KR20060133046A - 화학 공정 - Google Patents

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KR20060133046A KR1020067021796A KR20067021796A KR20060133046A KR 20060133046 A KR20060133046 A KR 20060133046A KR 1020067021796 A KR1020067021796 A KR 1020067021796A KR 20067021796 A KR20067021796 A KR 20067021796A KR 20060133046 A KR20060133046 A KR 20060133046A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 2의 화합물과 적절한 염기를 반응시키는 단계, 및 형성된 생성물과 R1OC(O)CH2X[여기서, R1은 하기 정의된 바와 같고, X는 클로로, 브로모 또는 요오도임]를 반응시키는 단계를 포함하는, -40℃ 내지 -5℃ 범위의 온도에서 적절한 용매 중에서 수행되는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 화학식 2의 화합물은 0.2 몰 이상 사용한다:
화학식 1
Figure 112006075766630-PCT00007
화학식 2
Figure 112006075766630-PCT00008
상기 식에서, R1은 C1-6 알킬이고; R2 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬이고; R4는 C1-6 알킬 또는 벤질(여기서, 벤질의 페닐 고리는 경우에 따라 니트로, S(O)2(C1-4 알킬), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)(C1-4 알킬), N(C1-6 알킬)2, CF3 또는 OCF3으로 치환됨)이다.

Description

화학 공정{CHEMICAL PROCESS}
본 발명은 약학적으로 활성인 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 시클로펜탄의 제조 시 유용한 중간체인 알콕시카르보닐메톡시 시클로펜탄의 제조 방법에 관한 것이다.
화합물 [1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β)]-3-[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-히드록시에톡시)-시클로펜탄-1,2-디올(화합물 A), 및 이와 유사한 화합물들은 WO 00/34283 및 WO 99/05143에 개시되어 있다. 이들 화합물은 (현재 P2Y12라고 불리는) P2T 수용체 안타고니스트(antagonist)로서 개시되어 있다. 특히, 상기 안타고니스트는 혈소판 활성화, 응집화 또는 탈과립화(degranulation) 억제제로서 사용될 수 있다.
화학식 1의 화합물(하기 참조)은 화학식 A(WO 01/92263의 실시예 1을 참조)를 제조하는 데 유용하다. 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 WO 01/92263의 실시예 1에 개시되어 있는데, 상기 방법에서는 상기 화합물의 제조를 0℃에서 수행하였다. 그러나 WO 01/92263의 실시예 1에 기재되어 있는 제조 방법의 스케일을 확장시키고(0.2 몰 스케일 이상) 0℃의 온도에서 유지하는 경우, 부반응으로 인해 불순물의 양이 상당량 증가하고, 제제 요구량도 증가하여, 생성된 화학식 1의 화합물의 수율(%)이 감소하게 된다는 사실이 발견되었다. 이는 상기 제조 공정에 더 많은 비용이 들어가지만 효율은 더 떨어진다는 점에서 명백한 문제점이다. 본 발명자들은 놀랍게도 상기 제조 방법을 0.2 몰 스케일 이상으로 작동시키는 경우에, 더 낮은 온도에서도 화학식 1의 화합물을 양호한 수율로 생산하고, 원하지 않는 부반응으로 인한 생성물을 최소화시킬 수 있다는 사실을 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식 2의 화합물과 적절한 염기를 반응시키는 단계, 및 형성된 생성물과 R1OC(O)CH2X[여기서, R1은 하기 정의된 바와 같고, X는 클로로, 브로모 또는 요오도임]를 반응시키는 단계를 포함하는, -40℃ 내지 -5℃ 범위의 온도에서 적절한 용매 중에서 수행되는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 화학식 2의 화합물은 0.2 몰 이상 사용한다:
Figure 112006075766630-PCT00001
Figure 112006075766630-PCT00002
상기 식에서,
R1은 C1-6 알킬이고; R2 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬이고; R4는 C1-6 알킬(예, t-부틸) 또는 벤질(여기서, 벤질의 페닐 고리는 경우에 따라 니트로, S(O)2(C1-4 알킬), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)(C1-4 알킬), N(C1-6 알킬)2, CF3 또는 OCF3으로 치환됨)이다.
알킬기 및 잔기(moiety)는 직쇄 또는 분지쇄이고, 예컨대 1개 내지 6개(예, 1개 내지 4개)의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 또는 t-부틸이 있다.
한 특별 측면에서, 본 발명은 R1이 C1-4 알킬(예, 에틸)인 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 R2 및 R3이 독립적으로 C1-4 알킬인 방법을 제공하며; 예를 들어, R2와 R3은 모두 메틸이다.
본 발명의 추가 측면에서, R4는 벤질(여기서, 벤질의 페닐 고리는 경우에 따라 C1-4 알킬로 치환됨)이며, 예를 들어, R4는 비치환 벤질이다.
또다른 추가 측면에서, 본 발명은 X가 브로모인 방법을 제공한다.
적절한 염기로는 알칼리 금속 C1-6 알콕시드(예, 칼륨 t-부톡시드)를 들 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 적절한 염기 : R1O2CCH2X : 화학식 2의 화합물의 몰비는 (1 내지 1.3) : (1 내지 1.3) : 1, 예를 들어 (1.1 내지 1.3) : (1.1 내지 1.3) : 1, 예컨대 약 1.2 : 1.2 : 1이다.
적절한 용매로는 시클릭 및 지방족 에테르(예, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 메틸 t-부틸 에테르) 및 방향족 용매(예, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌)를 들 수 있다. 용매는 2 이상의 용매의 혼합물(예, 상술한 에테르 및 방향족 용매의 혼합물)일 수 있다. 또다른 측면에서, 본 발명은 상술한 에테르를 용매로 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 온도는 -30℃ 내지 -10℃, 예컨대 -25℃ 내지 -15℃ 범위이다.
추가 측면에서, 본 발명의 방법은 -15℃ 내지 -25℃에서 화학식 2의 화합물의 용액에 적절한 염기 용액을 첨가하는 단계, 및 이어서 적절한 에테르를 용매로 사용하여 -15℃ 내지 -25℃에서 상기 혼합물에 R1OC(O)CH2X 용액을 첨가하는 단계를 포함한다.
화학식 2의 화합물은 문헌(예, WO 01/92263)에 개시되어 있는 방법, 또는 이와 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
하기 실시예로 본 발명을 설명한다.
실시예 1
본 실시예는 [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[2,2-디메틸-6-((에톡시카르보닐)메톡시)-테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-카르밤산, 페닐메틸 에스테르의 제조 방법에 대해 설명한다.
Figure 112006075766630-PCT00003
THF(160 ㎖) 중 [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[테트라히드로-6-히드록시-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-카르밤산, 페닐메틸 에스테르의 용액(용액 A)(80 g, 260 mmol)을 질소 대기 하에서 -22℃로 냉각시켰다. THF 중 칼륨 t-부톡시드(36.1 g, 312 mmol)의 용액을 제조하여, 약 -20℃의 반응 온도를 유지하면서, 냉각시킨 상기 용액 A에 30분간 첨가하였다. 이렇게 하여 반응 혼합물을 준비하였다.
그 뒤, THF 중 미리 만들어 둔 에틸 브로모아세테이트 용액(53.2 g, 312 mmol)을, 약 -20℃의 반응 온도를 유지하면서, 상기 반응 혼합물에 30분간 첨가하였다. 생성된 혼합물은 -22℃에서 약 1시간 동안 교반시켰다. HPLC 분석에서 소정의 생성물로 98% 전환되었음이 드러났다.
하기 표는 상기 방법의 변형을 보여주는 것이다.
Figure 112006075766630-PCT00004

Claims (17)

  1. 하기 화학식 2의 화합물과 적절한 염기를 반응시키는 단계, 및 형성된 생성물과 R1OC(O)CH2X[여기서, R1은 하기 정의된 바와 같고, X는 클로로, 브로모 또는 요오도임]를 반응시키는 단계를 포함하는, -40℃ 내지 -5℃ 범위의 온도에서 적절한 용매 중에서 수행되는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 2의 화합물은 0.2 몰 이상 사용하는 것인 방법:
    화학식 1
    Figure 112006075766630-PCT00005
    화학식 2
    Figure 112006075766630-PCT00006
    상기 식에서,
    R1은 C1-6 알킬이고; R2 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬이고; R4는 C1-6 알킬 또는 벤질(여기서, 벤질의 페닐 고리는 경우에 따라 니트로, S(O)2(C1-4 알킬), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)(C1-4 알킬), N(C1-6 알킬)2, CF3 또는 OCF3으로 치환됨)이 다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3은 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 에틸인 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 메틸인 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 경우에 따라 C1-4 알킬로 치환되는 벤질인 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 비치환 벤질인 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X는 브로모인 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 알킬 금속 C1-6 알콕시드 인 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 칼륨 t-부톡시드인 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 적절한 염기 : R1O2CCH2X : 화학식 2의 화합물의 몰비는 (1 내지 1.3) : (1 내지 1.3) : 1인 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 적절한 염기 : R1O2CCH2X : 화학식 2의 화합물의 몰비는 (1.1 내지 1.3) : (1.1 내지 1.3) : 1인 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 적절한 염기 : R1O2CCH2X : 화학식 2의 화합물의 몰비는 1.2 : 1.2 : 1인 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 시클릭 에테르, 지방족 에테르 및 방향족 용매 중에서 선택되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 테트라히드로푸란, 디에 틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 및 상기 용매 중 2 이상의 혼합물 중에서 선택되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 테트라히드로푸란인 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 온도는 -30℃ 내지 -10℃ 범위인 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 온도는 -25℃ 내지 -15℃ 범위인 것인 방법.
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