses Gel wurde durch Verreiben mit Diethylether kristallisiert, wobei 170 mg (Ausbeute 85%) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden, die bei 125-133ºC schmelzen.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 2853, 1746, 1655, 1576, 1522, 1482, 1459, 1258, 1230, 758.
    • BEISPIELE 238 bis 243
  • Das in Präparation 25 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch die entsprechende Verbindung, die wie in Beispiel 213 oder 211 hergestellt wurde, als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei das korrespondierende Benzylesterderivat erhalten wurde, von dem dann die Benzylschutzgruppe auf ähnliche Weise wie in Beispiel 79 beschrieben entfernt wurde, wobei die Verbindungen der Beispiele 238, 240 und 242 erhalten wurden. Die Verbindungen der Beispiele 238, 240 und 242 wurden dann nach einem Verfahren, das dem in Beispiel 70 ähnlich ist, in ihre Natriumsalze umgewandelt (Beispiele 239, 241 und 243). Genauere Angaben werden in der folgenden Tabelle 10 gemacht. Die Abkürzungen haben dieselbe Bedeutung wie vorstehend erklärt. Tabelle 10
    • BEISPIEL 244 N-(2-t-Butyl-5-{3-[2-(carboxymethoxy)acetoxy-4- cyclohexylbutyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1566)
  • Das in Präparation 25 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl- 3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) und 2-(Benzyloxycarbonylmethoxy)essigsäure als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen, die denen in diesem Beispiel ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei ein Benzylesterderivat erhalten wurde. Davon wurde die Benzylschutzgruppe auf ähnliche Weise wie in Beispiel 79 beschrieben entfernt, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹
  • 1744, 1652, 1480, 1458, 1253, 1217, 1142, 760.
    • BEISPIEL 245 Natriumsalz von N-(2-t-Butyl-5-{3-[2-(carboxymethoxy)acetoxy]- 4-cyclohexylbutyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1567)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-(2-t-Butyl-5-{3-[2-(carboxymethoxy)acetoxy]-4-cyclohexylbutyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 244 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Pulver erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3249, 1741, 1642, 1615, 1577, 1523, 1481, 1458, 1421, 1365, 1338, 1300, 1255, 1137.
    • BEISPIEL 246 (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-4-cyclohexylbutylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1127)
  • Das in Präparation 25 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-3-hydroxyhexyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 189 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei ein Benzylesterderivat erhalten wurde. Davon wurde die Benzylschutzgruppe auf ähnliche Weise wie in Beispiel 79 beschrieben entfernt, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1732, 1713, 1656, 1480, 1458, 1253, 1167, 760.
    • BEISPIEL 247 Natrium-(S)-1-(2-{4-t-butyl-3-(2-(9H-xanthen-9-yl)- acetamido]phenyl}ethyl)-4-cyclohexylbutysuccinat (Verbindung Nr. 1-1120)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl) acetamido]phenyl}ethyl)-4-cyclohexylbutylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 246 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Pulver erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3270, 1726, 1656, 1578, 1524, 1481, 1458, 1415, 1365, 1301, 1256.
    • BEISPIEL 248 (R)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl]-4-cyclohexylbutylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1127)
  • Das in Beispiel 79 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei die Benzylschutzgruppe von (R)-1-(2-(4- t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylbenzylsuccinat (hergestellt wie in Präparation 25 beschrieben) entfernt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), pmax cm&supmin;¹:
  • 1733, 1713, 1655, 1480, 1458, 1253, 1166, 760.
    • BEISPIEL 249 Natrium-(R)-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9Hxarithen-9-yl)- acetamido]phenyl}ethyl)-4-cyclohexylbutylsuccinat (Verbindung Nr. 1-1120)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (R)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl]-4-cyclohexylbutylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 248 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Pulver erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3270, 1728, 1656, 1577, 1523, 1481, 1458, 1416, 1365, 1301, 1255.
    • BEISPIEL 250 (S)-1-(2-[4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-5-cyclohexylpentylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1136)
  • Das in Präparation 25 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-N-[2-t-Butyl-5-(7-cyclohexyi-3-hydroxyheptyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 191 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei ein Benzylesterderivat erhalten wurde. Davon wurde die Benzylschutzgruppe auf ähnliche Weise wie in Beispiel 79 beschrieben entfernt, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 93-95ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus Hexan), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1732, 1713, 1610, 1480, 1458, 1252, 1166, 760.
    • BEISPIEL 251 Natrium-(S)-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)- acetamido]phenyl}ethyl)-5-cyclohexylpentylsuccinat (Verbindung Nr. 1-1129)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-5-cyclohexylpentylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 250 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Pulver erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3274, 1726, 1656, 1578, 1523, 1481, 1458, 1416, 1365, 1300, 1256.
    • BEISPIEL 252 (R)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl)ethyl)-5-cyclohexylpentylhydrogensuccinat (Verbindung Nr. 1-1136)
  • Das in Präparation 25 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (R)-N-[2-t-Butyl-5-(7-cyclohexyl-3-hydroxyheptyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 192 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle; die bei 95-97ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus Hexan), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1732, 1712, 1627, 1480, 1457, 1251, 1221, 1165, 752.
    • BEISPIEL 253 Natrium-(R)-1-(2-{4-t-butyl-3-[2-{9H-xanthen-9-yl)- acetamido]phenyl}ethyl)-5-cyclohexylpentylsuccinat (Verbindung Nr. 1-1129)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (R)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-5-cyclohexylpentylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Beispiel 252 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Pulver erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3273, 1727, 1656, 1578, 1523, 1481, 1458, 1416, 1365, 1300, 1255.
    • BEISPIEL 254 N-{2-t-Butyl-5-[3-(4-carboxymethylbenzoyloxy)-4- cyclohexylbutyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1568)
  • Das in Beispiel 79 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei N-(2-t-Butyl-5-{3-[(4-benzyloxycarbonyl-methyl)benzoyloxy]-4-cyclohexylbutyl}phenyl)-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 44 beschrieben) debenzyliert wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten würde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 2853, 1713, 1639, 1612, 1578, 1522, 1458, 1418, 1365, 1275, 1255, 1180, 1117.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,81 - 2,06 (15H, Multiplett);
  • 1,13 (9H, Singulett);
  • 2,29 - 2,45 (4/3H, Multiplett);
  • 2,58 - 2,76 (8/3H, Mültiplett);
  • 3,72 (2H, Singulett);
  • 4,72 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 5,23 - 5,38 (1H, Multiplett);
  • 6,88 - 7,45 (13H, Multiplett);
  • 8,00 (2H, Dublett, J = 8 Hz)..
    • BEISPIEL 255 Natriumsalz von N-{2-t-Butyl-5-[3-(4-carboxymethylbenzoyloxy)-4-cyclohexylbutyl]phenyl}-2-(9H-xanthen- 9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1569)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-{2-t-Butyl-5-[3-(4-carboxymethylbenzoyloxy)-4-cyclohexylbutyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 254 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 2852, 1713, 1657, 1602, 1577, 1480, 1458, 1387, 1274, 1256, 1117, 1107, 1097.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,67 - 2,68 (19H, Multiplett);
  • 1,03 (3H, Singulett);
  • 1,08 (6H, Singulett);
  • 3,37 (2H, Singulett);
  • 4,60 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 5,10 - 5,26 (1H, Multiplett);
  • 6,76 - 7,33 (13H, Multiplett);
  • 7,66 (2/3H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,84 (4/3H, Dublett, J = 8 Hz).
    • BEISPIEL 256 N-{2-t-Butyl-5-[3-(4-carboxyphenyloxycarbonyloxy)-4- cyclohexylbutyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1570)
  • Das in Präparation 42 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) mit Diphenylmethyl-4-hydroxybenzoat umgesetzt wurde, wobei ein Carbonatderivat erhalten wurde. 624 mg des so erhaltenen Derivats wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst, und 1 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde dann 1 Stunde stehengelassen, danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Verreiben mit einem Gemisch von Hexan und Diisopropylether kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gewönnen und dann aus Diisopropylether umkristallisiert, wobei 403 mg (Ausbeute 80%) der Titelverbindung erhalten wurden, die bei 139-141ºC schmilzt.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1759, 1715, 1694, 1641, 1605, 1577, 1508, 1481, 1458, 1422, 1366, 1257, 1215.
    • BEISPIEL 257 Natriumsalz von N-{2-t-Butyl-5-[3-(4-carboxyphenyloxycarbonyloxy)-4-cyclohexylbutyl]phenyl}-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1571)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-{2-t-Butyl-5-[3-(4- carboxyphenyloxycarbonyloxy)-4-cyclohexylbutyl]phenyl}-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 256 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Pulver erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3404, 1758, 1658, 1608, 1566, 1481, 1458, 1397, 1212, 1162, 1096.
    • BEISPIEL 261 N-(2-t-Butyl-5-{4-cyclohexyl-3-[(4-carboxyphenyl)- carbonyloxy]butyl}phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)- acetamid (Verbindung Nr. 1-1573)
  • Das in Beispiel 79 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-(2-t-Butyl-5-{4-cyclohexyl- 3-[(4-benzyloxycarbonylphenyl}carbonyloxy]butyl}phenyl)-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid (hergestellt durch ein Verfahren, das dem in Präparation 25 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 1718, 1699, 1650, 1481, 1458, 1410, 1256, 1118, 760.
    • BEISPIEL 262 Natriumsalz von N-(2-t-Butyl-5-{4-cyclohexyl-3- [(4-carboxyphenyl)carbonyloxy]butyl}phenyl)- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1574)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-(2-t-Butyl-5-{4-cyclohexyl- 3-[(4-carboxyphenyl}carbonyloxy]butyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 261 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Pulver erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2923, 1715, 1602, 1481, 1458, 1397, 1273, 1259, 1117, 760, 742.
    • BEISPIEL 263 N-(2-t-Butyl-5-{7-cyclohexyl-3-[2-(carboxymethoxy)- acetoxy]heptyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1932)
  • Das in Beispiel 79 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-(2-t-Butyl-5-{7-cyclohexyl-3- [2-(berizyloxycarbonylmethoxy) acetoxy]heptyl}phenyl)-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid (hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Präparation 25 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Pulver erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1727, 1655, 1649, 1578, 1522, 1482, 1459, 1420, 1256, 1138, 758.
    • BEISPIEL 264 Natriumsalz von N-(2-t-Butyl-5-{7-cyclohexyl-3-[2- (carboxymethoxy)acetoxy]heptyl}phenyl)-2-(9H-xanthen- 9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1933)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-(2-t-Butyl-5-{7-cyclohexyl- 3-[2-(carboxymethoxy)acetoxy]heptyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 263 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Pulver erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1740, 1651, 1611, 1518, 1256, 1140, 876, 759.
    • BEISPIEL 267 N-(2-t-Butyl-5-{3-cyclohexyl-3-[2-(carboxymethoxy)- acetoxy]propyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1848)
  • Das in Beispiel 79 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-(2-t-Butyl-5-{3-cyclohexyl- 3-[2-(benzyloxycarbonylmethoxy)acetoxy]propyl}phenyl)-2-(9Hxarithen-9-yl)acetamid (hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Präparation 25 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 128-129ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus Diisopropylether), erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3292, 1750, 1656, 1481, 1458, 1255, 1215, 1139, 760.
    • BEISPIEL 268 Natriumsalz von N-(2-t-Butyl-5-{3-cyclohexyl-3-[2- (carboxymethoxy)acetoxy]propyl}phenyl)-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid (Verbindung Nr. 1-1849)
  • Das in Beispiel 70 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-(2-t-Butyl-5-{3-cyclohexyl- 3-[2-(carboxymethoxy)acetoxy]propyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 267 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3419, 3278, 1741, 1651, 1614, 1481, 1458, 1421, 1256, 1222, 1138, 760.
    • PRÄPARATION 1 2-[(3-Hydroxypropoxy)methyl]-6-methylthio-1-nitrobenzol 1(i) 2-Mesyloxymethyl-6-methylthio-1-nitrobenzol
  • 76 mg (0,66 mmol) Mesylchlorid und dann 69 mg (0,68 mmol) Triethylamin wurden in einem Eisbad zu 5 ml einer Methylenchloridlösung gegeben; die 100 mg (0,50 mmol) 2-Hydroxymethyl-6- methylthio-1-nitrobenzol enthielt. Das Gemisch wurde 1 Stunde und 15 Minuten bei der Temperatur des Eisbades gerührt. Danach wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde abgetrennt und mit 2 n wässriger Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Dieses Produkt wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
    • 1(ii) 2-[(3-Hydroxypropoxy)methyl]-6-methylthio-1-nitrobenzol
  • 33 mg (0,76 mmol) Natriumhydrid (als 55 Gew.-%ige Suspension in Mineralöl) wurden zweimal mit Hexan gewaschen, und dann wurde 1 ml Dimethylformamid zu der Suspension gegeben. Die erhaltene Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt, und dann wurde 0,8 ml (11 mmol) 1,3-Propanediol zugegeben. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei dieser Temperatur und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 1 ml einer Dimethylformamidlösung, die das gesamte wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben hergestellte 2-Mesyloxymethyl-6-methylthio-1-nitrobenzol enthielt, wurde dann unter Eiskühlung zu der erhaltenen Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei der Eiskühlungstemperatur und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Wasser zu der Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 10 g Kieselgel unter Verwendung von Gemischen von Methylenchlorid und Ethylacetat in Verhältnissen im Bereich von 10 : 1 bis 8 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel unterworfen, wobei 95 mg (Ausbeute 74%) der Titelverbindung als ölige Substanz erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3530, 1590, 1525, 1357.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 60 MHz), &delta; ppm:
  • 1,83 (2H, Quintett, J = 6 Hz);
  • 2,46 (3H, Singulett);
  • 3,61 (2H, Triplett, J = 6 Hz);
  • 3,73 (2H, Triplett, J = 6 Hz);
  • 4,57 (2H, Singulett);
  • 7,25 - 7,6 (3H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 2 2-[(3-t-Butyldimethylsilyloxypropoxy)methyl]- 2-methylthio-1-nitrobenzol
  • 927 mg (6,15 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid, 622 nng (6,15 mmol) Triethylamin und 60 mg (0, 49 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin wurden zu 20 ml einer Methylenchloridlösung gegeben, die 1,044 g (4,06 mmol) 2-[(3-Hydroxypropoxy)methyl]- 6-methylthio-1-nitrobenzol (hergestellt wie in Präparation 1 beschrieben) enthielt. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung mit Methylenchlorid verdünnt und mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 40 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit Gemischen von Methylenchlorid und Hexan im Bereich von 1 1,5 bis 1 : 1 (Volumenverhältnis) wurde 1,26 g (Ausbeute 83%) der Titelverbindung als ölige Substanz erhalten.
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1590, 1527, 1358.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 60 MHz), &delta; ppm:
  • 0,04 (6H, Singulett);
  • 0,88 (9H, Singulett);
  • 1,78 (2H, Quintett, J = 6 Hz);
  • 2,46 (3H, Singulett);
  • 3,53 (2H; Triplett, J = 6 Hz);
  • 3,68 (2H, Triplett, J = 6 Hz);
  • 4,54 (2H, Singulett);
  • 7,25 - 7,5 (3H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 3
  • N-{2-[(3-t-Butyldimethylsilyloxypropoxy)methyl]- 6-methylthiophenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
    • 3(i) 2-[(3-t-Butyldimethylsilyloxypropoxy)methyl]-6- methylthioanilin
  • 3,53 g (54 mmol) Zink und 0,5 ml Essigsäure wurden zu 20 ml einer methanolischen Lösung in einem Eisbad gegeben, die 1,25 g (3,37 mmol) 2-[(3-t-Butyldimethylsilyloxypropoxy)methyl]-2- methylthio-1-nitrobenzol (hergestellt wie in Präparation 2 beschrieben) enthielt. Das Gemisch wurde dann 50 Minuten gerührt, danach wurde es mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde dann unter Verwendung einer Celite (Warenzeichen)- Filterhilfe filtriert. Das unlösliche Material wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint, durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf etwa 5 ml eingeengt, und erneut mit Ethylacetat verdünnt. Dann wurde eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die gewünschte Verbindung wurde zwischen dem organischen Lösungsmittel und der Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht, die einen Niederschlag enthielt, und die wässrige Schicht wurden erneut unter Verwendung einer Celite-Filterhilfe filtriert, und das unlösliche Material wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereint und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 1,10 g (Ausbeute 96%) der Titelverbindung als ölige Substanz erhalten wurde.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 60 MHz), &delta; ppm:
  • 0,04 (6H, Singulett);
  • 0,88 (9H, Singulett);
  • 1,89 (2H, Quintett, J = 6 Hz);
  • 2,31 (3H, Singulett);
  • 3,51 (2H, Triplett, J = 6 Hz);
  • 3,68 (2H, Triplett, J = 6 Hz);
  • 4,48 (2H, Singulett);
  • 4,9 (2H, breites Singulett);
  • 6,60 (1H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 6,98 (1H, Dublett von Dubletts, J = 7,5 & 1,5 Hz);
  • 7,35 (1H, Dublett von Dubletts, J = 7,5 & 1,5 Hz).
    • 3(ii) N-{2-[(3-t-Butyldimethylsilyloxypropoxy)- methyl]-6-methylthiophenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei das gesamte 2-[(3-t-Butyldimeahylsilyloxypropoxy)methyl]-6-methylthioanilin, das wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben hergestellt wurde, acyliert wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 185,5-186ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol), in ein Ausbeute von 77% erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3263, 1648, 1517, 1260, 1097.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 60 MHz), &delta; ppm:
  • 0,01 (6H, Singulett);
  • 0,84 (9H, Singulett);
  • 1,67 (2H, Quintett, J = 6 Hz);
  • 2,30 (3H, Singulett);
  • 2,85 (2H, Dublett, J 7 Hz);
  • 3,28 (2H, Triplett, J = 6 Hz);
  • 3,63 (2H, Triplett, J = 6 Hz);
  • 4,09 (2H, Singulett);
  • 4,72 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,9 - 7,5 (11H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 4 N-[2-[(3-Hydroxypropoxy)methyl]-6-methylthiophenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei N-{2-[(3-t-Butyldimethylsilyloxypropoxy)methyl]-6-methylthiophenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 3 beschrieben) desilyliert wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 207 - 208ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus Aceton), in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3398, 1649, 1514, 1482, 1259.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,71 (2H, Quintett, J = 5,5 Hz);
  • 1,86 (1H, Triplett, J = 5,5 Hz);
  • 2,37 (3H, Singulett);
  • 2,80 (2H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 3,32 (2H, Triplett, J = 5,5 Hz);
  • 3,69 (2H, Quartett, J = 5,5 Hz);
  • 4,09 (2H, Singulett);
  • 4,73 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,0 - 7,5 (11H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 5 Ethyl-5-cycloheptyl-3-oxovalerat
  • 343 mg (2,12 mmol) Carbonyldiimidazol wurden zu 4 ml einer Acetonitrillösung gegeben, die 300 mg (1,76 mmol) 3-Cycloheptylpropionsäure enthielt. Das Gemisch wurde darin 1 Stunde bei 40ºC gerührt, wobei ein aktiver Ester hergestellt wurde.
  • Getrennt davon wurden 273 mg (1,06 mmol) eines Komplexes von Magnesiumbromid mit Diethylether zu 4 ml einer Tetrahydrofuransuspension in einem Eisbad gegeben, die 360 mg (2,12 mmol) Ethylkaliummalonat enthielt. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei der Temperatur des Eisbades und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Acetonitrillösung, die den aktiven Ester enthielt, der wie vorstehend beschrieben hergestellt worden war, tropfenweise bei Raumtemperatur während 5 Minuten zu der erhaltenen Suspension gegeben, die das Magnesiumsalz des Malonsäuremonoesters enthielt. Nach Abschluß der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch eine weitere Stunde bei 60ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann mit Diethylether verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 20 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit Methylenchlorid allein wurden 367 mg (Ausbeute 87%) der Titelverbindung als ölige Substanz erhalten.
  • IR-Absorptionsspektrum (unvermischt), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1733, 1710, 1305, 1230, 1030.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,06 - 1,73 (15H, Multiplett)t
  • 1,28 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 2,54 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 3,44 (2H, Singulett);
  • 4,20 (2H, Quartett, J = 7 Hz)..
    • PRÄPARATION 6 2-t-Butyl-5-(5-cycloheptyl-3-oxopentyl)-1-nitrobenzol
  • 454 mg (4,06 mmol) Kalium-t-butoxid wurden zu 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung gegeben, die 1,00 g (4,16 mmol) Ethyl-5- cycloheptyl-3-oxovalerat (hergestellt wie in Präparation 5 beschrieben) enthielt. Das Gemisch wurde dann 10 Minuten gerührt, wöbei das korrespondierende Kaliumsalz erhalten wurde. 1,11 g (3,47 mmol) 2-t-Butyl-5-iodmethyl-1-nitrobenzol (hergestellt wie in Präparation 51 beschrieben) wurden in einem Eisbad zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei der Temperatur des Eisbades gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Diethylether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst. 1,73 ml einer 2 n wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt, ausreichend konzentrierte wässrige Chlorwasserstoffsäure wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 5,0 einzustellen, und das Gemisch wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Reaktionslösung mit Diethylether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 70 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit einem 2. 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Methylenchlorid und Hexan wurden 850 mg (Ausbeute 68%) der Titelverbindung als ölige Substanz erhalten.
  • IR-Absorptionsspektrum (unvermischt), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1703, 1525, 1362.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,06 - 1,23 (2H, Multiplett);
  • 1,25 - 1,71 (13H, Multiplett);
  • 1,38 (9H, Singulett);
  • 2,39 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 2,73 (2H, Triiplet, J = 7 Hz);
  • 2,88 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,12 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
  • 7,26 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 8 Hz);
  • 7,44 (1H, Dublett, J = 8 Hz)..
    • PRÄPARATION 7 2-t-Butyl-5-(5-cycloheptyl-3-oxopentyl)anilin
  • 3,08 g (47,1 mmol) Zinkpulver und dann 0,32 ml Essigsäure wurden in einem Eisbad zu 16 ml einer methanolischen Lösung gegeben, die 847 mg (2,36 mmol) 2-t-Butyl-5-(5-cycloheptyl-3- oxopentyl)-1-nitrobenzol (hergestellt wie in Präparation 6 beschrieben) enthielt. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde gerührt. Danach wurden weitere 0,32 ml Essigsäure zugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Verwendung einer Celite-Filterhilfe filtriert. Das unlösliche Material wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint, durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml eingeengt und mit Ethylacetat verdünnt, wobei die gewünschte Verbindung zwischen dem organischen Lösungsmittel und Wasser verteilt wurde. Um das unlösliche Material zu entfernen, wurde die Lösung erneut unter Verwendung einer Celite-Filterhilfe filtriert, und das unlösliche Material wurde erneut mit Ethylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde mit den Waschlösungen vereint und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 789 mg (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als ölige Substanz erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (unvermischt), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3490, 3375, 1702, 1618, 1419.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,05 - 1,22 (2H, Multiplett);
  • 1,23 - 1,71 (13H, Multiplett);
  • 1,39 (9H, Singulett);
  • 2,39 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 2,65 - 2,81 (4H, Multiplett);
  • 3,65 - 3,83 (2H, breites Sinqulett);
  • 6,47 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
  • 6,55 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 8 Hz);
  • 7,14 (1H, Dublett, J = 8 Hz).
    • PRÄPARATION 8 1-[2-(4-Methylphenyl)sulfonyl-2-methylthioethyl]hexan
  • 990 mg (22,7 mmol) Natriumhydrid (als 55 Gew.-%ige Suspension in Mineralöl) wurden zweimal mit Hexan gewaschen und in 40 ml von Dimethylformamid suspendiert. 4,35 g (20,1 mmol) Methylthiomethyl-p-tolylsulfon wurden zu dieser Suspension gegeben, und nach 5 Minuten wurden 3,1 ml (22,2 mmol) Cyclohexylmethylbromid zugegeben. Das Gemisch ließ man auf Raumtemperatur zurückkehren, und danach wurde es 5 Stunden gerührt. Danach wurde ein wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 100 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit einem 1. 3 (Volumenverhältnis)- Gemisch von Ethylacetat und Hexan wurden 5,57 g (Ausbeute 89%) der Titelverbindung als Kristalle erhalten, die bei 65-66ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Diisopropylether und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1595, 1445, 1300, 1146, 1084, 961, 816, 760.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,74 - 1,34 (5H, Multiplett);
  • 1,46 (1H, Dublett von Dubletts von Dubletts, J = 3 & 12 & 13 Hz);
  • 1,50 - 1,74 (6H, Multiplett);
  • 1,92 (1H, Dublett von Dubletts von Dubletts, J = 3 & 9 & 13 Hz);
  • 2,23 (3H, Singulett);
  • 2,46 (3H, Singulett);
  • 3,75 (1H, Dublett von Dubletts, J = 3 & 12 Hz);
  • 7,35 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,82 (2H, Dublett, J = 8 Hz)..
    • PRÄPARATION 9 2-t-Butyl-5-(3-cyclohexyl-2-oxopropyl)-1-nitrobenzol 9(i) 2-t-Butyl-5-[3-cyclohexyl-2-(4-methylphenyl)- sulfonyl-2-methylthiopropyl]-1-nitrobenzol
  • 3,45 ml (5,52 mmol) einer 1,6 M Hexanlösung von Butyllithium wurden während 5 Minuten tropfenweise zu 10 ml einer bei -78ºC gehaltenen Tetrahydrofuranlösung gegeben, die 1,73 g (5,52 mmol) 1-[2-(4-Methylphenyl)-sulfonyl-2-methylthioethyl]hexan (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) enthielt. Nach 15 Minuten wurden 12 ml einer Dimethylformamidlösung, die 1,68 g (5,26 mmol) 5-Iodmethyl-2-t-butyl-1-nitrobenzol (hergestellt wie in Präparation 51 beschrieben) enthielt, tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur zurückkehren, und danach wurde es 1 Stunde und 20 Minuten gerührt. Danach wurde eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Wasser und Diethylether wurden zugegeben, und das Produkt wurde zwischen dem organischen Lösungsmittel und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Da diese Verbindung instabil ist, wurde sie in der nächsten Stufe ohne Reinigung eingesetzt.
    • 9(ii) 2-t-Butyl-5-(3-cyclohexyl-2-oxopropyl)-1-nitrobenzol
  • Das gesamte 2-t-Butyl-5-[3-cyclohexyl-2-(4-methylphenyl)- sulfonyl-2-methylthiopropyl]-1-nitrobenzol, hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben, wurde in 50 ml Methanol gelöst. 5 ml einer konzentrierten wässrigen Chlorwasserstoffsäure wurden gegeben, und die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Diethylether gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 150 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit einem 1 : 5 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Ethylacetat und Hexan wurden 1,20 g (Ausbeute 73%) der Titelverbindung als ölige Substanz erhalten.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1717, 1532, 1449, 1370, 814.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,83 - 0,98 (2H, Multiplett);
  • 1,04 - 1,46 (3H, Multiplett);
  • 1,39 (9H, Singulett);
  • 1,59 - 1,73 (5H, Multiplett);
  • 1,76 - 1,92 (1H, Multiplett);
  • 2,35 (2H, Dublett, J = 7 Hz).
  • 3,67 (2H, Singulett);
  • 7,14 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
  • 7,26 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 8 Hz);
  • 7,50 (1H, Dublett, J = 8 Hz).,
    • PRÄPARATION 10 5-(3-Cyclohexyl-2-t-butyldimethylsilyloxypropyl)- 2-t-butyl-1-nitrobenzol 10(i) 5-(3-Cyclohexyl-2-hydroxypropyl)-2-t-butyl-1-nitrobenzol
  • Das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 1,70 g (5,36 mmol) 2-t-Butyl-5- (3-cyclohexyl-2-oxopropyl)-1-nitrobenzol (hergestellt wie in Präparation 9 beschrieben) eingesetzt wurden, wobei 1,74 g der Titelverbindung als ölige Substanz erhalten wurde. Das Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne Reinigung eingesetzt.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3560, 3410, 1532, 1449, 1368, 812.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,80 - 1,04 (2H, Multiplett);
  • 1,07 - 1,55 (6H, Multiplett);
  • 1,39 (9H, Singulett);
  • 1,61 - 1,83 (5H, Multiplett);
  • 2,64 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8 & 14 Hz);
  • 2,78 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4 & 14 Hz);
  • 3,89 - 4,00 (1H, Multiplett);
  • 7,18 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
  • 7,30 (1H, Dublett von Dubletts, 3 = 2 & 8 Hz);
  • 7,47 (1H, Dublett, J = 8 Hz)..
    • 10(ii) 5-(3-Cyclohexyl-2-t-butyldimethylsilyloxypropyl)- 2-t-butyl-1-nitrobenzol
  • 973 mg (6,46 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid, 0,90 ml (6,46 mmol) Triethylamin und 67 mg (0,55 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin wurden zu 10 ml einer Dimethylformamidlösung gegeben, die 1,74 g 5-(3-Cyclohexyl-2-hydroxypropyl)-2-t-butyl-1- nitrobenzol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] enthielt. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde und 20 Minuten bei Raumtemperatur und dann 2,5 Stunden bei 40ºC gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit einem 3 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Hexan und Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 75 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit einem 1 : 9 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Diethylether und Hexan wurden 2,22 g (Ausbeute 96% über die 2 Stufen) der Titelverbindung als ölige Substanz erhalten.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film); &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1534, 1368, 1254, 1067, 835.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • -0,26 (3H, Singulett);
  • -0,05 (3H, Singulett);
  • 0,78 - 0,97 (2H, Multiplett);
  • 0,81 (9H, Singulett);
  • 1,10 - 1,40 (6H, Multiplett);
  • 1,38 (9H, Singulett);
  • 1,62 - 1,75 (5H, Multiplett);
  • 2,60 (1H, Dublett von Dubletts, J = 7 & 13 Hz);
  • 2,78 (1H, Dublett von Dubletts, J = 5 & 13 Hz);
  • 3,85 - 3,94 (1H, Multiplett);
  • 7,12 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
  • 7,23 (1H, Dublett von Dubletts, J 2 & 8 Hz);
  • 7,42 (1H, Dublett, J = 8 Hz).
    • PRÄPARATION 11 N-[2-t-Butyl-5-(3-cyclohexyl-2-t-butyldimethylsilyloxypropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid 11(i) 2-t-Butyl-5-(3-cyclohexyl-2-t-butyldimethylsilyloxypropyl)anilin
  • Das in Präparation 7 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 5-(3-Cyclohexyl-2-t-butyldimethylsilyloxypropyl)-2-t-butyl-1-nitrobenzol (hergestellt wie in Präparation 10 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge eingesetzt wurde, die der in dieser Präparation ähnlich war, wobei die Titelverbindung als ölige Substanz erhalten wurde.
    • 11(ii) N-[2-t-Butyl-5-(3-cyclohexyl-2-t-butyldimethyl silyloxypropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Beispiel 21 beschriebene Acylierungsverfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-t-Butyl-5-(3- cyclohexyl-2-t-butyldimethylsilyloxypropyl)anilin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge eingesetzt wurde, die der in diesem Beispiel ähnlich war, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wurde, die bei 148-150ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Diisopropylether und Hexan). Die Ausbeute in beiden Stufen war quantitativ.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3232, 1641, 1533, 1482, 1458, 1256, 759.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • -0,37 (0,6H, Singulett);
  • -0,20 (2,4H, Singulett);
  • -0,10 (0,6H, Singulett);
  • -0,02 (2,4H, Singulett);
  • 0,75 - 0,97 (2H, Multiplett);
  • 0,78 (1,8H, Singulett);
  • 0,82 (7,2H, Singulett);
  • 1,06 - 1,47 (6H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 1,60 - 1,77 (5H, Multiplett);
  • 2,37 - 2,76 (4H, Multiplett);
  • 3,68 - 2,76 (0,2H, Multiplett);
  • 3,92 (0,8H, Quintett, J = 6 Hz);
  • 4,75 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,90 - 7,41 (11H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 12 2-t-Butyl-5-hydroxymethyl-1-nitrobenzol
  • 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 3,12 g (28,8 mol) Ethylchlorformiat enthielt, wurden während 10 Minuten unter Eiskühlung tropfenweise zu 60 ml einer Tetrahydrofuranlösung gegeben, die 6,0 g (26,9 mmol) 4-t-Butyl-3-nitrobenzoesäure und 3,12 g (30,9 mmol) Triethylamin enthielt. Die Reaktionslösung wurde 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, danach wurde sie unter Verwendung einer Celite-Filterhilfe filtriert. Der Niederschlag wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen, und das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint. Die vereinte Lösung wurde dann während 25 Minuten tropfenweise zu einer gemischten Lösung in einem Eisbad gegeben, die aus 40 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Wasser zusammengesetzt war und 3,76 g (9,95 mmol) Natriumborhydrid enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden bei der Temperatur des Eisbades gerührt, danach wurde es durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Soviel Tetrahydrofuran wie möglich wurde dann durch Destillation uhter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Das Produkt wurde aus der wäßrigen Schicht mit Diethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und zweimal mit Wasser und dann einmal mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 100 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit Gemischen von Ethylacetat und Hexan im Bereich von 20 : 80 bis 30 : 70 (Volumenverhältnis) wurden 5,24 g (Ausbeute 93%) der Titelverbindung als ölige Substanz erhalten.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,40 (9H, Singulett);
  • 4,69 (2H, Dublett, J = 5 Hz);
  • 7,33 (1H, Singulett);
  • 7,41 (1H, Dublett, J = 9,5 Hz);
  • 7,53 (1H, Dublett, J = 9,5 Hz)..
    • PRÄPARATION 13 2-t-Butyl-5-(2-t-butyldimethylsilyloxymethyl)- 1-nitrobenzol
  • 4,15 g (27,5 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid, 3,85 ml (27,6 mmol) Triethylamin und 815 mg (0,503 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin wurden zu 50 ml einer Methylenchloridlösung in einem Eisbad gegeben, die 5,24 g (25,0 mmol) 2-t-Butyl-5- hydroxymethyl-1-nitrobenzol (hergestellt wie in Präparation 12 beschrieben) enthielt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückkehren, danach wurde es 40 Minuten gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung mit einem 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Hexan und Diethylether verdünnt und mit Wasser, mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure, erneut mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 100 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit einem 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Methylenchlorid und Hexan wurden 8,04 g (Ausbeute 99%) der Titelverbindung als ölige Substanz erhalten.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,09 (6H, Singulett);
  • 0,93 (9H, Singulett);
  • 1,38 (9H, Singulett);
  • 4,69 (2H, Singulett);
  • 7,2 - 7,6 (3H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 14 N-(2-t-Butyl-5-hydroxymethylphenyl)-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid 14(i) 2-t-Butyl-5-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)anilin
  • Das in Präparation 7 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-t-Butyl-5-(2-t-butyldimethylsilyloxymethyl)-1-nitrobenzol (hergestellt wie in Präparation 13 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge eingesetzt wurde, die der in dieser Präparation ähnlich war, wobei die Titelverbindung als ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
    • 14 (ii) N-[2-t-Butyl-5-(2-t-butyldimethylsilyloxymethyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-t-Butyl-5-(tbutyldimethylsilyloxymethyl)anilin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge eingesetzt wurde, die der in diesem Beispiel ähnlich war, wobei die Titelverbindung als Kristalle in einer Ausbeute von 84% erhalten wurde.
    • 14(iii) N-(2-t-Butyl-5-hydroxymethylphenyl)-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(2-tbutyldimethylsilyloxymethyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (ii) beschrieben] als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge eingesetzt wurde, die der in diesem Beispiel ähnlich war, wobei die Titelverbindung als Kristalle, die bei 137-138ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan), in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹;
  • 1664, 1541, 1478, 1460, 1250.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,17 (9H, Singulett);
  • 2,41 (2/5H, breites Dublett, J = 7 Hz);
  • 2,71 (8/5H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 4,35 - 4,45 (2/5H, breites Singulett);
  • 4,6{ (8/5H, Singulett);
  • 4,73 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,05 - 7,55 (11H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 15 N-(2-t-Butyl-5-formylphenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • 1,24 g (3,08 mmol) N-(2-t-Butyl-5-hydroxymethylphenyl)-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 14 beschrieben) wurde zu 12 ml einer Methylenchloridsuspension gegeben, die 1,06 g (4,92 mmol) Pyridiniumchlorchromat enthielt. Das Gemisch wurde dann 1,75 Stunden gerührt. Danach wurde die Reaktionssuspension mit Diethylether verdünnt, durch eine Säule unter Verwendung von 50 ml Florisil (Warenzeichen)- Absorptionsmittel filtriert und mit einem 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Methylenchlorid und Diethylether eluiert. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 50 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit einem 1 : 9 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Diethylether und Methylenchlorid wurde die Titelverbindung erhalten, die eine kleine Menge Verunreinigungen enthielt. Durch Umkristallisation dieses Gemisches aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan wurden 442 mg der Titelverbindung als Kristalle erhalten, die bei 172,5-174ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan). Die Mutterlaugen wurden eingeengt und einer Säulenchromatographie durch 100 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit einem 4 : 6 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Ethylacetat und Hexan wurden weitere 643 mg der Titelverbindung erhalten. Die Gesamtausbeute war 88%.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1702, 1642, 1482, 1459, 1260, 760.
  • NMR = Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,21 (9H, Singulett);
  • 2,74 (2H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 4,75 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,07 - 7,15 (4H, Multiplett);
  • 7,21 - 7,29 (2H, Multiplett);
  • 7,39 (2H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 8 Hz);
  • 7,49 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,66 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 8 Hz);
  • 8,08 (1H, breites Singulett);
  • 9,98 (1H, Singulett).
    • PRÄPARATION 16 N-[2-t-Butyl-5-(2-ethoxycarbonylethenyl)phenyl]-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • 153 mg (3,51 mmol) Natriumhydrid (als 55 Gew.-%ige Suspension in Mineralöl) wurden zweimal mit Hexan gewaschen; 5 ml Dimethylformamid wurden dann zugegeben. Die Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt, und dann wurde 1 ml einer Dimethylformamidlösung, die 673 mg (3,00 mmol) Ethyl-2-diethoxyphosphorylacetat enthielt, zugegeben. Nach Abschluß des Schäumens wurde das Reaktionsgemisch weitere 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann erneut in einem Eisbad gekühlt, und 1,0 g (2,5 mmol) N-[2-t-Butyl-5- formylphenyl-2-(9H-xantheri-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 15 beschrieben) wurde während 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei der Temperatur des Eisbades und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt und mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen, und danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diethylether und Hexan umkristallisiert, wobei 804 mg der Titelverbindung als Kristalle, die bei 180-181ºC schmelzen, erhalten wurden. Die Mutterlaugen wurden eingeengt, und durch Umkristallisation aus demselben Lösungsmittelgemisch wurden weitere 263 mg der Titelverbindung erhalten. Insgesamt wurde 1,067 g (Ausbeute 90%) der Titelverbindung erhalten.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3235, 1711, 1645, 1523, 1480, 1458, 1257, 1176, 756.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,18 (9H, Singulett);
  • 1,36 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 2,33 - 2,46 (0,4H, Multiplett);
  • 2,72 (1,6H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 4,28 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,42 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
  • 7,03 - 7,45 (10H, Multiplett);
  • 7, 63 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
  • 7,70 (1H, Singulett).
    • PRÄPARATION 17 N-[2-t-Butyl-5-(2-ethoxycarbonylethyl)phenyl]-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Beispiel 8 beschriebene katalytische Reduktionsverfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl- 5-(2-ethoxycarbonylethenyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 16 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge eingesetzt wurde, die der in diesem Beispiel ähnlich war, wobei die Titelverbindung als Kristalle in einer Ausbeute von 95% erhalten wurde, die bei 160,5-161,5ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diethylether).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3223, 1736, 1640, 1539, 1481, 1261, 1192, 760.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 1,26 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 2,35 - 2,50 (1H, Multiplett);
  • 2,58 - 2,75 (3,5H, Multiplett);
  • 2,86 - 2,98 (1,5H, Multiplett);
  • 4,16 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,91 - 7,45 (11H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 18 N-[2-t-Butyl-5-(3-hydroxypropyl)phenyl]-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • 5,96 ml (5,96 mmol) einer 1,0 M Hexanlösung von Diisobutylaluminiumhydrid wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten tropfenweise zu 14 ml einer Tetrahydrofuranlösung gegeben, die 702 mg (1,49 mmol) N-[2-t-Butyl-5-(2- ethoxycarbonylethyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 17 beschrieben) enthielt und vorher auf -78ºC gekühlt worden war. Das Gemisch wurde 75 Minuten bei dieser Temperatur und dann 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung in ein Gemisch von verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure und Eis gegossen und dann mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 30 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit einem 5 : 4 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Methylenchlorid und Ethylacetat wurden 427 mg (Ausbeute 67%) der Titelverbindung als Kristalle erhalten, die bei 185-186ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diethylether).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3417, 3212, 1659, 1530, 1481, 1457, 1254, 765, 757.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), d ppm:
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 1,67 - 1,98 (2H, Multiplelett);
  • 2,33 - 2,53 (1H, Mültiplett);
  • 2,61 - 2,76 (3H, Multiplett);
  • 3,53 - 3,75 (2H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,92 - 7,46 (11H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 19 N-[2-t-Butyl-5-(3-oxopropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen- 9-yl)acetamid
  • 2 ml einer Methylenchloridlösung, die 155 mg (1,98 mmol) Dimethylsulfoxid enthielt, wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten zu 2 ml einer Methylenchloridlösung gegeben, die 126 mg (0,99 mmol) Oxalylchlorid enthielt, das vorher auf - 78ºC abgekühlt worden war. Das Gemisch wurde dann 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, und danach wurden 15 ml einer Methylenchloridlösung zugegeben, die 354 mg (0,825 mmol) N-[2- t-Butyl-5-(3-hydroxypropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 18 beschrieben) enthielt, und das Gemisch wurde weitere 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. 501 mg (4,95 mmol) Triethylamin wurden dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann 5 Minuten bei derselben Temperatur gerührt wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch dann auf Raumtemperatur zurückkehren, danach wurde es mit Diethylether verdünnt und mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 20 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit einem 100 : 5 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Methylenchlorid und Ethylacetat wurden 310 mg (Ausbeute 88%) der Titelverbindung als Kristalle erhalten, die bei 176-177ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diethylether)
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3230, 1729, 1641, 1534, 1481, 1458, 1260, 759.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 2,36 - 3,00 (6H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,92 - 7,45 (11H, Multiplett);
  • 9,94 (1H, Singulett)..
    • PRÄPARATION 21 2-(1-Phenylcyclopentyl)essigsäure 21(i) (1-Phenylcyclopentyl)methanol
  • Eine Lösung von 1,15 g (6,04 mmol) (1-Phenylcyclopentyl)carbonsäure in 10 ml Tetrahydrofuran wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Eiskühlung tropfenweise zu einer Suspension von 344 mg (9,06 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei 60ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch erneut eisgekühlt, und dann wurde 0,3 ml Wasser, 10 ml einer 2 n wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und 1 ml Wasser in dieser Reihenfolge zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Diethylether verdünnt. Das auftretende weiße Gelmaterial wurde abfiltriert, und dann wurde das Filtrat mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit eifier gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 50 g Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,06 g (Ausbeute 99%) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3310, 2952, 2929, 2873, 1496, 1446, 1059, 1032, 766, 699, 567.
    • 21 (ii) (1-Phenylcyclopentyl)methylmethansulfonat
  • 659 mg (6.07 mmol) Methansulfonylchlorid und dann 838 ul (6,01 mmol) Triethylamin wurden unter Kühlung in einem Eissalzbad zu einer Lösung von 1,00 g (5,67 mmol) (1-Phenylcycloperityl)- methanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] in 18 ml Methylenchlorid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt, und das verdünnte Gemisch wurde mit 2 n wässriger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert wobei 1,44 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2959, 2943, 2874, 1337, 1180, 1166, 975, 960, 853, 845, 770, 750, 702, 526, 505.
    • 21(iii) (1-Phenylcyclopentyl)methyliodid
  • 5,00 g (33,3 mmol) Natriumiodid wurden zu einer Lösung von 1,00 g (3,93 mmol) (1-Phenylcyclopentyl)methylmethansulfonat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (ii) beschrieben] in 10 ml Methylisobutylketon gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydorgencarbonat und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 50 g Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 1 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Methylenchlorid und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 504 mg (Ausbeute 45%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹;
  • 2956, 2872, 1496, 1446, 1210, 1188, 760, 699, 546.
    • 21(iv) 2-(1-Phenylcyclopentyl)methyl-1,3-dithian
  • 720 ul einer 1,6 M Hexanlösung von Butyllithium wurden tropfenweise bei -78ºC zu einer Lösung von 126 mg (1,05 mmol) 1,3- Dithian in einem Gemisch von 1,5 ml Tetrahydrofuran und 720 ul Hexamethylphosphorsäuretriamid unter Rühren gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten unter Kühlung in einem Eissalzbad gerührt. Danach wurde eine Lösung von 200 mg (0,699 mmol) 2-(1-Phenylcyclopentyl)methyliodid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (iii) beschrieben] in 1 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu dem Gemisch bei -78ºC gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann 20 Minuten unter Kühlung in einem Eissalzbad gerührt. Um die Reaktion zu stoppen, wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann mit Diethylether extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 15 g Kieselgel unter Verwendung eines 3 : 2 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Hexan und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 100 mg (Ausbeute 51%) der Titelverbindung als farbloses schaumähnliches Material erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,57 - 2,10 (12H, Multiplett);
  • 2,61 - 2,85 (4H, Multiplett);
  • 3,58 (1H, Triplett, J = 5,9 Hz);
  • 7,18 - 7,37 (5H, Multiplett).
    • 21(v) 2-(1-Phenylcyclopentyl)acetaldehyd
  • 263 mg (0,969 mmol) Quecksilberchlorid und 129 mg (1,29 mmol) Calciumcarbonat wurden zu einer Suspension von 90 mg (0,323 mmol) 2-(1-Phenylcyclopentyl)methyl-1,3-dithian [hergestellt wie vorstehend in Stufe (iv) beschrieben] in einem Gemisch von 4 ml Acetonitril und 0,6 ml Wasser gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei 90ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die unlöslichen Materialien wurden aus dem verdünnten Gemisch mit Hilfe einer Celite (Warenzeichen)-Filterhilfe abfiltriert. Das Filtrat wurde dann mit einer 1 M wässrigen Lösung von Natriumacetat, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatoraphie durch 5 g Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 58,4 mg (Ausbeute 96%) der Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,76 - 1,99 (8H, Multiplett);
  • 2,64 (2H, Dublett, J = 3,3 Hz);
  • 7,18 - 7,34 (5H, Multiplett);
  • 9,43 (1H, Triplett, J = 3,3 Hz).
    • 21(vi) 2-(1-Phenylcyclopentyl)essigsäure
  • 1 ml einer wässrigen Lösung von 39 mg (0,402 mmol) Sulfamsäure und dann 1 ml einer wässrigen Lösung von 37,6 mg (0,416 mmol) Natriumchlorit wurden tropfenweise zu einer Lösung von 58,4 mg (0,310 mmol) 2-(1-Phenylcyclopentyl)acetaldehyd [hergestellt wie vorstehend in Stufe (v) beschrieben] in 1 ml t-Butanol bei Raumtemperatur gegeben, das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde es mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei farblose Kristalle erhalten wurden. Diese wurden aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei 57 mg (Ausbeute 90%) der Titelverbindung als plättchenartige Kristalle erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2967, 2945, 2869, 1706, 1426, 1400, 1204, 1195, 924, 911, 773, 698.
    • PRÄPARATION 23 (R) -N-(2-t-Butyl-5-[4-cyclohexyl-3-(t-butyldimethylsilyloxy)butyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid 23 (i) (S)-2-Cyclohexyl-1-(benzyloxymethyl)ethylalkohol
  • Eine Lösung eines Grignard-Reagenzes, hergestellt aus 9,79 g (60,0 mmol) Cyclohexylbromid und 1,46 g (60,0 mmol) Magnesium, in 85 ml Tetrahydrofuran wurde bei -75ºC tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer Suspension von 1,90 g (9,98 mmol) Kupfer(I)-iodid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten stehengelassen, und dann wurde eine Lösung von 8,21 g (50,0 mmol) (S)-Benzyloxymethyloxiran, [&alpha;]D = + 4,82º (c = 1, Toluol) in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei derselben Temperatur und dann 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Danach wurde die Reaktion durch Zugeben einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 20 ml konzentriertem wässrigen Ammoniak gemischt, und danach wurde es mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 250 g Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 4 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 10,0 g (Ausbeute 82%) des Titel-Alkoholderivats als farbloses Öl erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3460, 1451, 1364, 1102, 1048, 1028, 737, 699.
  • [&alpha;] = - 0,84º (c = 1,78, CHCl&sub3;).
    • 23(ii) (S)-[3-Benzyloxy-2-(t-butyldimethylsilyloxypropyl)cyclohexan
  • Das in Präparation 10(ii) beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-2-Cyclohexyl-1- (benzyloxymethyl)ethylalkohol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (1) beschrieben] als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titel-Silylverbindung als Öl in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1451, 1362, 1252, 1125, 1028, 970, 835, 776.
  • [&alpha;] = -17,4º (c = 1,22, CHCl&sub3;).
    • 23 (iii) (S)-2-t-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylpropylalkohol
  • Eine Lösung von 3,46 g (9,55 mmol) (S)-[3-Benzyloxy-2-(t-, butyldimethylsilyloxypropyl)cyclohexan [hergestellt wie vorstehend in Stufe (ii) beschrieben] in 50 ml Ethanol wurde 5 Stunden und 20 Minuten in einem Wasserstoffstrom und in Anwesenheit von 580 mg 10 Gew.-%igem Palladium-auf-Holzkohle heftig gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und der Katalysator wurde mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 180 g Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 4 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 2,54 g (Ausbeute 98%) des Titel-Alkoholderivats als farbloses Öl erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3400, 1449, 1254, 1080, 969, 837, 776.
  • [&alpha;] = +3,6 (c = 1,02, CHCl&sub3;).
    • 23 (iv) (S)-2-t-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylpropanal
  • 1,5 ml (21,1 mmol) Dimethylsulfoxid wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 2 Minuten bei -78ºC zu einer Lösung von 1,0 ml (11,5 mmol) Oxalylchlorid in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten stehengelassen, danach wurde eine Lösung von 2,54 g (9,32 mmol) (S)-2-t-Butyldimethylsilyloxy-3- cyclohexylpropylalkohol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (iii) beschrieben] in 12 ml Methylenchlorid tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann 20 Minuten bei derselben Temperatur gerührt, danach wurden 6,5 ml (46,6 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Gemisch wurde dann 7 Minuten stehengelassen, und das Kühlungsbad wurde entfernt. Nach weiteren 10 Minuten wurde die Reaktion durch Zugeben einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druckentfernt, wobei 2,55 g (quantitative Ausbeute) der Titel-Aldehydverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1738, 1472, 1449, 1256, 1115, 1007, 940, 839, 778.
    • 23 (v) (S)-2-t-Butyl-5-(3-t-butyldimethylsilyloxy-4- cyclohexyl-1-butenyl)-1-nitrobenzol
  • 8,6 ml (8,6 mmol) einer 1,0 M Tetrahydrofuranlösung von Natriumhexamethyldisilazid wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 20 Minuten bei -78ºC zu einer Suspension von 5,04 g (8,67 mmol) (4-t-Butyl-3-nitrophenyl)methyltriphenylphosphoniumiodid (hergestellt wie in Präparation 52 beschrieben) in 80 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde stehengelassen. Eine Lösung von 2,33 g (8,61 mmol) (S)- 2-t-Butyldimethylsilyloxy-3-cychohexylpropanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (iv) beschrieben] in 7 ml Tetrahydrofuran wurde dann auf einmal zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Das Kühlungsbad wurde dann entfernt, und das Gemisch wurde weitere 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Zugeben einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gestoppt, danach wurde das Reaktionsgemisch mit einem 1. 3 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Ethylacetat und Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, danach wurde er über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 150 g Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 19 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Diethylether und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei Fraktionen erhalten wurden, die kleine Mengen an Verunreinigungen enthielten. Diese Fraktionen wurden erneut durch Säulenchromatographie durch 150 g Kieselgel unter Verwendung eines 1. 4 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Methylenchlorid und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 2,78 g (Ausbeute 72%) des Titel-Olefinderivats als farbloses Öl erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1534, 1368, 1254, 1096, 1073, 1003, 970, 938, 837, 776.
    • 23 (vi) (R)-2-t-Butyl-5-(3-t-butyldimethylsilyloxy-4- cyclohexylbutyl)-1-nitrobenzol
  • Eine Lösung von 2,75 g (6,17 mmol) (S)-2-t-Butyl-5-(3-tbutyldimethylsilyloxy-4-cyclohexyl-1-butenyl)-1-nitrobenzol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (v) beschrieben] in 30 ml Diethylether wurde 20 Minuten bei 0ºC in einem Wasserstoffstrom und in Anwesenheit von 303 mg 10 Gew.-%igem Palladiumauf-Holzkohle heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf ähnliche Weise wie in der vorstehenden Stufe (iii) beschrieben aufgearbeitet, wobei 2,65 g (Ausbeute 96%) des Titel-Nitrobenzolderivats als farbloses Öl erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1532, 1472, 1449, 1368, 1254, 1077, 1024, 1005, 978, 835, 774.
  • [&alpha;] = -4,4º (c = 1,46, CHCl&sub3;).
    • 23 (vii) (R)-N-(2-t-Butyl-5-[4-cyclohexyl-3-(t-butyldimethylsilyloxy)butyl]phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 3 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei (R)-2-t-Butyl-5-(3-t-butyldimethylsilyloxy-4-cyclohexylbutyl)-1-nitrobenzol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (vi) beschrieben] in ein Anilinderivat umgewandelt wurde. Dieses wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 beschrieben acyliert, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 94% als Kristalle erhalten wurden, die bei 173-174,5ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3460, 1640, 1538, 1482, 1459, 1256, 1079, 835, 758.
  • [&alpha;] = -5,9º (c = 1,14, CHCl&sub3;).
    • PRÄPARATION 24 (S)-2-t-Butyl-5-(3-benzoyloxy-4-cyclohexylbutyl)anilin 24(i) (R)-2-t-Butyl-5-(3-hydroxy-4-cyclohexylbutyl)-1- nitrobenzol
  • Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (R)-2-t-Butyl-5-(3-t-butyldimethylsilyloxy-4-cyclohexylbutyl)-1-nitrobenzol [hergestellt wie in Präparation 23(vi) beschrieben] als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei das Titel-Alkoholderivat in einer Ausbeute von 98% als farbloses Öl erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3360, 1532, 1449, 1368, 1254, 1063, 1048, 834, 810.
  • [&alpha;] = + 5,0 (c = 1,19, CHCl&sub3;).
    • 24 (ii) (S)-2-t-Butyl-5-(3-benzoyloxy-4-cyclohexylbutyl)-1- nitrobenzol
  • Eine Lösung von 734 mg (4,21 mmol) Diethylazodicarboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1,16 g (3,48 mmol) (R)-2-t-Butyl-5-(3-hydroxy-4-cyclohexylbutyl)-1-nitrobenzol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben], 1,10 g (4,21 mmol) Triphenylphosphin und 512 mg (4,19 mmol) Benzoesäure in 12 ml Tetrahydrofuran gegeben. Man ließ die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich auf Raumtemperatur steigen, danach wurde das erhaltene Gemisch 12 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt. Das verdünnte Gemisch wurde dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfretem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromato-graphie durch 150 g Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 9 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Diethylether und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,19 g (Ausbeute 78%) des Titel-Benzoylderivats als Öl erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1715, 1532, 1451, 1368, 1273, 1113, 1069, 1026, 712.
  • [&alpha;] = +8,1º (c = 1,54, CHCl&sub3;).
    • 24 (iii) (S)-2-t-Butyl-5-(3-benzoyloxy-4-cyclohexylbutyl)anilin
  • Das in Präparation 3 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-2-t-Butyl-5-(3-benzoyloxy- 4-cyclohexylbutyl)-1-nitrobenzol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (ii) beschrieben] als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Rohprodukt erhalten wurde. Das Produkt wurde in der folgenden Reaktion ohne weitere Reinigung eingesetzt.
    • PRÄPARATION 25 (R)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}- ethyl)-2-cyclohexylethylbenzylsuccinat
  • Eine Suspension von 249 mg (0,474 mmol) (R)-N-[2-t-Butyl-5-(4- cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl] -2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 100 beschrieben), 218 mg (1,05 mmol) Benzylhydrogensuccinat, 76 mg (0,62 mmol) 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin und 256 mg (1,34 mmol) 1-Ethyl-3-(3'- Dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid in 5 ml Tetrahydrofuran wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, und das verdünnte Gemisch wurde mit 2 n wässriger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 20 g Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 9 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 352 mg (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als glasartiges Material erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1734, 1659, 1480, 1459, 1416, 1256, 1215, 1158, 870, 758.
    • PRÄPARATION 26 N-[2-(1,1-Dimethyl-2-methoxy)ethyl-6-(3-oxopropyl)- phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid 26(i) N-[2-(1,1-Dimethyl-2-methoxy)ethyl-6-[3-t-butyldimethylsilyloxy)propyl]phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-(1,1-Dimethyl-2-methoxy)- ethyl-6-[3-(t-butyldimethylsilyloxy)propyl]anilin als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei das Titelamidderivat als farblose Kristalle erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3249, 1649, 1526, 1480, 1459, 1258, 1102, 837, 754.
    • 26(ii) N-[2-(1,1-Dimethyl-2-methoxy)ethyl-6-(3-oxopropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei N-[2-(1,1-Dimethyl-2-methoxy)ethyl-6- [3-t-butyldimethylsilyloxy)propyl]phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] desilyliert wurde und dann auf ähnliche Weise wie in Präparation 19 beschrieben oxidiert wurde, wobei die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde, die bei 112 - 113,5ºC schmelzen.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3225, 1725, 1648, 1534, 14ß2, 1459, 1262, 1107, 756.
    • PRÄPARATION 27 (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylbenzylsuccinat
  • Das in Präparation 25 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-N-[2-t-Butyl-5-(4- cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 102 beschrieben) und Benzylhydrogenmalonat als Ausgangsmaterialien in relativen Anteilen, die denen in dieser Präpatation ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,78 - 1,02 (2H, Multiplett);
  • 1,10 - 1,90 (13H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 2,40 - 2,71 (4H, Multiplett);
  • 3,38 (2H, Singulett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 5,05 - 5,16 (1H, Multiplett);
  • 5,19 (2H, Singulett);
  • 6,90 - 7,40 (16H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 28 N-(2-Isopropyl-6-hydroxymethylphenyl)-2-(9H-xanthen- 9-yl)acetamid Methode A 28(i) 2-Isopropyl-6-methylthiomethylanilin
  • 15,51 g (116 mmol) N-Chlorsuccinimid wurden über einen Zeitraum von 20 Minuten zu einer Lösung von 11,2 g (82,9 mmol) 2- Isopropylanilin und 7,22 g (116 mmol) Dimethylsulfid in 200 ml Methylenchlorid unter Aufrechterhaltung der Innentemperatur zwischen 15 und 20ºC gegeben. Nach 15 Minuten wurden 11,73 g (116 mmol) Triethylamin zu dem Gemisch gegeben, das dann unter Rückfluß 9 Stunden erhitzt wurde. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether gemischt, und aufgetretene unlösliche Stoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druc kkonzentriert, und das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie durch 300 g Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Methylenchlorid im Bereich von 4 : 1 bis 0 : 1 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 10,45 g (Ausbeute 65%) des Titel-Sulfidderivats als Öl erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3447, 3354, 1623, 1460, 1447, 1280, 1268, 1242, 1049, 747.
    • 28(ii) 2-Isopropyl-6-methylsulfinylmethylanilin
  • 12,9 g (52,3 mmol) m-Chlorperbenzoesäure (70% Reinheit) wurden über einen Zeitraum von 15 Minuten zu einer Suspension von 10,21 g (52,3 mmol) 2-Isopropyl-6-methylthiomethylanilin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] und 5,31 g (50 mmol) Natriumcarbonat in 200 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei derselben Temperatur gerührt, danach wurde es mit Methylenchlorid verdünnt, und das verdünnte Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, mit einer wässrigen Lösung von Natriumsulfit und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Diethylether und Diisopropylether umkristallisiert, wobei 7,74 g dar Titelverbindung als erster Anschuß erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wurde erneut aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert, wobei weitere 0,75 g des Titel-S-Oxidderivats erhalten wurde. Die Gesamtausbeute war 8,49 g (Ausbeute 77%). Die Titelverbindung schmilzt bei 91 - 91,5ºC (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diisopropylether).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹.
  • 3465, 3367, 1644, 1461, 1437, 1417, 1018, 948, 752.
    • 28(iii) 2-Isopropyl-6-chlormethylanilinhydrochlorid
  • Chlorwasserstoffgas wurde während 35 Minuten in eine auf 50ºC aufgewärmte Lösung von 7,74 g 2-Isopropyl-6-methylsulfinylmethylanilin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (ii) beschrieben] in 80 ml 1,2-Dichlorethan mit Hilfe eines Gaseinlaßröhrchens eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, und 50 ml Hexan wurden zugegeben. Die Kristalle, die ausgefällt wurden, wurden durch Filtration gewonnen und mit Hexan gewaschen, wobei 7,78 g (Ausbeute 96%) des Titel-Anilinhydrochlorids als Pulver erhalten wurden.
    • 28(iv) N-(2-Isopropyl-6-chlormethylphenyl)-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 1,0 g (4,17 mmol) 2-(9H-xanthen- 9-yl)essigsäure eingesetzt wurde, wobei das Säurechlorid erhalten wurde. Das gesamte Säurechlorid wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst, und dann wurden 917 mg (4,17 mmol) 2- Isopropyl-6-chlormethylanilinhydrochlorid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (iii) beschrieben] zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung von 1,18 g (9,17 mmol) N-Diisopropyl-N-ethylamin in 5 ml Methylenchlorid wurde dann tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Man ließ die Temperatur des Gemisches über einen Zeitraum von 2 Stunden allmählich auf 0ºC steigen, danach wurde eine Lösung von 0,30 g (2,32 mmol) N-Diisopropyl-N-ethylamin in 1 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde dann 20 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, und das verdünnte Gemisch wurde zweimal mit 2 &nu; wässriger Chlorwasserstoffsäure, einmal mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann einmal mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 10 ml konzentriert, und das Konzentrat wurde mit 10 ml Diethylether verdünnt. Die Kristalle, die ausgefällt wurden, wurden durch Filtration gewonnen, wobei 0,73 g der Titelverbindung als erster Anschuß erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wurde mit Diethylether gemischt, wobei 0,46 g eines zweiten Anschusses ausgefällt wurden. Das Konzentrat, das aus der Mutterlauge des zweiten Anschusses erhalten wurde, wurde durch Säulenchromatographie durch 15 g Kieselgel unter Verwendung eines 50 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei weitere 0,19 g der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden. Die Gesamtausbeute war 1,38 g (Ausbeute 82%). Die Titelverbindung schmilzt bei 199,5-202ºC (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diethylether).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹;
  • 3218, 1656, 1598, 1576, 1530, 1482, 1456, 1409, 1359, 1262.
    • 28(v) N-(2-Isopropyl-6-acetoxymethylphenyl)-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid
  • Eine Suspension von 189 mg (0,467 mmol) N-(2-Isopropyl-6- chlormethylphenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (iv) beschrieben], 153 mg (1,86 mmol) Natriumacetat und 105 mg (0,70 mmol) Natriumiodid in 2 ml N,N- Dimethylformamid wurde 3 Stunden bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, und das verdünnte Gemisch wurde mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 7 g Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Ethylacetat im Bereich von 50 : 1 bis 12 : 1 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 126 mg (Ausbeute 63%) des Titel-Acetylderivats als Kristalle erhalten wurden, die bei 159-160ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹.
  • 3249, 1746, 1647, 1600, 1577, 1525, 1480, 1458, 1261, 1217.
    • 28(vi) N-(2-Isopropyl-6-hydroxymethylphenyl)-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid
  • Eine Lösung von 79 mg (1,98 mmol) Natriumhydroxid in 1 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 567 mg (1,32 mmol) N-(2- Isopropyl-6-acetoxymethylphenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (v) beschrieben] in 15 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 511 mg (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden, die bei 155-156ºC schmilzt (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3248, 1660, 1646, 1528, 1480, 1457, 1255, 1045.
    • Methode B 28(vii) N-(2-Isopropyl-6-hydroxymethylphenyl)-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid
  • 4,24 g (25 mmol) Silbernitrat wurden zu einer Lösung von 10,14 g (25,0 mmol) N-(2-Isopropyl-6-chlormethylphenyl)-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (iv) beschrieben] in einem Gemisch von 500 ml Aceton, 100 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Wasser gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 7 Stunden bei 60ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wurde mit Ethylacetat verdünnt. Das verdünnte Gemisch wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Verwendung eines 3 : 1 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 6,41 g (Ausbeute 66%) der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden.
    • PRÄPARATION 29 N-(2-Isopropyl-6-formylphenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid Methode A
  • Das in Präparation 19 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-(2-Isopropyl-6-hydroxymethylphenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 28 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich ist, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 201-202ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diethylether und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3263, 2966, 1695, 1647, L585, 1516, 1491, 1458, 1408, 1396, 1363, 1257.
    • Methode B
  • 300 mg (4,0 mmol) Trimethylamin-N-oxid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 406 mg (1,0 mmol) N-(2-Isopropyl-6- chlormethylphenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid [hergestellt wie in Präparation 28(iv) beschrieben] in einem Gemisch von 6 ml Dimethylsulfoxid und 2 ml Methylenchlorid gegeben. Nach der vollständigen Zugabe ließ man die Temperatur des Gemisches allmählich auf Raumtemperatur steigen, und dann wurde das erhaltene Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, und das verdünnte Gemisch wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 173 mg (Ausbeute 45%) der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden.
    • PRÄPARATION 33 N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-formylbutyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid 33 (i) N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-(methoxyvinyliden)butylphenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • 1,51 ml (2,42 mmol) einer 1,6 M Hexanlösung von Butyllithium wurden unter Eiskühlung tropfenweise über einen Zeitraum von 3 Minuten zu einer Suspension von 828 mg (2,42 mmol) Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt, danach wurden 422 mg (0,805 mmol) N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-oxobutyl)phenyl]-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 68 beschrieben) zu dem Gemisch gegeben. Man ließ die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur steigen, und dann wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt. Um die Reaktion zu stoppen, wurde eine gesättigten wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und danach wurde es mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 25 g Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Ethylacetat im Bereich von 100 : 3 bis 100 : 5 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt. Die vereinten Eluate wurden durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wurde aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan umkristallisiert, wobei 278 mg (Ausbeute 62%) des Titel-Vinyletherderivats als Kristalle erhalten wurden, die bei 117-118ºC schmelzen.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 2847, 1670, 1639, 1578, 1541, 1529, 1481, 1458, 1257, 1213.
    • 33(ii) N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-formylbutyl)- phenyl]-2-(9-xanthen-9-yl)acetamid
  • 2 ml einer 2 &nu; wässrigen Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 278 mg (0,503 mmol) N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3- (methoxyvinylidene)butylphenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] in 8 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei 50ºC gerührt. Danach ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und dann wurde es mit Diethylether verdünnt. Das verdünnte Gemisch wurde mit Wasser, bis es neutral war, und dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 15 g Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Ethylacetat in Verhältnissen im Bereich von 100 : 3 bis 100 : 5 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt. Die vereinten Eluate wurden durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wurde aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan umkristallisiert, wobei 227 mg (Ausbeute 83%) der Titelverbindung erhalten wurden, die bei 121-122ºC schmilzt.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 2851, 1726, 1655, 1639, 1576, 1527, 1479, 1458, 1419, 1363, 1298, 1257.
    • PRÄPARATION 34 (4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}- methyltriphenylphosphoniumbromid 34(i) N-[2-t-Butyl-5-brommethylphenyl]-2-(9H-xanthen- 9-yl)acetamid
  • 3,19 g (9,63 mmol) Tetrabromkohlenstoff wurden zu einer Lösung von 2,57 g (6,40 mmol) N-(2-t-Butyl-5-hydroxymethylphenyl)-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 14 beschrieben) und 2,04 g (7,77 mmol) Triphenylphosphin in 20 ml Methylenchlorid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eine Säule aufgetragen, die 100 g Kieselgel enthielt, und die Säule wurde mit einem 1 : 9 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Diethylether und Methylenchlorid eluiert. Die Eluate wurden vereint und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 2,52 g (Ausbeute 85%) des Titelbromids als Kristalle erhalten wurden, die bei 229-231ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus Ethylacetat).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3216, 1640, 1535, 1487, 1457, 1414, 1366, 1262, 1236, 763.
    • 34(ii) (4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}methyltriphenylphosphoniumbromid
  • Eine Lösung von 2,52 g (5,42 mmol) N-[2-t-Butyl-5-brommethylphenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] und 1,58 g (6,02 mmol) Triphenylphosphin in 25 ml Toluol wurde 5 Stunden unter heftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde sie auf Raumtemperatur gekühlt, und der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und pulverisiert. Dieser Niederschlag wurde dann mit Toluol und Hexan in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wobei 3,71 g (Ausbeute 90%) der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3420, 1669, 1482, 1459, 1439, 1256, 1111, 834, 753, 691.
    • PRÄPARATION 35 1-Benzyloxy-5-cyclohexyl-2-pentanon 35(i) 4-Cyclohexyl-1-(benzyloxymethyl)butanol
  • Eine Lösung von 1,01 g (6,73 mmol) 2-Benzyloxyacetaldehyd in 6 ml Diethylether wurde unter Eiskühlung tropfenweise über einen Zeitraum von 3 Minuten zu 14 ml (8,6 mmol) einer 0,6 M Diethyletherlösung von 3-Cyclohexylpropylmagnesiumbromid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur und dann 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Um die Reaktion zu stoppen, wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Diethylether verdünnt, und das verdünnte Gemisch wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 150 g Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 3 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,27 g (Ausbeute 68%) des Titel-Alkoholderivats als Öl erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3470, 3031, 1497, 1451, 1364, 1206, 1100, 1028, 735, 699.
    • 35(ii) 1-Benzyloxy-5-cyclohexyl-2-pentanon
  • Das in Präparation 19 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 4-Cyclohexyl-1- (benzyloxymethyl)butanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich ist, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3032, 1721, 1497, 1451, 1260, 1210, 1102, 1028, 737, 699.
    • PRÄPARATION 36 3-Cyclohexyloxy-1-(benzyloxymethyl)propylalkohol
  • und
    • 4-cyclohexyloxy-2-benzyloxybutylalkohol 36(i) 3-Cyclohexyloxypropylalkohol
  • 14,0 ml (14,0 mmol) einer 1 M Hexanlösung von Diisobutylaluminiumhydrid wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten zu einer Lösung von 1,01 g (647 mmol) 1,5-Dioxaspiro[5,5]-undecan in 5 ml Methylenchlorid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch eisgekühlt, und 20 ml Methanol wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde 2 n wässrige Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um den Niederschlag zu lösen. Das Gemisch wurde dann mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 25 g Kieselgel unter Verwendung eines 3 : 1 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Diethylether und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 774 mg (Ausbeute 76%) des Titel- Alkoholderivats als Öl erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3390, 1451, 1366, 1258, 1092, 984, 967, 930, 889.
    • 36(ii) 3-Cyclohexyloxypropanal
  • Das in Präparation 19 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 3-Cyclohexyloxypropylalkohol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei das Titel- Aldehydderivat als Öl erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2728, 1727, 1451, 1364, 1258, 1212, 1100, 1025, 984, 889.
    • 36(iii) 4-Cyclohexyloxy-1-buten
  • 3,3 ml einer 1,6 M Hexanlösung von Butyllithium wurden bei -20ºC tropfenweise über einen Zeitraum von 4 Minuten zu einer Suspension von 1,88 g (5,26 mmol) Methyltriphenylphosphoniumbromid in 19 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 25 Minuten stehengelassen, danach wurde eine Lösung von 747 mg (4,75 mmol) 3-Cyclohexyloxypropanal [hergestellt wie vorstehend in Stufe (ii) beschrieben] in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über einen Zeitraum von 3 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten bei derselben Temperatur und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Um die Reaktion zu stoppen, wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann mit Diethylether extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 25 g Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methylenchlorid und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 462 mg (Ausbeute 63%) des Titel-Olefinderivats als Öl erhalten wurden:
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3079, 1642, 1451, 1364, 1258, 1107, 992, 957, 913.
    • 36(iv) 4-Cyclohexyloxy-2-hydroxybutylalkohol
  • 1,9 ml (0,15 mmol) einer 2%igen (Gew./Vol.) wässrigen Lösung von Osmiumtetroxid wurden zu einer Lösung von 462 mg (3,00 mmol) 4-Cyclohexyloxy-1-buten [hergestellt wie vorstehend in Stufe (iii) beschrieben] und 702 mg (5,99 mmol) N-Methylmorpholin-N-oxid in einem Gemisch von 20 ml Acetonitril und 5 ml Wasser gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Um die Reaktion zu stoppen, wurde eine wässrige Lösung von Natriumsulfit zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser, mit 2 n wässriger Chlorwasserstoffsäure, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogemcarbonat und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 15 g Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsinittel gereinigt, wobei 443 mg (Ausbeute 78%) des Titel-Diolderivats als Öl erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3990, 1451, 1366, 1258, 1092, 994, 951, 872, 791.
    • 36(v) 2-Phenyl-4-(2-cyclohexylethyl)-1,3-dioxolan
  • 43 mg (0,23 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 473 mg (2,51 mmol) 4-Cyclohexyloxy-2-hydroxybutylalkohol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (iv) beschrieben] und 1,14 ml (7,56 mmol) Benzaldehyddimethylacetal in 10 ml Methylenchlorid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Um die Reaktion zu stoppen, wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann mit Diethylether extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 50 g Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 9 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Diethylether und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 578 mg (Ausbeute 83%) des Titel-1,3- dioxolanderivats als Öl erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹: 1453, 1403, 1366, 1219, 1096, 1026, 914, 758, 699.
    • 36(vi) 3-Cyclohexyloxy-1-(benzyloxymethyl)propylalkohol und 4-Cyclohexyloxy-2-benzyloxybutylalkohol
  • 4,5 ml (4,5 mmol) einer 1 M Hexanlösung von Diisobutylaluminiumhydrid wurden über einen Zeitraum 5 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 560 mg (2,03 mmol) 2-Phenyl-4- (2-cyclohexylethyl)-1,3-dioxolan [hergestellt wie vorstehend in Stufe (v) beschrieben] in 5 ml Methylenchlorid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 50 Minuten gerührt. bm die Reaktion zu stoppen, wurde 0,8 ml Methanol zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und der auftretende Niederschlag wurde durch Zugeben von 2 n wässriger Chlorwasserstoffsäure gelöst, danach wurde er mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromato-graphie durch 60 g Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 4 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Ethylacetat und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei sowohl 409 mg (Ausbeute 72%) eines weniger polaren sekundären Alkohols, 3-Cyclohexyloxy-1- (benzyloxymethyl)propylalkohol, als auch 133 mg (Ausbeute 24%) eines polareren primären Alkohols, 4-Cyclohexyloxy-2-benzyoxybutylalkohol, als Öle erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
    • 3-Cyclohexyloxy-1-(benzyloxymethyl)propylalkohol:
  • 3450, 1453, 1364, 1206, 1100, 1026, 737, 699; und
    • 4-Cyclohexyloxy-2-benzyloxybutylalkohol:
  • 3440, 1453, 1364, 1208, 1092, 1028, 737, 699.
    • PRÄPARATION 37 1-Benzyloxy-4-cyclohexyloxy-2-butanon
  • Das in Präparation 19 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 3-Cyclohexyloxy-1-(benzyloxymethyl)propylalkohol (hergestellt wie in Präparation 36 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Öl erhälten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3032, 1725, 1453, 1366, 1258, 1209, 1105, 1026, 739, 698.
    • PRÄPARATION 38 2-Benzyloxy-4-cyclohexyloxybutanal
  • Das in Präparation 19 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 4-Cyclohexyloxy-2-benzyloxy- butylalkohol (hergestellt wie in Präpatation 36 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3032, 1734, 1453, 1366, 1209, 1104, 1026, 951, 739, 699.
    • PRÄPARATION 39 N-{2-t-Butyl-5-[2-(oxiran-2-yl)ethyl]phenyl}- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Eine Suspension von 690 mg (15,8 mmol) Natriumhydrid (als 55 Gew.-%ige Dispersion in Mineralöl, die vorher mit Hexan gewaschen worden war) in 10 ml Dimethylsulfoxid wurde 30 Minuten gerührt, danach wurden 2,66 g (12,1 mmol) Trimethylsulfoxoniumiodid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 40ºC gerührt, und dann wurde eine Lösung von 4,50 g (10,5 mmol) N-[2-t-Butyl-5-(3-oxopropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen- 9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 19 beschrieben) in 25 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 5 Minuten tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde gerührt, danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Das verdünnte Gemisch wurde mehrmals mit Wasser und einmal mit eifler gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 250 g Kieselgel unter Verwendung eines 9. 1 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3,00 g (Ausbeute 65%) der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 156-157ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3266, 2965, 1655, 1611, 1576, 1481, 1458, 1404, 1302, 1254, 829, 756.
    • PRÄPARATION 40 N-(2-t-Butyl-5-{4-cyclohexyl-3-[2-(benzyloxycarbonylmethylthio)acetoxy]butyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 25 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl- 3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) und 2-(Benzyloxycarbonylmethylthio)essigsäure als Ausgangsmaterialien in relativen Anteilen, die denen in dieser Präparation ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3275, 2923, 1733, 1660, 1481, 1457, 1256, 1153, 1119, 760.
    • PRÄPARATION 41 N-(2-t-Butyl-5-{4-cyclohexyl-3-[2-(benzyloxycarbonylmethylsulfonyl)acetoxy]butyl}phenyl)- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • und
    • N-(2-t-Butyl-5-{4-cyclohexyl-3-12-(benzyloxycarbonylmethylsulfinyl)acetoxy]butyl}phenyl)- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 101 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-(2-t-Butyl-5-{4- cyclohexyl-3-[2-(benzyloxycarbonylmethylthio)acetoxy]butyl}- phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 40 beschrieben) als Ausgärigsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei beide Titelverbindungen als schaumähnliches Materialen erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
    • N-(2-t-Butyl-5-{4-cyclohexyl-3-[2-benzyloxycarbonylmethylsulfonyl)acetoxy]butyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid:
  • 3274, 2924, 1738, 1660, 1481, 1458, 1340, 1294, 1256, 1117, 760; und
    • N-(2-t-Butyl-5-{4-cyclohexyl-3-12-(benzyloxycarbonylmethylsulfinyl)acetoxy]butyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid:
  • 3271, 2923, 1732, 1660, 1481, 1457, 1257, 1118, 1058, 759.
    • PRÄPARATION 42 N-{2-t-Butyl-5-[3-(benzyloxycarbonylmethoxycarbonyloxy)-4- cyclohexylbutyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Eine Lösung von 55 ul (0,46 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 1 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Lösung von 74 ul (0,91 mmol) Pyridin in 1 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung gegeben, und dann ließ man die Temperatur des erhaltenen Gemisches allmählich auf Raumtemperatur steigen. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde es erneut gekühlt, und eine Lösung von 400 mg (0,76 mmol) N-[2-t- Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) in 3 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein farbloses schaumähnliches Material als Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 1 ml Methylenchlorid gelöst, und eine Lösung von 151 mg (0,91 mmol) Benzyl-&alpha;-hydroxyacetat in 1,5 ml Methylenchlorid und dann 110 mg (0,91 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridin wurden tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 1. Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, danach wurde es mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 75 g Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 9 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 522 mg (Ausbeute 96%) der Titelverbindung als farbloses schaumähnliches Material erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3274, 2924, 2853, 1750, 1655, 1480, 1458, 1422, 1256, 1194, 758.
    • PRÄPARATION 43 (S)-N-{2-t-Butyl-5-[7-cyclohexyl-3-(methoxymethoxy)- heptyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid 43(i) (S)-[6-Benzyloxy-5-(methoxymethoxy)hexyl]- cyclohexan
  • 25,6 ml (184 mmol) Triethylamin und 9,3 ml (122 mmol) Methoxymethylchlorid wurden zu einer Lösung von 10 g (34,4 mmol) (S)-(1-Benzyloxymethyl-5-cyclohexyl)pentylalkohol [der auf ähnliche Weise wie in Präparation 23(i) beschrieben hergestellt wurde, jedoch unter Verwendung von Cyclohexylpropylmagnesiumbromid] in 200 ml N,N-Dimethylformamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 5,5 Stunden bei 80ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wurde mit. Eiswasser gemischt, danach wurde es dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Verwendung eines 9 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 10,2 g (Ausbeute 89%) des Titel-Methoxymethylderivats als Öl erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;; 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,73 - 1,80 (19H, Multiplett);
  • 3,39 (3H, Singulett);
  • 3,51 (2H, Dublett, J = 5 Hz);
  • 3,69 - 3,85 (1H, Multiplett);
  • 4,56 (2H, Singulett);
  • 4,68 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 4,79 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,23 - 7,42 (5H, Multiplett).
    • 43 (ii) (S)-6-Cyclohexyl-2-(methoxymethyloxy)hexylalkohol
  • Das in Präparation 23(iii) beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch S)-[6-Benzyloxy-5- (methoxymethoxy)hexyl]cyclohexan [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,75 { 1,8 (19H, Multiplett);
  • 2,9 - 3,2 (1H, breites Singulett);
  • 3,43 (3H, Singulett);
  • 3,45 - 3,65 (3H, Multiplett);
  • 4,68 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 4,74 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 43 (iii) (S)-2-t-Butyl-5-(3-methoxymethyloxy-7-cyclohexyl-1-heptenyl)-1-nitrobenzol
  • (S)-6-Cyclohexyl-2-(methoxymethyloxy) hexylalkohol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (ii) beschrieben] wurde durch ein Verfahren oxidiert. das dem in Präparation 23(iv) beschriebenen ähnlich ist, wobei ein Aldehydderivat erhalten wurde. Dieses wurde einer Wittig-Reaktion durch ein Verfahren unterworfen, das dem in Präparation 23(v) beschriebenen ähnlich ist, wobei das Titel-Olefinderivat als Öl erhalten wurde.
    • 43 (iv) (S)-2-t-Butyl-5-(3-methoxymethyloxy-7-cyclohexylheptyl)anilin
  • Eine Lösung von 2,2 g (5,27 mmol) (S)-2-t-Butyl-5-(3-methoxymethyloxy-7-cyclohexyl-1-heptenyl)-1-nitrobenzol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (iii) beschrieben] in 40 ml Ethanol wurde 6 Stunden in Anwesenheit von 1,5 g 10 Gew.-%igem Palladium-auf- Holzkohle in einem Wasserstoffstrom heftig gerührt. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Verwendung eines 9 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,16 g (Ausbeute 57%) des Titel- Anilinderivats als Öl erhalten wurde.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,75 - 1,9 (21H, Multiplett);
  • 1,40 (9H, Singulett);
  • 2,43 - 2,70 (2H, Multiplett);
  • 3,41 (3H, Singulett);
  • 3,59 (1H, Quintett, J = 6 Hz);
  • 4,68 (2H, Singulett);
  • 6,51 (1H, Singulett);
  • 6,58 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,13 (1H, Dublett, J = 8 Hz).
    • 43 (v) (S)-N-{2-t-Butyl-5-[7-cyclohexyl-3-(methoxymethoxy)heptyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 63 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch (S)-2-t-Bütyl-5-(3-Methoxymethyloxy-7-cyclohexylheptyl)anilin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (iv) beschrieben] als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 71-73ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3221(1639, 1577, 1535, 1482, 1456, 1263, 1255, 1034.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,75 - 1,90 (21H, Multiplett);
  • 2,25 - 3,80 (4H, Multiplett);
  • 3,42 (3H, Singulett);
  • 3,45 - 3,70 (1H, Multiplett);
  • 4,60 - 4,82 (3H, Multiplett);
  • 6,90 - 7,46 (11H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 44 N-{2-t-Butyl-5-[3-(4-benzyloxycarbonylmethylbenzoyloxy)4- cyclohexylbutyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid 44(i) 4-Hydroxymethylphenylessigsäure
  • Eine Lösung von 9,00 g (39,3 mmol) p- Brommethylphenylessigsäure, 3,14 g (78,6 mmol) Natriumhydroxid und 3,54 g (43,2 mmol) Natriumacetat in 40 ml Wasser wurde 4 Stunden bei 100ºC gerührt. Danach wurde sie auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit 2 n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dann wurde sie mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Methylenchlorid umkristallisiert, wobei 3,60 g (Ausbeute 55%) der Titelverbindung erhalten wurden, die bei 136-137ºC schmilzt.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3304, 1703, 1520, 1421, 1408, 1360, 1288, 1234, 1200, 1188, 1009.
    • 44(ii) Benzyl-4-hydroxymethylphenylacetat
  • 2,52 g (23,8 mmol) Natriumcarbonat und 8,13 g (47,6 nunol) Benzylbromid wurden zu einer Lösung von 3,95 g (23,8 mmol) 4- Hydroxymethylphenylessigsäure (hergestellt wie vorstehend in Stufe (1) beschrieben] in 40 ml N,N-Dimethylformamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3,5 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt, und das verdünnte Gemisch wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 200 g Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Ethylacetat in Verhältnissen im Bereich von 100 : 5 bis 100 : 10 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 5,03 g (Ausbeute 82%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2941, 2876, 1734, 1516, 1499, 1456, 1423, 1377, 1336, 1259, 1221, 1149.
    • 44(iii) Benzyl-4-formylphenylacetat
  • Das in Präparation 19 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch Benzyl-4-hydroxymethylphenylacetat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (ii) beschrieben] als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wurde, die bei 54-55 ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1726, 1689, 1603, 1578, 1458, 1425, 1383, 1338, 1225, 1192, 1169.
    • 44(iv) Benzyl-4-carboxyphenylacetat
  • Das in Präparation 21(vi) beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch Benzyl-4-formylphenylacetät [hergestellt wie vorstehend in Stufe (iii) beschrieben] als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wurde, die bei 123-124 ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethylacetat).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1718, 1703, 1685, 1610, 1450, 1429, 1323, 1292, 1271, 1182, 1151.
    • 44(v) N-{2-t-Butyl-5-[3-(4-benzyloxycarbonylmethylbenzoyloxy)-4-cyclohexylbutyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid
  • Das in Präparation 25 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch Benzyl-4-carboxyphenylacetat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (iv) beschrieben] und N- [2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Anteilen, die denen in dieser Präparation ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2924, 2951, 1736, 171, 1686, 1655, 1612, 1578, 1522, 1479, 1458, 1273, 1257.
    • PRÄPARATION 47 N-{2-t-Butyl-5-[4-cyclohexyl-3-(t-butyldimethylsilyloxy)- butyl]phenyl}-6,11-dihydrobenz[b.e]oxepin-11-carboxamid
  • Das in der nachstehenden Präparation 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 6,11-Dihydrobenz[b.e]oxepin-11-carbonsäure und 2-t-Butyl-5-[4-cyclohexyl-3- (t-butyldimethylsilyloxy)butyl]anilin [hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Präparation 11(i) beschriebenen ähnlich ist] als Ausgangsmaterialien in relativen Anteilen, die denen in dieser Präparation ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3276, 2925, 1648, 1520, 1447, 1256, 1075, 835, 774, 759.
    • PRÄPARATION 49 (S)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethyldibenzylphosphat
  • 0,86 ml (1,72 mmol) einer 2 M Tetrahydrofuranlösung von t- Butylmagnesiumchlorid wurde über einen Zeitraum von 2 Minuten zu einer Lösung von 420 mg (0,799 mmol) (S)-N-[2-t-Butyl-5-(4- cyclohexyl-3-hydrophenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 102 beschrieben) in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von 556 mg (1,87 mmol) Dibenzylphosphorylchlorid in 2 ml Tetrahydrofuran wurde dann zugegeben, danach wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt. Um die Reaktion zu stoppen, wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann mit Wasser verdünnt wurde. Das verdünnte Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 50 g Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 9 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 505 mg (Ausbeute 80%) der Titelverbindung als Kautschukmaterial erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3255, 1655, 1522, 1480, 1459, 1256, 999, 758, 696.
    • PRÄPARATION 50 (R)-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl)ethyl]-4-cyclohexylbutylbenzylsuccinat
  • 0,09 ml Diethylazodicarboxylat wurde unter Eiskühlung; zu einer Lösung von 260 mg (0,47 mmol) (S)-N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl- 3-hydroxyhexyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Beispiel 189 beschrieben), 117 mg (0,56 mmol) Benzylhydrogensuccinat und 148 mg (0,56 mmol) Triphenylphosphin in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemische wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gemischt, danach wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und cler erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Ethylacetat und Hexan in Verhältnissen im Bereich von 1 : 10 bis 1 : 5 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei Fraktionen erhalten wurden, die kleine Mengen an Verunreinigungen enthielten. Die Chromatographie wurde unter denselben Bedingungen wiederholt, und es wurden 258 mg (Ausbeute 74%) der Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten.
  • [&alpha;]D = +5,05º (c = 1,11, CHCl&sub3;).
    • PRÄPARATION 51 2-t-Butyl-5-(iodmethyl)-1-nitrobenzol 51(i) 2-t-Butyl-5-(methansulfonyloxymethyl)benzol
  • Däs in Präparation 21(ii) beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-t-Butyl-3-hydroxymethyl-1-nitrobenzol (hergestellt wie in Präparation 12 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei ein Methansulfonylderivat erhalten wurde.
    • 51(ii) 2-t-Butyl-5-(iodmethyl)-1-nitrobenzol
  • 1,65 g (11 mmol) Natriumiodid wurden zu einer Lösung von 2,00 g (6,96 mmol) 2-t-Butyl-5-(methansulfonyloxymethyl)-1-nitrobenzol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] in 40 ml Aceton gegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten bei 50ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Ethylacetat gewaschen, und die mit dem Filtrat vereinten Waschlösungen wurden durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Ethylacetat gelöst, und die Erhaltene Lösung wurde mit Wasser, mit einer wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2,18 g (Ausbeute 98%) der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 98 - 99ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diethylether und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1530, 1370, 1250, 1169, 1061, 886, 839, 807, 627.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,39 (9H, Singulett);
  • 4,39 (2H, Singulett);
  • 7,32 (1H, Dublett, J- 2 Hz);
  • 7,44 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 8 Hz);
  • 7,48 (1H, Dublett, J = 8 Hz).
    • PRÄPARATION 52 (4-t-Butyl-3-nitrophenyl)methyltriphenylphosphoniumiodid
  • Das in Präparation 34(ii) beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-t-Butyl-5-(iodmethyl)nitrobenzol (hergestellt wie in Präparation 51 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Pulver erhalten wurde. Das Produkt wurde in der folgenden Stufe ohne jegliche weitere Reinigung eingesetzt.
    • PRÄPARATION 56 N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-5-oxohexyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • 0,66 ml (7,65 mmol) Oxalylchlorid und 30 mg N,N-Dimethylformamid wurden der Reihe nach zu 10 ml einer Methylenchloridsuspension gegeben, die 368 mg (1,53 mmol) 2-(9H-Xanthen-9- yl)essigsäure enthielt. Die Suspension wurde 30 Minuten in einem Eisbad und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden das Lösungsmittel und überschüssige Reagenzien durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde erneut in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wurde in ein Eisbad gegeben. 2 ml einer Methylenchloridlösung, die 458 mg (1,39 mmol) 2-t-Butyl-5-(6- cyclohexyl-5-oxohexyl)anilin enthielt, und 0,56 ml Pyridin wurden dann zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann mit Diethylether verdünnt, mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumhydroxid, mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 40 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit einem 100 : 20 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Hexan und Ethylacetat wurden 663 mg (Ausbeute 86%) der Titelverbindung als Kristalle erhalten, die bei 126-127ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 1709, 1663, 1518, 1478, 1459, 1256, 762.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,81 - 1,02 (2H, Multiplett);
  • 1,05 - 1,93 (13H, Multiplett);
  • 1,18 (9H, Singulett);
  • 2,27 (2H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 2,29 - 2,75 (6H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,88 - 7,45 (11H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 57 N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-2-oxobutyl)phenyl]-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl- 2-oxobutyl)anilin als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 134-135ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3379, 2922, 1701, 1663, 1480, 1458, 1258, 761.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,7 - 1,0 (2H, Multiplett);
  • 1.0 - 1,3 (3H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 1,3 - 1,7 (8H, Multiplett);
  • 2,2 - 2,75 (4H, Multiplett);
  • 3,39 (2/5H, Singulett);
  • 3,66 (8/5H, Singulett);
  • 4,73 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6.9 - 7,45 (11H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 58 N-(2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-3-oxopentyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl- 3-oxopentyl)anilin (hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Präparation 7 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3460, 1708, 1678, 1480, 1458.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,7 - 1,0 (2H, Multiplett);
  • 1,1 - 1.8 (11H, Multiplett);
  • 1,15 (9H, Singulett);
  • 2,3 - 2,9 (8H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,9 - 7,5 (11H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 59 N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-4-oxopentyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl- 4-oxopentyl)anilin (hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Präparation 7 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 193-194,5ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diethylether). Das Ausgangsmaterial wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem in Präparation 7 beschriebenen Verfahren ähnlich ist, wobei jedoch 2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl- 4-oxopentyl)-1-nitrobenzol (hergestellt durch ein Verfahren, das dem in Präparation 9 beschriebenen ähnlich ist) eingesetzt wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹.
  • 3233, 1703, 1640, 1536, 1480, 1459, 1258, 756.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,8 - 1,0 (2H, Multiplett);
  • 1.05 - 1,4 (3H, Multiplett);
  • 1,17 (9H, Singulett);
  • 1,6 - 2,0 (8H, Multiplett);
  • 2,2 - 2,75 (8H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,9 - 7,45 (11H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 60 N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-2-oxopentyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 56 beschriebene Verfähren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-2- oxopentyl)anilin als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 146-147ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Diisopropylether und Hexan). Das Ausgangsmaterial wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem in Präparation 7 beschriebenen Verfahren ähnlich ist, wobei jedoch 2-t-Butyl- 5-(5-cyclohexyl-2-oxopentyl)-1-nitrobenzol (hergestellt durch ein Verfahren, das dem in Präparation 9 beschriebenen ähnlich ist) eingesetzt wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3386, 1711, 1663, 1519, 1480, 1458, 1259, 764.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,77 - 0,94 (2H, Multiplett);
  • 1,08 - 1,28 (6H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 1.50 - 2,72 (7H, Multiplett);
  • 2,28 - 2,40 (0,4H, Multiplett);
  • 2,45 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 2,70 (1,6H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 3,38 (0,4H, Singulett);
  • 3,65 (1,6H, Singulett);
  • 4,73 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,94 - 7,40 (11H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 61 N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-2-oxohexyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-2- oxopentyl)anilin als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde. Das Ausgangsmaterial wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem in Präparation 7 beschriebenen Verfahren ähnlich ist, wobei jedoch 2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-2- oxopentyl)-1-nitrobenzol (hergestellt durch ein Verfahren, das dem in Präparation 9 beschriebenen ähnlich ist) eingesetzt wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3280, 1713, 1655, 1518, 1480, 1459, 1256, 758.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,75 - 0,90 (2H, Multiplett);
  • 1,10 - 1,30 (8H, Multiplett);
  • 1,17 (9H, Singulett);
  • 1,50 - 2,70 (7H, Multiplett);
  • 2,31 - 2,42 (0,4H, Multiplett);
  • 2,47 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 2,70 (1,6H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 3,38 (0,4H, Singulett);
  • 3,65 (1,6H, Singulett)
  • 4,73 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,94 - 7,40 (11H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 62 N-[2-t-Butyl-5-(6-phenyl-1-hydroxyhexyl)phenyl- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 5-Phenylpentylmagnesiumiodid und N-(2-t-Butyl-5-formylphenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 15 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Anteilen, die denen in diesem Beispiel ähnlich waren, eingesetzt wurden, wobei die Titelver-bindung als schaumähnliche Substanz erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹;
  • 3395, 3280, 1653, 1522, 1480, 1459, 1256, 759.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,17 (9H, Multiplett);
  • 1,25 - 1,95 (8H, Multiplett);
  • 2,42 (0,4H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 2,61 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
  • 2,69 (1,6H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 4,26 - 4,34 (0,2H, Multiplett);
  • 4,63 (0,8H, Triplett, J = 6,5 Hz);
  • 4,73 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,97 - 7,45 (16H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 63 N-(2-t-Butyl-5-(3-phenyl-3-oxopropyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid.
  • 0,58 ml (4,20 mmol) Triethylamin und 0,31 ml (2,10 mmol) Diethylphosphorylchlorid wurden zu 20 ml einer Benzolsuspension gegeben, die 505 mg (2,10 mmol) 2-(9H-Xanthen-9- yl)essigsäure enthielt, und dann wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt. Danach wurden 5 ml einer Benzollösung, die 587 mg (2,09 mmol) 2-t-Butyl-5-(3-phenyl-3-oxopropyl)anilin (hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Präparation 7 beschriebenen ähnlich ist) enthielt, und danach 10 mg 4- Pyrrolidinopyridin zu der Reaktionssuspension gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit einem 4 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Methylenchlorid und Cyclohexan wurden 934 mg (Ausbeute 86%) der Titelverbindung als Kristalle erhalten, die bei 116-118ºC schmelzen (nach Kristallisation aus Diisopropylether).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3216, 1686, 1640, 1481, 1457, 1254.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,17 (27/4B, Singulett);
  • 1,22 (9/4H, Singulett);
  • 2,46 (9/4H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 2,65 - 2,85 (1/2H, Multiplett);
  • 2,71 (3/2H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 3,04 (3/2H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 3,05 - 3,2 (1/2H, Multiplett);
  • 3,32 (3/2H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,7 - 6,9 (14H, Multiplett);
  • 7,99 (2H, Dublett, J = 7 Hz).
    • PRÄPARATION 64 N-[2-t-Butyl-5-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch N-[2-t-Butyl-5-(3-phenyl-3-oxopropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 63 beschrieben) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wurde, die bei 136-137ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus Diisopropylether).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3267, 1658, 1525, 1479, 1255.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,16 (15/2H, Singulett);
  • 1,18 (3/2H, Singulett);
  • 1,8 - 2,8 (6H, Multiplett);
  • 4,5 - 4,8(2H, Multiplett);
  • 6,9 - 7,5 (16H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 65 1-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}-6-phenylhexylhydrogensuccinat
  • 1 ml einer Pyridinlösung, die 276 mg (0,504 mmol) N-[2-t-Butyl- 5-(6-phenyl-1-hydroxyhexyl)phenyl-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 62 beschrieben), 58 mg (0,58 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 64 mg (0,52 mmöl) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin enthielt, wurde 1 Stunde bei 100ºC gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt, mit 2 N wässriger Chlorwasserstoffsäure einmal, mit Wasser zweimal und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid einmal gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Elution mit einem 9 : 1 (Volumenverhältnis)- Gemisch von Methylenchlorid und Methanol wurden 294 mg (Ausbeute 90%) der Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3260, 1734, 1715, 1651, 1480, 1459, 1254, 760.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,10 - 1,44 (4H, Multiplett);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 1,53 - 1,98 (4H, Multiplett);
  • 2,38 - 2,80 (8H, Multiptett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 5,67 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,04 - 7,51 (16H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 66 1-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}-6-phenylhexylnatriumsuccinat
  • 4 ml einer methanolischen Lösung, die 165 mg (0,255 mmol) 1-{4- t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}-6-phenylhexylhydrogensuccinat (hergestellt wie in Präparation 65 beschrieben) enthielt, wurden in einem Eisbad gekühlt, und dann wurden 2,42 ml (0,242 mmol) einer 0,1 n wässrigen Lösung von Natriumhydroxid tropfenweise zugegeben. Die Reaktionslösung wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ihre Temperatur unter 15ºC gehalten wurde. 20 ml Toluol wurden zu dem Rückstand gegeben, und dann wurde ausreichend Ethanol zugegeben, bis die Lösung homogen wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Um jegliches verbleibende Wasser zu entfernen, wurde Toluol zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde erneut destilliert. Dieses Verfahren wurde mehrmals wiederholt, wobei 170 mg (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,03 - 1,80 (8H, Multiplett);
  • 1,06 (9H, Multiplett);
  • 2,10 - 2,59 (7,2H, Multiplett);
  • 2,80 - 2,98 (0,8H, Multiplett);
  • 4,61 (0,8H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 4,60 - 4,70 (0,2H, Multiplett);
  • 5,27 - 5,33 (0,2H, Multiplett);
  • 5,53 (0,8H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,85 - 7,32 (16H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 67 N-{2-t-Butyl-5-[4-cyclohexyl-3-(hydroxymethyl)- butyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-formylbutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 33 beschrieben) reduziert wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wurde, die bei 130-131ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2922, 2851, 1736, 1655, 1603, 1578, 1524, 1479, 1458, 1416, 1363, 1255.
    • PRÄPARATION 68 N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-oxobutyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • 1 ml einer Methylenchloridlösung, die 16 mg (0,13 mmol) Oxalylchlorid enthielt, wurde auf -78ºC gekühlt. 1,5 ml einer Methylenchloridlösung, die 20 mg (0,25 mmol) Dimethylsulfoxid enthielt, wurde dann zu dieser Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann 5 Minuten gerührt, danach wurde 1 ml einer Methylenchloridlösung, die 56 mg (0.11 mmol) N-[2-t-Butyl-5-(4- cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl) acetamid (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) enthielt, tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten bei derselben Temperatur zugegeben. Das Gemisch wurde dann 15 Minuten gerührt, und dann wurde 1 ml einer Methylenchloridlösung, die 64 mg (0,64 mmol) Triethylamin enthielt, tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, und dann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückkehren. Die Reaktionslösung wurde mit Diethylether verdünnt und mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 10 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit einem 100 : 8 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Methylenchlorid und Ethylacetat wurden 51 mg (Ausbeute 91%) der Titelverbindung als Kristalle erhalten, die bei 154-155ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3233, 1711, 1637, 1529, 1481, 1456, 1261, 758.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,80 - 1,91 (11H, Multiplett);
  • 1,15 (9H, Singulett);
  • 2,29 (2H, Dublett, J = 6,5 Hz);
  • 2,36 - 2,90 (6H, Multiplett);
  • 4,74 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,91 - 7,45 (11H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 69 N-[2-t-Butyl-5-(7-cycloheptyl-5-oxoheptyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-t-Butyl-5-(7-cycloheptyl-5- oxoheptyl)anilin (hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Präparation 7 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in dieser Präparation ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2922, 2855, 1711, 1657, 1576, 1520, 1479, 1458, 1414, 1363, 1255.
    • PRÄPARATION 70 N-[2-t-Butyl-5-(3-cycloheptyl-3-oxopropyl)phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 56 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 2-t-Butyl-5-(3-cycloheptyl-3- oxopropyl)anilin (hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Präparation 7 beschriebenen ähnlich ist) als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 155-156ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3187, 2927, 2857, 1703, 1649, 1520, 1479, 1458, 1255, 759.
    • PRÄPARATIONEN 71 bis 97
  • Das in Präparation 56 oder 63 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß das korrespondierende Anilinderivat als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge eingesetzt wurde, die der in dieser Präparation ähnlich war, wobei die in der folgenden Tabelle 6 definierten Verbindungen erhalten wurden. Die Verbindungsnummern (Verbg. Nr.), auf die in dieser Tabelle Bezug genommen wird, sind die Nummern, die den Verbindungen (nicht erfindungsgemäße Verbindungen) in der vorstehenden Tabelle 1 zugeordnet wurden. In dieser und den folgenden Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • Ether Diethylether
  • IR-Spektrum Infrarot-Absorptionsspectrum
  • ML Methylenchlorid
  • iPr&sub2;O Diisopropylether
  • Hxa Hexan
  • AcOEt Ethylacetat
  • AT Aceton
  • Andere Abkürzungen werden nachfolgend in Verbindung mit Tabelle 1 definiert.
  • In der Spalte "Schmelzpunkt" ist, wenn das Produkt kein kristalliner Feststoff ist, seine physikalische Form angegeben, beispielsweise "Öl". Tabelle 6 Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 6 (Fortsetzung)
  • 1) bestimmt unter Verwendung eines flüssigen Films
  • 2) bestimmt durch das Nujol (Warenzeichen)-Verfahren
    • PRÄPARATION 98 N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-2-benzyloxymethyl- 1-pentenyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Eine Suspension von 1,36 g (1,87 mmol) [4-t-Butyl-3-[2-(9Hxanthen-9-yl)acetamido]phenyl]methyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt wie in Präparation 34 beschrieben) in 15 ml Tetrahydrofuran wurde eisgekühlt, und 2,10 ml (2,10 mmol) einer 1,0 M Tetrahydrofuranlösung von Natriumhexamethyldisilazid wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 3 Minuten zugegeben. Nach 35 Minuten wurde eine Lösung von 511 mg (1,86 mmol) 1-Benzyloxy-5-cyclohexyl-2-pentanon (hergestellt wie in Präparation 35 beschrieben) in 5 ml Tetrahydrofuran zu dem Gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten unter Eiskühlung gerührt, 35 Minuten bei Raumtemperatur und schließlich 4,5 Stunden bei 50ºC gerührt. Danach wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur gesenkt, und dann wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, und das verdünnte Gemisch wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 100 g Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 4 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 781 mg (Ausbeute 65%) der Titelverbindung als schaumähnliches Material erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3260, 1651, 1518, 1480, 1457, 1364, 1256, 1096, 1071, 754.
    • PRÄPARATION 99 N-[2-t-Butyl-5-(7-cyclohexyl-2-benzyloxymethyl-1- heptenyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 98 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 1-Benzyloxy-7-cyclohexyl-2- heptanon als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 110ºC schmelzen (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹::
  • 3222, 2925, 2853, 1641, 1536, 1481, 1457, 1258, 964, 759, 753.
    • PRÄPARATION 100 N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-2-benzyloxymethyl-1- butenyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • Das in Präparation 98 beschriebene Verfahren wurde auf ähnliche Weise wiederholt, wobei jedoch 1-Benzyloxy-4-cyclohexyl-2- butanon als Ausgangsmaterial in einer relativen Menge, die der in diesem Beispiel ähnlich war, eingesetzt wurde, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 2922, 2851, 1643, 1576, 1514, 1479, 1456, 1410, 1365, 1255.
    • PRÄPARATION 101 N-{2-[3-(1-Imidazolyl)propyl]oxymethyl-6-methylsulfonylphenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • und
    • N-{2-[3-(1-Imidazolyl)propyl]oxymethyl-6-methylsulfinylphenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • 224 mg (0,71 mmol) m-Chlorperoxybenzoesäure (55% Reinheit) wurden über einen Zeitraum von 3 Minuten zu einer Lösung von 200 mg (0,40 mmol) N-{2-[3-(1-Imidazolyl)propoxy]methyl-6- methylthiophenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 102 beschrieben) in 15 ml Methylenchlorid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2,5 Stunden gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch 12 g Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol in Verhältnissen im Bereich von 100 : 1 bis 100 : 6 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei sowohl 114 mg (Ausbeute 54%) eines weniger polaren Sulfonderivats (Verbindung Nr. 1-1989) als auch 87 mg (Ausbeute 42%) eines polareren Sulfinylderivats (Verbindung Nr. 1-1990) als schaumähnliche Materialien erhalten wurden.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3249, 1679, 1600, 1577, 1507, 1480, 1458, 1309, 1255, 1127, 961, 760;
  • 3222, 3165, 3108, 1680, 1600, 1576, 1509, 1480, 1457, 1256, 1110, 1096, 1080, 1052, 1034.
    • PRÄPARATION 102 N-{2-[3-(1-Imidazolyl)propoxy]methyl-6-methylthiophenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid 102(i) N-{2-[3-(Mesyloxy)propoxy]methyl-6-methylthiophenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • 212 mg (0,48 mmol) N-[2-(3-Hydroxypropoxy)methyl-6-mezhylthiophenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 4 beschrieben) wurden in 15 ml Methylenchlorid suspendiert. Die Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt, und danach wurden 102 mg (0,89 mmol) Methansulfonylchlorid und dann 94 mg (0,90 mmol) Triethylamin zugegeben. Man ließ die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur steigen, danach wurde das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktion durch die Zugabe von Wasser gestoppt. Das Gemisch wurde dann mit Methylenchlorid verdünnt, und danach wurde die organische Schicht mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 251 mg (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden. Diese Kristalle wurden in der nächsten Stufe ohne Reinigung eingesetzt.
    • 102(ii) N-{2-[3-(1-Imidazolyl)propoxy]methyl-6-methylthiophenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • 251 mg der rohen Kristalle von N-(2-[3- (Mesyloxy)propoxy]methyl-6-methylthiophenyl}-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid [hergestellt wie in Stufe (i) beschrieben] wurden in 3 ml Dimethylformamid suspendiert. 162 mg (2,39 mmol) Imidazol wurden zu der Suspension gegeben, und das Gemisch wurde 5,5 Stunden bei 90ºC gerührt. Danach ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückkehren, dann wurde es mit Ethylacetat verdünnt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 15 g Kieselgel unterworfen. Fraktionen, die mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Bereich von 100 : 2 bis 100 : 7 (Volumenverhältnis) eluiert wurden, wurden gewonnen. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol wurden 162 mg (Ausbeute 68%) der Titelverbindung als Kristalle erhalten, die bei 176,5-177ºC schmelzen.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3267, 1649, 1515, 1481, 1260, 757.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 60 MHz), &delta; ppm:
  • 1,88 (2H, Quintett, J = 6,5 Hz);
  • 2,28 (3H, Singulett);
  • 2,73 (2H, Dublett, J = 6,5 Hz);
  • 3,17 (2H, Triplett, J = 6,5 Hz);
  • 3,93 (2H, Triplett, J = 6,5 Hz);
  • 4,10 (2H, Singulett);
  • 4,68 (1H, Triplett, J = 6,5 Hz);
  • 6,7 - 7,7 (14H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 103 N-[2-Ethyl-6-(3-oxo-6-phenyl-1-hexenyl)phenyl]-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid
  • 49 mg (1,13 mmol) Natriumhydrid (als 55 Gew.-%ige Suspension in Mineralöl) wurden zweimal mit Hexan gewaschen und dann in 6 ml Dimethylformamid suspendiert. 2 ml einer Dimethylformamidlösung, die 289 mg (0,97 mmol) 5-Diethoxyphosphoryl-1-(4- oxopentyl)benzol enthielt, wurden unter Eiskühlung zu der Suspension gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch dann sofort auf Raumtemperatur zurückkehren, und danach wurde es 30 Minuten gerührt. 300 mg (0,808 mmol) N-(2-Ethyl-6-formylphenyl)-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid wurden dann erneut unter Eiskühlung zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei Eiskühlungstemperatur und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diethylether umkristallisiert, wobei 220 mg (Ausbeute 53%) der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 168 - 170ºC schmelzen.
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3287, 1651, 1518, 1480, 1459, 1260.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 0,92 (1/2H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 1,02 (5/2H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 1,98 (2H, Quintett, J = 7 Hz);
  • 2,15 (1/3H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 2,23 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 2,56 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 2,66 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 2,77 (5/3H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 4,70 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,5 - 6,7 (2H, Multiplett);
  • 6,9 - 7,5 (16H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 104 N-[2-Ethyl-6-(3-oxo-6-phenylhexyl)phenyl]-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid (104a)
  • und
    • N-[2-Ethyl-6-(3-hydroxy-6-phenylhexyl)phenyl]-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid (104b)
  • 93 mg von 10% Gew.-%igem Palladium-auf-Kohle wurden zu 5 ml einer methanolischen Lösung gegeben, die 154 mg N-[2-Ethyl-6- (3-oxo-6-phenyl-1-hexenyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid (hergestellt wie in Präparation 103 beschrieben) enthielt, und das Gemisch wurde 3 Stunden in einem Wasserstoffstrom heftig gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung unter Verwendung einer Celite (Warenzeichen)-Filterhilfe filtriert, und der Katalysator wurde mehrmals mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint, und das Lösungsmittel wurde aus der vereinten Lösung durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch 10 g Kieselgel unterworfen. Durch Elution mit einem 2. 1 (Volumenverhältnis)- Gemisch von Diethylether und Hexan wurden sowohl 87 mg (Ausbeute 56%) der 3-Oxoverbindung (8a) als auch 53 mg (Ausbeute 34%) der 3-Hydroxyverbindung (8b) als Kristalle erhalten.
    • (104a) N-[2-Ethyl-6-(3-oxo-6-phenylhexyl)phenyl]-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid:
  • schmilzt bei 113-114ºC (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diethylether)
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3246, 1709, 1653, 1528, 1480, 1459, 1262, 758.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,09 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,78 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 2,26 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 2,38 - 2,55 (5H, Multiplett);
  • 2,62 (2H, Triplett, J = 6 Hz);
  • 2,84 (2H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 4,73 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,91 - 7,43 (16H, Multiplett).
    • (104b) N-[2-Ethyl-6-(3-hydroxy-6-phenylhexyl)phenyl]-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid:
  • schmilzt bei 131-132ºC (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan).
  • IR-Absorptionsspektrum (KBr), &nu;max cm&supmin;¹:
  • 3274, 1648, 1522, 1480, 1459, 1260, 754.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), &delta; ppm:
  • 1,09 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,31 - 1,79 (6H, Multiplett);
  • 2,18 - 2,47 (4H, Multiplett);
  • 2,56 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 2,71 (1H, Dublett von Dubletts, J = 7 & 14,5 Hz);
  • 2,76 (1H, Dublett von Dubletts, J = 7 & 14,5 Hz);
  • 3,18 - 3,30 (1H, Multiplett);
  • 4,70 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 6,97 - 7,42 (16H, Multiplett).
    • FORMULIERUNG 1 Hartkapselpräparation
  • 100 mg einer der folgenden aktiven Verbindungen, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose und 6 mg Magnesiumstearat wurden in eine harte Gelatinekapsel vom Standardtyp gegeben, und die Kapseln wurden gewaschen und dann getrocknet. Die eingesetzten aktiven Verbindungen waren die, die wie in Beispiel 12, 26, 57 oder 59 beschrieben hergestellt wurden.
    • FORMULIERUNG 2 Weichkapselpräparation
  • Es wurde ein Gemisch einer der Verbindungen, die wie in Beispiel 12, 26, 57 oder 59 beschrieben hergestellt wurden, mit Sojabohnenöl hergestellt. Das Gemisch wurde unter Verwendung einer Austauschpumpe in Gelatine gegossen, wobei weiche Kapseln erhalten wurden, die jeweils 100 mg des aktiven Bestandteils enthielten. Andere Kapseln wurden unter Verwendung von Baumwollsamenöl oder Olivenöl anstelle von Sojabohnenöl hergestellt. Falls gewünscht, können auch andere verdaubare Öle eingesetzt werden.
    • FORMULIERUNG 3 Tablettenpräparation
  • 100 mg einer aktiven Verbindung, 0,2 mg kolloidales Siliciumdioxid, 5 mg Magnesiumstearat, 275 mg feine kristalline Cellulose, 11 mg Stärke und 98,8 mg Lactose wurden gemischt und dann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in Tabletten geformt. Die eingesetzten aktiven Verbindungen waren solche, die wie in den Beispielen 12, 26, 57 und 59 beschrieben hergestellt wurden. Beschichtung wurde, falls gewünscht, durchgeführt.

Claims (34)

1. Verbindung der Formal (I):
worin entweder:
(a) R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; und
R&sup4; eine Gruppe der Formel (VII) darstellt:
worin:
A³, A&sup4; und A&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen, mit der Maßgabe, daß die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in A³, A&sup4; und A&sup5; 10 nicht übersteigt;
R&sup6; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt;
R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, eine Phosphonogruppe oder eine Gruppe der Formel (XII) darstellt:
worin:
z¹ 0 oder 1 ist;
z² 0, 1 oder 2 ist;
X eine Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Phenylengruppe ist, mit der Maßgabe, daß, wenn z² 2 ist, mindestens ein X eine Phenylengruppe ist;
z³ 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und
R&sup8; eine Carboxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0;,
worin R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen ist, von denen 1 oder 2 Sauerstoff- und/oder Stickstoffheteroatome sind, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder an einem Kohlenstoffatom mit einem Sauerstoffatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
wobei Gruppen der Formel (CH&sub2;)z¹ und (CH&sub2;)z³ unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0; substituiert sind, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie vorstehend definiert sind;
n² 0 oder 1 ist; und
M eine Sauerstoffatom darstellt;
oder
(b) R³ eine t-Butylgruppe darstellt und R&sup4; unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
-(CH&sub2;)&sub2;-CH(CH&sub2;OB²)(CH&sub2;)-cHx,
-(CH&sub2;)-CH(CH&sub2;OH)(CH&sub2;)&sub2;-cHx,
-(CH&sub2;)-CH(CH&sub2;OH)(CH&sub2;)&sub3;-cHx,
-(CH&sub2;)-CH(CH&sub2;OH)(CH&sub2;)&sub5;-cHx,
-(CH&sub2;)-CH(CH&sub2;OB²)(CH&sub2;)&sub2;-cHx,
-(CH&sub2;)-CH(CH&sub2;OB²)(CH&sub2;)&sub3;-cHx,
-(CH&sub2;)-CH(CH&sub2;OB²)(CH&sub2;)&sub5;-cHx, und
-(CH&sub2;)-CH(CH&sub2;OH)(CH&sub2;)&sub2;-O-cHx,
worin clix eine Cyclohexylgruppe darstellt und B² eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:
und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
2. Verbindungen der Formel (I) und Salze davon nach Anspruch 1, worin:
R&sup4; eine Gruppe der in Anspruch 1 definierten Formel (VII) darstellt, worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine der nachstehend definierten Gruppen der Formel (XVI), (XXIV), (XXV) oder (XXX) darstellt:
3. Verbindungen der Formel (I) und Salze davon nach Anspruch 1, worin:
R&sup4; eine in Anspruch 1 definierte Gruppe der Formel (VII) darstellt, worin R&sup6; eine Cyclohexylgruppe ist.
4. Verbindungen der Formel (I) und Salze davon nach Anspruch 1, worin:
R³ eine Methylthio-, Isopropylthio-; Isopropyl- oder t-Butylgruppe darstellt; und
R&sup4; eine Gruppe der Formel (VIIa) darstellt:
worin
R6' eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Cycloheptylgruppe darstellt;
R7' eine 3-Carboxypropionylgruppe, eine 2-Carboxybenzoylgruppe oder eine Aminoacetylgruppe darstellt;
A3' eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt; und
A4' eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
5. Verbindungen der Formel (I) und Salze davon nach Anspruch 4, worin A3' eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe darstellt.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:
N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyl-3-hydroxypentyl)phenyl]-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid;
N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid;
N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclohexyl-3-hydroxyhexyl)phenyl]-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid;
N-[2-t-Butyl-5-(7-cyclohexyl-3-hydroxyheptyl)phenyl]-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid;
N-[2-t-Butyl-5-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)phenyl]-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid;
N-[2-t-Butyl-5-(2-cyclohexyl-1-hydroxyethyl)phenyl]-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid;
N-[2-t-Butyl-5-(6-cyclopentyl-1-hydroxyhexyl)phenyl]-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamid;
Natrium-2-(2-{4-t-butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)- acetamido]phenyl}ethyl)-3-cyclohexylpropylsuccinat;
N-{2-t-Butyl-5-[5-cyclohexyl-2-(hydroxymethyl)pentyl]- phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
N-{2-t-Butyl-5-[7-cyclohexyl-2-(hydroxymethyl)heptyl]- phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
N-{2-t-Butyl-5-[4-cyclohexyl-2-(hydroxymethyl)butyl]phenyl}- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
N-{2-t-Butyl-5-[4-cyclohexyloxy-2-(hydroxymethyl)- butyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
2-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]- phenyl}ethyl)-4-cyclohexylbutylhydrogensuccinat und das Natriumsalz davon;
2-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}- ethyl)-5-cyclohexylpentylhydrogensuccinat und das Natriumsalz davon;
2-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]-phenyl}- ethyl)-7-cyclohexylheptylhydrogensuccinat und das Natriumsalz davon;
Natriumsalz von &alpha;-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylcarboxymethylthioacetat;
N-(2-t-Butyl-5-{3-[2-(1-imidazolyl)acetoxy]-4-cyclohexylbutyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidhydrochlorid;
Natriumsalz von N-(2-t-Butyl-5-{3-[2-(carboxymethoxy)- acetoxy]-4-cyclohexylbutyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid;
Natriumsalz von N-(2-t-Butyl-5-{7-cyclohexyl-3-[2- (carboxymethoxy)acetoxy]heptyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid;
N-[2-t-Butyl-5-(4-cyclohexyl-2-(hydroxymethyl)butyl]phenyl]- 2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
N-{2-t-Butyl-5-[4-(2-cyclohexylethoxy)-3-hydroxybutyl]- phenyl}-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid;
N-[2-t-Butyl-5-(5-cyclohexyloxy-3-hydroxypentyl)phenyl]-2- (9H-xanthen-9-yl)acetamid;
N-(2-t-Butyl-5-{4-(2-cyclohexylethoxy)-3-[2-(1- imidazolyl)acetoxy]butyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamidhydrochlorid; und
Natriumsalz von N-{2-t-Butyl-5-(3-[2-(carboxymethoxy)- acetoxy)-5-cyclohexyloxypentyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid;
und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
7. Verbindung nach Anspruch 1, die N-[2-t-Butyl-5-(5- cyclohexyl-3-hydroxypentyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid ist, und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
8. Verbindung nach Anspruch 1, die N-[2-t-Butyl-5-(4- cyclohexyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid ist, und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
9. Verbindung nach Anspruch 1, die N-[2-t-Butyl-5-(6- cyclohexyl-3-hydroxyhexyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid ist, und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
10. Verbindung nach Anspruch 1, die N-[2-t-Butyl-5-(7- cyclohexyl-3-hydroxyheptyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid ist, und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
11. Verbindung nach Anspruch 1, die N-[2-t-Butyl-5-(3- cyclohexyl-3-hydroxypropyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid ist, und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
12. Verbindung nach Anspruch 1, die N-[2-t-Butyl-5-(2- cyclohexyl-1-hydroxyethyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid ist, und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
13. Verbindung nach Anspruch 1, die N-[2-t-Butyl-5-(6- cyclopentyl-1-hydroxyhexyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid ist, und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
14. Verbindung nach Anspruch 1, die Natrium-2-(2-(4-tbutyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-3- cyclohexylpropylsuccinat ist.
15. Verbindung nach Anspruch 1, die N-(2-t-Butyl-5-[5- cyclohexyl-2-(hydroxymethyl)pentyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid ist.
16. Verbindung nach Anspruch 1, die N-{2-t-Butyl-5-[7- cyclohexyl-2-(hydroxymethyl)heptyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid ist.
17. Verbindung nach Anspruch 1, die N-{2-t-Butyl-5-[4- cyclohexyl-2-(hydroxymethyl)butyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid ist.
18. Verbindung nach Anspruch 1, die N-(2-t-Butyl-5-[4- cyclohexyloxy-2-(hydroxymethyl)butyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid ist.
19. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(2-{4-t-Butyl-3- [2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido)phenyl}ethyl)-4-cyclohexylbutylhydrogensuccinat ist, und das Natriumsalz davon.
20. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(2-{4-t--Butyl-3- [2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-5-cyclohexylpentylhydrogensuccinat ist, und das Natriumsalz davon.
21. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(2-{4-t-Butyl-3- [2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-7-cyclohexylheptylhydrogensuccinat ist, und das Natriumsalz davon.
22. Verbindung nach Anspruch 1, die das Natriumsalz von &alpha;-1-(2-{4-t-Butyl-3-[2-(9H-xanthen-9-yl)acetamido]phenyl}ethyl)-2-cyclohexylethylcarboxymethylthioacetat ist.
23. Verbindung nach Anspruch 1, die N-(2-t-Butyl-5-{3- [2-(1-imidazolyl)acetoxy]-4-cyclohexylbutyl}phenyl)-2-(9Hxanthen-9-yl)acetamidhydrochlorid ist.
24. Verbindung nach Anspruch 1, die das Natriumsalz von N-(2-t-Butyl-5-{3-[2-(carboxymethoxy)acetoxy]-4- cyclohexylbutyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid ist.
25. Verbindung nach Anspruch 1, die das Natriumsalz von N-(2-t-Butyl-5-{7-cyclohexyl-3-[2-(carboxymethoxy)acetoxy] - heptyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid ist.
26. Verbindung nach Anspruch 1, die N-{2-t-Butyl-5-[4- cyclohexyl-2-(hydroxymethyl)butyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid ist, und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
27. Verbindung nach Anspruch 1, die N-{2-t-Butyl-5-[4- (2-cyclohexylethoxy)-3-hydroxybutyl]phenyl}-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid ist, und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
28. Verbindung nach Anspruch 1, die N-[2-t-Butyl-5-(5- cyclohexyloxy-3-hydroxypentyl)phenyl]-2-(9H-xanthen-9- yl)acetamid ist, und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
29. Verbindung nach Anspruch 1, die N-(2-t-Butyl-5-{4- (2-cyclohexylethoxy)-3-[2-(1-imidazolyl)acetoxy]butyl}- phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidhydrochlorid ist.
30. Verbindung nach Anspruch 1, die das Natriumsalz von N-{2-t-Butyl-5-(3-[2-(carboxymethoxy)acetoxy]-5- cyclohexyloxypentyl}phenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamid ist.
31. Zusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe von Hypercholesterinämie oder Arteriosklerose, welche eine effektive Menge einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 30 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
32. Verwendung der Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 30 oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Hypercholesterinämie oder Arteriosklerose.
33. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 30 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Hypercholesterinämie oder Arteriosklerose:
34. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 30 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon zur Verwendung in der Therapie.
DE69423139T 1993-06-30 1994-06-30 Amid-Derivate mit anti-hypercholesterolemischer Wirkung, deren Herstellung und deren Verwendungen als Heilmittel Expired - Fee Related DE69423139T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16257293 1993-06-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69423139D1 DE69423139D1 (de) 2000-04-06
DE69423139T2 true DE69423139T2 (de) 2000-11-16

Family

ID=15757145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69423139T Expired - Fee Related DE69423139T2 (de) 1993-06-30 1994-06-30 Amid-Derivate mit anti-hypercholesterolemischer Wirkung, deren Herstellung und deren Verwendungen als Heilmittel

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5534529A (de)
EP (1) EP0632036B1 (de)
JP (1) JPH0770021A (de)
KR (1) KR950000659A (de)
CN (1) CN1105984A (de)
AT (1) ATE190057T1 (de)
AU (1) AU672699B2 (de)
CA (1) CA2126994A1 (de)
CZ (1) CZ159394A3 (de)
DE (1) DE69423139T2 (de)
DK (1) DK0632036T3 (de)
ES (1) ES2143526T3 (de)
FI (1) FI943142A (de)
GR (1) GR3033020T3 (de)
HK (1) HK1011967A1 (de)
HU (1) HUT67091A (de)
IL (1) IL110151A (de)
NO (1) NO942452L (de)
NZ (1) NZ260894A (de)
PT (1) PT632036E (de)
RU (1) RU2106340C1 (de)
TW (1) TW290546B (de)
ZA (1) ZA944739B (de)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU699336B2 (en) * 1995-05-16 1998-12-03 Toray Industries, Inc. A material for elimination or detoxification of super antigens
CA2185737A1 (en) * 1995-09-18 1997-03-19 Akira Yoshida Amid and urea derivatives
WO1997046549A1 (en) * 1996-06-05 1997-12-11 Novartis Ag Anti-neurodegeneratively effective xanthene derivatives
NZ333038A (en) 1996-08-22 2000-10-27 Warner Lambert Co Non-peptide bombesin receptor antagonists
AU4885097A (en) * 1996-11-08 1998-06-03 Sankyo Company Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
AU7353300A (en) 1999-09-08 2001-04-10 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
JP2004532187A (ja) 2001-01-25 2004-10-21 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 三置換カルボサイクリックサイクロフィリン結合化合物とその用途
NZ542852A (en) * 2003-03-17 2008-09-26 Japan Tobacco Inc Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
CA2519458A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
CN104135859B (zh) 2011-12-28 2017-06-27 全球血液疗法公司 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6463327B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-30 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG11201507453VA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6426694B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-21 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
DK3102208T4 (da) 2014-02-07 2024-08-26 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorph af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
EP3383392A1 (de) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosierschemata für (2-hydroxy-6- (2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
EP3860975B1 (de) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulatoren von hämoglobin zur behandlung von sichelzellenanämie
CN109321940A (zh) * 2018-11-30 2019-02-12 西南大学 一种酰胺的电化学氧化合成方法及其应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
US5015644A (en) * 1987-06-02 1991-05-14 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea and carbamate compounds
IE61716B1 (en) * 1987-06-02 1994-11-30 Warner Lambert Co Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea compounds
US4868210A (en) * 1988-03-30 1989-09-19 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions
PT93158A (pt) * 1989-02-17 1990-08-31 Warner Lambert Co Processo para a preparacao de compostos de ureia trissubstituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
GB8921792D0 (en) * 1989-09-27 1989-11-08 May & Baker Ltd New compositions of matter
JPH05310678A (ja) * 1990-01-22 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp １−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体
US5258405A (en) * 1990-03-12 1993-11-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and salts thereof in method for inhibiting the ACAT enzyme
GB9017892D0 (en) * 1990-08-15 1990-09-26 May & Baker Ltd New compositions of matter
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
JPH0694464B2 (ja) * 1991-01-23 1994-11-24 協和醗酵工業株式会社 三環式化合物およびその中間体
US5563169A (en) * 1991-09-13 1996-10-08 Sankyo Company, Limited Tricyclic heterocyclic compound

Also Published As

Publication number Publication date
AU6601294A (en) 1995-01-12
EP0632036A3 (de) 1995-01-18
DK0632036T3 (da) 2000-06-05
CN1105984A (zh) 1995-08-02
JPH0770021A (ja) 1995-03-14
HK1011967A1 (en) 1999-07-09
CZ159394A3 (en) 1995-04-12
HU9401943D0 (en) 1994-09-28
HUT67091A (en) 1995-01-30
IL110151A0 (en) 1994-10-07
US5534529A (en) 1996-07-09
ZA944739B (en) 1995-10-10
EP0632036B1 (de) 2000-03-01
TW290546B (de) 1996-11-11
ES2143526T3 (es) 2000-05-16
EP0632036A2 (de) 1995-01-04
NZ260894A (en) 1995-05-26
US5614550A (en) 1997-03-25
AU672699B2 (en) 1996-10-10
FI943142A0 (fi) 1994-06-30
CA2126994A1 (en) 1994-12-31
GR3033020T3 (en) 2000-08-31
KR950000659A (ko) 1995-01-03
ATE190057T1 (de) 2000-03-15
NO942452D0 (no) 1994-06-29
NO942452L (no) 1995-01-02
PT632036E (pt) 2000-07-31
RU94022743A (ru) 1996-10-10
IL110151A (en) 1998-10-30
FI943142A (fi) 1994-12-31
RU2106340C1 (ru) 1998-03-10
DE69423139D1 (de) 2000-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69423139T2 (de) Amid-Derivate mit anti-hypercholesterolemischer Wirkung, deren Herstellung und deren Verwendungen als Heilmittel
DE68927904T2 (de) Fumagillol-Derivate
DE68915900T2 (de) Angiogenese hemmendes Mittel.
DE69418704T2 (de) Anthranilsäure derivate
DE60036726T2 (de) Harnstoff derivate als entzündungshemmende mittel
DE69815008T2 (de) Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE60127595T2 (de) Inhibitoren der TNF-Alpha Bildung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
EP0726899B1 (de) Neue pyrazincarboxamidderivate, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0004920A1 (de) Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0000928A1 (de) Neue Nitroimidazole und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Herstellung
SK281857B6 (sk) Dihydrobenzofurány, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6890932B2 (en) Anthranilic acid derivative
DE69132167T2 (de) Kondensierte benzoxa-ringverbindung, deren herstellung sowie diese enthaltendes arzneimittel
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
EP0599203A1 (de) N,n,-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu iher Herstellung
EP0485984B1 (de) Diarylmethoxypiperidin-Derivate
US4457931A (en) Piperazine derivatives with anticholinergic and/or antihistaminic activity
DE3305569A1 (de) Biscarboxamide zur bekaempfung von erkrankungen sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE69004598T2 (de) 6-Amino-6-desoxyfumagillole, ihre Herstellung und ihre Verwendung.
US4405642A (en) Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
DE69014798T2 (de) Thionaphthalen-derivate, verfahren zur herstellung und antiallergisches mittel daraus.
US4294972A (en) 1,2-Disubstituted oxo triazolidine
DE69714040T2 (de) Taxane derivate, ihre herstellung und zusammensetzungen die sie enthalten
DE69405815T2 (de) Acylharnstoffe
GB2238542A (en) 4-Phenoxyphenyl esters of substituted carbamic acids

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee