CN113024470A - 一种4-全氟烷基取代嘧啶化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑全氟烷基取代嘧啶化合物及其制备方法与应用。本发明通过往由全氟烷基取代炔烃化合物与脒类盐酸盐混合而成的反应原料中加入碱添加剂以及溶剂，在空气氛围、70℃条件下搅拌反应1～24小时，TLC检测确定反应进程，反应结束后得到反应产物，将该反应产物洗涤、萃取和干燥，再通过柱层析分离得到4‑全氟烷基取代嘧啶化合物。本发明制备方法反应条件温和，无需昂贵的过渡金属催化剂，仅仅使用无机碱碳酸铯作为添加剂，具有后处理简单、步骤绿色、污染低、经济效益高等特点，所制备化合物为新型多取代嘧啶分子，在新医药、新材料开发等领域具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机化学及药物化学领域，尤其涉及一种4-全氟烷基取代嘧啶化合物及其制备方法与应用。
背景技术
嘧啶衍生物是一类重要的含N-杂环，是许多生物活性分子和天然产物中最为关键的分子骨架之一，在材料化学、天然产物、有机合成和药用化学中有着特殊的应用。例如，甲哌嘧啶可作为抗精神病药物；乙胺嘧啶能够抑制疟原虫；罗素伐他汀(Rosuvastatin)是很好的治疗高血压的药物。此外，由美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合研发的基于肠促胰素作用机理的降糖药物沙格列汀(Gemigliptin)，已在包括美国、印度和欧盟多个国家在内的46个国家获得上市批准。
通过引入全氟烷基是提高嘧啶化合物物化性能，改善其生物、药理活性的重要手段。含氟嘧啶衍生物的获得一般是通过在已有杂环中直接导入氟原子或利用含氟砌块在构建杂环时引入氟原子。在杂环上直接氟化的化学选择性及区域选择性一般较差，不仅需要较为苛刻的反应条件，还需要预先制备特定结构的杂环骨架；而采用含氟砌块法，由于在反应过程中一般不涉及新的C-F键的生成，反应条件温和，能高效、高区域选择性地合成含氟嘧啶杂环化合物。但是，含全氟烷基的嘧啶化合物的合成方法仍然较少，现有记载的主要包括：(1)含全氟烷基取代的不饱和醛、酮与脒类化合物的直接缩合(Eur.J.Org.2017,2017,4121-4129)，但是所合成的化合物底物十分局限，且不能合成不同链长取代的全氟烷基嘧啶；(2)由烯烃、脒、全氟烷基碘化物参与的多组分缩合反应(Chem.Commun.,2018,54,2615-2618)，但这种合成方法需要在过渡金属、强氧化剂等苛刻的条件下才能进行，而且合成过程中会生成较多的副产物，导致目标产物的产率较低。
因此，发展一种全新的制备全氟烷基取代嘧啶类化合物的方法，以此改善其苛刻的合成条件是当前杂环合成的研究热点之一。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种4-全氟烷基取代嘧啶化合物的制备方法，旨在克服现有合成技术上的困难，并取得其它方面的进步；
本发明另一目的在于提供一种4-全氟烷基取代嘧啶化合物。
本发明的再一目的在于提供上述4-全氟烷基取代嘧啶化合物的应用，该4-全氟烷基取代嘧啶化合物为新型多取代嘧啶分子，在新医药、新材料开发等领域具有良好的应用前景。
本发明是这样实现的，一种4-全氟烷基取代嘧啶化合物，该化合物的化学结构式如下式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，R1包括C1～C3烷基、苄基、苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、氰基取代的苯基、硝基取代的苯基、烷氧羰基取代的苯基、1-萘基、2-萘基、呋喃基、2-吡啶基及4-吡啶基；
R2包括C1～C3烷基、苄基、苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、氰基取代的苯基、硝基取代的苯基、烷氧羰基取代的苯基、1-萘基、2-萘基、呋喃基、2-吡啶基、4-吡啶基、氨基及羟基；
n为不小于1的自然数。
优选地，式(Ⅰ)中，所述C1～C3烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基。
优选地，式(Ⅰ)中，所述卤素取代的苯基包括氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基。
优选地，式(Ⅰ)中，n为1～10。
本发明进一步公开了上述4-全氟烷基取代嘧啶化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)往由全氟烷基取代炔烃化合物与脒类盐酸盐混合而成的反应原料中加入碱添加剂以及溶剂，在空气氛围、70℃条件下搅拌反应1～24小时，TLC检测确定反应进程，反应结束后得到反应产物；其中，所述全氟烷基取代炔烃化合物、脒类盐酸盐、碱添加剂、溶剂的摩尔体积比为0.3mmol：(0.3～0.6)mmol：0.9mmol：2mL；所述溶剂为N，N-二甲基乙酰胺；
(2)将反应产物洗涤、萃取和干燥，再通过柱层析分离得到4-全氟烷基取代嘧啶化合物。
优选地，在步骤(1)中，所述全氟烷基取代炔烃化合物包括4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟庚基-2-炔、5,5,6,6,7,7,8,8,8-九氟辛基-3-炔、5,5,6,6,7,7,8,8,8-九氟壬基-4-炔、(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟庚基-2-炔-1-基)苯、(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-甲基-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-甲基-3-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-甲基-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-甲氧基-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-氟-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-氯-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-溴-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-碘-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-氰基-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-硝基-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-乙氧羰基-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)萘、2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)萘、2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)呋喃、2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)吡啶、4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)吡啶、(3,3,3-三氟丙基-1-炔-1-基)苯、(全氟丁基-1-炔-1-基)苯、(全氟戊基-1-炔-1-基)苯、(全氟庚基-1-炔-1-基)苯、(全氟幸基-1-炔-1-基)苯、(全氟壬基-1-炔-1-基)苯、(全氟癸基-1-炔-1-基)苯、(全氟十一烷基-1-炔-1-基)苯及(全氟十二烷基-1-炔-1-基)苯；
在步骤(1)中，所述脒类盐酸盐包括苄脒盐酸盐、4-甲基苄脒盐酸盐、3-甲基苄脒盐酸盐、2-甲基苄脒盐酸盐、4-甲氧基苄脒盐酸盐、2-甲基苄脒盐酸盐、4-乙基苄脒盐酸盐、4-氟苄脒盐酸盐、4-氯苄脒盐酸盐、4-溴苄脒盐酸盐、4-碘苄脒盐酸盐、4-硝基苄脒盐酸盐、4-氰基苄脒盐酸盐、4-乙氧羰基苄脒盐酸盐、2-脒基吡啶盐酸盐、2-嘧啶基吡啶盐酸盐、1-萘脒盐酸盐、2-萘脒盐酸盐、2-呋喃脒盐酸盐、盐酸胍、脲素、乙脒盐酸盐、丙脒盐酸盐、丁脒盐酸盐及脒基苄苯盐酸盐。
在步骤(1)中，所述碱添加剂包括吡啶、三乙烯二胺、三乙胺、二氮杂二环、氢化钠、碳酸铯、碳酸钾、醋酸钠和氢氧化钠。
优选地，所述碱添加剂为碳酸铯。
优选地，在步骤(1)中，所述全氟烷基取代炔烃化合物、脒类盐酸盐和碱添加剂的摩尔比为1：1.2：3。
优选地，在步骤(1)中，所述反应时长为24小时。
本发明进一步公开了上述4-全氟烷基取代嘧啶化合物在新医药、材料开发中的应用。
本发明克服现有技术的不足，提供一种4-全氟烷基取代嘧啶化合物及其制备方法与应用。本发明制备方法为基于分子间缩合的一锅法，在无过渡金属参与条件下以及在碱促进条件下，本发明通过简单将全氟烷基取代炔烃化合物与脒类盐酸盐混合、搅拌，通过氢胺化、脱氟、环化串联反应一步高效的合成4-全氟烷基取代嘧啶化合物，该反应的化学方程式如下所示：
在本发明化合物的制备中，通过调控所选碱的种类、反应物的比例、反应进行的溶剂、反应温度和反应时间等一系列条件，可高效合成一系列4-全氟烷基取代嘧啶化合物。其中，对不同的碱促进剂，如：吡啶、三乙烯二胺、三乙胺、二氮杂二环、氢化钠、碳酸铯、碳酸钾、醋酸钠和氢氧化钠进行优选，以碳酸铯效果最优，产率最高；全氟烷基取代炔烃化合物与脒类盐酸盐之间不同的比例1：(1～2)之间，以1：1.2最优；对不同的溶剂，如：N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、叔丁醇、硝基甲烷、乙醇、甲苯和四氢呋喃进行优选，以N，N-二甲基乙酰胺效果最优，产率最高；25～90℃范围内的不同温度下均能得到目标产物，70℃最优，产率最高；反应6～24小时均能得到相应产物，以24小时反应时间最优，产率最高。
相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种从简单易得全氟烷基取代炔烃化合物和脒类盐酸盐原料出发合成4-全氟烷基取代嘧啶化合物的新方法，拓展了此类化合物的制备底物范围；
(2)本发明制备方法反应条件温和，无需昂贵的过渡金属催化剂，仅仅使用无机碱碳酸铯作为添加剂，具有后处理简单、步骤绿色、污染低、经济效益高等特点；
(3)本发明所制得的4-全氟烷基取代嘧啶化合物具有良好的官能团耐受性和底物普适性，该化合物中全氟烷基选择性地引入于嘧啶的4号位，为新型多取代嘧啶分子，在新医药、新材料开发等领域具有良好的应用前景。
附图说明
图1是4-(全氟丙基)-2,6-二苯基嘧啶1的氢谱；
图2是4-(全氟丙基)-2,6-二苯基嘧啶1的氟谱；
图3是4-(全氟丙基)-2,6-二苯基嘧啶1的碳谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
(1)将0.3mmol的全氟烷基取代炔烃化合物(96.0毫克)、0.36mmol的脒类盐酸盐(56.4毫克)、0.9mmol的碱促进剂(293.2毫克)加入到规格为10mL的试管反应管中，再往反应管中加入2mL N，N-二甲基乙酰胺作溶剂，封口密闭，70摄氏度下搅拌反应24小时，得到4-全氟烷基取代嘧啶化合物；其中，全氟烷基取代炔烃化合物为(全氟己基-1-炔-1-基)苯；脒类盐酸盐为苄脒盐酸盐；碱添加剂为碳酸铯；
(2)在步骤(1)反应结束后，将反应液依次经过水、乙酸乙酯、无水硫酸钠干燥和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1：100→1：20，得到0.315克反应产物4-(全氟丙基)-2,6-二苯基嘧啶1。
对上述4-(全氟丙基)-2,6-二苯基嘧啶1进行表征，如图1～3所示，结果为：白色固体；IR(KBr)ν＝3414,3082,1546,1372,1227,928,733cm-1.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.73–8.68(m,2H),8.30–8.27(m,2H),7.93(s,1H),7.61–7.55(m,6H)ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ＝-79.95(s,3F),-116.53(s,2F),-126.05(s,2F)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝166.2,165.1,156.8(t,JC-F＝26.0Hz),136.5,135.9,131.9,131.6,129.1,128.7,128.7,127.5,111.6(t,JC-F＝4.6Hz)ppm,carbons corresponding to the C3F7 group cannot beidentified due to C-F coupling.HRMS m/z:calcd for C19H12F7N2[M+H]+401.0883,found:401.0889.
根据表征数据可知，制得的反应产物1为4-(全氟丙基)-2,6-二苯基嘧啶(纯度＞98％)；对产品产率进行计算，结果为77％。该4-(全氟丙基)-2,6-二苯基嘧啶1中全氟烷基选择性地引入于嘧啶的4号位，为新型多取代嘧啶分子，具有良好的官能团耐受性和底物普适性，在新医药、新材料开发等领域具有良好的应用前景。
实施例2～55
实施例2～55与上述实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)中，全氟烷基取代炔烃化合物和脒类盐酸盐不同，具体如下表1所示：
表1实施例2～55
实施例56～77
实施例56～77与上述实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)中，碱促进剂、溶剂、温度(℃)、时间(h)不同，具体如下表2所示：
表2
| 实施例编号 | 碱促进剂 | 溶剂 | 温度(℃) | 时间(h) | 产率(％) |
| 56 | 碳酸铯 | N，N-二甲基乙酰胺 | 70 | 24 | 77 |
| 57 | 吡啶 | N，N-二甲基乙酰胺 | 70 | 24 | 极少 |
| 58 | 三乙烯二胺 | N，N-二甲基乙酰胺 | 70 | 24 | 极少 |
| 59 | 三乙胺 | N，N-二甲基乙酰胺 | 70 | 24 | 极少 |
| 60 | 二氮杂二环 | N，N-二甲基乙酰胺 | 70 | 24 | 极少 |
| 61 | 氢化钠 | N，N-二甲基乙酰胺 | 70 | 24 | 23 |
| 62 | 碳酸钾 | N，N-二甲基乙酰胺 | 70 | 24 | 67 |
| 63 | 醋酸钠 | N，N-二甲基乙酰胺 | 70 | 24 | 10 |
| 64 | 氢氧化钠 | N，N-二甲基乙酰胺 | 70 | 24 | 45 |
| 65 | 碳酸铯 | N，N-二甲基甲酰胺 | 70 | 24 | 53 |
| 66 | 碳酸铯 | 二甲亚砜 | 70 | 24 | 62 |
| 67 | 碳酸铯 | 乙腈 | 70 | 24 | 60 |
| 68 | 碳酸铯 | 叔丁醇 | 70 | 24 | 43 |
| 69 | 碳酸铯 | 硝基甲烷 | 70 | 24 | 47 |
| 70 | 碳酸铯 | 乙醇 | 70 | 24 | 63 |
| 71 | 碳酸铯 | 甲苯 | 70 | 24 | 37 |
| 72 | 碳酸铯 | 四氢呋喃 | 70 | 24 | 67 |
| 73 | 碳酸铯 | N，N-二甲基乙酰胺 | 25 | 24 | 68 |
| 74 | 碳酸铯 | N，N-二甲基乙酰胺 | 50 | 24 | 60 |
| 75 | 碳酸铯 | N，N-二甲基乙酰胺 | 90 | 24 | 57 |
| 76 | 碳酸铯 | N，N-二甲基乙酰胺 | 70 | 6 | 58 |
| 77 | 碳酸铯 | N，N-二甲基乙酰胺 | 70 | 18 | 69 |
从表2中可以看出，相同反应条件下，使用碱促进剂，如：吡啶、三乙烯二胺、三乙胺、二氮杂二环、氢化钠、碳酸钾、醋酸钠和氢氧化钠合成4-(全氟丙基)-2,6-二苯基嘧啶产物1，产率从极少量到67％不等，与本发明实施例1(77％)的产率有一定差距。以碳酸铯为碱促进剂进行反应，在N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、叔丁醇、硝基甲烷、乙醇、甲苯和四氢呋喃8种溶剂条件下，产物1产率从37％到67％不等，低于本发明实施例1(77％)的产率。此外，25～90℃范围内的不同温度下均能得到目标产物，70℃最优；反应6～24小时均能得到相应产物，以24小时反应时间最优。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4-全氟烷基取代嘧啶化合物，其特征在于，该化合物的化学结构式如下式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，R1包括C1～C3烷基、苄基、苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、氰基取代的苯基、硝基取代的苯基、烷氧羰基取代的苯基、1-萘基、2-萘基、呋喃基、2-吡啶基及4-吡啶基；
R2包括C1～C3烷基、苄基、苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、氰基取代的苯基、硝基取代的苯基、烷氧羰基取代的苯基、1-萘基、2-萘基、呋喃基、2-吡啶基、4-吡啶基、氨基及羟基；
n为不小于1的自然数。
2.如权利要求1所述的4-全氟烷基取代嘧啶化合物，其特征在于，式(Ⅰ)中，所述C1～C3烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基。
3.如权利要求1所述的4-全氟烷基取代嘧啶化合物，其特征在于，式(Ⅰ)中，所述卤素取代的苯基包括氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基。
4.如权利要求1所述的4-全氟烷基取代嘧啶化合物，其特征在于，式(Ⅰ)中，n为1～10。
5.权利要求1～4任一项所述的4-全氟烷基取代嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)往由全氟烷基取代炔烃化合物与脒类盐酸盐混合而成的反应原料中加入碱添加剂以及溶剂，在空气氛围、70℃条件下搅拌反应1～24小时，TLC检测确定反应进程，反应结束后得到反应产物；其中，所述全氟烷基取代炔烃化合物、脒类盐酸盐、碱添加剂、溶剂的摩尔体积比为0.3mmol：(0.3～0.6)mmol：0.9mmol：2mL；所述溶剂为N，N-二甲基乙酰胺；
(2)将反应产物洗涤、萃取和干燥，再通过柱层析分离得到4-全氟烷基取代嘧啶化合物。
6.如权利要求5所述的4-全氟烷基取代嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述全氟烷基取代炔烃化合物包括4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟庚基-2-炔、5,5,6,6,7,7,8,8,8-九氟辛基-3-炔、5,5,6,6,7,7,8,8,8-九氟壬基-4-炔、(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟庚基-2-炔-1-基)苯、(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-甲基-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-甲基-3-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-甲基-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-甲氧基-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-氟-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-氯-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-溴-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-碘-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-氰基-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-硝基-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-乙氧羰基-4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)苯、1-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)萘、2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)萘、2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)呋喃、2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)吡啶、4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟己基-2-炔-1-基)吡啶、(3,3,3-三氟丙基-1-炔-1-基)苯、(全氟丁基-1-炔-1-基)苯、(全氟戊基-1-炔-1-基)苯、(全氟庚基-1-炔-1-基)苯、(全氟幸基-1-炔-1-基)苯、(全氟壬基-1-炔-1-基)苯、(全氟癸基-1-炔-1-基)苯、(全氟十一烷基-1-炔-1-基)苯及(全氟十二烷基-1-炔-1-基)苯；
在步骤(1)中，所述脒类盐酸盐包括苄脒盐酸盐、4-甲基苄脒盐酸盐、3-甲基苄脒盐酸盐、2-甲基苄脒盐酸盐、4-甲氧基苄脒盐酸盐、2-甲基苄脒盐酸盐、4-乙基苄脒盐酸盐、4-氟苄脒盐酸盐、4-氯苄脒盐酸盐、4-溴苄脒盐酸盐、4-碘苄脒盐酸盐、4-硝基苄脒盐酸盐、4-氰基苄脒盐酸盐、4-乙氧羰基苄脒盐酸盐、2-脒基吡啶盐酸盐、2-嘧啶基吡啶盐酸盐、1-萘脒盐酸盐、2-萘脒盐酸盐、2-呋喃脒盐酸盐、盐酸胍、脲素、乙脒盐酸盐、丙脒盐酸盐、丁脒盐酸盐及脒基苄苯盐酸盐。
在步骤(1)中，所述碱添加剂包括吡啶、三乙烯二胺、三乙胺、二氮杂二环、氢化钠、碳酸铯、碳酸钾、醋酸钠和氢氧化钠。
7.如权利要求6所述的4-全氟烷基取代嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述碱添加剂为碳酸铯。
8.如权利要求5所述的4-全氟烷基取代嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述全氟烷基取代炔烃化合物、脒类盐酸盐和碱添加剂的摩尔比为1：1.2：3。
9.如权利要求5所述的4-全氟烷基取代嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应时长为24小时。
10.权利要求1～4任一项所述的4-全氟烷基取代嘧啶化合物在新医药、材料开发中的应用。
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