CN106831603A - 一种含氟嘧啶化合物的制备方法 - Google Patents

一种含氟嘧啶化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含氟嘧啶化合物的制备方法。所述的含氟嘧啶化合物具有通式(Ⅳ)的结构。制备方法：将碱和盐酸胍或脒投入反应瓶中，注入有机溶剂，预处理中和除酸得到游离的胍或脒，然后，在室温和光照下先后加入亚甲基化合物和全氟烷基碘。TLC监测反应终点。用水萃取，收集有机相，减压蒸馏除去溶剂。最后，通过硅胶柱层析，得到产物。本发明合成路线具有底物廉价易得、范围宽、无过渡金属催化、条件温和、节约能耗、反应路线安全及操作简便等优点。

Description

一种含氟嘧啶化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及天然产物、材料及医药中间体合成领域，具体涉及通过可见光促进电子给受体(EDA)复合物间发生单电子转移，进而“一锅”三组分合成含有全氟烷基嘧啶的合成方法。
背景技术
嘧啶类化合物是许多具有生物活性和药物活性的天然产物的结构单元，在医药、农药及染料中具有重要应用。同时也可以用在光电材料中，如OLED中作为电子传输材料等。因此，其合成方法受到了广泛的关注，其中一些代表性方法包括：1)碱性条件下脒与羰基化合物的缩合。2)使用钯、铜金属共催化，“一锅两步”的方法构建嘧啶。3)使用金属铱配合物催化，惰性气体氛围下，多组分反应制备嘧啶。
现有的通过金属催化多组分反应合成嘧啶的方法存在的问题是：①以取代炔烃、胺和异氰为原料，使用金属钛，100℃下分步制备嘧啶。此反应的不足之处在于使用了毒性大的异氰原料，金属催化剂高温，分步反应，操作危险且污染环境。②利用钯、铜催化剂，经由缺电子芳卤与烯丙基醇偶联-异构化，随后，与脒盐的环合制备嘧啶。此反应的不足之处在于需要使用两种金属催化剂，反应条件苛刻，同时对实验设备也提出了较高的要求。因此，该方法在应用上受到了限制。③使用脒和三种不同醇为原料，利用金属铱作为催化剂，多组分区域选择性的合成嘧啶。此反应的不足之处在于需要使用金属铱配合物催化剂，惰性气体保护，叔戊醇作溶剂，需要高温回流，反应时间较长。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过可见光促进电子给受体(EDA)复合物间发生单电子转移，进而“一锅”三组分合成含有全氟烷基嘧啶的方法。
本发明采用的技术方案是：一种含氟嘧啶化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)将碱和盐酸胍或脒投入反应瓶中，注入有机溶剂，中和除酸，得到游离的胍或脒；然后，室温下，依次加入亚甲基化合物和全氟烷基碘，光照下，10～40℃，反应1-8h，得混合物；
2)将混合物用水萃取，取有机相，干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗品；
3)将粗品进行硅胶柱层析，洗脱，得到目标产物含氟嘧啶化合物。
上述的含氟嘧啶化合物的制备方法，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸铯或乙醇钠。优选的，所述的碱为氢氧化钠。
上述的含氟嘧啶化合物的制备方法，所述的盐酸胍或脒的结构式如(Ⅲ)所示：
其中，R2为氨基或取代氨基、烷基、芳基、杂芳基、环丙烷或卤原子。
优选的，盐酸胍或脒可以为盐酸胍、1-甲基胍盐酸盐、苄脒盐酸盐、环丙甲脒盐酸盐或氯甲脒盐酸盐。
上述的含氟嘧啶化合物的制备方法，所述的有机溶剂为乙腈、N,N二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。优选的，所述的有机溶剂为乙腈。
上述的含氟嘧啶化合物的制备方法，所述的亚甲基化合物的结构式如(Ⅰ)所示：
其中，R1为烷基或芳基；
EWG为羰基和酯基。
优选的，亚甲基化合物可以为乙酰乙酸乙酯、3-氧代戊酸甲酯、4-氟苯甲酰乙酸乙酯、二苯甲酰基甲烷、苯甲酰乙酸乙酯。
上述的含氟嘧啶化合物的制备方法，所述的全氟烷基碘为CnF2n+1I，n＝2～10的整数。
优选的，全氟烷基碘可以为全氟碘代丁烷、五氟碘乙烷、全氟碘代癸烷或1-氯-2-碘四氟乙烷。
上述的含氟嘧啶化合物的制备方法，所述的光照的光源来自于太阳光、室内灯光、家用节能灯或蓝色LED灯。
上述的含氟嘧啶化合物的制备方法，按摩尔比，亚甲基化合物:全氟烷基碘:盐酸胍或脒:碱＝1.0:1.1～3.1:1.1～3.1:4.1～9.1。
本发明制备的含氟嘧啶化合物，具有通式(Ⅳ)的结构，
其中，R1为烷基或芳基；
R2为氨基或取代氨基、烷基、芳基、杂芳基、环丙烷或卤原子；所述的卤原子为F、Cl、Br或I。
RF'为全氟烷基CnF2n+1，n＝2～10的整数，如n＝2、3、4、5、6、7、8、9和10。
EWG为羰基或酯基。
本发明所述的含氟嘧啶化合物的制备方法，反应式如下：
其中，RF-1为全氟烷基碘，为CnF2n+1I，n＝2～10的整数。
本发明的有益效果是：
1.本发明的制备方法，使用廉价易得的原料，可见光促进EDA复合物分子间发生单电子转移，先后经过自由基偶联、氟化氢消除、烯烃的亲和取代以及氮环合，进而“一锅”三组分实现合成含氟嘧啶化合物。
2.本发明的制备方法，通过光促进，光源绿色，条件温和，原料廉价易得，底物范围宽、无过渡金属催化、反应高效、产物为含全氟嘧啶。反应路线安全，环保，成本低廉，条件简单，收率较高，操作简便，实用性强。
具体实施方式
下面以具体实施例来说明本发明技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1乙基-2-氨基-4-甲基-6-全氟丙基嘧啶-5-羧酸盐
1.将盐酸胍和氢氧化钠投入到25mL圆底烧瓶中，注入3mL乙腈溶剂，预处理中和除酸，得到游离的胍。然后，在室温下先后加入乙酰乙酸乙酯和全氟碘代丁烷。室内灯光及室温下反应6h，TLC监测反应终点，停止反应，得混合物。
按摩尔比，乙酰乙酸乙酯:全氟碘代丁烷:盐酸胍:氢氧化钠＝1.0:1.1:1.1:4.1；
2.将混合物用水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗品；
3.将粗品通过硅胶柱层析，用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯＝30:1(v:v))进行洗脱，得到白色固体，即为产物乙基-2-氨基-4-甲基-6-全氟丙基嘧啶-5-羧酸盐，收率为87％。结构式如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.36(t,J＝7.3Hz,3H),2.44(s,3H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),5.40(s,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝13.4,22.1,62.0,105.2,105.6,105.9,106.3(q,J＝36.7Hz),107.9-113.5(m),114.6-116.9(m),118.5,118.9,119.2(t,J＝35.0Hz),121.4,121.7,122.1(t,J＝35.0Hz),152.0,152.3,152.6(t,J＝30.0Hz),161.4,165.8,168.4。
19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-126.6(t,J＝13.2Hz,2F),-114.5(q,J＝9.4Hz,2F),-82.2(t,J＝9.2Hz,3F)。
HRMS(ESI)(m/z):C11H10F7N3O2(M+H)+:计算值350.0739,实测值350.0735。
实施例2甲基-2-氨基-4-乙基-6-全氟丙基嘧啶-5-羧酸盐
1.将盐酸胍和氢氧化钠投入到25mL圆底烧瓶中，注入3mL乙腈溶剂，预处理中和除酸，得到游离的胍。然后，在室温下先后加入3-氧代戊酸甲酯和全氟碘代丁烷。室内灯光及室温下反应7h，TLC监测反应终点，停止反应，得混合物。
按摩尔比，3-氧代戊酸甲酯:全氟碘代丁烷:盐酸胍:氢氧化钠＝1.0:1.1:1.1:4.1；
将混合物用水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗品；
2.将粗品通过硅胶柱层析，用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯＝30:1(v:v))进行洗脱，得到白色固体，即为产物甲基-2-氨基-4-乙基-6-全氟丙基嘧啶-5-羧酸盐，收率为81％。结构式如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.25(t,J＝7.5Hz,3H),2.67(q,J＝7.7Hz,2H),3.88(s,3H),5.42(s,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝12.3,29.1,52.8,105.5,105.9,106.3,106.7(q,J＝40.0Hz),107.8-113.5(m),114.4-116.7(m),118.9,119.2,119.5(t,J＝30.0Hz),121.7,122.0,122.4(t,J＝35.0Hz),128.8,130.9,152.6,152.8,153.1(t,J＝25.0Hz),162.0,166.7,173.2。
19F NMR(CDCl3,470MHz):δ＝-126.5(t,J＝12.7Hz,2F),-114.6(q,J＝9.4Hz,2F),-82.30(t,J＝9.6Hz,3F)。
HRMS(ESI)(m/z):C11H10F7N3O2(M+H)+:计算值350.0739，实测值350.0742。
实施例3乙基-2-氨基-4-全氟丙基-6-苯基嘧啶-5-羧酸盐
1.将盐酸胍和氢氧化钠投入到25mL圆底烧瓶中，注入3mL乙腈溶剂，预处理中和除酸，得到游离的胍。然后，在室温下先后加入苯甲酰乙酸乙酯和全氟碘代丁烷。室内灯光及室温下反应5h，TLC监测反应终点，停止反应，得混合物。
按摩尔比，苯甲酰乙酸乙酯:全氟碘代丁烷:盐酸胍:氢氧化钠＝1.0:1.1:1.1:4.1；
2.将混合物用水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗品；
3.将粗品通过硅胶柱层析，用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯＝30:1(v:v))进行洗脱，得到白色固体，即为产物乙基-2-氨基-4-全氟丙基-6-苯基嘧啶-5-羧酸盐，收率为82％。结构式如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.10(t,J＝7.0Hz,3H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),5.69(s,2H),7.43-7.50(m,3H),7.59-7.60(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝13.4,62.1,106.6,106.3,105.9,105.5(q,J＝36.7Hz),113.5-108.2(m),116.8-115.0(m),119.5,119.2,118.9(t,J＝30.0Hz,),122.4,122.1,121.7(t,J＝35.0Hz),128.0,128.5,130.4,136.9,153.9,153.6,153.4(t,J＝25.5Hz),161.7,165.8,168.4。
19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-124.5(t,J＝14.6Hz,2F),-112.2(q,J＝10.2Hz,2F),-80.2(t,J＝11.0Hz,3F)。
HRMS(ESI)(m/z):C16H12F7N3O2(M+H)+:计算值412.0896，实测值412.0893。
实施例4乙基-2-氨基-4-[4-氟苯基]-6-全氟丙基嘧啶-5-羧酸盐
1.将盐酸胍和氢氧化钠投入到25mL圆底烧瓶中，注入3mL乙腈溶剂，预处理中和除酸，得到游离的胍。然后，在室温下先后加入4-氟苯甲酰乙酸乙酯和全氟碘代丁烷。室内灯光及室温下反应4h，TLC监测反应终点，停止反应，得混合物。
按摩尔比，4-氟苯甲酰乙酸乙酯:全氟碘代丁烷:盐酸胍:氢氧化钠＝1.0:1.1:1.1:4.1
2.将混合物用水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗品；
3.将粗品通过硅胶柱层析，用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯＝30:1(v:v))进行洗脱，得到白色固体，即为产物乙基-2-氨基-4-[4-氟苯基]-6-全氟丙基嘧啶-5-羧酸盐，收率为88％。结构式如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝1.16(t,J＝7.3Hz,3H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),5.739(s,2H),7.13-7.17(m,2H),7.62-7.66(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝13.4,62.3,105.6,105.9,106.3,106.7(q,J＝36.7Hz),107.9-113.8(m),115.0-116.6(m),118.9,119.2,119.6(t,J＝35.0Hz,),121.8,122.1,122.4(t,J＝30.0Hz),130.3,130.4,133.0,136.9,153.5,153.8,154.0(t,J＝25.0Hz),161.8,162.9,165.4,165.9,167.2。
19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-126.4(t,J＝13.6Hz,2F),-114.1(t,J＝9.4Hz,2F)-111.5–-111.5(m,1F),82.1(t,J＝9.9Hz,3F)。
HRMS(ESI)(m/z):C16H11F8N3O2(M+H)+:计算值430.0802，实测值430.0806。
实施例5乙基-2-[N-甲基]-4-全氟丙基-6-苯基嘧啶-5-羧酸盐
1.将1-甲基胍盐酸盐和氢氧化钠投入到25mL圆底烧瓶中，注入3mL乙腈溶剂，预处理中和除酸，得到游离的胍。然后，在室温下先后加入苯甲酰乙酸乙酯和全氟碘代丁烷。室内灯光及室温下反应6h，TLC监测反应终点，停止反应，得混合物。
按摩尔比，苯甲酰乙酸乙酯:全氟碘代丁烷:1-甲基胍盐酸盐:氢氧化钠＝1.0:1.1:1.1:4.1；
2.将混合物用水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗品；
3.将粗品通过硅胶柱层析，用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯＝30:1(v:v))进行洗脱，得到白色固体，即为产物乙基-2-[N-甲基]-4-全氟丙基-6-苯基嘧啶-5-羧酸盐，收率为55％。结构式如下
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝1.10(t,J＝7.0Hz,3H),3.00(s,3H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),5.73(s,1H),7.42-7.47(m,3H),7.58(d,J＝5.5Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝12.5,61.0,104.6,105.1,105.4,105.9(q,J＝40.0Hz),117.4-112.9(m),114.1–115.8(m),118.0,118.3,118.7(t,J＝35.0Hz,),119.3,127.1,127.5,129.2,136.5,136.5,152.3,152.6,152.8(t,J＝25.0Hz),160.5,165.3,166.8。
19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-126.4(t,2F),-113.7(q,2F),-82.0(t,3F)。
HRMS(ESI)(m/z):C17H14F7N3O2(M+H)+:计算值426.1052，实测值426.1059。
实施例6 2-氨基-4-全氟丙基-6-苯基-5-苯甲酰基嘧啶
1.将盐酸胍和氢氧化钠投入到25mL圆底烧瓶中，注入3mL乙腈溶剂，预处理中和除酸，得到游离的胍。然后，在室温下先后加入二苯甲酰基甲烷和全氟碘代丁烷。室内灯光及室温下反应6h，TLC监测反应终点，停止反应，得混合物。
按摩尔比，二苯甲酰基甲烷:全氟碘代丁烷:盐酸胍:氢氧化钠＝1.0:1.1:1.1:4.1；
2.将混合物用水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗品；
3.将粗品通过硅胶柱层析，用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯＝30:1(v:v))进行洗脱，得到白色固体，即为产物2-氨基-4-全氟丙基-6-苯基-5-苯甲酰基嘧啶，收率为49％。结构式如下
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝5.59(s,2H),7.21-7.31(m,5H),7.41-7.45(m,3H),7.57-7.59(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝105.9,106.1,106.1,106.3,(q,J＝13.0Hz),108.2-111.6(m),111.6-113.4(m),115.2-116.6(m),118.8,119.1,119.5(t,J＝35.0Hz,),121.6,122.0,122.4(t,J＝40.0Hz),128.4,128.7,129.2,130.1,133.6,136.8,137.2,154.4,154.6,154.9(t,J＝25.0Hz),161.8,168.2,193.5。
19F NMR(CDCl3,376MHz):δ＝-124.1(m,2F),-109.3(m,2F),-80.1(t,J＝9.8Hz,3F)。
HRMS(ESI)(m/z):C20H12F7N3O(M+H)+:计算值444.0947，实测值444.0950。
实施例7乙基-4-全氟丙基-2,6-二苯基嘧啶-5-羧酸盐
1.将苄脒盐酸盐和氢氧化钠投入到25mL圆底烧瓶中，注入3mL乙腈溶剂，预处理中和除酸，得到游离的脒。然后，在室温下先后加入苯甲酰乙酸乙酯和全氟碘代丁烷。室内灯光及室温下反应4h，TLC监测反应终点，停止反应，得混合物。
按摩尔比，苯甲酰乙酸乙酯:全氟碘代丁烷:苄脒盐酸盐:氢氧化钠＝1.0:1.1:1.1:4.1；
2.将混合物用水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗品；
3.将粗品通过硅胶柱层析，用洗脱剂(石油醚：乙酸乙酯＝250:1(v/v))进行洗脱，得到白色固体，即为产物乙基-4-全氟丙基-2,6-二苯基嘧啶-5-羧酸盐，收率为91％。结构式如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝1.19(t,J＝7.0Hz,3H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),7.51-7.56(m,6H),7.80-7.81(m,2H),8.57-8.59(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝13.6,62.7,105.8,106.2,106.6,106.9(q,J＝36.7Hz),108.1-113.7(m),115.3-116.9(m),119.1,119.4,119.7(t,J＝30.0Hz),121.9,122.3,122.6,(t,J＝35.0Hz),123.3,128.7,128.8,128.8,129.0,130.8,132.2,135.7,137.0,152.6,152.8,153.1(t,J＝25.0Hz),164.2,165.5,166.5。
19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-126.4(s,2F),-113.2(q,J＝9.6Hz,2F),-82.0(t,J＝9.4Hz,3F)。
HRMS(ESI)(m/z):C22H15F7N2O2(M+H)+:计算值473.1100，实测值473.1103。
实施例8乙基-2-环丙基-4-全氟丙基-6-苯基嘧啶-5-羧酸盐
1.将环丙甲脒盐酸盐和氢氧化钠投入到25mL圆底烧瓶中，注入3mL乙腈溶剂，预处理中和除酸，得到游离的脒。然后，在室温下先后加入苯甲酰乙酸乙酯和全氟碘代丁烷。室内灯光及室温下反应7h，TLC监测反应终点，停止反应，得混合物。
按摩尔比，苯甲酰乙酸乙酯:全氟碘代丁烷:环丙甲脒盐酸盐:氢氧化钠＝1.0:1.1:1.1:4.1；
2.将混合物用水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗品；
3.将粗品通过硅胶柱层析，用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯＝30:1(v:v))进行洗脱，得到白色固体，即为产物乙基-2-环丙基-4-全氟丙基-6-苯基嘧啶-5-羧酸盐，收率为86％。结构式如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝1.14(t,J＝7.0Hz,3H),1.17-1.21(m,2H),1.27-1.30(m,2H),2.40-2.46(m,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),7.45-7.52(m,3H),7.67-7.69(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝12.0,13.3,18.4,62.4,105.7,106.0,106.4,106.8(q,J＝36.7Hz),108.0-113.9(m),115.1-116.4(m),118.9,119.3,119.6(t,J＝35.0Hz,),121.8,122.1,122.5,128.5,130.5,136.9,151.9,152.2,152.4(t,J＝25.0Hz),165.4,165.8,172.7。
19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-126.5(t,J＝11.0Hz,2F),-113.5(q,J＝9.6Hz,2F),-82.1(t,J＝9.6Hz,3F)。
HRMS(ESI)(m/z):C19H15F7N2O2(M+H)+:计算值437.1100，实测值437.1103。
实施例9乙基-2-氯-4-全氟丙基-6-苯基嘧啶-5-羧酸盐
1.将氯甲脒盐酸盐和氢氧化钠投入到25mL圆底烧瓶中，注入3mL乙腈溶剂，预处理中和除酸，得到游离的脒。然后，在室温下先后加入苯甲酰乙酸乙酯和全氟碘代丁烷。室内灯光及室温下反应8h，TLC监测反应终点，停止反应，得混合物。
按摩尔比，苯甲酰乙酸乙酯:全氟碘代丁烷:氯甲脒盐酸盐:氢氧化钠＝1.0:1.1:1.1:4.1；
2.将混合物用水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗品；
3.将粗品通过硅胶柱层析，用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯＝30:1(v:v))进行洗脱，得到白色固体，即为产物乙基-2-氯-4-全氟丙基-6-苯基嘧啶-5-羧酸盐，收率为57％。结构式如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝0.98(t,J＝7.0Hz,3H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),7.42-7.46(m,2H),7.53-7.56(m,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝13.7,60.8,103.0,105.1,105.5,105.9,106.3(q,J＝40.0Hz),107.4-109.3(m),110.1-111.6(m),112.7,113.0,113.4(t,J＝35.0Hz,),115.3,115.6,116.0,116.3(q,J＝33.3Hz),118.5,118.9,119.2,(t,J＝35.0Hz),121.4,121.7,122.0,(q,J＝30Hz),126.5,128.1-128.4(m),128.9,132.9,138.3,145.2,145.4,145.6(t,J＝20.0Hz),167.4,191.2。
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ＝-124.5(s,2F),-113.4(q,J＝6.6Hz,2F),-80.4(t,J＝10.2Hz,3F)。
HRMS(ESI)(m/z):C16H10ClF7N2O2(M+H)+:计算值431.0397，实测值431.0392。
实施例10乙基-2-氨基-4-苯基-6-三氟甲基嘧啶-5-羧酸盐
1.将盐酸胍和氢氧化钠投入到25mL圆底烧瓶中，注入3mL乙腈溶剂，预处理中和除酸，得到游离的胍。然后，在室温下先后加入苯甲酰乙酸乙酯和五氟碘乙烷。室内灯光及室温下反应5h，TLC监测反应终点，停止反应，得混合物。
按摩尔比，苯甲酰乙酸乙酯:五氟碘乙烷:盐酸胍:氢氧化钠＝1.0:1.1:1.1:4.1；
2.将混合物用水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗品；
3.将粗品通过硅胶柱层析，用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯＝30:1(v:v))进行洗脱，得到白色固体，即为产物乙基-2-氨基-4-苯基-6-三氟甲基嘧啶-5-羧酸盐，收率为56％。结构式如下
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝1.11(t,J＝7.2Hz,3H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),5.72(s,2H),7.43-7.52(m,3H),7.58-7.60(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝13.5,62.2,115.0,119.0,128.0,128.6,137.0,153.9,161.9,165.9,168.5。
19F NMR(CDCl3,376MHz):δ＝-66.9(s,3F)。
HRMS(ESI)(m/z):C14H12F3N3O2(M+H+)：计算值312.0960，实测值312.0964。
实施例11乙基-2-氨基-4-全氟壬基-6-苯基嘧啶-5-羧酸盐
1.将盐酸胍和氢氧化钠投入到25mL圆底烧瓶中，注入3mL乙腈溶剂，预处理中和除酸，得到游离的胍。然后，在室温下先后加入苯甲酰乙酸乙酯和全氟碘代癸烷。室内灯光及室温下反应6h，TLC监测反应终点，停止反应，得混合物。
按摩尔比，苯甲酰乙酸乙酯:全氟碘代癸烷:盐酸胍:氢氧化钠＝1.0:1.1:1.1:4.1；
2.将混合物用水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗品；
3.将粗品通过硅胶柱层析，用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯＝30:1(v:v))进行洗脱，得到白色固体，即为产物乙基-2-氨基-4-全氟壬基-6-苯基嘧啶-5-羧酸盐，收率为71％。结构式如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝1.09(t,J＝7.0Hz,3H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),5.84(s,2H),7.43-7.50(m,3H,7.60(d,J＝7.0Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝113.1,61.9,105.0,105.3,105.7(t,J＝35.0Hz),107.0-108.7(m),109.7-111.1(m),112.4-114.1(m),115.2,115.5,115.8,116.1(q,J＝30.0Hz),116.7,118.0,118.4,118.7(t,J＝35.0Hz),120.2,120.9,121.2,121.6(t,J＝35.0Hz),127.8,128.3,130.2,136.8,153.4,153.7,153.9(t,J＝25.0Hz),161.6,165.7,168.2。
19F NMR(CDCl3,376MHz):δ＝-128.1(s,2F),-124.7(s,2F),-123.9(s,2F),-123.7(s,4F),-123.3(s,2F),-121.7(s,2F)-113.3(t,J＝13.9Hz,2F),-82.8(t,J＝9.6Hz,3F)。
HRMS(ESI)(m/z):C22H12F19N3O2(M+H)+:计算值712.0704，实测值712.0702。
实施例12乙基-2-氨基-4-氯二氟甲基-6-苯基嘧啶-5-羧酸盐
1.将盐酸胍和氢氧化钠投入到25mL圆底烧瓶中，注入3mL乙腈溶剂，预处理中和除酸，得到游离的胍。然后，在室温下先后加入苯甲酰乙酸乙酯和1-氯-2-碘四氟乙烷。室内灯光及室温下反应5h，TLC监测反应终点，停止反应，得混合物。
按摩尔比，苯甲酰乙酸乙酯:1-氯-2-碘四氟乙烷:盐酸胍:氢氧化钠＝1.0:1.1:1.1:4.1；
2.将混合物用水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗品；
3.将粗品通过硅胶柱层析，用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯＝30:1(v:v))进行洗脱，得到白色固体，即为产物乙基-2-氨基-4-氯二氟甲基-6-苯基嘧啶-5-羧酸盐，收率为56％。结构式如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝1.09(t,J＝7.0Hz,3H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),5.92(s,2H),7.41-7.45(m,3H),7.58(d,J＝7.5Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝13.5,62.1,113.3,120.0,128.0,122.9,125.8,127.9,128.5,130.3,137.0,157.6,157.9,158.2(t,J＝30.0Hz),161.8,166.0,168.5。
19F NMR(CDCl3,376MHz):δ＝-56.4(s,2F)。
HRMS(ESI)(m/z):C14H12ClF2N3O2(M+H)+:计算值328.0664，实测值328.066。
实施例13 2-(4-氟苯基)-4-苯基-5-苯甲酰基6-三氟甲基嘧啶
1.将4-氟苄脒盐酸盐和氢氧化钠投入到25mL圆底烧瓶中，注入3mL N，N二甲基甲酰胺溶剂，预处理中和除酸，得到游离的脒。然后，在室温下先后加入二苯甲酰基甲烷和五氟碘乙烷。室内灯光及室温下反应4h，TLC监测反应终点，停止反应，得混合物。
按摩尔比，二苯甲酰基甲烷:五氟碘乙烷:4-氟苄脒盐酸盐:氢氧化钠＝1.0:1.1:1.1:4.1；
2.将混合物用水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗品；
3.将粗品通过硅胶柱层析，用洗脱剂(石油醚：乙酸乙酯＝250:1)进行洗脱，得到白色固体，即为产物2-(4-氟苯基)-4-苯基-5-苯甲酰基6-三氟甲基嘧啶，收率为78％。结构式如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.19-7.25(m,2H),7.29-7.36(m,5H),7.48(t,J＝7.4Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,4H),8.64-8.68(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝112.8,113.1,115.8,106.0,119.2 128.2,128.5,128.6,129.2,129.4,130.5 131.2,131.2,132.0,134.0 136.5,136.8,153.6,153.9,154.1(t,J＝25Hz),163.2,164.3,166.6,166.8,193.0。
19F NMR(CDCl3,376MHz):δ＝-107.7–-107.6(m,1F),-64.5(s,3F)。
HRMS(ESI)(m/z):C24H14F4N2O(M+H)+:计算值423.1121，实测值423.1125。

Claims (9)

1.一种含氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将碱和盐酸胍或脒投入反应瓶中，注入有机溶剂，中和除酸，得到游离的胍或脒；然后，室温下，依次加入亚甲基化合物和全氟烷基碘，光照下，10～40℃，反应1-8h，得混合物；
2)将混合物用水萃取，取有机相，干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗品；
3)将粗品进行硅胶柱层析，洗脱，得到目标产物含氟嘧啶化合物。
2.根据权利要求1所述的含氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸铯或乙醇钠。
3.根据权利要求1所述的含氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的盐酸胍或脒的结构式如(Ⅲ)所示：
其中，R2为氨基或取代氨基、烷基、芳基、杂芳基、环丙烷或卤原子。
4.根据权利要求1所述的含氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈、N,N二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
5.根据权利要求1所述的含氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的亚甲基化合物的结构式如(Ⅰ)所示：
其中，R1为烷基或芳基；
EWG为羰基和酯基。
6.根据权利要求1所述的含氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的全氟烷基碘为CnF2n+1I，n＝2～10的整数。
7.根据权利要求1所述的含氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的光照的光源来自于太阳光、室内灯光、家用节能灯或蓝色LED灯。
8.根据权利要求1所述的含氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，按摩尔比，亚甲基化合物:全氟烷基碘:盐酸胍或脒:碱＝1.0:1.1～3.1:1.1～3.1:4.1～9.1。
9.根据权利要求1-8任一项所述的含氟嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的含氟嘧啶化合物具有通式(Ⅳ)的结构，
其中，R1为烷基或芳基；
R2为氨基或取代氨基、烷基、芳基、杂芳基、环丙烷或卤原子；
RF'为全氟烷基CnF2n+1，n＝2～10的整数；
EWG为羰基或酯基。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110655491A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 新发药业有限公司 一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的简便制备方法
CN111302948A (zh) * 2020-04-13 2020-06-19 长兴进源新材料科技有限公司 一种2,2-双(4-氨基苯基)六氟丙烷合成方法
CN113024470A (zh) * 2021-03-17 2021-06-25 南京工业大学 一种4-全氟烷基取代嘧啶化合物及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742165A (en) * 1984-09-07 1988-05-03 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. 2-piperazinopyrimidine derivatives
JP2000226372A (ja) * 1999-02-01 2000-08-15 Nippon Soda Co Ltd アミド化合物、その製造方法及び農園芸用殺虫剤
CN1355792A (zh) * 1999-04-15 2002-06-26 巴斯福股份公司 制备取代的嘧啶的方法
CN106008362A (zh) * 2016-05-24 2016-10-12 杰达维（上海）医药科技发展有限公司 一种新型嘧啶衍生物的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742165A (en) * 1984-09-07 1988-05-03 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. 2-piperazinopyrimidine derivatives
JP2000226372A (ja) * 1999-02-01 2000-08-15 Nippon Soda Co Ltd アミド化合物、その製造方法及び農園芸用殺虫剤
CN1355792A (zh) * 1999-04-15 2002-06-26 巴斯福股份公司 制备取代的嘧啶的方法
CN106008362A (zh) * 2016-05-24 2016-10-12 杰达维（上海）医药科技发展有限公司 一种新型嘧啶衍生物的制备方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANANDAN PALANI等: "Oximino-Piperidino-Piperidine-Based CCR5 Antagonists. Part 2: Synthesis, SAR and Biological Evaluation of Symmetrical Heteroaryl Carboxamides", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
GEORGE P. LAHM等: "Insecticidal anthranilic diamides: A new class of potent ryanodine receptor activators", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
KAZUYUKI SATO等: "α-Fluoroalkylation of carbonyl compounds mediated by a highly reactive alkyl-rhodium complex", 《JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY》 *
PHONG V. PHAM等: "Photoredox Catalysis: A Mild, Operationally Simple Approach to the Synthesis of a-Trifluoromethyl Carbonyl Compounds", 《ANGEW. CHEM. INT. ED.》 *
薛思佳，等: "2-氨基-4,6-二取代嘧啶的合成", 《华中师范大学学报（自然科学版）》 *
陈启凡，等: "4-取代-2-氨基嘧啶衍生物的合成", 《应用化学》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110655491A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 新发药业有限公司 一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的简便制备方法
CN110655491B (zh) * 2018-06-29 2020-10-02 新发药业有限公司 一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的简便制备方法
CN111302948A (zh) * 2020-04-13 2020-06-19 长兴进源新材料科技有限公司 一种2,2-双(4-氨基苯基)六氟丙烷合成方法
CN113024470A (zh) * 2021-03-17 2021-06-25 南京工业大学 一种4-全氟烷基取代嘧啶化合物及其制备方法与应用
CN113024470B (zh) * 2021-03-17 2022-05-24 南京工业大学 一种4-全氟烷基取代嘧啶化合物及其制备方法与应用

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