PT1732916E - Processo para a preparação de alcoxicarbonilmetoxi ciclopentanos. - Google Patents
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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ALCOXICARBONILMETOXI- CICLOPENTANOS" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de alcoxicarbonilmetoxiciclopentanos que são intermediários úteis na preparação de triazolo[4,5-d]pirimidinociclopentanos farmaceuticamente activos. 0 composto [lS-(la,2a,3p(lS*,2R*),5β)]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio) -3H-1,2, 3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol (Composto A), e compostos semelhantes, são divulgados nos documentos WO 00/34283 e WO 99/05143. Estes compostos são divulgados como antagonistas do receptor P2T (que é agora frequentemente referido como P2Y12) - Os referidos antagonistas podem ser utilizados como, inter alia, inibidores de activação, agregação ou desgranulação de plaquetas.
Os compostos de fórmula (1) (ver a seguir) são úteis na preparação do Composto A (ver exemplo 1 do documento WO 01/92263) . A preparação de um composto de fórmula (I) é divulgada no exemplo 1 do documento WO 01/92263 e nesse exemplo o processo foi realizado a 0 °C. Constatou-se que quando se procede ao aumento de escala no processo do exemplo 1 do documento WO 01/92263 (digamos, superior a uma escala de 0,2 mole) e mantendo a temperatura a 0 °C, as reacções secundárias concorrentes conduziram a um aumento significativo no nivel de impurezas, a um aumento na necessidade de reagente e 1 a uma consequente redução na percentagem de rendimento do composto de fórmula (I) . Isto é claramente um problema uma vez que torna o processo mais dispendioso e menos eficiente. Constatou-se agora, inesperadamente, que quando o processo é realizado numa escala de 0,2 moles ou mais, a utilização de uma temperatura inferior permite que o composto de fórmula (I) seja produzido com bom rendimento e minimiza os produtos das reacções secundárias indesejadas. A presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I):
(D em que R1 é alquiloCi-6,· R2 e R3 são, independentemente, alquiloCi-6,· e R4 é alquiloCi-6 (tal como terc-butilo) ou benzilo (em que o anel fenilo do benzilo está opcionalmente substituído por nitro, S (0) 2 (alquiloCi-4) , ciano, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, C (0) (alquiloCi-4) , N (alquiloCi-6) 2, CF3 ou 0CF3) ; o processo compreendendo a reacção de um composto de fórmula (II):
H
(II) em que R2, R3 e R4 são como definidos acima, com uma base adequada; e a reacção do produto assim formado com R10C(0)CH2X, em que R1 é como definido acima e X é cloro, bromo ou iodo; em 2 que o processo é realizado num solvente adequado a uma temperatura na gama de -40 °C a -5 °C; e em que pelo menos 0,2 moles do composto de fórmula (II) são utilizados no processo.
Os grupos alquilo e unidades são de cadeia linear ou ramificada e compreendem, por exemplo, 1 a 6 (tal como 1 a 4) átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo são metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo ou terc-butilo.
Num aspecto particular, a presente invenção proporciona um processo em que R1 é alquiloCi-4 (por exemplo, etilo) .
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um processo em que R2 e R3 são, independentemente, alquiloCi-4; por exemplo, R2 e R3 são ambos metilo.
Ainda noutro aspecto da invenção, R4 é benzilo (em que o anel fenilo do benzilo está opcionalmente substituído por alquiloCi-4) ; por exemplo, R4 é benzilo não substituído.
Ainda num outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo em que X é bromo.
As bases adequadas incluem um alcóxidoCi_6 de metal alcalino (por exemplo, terc-butóxido de potássio).
Noutro aspecto da invenção, a razão molar de base adequada :R102CCH2X: composto de fórmula (II) é (1 a 1,3):(1 a 1,3):1, por exemplo (1,1 a 1,3):(1,1 a 1,3):1, tal como cerca de 1,2:1,2:1. 3
Os solventes adequados incluem éteres cíclicos e alifáticos (tais como tetra-hidrofurano, éter dietílico, éter di-íso-propílico ou éter metil-terc-butílico) e solventes aromáticos (tais como benzeno, tolueno ou um xileno) . 0 solvente pode ser uma mistura de dois ou mais solventes (por exemplo, uma mistura de um éter e um solvente aromático, como exemplificado acima). Noutro aspecto, a invenção proporciona um processo em que um éter, como exemplificado acima, é utilizado como solvente.
Ainda noutro aspecto da invenção, a temperatura está na gama de -30 °C a -10 °C, por exemplo, -25 °C a -15 °C.
Noutro aspecto, o processo da presente invenção compreende a adição de uma solução de base adequada a uma solução de um composto de fórmula (II) a -15 a -25 °C e, em seguida, a adição, a esta mistura, de uma solução de R10C(0)CH2X a -15 até -25 °C, sendo utilizado um éter adequado como solvente.
Um composto de fórmula (II) pode ser preparado por um método, ou um método análogo a um método, divulgado na literatura (por exemplo, documento WO 01/92263). O seguinte Exemplo ilustra a invenção. 4 EXEMPLO 1
Este Exemplo ilustra um processo para a preparação de ácido [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[2,2-dimetil-6-((etoxicarbonil)metoxi)-tetra-hidro-4H-ciclopenta-l,3-dioxol-4-il]-carbâmico, éster fenilmetílico.
Uma solução (Solução A) de ácido [3aS-(3aa,4α,6a,6aa)ΙΕ tetra-hidro-6-hidroxi-2 , 2-dimetil-4H-ciclopenta-l,3-dioxol-4-il]-carbâmico, éster fenilmetílico (80 g, 260 mmol) em THF (160 mL) , sob uma atmosfera de azoto, foi arrefecida até -22 °C. Uma solução de terc-butóxido de potássio (36,1 g, 312 mmol) em THF foi preparada e adicionada, durante um período de 30 minutos, à Solução A arrefecida, mantendo a temperatura reaccional a cerca de -20 °C. Isto proporcionou uma mistura reaccional.
Uma solução pré-preparada de brometoacetato de etilo (53,2 g, 312 mmol) em THF foi então adicionada à mistura reaccional durante um período de 30 minutos, enquanto se mantinha a temperatura de reacção a cerca de -20 °C. A mistura resultante foi agitada durante aproximadamente uma hora a -22 °C. A análise por HPLC mostrou que houve uma conversão de 98% no produto desejado. A tabela a seguir mostra as variações neste processo. 5
Ex Razões molares de reagentes para (II) Adição de t-BuOK Adição de EtBrAc Tempo de espera (min.) Tempo Temp. Tempo Temp. t-BuOK EtBrAc (min.) (°C) (min.) (°C) 2 1,40 1,46 13 -20 34 -20 23 3 1,15 LO \—1 \—1 22 -22 42 -22 20 4 1,20 1,20 30 -20 45 -20 15 5 1,10 1,10 20 -30 30 -30 20 6 1,20 1,20 20 -22 30 -22 20 7 1,10 1,10 20 -10 30 -10 20 8* 1,20 1,20 20 -22 30 -22 20 9 1,20 1,20 30 -22 180 -22 150 10 1,20 1,20 25 -21 45 -21 10 11 1,20 1,20 30 -22 40 -20 10 12 1,2 1,2 13 -23/-28 10 -22/-28 30 13 LO \—1 \—1 1,15 12 -20/-22 15 -19/-24 30 Εχ = número do Exemplo (II) = Ácido [3aS-(3aa,4α,6a,6aa)]-[tetra-hidro-6-hidroxi-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]-carbâmico, éster fenilmetílico t-BuOK = terc-butóxido de potássio EtBrAc = bromoacetato de etilo * = A solução de THF do composto de fórmula (II) e a de terc-butóxido de potássio foram filtradas antes da utilização
Lisboa, 5 de Setembro de 2007 6
Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I): R1—0(I)0 R2 em que R1 é alquiloCi_6; R2 e R3 são, independentemente, alquiloCi-6; e R4 é alquiloCi-6 ou benzilo (em que o anel fenilo do benzilo está opcionalmente substituído por nitro, S (0) 2 (alquiloCi-4) , ciano, alquiloC4-4, alcoxiloC4-4, C (0) (alquiloCi-4) , N (alquiloCi-e) 2, CF3 ou 0CF3) ; o processo compreendendo a reacção de um composto de fórmula (II): HOO. R4 OR2(II) em que R2, R3 e R4 são como definidos acima, com uma base adequada; e a reacção do produto assim formado com R10C(0)CH2X, em que R1 é como definido acima e X é cloro, bromo ou iodo; em que o processo é realizado num solvente adequado a uma temperatura na gama de -40 °C a -5 °C; e em que pelo menos 0,2 moles do composto de fórmula (II) são utilizados no processo. 1 1 2
- 2. Processo como reivindicado na reivindicação 1, em que R, R e R3 são independentemente seleccionados de alquiloCi-4-
- 3. Processo como reivindicado na reivindicação 1 ou 2, em que R1 é etilo.
- 4. Processo como reivindicado na reivindicação 1, 2 ou 3, em que R2 e R3 são metilo.
- 5. Processo como reivindicado na reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que R4 é benzilo opcionalmente substituído por alquiloCi-4.
- 6. Processo como reivindicado na reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, em que R4 é benzilo não substituído.
- 7. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que X é bromo.
- 8. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a base é um alcóxidoCi-6 de metal alcalino.
- 9. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a base é terc-butóxido de pOtássiO.
- 10. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a razão molar de base adequada :R102CCH2X: composto de fórmula (II) é (1 a 1,3):(1 a 1,3) : 1. 2
- 11. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que a razão molar de base adequada :R102CCH2X: composto de fórmula (II) é (1,1 a 1,3) : (1,1 a 1,3) :1.
- 12. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que a razão molar de base adequada:R102CCH2X:composto de fórmula (II) é 1,2:1,2:1.
- 13. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que o solvente é seleccionado de um éter cíclico, um éter alifático e um solvente aromático.
- 14. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o solvente é seleccionado de tetra-hidrofurano, éter dietílico, éter di-íso-propílico, éter metil-terc-butílico, benzeno, tolueno e xileno; e uma mistura de dois ou mais dos referidos solventes.
- 15. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que o solvente é tetra-hidrofurano.
- 16. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que a temperatura está na gama de -30 °C a -10 °C.
- 17. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que a temperatura está na gama de -25 °C a -15 °C. Lisboa, 5 de Setembro de 2007 3
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