PT1654253E - Derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole - Google Patents

Derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole Download PDF

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PT1654253E
PT1654253E PT04763915T PT04763915T PT1654253E PT 1654253 E PT1654253 E PT 1654253E PT 04763915 T PT04763915 T PT 04763915T PT 04763915 T PT04763915 T PT 04763915T PT 1654253 E PT1654253 E PT 1654253E
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Bernd Sundermann
Corinna Sundermann
Edward Bijsterveld
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Gruenenthal Gmbh
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Description

ΕΡ 1 654 253 /PT DESCRIÇÃO "Derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole" 0 invento refere-se a derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole, a processos para a sua produção, a medicamentos contendo estes compostos, assim como à utilização destas substâncias para a produção de medicamentos, de preferência para o tratamento da dor e/ou depressões.
Uma depressão é uma perturbação da afectividade, na qual se salienta uma síndrome depressiva, onde “depressivo" significa "mal-humorado" ou "triste". Os antidepressivos utilizados para a terapia são também adjuvantes importantes para a terapia de dores (em: Analgesics - from Chemistry and Pharmacology to Clinicai Application, 265-284, Wiley VCH, 2002), especialmente em estados de dor crónicos, uma vez que o stress persistente causado pela dor pode originar uma má disposição depressiva dos pacientes. Isto é particularmente frequente em pacientes com dores causadas pelo cancro (Berard, Int. Med. J., 1996, 3/4, 257-259). Uma vez que até à data não existem analgésicos com uma componente clinicamente relevante de efeito antidepressivo, os antidepressivos têm de ser adicionados como medicação adicional ao analgésico administrado. Dado que os pacientes com dores crónicas necessitam com frequência de uma multiplicidade de medicamentos diferentes, a administração adicional do antidepressivo aumenta a carga para o organismo. Por esta razão e para aumentar a aceitação, uma substância de efeito analgésico com uma componente de efeito antidepressivo seria particularmente vantajosa. O fundamento do efeito antidepressivo é a inibição da reabsorção de serotonina.
Da literatura já se conhecem diferentes derivados da classe estrutural dos 3-pirrolidin-indoles.
Em WO 9311106 descrevem-se derivados 5-substituídos de 3-pirrolidin-indole, em que o radical existente no azoto de pirrolidina significa uma cadeia alquilo ou arilo. 2
ΕΡ 1 654 253 /PT
Em WO 02051837 descrevem-se derivados de 3-pirrolidin-indole como ligandos de 5-HT6, em que o radical existente no azoto de pirrolidina significa uma cadeia alquilo na qual um carbono pode também estar substituído por oxigénio ou azoto, cicloalquilo, ciclo-heteroarilo, arilo ou heteroarilo.
Em WO 9410171 revelam-se derivados de 3-pirrolidin-indole com alquilo, arilo e alquilarilo como substituentes no azoto da pirrolidina, como compostos de efeito analgésico, os quais no entanto são substituídos em posição 5.
Em US3109844 revelam-se derivados de 3-pirrolidin-indole que possuem um radical alquilo substituído no azoto de pirrolidina.
Em WO 02079190 descrevem-se derivados de 3-pirrolidin-indole que possuem um radical alquilo com um substituinte especial (um heterociclo saturado de azoto) no azoto de pirrolidina. Nestes derivados de 3-pirrolidin-indole trata-se de antagonistas de quimiocina.
Em WO 02079151 descrevem-se derivados de 3-pirrolidin-indole que têm no azoto de pirrolidina uma cadeia alquilo que pode estar interrompida por um radical cíclico, nos quais se trata de antagonistas de quimiocina.
Em WO 0214317 revelam-se derivados de 3-pirrolidin-indole nos quais um radical de pirazole está ligado ao azoto de pirrolidina através de uma cadeia alquilo que também pode conter heteroátomos.
Em WO 0143740 revelam-se derivados de 3-pirrolidin-indole nos quais um radical arilo está ligado ao azoto de pirrolidina através de uma cadeia alquilo que é interrompida por um heteroátomo.
Em WO 9958525 e WO 9910346 revelam-se derivados de 3-pirrolidin-indole nos quais um radical de di-hidroindole ou um 2,2-dióxido de 3,4-di-hidro-lH-benzo[1,2,6]tiadiazina está ligado ao azoto de pirrolidina através de uma cadeia alquilo. 3
ΕΡ 1 654 253 /PT
Em US 5891875 descrevem-se derivados de 3-pirrolidin-indole nos quais um radical substituído de morfolina está ligado ao azoto de pirrolidina através de um grupo metilcarbonilo.
Em US 5792760 revelam-se derivados de 3-pirrolidin-indole nos quais um radical de N-benzil-iV-(3-lH-indol-3-ilpropionil)acetamida está ligado ao azoto de pirrolidina através de um grupo etilamina.
Em WO 9740038 revelam-se compostos nos quais o azoto de pirrolidina está ligado a uma cadeia alquilo ou a um anel cicloalquílico, um radical fenilo ou um substituinte de azoto através de uma cadeia de alquilamina, uma cadeia de alquilamida ou uma função amido. A maior parte dos compostos mencionados foram descritos como sendo ligandos do receptor de serotonina ou inibidores da reabsorção de serotonina. O problema a resolver pelo invento consistia na disponibilização de uma nova classe estrutural de substâncias com efeito antidepressivo que, além disso, fossem em especial apropriadas para o tratamento da dor.
Inesperadamente, verificou-se agora que os derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole de fórmula geral I que, além de uma inibição da reabsorção de serotonina, também apresentam uma inibição da reabsorção de noradrenalina, assim como uma ligação ao canal de sódio (local de ligação BTX) , possuem um acentuado efeito antidepressivo e também analgésico.
Objecto do invento são, por isso, derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole de fórmula geral I, 4
ΕΡ 1 654 253 /PT r2
em que o radical R1 representa H; Ci-8-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou polissubstituído; ou arilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo liqados através de Ci_3-alquilo, em cada caso mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; CH2CONR3R4; o radical R2 representa COR5; S02R6; CSNHR7; CONHR8; os radicais R3 e R4 independentemente um do outro representam Ci-8-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou polissubstituído; ou os radicais R3 e R4 em conjunto significam CH2CH2OCH2CH2 ou (CH2) 3-6; o radical R5 representa Ci_8-alquilo ramificado ou não ramificado, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído; arilo substituído ou não substituído; heteroarilo substituído ou não substituído; cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturados ou insaturados, substituídos ou não substituídos; ou 5
ΕΡ 1 654 253 /PT
c4(xtRii ι ' 'm n com η = 1, 2, 3; m = 0, 1; X = O, NHe----com o significado de uma ligação simples ou uma ligação dupla; o radical R6 representa arilo, em cada caso substituído ou não substituído, heteroarilo, em cada caso substituído ou não substituído, Ci-8-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou polissubstituído; C3-8-cicloalquilo substituído ou não substituído, saturado ou insaturado; ou arilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo ligados através de Ci-3-alquilo, em cada caso mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; o radical R7 representa arilo, em cada caso substituído ou não substituído, heteroarilo, em cada caso substituído ou não substituído, Ci-g-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou polissubstituído; C3-8-cicloalquilo substituído ou não substituído, saturado ou insaturado; ou arilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo ligados através de Ci-3-alquilo, em cada caso mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; o radical R8 representa Ci-8-alquilo ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado; C3_8-cicloalquilo substituído ou não substituído, saturado ou insaturado; fenilo trifluorometil- ou nitrossubstituído, pirrolilo, indolilo, furilo, benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, cromenoilo, oxadiazolilo, isoxazoílo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, em cada caso mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; ou arilo, C3-s-cicloalquilo ou heteroarilo ligados através de Ci-3-alquilo, em cada caso mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; R10 representa H; Ci-s-alquilo ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado; arilo ou heteroarilo, em cada caso substituídos ou não substituídos, benzilo ou fenetilo, em cada caso substituídos 6 ΕΡ 1 654 253 /PT ou não substituídos; R11 representa H; Ci_8-alquilo ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado; arilo ou heteroarilo, em cada caso substituídos ou não substituídos, ou arilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo ligados através de Ci-3-alquilo, em cada caso mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; sob a condição de, no caso de R2 significar ciclo-hexilo, o anel ciclo-hexilo não deve estar substituído em posição 4 com NRxRy e RZ, sendo que Rx e Ry independentemente um do outro representam H; Ci-8_alquilo ou C3-8-cicloalquilo, em cada caso saturados ou insaturados, ramificados ou não ramificados, mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; arilo ou heteroarilo, em cada caso mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; ou arilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo ligados através de Ci-3-alquilo, em cada caso mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; ou os radicais Rx e RY em conjunto formam um anel significando CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRnCH2CH2 ou (CH2)3-6, sendo que Rn significa H; Ci-s-alquilo ou C3-8-cicloalquilo, em cada caso saturados ou insaturados, ramificados ou não ramificados, mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; arilo ou heteroarilo, em cada caso mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; ou arilo, C3_8-cicloalquilo ou heteroarilo ligados através de Ci-3-alquilo, em cada caso mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; e
Rz representa Ci_8-alquilo ou C3_8-cicloalquilo, em cada caso saturados ou insaturados, ramificados ou não ramificados, mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; arilo, heteroarilo, em cada caso não substituídos ou mono- ou polissubstituídos; arilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo ligados através de um grupo Ci_4-alquilo saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, substituído ou não 7
ΕΡ 1 654 253 /PT substituído, em cada caso não substituídos ou mono- ou polissubstituídos; sob a forma do racemato; dos enantiómeros, diastereoisómeros, das misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; das bases e/ou sais com ácidos ou catiões fisiologicamente aceitáveis.
Preferem-se derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole nos quais o radical R1 representa H; Ci-8-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou polissubstituído; benzilo ou metilnaftilo, em cada caso mono- ou polissubstituídos ou não substituídos, de particular preferência benzilo não substituído ou mono- ou polissubstituído com CF3, Br, F, CN, OCH3 ou CH3; CH2CONR3R4 e os radicais restantes têm o significado anteriormente indicado.
Preferem-se além disso derivados substituídos de 3- pirrolidin-indole nos quais o radical R2 representa COR5 e R5 significa 4-propilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-metil-4-trifluorometilfenil-3-piridina, etenilfenilo, 2,3- difluorofenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-etoxifenilo, 3-fluoro- 4- trifluorometilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, fenoxietilo, fenoximetilo, 3,4-diclorofenilo, 4-trifluoro- metilsulfanilfenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2-cloro-4- nitrofenilo, 2-clorofenilo, 4-metil-N-fenetil- benzilsulfonamida, 2-cloro-5-fluoro-3-metilfenilo, 3- (2-clorofenil)-5-metilisoxazole, 5-terc-buti1-2-meti1- furano, benzo[1,2,5]oxadiazole, fenilpropilo, 2-metil-sulfanil-3-piridina, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo, metoximetilo, 4-metilfenilo, bifenilo, 4-clorobenzilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-trifluoro- metilfenilo, 2,6-difluoro-3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 4- fluorofenilo, 6-clorocromeno, 2-cloro-6-fluorofenilo, etilciclopentilo, 1-(4-clorofenil)-5-trifluorometilpirazole, 2,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3-nitro-4-metilfenilo, 4- bromo-3-metilfenilo, (4-clorofenoxi)metilo, 4-clorofenilo, 5- metilisoxazole, 3-metoxifenilo, 2-clorofeniletenilo, 2-cloro-4-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-difluoro-metilsulfanilfenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, ciclopropil- 8
ΕΡ 1 654 253 /PT fenilo, 1-fenil-5-propilpirazole, 2,6-difluorofenilo, benzo[1,3]-dioxole, 4-bromofenilo, 3-clorotiofenilo, 2-, 3- ou 4-piridina, fenilo ou 3,4-difluorofenilo e os radicais restantes têm o significado anteriormente indicado.
Preferem-se também derivados substituídos de 3- pirrolidin-indole nos quais o radical R2 representa SO2R6 e R6 significa 2,4,6-dimetilfenilo, 4-nitrofenilo, benzilo, 4- propilfenilo, 4-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2,4- difluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo e os radicais restantes têm o significado anteriormente indicado.
Preferem-se além disso derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole nos quais o radical R2 representa CSNHR7 e o radical R7 significa 3-trifluorometilfenilo e os radicais restantes têm o significado anteriormente indicado.
Além disso são preferidos derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole nos quais o radical R2 representa CONHR8 e o radical R8 significa 3,4-diclorobenzilo e os radicais restantes têm o significado anteriormente indicado.
Particularmente preferidos são derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole seleccionados do grupo que consiste em • (4-propilf enil) - {3 - [ 1- ( 4-trif luorometilbenzil) -lií-indol-3-i1]pirrolidin-l-il}metanona • (3, 4-dimetoxifenil) -{3- [1- (3-metilbutil) -l#-indol-3-i1]pirrolidin-l-il}metanona • [3 - (l-butil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] - (2-meti1-6-trifluorometilpiridin-3-il)metanona • 1—{3—[1—(3-metoxibenzil)-lií-indol-3-il] pirrolidin-l-il}-3-fenilpropenona • (2,3-difluorofenil)-{3-[1-(4-trifluorometilbenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • (4-terc-butilfenil)-{3-[1-(3-metilbutil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • {3-[1-(4-bromobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-(4-propilfenil)metanona • (2-etoxifenil)-{3-[1-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-i1]pirrolidin-l-il}metanona 9
ΕΡ 1 654 253 /PT • [3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)metanona • (2,3-dimetilfenil)-[3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il ]metanona • 1—{3—[1—(3-metoxibenzil)-lií-indol-3-il] pirrolidin-l-il}-2-fenoxipropan-l-ona • 2-(3-clorofenoxi)-1-[3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il }-etanona • 4-{3-[1-(2-fenoxipropionil)pirrolidin-3-il]indol-1-ilmetiljbenzonitrilo • N,N-dimetil-2-{3-(1-(2,4,β-trimetilbenzenossulfonil)-pirrolidin-3-il]indol-l-il}acetamida • (3,4-diclorofenil)-[3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il ] metanona • N, N-dimetil-2-{3-[1-(3-trifluorometilfenil- tiocarbamoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}acetamida • 3,4-diclorobenzilamida de ácido 3-(l-dimetil- carbamoilmetil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-carboxilico • [ 3 - (lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il]-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)metanona • 2—(3—{1—[2—(2,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-3-il}indol-l-il)-N,N-dimetilacetamida • (2-cloro-4-nitrofenil)-{3-[l-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il[metanona • N, IV-dimetil-2-{3-[1-(piridin-2-carbonil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}acetamida • ciclobutil-[3-(lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • N, N-dietil-2-[3-(l-pentanoilpirrolidin-3-il)indol-l-il] acetamida • 3-[1-(4-nitrobenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]-lH-indole • 2-[3-(l-ciclopentanocarbonilpirrolidin-3-il)indol-l-il]-N, IV-dietilacetamida • 1- [3 - (l-metil-lií-indol-3-il) pirrolidin-l-il] -3-fenilpropenona • (2-clorofenil)-[3-(lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il)metanona • [3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-piridin-3-ilmetanona • N,N-dimetil-2-(3 —{1—[3-fenil-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-propionil]pirrolidin-3-il}indol-l-il)acetamida • N, iV-dimetil-2- [3 - (1-f enilmetanossulf onilpirrolidin-3-il) -indol-l-il]acetamida 10
ΕΡ 1 654 253 /PT • 4-{3-[1-(2-cloro-6-fluoro-3-metilbenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetiljbenzonitrilo • (3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]-[3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • 2-{3-[1-(5-terc-butil-2-metil-furano-3- carbonil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil}benzonitrilo • 4-{3-[1-(benzo[1,2,5}oxadiazolo-5-carbonil)pirrolidin-3-il]indol-ilmetiljbenzonitrilo • 1-[3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-3-fenilpropan-1-ona • 1—{3—[1—(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-3- fenilpropan-1-ona • [ 3 - (1-met il-llí-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] - (2-metilsulfanilpiridin-3-il)metanona • (2-cloro-5-trifluorometilfenil)-[3-(l-etil-lH-indol-3- il)pirrolidin-l-il]metanona • (2-cloro-4-nitrofenil)-{3-[l-(4-trifluorometilbenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • (2-cloropiridin-3-il) - [3- (l-metil-lfí-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • 2-metoxi-l-{3-[1-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-etanona • {3-[1-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il} - (2-meti1-6-trifluorometilpiridin-3-il)metanona • {3-[1-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-p-tolilmetanona • (2-metilsulfanilpiridin-3-il)-[3-(l-prop-2-inil-lH-indol-3 — i1)pirrolidin-l-il]metanona • bifenil-4-il-[3-(l-metil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il ] metanona • 2-(4-clorofenil)-l-{3-[l-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}etanona • [ 3 - (l-metil-lií-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] -pentafluorofenilmetanona • [3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il] -(4-trifluorometilfenil)metanona • N,N-dimetil-2-{3-[1-(4-propilbenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}acetamida • (2-cloro-4-nitrofenil)-{3-[1-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • 3-{3-[1-(4-clorobenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil }benzonitrilo 11
ΕΡ 1 654 253 /PT • 1-{3-[1-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il ]pirrolidin-l-il}-3,3-dimetilbutan-l-ona • 2-(4-clorofenil)-l-[3-( 1-met il-lfí-indol-3-il) pirrolidin-1-il]etanona • (2,6-difluoro-3-metilfenil)-{3-[1-(3-metoxibenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [3-(1-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-o-tolilmetanona • [3-(1-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]- (4-fluorofenil)metanona • [ 3 - (1-but il-lH-indol-3-il) pirrolidin-l-il] - (6-cloro-2ií-cromen-3-il)metanona • (2-cloro-6-fluorofenil)-[3-(1-naf talen-2-ilmetil-lfí-indol-3—i1)pirrolidin-l-il]metanona • 2-{3-[1-(3-ciclopentilpropionil)pirrolidin-3-il]indol-1-il}-N, N-dimetilacetamida • [3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]—{3—[1—(3— metoxibenzil) -lfí-indol-3-il ] pirrolidin-l-il}metanona • [1-(4-clorofenil)-5-trifluorometil-lií-pirazol-4-il]-{3-[1-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [3-(l-alil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-p-tolilmetanona • {3-[1-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-piridin-2-ilmetanona • (3,4-diclorofenil)-{3-[1-(4-trifluorometilbenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • l-butil-3-[1-(2,5-dimetoxibenzenossulfonil)pirrolidin-3-il] -lií-indole • 1- [3 - (l-alil-lií-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] -3,3-dimetilbutan-l-ona • 4-{3-[1-(2-metoxiacetil)pirrolidin-3-il]indol-1-ilmetil}benzonitrilo • (2,4-difluorofenil)-[3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il ] metanona • (2,3-dimetilfenil)-{3-[1-(4-trifluorometilbenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [3-(l-butil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(4-metil-3-nitrofenil)metanona • (4-bromo-3-metilfenil)-{3-[1-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • 1-[3-(l-butil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-2-(4-cloro-fenoxi)etanona • 2-(4-clorofenil)-1-{3-[1-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}etanona 12
ΕΡ 1 654 253 /PT • (4-clorofenil)-{3-[l-(4-trifluorometilbenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [ 3 - (l-benzil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il]-(5-metilisoxazol-3-il)metanona • 1- [ 3 - (l-benzil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il] - 2-(4-clorofenoxi)etanona • [3 - (1-naf talen-2-ilmeti l-lff-indol-3-i 1)pirrolidin-l-il] -(4-trifluorometilfenil)metanona • (3-metoxifenil)-{3-[1-(4-trifluorometilbenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • 1-[3-(1-butil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-3-(2-clorofenil)propenona • 1-[3-(1-metil-lff-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-2-fenilbutan-1-ona • (2-cloro-6-fluoro-3-metilfenil)-[3-(1-metil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • 2-{3-[1-(3-metoxibenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}-N,N-dimetilacetamida • 2-{3-[1-(2-fluorobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}-N, N-dimetilacetamida • (3-difluorometilsulfanilfenil)-[3-(1-naftalen-2-ilmetil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-{3-[1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-3-il)pirrolidin-l-il}metanona • o-tolil-{3-[l-(4-trifluorometilbenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • N, iV-dimetil-2 - {3 - [1- (2-trifluorometilbenzeno-sulfonil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}acetamida • 1-[3-(l-butil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-2-fenoxipropan-l-ona • (6-cloro-2-fluoro-3-metilfenil)-[3-(1-naftalen-2-ilmetil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • [3-(l-alil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(2-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il)metanona • [3-(1-butil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(4-propilfenil)metanona • 2-{3-[1-(4-clorobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}-N,N-dimetilacetamida • 1—{3—[1—(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-3-fenilpropan-1-ona • {3-[1-(2-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}—(l— fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)metanona 13
ΕΡ 1 654 253 /PT • 3-{3-[1-(5-terc-butil-2-metilfurano-3-carbonil)pirrolidin-3 — i1]indol-l-ilmetil}benzonitrilo • 3-[1-(2,4-difluorobenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]-1-(2-fluorobenzil)-lH-indole • 2—{3—[1—(2,6-difluorobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}-N,IV-dimetilacetamida • 1- [3 - (1-butil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il] -butan-l-ona • 4-{3-[1-(2-propilpentanoil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmet il } benzonitrilo • 2-(4-clorofenoxi)-l-[3-(l-prop-2-inil-lH-indol-3-il)-pirrolidin-l-il]etanona • [3 - (1-metil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il ]piridin-3-ilmetanona • 3-{3-[l-(benzo[l,3]dioxolo-5-carbonil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil}benzonitrilo • [3 - (1-butil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il]-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)metanona • (3-clorofenil)-{3-[1-(4-trifluorometilbenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • 2-{3-[1-(4-bromobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}-N,N-dimetilacetamida • 3-fenil-l-[3-(l-prop-2-inil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il] -propenona • 3-{3-[1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-1-ilmetil}benzonitrilo • 3-{3-[1-(2-fenilciclopropanocarbonil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil}benzonitrilo • 3-{3-[1-(3-clorotiofeno-2-carbonil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil }benzonitrilo • l-prop-2-inil-3-[1-(2-trifluorometilbenzenossulfonil)-pirrolidin-3-il]-lH-indole • 1-(2-fluorobenzil)-3-[1-(3- trifluorometilbenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]-lH-indole • [3 - (1 -benzil-lH-indol-3-i 1) pirrolidin-l-il ] - (6-cloro-2ií-cromen-3-il)metanona • [3-(1-benzil-lH-indol-3-i1)pirrolidin-l-il]-(3,4-difluoro-fenil)metanona sob a forma de racematos; dos enantiómeros, diastereoisómeros, das misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; das bases e/ou sais com ácidos ou catiões fisiologicamente aceitáveis. 14
ΕΡ 1 654 253 /PT
Os termos "Ci_8-alquilo" e "Ci_3-alquilo" no sentido deste invento compreendem radicais de hidrocarboneto aciclicos, saturados ou não saturados, que podem ser ramificados ou de cadeia linear, assim como não substituídos ou mono- ou polissubstituídos, com 1 a 8 ou 1 a 3 átomos de C, respectivamente, a saber, Ci^s-alcanilos, C2-8-alcenilos e C2_8-alcinilos ou, respectivamente, Ci-3-alcanilos, C2-3-alcenilos e C2-3-alcinilos, sendo que os alcenilos apresentam, pelos menos, uma ligação dupla de C-C e os alcinilos, pelos menos, uma ligação tripla de C-C. 0 alquilo é seleccionado com vantagem do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-heptilo, n-octilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo; etenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2)-CH3) , propinilo (-CH2-C=CH, -C=C-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo e octinilo. 0 termo "C3_8-cicloalquilo" significa para os fins deste invento, hidrocarbonetos cíclicos com 3 a 8 átomos de carbono, os quais podem ser saturados ou insaturados, não substituídos ou mono- ou polissubstituídos. É vantajoso se o C3-8-cicloalquilo for escolhido do grupo que contém ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo e ciclooctenilo. De particular preferência o cicloalquilo representa ciclo-hexilo, ciclopentilo e ciclobutilo. 0 termo "heterociclilo" representa um radical orgânico cíclico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, o qual contém pelo menos 1, eventualmente também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, sendo que os heteroátomos são iguais ou diferentes e o radical cíclico é saturado ou insaturado, mas não aromático, podendo não estar substituído ou mono- ou polissubstituído. 0 heterociclo pode também fazer parte de um sistema bi- ou policíclico. Heteroátomos preferidos são azoto, oxigénio e enxofre. Prefere-se que o radical heterociclilo seja escolhido do grupo que contém tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo e morfolinilo, sendo que a ligação ao composto de estrutura geral I pode ser 15
ΕΡ 1 654 253 /PT realizada através de qualquer membro anelar do radical heterociclilo. 0 termo "arilo" no sentido deste invento significa hidrocarbonetos aromáticos, entre outros fenilos, naftilos e fenantrenilos. Os radicais arilo podem também estar fundidos com outros sistemas anelares saturados, (parcialmente) insaturados ou aromáticos. Cada radical arilo pode estar presente sob a forma não substituída ou mono- ou polissubstituida, sendo que os substituintes do arilo podem ser iguais ou diferentes e existir em qualquer posição possível do arilo. 0 arilo é escolhido com vantagem do grupo que contém fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo, os quais em cada caso podem não estar substituídos ou mono- ou polissubstituídos. 0 termo "heteroarilo" representa um radical aromático cíclico com 5, 6 ou 7 membros, o qual contém pelo menos 1, eventualmente também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, sendo que os heteroátomos são iguais ou diferentes e o radical heterociclo pode não estar substituído ou mono- ou polissubstituído; no caso de uma substituição no heterociclo, os substituintes do heteroarilo podem ser iguais ou diferentes e existir em qualquer posição possível do heteroarilo. 0 heterociclo pode também fazer parte de um sistema bi- ou policíclico. Heteroátomos preferidos são azoto, oxigénio e enxofre. Prefere-se que o radical heteroarilo seja escolhido do grupo que contém pirrolilo, indolilo, furilo, (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, pirazolilo, imidazolilo, cromenilo, oxadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoílo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indolilo, indazolilo, purinilo, pirimidinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo e fenotiazinilo, sendo que a ligação aos compostos de estrutura geral I pode ser realizada através de qualquer membro anelar possível do radical heteroarilo. Radicais heteroarilo particularmente preferidos são, para os fins deste invento, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo (2-tiofeno), tien-3-ilo (3-tiofeno), isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, cromen-3-ilo e oxadiazol3-ilo, os quais em cada caso podem não estar substituídos ou 16 ΕΡ 1 654 253 /PT mono- ou polissubstituídos. A expressão "arilo, C3_8-cicloalquilo ou heteroarilo ligados através de Ci_3-alquilo" significa para os fins deste invento, que o Ci_3-alquilo e C3-8-cicloalquilo, o arilo e heteroarilo têm os significados anteriormente definidos e que o radical cicloalquilo, arilo ou heteroarilo está ligado através de um grupo Ci_3-alquilo ao composto de estrutura geral I.
No contexto de "alquilo", "alcanilo", "alcenilo" e "alcinilo" entende-se sob o termo "substituído" no sentido deste invento, a substituição de um radical de hidrogénio por F, Cl, Br, I, -CN, -N=C, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquilarilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, N(alquilarilo)2, N(alquil-heteroarilo)2, N(heterociclilo)2, N(alquil-OH)2, NO, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquilarilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilarilo, O-alquil-heteroarilo, O-heterociclilo, O-alquil-OH, CHO, C (=0) Ci-6-alquilo, C (=S) Ci_6-alquilo, C(=0)arilo, C(=S)arilo, C (=0) Ci-6-alquilarilo, C (=S) Ci-6-alquilarilo, C(=0)- heteroarilo, C(=S)-heteroarilo, C(=0)-heterociclilo, C(=S)-heterociclilo, C02H, C02-alquilo, C02-alquilarilo, C(=0)NH2, C(=0)NH-alquilo, C(=0)NH-arilo, C(=0)NH-heterociclilo, C(=0)N(alquilo)2, C(=0)N(alquilarilo)2, C(=0)N(alquil- heteroarilo) 2, C(=0)N(heterociclilo)2, SO-alquilo, S02-alquilo, S02NH2, S03H, PO (O-Ci-6-alquilo) 2, Si (Ci_6-alquilo) 3,
Si (C3-8-cicloalquilo) 3, Si (CH2-C3-8-cicloalquilo) 3, Si (fenilo) 3, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, sendo que por "radicais polissubstituídos" devem ser entendidos radicais que se encontram como substituintes em átomos diferentes ou então nos mesmos átomos, p. e. duas ou três vezes, por exemplo três vezes no mesmo átomo de C, como no caso de CF3 ou -CH2CF3, ou em posições diferentes, como no caso de -CH(OH)-CH=CH-CHC12. A polissubstituição pode ser realizada com o mesmo substituinte ou com substituintes diferentes. Se for necessário, um substituinte pode também por sua vez estar substituído; assim por exemplo, -O-alquilo compreende, entre outros, também -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH. De particular preferência para os fins do presente invento, 17
ΕΡ 1 654 253 /PT "alquilo" significa, neste contexto, metilo, etilo, propilo, -OCH3 ou -CN.
Em relação a "arilo", "heterociclilo", "heteroarilo" assim como "cicloalquilo" entende-se no sentido deste invento por "mono- ou polissubstituído", a monossubstituição ou substituição múltipla, p. e. de duas, três ou quatro vezes, de um ou vários átomos de hidrogénio do sistema anelar por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquilarilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, N(alquilarilo)2, N(alquil-heteroarilo)2, N(heterociclilo)2, N(alquil-OH)2, NO, NO2, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquilarilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilarilo, O-alquil-heteroarilo, O-heterociclilo, O-alquil-OH, CHO, C(=0)Ci-6-alquilo, C (=S) Ci-6-alquilo, C(=0)arilo, C(=S)arilo, C(=0)-Ci_6- alquilarilo, C(=S)Ci-6-alquilarilo, C(=0)-heteroarilo, C(=S)-heteroarilo, C(=0)-heterociclilo, C(=S)-heterociclilo, CO2H, C02-alquilo, C02-alquilarilo, C(=0)NH2, C(=0)NH-alquilo, C(=0)NH-arilo, C(=0)NH-heterociclilo, C(=0)N(alquilo)2, C(=0)N(alquilarilo)2, C(=0)N(alquil-heteroarilo)2, C(=0)N(heterociclilo)2, S(0)-alquilo, S(0)-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, SO3H, CF3, =0, =S; alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e/ou heterociclilo; num ou, se for necessário, em vários átomos (sendo que um substituinte pode eventualmente, por sua vez, estar substituído). A polissubstituição é realizada, neste caso, com o mesmo substituinte ou com substituintes diferentes. Neste âmbito, substituintes particularmente preferidos para "arilo" são -F, -Cl, -Br, -CF3, -0-CH3, -0-CH2CH3, metilo, n-propilo, nitro, terc-butilo, -CN, -SCF3, fenilo e -SCHF2. Substituintes particularmente preferidos para "heteroarilo" são metilo, -CF3, fenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, -SCH3, -Cl, -CN, n-propilo, terc-butilo. Um substituinte preferido para "heterociclilo" é -Cl.
Pelo termo de "sal formado com um ácido fisiologicamente aceitável" são entendidos no sentido deste invento, sais da respectiva substância activa com ácidos inorgânicos ou orgânicos fisiologiamente compatíveis - especialmente quando 18
ΕΡ 1 654 253 /PT aplicados em humanos e/ou mamíferos. Particularmente preferido é o cloridrato. Exemplos de ácidos fisiologiamente compatíveis são: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, 1, 1-dioxo-l,2-di-hidro-lX6-benzo[d]isotiazol-3-ona [ácido sacárico), ácido mono-metilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4-aminobenzóico, ácido 2,4,6-trimetilbenzóico, ácido α-lipóico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico.
As substâncias de acordo com o invento são adequadas como substâncias activas farmacêuticas em medicamentos. Por esta razão, um outro objecto do invento são medicamentos contendo pelo menos um derivado de 3-pirrolidin-indole de acordo com o invento, assim como eventualmente, aditivos e/ou substâncias auxiliares adequados e/ou, eventualmente, outras substâncias activas.
Os medicamentos de acordo com o invento contêm além de, pelo menos, um derivado de 3-pirrolidin-indole de acordo com o invento, eventualmente aditivos e/ou substâncias auxiliares adequados, como materiais de suporte, substâncias de enchimento, solventes, diluentes, corantes e/ou aglutinantes e podem ser administrados como medicamentos líquidos sob a forma de soluções para injecção, gotas ou sumos, como medicamentos semi-sólidos sob a forma de granulados, comprimidos, peletes, patches, cápsulas, emplastros ou aerossóis. A escolha das substâncias auxiliares etc., assim como as suas quantidades a aplicar, dependem de como se pretende aplicar o medicamento: por via oral, perorai, parentérica, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal ou local, por exemplo na pele, nas mucosas ou nos olhos. Para a aplicação oral são adequadas preparações sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, granulados, gotas, sumos e xaropes, para as aplicações parenteral, tópica e inalativa soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituíveis, assim como sprays. Derivados de 3-pirrolidin-indole de acordo com o invento num depósito - sob a forma dissolvida ou num 19
ΕΡ 1 654 253 /PT emplastro - eventualmente sob adição de agentes que fomentam a penetração na pele, são preparações de aplicação percutânea apropriadas. As formas de preparação de aplicação oral ou percutânea podem libertar os derivados de 3-pirrolidin-indole de acordo com o invento de modo retardado. Em principio é possível adicionar aos medicamentos de acordo com o invento outras substâncias activas familiares ao perito. A quantidade de substância activa a administrar ao paciente varia em função do peso do paciente, do tipo de aplicação, da indicação e da gravidade da doença. Usualmente são aplicados 0,005 a 1000 mg/kg, de preferência 0,05 a 5 mg/kg, de pelo menos um derivado de 3-pirrolidin-indole de acordo com o invento.
Numa forma preferida do medicamento, um derivado de 3-pirrolidin-indole de acordo com o invento está contido sob a forma de um diastereoisómero e/ou enantiómero puro, sob a forma de um racemato ou de uma mistura não equimolar ou equimolar dos diastereoisómeros e/ou enantiómeros.
Um outro objecto do invento é a utilização de um derivado de 3-pirrolidin-indole de acordo com o invento para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dores, em especial de dores agudas, neuropáticas ou crónicas.
Um outro objecto do invento é a utilização de um derivado de 3-pirrolidin-indole de acordo com o invento para a fabricação de um medicamento para o tratamento de depressões e/ou para a ansiólise.
Inesperadamente verificou-se que os derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole de fórmula geral I são apropriados para o tratamento de doenças cardiovasculares, incontinência urinária, diarreia, prurido, consumo abusivo de álcool e de drogas, dependência de medicamentos, inflamações, apatia, bulimia, anorexia, catalepsia, para serem utilizados como anestésico local, antiarrítmico, antiemético, nootrópico e para o aumento da vigilância e da libido.
Um objecto do invento é, por isso, também a utilização de um derivado substituído de 3-pirrolidin-indole de fórmula 20
ΕΡ 1 654 253 /PT geral I para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças cardiovasculares, incontinência urinária, diarreia, prurido, consumo abusivo de álcool e de drogas, dependência de medicamentos, inflamações, apatia, bulimia, anorexia, catalepsia, para serem utilizados como anestésico local, antiarritmico, antiemético, nootrópico ou para o aumento da vigilância e da libido.
De particular preferência, os derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole de acordo com o invento utilizados para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dores, em especial de dores agudas, neuropáticas ou crónicas, de depressões e/ou para a ansiólise, para o tratamento de doenças cardiovasculares, incontinência urinária, diarreia, prurido, consumo abusivo de álcool e de drogas, dependência de medicamentos, inflamações, apatia, bulimia, anorexia, catalepsia, para serem utilizados como anestésico local, antiarritmico, antiemético, nootrópico ou para o aumento da vigilância e da libido, são seleccionados do grupo que se segue: • (4-propilf enil) - {3 - [ 1- (4-trif luorometilbenzil) -lií-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • (3,4-dimetoxifenil)-{3-[1-(3-metilbutil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [3-(l-butil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(2-meti1-6-trifluorometilpiridin-3-il)metanona • 1—{3—[1—(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-3-fenilpropenona • (2,3-difluorofenil)-{3-[1-(4-trifluorometilbenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • (4-terc-butilfenil)-{3-[1-(3-metilbutil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • {3-[1-(4-bromobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-(4-propilfenil)metanona • (2-etoxifenil)-{3-[1-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)metanona • (2,3-dimetilfenil)-[3-(1-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il ] metanona 21
ΕΡ 1 654 253 /PT • 1-{3-[1-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-2-fenoxipropan-l-ona • 2-(3-clorofenoxi)-l-[3-(1-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-1-il} -etanona • 4-{3 - [ 1-(2-fenoxipropionil)pirrolidin-3-il]indol-1-ilmetil}benzonitrilo • N, IV-dimetil-2-{3-(1-(2,4,6- trimetilbenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]indol-1-il}acetamida • (3,4-diclorofenil)-[3-( 1-et il-lH-indol-3-il) pirrolidin-1-il]metanona • N, iV-dimet il-2-{3-[1-(3-trifluorometil- feniltiocarbamoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}acetamida • 3,4-diclorobenzilamida de ácido 3-(l-dimetil- carbamoilmet il-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-carboxilico • [3 - (lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il]-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)metanona • 2—(3—{1—[2—(2,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-3-il} indol-l-il) -N, IV-dimet il acetamida • (2-cloro-4-nitrofenil)-{3-[l-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • N, iV-dimetil-2-{3-[1-(piridin-2-carbonil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}acetamida • ciclobutil-[3-(lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • N,N-dietil-2-[3-(l-pentanoilpirrolidin-3-il)indol-l-il] acetamida • 3-[1-(4-nitrobenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]-lH-indole • 2-[3-(l-ciclopentanocarbonilpirrolidin-3-il)indol-l-il]-N, IV-dietilacetamida • 1-[3-(1-meti1-1 H-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-3-fenilpropenona • (2-clorofenil)-[3-( lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il) metanona • [3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-piridin-3-ilmetanona • N, N-dimetil-2-(3 —{1—[3-fenil-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-propionil]pirrolidin-3-il}indol-l-il)acetamida • N, N-dimetil-2-[3-(1-fenilmetanossulfonilpirrolidin-3-i1)-indol-l-il]acetamida 22
ΕΡ 1 654 253 /PT • 4-{3-[1-(2-cloro-6-fluoro-3-metilbenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil}benzonitrilo • (3-(2-clorofenil) -5-met ilisoxazol-4-il ] - [3 - (1-eti1-1H-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • 2-{3-[1-(5-terc-buti1-2-metil-furano-3- carbonil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil}benzonitrilo • 4-{3-[l-(benzo[l,2,5}oxadiazolo-5-carbonil)pirrolidin-3-il]indol-ilmetil}benzonitrilo • 1-[3-(1-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-3-fenilpropan-1-ona • 1- { 3 - [ 1- (3-metoxibenzil) -líf-indol-3-il ] pirrolidin-l-il}-3-fenilpropan-1-ona • [3-(1-metil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(2-metilsulfanilpiridin-3-il)metanona • (2-cloro-5-trif luorometilfenil) - [3 - (1-etil-líí-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • (2-cloro-4-nitrofenil)-{3-[l-(4-trifluorometilbenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • (2-cloropiridin-3-il)-[3-(l-metil-l.ff-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • 2-metoxi-l -{3 - [ 1- (3-metoxibenzil) -lií-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-etanona • {3 - [ 1- (3-f luorobenzil) -lií-indol-3-il ] pirrolidin-l-il } - (2-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il)metanona • {3 - [ 1- (3-metoxibenzil) -lií-indol-3-il] pirrolidin-l-il} -p-tolilmetanona • (2-metilsulfanilpiridin-3-il)-[3-(l-prop-2-inil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • bifenil-4-il-[3-(l-metil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il] metanona • 2-(4-clorofenil)-l-{3-[l-(3-metoxibenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}etanona • [3 - (1-metil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] -pentafluorofenilmetanona • [3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(4-trifluorometilfenil)metanona • 2- [3 - (l-but-2-inil-lií-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] -N- (2,5-dimetil-2ií-pirazol-3-il) acetamida 23
ΕΡ 1 654 253 /PT • Ν-(3-ciano-4-metiltiofen-2-il) —2—{3—[1—(3,5 — dimetilbenzil) -lfí-indol-3-il ] pirrolidin-l-il} acetamida • N, N-dietil-2-(3-{1-[(4-trifluorometilfenil-carbamoil)metil]pirrolidin-3-il}indol-l-il)acetamida • N-(3-ciano-4-metiltiofen-2-il)-2-[3-(1-eti1-1H-indo1-3-il)pirrolidin-l-il]acetamida • 2—{3—[1—(3,4-difluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il }-N-(4-fenil-5-trifluorometiltiofen-3-il)acetamida • N, N-dimetil-2-{3-[1-(4-propilbenzenossulfonil)pirrolidin-3 — i1]indol-l-il}acetamida • (2-cloro-4-nitrofenil)-{3-[l-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • 3-{3-[1-(4-clorobenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]indol-1-ilmetil}benzonitrilo • 1-{3-[1-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-3,3-dimetilbutan-l-ona • 2-(4-clorofenil)-l-[3-(1-metil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l- il ] etanona • (2,6-difluoro-3-metilfenil)-{3-[1-(3-metoxibenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [3 - (1-et il-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] -o-tolilmetanona • [3 - (1-et i 1-1 fí-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] - (4-fluorofenil)metanona • [3 - (1-but il-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] - (6-cloro-2ií-cromen-3-il)metanona • (2-cloro-6-fluorofenil)-[3-(l-naftalen-2-ilmetil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • 2-{3-[1-(3-ciclopentilpropionil)pirrolidin-3-il]indol-l-il }-N, N-dimetilacetamida • [3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]—{3—[1—(3— metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [l-(4-clorofenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-{3-[1-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [3 - (l-alil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il] -p-tolilmetanona • {3-[1-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-piridin-2-ilmetanona • (3,4-diclorofenil)-{3-[l-(4-trifluorometilbenzil) -1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona 24
ΕΡ 1 654 253 /PT • 1-butil-3-[1-(2,5-dimetoxibenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]-lH-indole • 1- [3 - (l-alil-lií-indol-3-il) pirrolidin-l-il]-3,3-dimetilbutan-l-ona • 4-{3-[1-(2-metoxiacetil)pirrolidin-3-il]indol-1-ilmetiljbenzonitrilo • (2,4-difluorofenil)-[3-(1-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-1-il]metanona • (2,3-dimetilfenil)-{3-[1-(4-trifluorometilbenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [3-(1-buti1-1H-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(4-metil-3-nitrofenil)metanona • (4-bromo-3-metilfenil)-{3-[1-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • 1-[3-(1-butil—1ϋ—indol—3—il )-pirrolidin-l-il]-2-(4-clorofenoxi)-etanona • 2-(4-clorofenil)-l-{3-[l-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}etanona • (4-clorofenil)-{3-[l-(4-trifluorometilbenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [3-(l-benzil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(5-metilisoxazol-3-il)metanona • 1-[3-(l-benzil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-2-(4-clorofenoxi)etanona • [3-(1-naftalen-2-ilmetil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(4-trifluorometilfenil)metanona • (3-metoxifenil)-{3-[1-(4-trifluorometilbenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • 1-[3-(1-buti1-1H-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-3-(2-clorofenil)propenona • 1-[3-(1-metil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-2-fenilbutan-l-ona • (2-cloro-6-fluoro-3-metilfenil)-[3-(l-metil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • 2-{3-[1-(3-metoxibenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}-N,N-dimetilacetamida • 2-{3-[1-(2-fluorobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}-N, N-dimetilacetamida 25
ΕΡ 1 654 253 /PT • (3-difluorometilsulfanilfenil)-[3-(l-naftalen-2-ilmetil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-{3-[1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-3-il)pirrolidin-l-il}metanona • o-tolil-{3-[l-(4-trifluorometilbenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • N, IV-dimetil-2- {3-[1-(2-trifluorometilbenzeno-sulfonil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}acetamida • 1- [3 - (l-butil-lií-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] -2-fenoxipropan-l-ona • (6-cloro-2-fluoro-3-metilfenil)-[3-(1-naftalen-2-ilmetil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • [3-(l-alil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(2-meti1-6-trifluorometilpiridin-3-il)metanona • [3-(l-butil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]- (4-propilfenil)metanona • 2-{3-[1-(4-clorobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}-N, N-dimetilacetamida • 1-{3-[1-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-3-fenilpropan-1-ona • {3-[1-(2-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)metanona • 3-{3-[1-(5-terc-butil-2-metilfurano-3-carbonil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil[benzonitrilo • 3 - [ 1-(2,4-difluorobenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]-1-(2-fluorobenzil)-lH-indole • 2—{3—[1—(2,6-difluorobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}-N, IV-dimetilacetamida • 1- [3 - (l-butil-lií-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] -butan-l-ona • 4—{3—[1—(2-propilpentanoil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmet il jbenzonitrilo • 2 - ( 4-clorof enoxi) -1- [3 - (l-prop-2-inil-lií-indol-3-il)pirrolidin-l-il]etanona • [3 - (l-metil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] piridin-3-ilmetanona • 3-{3-[1-(benzo[1,3]dioxolo-5-carbonil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil}benzonitrilo • [3 - (l-butil-lií-indol-3-il) pirrolidin-l-il] - (2-cloro-5-trifluorometilfenil)metanona 26
ΕΡ 1 654 253 /PT • (3-clorofenil)-{3-[l-(4-trifluorometilbenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • 2-{3-[1-(4-bromobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}-N,N-dimetilacetamida • 3-fenil-l-[3-(l-prop-2-inil-lfí-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-propenona • 3-{3-[1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-1-ilmetil}benzonitrilo • 3-{3-[1-(2-fenilciclopropanocarbonil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil}benzonitrilo • 3-{3 - [ 1-(3-clorotiofeno-2-carbonil)pirrolidin-3-il]indol-1-ilmetil}benzonitrilo • l-prop-2-inil-3-[1-(2-trifluorometil-benzenossulfonil)pirrolidin-3-il]-lH-indole • 1-(2-fluorobenzil)-3-[1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)pirrolidin-3-il]-lH-indole • [3-(1-benzi 1-1 ff-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(6-cloro-2fí-cromen-3-il)metanona • [3 - (l-benzil-li7-indol-3-il) pirrolidin-l-il] - (3,4-difluorofenil)metanona sob a forma de racemato, dos estereoisómeros puros, dos enantiómeros e diastereoisómeros, em qualquer proporção de mistura; sob a forma dos seus ácidos ou das suas bases ou sob a forma dos seus sais, em especial dos sais fisiologicamente aceitáveis ou sais com ácidos ou catiões fisiologicamente aceitáveis; ou sob a forma dos seus solvatos, em especial dos hidratos, assim como, eventualmente, contendo aditivos e/ou substâncias auxiliares adequados e/ou, eventualmente, outras substâncias activas.
Um outro objecto do invento é um processo para a produção de um derivado de 3-pirrolidin-indole de acordo com o invento.
Os derivados de 3-pirrolidin-indole de fórmula geral I são produzidos de acordo com o esquema seguinte: 27
ΕΡ 1 654 253 /PT
Neste processo é feito reagir indole (II) de modo em principio usual, sob adição de ácido acético, com maleinimida e, a seguir, transformado com LiAlH4 em 3-pirrolidin-3-il-indole (III) . A seguir à protecção do azoto de pirrolidina com um grupo protector em principio usual, de preferência com o grupo protector Boc, o azoto do indole é alquilado através de adição de um agente de alquilação, de preferência um halogeneto de alquilo ou um halogeneto de benzilo, por exemplo brometo de 3-fluorobenzilo. A seguir à separação do grupo protector, o azoto de pirrolidina é feito reagir com uma 2-cloroacetamida ou uma 2-bromoacetamida, por exemplo com 2-cloro-N-(4-trifluorometilfenil)acetamida, um cloreto de ácido, por exemplo cloreto de 2-clorobenzoílo, um isocianato, por exemplo 1,2-dicloro-4-isocianatometilbenzeno, ou um isotiocianato, por exemplo 1-isotiocianato-3-trifluoro-met ilbenzeno. Para o caso de R1 significar Η, IV é transformado directamente através de reacção com uma 2-cloroacetamida ou uma 2-bromoacetamida, por exemplo 2-cloro-iV-( 4-trif luorometilf enil) acetamida, um cloreto de ácido, por exemplo cloreto de 2-clorobenzoílo, um isocianato, por exemplo 1,2-dicloro-4-isocianatometilbenzeno, ou um isotiocianato, por exemplo l-isotiocianato-3-trifluoro-metilbenzeno, em compostos de fórmula geral I. 28
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Exemplos
Exemplo 1 Síntese de (2-cloro-4-nitrofenil)-{3-[1-(3-fluoro-benzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-iljmetanona (composto 20):
Ia etapa:
O
A uma mistura de 29,5 g (252 mmol) de indole (II) e 24,4 g (251 mmol) de maleinimida foram adicionados 220 ml de ácido acético. A mistura reaccional foi aquecida durante 3 dias sob refluxo, numa atmosfera de azoto. Após a remoção do solvente foram adicionados 500 ml de acetato de etilo e a mistura foi 2 vezes extraída com 250 ml de uma solução aquosa de NaHCCb. A fase aquosa foi extraída com 500 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas através de Na2SC>4. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etilo/hexano 1:1, seguido por diclorometano (DCM), seguido por EtsN/DCM/MeOH 1:89:10). Foram obtidos 25,7 g (48%) de III. 2a etapa:
15,7 g (414 mmol) de LiAlH4 foram dissolvidos em 100 ml de tetra-hidrofurano (THF) anidro. Uma solução de 17,7 g (82,6 mmol) de III em 250 ml de THF anidro foi adicionada 29
ΕΡ 1 654 253 /PT gota a gota no espaço de 30 min. A mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante a noite, numa atmosfera de azoto. Sob refrigeração com gelo foram adicionados cuidadosamente 30 ml de acetato de etilo. Passada uma hora foram adicionados cuidadosamente 15 ml de água e, a seguir a outra agitação à temperatura ambiente, foram adicionados 15 ml de uma solução aquosa 2 N de NaOH. A mistura reaccional foi aquecida sob refluxo e foram-lhe adicionados outros 50 ml de água. Passadas outras 2 horas, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. 0 resíduo foi lavado com THF. Foram obtidos 16,3 g de IV que foi utilizado sem outra purificação. 3a etapa:
Sob uma atmosfera de azoto foi adicionada gota a gota, a 0°C, a uma solução de 16,3 g de IV em 500 ml de DCM, uma solução de 19,1 g (87,5 mmol) de B0C2O em 100 ml de DCM, no espaço de 15 min. A mistura reaccional foi agitada durante 2 h a 0°C e a seguir, durante a noite, à temperatura ambiente. A seguir a uma purificação através de cromatografia em coluna (1. sílica gel, Et20, 2. sílica gel, acetato de etilo/heptano 1:2) foram obtidos 4,1 g (17%) de Va. 4a etapa:
30
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Sob uma atmosfera de azoto foram suspensos 126 mg (3,15 mmol) de NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) em 6 ml de THF anidro. A suspensão foi refrigerada a 0°C e foram adicionados 750 mg de Va (2,62 mmol). A mistura foi agitada durante 3 h a 0°C e, a seguir, durante outros 30 min à temperatura ambiente. Após novo arrefecimento a 0°C, foram adicionados 595 mg (3,15 mmol) de brometo de 3-fluorobenzilo e a mistura reaccional foi agitada durante 3 h a 0°C e a seguir, durante a noite, à temperatura ambiente. Foram adicionadas água e uma solução aquosa saturada de NaCl e a mistura reaccional foi extraída 3 vezes com DCM. As fases orgânicas foram secas através de Na2S04 e concentradas até à secura. O produto (1,08 g) foi utilizado sem outra purificação. 5a etapa:
O composto VIa (1,08 g) foi dissolvido em 5 ml de DCM. Após a adição de 5 ml de ácido trifluoroacético (Tfa) agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. A seguir à remoção do solvente foram adicionados metanol e heptano. A seguir à remoção da camada de metanol através de destilação, foram adicionados acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de NaHCCb. A camada orgânica foi separada, seca através de Na2S04 e concentrada até à secura. Rendimento: 870 mg de Vila. 31 ΕΡ 1 654 253 /PT 6a etapa:
Composto 20 0 composto Vila (0,87 g) foi dissolvido em 10 ml de DCM. Foram adicionados 299 mg (2,95 mmol) e 650 mg (2,95 mmol) de cloreto de 2-cloro-4-nitrobenzoílo e a mistura reaccional foi agitada sob uma atmosfera de azoto, durante a noite, à temperatura ambiente. A solução foi extraída seguidamente com NaOH 1 N, HC1 1 N e uma solução aquosa saturada de NaHCCt. A fase orgânica foi seca através de Na2S04 e concentrada até à secura. 0 produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (1. sílica gel, MeOH/DCM 1:99, 2. sílica gel, acetato de etilo/hexano 1:2). Rendimento: 373 mg de composto 20.
Os compostos de exemplo restantes foram produzidos de maneira análoga.
Compostos:
Com posto R1 R2 Nome 1 4-trifluorometil-benzilo 4-propilbenzoilo (4-propilfenil)-{3- [ 1-(4-trifluorometilbenzil)-lfí-indol-3-il] pirrolidin-l-il}metanona 2 3-metilbutilo 3,4-dimetoxibenzoílo (3,4-dimetoxifenil)—{3 —[1—(3-metilbutil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona 3 butilo 2-meti1-6-trifluoro-metilnicotinoilo [3-(l-butil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]- (2-metil-6-trifluorometilpiridin—3—il)metanona 4 3-metoxibenzilo 3-fenilacriloílo 1— { 3— [ 1 — (3-metoxibenzil) -lii-indol-3-il]pirrolidin—1—il}—3—fenilpropenona 5 4-trifluorometil-benziio 2,3-difluoro-benzoilo (2,3-difluorofenil)-{3-[1-(4-trifluoro-metilbenzil)—1H—indol—3—il]pirrolidin-l-il }metanona 6 3—metilbutilo 4-trifluorometil-benzoilo (4-terc-butilfenil)-{3-[1-(3-metilbutil)-1H— indol-3—il]pirrolidin—1—il}metanona 7 4-bromobenzilo 4-propilbenzoilo {3- [ 1-(4-bromobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il }-(4-propilfenil)metanona 8 3-metoxibenzilo 2-etoxibenzoilo (2-etoxifenil)-{3-[1-(3-metoxibenzil)-IH-indol-3—i1]pirrolidin-l-il}metanona 32
ΕΡ 1 654 253 /PT 9 etilo 4-trifluorometil-3-fluorobenzoílo [3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]—(3— fluoro-4-trifluorometilfenil)metanona 10 etilo 2f3-dimetil-benzoílo (2,3-dimetilf enil) - [3 - (l-etil-lfí-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona 11 3-metoxibenzilo 2-fenoxipropionilo 1-{3-[1—(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-2-fenoxipropan-1-ona 12 etilo (3-clorofenoxi)-acetilo 2-(3-clorofenoxi)-1-[3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il}-etanona 13 4-cianobenzilo 2-fenoxipropionilo 4-{3- [ 1-(2-fenoxipropionil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil}benzonitrilo 14 2-N, N-dimetil-acetamida 2,4,6-trimetil-benzilsulfonilo N, W-dimetil-2-{3-(1-(2,4,6-trimetii-benzenossulfonil)pirrolidin-3-il]indol-1-il}acetamida 15 etilo 3,4-diclorobenzoílo (3,4-diclorofenil) - [3- (l-etil-Hí-índol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona 16 2-N, N-dimetil-acetamida N— (3-trifluorometil-fenil)tio-carbamoilo N,N-dimetil-2-{3 —[1—(3 — trifluorometilfeniltiocarbamoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}acetamida 17 2-N, N-dimetil-acetamida 3,4-diclorobenzil-amida 3,4-díclorobenzílamida de ácido 3-(1-dimetil-carbamoílmetíl-lfí-indol-3-il) pírrolidin-l-carboxílíco 18 H 4-(trifluorometil-sulfanil)benzoilo [3- (lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il] - (4-trifluorometilsulfanil—fenil)metanona 19 2-N, N-dimetil-acetamida 2,5-dimetoxifenil-acetilo 2— (3—{1—[2—(2,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin- 3- il}indol-l-il)-N, N-dimetilacetamida 20 3-fluorobenzilo 2-cloro-4-nitro- benzoílo (2-cloro-4-nitrofenil)-{3-[1-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il[metanona 21 2-N, N-dimetil-acetamida piridin-2-carbonilo N, N-dimetil-2-{3-[1-(piridin-2- carbonil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}acetamida 22 H ciclobutil-carbonilo ciclobutil- [3-(líí-indol-3-il)pirrolidin-l-il ]metanona 23 2-N, N-dietil-acetamida pentanoilo N,N-dietil-2-[3-(l-pentanoilpirrolidin-3-il)indol-l-il]acetamida 24 H 4—nitrobenzil-sulfonilo 3-[1-(4-nitrobenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]-llf-indole 25 2-N, N-dietil-acetamida ciclopentil-carbonilo 2-[3-(l-ciclopentanocarbonilpirrolidin-3-il)indol-l-il]-Ν,Ν-dietilacetamida 26 metilo 3—fenilacriloílo 1-[3-(l-metil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-3-fenilpropenona 27 H 2—clorobenzoílo (2-clorofenil)-[3-(lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il )metanona 28 etilo 3-piridilcarbonilo [3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-piridin—3—ilmetanona 29 2-N, N-dimetil-acetamida 3—fenil—2—(tolil-4-sulfonilamino)-propionilo N, N-dimetil-2-(3 —{1-[3-fenil-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-propionil]pirrolidin-3-il}indol-l-il) acetamida 30 2-N, N-dimetil-acetamida benzilsulfonilo N, N-xiimetil-2- [3- (1-fenilmetanossulf onil-pirrolidin-3-il)-indol-l-il]acetamida 31 4-cianobenzilo 2-cloro-6-fluoro-3-metilbenzoilo 4-{3-[1-(2-cloro-6-fluoro-3-metilbenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil [benzonitrilo 32 etilo 3—(2—clorofenil)-5- metilisoxazolo-4- carbonilo (3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-il] — [3—(1— etil-l/í-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] metanona 33 2-cianobenzilo 5—terc—butil—2— metilfurano—3— carbonilo 2—{3—[1—(5-terc-butil-2-metil-furano-3-carbonil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil [benzonitrilo 34 4-cianobenzilo benzo [1,2,5}oxa— diazolo—5—carbonilo 4-{3-[l-(benzo[l,2,5}oxadiazolo-5-carbonil)-pirrolidin-3-il]indol-ilmetil[benzonitrilo 35 etilo 3-fenilpropionilo 1-[3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-3-fenilpropan-1—ona 36 3-metoxibenzílo 3-fenilpropionilo 1 —{3— [ 1— (3-metoxibenzil) -líí-indol-3-il]pirrolidin-l-il]-3-fenilpropan-1-ona 33
ΕΡ 1 654 253 /PT 37 metilo 2—metilsulfanil— nicotinoilo [3-(l-metil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]- (2-metilsulfanilpiridin-3-il)metanona 38 etilo 2—cloro—5—trifluoro— metil—benzoilo (2-cloro-5-trifluorometilfenil)-[3-(1-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona 39 4-trifluorometil— benzílo 2—cloro—4—nitro— benzoilo (2-cloro-4-nitrofenil)-{3-[1-(4-trifluoro-metilbenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il }metanona 40 metilo 2—cloronicotinoílo (2-cloropiridin-3-il) - [3- (l-metil-líí-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona 41 3-metoxibenzilo metoxiacetilo 2-metoxi-l-]3-[1-(3-metoxibenzil)-ltf-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-etanona 42 3-fluorobenzilo 4—trifluorometil—2-metilnicotinoilo {3- [1-(3-fluorobenzil)-ltf-indol-3-il·]pirrolidin-l-il }-(2-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il) metanona 43 3-metoxibenzilo 4—metilbenzoilo {3-[1-(3-metoxibenzil)-l#-indol-3-il]pirrolidin-l-il }-p-tolilmetanona 44 3-propinilo 2—metilsulfanil— nicotinoilo (2-metilsulfanilpiridin-3-il)-[3-(l-prop-2-inil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona 45 metilo 4—fenilbenzoilo bifenil-4-il- [3- (l-metil-líí-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona 46 3-metoxibenzilo (4—clorofenil)— acetilo 2-(4-clorofenil)-1-{3-[1-(3-metoxibenzil)-1H— indol-3-il]pirrolidin-l-ilfetanona 47 metilo 2,3,4,5, 6— pentafluorobenzoílo [3- (l-metil-lí/-indol-3-il) pirrolidin-l-il] -pentafluorofenilmetanona 48 etilo 4—trifluorometil-benzoilo [3- (l-etil-l/í-indol-3-il) pirrolidin-l-il] -(4-trifluorometilfenil)metanona 49 1-(2-butinilo) N-{2,5-dimetil-27/- pirazol—3— il)acetamidilo 2- [3- (l-but-2-inil-líí-indol-3-il) pirrolidin-l-il] -N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)acetamida 50 3,5-dimetil-benzilo N—(3—ciano—4— metiltiofen-2-il)-acetamidilo N- (3-ciano-4-metiltiofen-2-il)—2—{3—[1-(3,5-dimetilbenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il }acetamida 51 2-N, N-díetil-acetamida N- (4-trifluorometil-fenil)acetamidilo N, W-dietil-2-(3-(1-](4-trifluorometil-fenilcarbamoil)metil]pirrolidin-3-il]indol-1-il)acetamida 52 etilo N-(3-ciano-4-metiltiofen-2-il)-acetamidilo W-(3-ciano-4-metiltiofen-2-il) -2-[3-(l-etil-l/í-indol-3-il)pirrolidin-l-il]acetamida 53 3,4-difluorobenzilo N-(4-fenil-5- trifluorometiltiofen- 3-il)-acetamidilo 2-(3-(1-(3, 4-dif luorobenzil) -l/í-indol-3-il]pirrolidin-l-il]-N-(4-fenil-5-trifluorometiltiofen-3-il)acetamida 54 2-N, N-dimetil-acetamida 4-propilbenzil- sulfonilo W, W-dimetil-2-(3-[l-(4-propilbenzeno-sulfonil)pirrolidin-3-il]indol-l-il]acetamida 55 3—metoxibenzilo 2-cloro-4-nitro-benzoílo (2-cloro-4-nitrofenil)—(3—[1 —(3-metoxibenzil)-líf-indol-3-il] pirrolidin-l-il (metanona 56 3—cianobenzilo 4-clorobenzil-sulfonilo 3-{3-[1-(4-clorobenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil[benzonitrilo 57 3—metoxibenzilo 3,3-dimetilbutirilo 1— {3— [1-(3-metoxibenzil) -lf/-indol—3— il]pirrolidin-l-il·}-3,3-dimetilbutan-l-ona 58 metilo (4-clorofenil)-acetilo 2-(4-clorofenil)-1-[3-(l-metil-lH-indol-3-il)pirrolidin—1—il]etanona 59 3—metoxibenzilo 2,6-difluoro-3-metilbenzoílo (2,6-difluoro-3-metilfenil)-{3—[1—(3— metoxibenzil) -líf-indol-3-il] pirrolidin-l-il [metanona 60 etilo 2-metilbenzoílo [3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-o-tolilmetanona 61 etilo 4-fluorobenzoilo [3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(4-fluorofenil)metanona 62 n—butilo 6-cloro-2H-cromeno-3- carbonilo [3-(l-butil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(6-cloro—2H—cromen—3—il)metanona 63 naftilmetilo 2-cloro-6-fluorobenzoílo (2—cloro—6—fluorofenil)-[3-(l-naftalen—2-ilmetil-lH-indol-S-il)pirrolidin-l-il]metanona 34
ΕΡ 1 654 253 /PT 64 2-Ν, N-dimetil— acetamida 3-ciclopentil-propionilo 2-{3- [1-(3-ciclopentilpropionil)pirrolidin-3-i1]indoi-l-ii}-N, N-dimetilacetamida 65 3- ciclopentilpropionil 3-(2-clorofenil)-5- metilisoxazolo-4- carbonilo [3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-il·]-{3-[1-(3-metoxibenzii)-lH-indol-3-il ]pirrolidin-1-il}metanona 66 3-fluorobenzilo 1-(4-clorofenil)-5-trifluorometi1-1 H~ pirazolo-4-carbonilo [ 1- (4-clorofenil) -5-trif luoromet il-líí-pirazol·^-il]—{3—[1—(3-fluorobenzil)-l#-indol-3-il]pirrolidin—1—il[metanona 67 2-propenilo 4-metilbenzoílo [3-(l-alil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-p-tolilmetanona 68 4-fluorobenzilo piridin-2-carbonilo {3- [1-(4-f luor obenzil) -líí-indol-3-il ] pirrolidin-l-il }—piridin—2—ilmetanona 69 4-trifluorometil— benzilo 3,4-dicloro-benzoílo (3,4-diclorofenil)—{3—[1—(4— trifluorometilbenzil) -l//-indol-3-il] pirrolidin-l-il }metanona 70 n-butilo 2,5-dimetoxi-benzoilo 1-butil—3—[1-(2,5- dimetoxibenzenossuifonil)pirroiidin-3-il]-1H-indoie 71 2-propenilo 3,3-dimetilbutirilo 1- [3-(l-alil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-3,3-dimetilbutan—1—ona 72 4-cianobenzilo metoxiacetilo 4-{3- [1-(2-metoxiacetil)pirrolidin-3-il]indol-1-ilmetil}benzonitrilo 73 etilo 2,4-difluorobenzoilo (2,4-difluorofenil)-[3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin—1—il]metanona 74 4-trifluorometil-benzilo 2,3-dimetilbenzoílo (2,3-dimetilfenil)—{3—[1—(4— trifluorometilbenzil)-lH-indoi-3-il]pirrolidin-l-il [metanona 75 n-butilo 3-nitro-4-metil- benzoílo [3-(1-butil-ltf-indoi-3-il)pirrolidin-l-il]-(4-metil—3—nitrofenil)metanona 76 3-metoxibenzilo 4—bromo—3— metilbenzoílo (4-bromo-3-metilfenil)-{3-[1-(3-metoxibenzil)-líf-indol-3-il] pirrolidin-l-il [metanona 77 n-butilo (4-clorofenoxi) -acetilo 1- [3-(l-butil-lH-indol-3-il )-pirrolidin-l-il]- 2— (4-clorofenoxi)—etanona 78 3-fluorobenzilo (4-clorofenil) -acetilo 2-(4-clorofenil)—1—{3—[1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}etanona 79 4-trifluorometil-benzilo 4-clorobenzoílo (4-clorofenil)-{3-[1-(4-trifluorometilbenzil)-líf-indol-3-il] pirrolidin-l-il [metanona 80 benzilo 5-metilisoxazolo-3-carbonilo [3-(l-benzil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(5-metilisoxazol—3—il)metanona 81 benzilo (4-clorofenoxi)-acetilo 1-[3-(l-benzil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il] -2-(4—clorofenoxi)etanona 82 metilnaftilo 4-trifluorometil-benzoílo [3- (l-naftalen-2-ilmetil-líí-indol-3-il)pirrolidin—1—il]—(4— trifluorometilfenil)metanona 83 4-trifluorometil-benzilo 3-metoxibenzoilo (3-metoxifenil)-(3-[1-(4-trifluorometilbenzil! -lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il(metanona 84 n-butilo 3-(2-clorofenil)-acriloilo 1- [3- (l-butil-líí-indol-3-il·) pirrolidin-l-il] -3-(2—clorofenil)propenona 85 metilo 2-fenilbutirilo 1- [3- (l-metil-lí/-indol-3-il) pirrolidin-l-il] -2-fenilbutan—1-ona 86 metilo 2-cloro-6-fluor0-3-metilbenzoílo (2-cloro-6-fluorο-3-metilfenil)-[3—(1-metil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona 87 2-N, W-dimetil-acetamida 3-metoxibenzoilo 2-{3-[1-(3-metoxibenzoil)pirrolidin-3-il]indol-1—il}—Ν,Ν-dimetilacetamida 88 2-N, W-dimetil-acetamida 2-fluorobenzoilo 2-{3-[1-(2-fluorobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-1—il}-N, N-dimetilacetamida 89 metilnaftilo 3-difluorometil-sulfanilbenzoílo (3-difluorometilsulfanilfenil)-[3-(1-naftalen-2-il·metil·-líf-indol·-3-il·) pirrolidin-l-il]metanona 90 3-fluorobenzilo benzo [1,2,5]oxa-diazolo-5-carbonilo benzo [1,2,5] oxadiazol-5-il—·{ 3- [1- (3-fluorobenzil) -lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il[metanona 91 4-trifluorometil-benzilo 2-metilbenzoilo o-tolil-{3- [1- (4-trif luorometilbenzil) -l//-indol-3—il]pirrolidin-l-il[metanona 35
ΕΡ 1 654 253 /PT 92 2—Ν, N-dime t i 1 - acetamida 2-trifluorometil-benzilsulfonilo N,N-dimetil-2-{3-[1-(2- trifluorometilbenzenossulfonil)pirrolidin-3- il]indol-l-il}acetamida 93 n-butilo 2-fenoxipropionilo 1- [3- (l-butil-lfí-índol-3-íl) pirrolidin-l-il] -2-fenoxipropan-l-ona 94 metilnaftilo 2-cloro-6-fluoro-3-metilbenzoílo (6-cloro-2-fluoro-3-metilfenil)-[3-(1-naftalen-2-ilmetíl-lH-indol-3-íl)pirrolidin-l-il]metanona 95 2-propenilo 4-trifluorometil-2-metilnicotinoílo [3-(l-alíl-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(2-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il)metanona 96 Ώ-butilo 4-propilbenzoílo [3-(l-butil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(4-propilfenil)metanona 97 2-N, N-dimetil-acetamida 4—ciorobenzoilo 2—{3—[1—(4-clorobenzoíl)pirrolídin-3-íl]índol-1-il}-N,N-dimetilacetamida 98 3-fluorobenzilo 3—fenilpropionilo 1—{3— [ 1— (3-fluorobenzil) -l/í-indol-3-il]pirrolidin-l-il]-3-fenilpropan-l-ona 99 2—fluorobenzilo 1—fenil—5—propil—1H— pirazolo—4—carbonilo {3- [1- (2-fluorobenzil) -l/í-indol-3-il] pirrolidin-l-il }-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol—4-il)metanona 100 3-cianobenzilo 5-terc-butil-2-metilfurano—3— carbonilo 3—{3—[1-(5-terc-butil-2-metilfurano-3-carbonil)pirrolidin-3-il]indol-1—ilmetil}-benzonitrilo 101 2-fluorobenzilo 2,4- difluorossulfanilo 3- [1-(2,4-difluorobenzenossulfonil)pirrolidin-3-il] -1- (2-fluorobenzil) -1/í-indole 102 2-N, N-dimetil-acetamida 2,β-difluorobenzil-sulfanilo 2-{3-[1-(2,6-difluorobenzoil)pirrolidin-3-il] indol-l-il}-N, N-dimetilacetamida 103 n-butilo butirilo 1- [3- (l-butil-l/í-indol-3-il) pirrolidin-l-il] -butan-l-ona 104 4-cianobenzilo 2-propilpentanoílo 4—{3—[1—(2-propilpentanoil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetilfbenzonitrilo 105 2-propinilo (4-clorofenoxi) - acetilo 2- (4-clorofenoxi) -1- [3- (l-prop-2-inil-lf/-indol- 3- il)pirrolidin-l-il]etanona 106 metilo nicotinoilo [3-(l-metil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il] piridin-3-ilmetanona 107 3-cianobenzilo benzo [1,3]dioxolo-5-carbonilo 3-{3-[l-(benzo[l,3]dioxolo-5-carbonil)-pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil}benzonitrilo 108 n-butilo 2-cloro-5-trifluoro-metil-benzoilo [3- (l-butil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il] -(2-cloro-5-trifluorometilfenil)metanona 109 4-trifluorometil-benzilo 3-clorobenzoilo (3-clorofenil)-{3-[1-(4-trifluorometilbenzil)-lfí-indol-3-il] pirrolidin-l-il}metanona 110 2-N, N-dimetil-acetamida 4-bromobenzoílo 2—{3—[1—(4-bromobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il }-N, N-dimetilacetamida 111 2-propinilo 3-fenilacriloilo 3-fenil-1-[3-(l-prop-2-inil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-propenona 112 3-cianobenzilo 3-cloro-2-fluorobenzoilo 3-{3-[1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil}benzonitrilo 113 3-cianobenzilo 2-fenilciclopropano-carbonilo 3-{3-[1-(2-fenilciclopropanocarbonil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil}benzonitrilo 114 3-cianobenzilo 3-clorotiofeno-2-carbonilo 3-{3-[1-(3-clorotiofeno-2-carbonil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil}benzonitrilo 115 2-propinilo 2-trifluorometil-benzilsulfanilo l-prop-2-inil-3-[1-(2-trifluorometilbenzenos sulf onil ) pirrolidin-3-il] -lTí-indole 116 2-fluorobenzilo 3-trifluorometil-benzilsulfanilo 1-(2-fluorobenzil)-3-[1-(3-trifluoro-metilbenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]-1/í-indole 117 benzilo 6-cloro-2fí-cromeno-3- carbonilo [3-(1-benzil—1H—indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(6-cloro-2H-cromen-3-il)metanona 118 benzílo 3,4-difluoro-benzoílo [3-(l-benzil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(3,4-difluorofenil)metanona 36
ΕΡ 1 654 253 /PT
Exemplo 2 Testes biológicos a) Ensaios referentes à inibição da reabsorção de serotonina (inibição do 5HT-Uptake)
Para se poder realizar estes estudos in vitro, são isolados, imediatamente antes, sinaptossomas de areas cerebrais de ratazana. Em cada caso é utilizada uma assim chamada fracção "P2", a qual é preparada de acordo com as instruções de Gray e Whittaker (E.G. Gray e V.P. Whittaker (1962) J. Anat. J6_, 79-88). Para o 5HT-Uptake, estas partículas vesiculares são isoladas do hipotálamo de cérebros de ratazanas masculinas.
Uma descrição detalhada do método pode ser retirada da literatura (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Engelberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. _46 (III), 11, 1029-1036). b) Ensaios referentes à inibição da reabsorção de noradrenalina (inibição do NA-Uptake)
Para se poder realizar estes estudos in vitro, são isolados, imediatamente antes, sinaptossomas de areas cerebrais de ratazana. Em cada caso é utilizada uma assim chamada fracção "P2", a qual é preparada de acordo com as instruções de Gray e Whittaker (E.G. Gray e V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 16_, 79-88). Para o NA-Uptake, estas partículas vesiculares são isoladas do hipotálamo de cérebros de ratazanas masculinas.
Uma descrição detalhada do método pode ser retirada da literatura (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Engelberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. _46 (III), 11, 1029-1036). 37
ΕΡ 1 654 253 /PT c) Ensaios de ligação ao canal de sódio Local de ligação 2 (ligação BTX) : 0 local de ligação 2 do canal de sódio é o assim chamado local de ligação de batracotoxina (BTX). Como ligando foi utilizado o α-benzoato de [3H]-batracotoxinina A20 (10 nM na preparação). Estas partículas de canal iónico (sinaptossomas) provenientes do córtex cerebral de ratazana foram concentradas de acordo com Gray e Whittaker (E.G. Gray e V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 7_6, 79-88). Como ligação não específica é definida a radioactividade que é medida na presença de veratridina (0,3 mM na preparação). Incubação durante 120 minutos a 25°C. As condições do ensaio foram realizadas de acordo com a publicação de Pauwels, Leysen e Laduron (P.J. Pauwels, J.E. Leysen e P.M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124, 291-298). O valor KD para este local de ligaçao é de 24,63 ± 1,56 nM (N = 3, isto é, médias ± SEM de 3 séries de ensaio independentes, que foram realizadas em ensaios paralelos triplos). a) Inibição da reabsorção de serotonina
Composto "5HT-Uptake", % de inibição [10 μΜ] 17 43 18 49 19 86 20 89 21 84 22 58 23 49 24 53 25 80 26 62 27 70 28 41 29 63 30 47 31 62 33 87
38 ΕΡ 1 654 253 /PT
Composto "5HT-Uptake", % de inibição [10 μΜ] 34 57 35 68 36 42 37 6 4 39 43 40 66 41 44 42 82 43 48 44 60 45 80 46 4 6 47 4 6 48 43 49 68 50 83 52 79 53 55 b) Inibição da reabsorção de noradrenalina
Composto "NA-Uptake", % de inibição [10 μΜ] 16 50 18 49 20 43 24 59 26 44 28 52 31 41 32 44 34 49 35 48 37 43 38 49 39 41 40 43 41 43 42 58 44 49 45 43 4 6 20 48 40 49 100 51 57 52 54
39 ΕΡ 1 654 253 /PT c) Ligação ao local de ligação 2 do canal de sódio
Lisboa
Composto Ligação BTX, % de inibição [10 μΜ] 1 95 2 93 3 93 4 92 5 92 6 91 7 89 8 88 9 84 10 83 11 83 12 83 13 82 14 80 15 80 20 91 26 93 31 92 33 89 34 91 35 84 36 96 38 89 39 90 42 96 43 92 45 82 46 88

Claims (13)

  1. ΕΡ 1 654 253 /PT 1/13 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole de fórmula geral I, *2
    em que o radical R1 representa H; Ci_8-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou polissubstituído; ou Ci-3-alquilo, C3_8- cicloalquilo ou heteroarilo ligados através de arilo, em cada caso mono- ou polissubstituído ou não substituído; CH2CONR3R4; o radical R2 representa COR5; S02R6; CSNHR7; CONHR8; os radicais R3 e R4 independentemente um do outro representam Ci^s-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; ou os radicais R3 e R4 em conjunto significam CH2CH2OCH2CH2 ou (CH2) 3-6,· o radical R5 representa Ci-8-alquilo ramificado ou não ramificado, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído; arilo substituído ou não substituído; heteroarilo substituído ou não substituído; cicloalquilo ou heterociclilo, em cada caso saturados ou insaturados, substituídos ou não substituídos; ΕΡ 1 654 253 /PT 2/13 OU
    tem o significado de uma ligaçao simples ou uma ligação dupla; o radical R6 representa arilo, em cada caso substituído ou não substituído, heteroarilo, em cada caso substituído ou não substituído, Ci-s-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou polissubstituído; C3-8-cicloalquilo substituído ou não substituído, saturado ou insaturado; ou Ci_3-alquilo, C3_8-cicloalquilo ou heteroarilo ligados através de arilo, em cada caso mono- ou polissubstituído ou não substituído; o radical R7 representa arilo, em cada caso substituído ou não substituído, heteroarilo, em cada caso substituído ou não substituído, Ci_8-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou polissubstituído; C3-8-cicloalquilo substituído ou não substituído, saturado ou insaturado; ou Ci-3-alquilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo ligados através de arilo, em cada caso mono- ou polissubstituído ou não substituído; o radical R8 representa Ci-8-alquilo ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado; C3-8-cicloalquilo substituído ou não substituído, saturado ou insaturado; fenilo trifluorometil- ou nitro-substituído, pirrolilo, indolilo, furilo, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoílo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, oxadiazolilo, cromenilo ou fenotiazinilo, em cada caso mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; ou C1-3-alquilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo ligados através de arilo, em cada caso mono- ou polissubstituído ou não substituído; ΕΡ 1 654 253 /PT 3/13 R10 representa H; Ci_8-alquilo ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado; arilo ou heteroarilo, em cada caso substituídos ou não substituídos, benzilo ou fenetilo, em cada caso substituídos ou não substituídos; R11 representa H; Ci-8-alquilo ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado; arilo ou heteroarilo, em cada caso substituídos ou não substituídos, ou Ci-3-alquilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo ligados através de arilo, em cada caso mono- ou polissubstituído ou não substituído; onde alquilo, alcanilo, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos com F, Cl, Br, I, -CN, -N=C, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquilarilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, N (alquilo) 2, N(alquilarilo)2, N(alquil-heteroarilo)2, N(heterociclilo)2, N(alquil-OH)2, NO, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, S-hetero-arilo, S-alquilarilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-arilo, O-hetero-arilo, O-alquilarilo, O-alquil-heteroarilo, O-heterociclilo, O-alquil-OH, CHO, C (=0) Ci-6-alquilo, C ( = S) Ci-6-alquilo, C (=0) arilo, C( = S)arilo, C (=0) Ci-6-alquilarilo, C(=S)Ci-6-alquilarilo, C(=0)-heteroarilo, C(=S)-heteroarilo, C(=0)-heterociclilo, C(=S)-heterociclilo, C02H, C02-alquilo, C02-alquilarilo, C(=0)NH2, C(=0)NH-alquilo, C(=0)NH-arilo, C (=0)NH-heterociclilo, C(=0)N(alquilo)2, C(=0)N(alquilarilo)2, C(=0)N(alquil-heteroarilo)2, C(=0)N(heterociclilo)2, S0-alquilo, S02-alquilo, S02NH2, S03H, PO (0-Ci-6-alquílo) 2, Si (Ci-e-alquilo) 3, Si (C3_8-cicloalquilo) 3, Si (CH2-C3-8-ciclo-alquilo)3, Si(fenilo)3, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, e arilo, heterociclilo, heteroarilo assim como cicloalquilo podem estar substituídos com F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquilarilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, N(alquilarilo)2, N(alquil-heteroarilo)2, N(heterociclilo)2, N(alquil-OH)2, NO, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquilarilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilarilo, O-alquil-heteroarilo, O-heterociclilo, ΕΡ 1 654 253 /PT 4/13 0-alquil-OH, CHO, C (=0) Ci-6-alquilo, C (=S) Ci_6-alquilo, C(=0)arilo, C(=S)arilo, C (=0)-Ci_6-alquilarilo, C(=S)Ci_6-alquilarilo, C(=0)-heteroarilo, C(=S)-heteroarilo, C(=0)-heterociclilo, C(=S)-heterociclilo, C02H, C02-alquilo, C02-alquilarilo, C(=0)NH2, C(=0)NH-alquilo, C(=0)NH-arilo, C(=0)NH-heterociclilo, C(=0)N(alquilo) 2, C(=0)N(alquilarilo)2, C(=0)N(alquil-heteroarilo)2, C(=0)N(heterociclilo)2, S(0)-alquilo, S(0)-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, SO3H, CF3, =0, =S; alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e/ou heterociclilo; sob a condição de, no caso de R2 significar ciclo-hexilo, o anel ciclo-hexilo não deve estar substituído em posição 4 com NRxRy e RZ, sendo que Rx e Ry independentemente um do outro representam H; Ci-8-alquilo ou C3-8-cicloalquilo, em cada caso saturados ou insaturados, ramificados ou não ramificados, mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; arilo ou heteroarilo, em cada caso mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; ou Ci-3-alquilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo ligados através de arilo, em cada caso mono- ou polissubstituído ou não substituído; ou os radicais Rx e RY em conjunto formam um anel significando CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRnCH2CH2 ou (CH2)3-6, em que Rn significa H; Ci-8-alquilo ou C3-8-cicloalquilo, em cada caso saturados ou insaturados, ramificados ou não ramificados, mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; arilo ou heteroarilo, em cada caso mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; ou Ci_3-alquilo, C3_8-cicloalquilo ou heteroarilo ligados através de arilo, em cada caso mono- ou polissubstituído ou não substituído; e Rz representa Ci-8-alquilo ou C3-8-cicloalquilo, em cada caso saturados ou insaturados, ramificados ou não ramificados, mono- ou polissubstituídos ou não substituídos; arilo, heteroarilo, em cada caso não substituídos ou mono- ou polissubstituídos; Ci-4-alquilo, C3_8-cicloalquilo ou hetero- ΕΡ 1 654 253 /PT 5/13 arilo ligados através de um grupo arilo saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído, em cada caso não substituído ou mono- ou polissubstituído; sob a forma do racemato; dos enantiómeros, diastereoisómeros, das misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; das bases e/ou sais com ácidos ou catiões fisiologicamente aceitáveis.
  2. 2. Derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o radical R2 representar COR1, S02R2 ou CSNHR3.
  3. 3. Derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o radical R2 representar CONHR4.
  4. 4. Derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole de acordo com as reivindicações 1-3, caracterizados por o radical R1 representar H; Ci-8-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono- ou polissubstituído; benzilo ou metilnaftilo, em cada caso mono- ou polissubstituídos ou não substituídos, em especial benzilo não substituído ou mono- ou polissubstituído por CF3, Br, F, CN, OCH3 ou CH3; CH2CONR3R4. 1 Derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 4, caracterizados por o radical R2 representar COR1 e R1 significar 4-propilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-metil-4-trifluorometilfenil-3-piridina, etenilfenilo, 2,3-difluorofenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-etoxifenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 2,3-dimetil-fenilo, fenoxietilo, fenoximetilo, 3,4-diclorofenilo, 2 4-trifluorometilsulfanilfenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2-cloro- 3 4- nitrofenilo, 2-clorofenilo, 4-metil-N-fenetilbenzil- sulfonamida, 2-cloro-5-fluoro-3-metilfenilo, 3-(2-clorofenil)- 5- metilisoxazole, 5-terc-butil-2-metilfurano, benzo[1,2,5]-oxadiazole, fenilpropilo, 2-metilsulfanil-3-piridina, 4 2- cloro-5-trifluorometilfenilo, metoximetilo, 4-metilfenilo, bifenilo, 4-clorobenzilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, 3- clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2,6-difluoro-3- ΕΡ 1 654 253 /PT 6/13 metilfenilo, 2-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 6-clorocromeno, 2- cloro-6-fluorofenilo, etilciclopentilo, 1-(4-clorofenil)-5-trifluorometilpirazole, 2,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3- nitro-4-metilfenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, (4-cloro-fenoxi)metilo, 4-clorofenilo, 5-metilisoxazole, 3-metoxi-fenilo, 2-clorofeniletenilo, 2-cloro-4-fluoro-3-metilfenilo, 2- fluorofenilo, 3-difluorometilsulfanilfenilo, 2-fluoro-3- clorofenilo, ciclopropilfenilo, 1-fenil-5-propilpirazole, 2, β-difluorofenilo, benzo[1,3]-dioxole, 4-bromofenilo, 3- clorotiofenilo, 2-, 3- ou 4-piridina, fenilo ou 3,4- difluorofenilo.
  5. 6. Derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 4, caracterizados por o radical R2 representar SO2R6 e R6 significar 2,4,6-dimetil-fenilo, 4-nitrofenilo, benzilo, 4-propilfenilo, 4-cloro-fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2,4-difluorofenilo ou 3- trifluorometilfenilo.
  6. 7. Derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 4, caracterizados por o radical R2 representar CSNHR7 e o radical R7 significar 3-trifluorometilfenilo.
  7. 8. Derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole de acordo com as reivindicações 1, 3 ou 4, caracterizados por o radical R2 representar CONHR8 e o radical R8 significar 3,4-diclorobenzilo.
  8. 9. Derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole de acordo com as reivindicações 1-8, seleccionados do grupo que compreende • ( 4-propilf enil) - {3 - [ 1- ( 4-trif luorometilbenzil) -lií-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • (3,4-dimetoxifenil)-{3-[1-(3-metilbutil)-lH-indol-3-il]-pirrolidin-l-il}metanona • [3-(l-butil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(2-meti1-6-trifluorometilpiridin-3-il)metanona • 1-{3-[1-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-3-fenilpropenona ΕΡ 1 654 253 /PT 7/13 • (2,3-difluorofenil)-{3-[l-(4-trifluorometilbenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona . (4-terc-butilfenil)-{3-[1-(3-metilbutil)-lH-indol-3-il]- pirrolidin-l-il}metanona . { 3 - [ 1- ( 4-bromobenzil) -lfí-indol-3-il ] pirrolidin-l-il } - (4- propilfenil)metanona • (2-etoxifenil)-{3-[l-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [3 - (1-etil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il]-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)metanona • (2,3-dimetilfenil)-[3-(1-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il ] metanona • 1-{3-[1-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il} - 2-fenoxipropan-l-ona • 2-(3-clorofenoxi)-l-[3-(1-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il } -etanona • 4-{3 - [1-(2-fenoxipropionil)pirrolidin-3-il]indol-l-il-metil}benzonitrilo • N, N-dimetil-2-{3-(1-(2,4,6-trimetilbenzenossulfonil)-pirrolidin-3-il]indol-l-il}acetamida • (3,4-diclorofenil)-[3-( l-etil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il ]metanona • N, IV-dimetil-2-{3-[1-(3-trifluorometilfeniltiocarbamoil)-pirrolidin-3-il]indol-l-il}acetamida • 3,4-diclorobenzilamida de ácido 3-(l-dimetilcarbamoil-met il-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-carboxí lico • [3-(lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(4-trifluorometil-sulfanil-fenil)metanona • 2—(3—{1—[2—(2,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-3-il}-indol-l-il) -N, iV-dimetilacetamida • (2-cloro-4-nitrofenil)-{3-[l-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • N, iV-dimetil-2-{3-[1-(piridin-2-carbonil)pirrolidin-3-il]-indol-l-il}acetamida • ciclobutil-[3-(lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • N, N-dietil-2-[3-(l-pentanoilpirrolidin-3-il)indol-l-il]-acetamida • 3 - [ 1- ( 4-nitrobenzenossulf onil) pirrolidin-3-il ] -lfí-indole • 2-[3-(l-ciclopentanocarbonilpirrolidin-3-il)indol-l-il]-N, iV-dietilacetamida ΕΡ 1 654 253 /PT 8/13 • 1- [3 - (1-met il-l.ff-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] -3-fenil-propenona • (2-clorofenil)-[3-(lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il)metanona • [3-(l-etil-lfí-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-piridin-3-il-metanona • N,N-dimetil-2-(3-{1-[3-fenil-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-propionil]pirrolidin-3-il}indol-l-il)acetamida • N,N-dimetil-2-[3-(1-fenilmetanossulfonilpirrolidin-3-il)-indol-l-il]acetamida • 4-{3-[1-(2-cloro-6-fluoro-3-metilbenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil}benzonitrilo • (3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]-[3-(l-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • 2-{3-[1-(5-terc-butil-2-metil-furano-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil}benzonitrilo • 4-{3-[1-(benzo[1,2,5}oxadiazolo-5-carbonil)pirrolidin-3-il]indol-ilmetiljbenzonitrilo • 1-[3-(1-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-3-fenil-propan-l-ona • 1- {3 - [ 1- (3-metoxibenzil) -lií-indol-3-il ] pirrolidin-l-il } -3-fenilpropan-1-ona • [3 - (1-metil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il] - (2-metil-sulfanilpiridin-3-il)metanona • (2-cloro-5-trifluorometilfenil)-[3-(1-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • (2-cloro-4-nitrofenil)-{3-[l-(4-trifluorometilbenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • (2-cloropiridin-3-il)-[3-( 1-met il-lfí-indol-3-il) -pirrolidin-l-il]metanona • 2-metoxi-l- {3 - [1- (3-metoxibenzil) -lfí-indol-3-il ] -pirrolidin-l-il}-etanona • {3 - [ 1- (3-f luorobenzil) - lfí-indol-3-il] pirrolidin-l-il } - (2-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il)metanona • {3-[1-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-p-tolilmetanona • (2-metilsulfanilpiridin-3-il)-[3-(l-prop-2-inil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • bifenil-4-il-[3-(l-metil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]- metanona • 2-(4-clorofenil)-l-{3-[l-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]-pirrolidin-l-il}etanona ΕΡ 1 654 253 /PT 9/13 • [3-( 1-metil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il] -pentafluoro-fenilmetanona • [3 - (1-etil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il]-(4-trifluoro-metilfenil)metanona • N, N-dimetil-2-{3-[1-(4-propilbenzenossulfonil)pirrolidin-3 — i1]indol-l-il}acetamida • (2-cloro-4-nitrofenil)-{3-[l-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • 3-{3-[1-(4-clorobenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]indol-1-ilmetil}benzonitrilo • 1-{3-[1-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-3,3-dimetilbutan-l-ona • 2-(4-clorofenil)-l-[3-(1-metil-lH-indo1-3-il)pirrolidin-l-il ] etanona • (2,6-difluoro-3-metilfenil)-{3-[1-(3-metoxibenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [3 - (1-et il-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il] -o-tolilmetanona • [3-(1-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(4-fluoro-fenil)metanona • [3 - (1-butil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il] - (6-cloro-2H-cromen-3-il)metanona • (2-cloro-6-fluorofenil)-[3-(1-naf talen-2-ilmetil-lfí-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • 2-{3-[1-(3-ciclopentilpropionil)pirrolidin-3-il]indol-l-il } -N, IV-dimetilacetamida • [3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]-{3-[1-(3-metoxi-benzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [l-(4-clorofenil) -5-trifluorometil-l/í-pirazol-4-il] — {3 — [ 1 — (3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [3-(l-alil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-p-tolilmetanona • { 3 - [ 1- ( 4-f luorobenzil) -lfí-indol-3-il ] pirrolidin-l-il}-piridin-2-ilmetanona • (3,4-diclorofenil)-{3-[l-(4-trifluorometilbenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • 1-buti1-3-[1-(2,5-dimetoxibenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]-lH-indole • 1-[3-(l-alil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-3,3-dimetilbutan-l-ona • 4-{3-[1-(2-metoxiacetil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil}-benzonitrilo • (2,4-difluorofenil)-[3-(1-etil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il ] metanona ΕΡ 1 654 253 /PT 10/13 • (2,3-dimetilfenil) -{3-[1-(4-trifluorometilbenzil)-1H-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • [3-(l-butil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(4-metil-3-nitrofenil)metanona • (4-bromo-3-metilfenil)-{3-[1-(3-metoxibenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • 1-[3-(l-butil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-2-(4-cloro-fenoxi)etanona • 2-(4-clorofenil)—1—{3—[1—(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]-pirrolidin-l-il}etanona • (4-clorofenil)-{3-[l-(4-trifluorometilbenzil)-lH-indol-3- il]pirrolidin-l-il}metanona • [ 3 - (l-benzil-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] - (5-metil-isoxazol-3-il)metanona • 1- [3-(l-benzil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-2-(4-cloro-fenoxi)etanona • [ 3-(1-naftalen-2-ilmetil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(4-trifluorometilfenil)metanona • (3-metoxifenil)-{3-[1-(4-trifluorometilbenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • 1-[3-(1-butil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-3-(2-cloro-fenil)propenona • 1- [3 - (l-metil-lií-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] -2-fenil-butan-l-ona • (2-cloro-6-f luoro-3-metilf enil) - [3 - (l-metil-lfi-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • 2-{3-[1-(3-metoxibenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}-N, N-dimetilacetamida • 2-{3-[1-(2-fluorobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}-N,N-dimetilacetamida • (3-difluorometilsulfanilfenil)-[3-(1-naftalen-2-ilmetil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona • benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-{3-[1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-3-il)pirrolidin-l-il}metanona • o-tolil-{3-[l-(4-trifluorometilbenzil)-lH-indol-3-il]-pirrolidin-l-il}metanona • N, IV-dimetil-2-{3-[1-(2-trifluorometilbenzenossulfonil)-pirrolidin-3-il]indol-l-il}acetamida • 1- [3 - (1-butil-lií-indol-3-i 1) pirrolidin-l-il ] -2-fenoxi-propan-l-ona • (6-cloro-2-fluoro-3-metilfenil)-[3-(1-naftalen-2-ilmetil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]metanona ΕΡ 1 654 253 /PT 11/13 • [3-(l-alil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(2-meti1-6-trifluorometilpiridin-3-il)metanona • [3-(1-but il-lff-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(4-propil-fenil)metanona • 2-{3-[1-(4-clorobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}-N, N-dimetilacetamida • 1-{3-[1-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-3-fenilpropan-1-ona • {3-[1-(2-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)metanona • 3-{3-[1-(5-terc-butil-2-metilfurano-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetiljbenzonitrilo • 3-[1-(2,4-difluorobenzenossulfonil)pirrolidin-3-il]-1-(2-fluorobenzil)-lH-indole • 2—{3—[1—(2,6-difluorobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}-N, N-dimetilacetamida • 1-[3-(1-but il-lff-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-butan-l-ona • 4-{3-[1-(2-propilpentanoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il-metiljbenzonitrilo • 2-(4-clorofenoxi)-l-[3-(l-prop-2-inil-lH-indol-3-il)-pirrolidin-l-il]etanona • [3-(1-metil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]piridin-3-il-metanona • 3-{3-[l-(benzo[l,3]dioxolo-5-carbonil)pirrolidin-3-il]-indol-l-ilmetil}benzonitrilo • [ 3 - (1-but il-lfí-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] -(2-cloro-5-trifluorometilfenil)metanona • (3-clorofenil)-{3-[l-(4-trifluorometilbenzil)-lH-indol-3-il]pirrolidin-l-il}metanona • 2-{3-[1-(4-bromobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-il}-N,N-dimetilacetamida • 3-fenil-l-[3 - (l-prop-2-inil-lií-indol-3-il) pirrolidin-l-il ] -propenona • 3-{3-[1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil Jbenzonitrilo • 3-{3-[1-(2-fenilciclopropanocarbonil)pirrolidin-3-il]-indol-l-ilmetilJbenzonitrilo • 3-{3-[1-(3-clorotiofeno-2-carbonil)pirrolidin-3-il]indol-l-ilmetil Jbenzonitrilo • l-prop-2-inil-3-[1-(2-trifluorometilbenzenossulfonil)-pirrolidin-3-il]-lH-indole ΕΡ 1 654 253 /PT 12/13 • 1-(2-fluorobenzil)-3-[1-(3-trifluorometilbenzeno-sulfonil)pirrolidin-3-il]-lH-indole • [3- (l-benzil-lfí-indol-3-il)pirrolidin-l-il] - (6-cloro-2.fi-cromen-3-il)metanona • [3-(l-benzil-lH-indol-3-il)pirrolidin-l-il]-(3,4-difluoro-fenil)metanona sob a forma de racemato; dos enantiómeros, diastereoisómeros, das misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; das bases e/ou sais com ácidos ou catiões fisiologicamente aceitáveis.
  9. 10. Medicamento contendo pelo menos um derivado substituído de 3-pirrolidin-indole de fórmula geral I, eventualmente sob a forma do seu racemato, dos isómeros estereoquímicos puros, especialmente dos enantiómeros e diastereoisómeros, em qualquer proporção de mistura; sob a forma dos seus ácidos ou das suas bases ou sob a forma dos seus sais, especialmente dos sais fisiologicamente aceitáveis ou sais com ácidos ou catiões fisiologicamente aceitáveis; ou sob a forma dos seus solvatos, especialmente dos hidratos, assim como contendo eventualmente, aditivos e/ou substâncias auxiliares adequados e/ou, eventualmente, outras substâncias activas.
  10. 11. Utilização de um derivado substituído de 3-pirrolidin-indole de fórmula geral I, eventualmente sob a forma do seu racemato, dos isómeros estereoquímicos puros, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer proporção de mistura; sob a forma dos seus ácidos ou das suas bases ou sob a forma dos seus sais, especialmente dos sais fisiologicamente aceitáveis ou sais com ácidos ou catiões fisiologicamente aceitáveis; ou sob a forma dos seus solvatos, especialmente dos hidratos; para o fabrico de um medicamento para o tratamento da dor, em especial da dor aguda, neuropática ou crónica.
  11. 12. Utilização de um derivado substituído de 3-pirrolidin-indole de fórmula geral I, eventualmente sob a forma do seu racemato, dos isómeros estereoquímicos puros, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer proporção de mistura; sob a forma dos seus ácidos ou ΕΡ 1 654 253 /PT 13/13 das suas bases ou sob a forma dos seus sais, especialmente dos sais fisiologicamente aceitáveis ou sais com ácidos ou catiões fisiologicamente aceitáveis; ou sob a forma dos seus solvatos, especialmente dos hidratos; para o fabrico de um medicamento para o tratamento de depressões e/ou para a ansiólise.
  12. 13. Utilização de um derivado substituído de 3-pirrolidin-indole de fórmula geral I, eventualmente sob a forma do seu racemato, dos isómeros estereoquímicos puros, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer proporção de mistura; sob a forma dos seus ácidos ou das suas bases ou sob a forma dos seus sais, especialmente dos sais fisiologicamente aceitáveis ou sais com ácidos ou catiões fisiologicamente aceitáveis; ou sob a forma dos seus solvatos, especialmente dos hidratos; para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças cardiovasculares, incontinência urinária, diarreia, prurido, consumo abusivo de álcool e de drogas, dependência de medicamentos, inflamações, apatia, bulimia, anorexia, catalepsia, para ser utilizado como anestésico local, antiarrítmico, antiemético, nootrópico ou para o aumento da vigilância e da libido.
  13. 14. Processo para a produção de derivados substituídos de 3-pirrolidin-indole de fórmula geral I de acordo com uma ou várias das reivindicações 1-9, partindo de 3-pirrolidin-3-il-indole, processo caracterizado por a) o azoto de pirrolidina do 3-pirrolidin-3-il-indole ser provido de um grupo protector, b) o azoto de indole ser alquilado, c) o grupo protector tornar a ser removido, e d) o azoto de pirrolidina ser reagido com uma 2-cloro-acetamida ou uma 2-bromoacetamida, um cloreto de ácido, um isocianato ou um isotiocianato. Lisboa,
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