JP5738268B2 - 殺真菌薬として有用な置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン類およびその調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、一般式（１）

[式中、Ｒ１は、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ６）または置換されたアリール（不飽和（ｕｎ））および置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２は、ハロ基、ヒドロキシル基、チオ基、アミノ基、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されたアリール（不飽和（ｕｎ））および置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。]
の置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンに関する。

本発明はまた、一般式（１）の置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを調製する方法にも関する。

本発明はさらに、一般式（１）の置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンの抗真菌活性、およびそれを含む組成物に関する。

発明の背景および先行技術
この１０年の間、真菌感染の頻度は驚異的に増加している。現在広く用いられている殺真菌性化合物としては、トリアゾールおよびストロビルリン系殺真菌薬が挙げられる。しかし一般に、真菌は抗真菌薬に対して容易に耐性を獲得し、それはトリアゾール類およびストロビルリン類でも同様である。そのため、真菌類が耐性でない化合物を要するという切迫した必要性が当技術分野において存在する。さらに、該新規に合成された化合物は、高効率かつ低毒性の殺真菌作用を示すべきである。

特許出願ＥＰ０８３３５６１号を参照すると、Ａ）式（Ｉ）の８−ｔ−ブチル−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン、Ｂ）式（ＩＩ）の１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−３−（１，２，４，−トリアゾール−１−イル−メチル）ペンタン−３−オール、およびＣ）殺真菌性を有する式（ＩＩＩ）Ｘ＝ＣＨ（ＯＨ）（トリアジメノール）（ＩＩＩａ）またはＸ＝ＣＨ（トリアジメホン）（ＩＩＩｂ）のトリアゾール誘導体を組み合わせた殺真菌剤が開示されている。

特許出願ＪＰ３１５８６３１号を参照すると、スピロデカンを含む非線形光学材料として式（Ｉ）のジオキサ−アザ−（アセチルフェニル）スピロデカン．１，４−ジオキサ−８−アザ−８−（４−アセチルフェニル）スピロ（４，５）デカンおよび該スピロデカンを含有する組成物が開示されている。

特許出願ＵＳ４９００８３３号を参照すると、Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ２が、所望により１以上のＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルまたはトリフルオロメチル基で、あるいは１以上のハロゲン原子で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基またはフェニル基を表し、同一であるかまたは異なっているＲ３およびＲ４が、各々水素原子、ニトロ基または塩素原子を表す、式Ｉの１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸に由来する新規な非対称エステル、それらの光学異性体およびジアステレオ異性体および対応する付加塩に関する、標題「Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ ｅｓｔｅｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ １，４−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，５−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ」が開示されている。それらは抗高血圧薬として使用される。

抗真菌活性を有する化合物に対する当技術分野における必要性に応えるために、さらに、真菌がまだ耐性を獲得していない殺真菌性化合物を得るために、本発明は、殺真菌剤として置換１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカンである化合物を開示する。

発明の目的
本発明の主目的は、一般式（１）の置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを提供することである。

本発明のもう一つの目的は、一般式（１）の置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを調製する方法を提供することである。

本発明のなおもう一つの目的は、抗真菌活性を有する一般式（１）の置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを提供することである。

本発明のさらにもう一つの目的は、殺真菌薬として使用される前記化合物の製剤を提供することである。

したがって、本発明は、一般式１

[式中、Ｒ１は、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、または置換されたアリール（不飽和）および置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２は、は、ハロ基、ヒドロキシル基、チオ基、アミノ基、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されたアリール（不飽和）および置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。]
の置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン化合物を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｒ１が、２−フェネチル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルメチル、（２−クロロチアゾール−５−イル）メチルからなる群から選択され、Ｒ２が、ヒドロキシ、４−ブロモ−２−クロロフェノキシ、モルホリン−４−イル（２−クロロ−５−チアゾリル）メチルオキシ、ベンジルオキシ；フェニルスルファニル、ベンゾトリアゾール−１−イルおよび５−クロロ−２−フルオロアニリノからなる群から選択される、請求項１に記載の置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン化合物を提供する。

本発明のさらに別の実施形態では、置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン化合物は、
２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）メチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（２）；

２−（モルホリン−４−イル）メチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（３）；

２−（２−クロロ−５−チアゾリル）メトキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８アザスピロ［４，５］デカン（４）；

２−ベンジルオキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（５）；

８−フェネチル−２−フェニルスルファニルメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（６）；

２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）メチル−８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（７）および

Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［８−［（２−クロロ−５−チアゾリル）メチル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−２−イル］メタンアミン（８）

により表される。

本発明のさらに別の実施形態では、一般式１の化合物（２）〜（６）を調製する方法が提供され、前記方法は、
ｉ．化合物２−ヒドロキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（１）

を準備するステップと；
ｉｉ．反応混合物を得るために、ステップ（ｉ）で準備した化合物２−ヒドロキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（１）を、２−クロロ−４−ブロモフェノール、モルホリン、２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾール、塩化ベンジル、およびチオフェノールからなる群から選択される試薬と、有機溶媒中、触媒の存在下で反応させるステップと；
ｉｉｉ．ステップ（ｉｉ）で得た反応混合物を２５〜１２０℃の範囲内の温度で１０〜２０時間攪拌するステップと；
ｉｖ．ステップ（ｉｉｉ）で得た溶液を２５〜３０℃の温度まで冷却するステップと；
ｖ．式（２）〜（６）の該所望の化合物を得るために、ステップ（ｉｖ）で得た該冷却溶液を公知の方法によって濾過し、精製するステップと
を含む。

本発明のさらに別の実施形態では、化合物２は、試薬２−クロロ−４−ブロモフェノールを用いて得られる。

本発明のさらに別の実施形態では、化合物３は、試薬モルホリンを用いて得られる。

本発明のさらに別の実施形態では、化合物４は、試薬２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールを用いて得られる。

本発明のさらに別の実施形態では、化合物５は、試薬塩化ベンジルを用いて得られる。

本発明のさらに別の実施形態では、化合物６は、試薬チオフェノールを用いて得られる。

本発明のさらに別の実施形態では、ステップ（ｉｉ）において化合物４および５の調製のために用いられる触媒は、テトラブチルアンモニウム臭化物（ＴＢＡＢ）である。

本発明のさらに別の実施形態では、ステップ（ｉｉ）において化合物２、３および６の調製のために用いられる触媒は、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）である。

本発明のさらに別の実施形態では、ステップ（ｉｉ）における化合物４および５の調製のための反応は、水素化ナトリウムの存在下で実施される。

本発明のさらに別の実施形態では、一般式（１）の化合物（７）を調製する方法が開示され、前記方法は、
Ｉ．化合物２−クロロメチル−８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを得るために、無水ＨＣｌガスをＮ−（４，６ ジメトキシピリミジン−２−イル）−４−ピペリドンおよびグリセロールのＤＭＦ溶液に通すステップと；
ＩＩ．ステップ（Ｉ）で得た２−クロロメチル−８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンをベンゾトリアゾールと、炭酸カリウムの存在下で攪拌下、１００〜１５０℃の温度で２０〜３０時間反応させるステップと；
ＩＩＩ．化合物２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）メチル−８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（７）を得るために、ステップ（ＩＩ）で得た攪拌溶液を２５〜３０℃の温度まで冷却し、溶媒を蒸留するステップと
を含む。

本発明のさらに別の実施形態では、一般式（１）の化合物（８）を調製する方法が開示され、前記方法は、
（ａ）２−クロロメチル−８−（２−クロロ−５−チアゾリル）メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを得るために、無水ＨＣｌガスを、２−ヒドロキシメチル（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｎｙｌ）−８−（２−クロロ−５−チアゾリル）メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンのＤＭＦ溶液に通すステップと；
（ｂ）上述の結果として生じる化合物を、炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムの存在下、５−クロロ（ｃｈｏｌｒｏ）−２−フルオロアニリンと、攪拌下、１００〜１５０℃の温度で２０〜３０時間反応させるステップと、
（ｃ）化合物Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛８−（２−クロロ−５−チアゾリル）メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−２−イル｝メタンアミン（８）を得るために、ステップ（ｉｉ）で得た攪拌溶液を２５〜３０℃の温度まで冷却し、溶媒を蒸留するステップと
を含む。

本発明のさらに別の実施形態では、置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン化合物は、殺真菌性である。

本発明のさらに別の実施形態では、置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン化合物は、限定されるものではないが、ピリクラリア・オリゼー（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ ｏｒｙａｚａｅ）、リゾクトニア・ソラニ（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ）、ピシウム・アファニデルマタム（Ｐｙｔｈｉｕｍ ａｐｈａｎｉｄｅｍａｔｕｍ）、ドレッシラ・オリゼー（Ｄｒｅｓｈｌｅｒａ ｏｒｙａｚａｅ）、コラトロトリカム・カプシカム（Ｃｏｌｌａｔｒｏｔｒｉｃｕｍ ｃａｐｓｉｃｕｍ）、フザリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）およびマグナポルサ・グリセア（Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈａ ｇｒｉｓｅａ）からなる群から選択される、広範囲の真菌に対する抗真菌活性を示している。

本発明のさらに別の実施形態では、置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン化合物は、全ての試験病原体に対して４０〜１００％の抑制を示す。

本発明のさらに別の実施形態では、抗真菌活性を示す製剤は、一般式（１）

[式中、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、置換されたアルキル（１−６）、または置換されたアリール（不飽和（ｕｎ））および置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２は、ハロ基、ヒドロキシル基、チオ基、アミノ基、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されたアリール（不飽和（ｕｎ））、および置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。]
の少なくとも１つの活性化合物を含む。

本発明のさらに別の実施形態では、製剤は、
ａ）一般式（１）

[式中、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、置換されたアルキル（１−６）、または置換されたアリール（不飽和（ｕｎ））および置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２は、ハロ基、ヒドロキシル基、チオ基、アミノ基、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されたアリール（不飽和（ｕｎ））、および置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。]
の少なくとも１つの活性化合物を含み、前記製剤は、乳剤（ＥＣ）、懸濁剤（ＳＣ）または顆粒水和剤（ＷＤＧ）からなる群から選択される。

本発明のさらに別の実施形態では、乳剤（ＥＣ）は、
ａ）有効成分２０〜２５％
ｂ）乳化剤１０〜２０重量％および
ｃ）有機溶媒６０〜７０重量％
として配合される。

本発明のさらに別の実施形態では、使用する乳化剤は、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウムとスチレン化（ｓｔｙｒｉｎａｔｅｄ）エトキシ化フェノールの比が３：７の混合物である。

本発明のさらに別の実施形態では、使用する有機溶媒は、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノン、シクロヘキサノンおよびＣ−ＩＸ（石油留分）からなる群から選択される。

本発明のさらに別の実施形態では、懸濁剤（ＳＣ）は、
ａ）有効成分（ａ．ｉ．）３％〜７２％
ｂ）分散剤／
ｃ）懸濁化剤３〜１５％
ｄ）湿潤剤１％〜２％
ｅ）凍結防止剤５％〜１５％
ｆ）抗真菌剤０．０５％〜０．２％
ｇ）消泡剤０．２％〜１．０％
ｈ）増粘剤（類）０．１％〜１．０％
ｉ）脱塩水：差引残量
として配合される。

本発明のさらに別の実施形態では、顆粒水和剤（ＷＤＧ）は、
ａ）有効成分２．５％〜９０％
ｂ）分散剤／懸濁化剤３％〜１５％
ｃ）湿潤剤１％〜３％
ｄ）消泡剤０．２％〜１．０％
ｅ）沈降シリカ（自由流動用）１％〜４％
ｆ）チャイナクレー（増量剤）差引残量
として配合される。

本発明は、Ｒ１が、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されたアリール（不飽和（ｕｎ））および置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２が、ハロ基、ヒドロキシル基、チオ基、アミノ基、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されたアリール（不飽和（ｕｎ））および置換されたヘテロアリールからなる群から選択される、一般式（Ｉ）の置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを提供する。

本発明は、一般式（Ｉ）の置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンの化合物（１）〜（６）を調製する方法をさらに提供し、前記方法は、
ａ）化合物２−ヒドロキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（１）を得るために、無水ＨＣｌガスを、トルエンに取ったＮ置換−４−ピペリドンに通し、その後に２５〜９０℃の温度のグリセロールを添加するステップと、
ｂ）式２〜６の所望の化合物を得るために、化合物２−ヒドロキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（１）を、２−クロロ−４−ブロモフェノール、モルホリン、２−クロロ−５−クロロメチルチアゾール、塩化ベンジル、およびチオフェノールから選択される試薬と、有機溶媒中、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）およびテトラブチルアンモニウム臭化物（ＴＢＡＢ）から選択される触媒の存在下、攪拌下で２５〜１２０℃の範囲の温度で１０〜２０時間反応させ、それに続いて２５〜３０℃の温度まで冷却させ、公知の方法により濾過および精製するステップと
を含む。

本発明は、一般式（Ｉ）の置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン化合物（７）を調製する方法をさらに提供し、前記方法は、
化合物２−クロロメチル−８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを得るために、無水ＨＣｌガスを、Ｎ−（４，６−ジメトキシピリミジン−２イル）−４−ピペリドンおよびグリセロールのＤＭＦ溶液に通すステップと、上述の結果として生じる化合物を、炭酸カリウムの存在下、ベンゾトリアゾールと攪拌下１００〜１５０℃の温度で２０〜３０時間反応させるステップと、化合物２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）メチル−８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（７）を得るために、それに続いて２５〜３０℃まで冷却し、溶媒を蒸留するステップとを含む。

本発明は、一般式（Ｉ）の置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン化合物（８）を調製する方法をさらに提供し、前記方法は、
２−クロロメチル−８−（２−クロロ−５−チアゾリル）メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを得るために、無水ＨＣｌガスを、２−ヒドロキシメチル−８−（２−クロロ−５−チアゾリル）メチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン、メタノールのＤＭＦ溶液に通すステップと、上述の結果として生じる化合物を、炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムの存在下、５−クロロ（ｃｈｏｌｒｏ）−２−フルオロアニリンと、攪拌下１００〜１５０℃の温度で２０〜３０時間反応させるステップと、化合物Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛８−（２−クロロ−５−チアゾリル）メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−２−イル｝メタンアミン（８）を得るために、それに続いて２５〜３０℃まで冷却し、溶媒を蒸留するステップとを含む。

化合物１、４および５の調製のためにステップ（ｂ）で使用する触媒は、テトラブチルアンモニウム臭化物（ＴＢＡＢ）である。

化合物２、３および６の調製のためにステップ（ｂ）で使用する触媒は、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）である。

ステップ（ｂ）における化合物４および５の調製のための反応は、水素化ナトリウムの存在下で実施される。

本発明の殺真菌性化合物は、乳剤（ＥＣ）、懸濁剤（ＳＣ）および顆粒水和剤（ＷＤＧ）として配合される。

製剤は、少なくとも１つの一般式（１）の活性化合物を含む。

本発明の乳剤（ＥＣ）を、本明細書において例示されるように配合した。
有効成分 ：２０〜２５％
乳化剤 ：１０〜２０重量％
有機溶媒 ：６０〜７０重量％

使用する乳化剤は、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウムとスチレン化（ｓｔｙｒｉｎａｔｅｄ）エトキシ化フェノールの比が３：７の混合物である。

使用する有機溶媒は、Ｎ−メチルピロリジノン、シクロヘキサノンおよびＣ−ＩＸ（石油留分）からなる群から選択される。

本発明の顆粒水和剤（ＷＤＧ）を、本明細書において例示されるように配合した。
有効成分（ａ．ｉ．） ２．５％〜９０％
分散剤／懸濁化剤 ３％〜１５％
湿潤剤 １％〜３％
消泡剤 ０．２％〜１．０％
沈降シリカ（自由流動用） １％〜４％
チャイナクレー（増量剤） 差引残量
１００％ ｗ／ｗ

分散剤／懸濁化剤は、ナトリウムメチルナフタレンとホルムアルデヒドの重縮合物である。湿潤剤は、硫酸化脂肪アルコールのクラスに属する陰イオン性界面活性剤である。消泡剤はジメチルポリシロキサンである。

本発明の懸濁剤（ＳＣ）を、本明細書において例示されるように配合した。
有効成分（ａ．ｉ．） ３％〜７２％
分散剤／懸濁化剤 ３〜１５％
湿潤剤 １％〜２％
凍結防止剤 ５％〜１５％
抗真菌剤 ０．０５％〜０．２％
消泡剤 ０．２％〜１．０％
増粘剤（類） ０．１％〜１．０％
脱塩水 差引残量
１００％ ｗ／ｗ

凍結防止剤は、プロピレングリコールであり、増粘剤は、ヘテロ多糖ガム、好ましくはキサンタンガムであり、抗真菌剤は、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンである。

実施例
本発明を、以下の実施例でより具体的に説明する。しかし、本発明の範囲は、以下のこれらの実施例の範囲に限定されない。
〔実施例１〕

２−ヒドロキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（化合物１）の調製
５０グラム（０．２４６３モル）のＮ−２−フェネチル−４−ピペリドンを、３００ｍｌのトルエンに取った。これに、１００グラムのＨＣｌガスを通してＮ−２−フェネチル−４−ピペリドン塩酸塩を作製した。２７グラムのグリセロールを、４．６グラムの触媒パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の存在下、室温２５℃〜７５℃でゆっくりと添加した。反応混合物を１１５℃まで１４時間加熱した。冷却後、生成物を濾過した。次に、それを中和させ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して、融点９６℃および収率９４％のクリーム色の固体生成物を得た。
〔実施例２〕

２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）メチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（化合物２）の調製
２−ヒドロキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（化合物−１、５０グラム、０．１８モル）を、室温にてトルエン（３００ｍｌ）に溶解させた。これに、トルエン（１５０ｍｌ）中４４グラムの２−クロロ−４−ブロモフェノールを、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ、３．５グラム）の存在下、室温２８℃にて添加した。反応混合物を攪拌しながら１３時間還流した。次に、それを冷却し、濾過した。濾液を水洗浄してｐＨを中性にした。トルエンを真空除去して、濃い赤レンガ色の生成物を収率９５％で得た。
〔実施例３〕

２−（モルホリン−４−イル）メチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（化合物３）の調製
２−ヒドロキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（化合物−１、５０グラム、０．１８モル）、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ、３．５グラム）を、２８℃のトルエン（３００ｍｌ）に溶解させた。これに、１８．５グラムのモルホリンを連続的に攪拌しながら滴下し、その攪拌を還流温度で１３時間継続した。トルエンを真空蒸留して赤レンガ色の半固体を得た。生成物の収率は９０％であった。
〔実施例４〕

２−（２−クロロ−５−チアゾリル）メトキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（化合物４）の調製
トルエン（２５０ｍｌ）中８．６４ｇ（０．３６モル）の水素化ナトリウムに、トルエン（３５０ｍｌ）中、２−ヒドロキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（化合物−１、５０グラム、０．１８モル）に、２８℃にて攪拌しながら添加した。相間移動触媒であるテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）２グラムを添加し、トルエン（２２５ｍｌ）中３１グラムの２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールを１０℃にて滴下し、反応混合物を１５時間還流した。反応混合物を水で洗浄し、生成物を塩化メチレン１００ｍｌで抽出した。溶媒を留去して濃黒色の液体を得た。生成物の収率は８５％であった。
〔実施例５〕

２−ベンジルオキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（化合物５）の調製
２−ヒドロキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（化合物−１、５０グラム、０．１８モル）を、室温にてトルエン（２５０ｍｌ）に溶解させた。１０グラムのトルエン（３００ｍｌ）６０％の水素化ナトリウムを、上記溶液に起沸が止むまで添加した。２グラムの相間移動触媒テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）を添加した。次に、塩化ベンジル２３グラムを上記反応質量に滴下し、反応を５８℃にて１５時間維持した。反応質量を水に注入し、有機層を分離した。トルエンを減圧下で除去して濃赤褐色の液体を得た。収率は８４％である。
〔実施例６〕

８−フェネチル−２−フェニルスルファニルメチル−１，４−ジオキサ−８ アザスピロ［４，５］デカン（化合物６）の調製
２−ヒドロキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（化合物−１、５０グラム、０．１８モル）およびパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ、２グラム）を、室温にてトルエン（３５０ｍｌ）に溶解させた。２０グラムのチオフェノールを上記溶液に滴下した。反応を還流温度で１３時間還流した。溶媒を留去して、融点５８℃の淡褐色の固体生成物を得た。生成物の収率は、９５％であった。
〔実施例７〕

２−ヒドロキシメチル−８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（化合物−７の調製のための出発物質）の調製
２５ｇのピペルドン（ｐｉｐｅｒｄｏｎｅ）塩酸塩を、５０〜６０°（正確な値を提供する）の２５０ｍｌのアセトニトリル中２ｇのＴＢＡＢおよび６７ｇのＫ_２ＣＯ_３にロットでゆっくりと添加した後、２５ｇのピペルドン塩酸塩をロットでゆっくりと添加し、反応混合物を１時間攪拌した。２９ｇの４，６−ジメトキシ−２−クロロピリミジンを、１時間にわたってゆっくりと添加し、反応混合物を６０℃にて１１時間還流した。

反応混合物をＮａＯＨ水溶液で中和し、ＭＤＣ（二塩化メチレン）で抽出した。有機層を留去して１−（４−６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−オンを得た。

４５ｇの１−（４−６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−オンおよび５．２ｇのＰＴＳＡを、トルエン（４００ｍｌ）中で３０分間攪拌した。２１ｇのグリセロール（１．２モル）を滴下し、反応混合物を１２０℃で７時間還流した。トルエンを除去して目的生成物を収率８５％で得た。
〔実施例８〕

２−クロロメチル−８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（化合物７の中間体）の調製
２０ｇ（０．０６４モル）の２−ヒドロキシメチル−８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを、ＤＭＦ（２５０ｍｌ）に取り、５０グラムの無水ＨＣｌガスを−１０〜０℃にて３時間にわたって反応質量に通し、１．０時間攪拌して必要とするクロロメチル化合物を得た。収率９０％。
〔実施例９〕

２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）メチル−８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（化合物７）の調製。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３５０ｍｌ）中、３７．６３グラム（０．３１６３モル）のベンゾトリアゾールおよび３５グラムの炭酸カリウムに、ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の８２グラムの２−クロロメチル−８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（化合物７の中間体）を攪拌しながらゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を１２０℃に加熱し、３０時間維持した。反応混合物を室温２８℃まで冷却し、濾過した。溶媒を留去して生成物を得た。それは濃い暗褐色の液体であった。生成物の収率は９０％であった。

化合物２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールは公知である。Ｒｅｆ．Ｒｅｆ．１３７：３３２８９
Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｔａｋａｓｈｉ；Ｓａｔｏｕ，Ｍａｋｏｔｏ；Ｉｎｏｕｅ，Ｙｏｓｈｉｈｉｓａ （Ｔａｋｅｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ）．Ｕ．Ｓ．ＵＳ ６４０７２５１ Ｂ１ １８ Ｊｕｎ ２００２，４ ｐｐ．（Ｅｎｇｌｉｓｈ）．（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）．ＣＯＤＥＮ：ＵＳＸＸＡＭ．ＣＬＡＳＳ：ＩＣＭ：Ｃ０７Ｄ２７７−２０．ＮＣＬ：５４８２０２０００．ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ：ＵＳ ２００１−４８２９ ７ Ｄｅｃ ２００１．ＰＲＩＯＲＩＴＹ：ＪＰ ２０００−４００８０２ ２８ Ｄｅｃ ２０００．ＤＯＣＵＭＥＮＴ ＴＹＰＥ：Ｐａｔｅｎｔ ＣＡ Ｓｅｃｔｉｏｎ：２８ （Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｍｏｒｅ Ｔｈａｎ Ｏｎｅ Ｈｅｔｅｒｏ Ａｔｏｍ）） Ｓｅｃｔｉｏｎ ｃｒｏｓｓ−ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ｓ）：４５
〔実施例１０〕

１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）ピペリジン ４−オンの調製
２５グラムのピペルドン塩酸塩を２５０ｍｌのアセトニトリルに取った。６８．７グラムのＫ_２ＣＯ_３を６０℃にて攪拌しながら添加し、続いて２７．８グラムの２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールを添加し、６時間還流した。
〔実施例１１〕

Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛８−（２−クロロ５−チアゾリル）メチル−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−２−イル｝メタンアミン（化合物８）の調製。
２１グラム（０．０６５モル）の２−クロロメチル−８−（２−クロロ−５−チアゾリル）メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを、２８℃にてＤＭＦ（３００ｍｌ）に取った。この混合液に、２８グラムの炭酸カリウム、１０グラムの５−クロロ−２−フルオロアニリンおよび触媒のヨウ化カリウムを添加した。この質量を１４０℃にて２０時間保持した。この混合物を氷冷水に注入し、質量を酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して暗赤レンガ色の生成物を収率８５％で得た。
〔実施例１２〕

２０グラムの活性化合物（１）、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（３グラム）で作られた１０グラムの乳化剤およびスチレン化（ｓｔｙｒｉｎａｔｅｄ）エトキシル化フェノール（７グラム）を、７０グラムのＣ−ＩＸ（石油留分）に取り、６０分間よく攪拌してそれぞれの配合生成物を得た。収量１００グラム。
〔実施例１３〕

４９．４ｇの水を容器に装入する。０．５ｇの脱泡剤を添加し攪拌する。４ｇの分散剤および１ｇの湿潤剤を攪拌しながら添加する。１０ｇの凍結防止剤を攪拌しながら添加する。０．１ｇの抗真菌剤を攪拌しながら添加する。２５ｇの有効成分（１００％ベースとして）を添加し、３０分間ホモジナイズする。上記のプレミックスを所望の粒径が得られるまでダイノミルに通す。粉砕された材料を容器に収集する。１０ｇの２％増粘剤を添加し、３０分間ゆっくりと攪拌する。
〔実施例１４〕

５０ｇの有効成分（１００％ベースとして）、７ｇの分散剤／懸濁化剤、２ｇの湿潤剤、０．２ｇの消泡剤、３ｇの沈降（ｐｒｃｉｐｉｔｅｄ）シリカおよび３７．８ｇのチャイナクレーをブレンドする（Ｂｌｅｎｄｅ）。ブレンドした材料をエアジェットミルで粉砕する。１５ｇの水をエアジェットミル材料に添加し、シグマミキサーでダウを作製する。ダウをダイローラー押出機（ｄｉｅ ｒｏｌｌｅｒ ｅｘｔｒｕｄｅｒ）に通過させる。押出された顆粒を収集し、乾燥機で乾燥させる。乾燥させた顆粒を篩にかける。ＱＡから許可を得た後に材料を充填する（ｐａｃｋ）。
〔実施例１５〕

抗真菌活性材料および方法
フザリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、マグナポルテ・グリセア（Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈｅ ｇｒｉｓｅａ）、ピリクラリア・オリゼー（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ ｏｒｙａｚａｅ）およびピシウム・アファニデルマタム（Ｐｙｔｈｉｕｍ ａｐｈａｎｉｄｅｍａｔｕｍ）を、ポテトデキストロース寒天斜面培地で２８℃にて維持した。リゾクトニア・ソラニ（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ）、コラトロトリカム・カプシカム（Ｃｏｌｌａｔｒｏｔｒｉｃｕｍ ｃａｐｓｉｃｕｍ）、ドレッシラ・オリゼー（Ｄｒｅｓｈｌｅｒａ ｏｒｙａｚａｅ）を、ツァペック・ドックス寒天斜面培地で２８℃にて維持した。Ｒ．ソラニ、Ｃ．カプシシ、Ｄ．オリゼー、Ｆ．オキシスポラム、Ｍ．グリセア、Ｐ．オリゼーおよびＰ．アファニデルマタムを、２８℃のポテトデキストロース培養液に４８時間播種した。化合物をＤＭＳＯ（２．５％ ｖ／ｖ）に可溶化させ、１．２８ｍｇ／ｍｌの保存溶液を調製した。

成長抑制プレートアッセイ
２リットルのポテトデキストロース培地を調製し、５００ｍｌのエルレンマイヤーフラスコにつき２００ｍｌを分注し、滅菌した。１２．５、２５および３７．５ｍｇの試験化合物（純度１００％）の保存溶液を、５ｍｌの標準的なフラスコに別々に調製した。この化合物を好適な溶媒（２．５％ ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）を用いて溶解させ、量を構成した（ｖｏｌｕｍｅ ｍａｄｅ ｕｐ）。これにより、それぞれ２５００、５０００および７５００ｐｐｍの濃度を得た。１ｍｌの保存溶液を１００ｍｌの該培地に移し、同時に滅菌培地を融解して、２５００、５０００および７５００ｐｐｍの保存溶液から、それぞれ必要な濃度の２５、５０および７５ｐｐｍを得る。この培地をペトリプレートに等しく分配し、培地を凝固させた。各々の処理に対して好適な数の反復を維持した。活発に成長する試験生物をペトリプレートの中に入れた。試験真菌培養物の小型の均一なディスクを、滅菌したコルク穿孔器（７ｍｍ）を用いて切断し、それらの各々をペトリプレートの中心に無菌で移動させた。溶媒対照は、実験で用いた溶媒の２．５％を培地に添加し、プレートに注入することにより維持した。好適なチェックは、試験生物のディスクを、化合物または溶媒を含まない培地を含有するペトリプレートに移動させることにより維持した。処理プレートと対照プレートの両方を２８℃にてインキュベートした。２４時間間隔でコロニーの直径を測定し、平均値を算出した。

抗真菌活性
全ての合成した化合物を、植物病原性真菌に対する抗真菌活性について評価し、全てが活性があると見出された。化合物７は、Ｒ．ソラニ、Ｆ．オキシスポラムおよびＰ．アファニデルマタムに対して４０〜６０％の抑制を示したが、それに対して化合物８は、Ｐ．アファニデルマタムに対して５０〜６０％の抑制を示した。化合物５は、Ｒ．ソラニ、Ｆ．オキシスポラムに対して４０〜５０％の抑制を示したが、Ｄ．オリゼーおよびＭ．グリセアに対して６０〜７０％の抑制を示した。化合物４は、試験した全ての菌株に対して２０〜３０％の抑制を示した。

化合物２および６は、全ての病原体に対して活性があることが見出された。

化合物２は、全ての試験病原体に対して９０〜１００％の抑制を示したが、一方化合物６は、リゾクトニア・ソラニの９０〜１００％の成長を抑制し、Ｃ．カプシシ、Ｄ．オリゼー、Ｆ．オキシスポラムおよびＰ．オリゼーの成長の６０〜９０％を抑制した。化合物３は、Ｒ．ソラニ、Ｆ．オキシスポラムの７０〜８０％；Ｄ．オリゼーの６０〜７０％およびＰ．オリゼーの４０〜５０％の抑制を記録した。

〔実施例１４〕

化合物の抗真菌性のブドウうどんこ病（ｇｒａｐｅ ｐｏｗｄｅｒｙ ｍｉｌｄｅｗ）に対する効力。
圃場試験は、剪定したブドウの木で、ランダム化ブロックデザインで１０の処理（表１）および３反復で行った。散布は１０日間の間隔をあけて２回散布した。区画サイズは１回の処理／反復につきブドウの木８株であった。散布は、８５０Ｌの散布量／ヘクタールで背負い型散布器を用いて行った。

液果の総数およびべと病（ｄｏｗｎｙ ｍｉｌｄｅｗ）に感染した液果の数を計数することによる、１０の無作為に選択された房／処理／反復からのうどんこ病発生率の観察結果を、２回目の散布の１１日後および１５日後に記録した。この観察結果に基づいて発生率を算定した。データを統計解析にかけ、表２に示した。

ａ）ｇ ａ．ｉ．／ｈａ−１ヘクタール当たりの有効成分グラム数。
２回目の散布の１１日後に、化合物６ ２０％ＥＣ＠５１０および６８０ｇ ａ．ｉ．／ｈａ（１ヘクタール当たりの有効成分グラム数）は、標準物質ヘキサコナゾール５％Ｅ＠４２．５０ｇ ａ．ｉ．／ｈａ、クレソキシムメチル５０％ＳＣ＠４２５ｇａ．ｉ．／ｈａおよびアゾキシストロビン２５％ＳＣ＠２１２ｇ ａ．ｉ．／ｈａと等価であることが観察され、うどんこ病発生率は５．５０〜１０．０９％の範囲に低減したことが見出され、未処理チェックよりも大きい減少率の６６．２６〜８１．６１％を記録した。一方、未処理チェックは２９．９１％の最大うどんこ病発生率を記録した。
２回目の散布の１５日後に、化合物６ ２０％ＥＣ＠６８０ｇ ａ．ｉ．／ｈａ（１ヘクタール当たりの有効成分グラム数）は、標準物質ヘキサコナゾール５％Ｅ＠４２．５０ｇのａ．ｉ．／ｈａ、クレソキシムメチル５０％ＳＣ＠４２５ｇのａ．ｉ．／ｈａおよびアゾキシストロビン２５％ＳＣ＠２１２ｇのａ．ｉ．／ｈａに匹敵することが見出され、うどんこ病発生率は３．５５〜７．６５％の範囲で減少したことが見出された。未処理チェック処理は、２６．１３％の最大うどんこ病発生率を記録した。
〔実施例１６〕

標準物質と比較した、ブドウべと病に対する化合物の効力
この実施例では、２（２０％ＥＣ）、６（２０％ＥＣ）および２と６の混合物（３：１、２０％ＥＣ）を評価して、標準物質と比較した、ブドウべと病を防除するそれらの効力を見出した。

圃場試験は、剪定したブドウの木で、ランダム化ブロックデザインで１０の処理（表３）および３反復で行った。散布は剪定後２８日目に開始し、６日間の間隔をあけて２回散布した。区画サイズは１回の処理／反復につきブドウの木１０株であった。散布は、１０００Ｌの散布量／ヘクタールで背負い型散布器を用いて行った。

葉の総数およびべと病感染葉数を計数することによる、１０の無作為に選択された枝／処理／反復からのべと病発生率の観察結果を、２回目の散布の７日後および１０日後に記録した。この観察結果に基づいて疾病発生率を算定した。データを統計解析にかけた。ブドウべと病に対する化合物の効力の結果を表３に示す。

ブドウべと病（２回目の散布後７日目）
表３に示される結果から、化合物２、２０％ＥＣ＠４００および８００ｇ ａ．ｉ．／ｈａの両方の用量が、べと病の防除に有効な、標準的なチェック殺真菌薬メタラキシル８％＋マンコゼブ６４％７２ＷＰ＠（８０＋６４０ｇ ａ．ｉ．／ｈａ）、アゾキシストロビン２３ＳＣ＠２３０ｇ ａ．ｉ．／ｈａおよびジメトモルフ５０ＷＰ＠５００ｇ ａ．ｉ．／ｈａに匹敵することが見出され、２．３９〜６．０１％の発生率、および未処理チェックを上回る６４．３３〜８５．８１％の減少を記録したことが明らかである。未処理チェックは、１６．８５％の最大べと病発生率を記録した。

ブドウべと病（２回目の散布後１０日目）
２回目の散布後１０日目に、化合物２、２０％ＥＣ＠８００ｇ ａ．ｉ．／ｈａは、べと病の防除において、標準的なチェック殺真菌薬、メタラキシル８％＋マンコゼブ６４％７２ＷＰ＠（８０＋６４０ｇ ａ．ｉ．／ｈａ）、アゾキシストロビン２３ＳＣ＠２３０ｇ ａ．ｉ．／ｈａおよびジメトモルフ５０ＷＰ＠５００ｇ ａ．ｉ．／ｈａと等価であることが見出され、２．４２〜５．２７の範囲の発生率を記録した。未処理チェックは、２２．７８％の最大べと病発生率を記録した。
〔実施例１７〕

標準物質と比較した、バラうどんこ病に対する化合物の効力
圃場試験は、バラ品種で、ランダム化ブロックデザインで１０の処理（表４）および３反復で実施した。散布は４日間の間隔をあけて２回散布した。散布は、１２００Ｌの散布量／ヘクタールで足踏み式散布器を用いて行った。

葉の総数およびうどんこ病感染葉数を計数することによる、１０の無作為に選択された枝／処理／反復からのうどんこ病発生率の観察結果を、最初の散布の４日後に記録した。この観察結果に基づいて発生率を算定した。データを統計解析にかけた。

結果から、６、２０％ＥＣ＠４８０および７２０ｇ ａ．ｉ．／ｈａは、うどんこ病発生率を２３．２１〜２９．４５％の範囲で最小限に抑えるのに有効であり、未処理チェックを上回って４２．８４〜５４．３１％の防除率を記録し、一方、未処理チェックは、５１．５３％の最大うどんこ病発生率を記録したことは明白であった。

発明の利点
本発明の主な利点は：
置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンは、単独または組み合わせて殺真菌性化合物として有用である
ということである。

Claims (18)

1. 置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン化合物の殺真菌剤であって、前記真菌剤が、
   ２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）メチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（２）
   

   

   ；
   ２−（モルホリン−４−イル）メチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（３）
   

   

   ；
   ２−（２−クロロ−５−チアゾリル）メトキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８アザスピロ［４，５］デカン（４）
   

   

   ；
   ２−ベンジルオキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（５）
   

   

   ；
   ８−フェネチル−２−フェニルスルファニルメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（６）
   

   

   ；
   ２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）メチル−８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（７）
   

   

   ；および
   Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［８−［（２−クロロ−５−チアゾリル）メチル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−２−イル］メタンアミン（８）
   

   

   により表される、置換１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン化合物の殺真菌剤。
2. 請求項１に記載の殺真菌剤（２）〜（６）を製造する方法であって、前記方法が、
   ｉ．殺真菌剤２−ヒドロキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（１）
   

   

   を準備するステップと；
   ｉｉ．反応混合物を得るために、前記ステップ（ｉ）で準備した該殺真菌剤２−ヒドロキシメチル−８−フェネチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（１）を、２−クロロ−４−ブロモフェノール、モルホリン、２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾール、塩化ベンジル、およびチオフェノールからなる群から選択される試薬と、有機溶媒中、触媒の存在下で反応させるステップと；
   ｉｉｉ．前記ステップ（ｉｉ）で得た該反応混合物を２５〜１２０℃の範囲内の温度で１０〜２０時間攪拌するステップと；
   ｉｖ．前記ステップ（ｉｉｉ）で得た該溶液を２５〜３０℃の温度まで冷却するステップと；
   ｖ．式（２）〜（６）の該所望の殺真菌剤を得るために、前記ステップ（ｉｖ）で得た該冷却溶液を公知の方法によって濾過し、精製するステップと
   を含む、殺真菌剤の製造方法。
3. 殺真菌剤２を、試薬２−クロロ−４−ブロモフェノールを用いて得る、請求項２に記載の殺真菌剤の製造方法。
4. 殺真菌剤３を、試薬モルホリンを用いて得る、請求項２に記載の殺真菌剤の製造方法。
5. 殺真菌剤４を、試薬２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールを用いて得る、請求項２に記載の殺真菌剤の製造方法。
6. 殺真菌剤５を、試薬塩化ベンジルを用いて得る、請求項２に記載の殺真菌剤の製造方法。
7. 殺真菌剤６を、試薬チオフェノールを用いて得る、請求項２に記載の殺真菌剤の製造方法。
8. 前記ステップ（ｉｉ）において、殺真菌剤４および５の該製造に用いる該触媒が、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）である、請求項２に記載の殺真菌剤の製造方法。
9. 前記ステップ（ｉｉ）において、殺真菌剤２、３および６の該製造に用いる該触媒が、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）である、請求項２に記載の殺真菌剤の製造方法。
10. 前記ステップ（ｉｉ）における殺真菌剤４および５の該製造のための該反応が、水素化ナトリウムの存在下で実施される、請求項２に記載の殺真菌剤の製造方法。
11. 請求項１に記載の殺真菌剤（７）を製造する方法であって、前記方法が、
    Ｉ．殺真菌剤２−クロロメチル−８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを得るために、無水ＨＣｌガスをＮ−（４，６ ジメトキシピリミジン−２−イル）−４−ピペリドンおよびグリセロールのＤＭＦ溶液に通すステップと；
    ＩＩ．ステップ（Ｉ）で得た２−クロロメチル−８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンをベンゾトリアゾールと、炭酸カリウムの存在下で攪拌下、１００〜１５０℃の温度で２０〜３０時間反応させるステップと；
    ＩＩＩ．殺真菌剤２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）メチル−８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（７）を得るために、ステップ（ＩＩ）で得た該攪拌溶液を２５〜３０℃の温度まで冷却し、溶媒を蒸留するステップと
    を含む、殺真菌剤の製造方法。
12. 請求項１に記載の殺真菌剤（８）を調製する方法であって、前記方法が、
    （ａ）２−クロロメチル−８−（２−クロロ−５−チアゾリル）メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを得るために、無水ＨＣｌガスを、２−ヒドロキシメチル−８−（２−クロロ−５−チアゾリル）メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンのＤＭＦ溶液に通すステップと；
    （ｂ）上述の結果として生じる殺真菌剤を、炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムの存在下、５−クロロ−２−フルオロアニリンと、攪拌下、１００〜１５０℃の温度で２０〜３０時間反応させるステップと、
    （ｃ）殺真菌剤Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛８−（２−クロロ−５−チアゾリル）メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−２−イル｝メタンアミン（８）を得るために、ステップ（ＩＩ）で得た該攪拌溶液を２５〜３０℃の温度まで冷却し、溶媒を蒸留するステップと
    を含む、殺真菌剤の製造方法。
13. 殺真菌剤用の製剤であって、
    請求項１に記載の殺真菌剤を少なくとも１つ備え、
    前記製剤が、乳剤（ＥＣ）、懸濁剤（ＳＣ）または顆粒水和剤（ＷＤＧ）からなる群から選択される、殺真菌剤用の製剤。
14. 乳剤（ＥＣ）が、
    ａ）有効成分とする前記殺真菌剤２０〜２５％
    ｂ）乳化剤１０〜２０重量％および
    ｃ）有機溶媒６０〜７０重量％
    として配合される、請求項１３に記載の殺真菌剤用の製剤。
15. 使用する該乳化剤が、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウムとスチレン化エトキシ化フェノールの比が３：７の混合物である、請求項１４に記載の殺真菌剤用の乳剤（ＥＣ）。
16. 使用する該有機溶媒が、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノン、シクロヘキサノンおよびＣ−ＩＸ（石油留分）からなる群から選択される、請求項１４に記載の殺真菌剤用の乳剤（ＥＣ）。
17. 懸濁剤（ＳＣ）が、
    ａ）有効成分とする前記殺真菌剤（ａ．ｉ．）３％〜７２％
    ｂ）分散剤
    ｃ）懸濁化剤３〜１５％
    ｄ）湿潤剤１％〜２％
    ｅ）凍結防止剤５％〜１５％
    ｆ）抗真菌剤０．０５％〜０．２％
    ｇ）消泡剤０．２％〜１．０％
    ｈ）増粘剤（類）０．１％〜１．０％
    ｉ）脱塩水：差引残量
    として配合される、請求項１３に記載の殺真菌剤用の製剤。
18. 顆粒水和剤（ＷＤＧ）が、
    ａ）有効成分とする前記殺真菌剤２．５％〜９０％
    ｂ）分散剤／懸濁化剤３％〜１５％
    ｃ）湿潤剤１％〜３％
    ｄ）消泡剤０．２％〜１．０％
    ｅ）沈降シリカ（自由流動用）１％〜４％
    ｆ）チャイナクレー（増量剤）差引残量
    として配合される、請求項１３に記載の殺真菌剤用の製剤。