CN1938290A - 化学方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备化合物式(I)的方法：其中R1是C1－6烷基；R2和R3独立地是C1－6烷基；和R4是C1－6烷基或苯甲基(其中苯甲基的苯环任选下列取代基取代：硝基、S(O) 2 (C1－4烷基)、氰基、C1－4烷基、C1－4烷氧基、C(O)(C1－4烷基)、N(C1－6烷基) 2、CF3或OCF3)；该方法包含化合物式(II)：其中R2、R3和R4是如上所确定的，和适宜的碱发生发应；且与产物反应形成R1OC(O)CH2X，其中R1是如上所确定的和X是氯、溴或碘；其中该方法在适宜的溶剂中在－40℃～－5℃温度范围内操作；并且其中该方法使用至少0.2摩尔化合物式(II)。
Description
本发明与烷氧基羰基甲氧基环戊烷的制备方法有关，该化合物是制备药学活性的三唑并[4，5-d]嘧啶环戊烷的有用中间体。
化合物[1S-(1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β)]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)-环丙基]氨基]-5-(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1，2-二醇(化合物A)，和相似的这类化合物，在WO00/34283和WO99/05143中公开。这些化合物作为P2T(现在通常是指P2Y12)受体拮抗剂被公开。这类化合物能用作，尤其是，血小板激活、聚集或脱粒的抑制剂。
化合物式(I)(见下)在化合物A的制备中是有用的(见WO01/92263的实施例1)。化合物式(I)的制备在WO01/92263的实施例1中公开，在该实施例中过程在0℃操作。实践证明，当WO01/92263实施例1的方法按比例放大(即多于0.2摩尔比)和保持温度在0℃时，竞争性的副反应导致杂质水平明显增加，反应物的需要量增加，和化合物式(I)的百分产率降低。这是一个很明显的问题，它使方法的花费更多和效率更低。现在，我们意外地发现当方法在0.2摩尔比或以上操作时，使用更低的温度使化合物式(I)有好的产率和不必要的副反应的产物降到最低。
本发明提供一种化合物式(I)的制备方法：
其中R1是C1-6烷基；R2和R3独立地是C1-6烷基；和R4是C1-6烷基(如叔丁基)或苯甲基(其中苯甲基的苯环任选下列取代基取代：硝基、S(O)2(C1-4烷基)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)(C1-4烷基)、N(C1-6烷基)2、CF3或OCF3)；该方法包含化合物式(II)：
其中R2、R3和R4是如上所确定的，和适宜的碱发生发应；且与产物反应形成R1OC(O)CH2X，其中R1是如上所确定的和X是氯、溴或碘；其中该方法在适宜的溶剂中在-40℃～-5℃温度范围内操作；并且其中该方法使用至少0.2摩尔化合物式(II)。
烷基基团和部分是支链或支链和包含，例如，1-6(如1-4)个碳原子。烷基基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
特别的一方面，本发明提供一种方法，其中R1是C1-4烷基(例如乙基)。
另一方面，本发明提供一种方法，其中R2和R3独立地是C1-4烷基；例如R2和R3都是甲基。
本发明的另一方面，R4是苯甲基(其中苯甲基的苯环任选C1-4烷基取代)；例如R4是未被取代的苯甲基。
还有一方面，本发明提供一种方法，其中X是溴。
适宜的碱包括碱金属的C1-6醇盐(例如叔丁醇钾)。
本发明的另一方面，适宜碱：R1O2CCH2X：化合物式(II)的摩尔比是(1-1.3)∶(1-1.3)∶1，例如(1.1-1.3)∶(1.1-1.3)∶1，如约1.2∶1.2∶1。
适宜的溶剂包括环状的和脂肪族的醚(如四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚或甲基-叔丁基醚)和芳香溶剂(如苯、甲苯或二甲苯)。溶剂可能是两种或多种溶剂的混合物(例如一个醚和一个芳香溶剂的混合物，如上所举的实例)。另一方面，本发明提供一种方法，其中醚，如上所举的实例，被用作溶剂。
本发明的另一方面，温度在-30℃～-10℃范围内，例如-25℃～-15℃。
另一方面，本发明的方法包含在-15℃～-25℃下将适宜的碱溶液加入化合物式(II)的溶液中，然后在-15～-25℃下加入R1OC(O)CH2X、作为溶剂的一种适宜醚的混合物中。
化合物式(II)可能通过一种在文献中公开(例如WO01/92263)的方法或与该方法类似的方法制备。
下面的实施例举例说明了本发明。
实施例1
本实施例举例说明了一种方法，该方法用于制备[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-[2，2-二甲基-6-((乙氧基羰基)甲氧基)-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧代-4-基]-氨基甲酸，苯甲醚。
[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-[四氢-6-羟基-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-二氧代-4-基]-氨基甲酸，苯甲醚(80g，260mmol)的THF(160ml)溶液(溶液A)，在氮气下，冷却至-22℃。配制叔丁醇钾(36.1g，312mmol)的THF溶液，加入冷却的溶液A中，历经30分钟，而维持反应温度在约-20℃。将这作为反应混合物。
然后将预先配制的溴乙酸乙酯(52.3g，312mmol)的THF溶液加入反应混合物中历经30分钟，而维持反应温度在约-20℃。所得混合物在-22℃搅拌约1小时。HPLC分析显示有98％转化为所需要的产物。
下表列举了本方法的变化。
| Ex | 反应物与(II)的摩尔比 | 加入t-BuOK | 加入EtBrAc | 持续时间(min) | |||
| t-BuOK | EtBrAc | 时间(min) | 温度(℃) | 时间(min) | 温度(℃) | ||
| 2 | 1.40 | 1.46 | 13 | -20 | 34 | -20 | 23 |
| 3 | 1.15 | 1.15 | 22 | -22 | 42 | -22 | 20 |
| 4 | 1.20 | 1.20 | 30 | -20 | 45 | -20 | 15 |
| 5 | 1.10 | 1.10 | 20 | -30 | 30 | -30 | 20 |
| 6 | 1.20 | 1.20 | 20 | -22 | 30 | -22 | 20 |
| 7 | 1.10 | 1.10 | 20 | -10 | 30 | -10 | 20 |
| 8 | 1.20 | 1.20 | 20 | -22 | 30 | -22 | 20 |
| 9 | 1.20 | 1.20 | 30 | -22 | 180 | -22 | 150 |
| 10 | 1.20 | 1.20 | 25 | -21 | 45 | -21 | 10 |
| 11 | 1.20 | 1.20 | 30 | -22 | 40 | -20 | 10 |
| 12 | 1.2 | 1.2 | 13 | -23/-28 | 10 | -22/-28 | 30 |
| 13 | 1.15 | 1.15 | 12 | -20/-22 | 15 | -19/-24 | 30 |
Ex＝样品编号
(II)＝[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-[四氢-6-羟基-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-二氧代-4-基]-氨基甲酸，苯甲醚
t-BuOK＝叔丁醇钾
EtBrAc＝溴乙酸乙酯
*＝化合物式(II)和叔丁醇钾的THF溶液在使用前均过滤
Claims (17)
1. 一种制备化合物式(I)的方法：
其中R1是C1-6烷基；R2和R3独立地是C1-6烷基；和R4是C1-6烷基或苯甲基(其中苯甲基的苯环任选下列取代基取代：硝基、S(O)2(C1-4烷基)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)(C1-4烷基)、N(C1-6烷基)2、CF3或OCF3)；该方法包含化合物式(II)：
其中R2、R3和R4是如上所确定的，和适宜的碱发生发应；且与产物反应形成R1OC(O)CH2X，其中R1是如上所确定的和X是氯、溴或碘；其中该方法在适宜的溶剂中在-40℃～-5℃温度范围内操作；并且其中该方法使用至少0.2摩尔化合物式(II)。
2.如权利要求1的方法，其中R1、R2和R3独立地选自C1-4烷基。
3.如权利要求1或2的方法，其中R1是乙基。
4.如权利要求1、2或3的方法，其中R2和R3是甲基。
5.如权利要求1、2、3或4的方法，其中R4是任选C1-4烷基取代的苯甲基。
6.如权利要求1、2、3、4或5的方法，其中R4是未被取代的苯甲基。
7.如权利要求1-6中任意一项的方法，其中X是溴。
8.如权利要求1-7中任意一项的方法，其中碱是一个碱金属的C1-6醇盐。
9.如权利要求1-8中任意一项的方法，其中碱是叔丁醇钾。
10.如权利要求1-9中任意一项的方法，其中适宜碱∶R1O2CCH2X∶化合物式(II)的摩尔比是(1-1.3)∶(1-1.3)∶1。
11.如权利要求1-10中任意一项的方法，其中适宜碱∶R1O2CCH2X∶化合物式(II)的摩尔比是(1.1-1.3)∶(1.1-1.3)∶1。
12.如权利要求1-11中任意一项的方法，其中适宜碱∶R1O2CCH2X∶化合物式(II)的摩尔比是1.2∶1.2∶1。
13.如权利要求1-12中任意一项的方法，其中溶剂选自环醚、脂肪醚和芳香溶剂。
14.如权利要求1-13中任意一项的方法，其中溶剂选自四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、苯、甲苯和二甲苯；和两个或多个所说的溶剂的混合物。
15.如权利要求1-14中任意一项的方法，其中溶剂是四氢呋喃。
16.如权利要求1-15中任意一项的方法，其中温度在-30℃～-10℃范围内。
17.如权利要求1-16中任意一项的方法，其中温度在-25℃～-15℃范围内。
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