DE68907783T2

DE68907783T2 - Verfahren zur herstellung von fluorierten aethern.

Info

Publication number: DE68907783T2
Application number: DE89304364T
Authority: DE
Inventors: Donald F Halpern; Mark L Robin
Original assignee: Anaquest Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1988-05-06
Filing date: 1989-04-28
Publication date: 1993-11-04
Anticipated expiration: 2009-04-29
Also published as: EP0341005B1; US4874901A; CA1320503C; DE68907783D1; JPH0615485B2; EP0341005A1; JPH01319449A

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Fluorieren halogenierter Etherverbindungen, insbesondere den Ersatz eines oder mehrerer Chloratome in einer alpha-Stellung zu dem Sauerstoffatom eines Ethers durch ein Fluoratom oder Fluoratome. Dieses Verfahren ist insbesondere für die Synthese von wertvollen Inhalationsanästhetika geeignet.
Obwohl der direkteste Weg zur Herstellung fluorhaltiger organischer Verbindungen der Ersatz von Wasserstoff in einer organischen Verbindung sein kann, ist solch eine Reaktion problematisch. Es ist allgemein bekannt, daß die Reaktion von elementarem Fluor mit organischen Verbindungen, um Wasserstoff durch Fluor zu ersetzen, problematisch ist. Teilweises Fluorieren von organischen Verbindungen, um Fluoratome in den gewünschten Stellungen zu haben, ist üblicherweise nicht in zufriedenstellenden Ausbeuten möglich. Obwohl bestimmte Halogene außer Fluor, z.B. Chlor und Brom, im allgemeinen gut mit einer großen Vielzahl von organischen Verbindungen unter milden Bedingungen mit hohen Ausbeuten reagieren, ist die Umsetzung von Fluor üblicherweise heftig und von der Bildung unerwünschter und nicht rückführbarer Nebenprodukte begleitet.
Außer elementarem Fluor wurden andere Mittel ausprobiert, um Wasserstoff selektiv durch Fluor zu ersetzen. Unter den ausprobierten Fluorierungsmitteln sind Fluorwasserstoff, Kobalttrifluorid, Silberdifluorid u.s.w. Es wird jedoch über einen geringen Erfolg berichtet beim Versuch, Wasserstoff selektiv durch Fluor zu ersetzen.
Aus den obigen Gründen wird es allgemein vorgezogen, zuerst eine korrespondierende Chlorverbindung herzustellen und dann das Chloratom durch ein Fluoratom zu ersetzen. Bisher sind Metallfluoride in allgemeinen vorgeschlagen worden, um Chlor durch Fluor in organischen Verbindungen zu ersetzen. Z.B. offenbart die britische Patentschrift 727 768 die Herstellung von Fluorestern, -ethern und -acetalen mit Kaliumfluorid in Gegenwart eines Lösemittels, das Acetamid und/oder N-Methylacetamid enthält.
In Tetrahedron Lett., 27 (13), 1499-500 (1986) offenbaren Escoula et al. eine Fluor-Chlor-Austauschreaktion unter Verwendung von Kaliumfluorid, katalysiert durch Ammoniumsalze in Anwesenheit von Formamid anstelle von Wasser. Monochloroktan ist ein beispielhaftes Ausgangsmaterial.
Mason et al. offenbaren in J. Amer.Chem.Soc. 78, 1682 (1956) die Herstellung von Verbindungen des Typs CCl&sub3;CHFOR durch Verwendung von Metallfluoriden für die Austauschreaktion mit CCl&sub3; CHClOR. Um die Ausbeute des Fluorethers zu verbessern, lehren Mason et al. den chlorierten Ether in Kaliumfluorid in Nujol bei 140ºC zu tropfen. Unter diesen Bedingungen findet jedoch Polymerisation bei der Verwendung von Kaliumfluorid statt. Quecksilberfluorid war das bevorzugte Reagens in Abwesenheit von zugesetztem Lösemittel.
In Chemistry of Organic Fluorine Compounds, John Wiley & Sons, New York (1976) gibt M. Hudlicky an, daß für den Austausch von nicht aktivierten Halogenatomen durch Fluor traditionell Kaliumfluorid vermieden wurde und daß es erst kürzlich für den Austausch von schwach reaktiven Halogenatomen angewandt wurde. Die konventionelle Lösung für dieses Problem ist die Anwendung eines geeigneten Lösemittels gewesen. Hudlicky führt weiter aus, daß die Verwendung von Lösemitteln die Ausbeuten signifikant erhöhen kann, während die Ausbeuten der Reaktion von aliphatischen Halogenderivaten mit Kaliumfluorid ohne Lösemittel kaum 20 bis 30 % übersteigen. Hudlicky führt auch aus, daß zum Erreichen maximaler Ausbeuten reine und absolut trockene Chemikalien verwendet werden müssen und daß die Umsetzung am besten durch Erwärmen von einem Mol des Halogenderivats mit einem 100 %igen Überschuß von Kaliumfluorid und 700 g Diethylenglykol bei einer Temperatur von 125 ± 5ºC unter kräftigem Rühren durchgeführt wird. Hudlicky gibt ferner an, daß verglichen mit Kaliumfluorid das Ausmaß der Anwendungen für Natriumfluorid sehr begrenzt ist.
Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (1980) gibt an , daß Kaliumchlorid-Nebenprodukte von Umsetzungen mit organischen Chloriden sich auf den Kristalloberflächen des Kaliumfluorids absetzen, wodurch die Umsetzungen signifikant verzögert werden. Polare Lösemittel, wie Dimethylsulfoxid oder Formamide, und schnelles Rühren sind zur Überwindung dieses Nachteils geeignet.
Der Bedarf an neuen und verbesserten Verfahren für die Herstellung von bestimmten Klassen von fluorhaltigen organsichen Verbindungen ist offensichtlich.
Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von fluorhaltigen organischen Verbindungen aus ihren chlorsubstituierten Analogen zu schaffen.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren geschaffen zur Substitution des oder jeden Chloratoms am Kohlenstoff, der zum Ethersauerstoff in alpha-Stellung steht, durch Fluor in einer Verbindung der Formel:
R¹R²X¹-O-CX²X³H,
in der
(a) X¹, X² und X³ jedes unabhängig Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome bedeutet;
(b) wenigstens eines von X¹, X² und X³ ein Chloratom ist;
(c) R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine halogenierte Methylgruppe oder eine halogenierte Ethylgruppe bedeutet;
(d) wenigstens eines von R¹ und R² eine halogenierte Methylgruppe oder eine halogenierte Ethylgruppe ist,
bei dem Natriumfluorid oder Kaliumfluorid mit der Verbindung bei einer erhöhten Temperatur und einem erhöhten Druck in Abwesenheit eines zugesetzten Lösemittels umgesetzt wird.
Die Umsetzung der vorliegenden Erfindung ist daher anwendbar auf das Chloratom am Kohlenstoff, der in alpha-Stellung zum Ethersauerstoff steht. Vorzugsweise ist die halogenierte Methylgruppe Trifluormethyl.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist preiswert und effizient und liefert das Fluorderivat der Verbindungen der obigen Formel I in ausgezeichneter Ausbeute. Beispiele von fluorhaltigen organischen Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, umfassen Inhalationsanästhetika, wie z.B. Sevofluran.
Natriumfluorid oder Kaliumfluorid sind preiswerte, feste Materialien, die im Handel erhältlich sind. Natriumfluorid oder Kaliumfluorid in granulierter oder grob gepulverten Form können geeigneterweise verwendet werden. In der vorliegenden Erfindung ist Trocknen oder Aktivieren der Materialien nicht notwendig.
Das Reaktionsgefäß, das aus Eisen, Nickel oder einem anderen gegenüber den Reaktionspartnern und Reaktionsprodukten bei den Fluorierungsbedingungen widerstandsfähigen Material besteht, wird auf der gewünschten Reaktionstemperatur durch irgendeine übliche Maßnahme gehalten. Das Erwärmen wird auf irgendeine Weise einer Anzahl von Wegen durchgeführt, wie z.B. durch elektrische Widerstandsheizgeräte, durch sorgfältig gesteuerte Gasflammen oder durch Eintauchen des Reaktionsgefäßes in eine geeignete hochsiedende Flüssigkeit.
Der organische Reaktionspartner wird vorzugsweise in Form einer Flüssgkeit in das Reaktionsgefäß eingeführt. Der organische Reaktionspartner und das Alkalisalz können zusammen in irgendeiner üblichen Weise gemischt werden, z.B. kann der organische Reaktionspartner einfach in einem Gefäß bei der gewünschten Temperatur gerührt werden, und das Alkalisalz kann nach und nach dazu gegeben werden. Die Fluorierungsreaktion wird ohne zugesetztes Lösemittel durchgeführt, wodurch das Problem der Entsorgung von verbrauchten Lösemittel beseitigt ist.
Die Reaktionspartner brauchen nicht gerührt zu werden, und ein stöchiometrischer Überschuß des Alkalifluorids muß nicht verwendet werden. Das Molverhältnis von Alkalifluorid zu dem organischen Reaktionspartner beträgt geeigneter Weise 0,3 : 1 bis 3 : 1. Ein Verhältnis von etwa 1 : 1 (ein leichter Überschuß von Alkalisalz) ist bevorzugt.
Die Fluorierung einer wasserstoff- und halogenhaltigen organischen Substanz unter Verwendung eines Alkalifluorids als aktives Fluorierungsmittel wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und etwa 300ºC und vorzugsweise zwischen etwa 150 und etwa 250ºC durchgeführt. Temperaturen, die ausreichend hoch sind, um die Bildung von wesentlichen Mengen an unerwünschten Nebenprodukten zu verursachen, sollten vermieden werden.
Die Fluorierung wird bei erhöhtem Druck, geeigneter Weise 2,05 bis 76,85 bar (15 bis 1100 psig) und bevorzugt 3,77 bis 42,38 bar (40 bis 600 psig) durchgeführt.
Absatzweise oder kontinuierliche Verfahrensweise ist geeignet. Um eine zufriedenstellende Vollendung der Fluorierung des organischen Reaktionspartners in einem kontinuierlichen Verfahren zu bewirken, kann es notwendig sein, die Rate des Reaktionspartners, die durch das Reaktionsgefäß durchgeleitet wird, zu begrenzen. Aus diesem Grund kann es bevorzugt sein, den organischen Reaktionspartner zurückzuführen. Durch eine geeignete Anordnung der Reaktionsgefäße und Hilfsapparaturen, wie z.B. Destillationstürme, kann das Verfahren effizient durchgeführt werden.
Das Reaktionsprodukt kann in einer konventionellen Weise behandelt werden, um das gewünschte Produkt in reiner Form zu gewinnen. Da kein zugesetztes Lösemittel verwendet wird, wird die Trennung stark erleichtert. Die Flüssigkeit kann fraktioniert destilliert und das gewünschte Produkt gesammelt werden. Irgendwelches nicht umgesetztes Ausgangsmaterial kann, falls erwünscht, in das Fluorierungsreaktionsgefäß zurückgeführt werden. Andere Wege der Gewinnung des gewünschten Produkts aus der Reaktionsmischung werden für Fachleute ersichtlich sein, und die vorliegende Erfindung ist auf solche Gewinnungsverfahren nicht eingeschränkt. Z.B. kann die Reaktionsmischung dekantiert werden oder auf andere Weise behandelt werden, um deren organische und anorganische Anteile zu trennen.
In allen Fällen werden nach der Umsetzung kohlenstoffhaltige Materialien in dem Reaktor gefunden, und die anfänglich weißen Alkalifeststoffe nehmen eine bräunliche Farbe an, ein bei Kaliumfluorid verstärkter Effekt. Zusätzliches Produkt kann durch die Behandlung der im Reaktor verbleibenden braunen Feststoffe mit Eiswasser erhalten werden, die eine Emulsion ergibt, die bei der Destillation das Reaktionsprodukt liefert.
Die folgenden Beispiele werden nur zur Erläuterung gegeben und sind nicht einschränkend aufzufassen.
Gaschromatographische (GC) Analysen wurden auf einem GOW-MAC Modell HP5790 durchgeführt, der einen Wärmeleitfähigkeitsdetektor und einen HP 3392A Integrator hat. Die Säule war 1 % SP1000 auf 60/80 Carbopack B, 1/8" Durchmesser x 20'. Eine TCD (Wärmeleitfähigkeitsdetektor, thermal conductivity detector) Temperatur von 214ºC, eine Einspritztemperatur von 182ºC, eine Säulentemperatur von 190ºC und eine Fließrate von 60 cc/min wurden eingestellt. Alle GC Ergebnisse werden in Flächen % angegeben.
Wie vorher erwähnt, sind alle Reaktionspartner leicht im Handel erhältlich und können so, wie sie erhalten werden, verwendet werden, wenn nichts anderes angegeben ist.
Die folgenden Definitionen werden verwendet.
% Umwandlung = Mole Produkte/Mole zugeführtes Ausgangsmaterial x 100
% Ausbeute = Mole Produkte/Mole verbrauchtes Ausgansmaterial x 100
GC = Gaschromatograph
r = GC Verweilzeit (Minuten) vom Einspritzpunkt.

Beispiel 1

Umsetzung von Isofluran mit KF bei erhöhter Temperatur und Druck.
Ein 1 Liter Autoklav (316SS, Parr) wurde mit 171 g (0,93 mol) Isofluran und 116 g (2,0 mol) Kaliumfluorid beschickt. Die Reaktionsmasse wurde unter Rühren auf 278ºC erhitzt. Nach 18 Stunden bei 278ºC betrug der Druck 34,5 bar (500 psi). Der Autoklav wurde dann auf Raumtemperatur zum Transport ins Labor gekühlt. Die Produkte wurden dann in eine mit Trockeneis gekühlte Falle durch Erwärmen des Autoklaven auf einer heißen Platte destilliert. Der Falleninhalt (134 g) wurde durch eine vier Fuß, mit Vakuummantel versehene und mit Glasperlen gefüllte Säule destilliert, wobei 20,8 g CHF&sub2;OCHFCF&sub3; (Sdp. 23,5ºC) erhalten wurden. Das im Destillierkolben verbliebene Material (104,0 g) waren 98 % Isofluran. Bezogen auf die isolierten Materialien betrug die prozentuale Umwandlung 13 % (33% Ausbeute).
Die Details der Destillation sind unten angegeben. Fraktion Gewicht Kopf T(ºC) Rückflußververhältnis Reinheit* * GO, Flächen % CHF&sub2;OCHFCF&sub3;
Die Struktur des CF&sub3;CHFOCF&sub2;H kann durch die folgenden instrumentellen Daten bestätigt werden:
¹H NMR: Dublett von Quartetten bei = 5,9ppm,
JOCHF = 54,3Hz
JCHF-CF = 2,8Hz
Triplett bei = +6,5ppm, JCF H = 70,4Hz
¹&sup9;F NMR: OCF H = -86,1ppm
OCHF = -146,5ppm
OCF = -84,5ppm
&sup4;JF-F(CF HOCHF) = 5,8Hz
JF-F(CF ) = 160,3Hz
JF-H(CF H) = 70,0Hz
JF-H(CHF) = 55,3Hz

Massenspektrum (Elektronenstoß):

Format: m/e (Intensität), Fragment id
149(1)C&sub3;H&sub2;F&sub5;O, M-F; 101(17)C&sub2;HF&sub4;; 69(9)CF&sub3;; 51(100)CF&sub2;H; 32(9)CHF; 31(18)CF

Beispiel 2

Umsetzung von Isofluran mit Natriumfluorid bei erhöhter Temperatur und Druck.
Ein 1 Liter Autoklav (316SS, Parr) wurde mit 399 g (2,2 mol) Isofluran und 84 g (2,0 mol) Natriumfluorid beschickt. Die Reaktionsmasse wurde ohne Rühren auf 283ºC erhitzt. Nach 24 Stunden bei 283ºC betrug der Druck 80 bar (1160 psi). Der Autoklav wurde dann auf ca. 10ºC gekühlt und die Rohprodukte (228 g) in einen Destillationskolben gegossen. Die Destillation durch eine vier Fuß, mit einem Vakuummantel versehene und mit Glasperlen gefüllte Säule ergab 73,4 g CHF&sub2;OCHFCF&sub3;. Es wurde durch GC-Analyse gefunden, daß das im Destillationskolben verbliebene Material 99,6 % Isofluran war. Auf die isolierten Materialien bezogen betrug die prozentuale Umwandlung 20 % (31 % Ausbeute). Die Details der Destillation sind unten angegeben. Fraktion Gewicht Kopf T(ºC) Rückflußverhältnis Reinheit* *GC, Flächen % CHF&sub2;OCHFCF&sub3;

Beispiel 3

Umwandlung von (CF&sub3;)&sub2;CHOCHCl&sub2; in (CF&sub3;)&sub2;CHOOHF&sub2;.
In einem 100 ml Parr Reaktor wurden 4,6 g NaF und 12,6 g (CF&sub3;)&sub2;CHOCHCl&sub2; ohne Rühren zusammengebracht. Der Reaktor wurde auf etwa 190ºC erhitzt und durch exotherme Reaktion stieg die Temperatur auf 219ºC. Unter Aufrechterhaltung der Temperatur wurde der anfängliche Druck von 11,6 bar (169 psi) auf 13,1 bar (190 psi) erhöht. Nach 17 Stunden wurde der Reaktor auf Raumtemperatur gekühlt. Das GC zeigte 87 % Umwandlung in (CF&sub3;)&sub2;CHOCHF&sub2;.

Beispiel 4

Herstellung von (CF&sub3;)&sub2;CHOCH&sub2;F (Sevofluran).
Ein 1 Liter Autoklav (Parr) aus rostfreiem Stahl wurde mit 127,3 g (2,19 mol) Kaliumfluorid und 434,6 g (2,01 mol) (CF&sub3;)&sub2;CHOCH&sub2;Cl beschickt. Der Autoklav wurde dann versiegelt und die Reaktionsmasse auf 185ºC für 19 Stunden erhitzt;
während dieser Zeit entwickelte sich ein Druck von 19,3 bar (280 psi). Der Reaktor wurde dann gekühlt, der Inhalt mit Wasser behandelt und das organische Material destilliert, um 241 g (1,21 mol) (CF&sub3;)&sub2;CHOCH&sub2;F und 80 g (0,4 mol) (CF&sub3;)&sub2;CHOCH&sub2;Cl erhalten wurden, was einer 60 % Umwandlung (75 % Ausbeute) entspricht. Die Struktur des (CF&sub3;)&sub2;CHOCH&sub2;F (Sevofluran), Sdp. 56ºC, kann durch die folgenden instrumentellen Daten bestätigt werden:
¹H NMR: Septett bei = +4,4ppm, JH-CF = 5,9Hz
Dublett bei = +5,4ppm, JCH F = 53,5Hz
¹&sup9;F NMR: Triplett 0 = -74,6ppm, JCH F = 53,5Hz
Dublett 0 = -155,1ppm, JHCF = 5,9Hz

Massenspektrum (Elektronenstoß):

Format: m/e (Intensität), Fragment id
199(1), C&sub4;H&sub2;F&sub7;O, M-H; 181(11),C&sub4;H&sub3;F&sub6;O, M-F;
151(5),C&sub3;HF&sub6;, (CF&sub3;)&sub2;CH; 131(53),C&sub3;F&sub5;; 79(20), C&sub2;HF&sub2;O; 69(33),CF&sub3;; 51(20),CF&sub2;H; 33(100),CH&sub2;F.

Claims

1. Verfahren zur Substitution des oder jeden Chloratoms am Kohlenstoff, der zum Ethersauerstoff in alpha-Stellung steht, durch Fluor in einer Verbindung der Formel:

R¹R²X¹C-O-CX²X³H,

in der

(a) X¹, X² und X³ jedes unabhängig Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome bedeutet;

(b) wenigstens eines von X¹, X² und X³ ein Chloratom ist;

(c) R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine halogenierte Methylgruppe oder eine halogenierte Ethylgruppe bedeutet;

(d) wenigstens eines von R¹ und R² eine halogenierte Methylgruppe oder eine halogenierte Ethylgruppe ist,

bei dem Natriumfluorid oder Kaliumfluorid mit der Verbindung bei einer erhöhten Temperatur und einem erhöhten Druck im Bereich von 2,05 bis 76,85 bar (15 bis 1100 psig) in Abwesenheit eines zugesetzten Lösemittels umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Verbindung Isofluran ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die erhöhte Temperatur im Bereich von 100 bis 300ºC liegt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, bei dem die Verbindung zu Sevofluran umgewandelt wird.

5. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei dem die halogenierte Methylgruppe eine Trifluormethylgruppe ist.

6. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei dem die Verbindung (CF&sub3;)&sub2;CHOCHCl&sub2; oder (CF&sub3;)&sub2;CHOCH&sub2;CL ist.

7. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei dem Natriumfluorid oder Kaliumfluorid vor der Verwendung in der Umsetzung weder getrocknet noch aktiviert wird.

8. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei dem die Temperatur im Bereich von 150 bis 250ºC liegt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Druck im Bereich von 3,77 bis 42,38 bar (40 bis 600 psig) liegt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Molverhältnis von Natriumfluorid oder Kaliumfluorid zu der Verbindung 1:1 ist.