DE602005001704T2 - Verfahren zur herstellung von alkoxycarbonylmethoxy-cyclopentanen - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkoxycarbonylmethoxycyclopentanen, die wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Triazolo[4,5-d]pyrimidincyclopentanen sind.
• In WO 00/34283 und WO 99/05143 werden die Verbindung [1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β)]-3-[7-[2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-1,2-diol (Verbindung A) und ähnliche derartige Verbindungen beschrieben. Diese Verbindungen werden als Antagonisten des P_2T-Rezeptors (der nunmehr üblicherweise als P₂Y₁₂-Rezeptor bezeichnet wird) beschrieben. Derartige Antagonisten können u.a. als Inhibitoren der Thrombozytenaktivierung, -aggregation oder -degranulation verwendet werden.
• Verbindungen der Formel (1) (siehe unten) eignen sich zur Verwendung bei der Herstellung von Verbindung A (siehe Beispiel 1 der WO 01/92263 ). In Beispiel 1 der WO 01/92263 wird die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) beschrieben, wobei das Verfahren bei 0°C durchgeführt wurde. Es wurde gefunden, daß bei Maßstabsvergrößerung des Verfahrens gemäß Beispiel 1 der WO 01/92263 (etwa auf einen Maßstab von mehr als 0,2 mol) und Halten der Temperatur bei 0°C konkurrierende Nebenreaktionen zu einer beträchtlichen Erhöhung des Verunreinigungsgehalts, einer Erhöhung des Reagentienbedarfs und einer sich daraus ergebenden Verringerung der prozentualen Ausbeute an Verbindung der Formel (I) führen. Dies stellt eindeutig ein Problem dar, da es das Verfahren teurer und weniger effizient macht. Es wurde nun unerwarteter Weise gefunden, daß bei der Durchführung des Verfahrens in einem Maßstab von 0,2 mol oder mehr durch Verwendung einer niedrigeren Temperatur die Verbindung der Formel (I) in guter Ausbeute hergestellt werden kann und die Produkte der unerwünschten Nebenreaktionen auf ein Minimum beschränkt werden können.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):

  

  worin R¹ für C_1-6-Alkyl steht; R² und R³ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl stehen und R⁴ für C_1-6-Alkyl (wie tert-Butyl) oder Benzyl steht (wobei der Phenylring des Benzyls gegebenenfalls durch Nitro, S(O)₂(C_1-4-Alkyl), Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)(C_1-4-Alkyl), N(C_1-6-Alkyl)₂, CF₃ oder OCF₃ substituiert ist); bei dem man eine Verbindung der Formel (II):

  

  worin R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer geeigneten Base umsetzt und das so gebildete Produkt mit R¹OC(O)CH₂X, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Iod steht, umsetzt, wobei man das Verfahren in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von –40°C bis –5°C durchführt und bei dem Verfahren mindestens 0,2 mol der Verbindung der Formel (II) verwendet.
• Alkylgruppen und -teile sind gerad- oder verzweigtkettig und enthalten beispielsweise 1 bis 6 (wie 1 bis 4) Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder tert-Butyl.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in einem speziellen Aspekt ein Verfahren, bei dem R¹ C_1-4-Alkyl (zum Beispiel Ethyl) ist.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in einem anderen Aspekt ein Verfahren, bei dem R² und R³ unabhängig voneinander für C_1-4-Alkyl stehen; beispielsweise stehen R² und R³ beide für Methyl.
• In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht R⁴ für Benzyl (wobei der Phenylring des Benzyls gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl substituiert ist); beispielsweise steht R⁴ für unsubstituiertes Benzyl.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in noch einem weiteren Aspekt ein Verfahren, bei dem X für Brom steht.
• Als Base eignet sich u.a. ein Alkalimetal-C_1-6-alkoxid (beispielsweise Kalium-tert-butoxid).
• In einem anderen Aspekt der Erfindung beträgt das Molverhältnis von geeigneter Base:R¹O₂CCH₂X: Verbindung der Formel (II) (1 bis 1,3):(1 bis 1,3):1, beispielsweise (1,1 bis 1,3):(1,1 bis 1,3):1, wie etwa 1,2:1,2:1.
• Als Lösungsmittel eignen sich u.a. cyclische und aliphatische Ether (wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether oder Methyl-tert-butylether) und aromatische Lösungsmittel (wie Benzol, Toluol oder ein Xylol). Bei dem Lösungsmittel kann es sich um eine Mischung von zwei oder mehr Lösungsmitteln handeln (beispielsweise eine Mischung aus einem Ether und einem aromatischen Lösungsmittel, wie oben beispielhaft aufgeführt). Gegenstand der Erfindung ist in einem anderen Aspekt ein Verfahren, bei dem als Lösungsmittel ein Ether, wie oben beispielhaft aufgeführt, verwendet wird.
• In noch einem anderen Aspekt der Erfindung liegt die Temperatur im Bereich von –30°C bis –10°C, beispielsweise –25°C bis –15°C.
• In einem weiteren Aspekt geht man bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung so vor, daß man eine Lösung einer geeigneten Base bei –15 bis –25°C zu einer Lösung einer Verbindung der Formel (II) gibt und dann zu dieser Mischung bei –15 bis –25°C eine Lösung von R¹OC(O)CH₂X gibt, wobei man als Lösungsmittel einen geeigneten Ether verwendet.
• Eine Verbindung der Formel (II) kann nach einer in der Literatur (beispielsweise WO 01/92263 ) beschriebenen Methode oder in Anlehnung daran hergestellt werden.
• Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
• BEISPIEL 1
• Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung von [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[2,2-Dimethyl-6-((ethoxycarbonyl)methoxy)tetrahydro-4H-cyclopenta-1,3-dioxo1-4-yl]carbamidsäurephenylmethylester.
• 
• Eine Lösung (Lösung A) von [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[Tetrahydro-6-hydroxy-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]-carbamidsäurephenylmethylester (80 g, 260 mmol) in THF (160 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre auf –22°C abgekühlt. Eine Lösung von Kalium-tert-butoxid (36,1 g, 312 mmol) in THF wurde hergestellt und über einen Zeitraum von 30 Minuten zu der gekühlten Lösung A gegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei etwa –20°C gehalten wurde. Dies ergab eine Reaktionsmischung.
• Dann wurde eine vorher hergestellte Lösung von Bromessigsäureethylester (53,2 g, 312 mmol) in THF über einen Zeitraum von 30 Minuten zu der Reaktionsmischung gegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei etwa –20°C gehalten wurde. Die erhaltene Mischung wurde etwa eine Stunde bei –22°C gerührt. Die HPLC-Analyse zeigte, daß der Umsatz zu dem gewünschten Produkt 98% betrug. Variationen dieses Verfahrens sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

  

Claims (17)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):

   

   worin R¹ für C_1-6-Alkyl steht; R² und R³ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl stehen und R⁴ für C_1-6-Alkyl oder Benzyl steht (wobei der Phenylring des Benzyls gegebenenfalls durch Nitro, S(O)₂(C_1-4-Alkyl), Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)(C_1-4-Alkyl), N(C_1-6-Alkyl)₂, CF₃ oder OCF₃ substituiert ist); bei dem man eine Verbindung der Formel (II):

   

   worin R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer geeigneten Base umsetzt und das so gebildete Produkt mit R¹OC(O)CH₂X, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Iod steht, umsetzt, wobei man das Verfahren in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von –40°C bis –5°C durchführt und bei dem Verfahren mindestens 0,2 mol der Verbindung der Formel (II) verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R¹, R² und R³ unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl ausgewählt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem R¹ für Ethyl steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, bei dem R² und R³ für Methyl stehen.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, bei dem R⁴ für gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl substituiertes Benzyl steht.
6. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, bei dem R⁴ für unsubstituiertes Benzyl steht.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem X für Brom steht.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem es sich bei der Base um ein Alkalimetall-C_1-6-alkoxid handelt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem es sich bei der Base um Kalium-tert-butoxid handelt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem das Molverhältnis von geeigneter Base zu R¹O₂CCH₂X zu Verbindung der Formel (II) (1 bis 1,3):(1 bis 1,3):1 beträgt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem das Molverhältnis von geeigneter Base zu R¹O₂CCH₂X zu Verbindung der Formel (II) (1,1 bis 1,3):(1,1 bis 1,3):1 beträgt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei dem das Molverhältnis von geeigneter Base zu R¹O₂CCH₂X zu Verbindung der Formel (II) 1,2:1,2:1 beträgt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei dem man das Lösungsmittel unter einem cyclischen Ether, einem aliphatischen Ether und einem aromatischen Lösungsmittel auswählt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei dem man das Lösungsmittel unter Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Benzol, Toluol oder Xylol und einer Mischung von zwei oder mehr dieser Lösungsmittel auswählt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, bei dem es sich bei dem Lösungsmittel um Tetrahydrofuran handelt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, bei dem die Temperatur im Bereich von –30°C bis –10°C liegt.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, bei dem die Temperatur im Bereich von –25°C bis –15°C liegt.