CN114272207B

CN114272207B - 一种纳米晶混悬滴眼液及其制备方法

Info

Publication number: CN114272207B
Application number: CN202210071075.3A
Authority: CN
Inventors: 李明丽; 仇凯; 邢晋华; 王利; 张丽
Original assignee: Shandong Nmk Pharmaceutical Research Institute Co ltd
Current assignee: Shandong Nmk Pharmaceutical Research Institute Co ltd
Priority date: 2022-01-21
Filing date: 2022-01-21
Publication date: 2023-04-11
Anticipated expiration: 2042-01-21
Also published as: CN114272207A

Abstract

本发明提供了一种纳米晶混悬滴眼液及其制备方法，属于滴眼液技术领域。本发明提供了一种纳米晶混悬滴眼液，包括奈帕芬胺纳米晶、卡波姆、泰洛沙泊、聚山梨酯、渗透压调节剂、氢氧化钠、螯合剂和水。本发明提供的混悬滴眼液中，奈帕芬胺晶体的粒径为纳米级，粒径小，易于身体对奈帕芬胺药物的吸收，加快药物起效速度，提高了奈帕芬胺的生物利用度；而且，还能够减少奈帕芬胺造成的颗粒感及异物感，患者用药体验更好。本发明采用聚山梨酯和泰洛沙泊复配作为润湿剂，使奈帕芬胺纳米晶在混悬滴眼液中分散更均匀，减缓了奈帕芬胺颗粒的聚集，增加了奈帕芬胺在混悬滴眼液中的稳定性。

Description

一种纳米晶混悬滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明涉及滴眼液技术领域，具体涉及一种纳米晶混悬滴眼液及其制备方法。

背景技术

奈帕芬胺作为新一代非甾体抗炎药，其化学结构有利于该药迅速穿透角膜并分布于其作用靶位，因而有助于降低药物在角膜表面的积聚，减少眼球表面并发症的发生。奈帕芬胺的药理是经眼部给药后，可迅速穿过角膜，并在眼组织水解酶的作用下转化为氨芬酸，它能迅速到达靶位点发挥作用。奈帕芬胺与传统非甾体抗炎药相比，具有渗透力强、靶向作用强、毒副作用小等优点。

例如中国专利CN106963730A公开了一种高稳定的奈帕芬胺眼用药物组合物，包括：0.09～0.11％(w/v)奈帕芬胺，0.4～0.6％(w/v)卡波姆，非离子性表面活性剂、张力调节剂，其量足以使组合物的渗透压质量摩尔浓度为250～350mOsm/kg，pH调节剂(组合物的为7.0～7.8)和水，其中组合物任选含有选自防腐剂和鳌合剂的成分。然而，上述奈帕芬胺眼用药物组合物的奈帕芬胺采用过筛处理，筛网目为300目，粒径相对较大，奈帕芬胺药物的吸收慢、起效慢，导致其生物利用度低。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种纳米晶混悬滴眼液及其制备方法，本发明提供的纳米晶混悬滴眼液中奈帕芬胺纳米晶的粒径小，奈帕芬胺药物的吸收以及起效快，生物利用度高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种纳米晶混悬滴眼液，包括以下质量份数的组分：奈帕芬胺纳米晶0.1份，卡波姆0.001～0.5份，泰洛沙泊0.001～0.05份，聚山梨酯0.001～0.05份，渗透压调节剂2.3～3.5份，螯合剂0.001～0.1份和水100份。

优选的，所述螯合剂包括乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四钠和五乙酸二亚乙胺中的一种或几种。

优选的，所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、甘露醇、硼酸和葡萄糖中的任意两种。

优选的，以质量份数计，所述纳米晶混悬滴眼液还包括防腐剂0.001～0.01份；

所述防腐剂包括苯扎氯铵、聚季铵盐-1和二氧化氯中的一种或几种。

优选的，所述纳米晶混悬滴眼液还包括pH调节剂，所述pH调节剂包括氢氧化钠和/或三乙醇胺。

优选的，所述纳米晶混悬滴眼液的pH值为6～8。

本发明提供了上述技术方案所述的纳米晶混悬滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将卡波姆、水、氢氧化钠、渗透压调节剂和螯合剂第一混合，得到卡波姆稳定溶液；

(2)将聚山梨酯、泰洛沙泊、奈帕芬胺和水第二混合后研磨，得到奈帕芬胺预混悬液；

(3)将所述奈帕芬胺预混悬液与卡波姆稳定溶液第三混合，得到纳米晶混悬滴眼液；

所述步骤(1)和步骤(2)没有时间先后顺序。

优选的，所述第一混合的温度为30～60℃；

所述第二混合的时间为15～70min；

所述第三混合的时间为5～30min。

优选的，所述研磨采用的研磨介质包括氧化锆，转速为100～3000rpm，时间为1～5h。

优选的，所述第三混合后还包括将所述第三混合得到的混悬液的pH值调节至6～8。

本发明提供了一种纳米晶混悬滴眼液，包括以下质量份数的组分：奈帕芬胺纳米晶0.1份，卡波姆0.001～0.5份，泰洛沙泊0.001～0.05份，聚山梨酯0.001～0.05份，渗透压调节剂2.3～3.5份，螯合剂0.001～0.1份和水100份。本发明提供的纳米晶混悬滴眼液中，奈帕芬胺晶体的粒径为纳米级，粒径小，易于身体对奈帕芬胺药物的吸收，加快药物起效速度，提高了奈帕芬胺的生物利用度；而且，还能够减少奈帕芬胺造成的颗粒感及异物感，患者用药体验更好。本发明采用聚山梨酯和泰洛沙泊复配作为润湿剂，使奈帕芬胺纳米晶在混悬滴眼液中分散更均匀，减缓了奈帕芬胺颗粒的聚集，增加了奈帕芬胺在混悬滴眼液中的稳定性。渗透压调节剂在滴眼液中是用来平衡渗透压。螯合剂是用来螯合金属离子。在上述组分的共同作用下，帕芬胺纳米晶混悬滴眼液的粒径小，奈帕芬胺药物的吸收以及起效快，生物利用度高，且稳定性高。如实施例测试结果所示，本发明提供的纳米晶混悬滴眼液的d(0.1)在115nm以下，d(0.5)在265m以下，d(0.9)在605nm以下；在室温条件下静置90天后，d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)分别仅仅增加了2～13nm、5～18nm和16～21nm，而采用泰洛沙泊作为润湿剂的纳米晶混悬滴眼液在室温条件下静置90天后d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)分别增加了20nm、30nm和63nm。说明，本发明制备的奈帕芬胺在混悬滴眼液的粒径小且均一性好，稳定性良好。

本发明提供了上述技术方案所述纳米晶混悬滴眼液的制备方法。本发明提供的制备方法，能制备得到纳米级滴眼液，操作简单，原料来源广，成本低，适宜规模化生产。

具体实施方式

在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。

以质量份数计，本发明提供的纳米晶混悬滴眼液包括奈帕芬胺纳米晶0.1份。在本发明中，所述奈帕芬胺纳米晶的粒径优选为30～300nm，更优选为30～50nm。

以所述奈帕芬胺纳米晶的质量份数计，本发明提供的纳米晶混悬滴眼液包括卡波姆0.001～0.5份，优选为0.01～0.45份，更优选为0.1～0.4份，进一步优选为0.15～0.35份，最优选为0.2～0.3份。在本发明中，所述卡波姆优选包括卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆954、卡波姆974、卡波姆974P和卡波姆980中的一种或几种，更优选包括卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆954、卡波姆974、卡波姆974P或卡波姆980。在本发明中，当所述卡波姆为两种以上的混合物时，本发明对于不同卡波姆的用量比没有特殊限定，任意比例均可。

以所述奈帕芬胺纳米晶的质量份数计，本发明提供的纳米晶混悬滴眼液包括泰洛沙伯0.001～0.05份，优选为0.005～0.045份，更优选为0.01～0.04份，进一步优选为0.015～0.035份，最优选为0.02～0.03份。在本发明中，所述泰洛沙泊为药用级泰洛沙泊。

以所述奈帕芬胺纳米晶的质量份数计，本发明提供的纳米晶混悬滴眼液包括聚山梨酯0.001～0.05份，优选为0.005～0.045份，更优选为0.01～0.04份，进一步优选为0.015～0.035份，最优选为0.02～0.03份。在本发明中，所述聚山梨酯优选包括20、聚山梨酯60和聚山梨酯80中的一种或几种。在本发明中，当所述聚山梨酯为两种以上的混合物时，本发明对于不同聚山梨酯的用量比没有特殊限定，任意比例均可。在本发明中，所述聚山梨酯为药用级聚山梨酯。

以所述奈帕芬胺纳米晶的质量份数计，本发明提供的纳米晶混悬滴眼液包括渗透压调节剂2.3～3.5份，优选为2.4～3.3份，更优选为2.5～3.2份，进一步优选为2.5～3份，最优选为2.6～2.8份。在本发明中，所述渗透压调节剂优选包括氯化钠、氯化钾、甘露醇、硼酸和葡萄糖中的任意两种，记为第一渗透压调节剂-第二渗透压调节剂混合透压调节剂，所述第一渗透压调节剂优选包括氯化钠或氯化钙，所述第二渗透压调节剂包括甘露醇、硼酸或葡萄糖，更优选为氯化钠-甘露醇混合透压调节剂或氯化钙葡萄糖混合透压调节剂，所述第一渗透压调节剂与第二渗透压调节剂的质量比优选为1：0.01～100，更优选为1：1～50，进一步优选为1：3～30，最优选为1：5～20。

以所述奈帕芬胺纳米晶的质量份数计，本发明提供的纳米晶混悬滴眼液包括螯合剂0.001～0.1份，优选为0.005～0.09份，更优选为0.01～0.08份，进一步优选为0.03～0.07份，最优选为0.05～0.06份。在本发明中，所述螯合剂优选包括乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四钠和五乙酸二亚乙胺中的一种或几种，更优选包括乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四钠或五乙酸二亚乙胺。在本发明中，当所述螯合剂为两种以上的混合物时，本发明对于不同螯合剂的用量比没有特殊限定，任意比例均可。

以所述奈帕芬胺纳米晶的质量份数计，本发明提供的纳米晶混悬滴眼液包括水。在本发明中，所述水优选为纯化水、蒸馏水和灭菌水中的一种或几种。

以所述奈帕芬胺纳米晶的质量份数计，本发明提供的纳米晶混悬滴眼液包括防腐剂0.001～0.01份，优选为0.005～0.09份，更优选为0.01～0.08份，进一步优选为0.03～0.07份，最优选为0.05～0.06份。在本发明中，所述防腐剂优选包括苯扎氯铵、聚季铵盐-1和二氧化氯中的一种或几种，，更优选包括苯扎氯铵、聚季铵盐-1或二氧化氯。在本发明中，当所述防腐剂为两种以上的混合物时，本发明对于不同防腐剂的用量比没有特殊限定，任意比例均可。

在本发明中，所述纳米晶混悬滴眼液优选还包括pH调节剂。本发明对于所述pH调节剂的用量没有特殊限定，能够将纳米晶混悬滴眼液的pH值控制为6～8即可。在本发明中，所述pH调节剂优选包括氢氧化钠和/或三乙醇胺。在本发明中，所述氢氧化钠优选以氢氧化钠水溶液形式使用，所述氢氧化钠水溶液的份数优选为0.1～1g/mL，更优选为0.1～5g/mL。在本发明中，所述三乙醇胺优选以三乙醇胺或三乙醇胺水溶液形式使用，所述三乙醇胺水溶液的浓度优选为0.5～2.0g/mL，更优选为1.0～1.5g/mL。在本发明中，当所述pH调节剂为两种以上的混合物时，本发明对于不同pH调节剂的用量比没有特殊限定，能够将纳米混悬滴眼液的pH值控制为6～8即可。

在本发明中，所述纳米晶混悬滴眼液的pH值优选为6～8，更优选为6.5～7.5，进一步优选为7～7.2。

本发明提供了上述技术方案所述的纳米晶混悬滴眼液的制备方法，包括以下步骤：

所述步骤(1)和步骤(2)没有时间先后顺序。

本发明将卡波姆、水、氢氧化钠、渗透压调节剂和螯合剂第一混合，得到卡波姆稳定溶液。

在本发明中，所述卡波姆和氢氧化钠的质量比优选为1：(0.002～5)：更优选为1：(0.1～5)：，进一步优选为1：(1～3)。

在本发明中，所述卡波姆与水的质量比优选为1：(30～1000)，更优选为1：(50～800)，进一步优选为1：(100～500)。

在本发明中，所述第一混合的温度优选为30～60℃，更优选为35～55℃，进一步优选为40～45℃，所述第一混合的方式优选为搅拌混合，所述搅拌混合的速度优选为100～1000rpm，更优选为300～800rpm，进一步优选为400～500rpm。在本发明的具体实施例中，所述混合优选为：在搅拌条件下，将卡波姆溶胀于水中，加入氢氧化钠进行中和，得到卡波姆溶液；将渗透压调节剂和螯合剂混合，在得到的混合液中加入所述卡波姆溶液混合。在本发明中，当所述纳米晶混悬滴眼液的组成还包括防腐剂时，所述防腐剂的加入时间优选与所述渗透压调节剂相同，即将渗透压调节剂、防腐剂和螯合剂混合。在本发明中，所述溶胀的时间优选为5～20h，更优选为10～15h。

本发明将聚山梨酯、泰洛沙泊、奈帕芬胺和水第二混合后研磨，得到奈帕芬胺预混悬液。

在本发明中，所述奈帕芬胺的粒径优选为30～200μm，更优选为30～50μm。

在本发明中，所述聚山梨酯与水的质量比优选为1：(300～10000)，更优选为1：(500～8000)，进一步优选为1：(1000～5000)。

在本发明中，所述奈帕芬胺与奈帕芬胺预混悬液的质量比优选为1：(300～1000)，更优选为1：(400～800)，进一步优选为1：(500～600)。

在本发明中，所述第二混合的温度优选为室温，所述第二混合的方式优选为搅拌混合，所述搅拌混合的速度优选为100～1000rpm，更优选为300～800rpm，进一步优选为400～500rpm；所述第二混合的时间优选为15～70min，更优选为20～60min，进一步优选为30～50min。

在本发明的具体实施例中，所述第二混合优选为：在搅拌条件下，将聚山梨酯、泰洛沙泊和水混合5～30min(更优选为10～20min)，得到的润湿分散液，将奈帕芬胺加入到所述润湿分散液中混合10～40min(更优选为20～30min)，得到奈帕芬胺润湿分散液。

在本发明中，所述研磨采用的研磨介质优选为氧化锆，所述研磨介质的粒径优选为0.1～1mm，更优选为0.3～0.5mm。在本发明中，所述第二混合得到的奈帕芬胺润湿分散液与研磨介质质量比优选1：5～10，更优选为1：6～9，进一步优选为1：7～8。在本发明中，所述研磨优选在球磨机中进行，所述研磨介质的填充体积为优选为球磨机容量的40～60％，更优选为45～55％，进一步优选为50％。在本发明中，所述研磨的转速优选为100～3000rpm，更优选为500～2500rpm，进一步优选为1000～2000rpm，所述研磨的时间优选为1～5h，更优选为1.5～4.5h，进一步优选为2～4h。

得到所述奈帕芬胺预混悬液与卡波姆稳定溶液后，本发明将所述奈帕芬胺预混悬液与卡波姆稳定溶液第三混合，得到纳米晶混悬滴眼液。

在本发明中，所述奈帕芬胺预混悬液与卡波姆稳定溶液的质量比优选为1：(1～10)，更优选为1：(1～5)，进一步优选为1：(1～2)。

在本发明中，所述第三混合的温度优选为室温，所述第三混合的方式优选为搅拌混合，所述搅拌混合的速度优选为100～1000rpm，更优选为300～800rpm，进一步优选为400～500rpm；所述第三混合的时间优选为5～30min，更优选为10～25min，进一步优选为15～20min。

所述第三混合后，本发明优选还包括将所述第三混合后还包括将所述第三混合得到的混悬液的pH值调节至6～8，得到纳米晶混悬滴眼液。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

将0.5g卡波姆940置于50g纯化水中，在200rpm搅拌条件下升温到40℃使卡波姆940充分溶胀开，溶胀总时间为10h，加入0.5g氢氧化钠进行中和，得到卡波姆溶液；将0.4g氯化钠、2.0g甘露醇、0.01g苯扎氯铵和0.01g乙二胺四乙酸二钠在200rpm搅拌下加入到卡波姆溶液中，得到卡波姆稳定溶液，其中搅拌速度为200rpm。

将0.02g聚山梨酯40和0.01g泰洛沙泊加入到50g纯化水中，搅拌30min，得到润湿分散液。将0.1g奈帕芬胺原料药在300rpm搅拌下加入到润湿分散液中，搅拌10min，将得到的奈帕芬胺润湿分散液转移至研磨罐中，以直径为0.4mm的氧化锆研磨珠为研磨介质，在1500rpm条件下研磨2h后，取出所得研磨液，得到奈帕芬胺预混悬液；其中，奈帕芬胺润湿分散液与氧化锆得质量比为1:5，氧化锆的填充体积分数为50％。

向奈帕芬胺预混悬液中加入卡波姆稳定溶液，搅拌30min，加入0.1g/mL氢氧化钠溶液调节pH值到7.2，得到纳米晶混悬滴眼液。

实施例2

将0.35g卡波姆980置于50g纯化水中，在100rpm条件下升温到40℃使卡波姆980充分溶胀开，溶胀总时间为10h，加入0.4g氢氧化钠进行中和，得到卡波姆溶液；将0.4g氯化钙、2.4g葡萄糖、0.02g苯扎氯铵和0.01g乙二胺四乙酸二钠在100rpm搅拌下加入到卡波姆溶液中，得到卡波姆稳定溶液。

将0.05g聚山梨酯60和0.01g泰洛沙泊加入到50g纯化水中，搅拌30min，得到润湿分散液。将0.1g奈帕芬胺原料药在400rpm搅拌下加入到润湿分散液中，搅拌10min，将得到的奈帕芬胺润湿分散液转移至研磨罐中，以直径为0.2mm的氧化锆研磨珠为研磨介质，在1750rpm条件下研磨3h后，取出所得研磨液，得到奈帕芬胺预混悬液；其中，奈帕芬胺润湿分散液与氧化锆得质量比为1:5，氧化锆的填充体积分数为50％。

向奈帕芬胺预混悬液中加入卡波姆稳定溶液，搅拌30min，加入0.5g/mL氢氧化钠溶液调节pH值到7.8，得到纳米晶混悬滴眼液。

实施例3

将0.15g卡波姆974置于50g纯化水中，在300rpm条件下升温到50℃使卡波姆974充分溶胀开，溶胀总时间为10h，加入0.2g氢氧化钠进行中和，得到卡波姆溶液；将0.3g氯化钠、2.0g甘露醇、0.02g二氧化氯和0.01g乙二胺四乙酸二钠在300rpm搅拌下加入到卡波姆溶液中，得到卡波姆稳定溶液。

将0.01g聚山梨酯60和0.05g泰洛沙泊加入到50g纯化水中，搅拌30min，得到润湿分散液。将0.1g奈帕芬胺原料药在100rpm搅拌下加入到润湿分散液中，搅拌10min，将得到的奈帕芬胺润湿分散液转移至研磨罐中，以直径为0.6mm的氧化锆研磨珠为研磨介质，在1200rpm条件下研磨1.5h后，取出所得研磨液，得到奈帕芬胺预混悬液；其中，奈帕芬胺润湿分散液与氧化锆得质量比为1:5，氧化锆的填充体积分数为50％。

向奈帕芬胺预混悬液中加入卡波姆稳定溶液，搅拌30min，加入0.2g/mL氢氧化钠溶液调节pH值到6.6，得到纳米晶混悬滴眼液。

实施例4

将0.1g卡波姆974置于50g纯化水中溶胀，在500rpm条件下升温到50℃使卡波姆974充分溶胀开，溶胀总时间为10h，加入0.15g氢氧化钠进行中和，得到卡波姆溶液；将0.1g氯化钠、1.8g甘露醇、0.01g苯扎氯铵和0.03g乙二胺四乙酸二钠在500rpm搅拌下加入到卡波姆溶液中，得到卡波姆稳定溶液。

将0.02g聚山梨酯80和0.02g泰洛沙泊加入到50g纯化水中，搅拌30min，得到润湿分散液。将0.1g奈帕芬胺原料药在300rpm搅拌下加入到润湿分散液中，搅拌10min，将得到的奈帕芬胺润湿分散液转移至研磨罐中，以直径为0.8mm的氧化锆研磨珠为研磨介质，在2000rpm条件下研磨2h后，取出所得研磨液，得到奈帕芬胺预混悬液；其中，奈帕芬胺润湿分散液与氧化锆得质量比为1:5，氧化锆的填充体积分数为50％。

向奈帕芬胺预混悬液中加入卡波姆稳定溶液，搅拌30min，加入0.3g/mL氢氧化钠溶液调节pH值到7.4，得到纳米晶混悬滴眼液。

实施例5

将0.4g卡波姆980置于50g纯化水中溶胀，在300rpm条件下升温到50℃使卡波姆980充分溶胀开，溶胀总时间为10h，加入0.4g氢氧化钠进行中和，得到卡波姆溶液；将0.1g氯化钠、1.8g甘露醇、0.01g苯扎氯铵和0.03g乙二胺四乙酸二钠在300rpm搅拌下加入到卡波姆溶液中，得到卡波姆稳定溶液。

将0.01g聚山梨酯80和0.02g泰洛沙泊加入到50g纯化水中，搅拌30min，得到润湿分散液。将0.1g奈帕芬胺原料药在400rpm搅拌下加入到润湿分散液中，搅拌10min，将得到的奈帕芬胺润湿分散液转移至研磨罐中，以直径为0.4mm的氧化锆研磨珠为研磨介质，在1500rpm条件下研磨2h后，取出所得研磨液，得到奈帕芬胺预混悬液；其中，奈帕芬胺润湿分散液与氧化锆得质量比为1:5，氧化锆的填充体积分数为50％。

向奈帕芬胺预混悬液中加入卡波姆稳定溶液，搅拌20min，加入0.4g/mL氢氧化钠溶液调节pH值到7.2，得到纳米晶混悬滴眼液。

对比例1

按照实施例4的制备方法制备纳米晶混悬滴眼液，与实施例4的区别仅在于未研磨。

对比例2

按照实施例4的制备方法制备纳米晶混悬滴眼液，与实施例4的区别仅在于将0.05g聚山梨酯60和0.01g泰洛沙泊替换为0.06g泰洛沙泊。

测试例

将实施例1～5制备的纳米晶混悬滴眼液进行混悬液粒径分布和混悬液稳定性测试

粒径分布采用激光粒度仪测定，测试结果如表1所示。

表1不同实施例下的粒径测试结果

由表1可知，经过研磨工艺处理制备的纳米晶混悬滴眼液的d(0.1)在115nm以下，d(0.5)在265nm以下，d(0.9)在605nm以下，而未经过研磨处理制备的混悬滴眼液的d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)分别为154±0.47、351±1.7和809±4.9nm。说明，本发明采用研磨工艺制备，奈帕芬胺的粒径小且分布更均一。

将实施例1～5和对比例1制备的纳米晶混悬滴眼液置于西林瓶中密封，室温条件下静置90天。分别于0天、15天、30天和90天测定其粒度分布，考察混悬滴眼液的短期稳定性。每次测样前先观察混悬液是否有聚集现象，若底部有少量聚集，用力摇晃后观察其是否能恢复最初的混悬液状态，若能回复，则用激光粒度仪进行粒度检测，若很难恢复至最初混悬液滴眼状态，则说明混悬滴眼液稳定性极差，无需进行粒度检测。检测结果如表2～表6所示。

表2实施例1制备的纳米晶混悬滴眼液的稳定性粒径测试结果

表3实施例2制备的纳米晶混悬滴眼液的稳定性粒径测试结果

表4实施例3制备的纳米晶混悬滴眼液的稳定性粒径测试结果

表5实施例4制备的纳米晶混悬滴眼液的稳定性粒径测试结果

表6实施例5制备的纳米晶混悬滴眼液的稳定性粒径测试结果

表7对比例1制备的纳米晶混悬滴眼液的稳定性粒径测试结果

表8对比例2制备的纳米晶混悬滴眼液的稳定性粒径测试结果

由表2～表8可得，本发明实施例制备的纳米晶混悬滴眼液在室温下放置3个月后，粒度略有增大，但并没有沉淀析出，表明，本发明制备的纳米晶混悬滴眼液稳定性良好。采用复配润湿剂制备的纳米晶混悬滴眼液的稳定性要比单一润湿剂制备的混悬滴眼液稳定性更好。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。