DE69118649T2 - Synthese fluorierter Ether - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung fluorierter Ether, insbesondere von 2-Difluormethoxy, 1,1,1,2-tetrafluorethan der Formel CF&sub3;CHFOCHF&sub2;.
- Diese Verbindung, die Desfluran genannt wird, hat bekanntlich wertvolle narkotische Eigenschaften - siehe z.B. E.I. Eger et al., Anaesthesia and Analgesia 1987, Band 66 (10), Seiten 971-973, 974-976, 977- 982, 983-985,1227-1229, 1230-1233 und 1312-1315.
- Diese Verbindung ist in der US-A-3 897 502 erwähnt. (Beispiel XXI; Spalte 8, Tabelle 1) und in Spalte 1, Zeilen 23 ff., wo gesagt wird, daß "Polyfluoro enthaltende Produkte, die nach der erfindungsgemäßen Methode hergestellt werden können, ebenso nützlich wie Narkosereagenzien bei narkotisierbaren, Luft atmenden Säugetieren sind".
- Das in der US-A-3 897 502 für die Herstellung dieser Verbindung offenbarte Verfahren beinhaltet die direkte Fluorierung von 2-Difluormethoxy-1,1,1-trifluorethan. Die Reaktion, die bis zur Vervollständigung 13 Stunden benötigt, wurde in dem Lösemittel Freon E3 unter Verwendung einer Mischung von 20 % Fluorgas in Argon bei -20 bis -25 ºC durchgeführt, um den exothermen Prozeß zu kontrollieren.
- Es ist offenbar wichtig, dieses Verfahren zu einem kommerziell verwertbaren Verfahren zu entwickeln, da teure Reagenzien verwendet werden und die Reaktion bei niedriger Temperatur ausgeführt werden muß und somit langsam ist. Außerdem ist es dem Fachmann bekannt, daß die Wechselwirkung von Fluorgas und teilweise fluorierten Kohlenwasserstoffverbindungen dazu neigt, Explosionen hervorzurufen.
- Weitere publizierte Reaktionswege zu 2-Difluormethoxy-1,1,1,2-tetrafluorethan beinhalten
- (a) die Reaktion von CHCl&sub2;OCH&sub2;COCl oder CHCl&sub2;OCHClCOCl (oder eine Mischung dieser beiden) mit Schwefeltetrafluorid (US-A- 4 855 511). Dies ist ein mehrstufiges Verfahren unter Verwendung des hochtoxischen gasförmigen Reagenzes Schwefeltetrafluorid, das unter Druck gehandhabt werden muß. Höchstwahrscheinlich treten ernsthafte Handhabungsprobleme auf, wenn man den Umfang der Reaktion vergrößert.
- (b) Die Reaktion von CF&sub3;CHClOCF&sub2;H mit Kaliumfluorid. Diese Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösemittels bei 278 ºC unter einem Druck von 500 p.s.i. (3450 KPa) in einem Autoklaven durchgeführt werden (US-A-4 874 901) oder in Gegenwart eines aprotischen Lösemittels (Sulfolan) mit einem Phasentransferkatalysator (Tetramethylammoniumchlorid) bei 210 ºC wieder unter Druck (UK-Patentbeschreibung 2 219 292). Da diese Verfahren unter Druck ausgeführt werden müssen, weisen Sie den Nachteil auf, daß sie mit enormen Kosten und Problemen bei der maßstäblichen Vergrößerung - insbesondere im Hinblick auf den korrodierenden Charakter der Reagenzien - verbunden sind. Sie stellen insbesondere diskontinuierliche Prozesse dar.
- (c) Die Reaktion von CF&sub3;CHClOCF&sub2;H mit Bromtrifluorid bei Umgebungstemperatur (EP-Beschreibung 341 004). Obwohl dieses Verfahren in kurzer Zeit eine gute Ausbeute (87 %) liefert, ist das Reagenz Bromtrifluorid, das aus Brom und Fluor hergestellt wird, hochtoxisch und schwierig zu handhaben und führt zu Problemen, wenn man den Reaktionsumfang auf kommerzielle Mengen erhöht.
- Demzufolge besteht der Bedarf an einem Verfahren, das ohne bedeutsame Probleme in industriellem Maßstab angewandt werden kann.
- Die WO 84/02909 beschreibt fluorierte Ether, die das Produkt der Fluorierungsreaktion eines Aduktes sind, das aus der freien Radikaladdition eines Fluorolefins und eines Wasserstoff enthaltenden Ethers resultiert. Die Fluorierung wird unter Verwendung von Cobalttrifluorid als Fluorierungsreagenz bei einer Temperatur oberhalb von 200 ºC durchgeführt. Die WO 84/02909 betrifft hauptsächlich perfluorierte Verbindungen und ihre Herstellung. Es findet sich ein Hinweis zu teilweise fluorierten Verbindungen, aber es gibt keinen Anhaltspunkt, daß es möglich ist, ein einzelnes, teilweise fluoriertes Produkt in guter Ausbeute zu erhalten, noch daß es möglich ist, in einem Ausgangsmaterial vorzugsweise den Wasserstoff in einer Methylengruppe zu ersetzen, die an ein Ethersauerstoffatom gebunden ist.
- Man hat nun herausgefunden, daß bestimmte, fluorierte aliphatische Ether, einschließlich Desfluran, aus den entsprechenden weniger fluorierten Ethern hergestellt werden können, indem man letztere in der Dampfphase mit einem festen Übergangsmetallfluorid als Fluorierungsreagenz in Kontakt bringt.
- Die vorliegende Erfindung stellt demzufolge ein Verfahren zur Herstellung eines fluorierten Ethers der Formel
- R"-CF&sub2;- F-O-CF&sub2;-R'
- bereit, wobei R für Wasserstoff steht, R' Wasserstoff oder -CHFCF&sub3; ist und R" für Fluor, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;- bis C&sub6;-Fluoralkyl steht, wobei das Verfahren die Reaktion eines Ethers der Formel
- R"-CF&sub2;- H-O-CF&sub2;-R'
- in der R, R und R" die zuvor definierte Bedeutung haben, in der Gasphase mit einem festen Übergangsmetallfluorid als Fluorierungsreagenz umfaßt. Die zuvor genannten Fluoralkylgruppen sind vorzugsweise Perfluoralkylgruppen.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens ist R" Fluor, insbesondere dann, wenn R' Wasserstoff ist.
- Unter Verwendung des neuen Verfahrens kann die relativ leicht verfügbare Verbindung 2-Difluormethoxy-1,1,1-trifluorethan (CF&sub3;CH&sub2;OCHF&sub2;) unter relativ milden Bedingungen in der Dampfphase zu 2-Difluormethoxy-1,1,1,2-tetrafluorethan, d.h. Desfluran, fluoriert werden, wobei vorzugsweise Cobalttrifluorid als Fluorierungsreagenz verwendet wird. Difluormethoxy-1,1,1,2,2-pentafluorethan wird gleichzeitig gebildet.
- Obwohl Cobalttrifluorid (Cobalt(III)fluorid) das bevorzugte Fluorierungsreagenz ist, können auch andere Übergangsmetallfluoride verwendet werden, welche in der Lage sind, ein an Kohlenstoff gebundenes Wasserstoffatom durch Fluor zu ersetzen, und welche in Form ihrer Alkalimetallkomplexe vorliegen können, z.B. Silberdifluorid, Kaliumtetrafluorocobaltat (KCoF&sub4;), Kaliumhexafluoronickelat (K&sub2;NiF&sub6;), Mangantrifluorid, Certetrafluorid, Quecksilberfluorid und Kaliumtetrafluoroargentat (KAgF&sub4;). Der Einfachheit halber wird im folgenden nur auf Cobalttrifluorid Bezug genommen, welches das bevorzugte Fluorierungsreagenz ist.
- Bei der Durchführung des neuen Verfahrens kann das Übergangsmetallfluorid-Fluorierungsreagenz vorteilhafterweise in situ während der Reaktion durch Einleiten von Fluor in die Reaktionszone regeneriert werden, so daß das Cobalttrifluorid als Fluorträger wirkt. Die folgenden Reaktionen z.B. finden dann gleichzeitig statt:
- CF&sub3;CH&sub2;OCHF&sub2; + 2CoF&sub3; T CF&sub3;CHFOCHF&sub2; + 2CoF&sub2; + HF 2 CoF&sub2; + F&sub2; T 2 CoF&sub3;
- Ein Verfahren auf Basis von Cobalttrifluorid wird kommerziell zur Herstellung gesättigter Fluorkohlenwasserstoffe verwendet, wie es z.B. beschrieben ist in "Preparation, Properties and Industrial Applications of Organofluorine Compounds", Herausgeber R. E. Banks, veröffentlicht von Ellis Horwood/Wiley, 1982, Seite 47; die dort beschriebenen Apparaturen können dementsprechend für das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert daher einen sicheren und ökonomischen Reaktionsweg zu 2-Difluormethoxy-1,1,1,2-tetrafluorethan, der leicht auf kommerziellen Maßstab ausgeweitet werden kann.
- Da das 2-Difluormethoxy-1,1,1-trifluorethan, das Ausgangsmaterial, einen Siedepunkt von 29,2 ºC hat, wird es durch einfaches Aufheizen verdampft. Die Fluorierung wird im allgemeinen durchgeführt, in dem das Etherausgangsmaterial in der Gasphase bei einer Temperatur von 100 ºC bis 450 ºC, vorzugsweise von 150 ºC bis 300 ºC, insbesondere bei etwa 220 ºC, bei Atmosphärendruck durch ein Cobalttrifluoridbett geleitet wird, wobei Cobalttrifluorid normalerweise in signifikantem Überschuß vorliegt. Dies kann ziemlich leicht erreicht werden, indem man das Etherausgangsmaterial als Dampf durch ein Cobalttrifluoridbett leitet, das im allgemeinen gerüttelt wird, z.B. durch Schütteln.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden das Ausgangsmaterial und das Fluor kontinuierlich in das Reaktionsgefäß eingebracht, und die jeweils eingebrachten Mengen dieser Reagenzien werden so kontrolliert, daß die Menge des Cobalts (oder des anderen Metalls) in Form des aktiven Fluorierungsreagenzes (z.B. CoF&sub3;) 10 % bis 100 % des gesamten Cobalts oder anderen Metalls beträgt, gewöhnlich 10 % bis 80 %, insbesondere 33 bis 67 %.
- Das Ausgangsmaterial, das vorzugsweise als Dampf eingebracht wird, kann ebenso in flüssiger Form eingebracht werden. Gegebenenfalls kann es mit einem Trägergas gemischt werden, z.B. um die Temperaturkontrolle zu erleichtern; dies kann jedoch die Produktivität senken.
- Vorzugsweise umfaßt das Verfahren außerdem die Isolierung des fluorierten Ethers durch fraktionierte Destillation.
- Das 2-Difluormethoxy-1,1,1-trifluorethan, Ausgangsmaterial zur Herstellung von Desfluoran, kann durch bekannte Methoden erhalten werden, z.B. durch die Reaktion von Trifluorethanol mit Monochlordifluormethan unter alkalischen Bedingungen (siehe z.B. UK-Patent 1 357 960).
- Die Reinigung des Rohproduktes bis zur gewünschten Qualität kann durch herkömmliche Techniken der fraktionierten Destillation unter Verwendung einer mit einem Hochleistungsfüllkörpermaterial ausgestatteten Kolonne erreicht werden. Desfiuoran hoher Reinheit 099,97 %) kann durch einfache Destillation erhalten werden. Die Menge an Unreinheiten (verschieden von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial) ist jeweils geringer als 30 ppm.
- Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.
- 2-Difluormethoxy-1,1,1-trifluorethan (FEFME) (CF&sub3;CH&sub2;OCHF&sub2;) (50,0 g, 0,33 mol) wurde durch ein bewegtes Cobalttrifiuorid-Bett (10,0 kg, 86,3 mol) geleitet, das bei einer Temperatur von 220 ºC gehalten wurde. Die flüchtige Produktmischung wurde in einer bei -79 ºC gehaltenen Falle kondensiert. Nach Waschen mit eiskaltem Wasser wurden 35,0 g des Rohproduktes erhalten.
- Die Analyse dieses Materials durch Gaschromatographie verbunden mit Massenspektrometrie zeigte, daß es die folgende Zusammensetzung aufwies: 8,8 % CF&sub3;CF&sub2;OCF&sub3;; 28,8 % CF&sub3;CF&sub2;OCHF 2; 3,0% CF&sub3;CH&sub2;OCF&sub3;; 54,8 % CF&sub3;CHFOCHF&sub2;; 4,6 % CF&sub3;CH&sub2;OCHF&sub2;. Folglich lag die Reaktionsausbeute der Zielverbindung, des 2-Difluormethoxy- 1,1,1,2-tetrafluorethans (CF&sub3;CHFOCHF&sub2;), bei 34,3 %.
- Die fraktionierte Destillation in einer Labordestilliervorrichtung, die mit einer Hochleistungsfraktionierungskolonne ausgestattet war, lieferte das Zielmolekül Desfluran in exzellenter Ausbeute. Die Reinverbindung konnte eindeutig identifiziert werden durch Vergleich ihrer Protonen- und ¹&sup9;F-NMR-Spektren mit den in der europäischen Beschreibung 341 004 publizierten Spektren.
- 2-Difluormethoxy-1,1,1-trifluorethan (FEFME) wurde über eine Dauer von 32,5 Stunden in ein gerütteltes Bett einer Cobaltdifluorid/Cobalttrifluoridmischung mit separater Fluorzufuhr eingeleitet. Das Fluor wurde elektrolytisch hergestellt. Die Reaktionsprodukte wurden mit Wasser gewaschen, um saure Verbindungen zu entfernen, und dann durch Kompression und Kühlung kondensiert.
- Weitere Angaben zur Durchführung der Herstellung des Roh-Desflurans sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 angegeben. Tabelle 1 - Zusammenfassung der Reaktionsbedingungen für die Desfluran-Herstellung Gesamtzufuhr an FEFME (CF&sub3;CH&sub2;OCF&sub2;H) Zufuhrraten an FEFME Gesamtzufuhr an Fluor F&sub2; Zufuhrrate molares Durchschnittsverhältnis F&sub2;:FEFME Anzahl der Versuchsstunden Reaktortemperaturbereich Coulombs Stunden CoF&sub2;-Zufuhr CoF&sub2;/CoF&sub3;-Verhältnis Gesamtmenge an isoliertem Rohprodukt eingestellt zwischen * basierend auf 1 Faraday = 96500 Coulombs und 2 Faraday erforderlich pro mol F&sub2;. Annahme: 100 % Nutzleistung. Tabelle 2 - Zusammenfassung der gesamten Reaktionsausbeuten, der Selektivität und der Massenbilanz für den Desfluranversuch 1. Reaktiorisausbeuten (nicht umgesetztes FEFME) (Desfluran) 2. Organische Bilanz 3. Umwandlung von FEFME 4. Selektivität zu Desfluran
- Eine zweistufige Labordestillation des Roh-Desflurans (erhalten wie zuvor beschrieben) wurde ausgeführt, um zu ermitteln, ob es möglich ist, Desfluran in anästhesistischer Qualität zu erhalten. Die erste Destillation wurde durchgeführt, um die Menge an niedrig siedenden Verbindungen zu entfernen; das Desfluran wurde dann an einer größeren Kolonne abdestilliert.
- Das Roh-Desfluran (6,361 kg) wurde dann in einen 5-l-Rundkolben gegeben und an einer Kolonne mit den Maßen 32" x 1" (81 cm x 1,3 cm) destilliert, die mit Dixon-Edelstahlgazen der Maße 1/16" x 1/16" (1,6 mm x 1,6 mm) gepackt war. Die Kondensiervorrichtung wurde mit abgekühltem Glykol betrieben (etwa -10 ºC).
- Das in seiner Reinheit verbesserte Desfluran wurde dann an einer 59" x 1" (1,5 m x 2,5 cm) Kolonne destilliert, die mit 4" x 1" (10 cm x 2,5 cm) Knitmesh -Teilen gepackt war. Ein schwenkbares Behältnis mit abnehmbarem Kopf und vertikales Kondensiersystem wurden verwendet, die mit einem gekühlten Fallensystem verbunden waren Die durchschnittliche Destillationsrate betrug 4 g/h und das durchschnittliche Rückflußverhältnis lag bei etwa 170:1.
- Entsprechend des gaschromatographischen Ergebnissen lieferten die späteren Fraktionen (84,9 g) ein Produkt mit Gesamtunreinheiten < 0,05 %. Die beste Probe (11,5 g), entsprechend dem analytischen Verfahren, wies einen Gesamtgehalt an Unreinheiten von 0,03 % auf.
- Ein Dreihalskolben wurde ausgestattet mit mechanischem Rührer, einem Einlaß mit Glasfritte, einem Thermoelement und einem Rückflußkühler (Verwendung eines S-förmigem Adapters).
- In den Reaktor wurden Trifluorethanol (188,9 g, 1,89 mol) und Kaliumhydroxid (12,1 g, ca.0,19 mol) gegeben. Die Mischung wurde auf 20 ºC durch ein Eis/Salz-Bad gekühlt und dann während der Zugabe des Hexafluorpropens (HFP) bei dieser Temperatur gehalten.
- Die HFP-Zufuhr erfolgte mit 150 ml min uber 3 Stunden (Gesamtmenge an zugegebenem HFP ca. 1,102 mol). Nach vollständiger Zugabe wurde das Produkt mit Wasser gewaschen, um eine klare Flüssigkeit (250,3 g) zu liefern, die gaschromatographisch analysiert wurde. Aus dieser Analyse wurden die folgenden Produktausbeuten berechnet: in Abhängigkeit von der Trifluorpropen-Zugabe in Abhängigkeit von der Hexafluorpropen-Zugabe Hexafluorpropen: Wieder gewinnung % Pentafluorallyltrifluorethylether: Ausbeute % Hexafluorpropyltrifluorethylether: Ausbeute % 2-Trifluormethyl-1,2-difluorvinyl-2',2'2'-trifluorethylether (1): Ausbeute % 2-Trifluormethyl-1,2-difluorvinyl-2',2',2'-trifluorethylether (11): Ausbeute %
- Da die Doppelbindungen in den Allyl- und Vinylethern bei der Reaktion mit Cobalttrifluorid mit Fluor gesättigt werden, werden die vereinigten Rohfraktionen der Fluorierung über Cobalttrifluorid zugeführt:
- Das Rohprodukt der Addition von Hexafluorpropen an Trifluorethanol (142 g), wie es zuvor beschrieben worden ist, wurde bei 220 ºC in einen horizontalen, durchrührten Reaktor mit Cobalttrifluorid gasförmig eingebracht. Das Produkt wurde in auf -78 ºC gekühlte Fallen gesammelt, beim Auhrbeiten erhielt man eine fluorierte Mischung (100 g).
- Dieses fluorierte Rohmaterial zeigte bei gaschromatographischen und massenspektrometrischen Analyse die folgende Zusammensetzung: Gew.-% Vergleichsliteratur Siedepunkt/ºC * neue Verbindung 1 V.A. Gubanov, A.V. Tumanova und I.M. Dolgopol'skii, Zh. Obshch., Khim. 1965 35 (2) 389-400 2 US-A-4 523 039 (1985) 3(a) EP 260 773 (1988) 3(b) Japan Kokai 78 21,112
- Diese Mischung wurde unter Atmosphärendruck an einer Kolonne fraktioniert destilliert und man erhielt eine Fraktion mit einem Siedepunkt von 52-56 ºC, die 93,3 Gew.-% 2H-Hexafluorpropyl-1'H-tetrafluorethylether und 6,0 Gew.-% 2H-Hexafluorpropyl-2',2',2'-trifluorethylether enthielt.
- Die ¹&sup9;F-NMR-Spektren der Produktverbindungen stimmten mit den vorgeschlagenen Strukturen überein.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung eines fluorierten Ethers der Formel:
R"-CF&sub2;- F-O-CF&sub2;-R'
worin
R für Wasserstoff, R' für Wasserstoff oder -CHFCF&sub3; und R" für Fluor,
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Fluoralkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen stehen,
bei dem ein Ether der Formel
R"-CF&sub2;- H-O-CF&sub2;-R'
worin R, R' und R" die vorstehenden Bedeutungen haben,
mit einem festen Übergangsmetall-Fluorid als Fluorierungsmittel in
Dampfphase zur Reaktion gebracht wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R" für Fluor steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R' Für Wasserstoff und R" für
Fluor stehen.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das
Fluorierungsmittel Cobalt(III)-fluorid ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem das
Übergangsmetall-Fluorid als Fluorierungsmittel in situ während der Fluorierung
durch Einspritzen von Fluor in die Reaktionszone regeneriert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, welches kontinuierlich durchgeführt wird
und bei dem der Ether als Ausgangsmaterial und das Fluor der
Reaktionszone derart kontinuierlich zugeführt werden, daß der Anteil an
Metall als aktives Fluorierungsmittel 10 bis 100 % des gesamten Metalls
beträgt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem der
Ausgangsether durch ein Bett festen Übergangsmetall-Fluorids in Dampfphase
bei einer Temperatur von 100 bis 450 ºC geführt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem der fluorierte
Ether durch fraktionierte Destillation weiter getrennt wird.
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