CN110655491A - 一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的简便制备方法 - Google Patents
一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的简便制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种2‑氨基嘧啶‑5‑甲酸酯的简便制备方法。以2‑甲基丙烯酸酯为原料，依次和卤代试剂1经取代反应、与卤代试剂2经加成反应得到2,3,3‑三卤代‑2‑卤代甲基丙酸酯，所得2,3,3‑三卤代‑2‑卤代甲基丙酸酯和胍盐缩合制备2‑氨基嘧啶‑5‑甲酸酯。本发明方法所用原料廉价易得，成本低；制备方法简单，条件易于实现，操作安全性好；废水产生量少，绿色环保；目标产物收率和纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的简便制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
2-氨基嘧啶-5-甲酸酯可用于制备库潘尼西(Copanlisib)，是一类重要的嘧啶衍生物，其结构式如下：
目前报道的2-氨基嘧啶-5-甲酸酯多以3,3-二甲氧基丙酸甲酯为起始原料，例如中国专利文献CN106103434A利用3,3-二甲氧基丙酸甲酯与甲酸甲酯进行亲核加成消除反应制备(1Z)-2-(二甲氧甲基)-3-甲氧基-3-氧丙-1-烯-1醇钠关键中间体，然后和盐酸胍反应制得2-氨基嘧啶-5-甲酸酯，收率为50％，描述为如下合成路线1。
合成路线1
但该合成路线1需要用到氢化钠，对反应条件和操作要求较高，操作不当容易发生冲料甚至爆炸，操作安全性差；总收率低，不利于工业化生产应用；后处理产生大量废水，不利于环保。
美国专利文献US6153752A以3,3-二甲氧基-2-二甲氧基甲基-丙酸酯为原料和胍盐酸盐反应来制备2-氨基嘧啶-5-甲酸酯，收率为63％，描述为如下合成路线2。
合成路线2
尽管上述合成路线2一步就得到目标产物，但是所用原料3,3-二甲氧基-2-二甲氧基甲基丙酸酯价格高，不易获得，无工业化价值。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法。本发明方法所用原料廉价易得，成本低；制备方法简单，条件易于实现，操作安全性好；废水产生量少，绿色环保；目标产物收率和纯度高，适合工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，包括步骤：
(1)通过使2-甲基丙烯酸酯与卤代试剂1发生取代反应、与卤代试剂2发生加成反应制备2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯；
(2)通过使2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯和胍盐缩合制备2-氨基嘧啶-5-甲酸酯。
根据本发明优选的，步骤(1)中，2-甲基丙烯酸酯与卤代试剂1的取代反应、与卤代试剂2的加成反应均是于溶剂A中进行；所述取代反应是于取代反应催化剂1作用下进行，加成反应是于加成反应催化剂2作用下进行。
优选的，所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、氯苯之一或组合；所述溶剂A的质量和2-甲基丙烯酸酯的质量比为(2.0-20.0)：1；进一步优选的，所述溶剂A的质量和2-甲基丙烯酸酯的质量比为(5.0-15.0)：1。
优选的，所述取代反应催化剂1为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈，取代反应催化剂1的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的0.1-5.0％；进一步优选的，所述取代反应催化剂1的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的1-3％；加成反应催化剂2为质子酸或路易斯酸，优选为氢溴酸、盐酸、三氯化铁、二氯化铁、氯化锌、氯化铜或氯化亚铜；进一步优选的，加成反应催化剂2的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的0.1-5.0％；最优选的，所述加成反应催化剂2的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的1.0-2.0％。
优选的，2-甲基丙烯酸酯与卤代试剂1的取代反应结束后，向体系中加入取代反应催化剂1的消除剂，以消除取代反应催化剂1，避免在后续加成反应时进行取代反应；所述消除剂的质量是取代反应催化剂1质量的20-40％；所述消除剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述2-甲基丙烯酸酯为2-甲基丙烯酸甲酯、2-甲基丙烯酸乙酯、2-甲基丙烯酸异丙酯、2-甲基丙烯酸叔丁酯或2-甲基丙烯酸苄酯。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述卤代试剂1为卤素单质、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺；所述卤代试剂1和2-甲基丙烯酸酯的摩尔比为(0.5～2.5):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述卤代试剂2为氯气或溴素；所述卤代试剂2和2-甲基丙烯酸酯的摩尔比为(0.5～1.5):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述取代反应温度为30～90℃；优选的，所述取代反应温度为50-70℃。取代反应时间为2～8小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述加成反应温度为10～80℃；优选的，所述加成反应温度为30-60℃。加成反应时间为2～8小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯和胍盐的缩合反应是于溶剂B中，碱作用下进行的。
优选的，所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇之一或组合；所述溶剂B的质量和2-甲基丙烯酸酯的质量比为(8.0-25.0)：1；进一步优选的，所述溶剂B的质量和2-甲基丙烯酸酯的质量比为(12.0-18.0)：1。
优选的，所述碱为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合；所述碱和2-甲基丙烯酸酯的摩尔比为(1.0～6.0):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述胍盐为硝酸胍或盐酸胍；所述胍盐和2-甲基丙烯酸酯的摩尔比为(1.0～3.0):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述缩合反应温度为20～100℃；优选的，所述缩合反应温度为40-80℃。缩合反应时间为2～10小时。
根据本发明优选的，步骤(1)和步骤(2)为“一锅法”进行，中间产物不经分离。
本发明的方法描述为以下合成路线2：
合成路线2
其中，R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；X1、X2为Cl或Br，X1和X2相同或不同。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明以2-甲基丙烯酸酯为原料，依次和卤代试剂1经取代反应、与卤代试剂2经加成反应得到2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯，所得2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯和胍盐缩合制备2-氨基嘧啶-5-甲酸酯。
2、本发明方法所用原料价廉易得，成本低；工艺流程短，不需要使用氰化钠等试剂，操作简便、安全性好，条件温和、易于实现；本发明方法废水产生量少，绿色环保；目标产品收率和纯度高，收率可达87.5％，适于工业化生产。
3、本发明利用烯丙基位易于经由自由基取代进行卤代反应的特性，于烯丙基位引入两个卤素原子；然后于酸催化下进行卤素加成反应得到四卤代化合物；取代和加成反应的活性高，选择性专一。此后和胍盐的嘧啶环化反应易于进行，收率高。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-氨基嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20wt％氢氧化钠水溶液尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氯化碳，22.8克(0.2摩尔)2-甲基丙烯酸乙酯，0.5克过氧化苯甲酰，搅拌下，于65-70℃间歇通入氯气，2小时共通入氯气29克，65-70℃搅拌反应3小时，然后氮气鼓泡1小时置换残余氯气和氯化氢。冷却至室温，加入0.15克N,N-二甲基甲酰胺，以消除过氧化苯甲酰；间歇通入氯气，控制温度不超过40℃，2小时共通入氯气15克，40-45℃搅拌反应5小时。蒸馏回收四氯化碳，加入300克75wt％乙醇，30克硝酸胍，80克碳酸钾，70-75℃搅拌反应4小时，蒸馏蒸出乙醇和水，向剩余物中加入120克二氯甲烷，加热，40-45℃搅拌1小时，趁热过滤，回收二氯甲烷，得到28.6克白色粉末结晶2-氨基嘧啶-5-甲酸乙酯，收率85.5％，液相纯度99.1％。
所得产物的核磁数据如下：
1HNMR(氘代DMSO,δ,ppm):8.55(s,2H),4.16(q,2H),3.6(b,2H,NH2),1.28(t,3H)
实施例2：2-氨基嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20wt％氢氧化钠水溶液尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氯化碳，20.0克(0.2摩尔)2-甲基丙烯酸甲酯，0.5克过氧化苯甲酰，搅拌下，于65-70℃间歇通入氯气，2小时共通入氯气29克，65-70℃搅拌反应3小时，然后氮气鼓泡1小时置换残余氯气和氯化氢。冷却至室温，加入0.15克N,N-二甲基甲酰胺，以消除过氧化苯甲酰；间歇通入氯气，控制温度不超过40℃，2小时共通入氯气15克，40-45℃搅拌反应5小时。蒸馏回收四氯化碳，加入300克甲醇，45克氢氧化钠，30克硝酸胍，60-65℃搅拌反应4小时，蒸馏蒸出甲醇，向剩余物中加入120克二氯甲烷，加热，40-45℃搅拌1小时，趁热过滤，回收二氯甲烷，得到26.8克白色粉末结晶2-氨基嘧啶-5-甲酸甲酯，收率87.5％，液相纯度99.3％。
实施例3：2-氨基嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20wt％氢氧化钠水溶液尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入250克四氯化碳，22.8克(0.2摩尔)2-甲基丙烯酸乙酯，0.5克过氧化苯甲酰，36.0克N-溴代丁二酰亚胺，65-70℃搅拌反应5小时，冷却至10-15℃，过滤，将滤液转移至带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压低液漏斗的四口烧瓶中，加入0.15克N,N-二甲基甲酰胺，以消除过氧化苯甲酰；于50-60℃滴加32.0克溴素和50克四氯化碳溶液，约1小时滴毕，55-60℃搅拌反应3小时。蒸馏回收四氯化碳，加入300克75wt％乙醇，30克硝酸胍，80克碳酸钾，50-55℃搅拌反应4小时，蒸馏蒸出乙醇和水，向剩余物中加入120克二氯甲烷，加热，40-45℃搅拌1小时，趁热过滤，回收二氯甲烷，得到28.9克白色粉末结晶2-氨基嘧啶-5-甲酸乙酯，收率86.4％，液相纯度99.5％。
实施例4：2-氨基嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20wt％氢氧化钠水溶液尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氯化碳，22.8克(0.2摩尔)2-甲基丙烯酸乙酯，0.5克过氧化苯甲酰，29.5克N-氯代丁二酰亚胺，65-70℃搅拌反应5小时，冷却至10-15℃，过滤，将滤液转移至带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压低液漏斗的四口烧瓶中，冷却至室温，加入0.15克N,N-二甲基甲酰胺，以消除过氧化苯甲酰；间歇通入氯气，控制温度不超过40℃，2小时共通入氯气15克，45-50℃搅拌反应5小时。蒸馏回收四氯化碳，加入300克75wt％乙醇，30克硝酸胍，80克碳酸钾，70-75℃搅拌反应4小时，蒸馏蒸出乙醇和水，向剩余物中加入120克二氯甲烷，加热，40-45℃搅拌1小时，趁热过滤，回收二氯甲烷，得到28.5克白色粉末结晶2-氨基嘧啶-5-甲酸乙酯，收率85.2％，液相纯度99.2％。
对比例：2-氨基嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20wt％氢氧化钠水溶液尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氯化碳，22.8克(0.2摩尔)2-甲基丙烯酸乙酯，0.5克过氧化苯甲酰，搅拌下，于65-70℃间歇通入氯气，2小时共通入氯气29克，65-70℃搅拌反应3小时，然后氮气鼓泡1小时置换残余氯气和氯化氢。冷却至室温30-40℃，间歇通入氯气，控制温度不超过40℃，2小时共通入氯气15克，40-45℃搅拌反应5小时。蒸馏回收四氯化碳，加入300克75wt％乙醇，30克硝酸胍，80克碳酸钾，70-75℃搅拌反应4小时，蒸馏蒸出乙醇和水，向剩余物中加入120克二氯甲烷，加热，40-45℃搅拌1小时，趁热过滤，回收二氯甲烷，得到23.5克白色粉末结晶2-氨基嘧啶-5-甲酸乙酯，收率70.3％，液相纯度98.3％。
由本对比例对比可知，N,N-二甲基甲酰胺的加入，即取代反应催化剂1的消除剂的加入，使其与过氧化苯甲酰反应，消除过氧化苯甲酰，以避免在加成反应时进行取代反应，从而提高了目标产物的收率和纯度。
Claims (10)
1.一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，包括步骤：
(1)通过使2-甲基丙烯酸酯与卤代试剂1发生取代反应、与卤代试剂2发生加成反应制备2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯；
(2)通过使2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯和胍盐缩合制备2-氨基嘧啶-5-甲酸酯。
2.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，2-甲基丙烯酸酯与卤代试剂1的取代反应、与卤代试剂2的加成反应均是于溶剂A中进行；所述取代反应是于取代反应催化剂1作用下进行，加成反应是于加成反应催化剂2作用下进行。
3.根据权利要求2所述的2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、氯苯之一或组合；所述溶剂A的质量和2-甲基丙烯酸酯的质量比为(2.0-20.0)：1；优选的，所述溶剂A的质量和2-甲基丙烯酸酯的质量比为(5.0-15.0)：1；
b、所述取代反应催化剂1为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈，取代反应催化剂1的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的0.1-5.0％；优选的，所述取代反应催化剂1的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的1-3％；加成反应催化剂2为质子酸或路易斯酸，优选为氢溴酸、盐酸、三氯化铁、二氯化铁、氯化锌、氯化铜或氯化亚铜；优选的，加成反应催化剂2的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的0.1-5.0％；最优选的，加成反应催化剂2的质量是2-甲基丙烯酸酯质量的1.0-2.0％；
c、2-甲基丙烯酸酯与卤代试剂1的取代反应结束后，向体系中加入取代反应催化剂1的消除剂；所述消除剂的质量是取代反应催化剂1质量的20-40％；所述消除剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述2-甲基丙烯酸酯为2-甲基丙烯酸甲酯、2-甲基丙烯酸乙酯、2-甲基丙烯酸异丙酯、2-甲基丙烯酸叔丁酯或2-甲基丙烯酸苄酯；
b、所述卤代试剂1为卤素单质、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺；所述卤代试剂1和2-甲基丙烯酸酯的摩尔比为(0.5～2.5):1；
c、所述卤代试剂2为氯气或溴素；所述卤代试剂2和2-甲基丙烯酸酯的摩尔比为(0.5～1.5):1。
5.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述取代反应温度为30～90℃；优选的，所述取代反应温度为50-70℃；
b、所述加成反应温度为10～80℃；优选的，所述加成反应温度为30-60℃。
6.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，2,3,3-三卤代-2-卤代甲基丙酸酯和胍盐的缩合反应是于溶剂B中，碱作用下进行的。
7.根据权利要求6所述的2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇之一或组合；所述溶剂B的质量和2-甲基丙烯酸酯的质量比为(8.0-25.0)：1；优选的，所述溶剂B的质量和2-甲基丙烯酸酯的质量比为(12.0-18.0)：1；
b、所述碱为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合；所述碱和2-甲基丙烯酸酯的摩尔比为(1.0～6.0):1。
8.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述胍盐为硝酸胍或盐酸胍；所述胍盐和2-甲基丙烯酸酯的摩尔比为(1.0～3.0):1。
9.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述缩合反应温度为20～100℃；优选的，所述缩合反应温度为40-80℃。
10.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)为“一锅法”进行，中间产物不经分离。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A simple preparation method of 2-aminopyrimidine-5-formate Effective date of registration: 20211130 Granted publication date: 20201002 Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013546 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |