CN101983963A - 制备烷氧基羰基甲氧基环戊烷的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供制备烷氧基羰基甲氧基环戊烷的方法，特别地一种制备化合物式(I)的方法：其中R¹是C_1-6烷基；R²和R³独立地是C_1-6烷基；和R⁴是C_1-6烷基或苯甲基(其中苯甲基的苯环任选下列取代基取代：硝基、S(O)₂(C_1-4烷基)、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C(O)(C_1-4烷基)、N(C_1-6烷基)₂、CF₃或OCF₃)；该方法包含化合物式(II)：其中R²、R³和R⁴是如上所确定的，和适宜的碱发生发应；且所形成的产物与R¹OC(O)CH₂X发生反应，其中R¹是如上所确定的和X是氯、溴或碘；其中该方法在适宜的溶剂中在-40℃～-5℃温度范围内操作；并且其中该方法使用至少0.2摩尔化合物式(II)。

Description

制备烷氧基羰基甲氧基环戊烷的方法 

本发明与烷氧基羰基甲氧基环戊烷的制备方法有关，该化合物是制备药学活性的三唑并[4，5-d]嘧啶环戊烷的有用中间体。 

化合物[1S-(1α，2α，3β(1S^＊，2R^＊)，5β)]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)-环丙基]氨基]-5-(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1，2-二醇(化合物A)，和相似的这类化合物，在WO00/34283和WO 99/05143中公开。这些化合物作为P_2T(现在通常是指P₂Y₁₂)受体拮抗剂被公开。这类化合物能用作，尤其是，血小板激活、聚集或脱粒的抑制剂。 

化合物式(I)(见下)在化合物A的制备中是有用的(见WO01/92263的实施例1)。化合物式(I)的制备在WO 01/92263的实施例1中公开，在该实施例中过程在0℃操作。实践证明，当WO 01/92263实施例1的方法按比例放大(即多于0.2摩尔比)和保持温度在0℃时，竞争性的副反应导致杂质水平明显增加，反应物的需要量增加，和化合物式(I)的百分产率降低。这是一个很明显的问题，它使方法的花费更多和效率更低。现在，我们意外地发现当方法在0.2摩尔比或以上操作时，使用更低的温度使化合物式(I)有好的产率和不必要的副反应的产物降到最低。 

本发明提供一种化合物式(I)的制备方法： 

其中R¹是C_1-6烷基；R²和R³独立地是C_1-6烷基；和R⁴是C_1-6烷基(如叔丁基)或苯甲基(其中苯甲基的苯环任选下列取代基取代：硝基、S(O)₂(C_1-4烷基)、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C(O)(C_1-4烷基)、N(C_1-6烷基)₂、CF₃或OCF₃)；该方法包含化合物式(II)： 

其中R²、R³和R⁴是如上所确定的，和适宜的碱发生发应；且所形成的产物与R¹OC(O)CH₂X发生反应，其中R¹是如上所确定的和X是氯、溴或碘；其中该方法在适宜的溶剂中在-40℃～-5℃温度范围内操作；并且其中该方法使用至少0.2摩尔化合物式(II)。 

烷基基团和部分是支链或支链和包含，例如，1-6(如1-4)个碳原子。烷基基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。 

特别的一方面，本发明提供一种方法，其中R¹是C_1-4烷基(例如乙基)。 

另一方面，本发明提供一种方法，其中R²和R³独立地是C_1-4烷基；例如R²和R³都是甲基。 

本发明的另一方面，R⁴是苯甲基(其中苯甲基的苯环任选C_1-4烷基取代)；例如R⁴是未被取代的苯甲基。 

还有一方面，本发明提供一种方法，其中X是溴。 

适宜的碱包括碱金属的C_1-6醇盐(例如叔丁醇钾)。 

本发明的另一方面，适宜碱∶R¹O₂CCH₂X∶化合物式(II)的摩尔比是(1-1.3)∶(1-1.3)∶1，例如(1.1-1.3)∶(1.1-1.3)∶1，如约1.2∶1.2∶1。 

适宜的溶剂包括环状的和脂肪族的醚(如四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚或甲基-叔丁基醚)和芳香族溶剂(如苯、甲苯或二甲苯)。溶剂可能是两种或多种溶剂的混合物(例如一个醚和一个芳香族溶剂的混合物，如上所举的实例)。另一方面，本发明提供一种方法，其中醚，如上所举的实例，被用作溶剂。 

本发明的另一方面，温度在-30℃～-10℃范围内，例如-25℃～-15℃。 

另一方面，本发明的方法包含在-15℃～-25℃下将适宜的碱溶液加入化合物式(II)的溶液中，然后在-15～-25℃下向该混合物中加入R¹OC(O)CH₂X的溶液，适宜的醚被作为溶剂。 

化合物式(II)可能通过一种在文献中公开(例如WO 01/92263)的方法或与该方法类似的方法制备。 

下面的实施例举例说明了本发明。 

实施例1

本实施例举例说明了一种方法，该方法用于制备[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-[2，2-二甲基-6-((乙氧基羰基)甲氧基)-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]-氨基甲酸，苯甲醚。 

[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-[四氢-6-羟基-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]-氨基甲酸，苯甲醚(80g，260mmol)的THF(160ml)溶液(溶液A)，在氮气下，冷却至-22℃。配制叔丁醇钾(36.1g，312mmol)的THF溶液，加入冷却的溶液A中，历经30分钟，而维持反应温度在约-20℃。将这作为反应混合物。 

然后将预先配制的溴乙酸乙酯(52.3g，312mmol)的THF溶液加入反应混合物中历经30分钟，而维持反应温度在约-20℃。所得混合物在-22℃搅拌约1小时。HPLC分析显示有98％转化为所需要的产物。 

下表列举了本方法的变化。 

Ex＝样品编号 

(II)＝[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-[四氢-6-羟基-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-l，3-二氧杂环戊烯-4-基]-氨基甲酸，苯甲醚 

t-BuOK＝叔丁醇钾 

EtBrAc＝溴乙酸乙酯 

＊＝化合物式(II)和叔丁醇钾的THF溶液在使用前均过滤。 

Claims (17)

1.一种制备化合物式(I)的方法：

其中R¹是C_1-6烷基；R²和R³独立地是C_1-6烷基；和R⁴是C_1-6烷基或苯甲基，其中苯甲基的苯环任选下列取代基取代：硝基、S(O)₂(C_1-4烷基)、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C(O)(C_1-4烷基)、N(C_1-6烷基)₂、CF₃或OCF₃；该方法包含化合物式(II)：

其中R²、R³和R⁴是如上所确定的，和适宜的碱发生发应；且所形成的产物与R¹OC(O)CH₂X发生反应，其中R¹是如上所确定的和X是氯、溴或碘；其中该方法在适宜的溶剂中在-40℃～-5℃温度范围内操作；并且其中该方法使用至少0.2摩尔化合物式(II)。

2.如权利要求1的方法，其中R¹、R²和R³独立地选自C_1-4烷基。

3.如权利要求1或2的方法，其中R¹是乙基。

4.如权利要求1、2或3的方法，其中R²和R³是甲基。

5.如权利要求1、2、3或4的方法，其中R⁴是任选C_1-4烷基取代的苯甲基。

6.如权利要求1、2、3、4或5的方法，其中R⁴是未被取代的苯甲基。

7.如权利要求1-6中任意一项的方法，其中X是溴。

8.如权利要求1-7中任意一项的方法，其中碱是一个碱金属的C_1-6醇盐。

9.如权利要求1-8中任意一项的方法，其中碱是叔丁醇钾。

10.如权利要求1-9中任意一项的方法，其中适宜碱∶R¹O₂CCH₂X∶化合物式(II)的摩尔比是(1-1.3)∶(1-1.3)∶1。

11.如权利要求1-10中任意一项的方法，其中适宜碱∶R¹O₂CCH₂X∶化合物式(II)的摩尔比是(1.1-1.3)∶(1.1-1.3)∶1。

12.如权利要求1-11中任意一项的方法，其中适宜碱∶R¹O₂CCH₂X∶化合物式(II)的摩尔比是1.2∶1.2∶1。

13.如权利要求1-12中任意一项的方法，其中溶剂选自环醚、脂肪醚和芳香族溶剂。

14.如权利要求1-13中任意一项的方法，其中溶剂选自四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、苯、甲苯和二甲苯；和两个或多个所说的溶剂的混合物。

15.如权利要求1-14中任意一项的方法，其中溶剂是四氢呋喃。

16.如权利要求1-15中任意一项的方法，其中温度在-30℃～-10℃范围内。

17.如权利要求1-16中任意一项的方法，其中温度在-25℃～-15℃范围内。