PT1819362E - Formulações tópicas de nepafenac - Google Patents

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PT1819362E PT05825662T PT05825662T PT1819362E PT 1819362 E PT1819362 E PT 1819362E PT 05825662 T PT05825662 T PT 05825662T PT 05825662 T PT05825662 T PT 05825662T PT 1819362 E PT1819362 E PT 1819362E
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Description

1
DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES TÓPICAS DE NEPAFENAC"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a formulações oftálmicas para administração tópica de nepafenac. As formulações da presente invenção são composições de suspensão.
Nepafenac é também conhecido por ácido 2-amino-3-benzoílfenilacético. A utilização tópica de nepafenac e outros derivados amida e éster do ácido 3-benzoílfenilacético no tratamento de inflamações oftálmicas e dor encontra-se apresentado na patente norte-americana n° 5,475,034. De acordo com a '034, as composições contendo os derivados do ácido 3-benzoilfenilacético podem ser formuladas numa variedade de composições oftálmicas administráveis tópicas, tais como soluções, suspensões, géis e pomadas. As composições contêm opcionalmente conservantes, tais como cloreto de benzalcónio e agentes espessantes, tal como carbómero, hidroxietilcelulose ou álcool polivinilico.
RESUMO DA INVENÇÃO
As composições da presente invenção são composições de suspensão aquosas de nepafenac. As composições contêm 0,09 a 0,11% (p/v) de nepafenac. As composições consistem em nepafenac, 0,4 a 0,6% (p/v) de um carbómero, um surfactante não iónico, um agente de ajuste da tonicidade numa quantidade suficiente para fazer com que a composição tenha uma pressão osmótica entre 250 e 350 mOSm/kg, um agente de ajuste do pH numa quantidade suficiente para fazer com que 2 a composição tenha um pH entre 7,0 e 7,8, água purificada e opcionalmente um conservante e um agente quelante.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Excepto quando indicado em contrário, todos os ingredientes, concentrações encontram-se em unidades de% em peso/volume (% p/v). O Nepafenac é um composto conhecido. Pode ser obtido mediante métodos conhecidos. Ver, por exemplo as patentes norte-americanas 5,475,034 e 4,313,949. As composições da presente invenção contêm 0,09 - 0,11% de nepafenac e de preferência 0,1% de nepafenac.
Além do nepafenac, as composições de suspensão da presente invenção contêm também um carbómero como espessante ou agente intensificador da estabilidade. Os carbómeros adequados para utilização na presente invenção são também conhecidos por "polímeros de carboxivinilo" ou carboxipolimetileno. Estão disponíveis comercialmente junto de fontes tal como a Noveon, Inc. (Cleveland, Ohio), que distribui sob o nome comercial Carbopol®. Os polímeros carbopol são polímeros à base de ácido acrílico reticulados. São reticulados com alil sacarose ou alilpentaeritritol. Os copolímeros de carbopol são polímeros de ácido acrílico modificados por acrilatos de alquil-Cio-3o e reticulados com alilpentaeritritol. Um carbómero preferido para utilização nas composições da presente invenção é um polímero de ácido acrílico reticulado com alil sacarose ou alilpentaeritritol, que se encontra comercialmente disponível como Carbopol® 974P. A concentração de carbómero nas composições da presente invenção oscila geralmente entre 0,4 e 0,6%, sendo preferivelmente 0,5%. 3
As composições da presente invenção contêm igualmente um surfactante não-iónico oftalmicamente aceitável. São conhecidos muitos surfactantes não-iónicos oftalmicamente aceitáveis. Os surfactantes não-iónicos adequados incluem, sem ficarem limitados a tiloxapol, ésteres de sorbitano polioxietilénicos, tais como polissorbato 20, polissorbato 60, óleo de castor, tal como Cremophor El; óleo de castor hidrogenado polietoxilado, tal como HCO-40 e poloxâmeros. O surfactante mais preferido é tiloxapol. No caso do tiloxapol, o surfactante encontra-se geralmente numa quantidade entre 0,001 e 0,05% e de preferência 0,01%.
Para além do nepafenac, um carbómero e um surfactante não-iónico, as composições da presente invenção contêm um agente de ajuste da tonicidade oftalmicamente aceitável. Um agente de ajuste da tonicidade oftalmicamente aceitável inclui, sem constituir limitação, sais de cloreto metálico e agentes de ajuste da tonicidade não-iónicos, tais como manitol. Os sais de cloreto preferidos são encontrados na lágrima humana, tal como cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio e cloreto de magnésio. A quantidade de agente de ajuste da tonicidade contido nas composições da presente invenção numa quantidade suficiente para fazer com que a composição tenha uma pressão osmótica entre cerca de 250 e 350 mOsm/kg, de preferência 270 a 315 mOsm/kg. É mais preferida uma combinação de cloreto de sódio e manitol. Para a realização mais preferida, o agente de ajuste da tonicidade é uma combinação de cloreto de sódio e manitol, sendo preferencialmente a quantidade de cloreto de sódio 0,3 a 0,5% e a quantidade de manitol 2 a 3% e a quantidade mais preferida de cloreto de sódio é 0,4% e a quantidade mais preferida de manitol é 2,4%. 4
As composições da presente invenção possuem um pH de 7,0 a 7,8. De preferência, o pH das composições é 7,3 a 7,7 e de preferência 7,5. As composições contêm um agente de ajuste do pH oftalmicamente aceitável, a fim de atingir o pH desejado. Agentes de ajuste do pH oftalmicamente aceitáveis são conhecidos e incluem, sem constituir limitação, ácido clorídrico (HC1) e hidróxido de sódio (NaOH).
As composições da presente invenção contêm opcionalmente um ingrediente conservante oftalmicamente aceitável. Os ingredientes conservantes oftalmicamente aceitáveis são conhecidos e incluem, sem constituir limitação halogenetos de benzalcónio, tais como cloreto de benzalcónio, poliquaternium-1, e dióxido de cloro. São mais preferidos o cloreto de benzalcónio e o poliquaternium-1. No caso do cloreto de benzalcónio, o conservante encontra-se preferencialmente presente numa quantidade entre 0,001 e 0,01% e de preferência 0,005%.
Um agente quelante é também opcionalmente incluído nas composições de suspensão da presente invenção. Agentes quelantes adequados incluem edetato dissódico, edetato trissódico, edetato tetrassódico e pentaacetato de dietilenoamina. É mais preferido o edetato dissódico. Se incluído, o agente quelante encontrar-se-á tipicamente numa quantidade entre 0,001 e 0,1%. No caso do edetato dissódico, o agente quelante encontra-se presente de preferência numa concentração de 0,01%.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar, sem limitar, a presente invenção. As formulações A, C, D, E, F, Gel são exemplos comparativos. 5
Exemplo 1
As formulações apresentadas no quadro IA seguinte foram preparadas e foram comparadas as velocidades de penetração da córnea in vitro. As velocidades de penetração da córnea foram avaliadas num banho de perfusão, utilizando córneas de coelho isoladas de fresco, de acordo com o método descrito em Ke, et al., Inf lammation, 24(4):371 - 384 (2000) . Os resultados de penetração na córnea são apresentados no quadro 1B.
Quadro IA
Formulação A B Ingrediente (% p/v) (% p/v) Nepafenac 0,1 0,1 Carbopol 974P 0,35 0,5 Cloreto de sódio 0,4 0,4 manitol 2,4 2,4 Txloxapol 0, 01 0, 01 Edetato Dissódico 0, 01 0, 01 Cloreto de benzalcónio 0, 01 0, 01 NaOH/HCl q.b. pH 7,5 q.b. pH 7,5 Água Purificada q.b. 100 q.b. 100 6
Quadro 1B
Formulação velocidade de penetração na córnea (nM/min) (média ± DP) A 10,7 ±0,6 (n =4) * B 17,2 ± 1,2 (n=4)* * Diferenças significativamente estatística (p < 0,001) .
Exemplo 2
As formulações apresentadas no quadro 2A seguinte foram preparadas e foram comparadas as velocidades de penetração da córnea in vitro. Os resultados de penetração na córnea são apresentados no quadro 2B.
Quadro 2A
Formulação C D E Ingrediente (% p/v) (% p/v) (% p/v) Nepafenac 0,3 0,3 0,3 Formulação C D E Ingrediente (% p/v) (% p/v) (% p/v) Carbopol 974P 0,35 0,35 0,5 Cloreto de sódio 0,4 0,4 0,4 manitol 2,4 2,4 2,4 Tyloxapol 0,01 0, 01 0,01 Edetato Dissódico 0,01 0, 01 0,01 Cloreto de benzalcónio 0, 005 0, 01 0,01 NaOH/HCl q.b. pH q.b. pH q.b. pH 7 7,5 7,5 7,5 Água q. b. q.b. q.b. Purificada 100 100 100
Quadro 2B
Formulação velocidade de penetração na córnea (nM/min) (média ± DP) C 63,8 ± 8,9 (n=4) * D 65,2 ± 15,0 (n=3)* E 61,4 ± 10,5 (n=5)* * Sem diferença estatística entre as formulações C, D e E.
Exemplo 3
As formulações apresentadas no quadro 3A seguinte foram preparadas e foram comparadas as velocidades de penetração da córnea in vitro. Os resultados de penetração na córnea são apresentados no quadro 3B.
Quadro 3A
Formulação F G H Ingrediente (% p/v) (% p/v) (% p/v) Nepafenac 0,1 0,1 0,1 Carbopol 974P 0,35 0,35 0,5 Cloreto de 0,4 0,4 0,4 sódio manitol 2,4 2,4 2,4 Tyloxapol 0, 01 0, 01 0,01 Edetato 0, 01 0, 01 0,01 Dissódico Cloreto de 0, 005 0, 01 0,01 8 benzalcónio NaOH/HCl q.b. pH q.b. pH q.b. pH 7,5 7,5 7,5 Água q.b. q.b.100 q.b. Purificada 100 100
Quadro 3B
Formulação velocidade de penetração na córnea (nM/min) (média ± DP) F 13,9 ± 4,4 (n=4)* G 9, 9 ± 5,87 (n=4)** H 20,8 ± 2,4 (n=5) * Diferença estatisticamente significativa entre formulações F e H (p = 0,02), ** Diferença estatisticamente significativa entre formulações G e H (p = 0,007), Sem diferença estatisticamente significativa entre formulações F e G,
Exemplo 4
As formulações apresentadas no quadro 4A seguinte foram preparadas e foram comparadas as velocidades de penetração da córnea in vitro. Os resultados de penetração na córnea são apresentados no quadro 4B.
Quadro 4A
Formulação I J Ingrediente (% p/v) (% p/v) Nepafenac 0,1 0,1 Carbopol 974P 0, 35 0, 5 Cloreto de 0,4 0,4 sódio 9 manitol 2,4 2,4 Tyloxapol 0, 01 0, 01 Edetato — — Dissódico Cloreto de — — benzalcónio NaOH/HCl q.b. pH q.b. pH 7,5 7,5 Água q.b. q.b. Purificada 100 100
Quadro 4B
Formulação velocidade de penetração na córnea (nM/min) (média ± DP) I 12,0 ±1,9 (n=4) * J 18,3 ±2,2 (n=4)* * Diferença estatisticamente significativa (p = 0, 005) .
Os dados nos exemplos 1 a 4 demonstram que para composições com concentrações de nepafenac de 0,3%, a quantidade de carbómero não teve efeito estatisticamente significativo na velocidade da penetração da córnea. Em contraste, para composições com concentrações de nepafenac de 0,1%, a quantidade de carbómero teve um efeito estatisticamente significativo. Para composições contendo 0,1% de nepafenac, aquelas com uma concentração de carbómero de 0,5% tiveram uma velocidade de penetração na córnea maior em comparação com as composições contendo uma concentração de carbómero de 0,35%.
Exemplo 5
Composição Oftálmica Tópica 10
Ingrediente (% p/v) Nepafenac 0,1 Cloreto de benzalcónio 0, 005 Carbómero 974P 0,5 Tyloxapol 0, 01 Edetato Dissódico 0, 01 manitol 2,4 Cloreto de sódio 0,4 NaOH/HCl q.b. pH 7,3-7,7 Água Purificada q.b. 100 11
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas para conveniência do leitor. Não faz parte do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e o EPO rejeita toda a responsabilidade a este respeito.
Documentos de patente citados na descrição:
US 5475034 A · US 4313949 A
Literatura, não relacionada com patentes, citada na descrição: • Ke et al. Inflammation, 2000, vol. 24 (4), 371- 384
Lisboa, 28/09/2010

Claims (20)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição oftálmica para administração tópica constituída por a) 0,09 a 0,11% (p/v) de nepafenac. b) 0,4 a 0,6% (p/v) de carbómero; c) surfactante não-iónico; d) agente de ajuste da tonicidade numa quantidade suficiente para fazer com que a composição tenha uma pressão osmótica entre 250 e 350 mOsm/kg; e) agente de ajuste do pH numa quantidade suficiente para fazer com que a composição tenha um pH entre 7,0 e 7,8 e f) água, em que a composição contém opcionalmente um ingrediente seleccionado do grupo constituído por um conservante e um agente quelante.
2. Composição da reivindicação 1, em que a composição contêm 0,1% (p/v) de nepafenac.
3. Composição da reivindicação 1, em que a composição contêm 0,5% (p/v) de um carbómero.
4. Composição da reivindicação 1, em que o carbómero é um polímero de ácido acrílico reticulado com alil sacarose ou alilpentaeritritol.
5. Composição da reivindicação 1, em que o surfactante não-iónico é tiloxapol.
6. Composição da reivindicação 5, em que a composição contêm 0,01% (p/v) de tiloxapol.
7. Composição da reivindicação 1, em que o agente de ajuste da tonicidade é seleccionado do grupo constituído por sais de cloreto metálico e manitol. 2
8. Composição da reivindicação 7, em que o agente de ajuste da tonicidade compreende cloreto de sódio e manitol.
9. Composição da reivindicação 8, em que a composição compreende 0,3 a 0,5% (p/v) de cloreto de sódio e 2 a 3% (p/v) de manitol.
10. Composição da reivindicação 9, em que a composição compreende 0,4% (p/v) de cloreto de sódio e 2,4% (p/v) de manitol.
11. Composição da reivindicação 1, em que o agente de ajuste do pH é seleccionado do grupo constituído por ácido clorídrico e hidróxido de sódio.
12. Composição da reivindicação 1, em que a composição possui um pH de 7,3 a 7,7.
13. Composição da reivindicação 1 em que a composição contém tanto um conservante como um agente quelante.
14. Composição da reivindicação 1, em que o conservante é seleccionado do grupo constituído por halogenetos de benzalcónio, poliquaternium-1 e dióxido de cloro.
15. Composição da reivindicação 1, em que o conservante é cloreto de benzalcónio.
16. Composição da reivindicação 15, em que a composição compreende 0,005% de cloreto de benzalcónio.
17. Composição da reivindicação 1, em que o agente quelante é seleccionado do grupo constituído por edetato dissódico, edetato trissódico, edetato tetrassódico e pentaacetato de dietilenoamina.
18. Composição da reivindicação 17, em que a composição compreende 0,001 a 0,1% (p/v) de edetato dissódico. 3
19. Composição da reivindicação 1 para o tratamento de perturbações inflamatórias oftálmicas num doente.
20. Composição de administração tópica constituída por a) 0,1% (p/v) de nepafenac; b) 0,5% (p/v) de carbómero; c) 0,01% (p/v) de tiloxapol; d) 0,4% (p/v) de cloreto de sódio; e) 2,4% (p/v) de manitol; f) um agente de ajuste do pH numa quantidade suficiente para fazer com que a composição tenha um pH entre 7,3 e 7 7 · ' r ' r g) 0,005% (p/v) de cloreto de benzalcónio; h) 0,01% de edetato dissódico e i) água purificada. Lisboa, 28/09/2010
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