KR20070089687A - 국소적 네파페낙 제제 - Google Patents

Abstract

네파페낙의 국소적 현탁액 조성물을 개시하였다. 조성물은 국소적 안과 투여에 필수적으로 적절하다.

Description

국소적 네파페낙 제제{TOPICAL NEPAFENAC FORMULATIONS}

본 발명은 국소적으로 투여할 수 있는 안과용 네파페낙 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 현탁액 조성물이다.

네파페낙은 2-아미노-3-벤조일페닐아세트산으로도 알려져 있다. 안과 염증 및 통증을 치료하는 네파페낙 및 다른 아미드 및 3-벤조일페닐아세트산의 에스테르 유도체의 국소적 사용은 미국 특허 5,475,034에 개시되었다. 상기 '034 특허에 따르면, 3-벤조일페닐아세트산 유도체를 함유한 조성물은 국소적으로 투여가능한 다양한 안과 조성물, 예를 들어, 용액, 현탁액, 젤 또는 연고로 제제화될 수 있다. 조성물은 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제 및 카보머, 하이드록시에틸셀룰로오스 또는 폴리비닐 알콜과 같은 비후제를 함유할 수 있다.

발명의 요약

본 발명의 조성물은 네파페낙의 수성 현탁액 조성물이다. 조성물은 0.09 - 0.11 % (w/v)의 네파페낙을 함유한다. 조성물은 필수적으로 네파페낙, 카보머, 비이온성 계면활성제, 장성-조절제, pH-조절제, 정제수, 및 임의로 보존제 및 킬레이트제로 구성되었다.

발명의 상세한 설명

달리 나타내지 않았다면, 모든 성분 농도는 % 중량/부피 (% w/v)의 단위로 나타내었다.

네파페낙은 알려진 화합물이다. 이는 알려져 있는 방법으로 제조될 수 있다. 참조로, 예를 들면, 미국 특허 5,475,034 및 4,313,949이다. 본 발명의 조성물은 네파페낙을 0.09 - 0.11 %, 바람직하게는 0.1% 함유한다.

네파페낙외에도, 본 발명의 현탁액 조성물은 또한, 카보머를 비후제 또는 물리적 안정성 증진제로 함유한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 카보머는 또한, "카복시비닐 중합체" 또는 카복시폴리메틸렌으로 알려져 있다. 이들은 상업명 카보폴(Carbopol)^®로 보급하는 노베온사 (Noveon, Inc. (Cleveland, Ohio))와 같은 공급처로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 카보폴 중합체는 가교된 아크릴산-기재 중합체이다. 이들은 알릴 수크로스 또는 알릴펜타에리트리톨과 가교되었다. 카보폴 공중합체는 아크릴산의 중합체이고, C_{10 -30} 알킬 아크릴레이트로 변형되었으며, 알릴펜타에리트리톨과 가교되었다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 바람직한 카보머는 알릴 수크로스 또는 알릴펜타에리트리톨과 가교된 아크릴산의 중합체로, 이는 카보폴^® 974P로서 상업적으로 입수할 수 있다. 본 발명의 조성물중 카보머의 농도는 일반적으로, 0.4 - 0.6 %의 범위이며, 바람직하게는 0.5 %이다.

본 발명의 조성물은 또한, 안과적으로 허용가능한 비이온성 계면활성제를 함유한다. 많은 안과적으로 허용가능한 비이온성 계면활성제가 알려져 있다. 적절한 비이온성 계면활성제는, 제한없이, 틸록사폴(tyloxapol); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예를 들어 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 및 폴리소르베이트 80; 폴리에톡실화된 피마자유, 예를 들어 크레모포 EL; 폴리콰테에톡실화된 수소화된 피마자유, 예를 들어 HCO-40; 및 폴록사머를 포함한다. 가장 바람직한 계면활성제는 틸록사폴이다. 틸록사폴의 경우, 계면활성제는 일반적으로, 0.001 - 0.05 %의 양으로 존재하며, 바람직하게는 0.01 %이다.

네파페낙, 카보머, 및 비이온성 계면활성제외에, 본 발명의 조성물은 안과적으로 허용가능한 장성-조절제를 함유한다. 안과적으로 허용가능한 장성 조절제는 제한없이, 금속 염화물 및 비이온성 장성-조절제, 예를 들어 만니톨을 포함한다. 바람직한 금속 염화물은 인간 눈물에서 발견되는, 예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 및 염화마그네슘이다. 본 발명의 조성물에 함유된 장성 조절제의 양은 조성물이 약 250 - 350 mOsm/kg, 바람직하게 270 - 315 mOsm/kg의 삼투압을 가지도록 하기에 충분한 양이다. 가장 바람직한 것은 염화나트륨 및 만니톨의 배합물이다. 가장 바람직한 구체예에 대하여, 장성 조절제는 염화나트륨 및 만니톨의 배합물이고, 염화나트륨의 양은 바람직하게 0.3 - 0.5 %이고, 만니톨의 양은 2 - 3 %이며, 가장 바람직한 염화나트륨의 양은 0.4 %이고, 가장 바람직한 만니톨의 양은 2.4 %이다.

본 발명의 조성물은 7.0 - 7.8의 pH를 가진다. 바람직하게, 조성물의 pH는 7.3 - 7.7이며, 가장 바람직하게는 7.5이다. 조성물은 원하는 pH를 달성하기 위해, 안과적으로 허용가능한 pH-조절제를 함유한다. 안과적으로 허용가능한 pH 조절제는 알려져 있으며, 제한없이, 염산 (HCl) 및 수산화나트륨 (NaOH)을 포함한다.

본 발명의 조성물은 임의로 안과적으로 허용가능한 보존제 성분을 함유한다. 안과적으로 허용가능한 보존제 성분은 알려져 있으며, 제한없이, 벤즈알코늄 할라이드, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 폴리쿼터니움-1, 및 이산화염소를 포함한다. 가장 바람직한 것은 벤즈알코늄 클로라이드 및 폴리쿼터니움-1이다. 벤즈알코늄 클로라이드의 경우, 보존제는 바람직하게 0.001 - 0.01 %의 양으로 존재하며, 가장 바람직하게는 0.005 %이다.

킬레이트제는 또한 임의로 본 발명의 현탁액 조성물에 포함된다. 적절한 킬레이트제는 에데트산 이나트륨; 에데트산 삼나트륨; 에데트산 사나트륨; 및 디에틸렌아민 펜타아세테이트를 포함한다. 가장 바람직한 것은 에데트산 이나트륨이다. 포함된다면, 킬레이트제는 전형적으로, 0.001 - 0.1 %의 양으로 존재할 것이다. 에데트산 이나트륨의 경우, 킬레이트제는 바람직하게 0.01 %의 농도로 존재한다.

하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하지 않는다.

실시예 1

하기 표 1A에 나타낸 제제를 제조하고, 이의 시험관내 각막 침투 속도를 비교하였다. Ke, et al., Inflammation, 24(4):371 - 384 (2000)에 기술된 방법에 따라, 새로이 분리한 래빗 각막을 사용하여, 관류 욕조에서 각막 침투 속도를 평가하였다. 각막 침투 결과를 표 1B에 나타내었다.

표 1A

표 1B

* 통계적으로 유의적인 차이 (p < 0.001).

실시예 2

하기 표 2A에 나타낸 제제를 제조하였고, 이의 시험관내 각막 침투 속도를 비교하였다. 각막 침투 결과는 표 2B에 나타내었다.

표 2A

표 2B

* 제제 C, D, 및 E중 통계적인 차이는 없음.

실시예 3

하기 표 3A에 나타낸 제제를 제조하고, 이의 시험관내 각막 침투 속도를 비교하였다. 각막 침투 결과는 표 3B에 나타내었다.

표 3A

표 3B

* 제제 F 및 H간 통계적으로 유의적인 차이 (p=0.02).

** 제제 G 및 H간 통계적으로 유의적인 차이 (p = 0.007).

제제 F 및 G간 통계적으로 유의적인 차이 없음.

실시예 4

하기 표 4A에 나타낸 제제를 제조하고, 이의 시험관내 각막 침투 속도를 비교하였다. 각막 침투 결과는 표 4B에 나타내었다.

표 4A

표 4B

* 통계적으로 유의적인 차이 (p = 0.005).

실시예 1 - 4의 데이터는 0.3 %의 네파페낙 농도를 가진 조성물을 보여주며, 카보머의 양은 각막 침투 속도에 통계적으로 유의적인 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, 0.1%의 네파페낙 농도를 가진 조성물은, 카보머의 양이 통계적으로 유의적인 영향을 미쳤다. 0.1 % 네파페낙을 함유한 조성물에 대하여, 0.5 %의 카보머 농도를 가진 것은 0.35 %의 카보머 농도를 함유한 조성물보다 우월한 속도를 가졌다.

실시예 5

국소적 안과 조성물

본 발명은 특정한 바람직한 구체예를 참조로 하여 기술하였다; 그러나, 이는 본 발명의 정신 또는 본질적인 특성으로부터 벗어나지 않고, 다른 특정한 형태, 또는 그의 변형으로 구체화할 수 있다는 점을 이해하여야 한다. 따라서 상술한 구체예는 모든 면에서 예시적이며, 제한적이지 않은 것으로 생각해야 하고, 상술한 설명에 의해서 보다는 첨부한 청구항에 의해 본 발명의 범위를 나타내었다.

Claims (20)

1. a) 네파페낙 0.09 - 0.11 % (w/v);

   b) 카보머 0.4 - 0.6 % (w/v);

   c) 비이온성 계면활성제;

   d) 조성물이 250 - 350 mOsm/kg의 삼투압을 갖도록 하기에 충분한 양의 장성(tonicity)-조절제;

   e) 조성물이 7.0 - 7.8의 pH를 갖도록 하기에 충분한 양의 pH-조절제; 및

   f) 물로 필수적으로 구성되고,

   임의로, 보존제 및 킬레이트제로 구성된 그룹에서 선택되는 성분을 함유한, 국소적으로 투여가능한 안과 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 네파페낙 0.1 % (w/v)를 포함하는 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 카보머 0.5 % (w/v)를 포함하는 조성물.
4. 제 1항에 있어서, 카보머는 알릴 수크로스 또는 알릴펜타에리트리톨과 가교된 아크릴산의 중합체인 조성물.
5. 제 1항에 있어서, 비이온성 계면활성제는 틸록사폴인 조성물.
6. 제 5항에 있어서, 틸록사폴 0.01 % (w/v)를 포함하는 조성물.
7. 제 1항에 있어서, 장성-조절제는 금속 염화물 염 및 만니톨로 구성된 그룹에서 선택되는 조성물.
8. 제 7항에 있어서, 장성-조절제는 염화나트륨 및 만니톨을 포함하는 조성물.
9. 제 8항에 있어서, 염화나트륨 0.3 - 0.5 % (w/v) 및 만니톨 2 - 3 % (w/v)를 포함하는 조성물.
10. 제 9항에 있어서, 염화나트륨 0.4 % (w/v) 및 만니톨 2.4 % (w/v)를 포함하는 조성물.
11. 제 1항에 있어서, pH-조절제는 염산 및 수산화나트륨으로 구성된 그룹에서 선택되는 조성물.
12. 제 1항에 있어서, pH는 7.3 - 7.7인 조성물.
13. 제 1항에 있어서, 보존제 및 킬레이트제를 모두 함유하는 조성물.
14. 제 1항에 있어서, 보존제는 벤즈알코늄 할라이드; 폴리쿼터니움-1; 및 이산화염소로 구성된 그룹에서 선택되는 조성물.
15. 제 1항에 있어서, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드인 조성물.
16. 제 15항에 있어서, 벤즈알코늄 클로라이드 0.005 %를 포함하는 조성물.
17. 제 1항에 있어서, 킬레이트제는 에데트산 이나트륨; 에데트산 삼나트륨; 에데트산 사나트륨; 및 디에틸렌아민 펜타아세테이트로 구성된 그룹에서 선택되는 조성물.
18. 제 17항에 있어서, 에데트산 이나트륨 0.001 - 0.1 % (w/v)을 포함하는 조성물.
19. 제 1항의 조성물을 환자에게 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 안과 염증성 질환을 치료하는 방법.
20. a) 네파페낙 0.1 % (w/v);

    b) 카보머 0.5 % (w/v);

    c) 틸록사폴 0.01 % (w/v);

    d) 염화나트륨 0.4 % (w/v);

    e) 만니톨 2.4 % (w/v);

    f) 조성물이 7.3 - 7.7의 pH를 갖도록 하기에 충분한 양의 pH-조절제;

    g) 벤즈알코늄 클로라이드 0.005% (w/v);

    h) 에데트산 이나트륨 0.01 %; 및

    i) 정제수로 필수적으로 구성된 국소적으로 투여가능한 안과 조성물.