PT2066659E - Derivados de sulfonamida substituídos - Google Patents

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PT2066659E
PT2066659E PT78185006T PT07818500T PT2066659E PT 2066659 E PT2066659 E PT 2066659E PT 78185006 T PT78185006 T PT 78185006T PT 07818500 T PT07818500 T PT 07818500T PT 2066659 E PT2066659 E PT 2066659E
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piperazin
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PT78185006T
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Thomas Christoph
Melanie Reich
Ruth Jostock
Klaus Schiene
Stefan Oberboersch
Sabine Hees
Edward Bijsterveld
Achim Kless
Michael Engels
Stefan Schunk
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Gruenenthal Gmbh
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Description

ΕΡ 2 066 659/ΡΤ DESCRIÇÃO "Derivados de sulfonamida substituídos" A presente invenção refere-se a derivados de sulfonamida substituídos, a processos para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo estes compostos e à utilização de derivados de sulfonamida substituídos para a produção de medicamentos.
Em contraste com as expressões constitutivas dos 2 receptores da bradiquinina (ou bradicinina) (B2R), o receptor único de bradiquinina (B1R) na maioria dos tecidos ou não é expressa ou se o é, é expressa de forma. No entanto, a expressão do B1R sobre as diferentes células pode ser induzida. Por exemplo, pode ocorrer no decurso das reacções inflamatórias, uma indução rápida e pronunciada da B1R em células neuronais, mas também várias células periféricas, tais como fibroblastos, células endoteliais, granulócitos, macrófagos e linfócitos. Assim, no decurso das reacções inflamatórias dá-se lugar a uma troca de uma B2R para B1R dominante nas células envolvidas. Significativamente, nesta regulação positiva da B1R, são envolvidas as citocinas interleucina-1 (IL-1) e o factor de necrose tumoral alfa (TNFa) (Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847). Após a activação com ligantes específicos as células expressas por B1R podem então subsequentemente segregarem por si citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-6 e IL-8 secretor (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). Isto pode levar à imigração de outras células inflamatórias, tais como os granulócitos neutrófilos (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145). Através destes mecanismos, o sistema R-Bl da bradiquinina pode contribuir para o desenvolvimento de cronicidade nas doenças. Esta mostra uma variedade de estudos experimentais em animais (revisto em Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77 e Pesquero et al. Biol Chem 2006, 387, 119-126). Também em seres humanos, verifica-se um aumento da expressão de B1R, por exemplo em enterócitos e macrófagos nos tecidos afectados de pacientes com doenças inflamatórias do intestino (Stadnicky et al., Am. J. Physiol. Physiol Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366) bem como em linfócitos-T de pacientes com esclerose múltipla 2 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ (Pratet et al., Neurology. 1999; 53,2087-2092) ou a activação do sistema de bradiquinina-B2R-BlR no decurso de infecções por Staphylococcus aureus (Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063). As infecções por Staphylococcus aureus são responsáveis por quadros clínicos como as das doenças por infecções superficiais da pele até a choques sépticos.
Devido às correlações fisiopatológicos descritos obtém-se para a aplicação de antagonistas de B1R, um grande potencial terapêutico em doenças inflamatórias agudas e especialmente crónicas. Estas incluem doenças do tracto respiratório (asma brônquica, alergias, doença pulmonar obstrutiva crónica/ DPOC, fibrose cística, etc.), doença inflamatória do intestino (colite ulcerativa, doença de Crohn/CD, etc.), perturbações neurológicas (esclerose múltipla, neurodegeneração, etc.), inflamação da pele (dermatite atópica, a psoríase, as infecções bacterianas, etc.) e das membranas mucosas (doença de M. Behçet, pelvite, prostatite, etc.), doenças reumáticas (artrite reumatóide, osteoartrite, etc.), choque séptico e dano por síndroma de reperfusão (depois de ataque cardíaco, acidente vascular cerebral).
Além disso, o sistema de bradiquinina (receptor) está envolvido também na regulação da angiogénese (potencial como inibidor da angiogénese no cancro bem como degeneração macular do olho) e ratos knockout-BIR são protegidos contra a indução da obesidade através de uma dieta especialmente rica em gorduras (Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). Demonstra-se portanto que os antagonistas de B1R são também adequados para o tratamento da obesidade.
Os antagonistas B1R são particularmente adequados para o tratamento da dor, especialmente dor inflamatória e dor neuropática (Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), aqui em particular, da neuropatia diabética (Gabra et al. Biol. Chem. 2006, 387, 127-143). Eles são além disso apropriados para o tratamento de enxaquecas ou cefaleias em geral.
No desenvolvimento de moduladores B1R, no entanto, o problema é que o receptor B1R do ser humano e o do rato 3 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ variam e se diferenciam muito, de tal forma que muitos dos compostos que são bons moduladores B1R no ser humano, apresentam regra geral apenas uma fraca ou mesmo nenhuma afinidade para com o receptor do rato. Isto torna consideravelmente dificil os estudos farmacológicos com animais, uma vez que muitos estudos são normalmente realizados em ratos. No entanto se não existir nenhuma actividade sobre o receptor do rato não podemos investigar ou examinar a eficácia do sistema nem qualquer efeito colateral. Esta situação conduziu já a que fossem gerados animais transgénicos, com receptores BI humanos para desenvolvimento de estudos farmacológicos com animais (Hess et al., Biol. Chem. 2006; 387(2):195-201). No entanto, o trabalho com os animais transgénicos é mais caro do que quando são utilizados animais não modificados. Tal como no desenvolvimento de medicamentos no entanto, são apenas realizados em ratos os estudos de toxicidade a longo prazo aos testes padrão, dado estes no entanto não terem muita utilidade nos casos da falta de eficácia no receptor, falta assim no desenvolvimento de tais compostos uma importante e bem estabelecida ferramenta ou instrumento, para a verificação e controlo de segurança. Existe portanto a necessidade de novos moduladores B1R, em que os moduladores B1R, que se liguem a ambos, seja do receptor do rato que o do ser humano e que possam oferecer vantagens especiais.
Um objecto da presente invenção, portanto, é o de fornecer novos compostos que sejam particularmente adequados como substâncias activas farmacológicas a utilizar em medicamentos, de preferência em medicamentos para o tratamento de perturbações ou doenças que sejam pelo menos parcialmente mediadas por receptores de B1R. Este objectivo é alcançado por meio do derivado de sulfonamida substituído, no âmbito da presente invenção.
A invenção refere-se a derivados de sulfonamidas substituídos da fórmula geral I 4 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ Ri I S02 R5
em que n representa 0, 1, 2 ou 3; m representa 1 ou 2; R1 representa um arilo ou heteroarilo, substituído ou não substituído de forma única ou múltipla; R2a_c, R3 e R4 representam H ou radical adjacente; R2a~c, R3 ou R4 representam um anel de cinco ou seis membros que pode ser saturado ou insaturado, substituído de forma única ou múltipla e que pode conter heteroátomos do grupo N ou O; R5 e R6 em conjunto formam um anel de 4 a 8 membros que pode ser saturado ou insaturado, mas sem ser aromático, que é substituído ou condensado com um radical básico e que pode ser substituído com um outro radical ou radicais básicos do grupo Ci_6-alquilo, Ci-3-alquiloxi, C3_8“CÍcloalquilo, =0, arilo ou aralquilo; ou R5 e R6 em conjunto formam um anel de 4-8 membros, que contém um outro heteroátomo do grupo N ou S e que pode ser substituído com um radical básico ou não básico; em que um arilo ou um radical heteroarilo substituído pode ser substituído com F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Ci-6-alquilo, NH-Ci-6-alquilo-0H, N (Ci_6-alquilo) 2, N (Ci-6-alquilo-OH) 2, NO2, SH, S-Ci-6-alquilo, OH, 0-Ci_6-alquilo, 0-Ci_6alquilo-0H, C(=0)Ci-6-alquilo, C02H, CH2S02-f enilo, C02-Ci_6_alquilo, OCF3, tienilo οΛρ οΊ» CF3, ' . ^ · Ci-6-alquilo, fenoxi, fenilo, piridilo, ou furilo 5 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ um radical cicloalquilo, ou um radical alquilo substituído pode ser substituído com F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Ci_6-alquilo, NH-Ci-6-alquilo-0H, Ci_6-alquilo, N (Ci-6-alquilo) 2, N (Ci-6-alquilo-OH) 2, N02, SH, S-Ci-6-alquilo, S-benzilo, 0-Ci_6-alquilo, OH, 0-Ci_6-alquilo-0H, =0, 0-benzilo, C(=0)Ci_6-alquilo, CO2H, C02-Ci_6-alquilo. um radical básico representado por piperidina, pirrolidina, azepano, azetidina, azocano, piridina, imidazolidina, 1,2,4-triazol, diazepano, pirimidina, imidazolina, piperazina, N (Ci-6-alquilo) 2/ NHCi-6-alquilo, um arilo substituído com N (Ci_6-alquilo) 2; em que estes radicais podem ser todos liqados através de um grupo Ci-3-alquilo, com a estrutura de fórmula geral I, a cadeia Ci_3-alquilo pode ser opcionalmente substituída com =0, e os outros grupos radicais pelo seu lado podem ser substituídos com Ci_6-alquilo; Ci-6-alquilo-N (C1-6-alquilo)2 ou Ci_6-alquilo-NH (Ci-6-alquilo) ; e um radical não-básico representado por arilo, heteroarilo, C3_8-cicloalquilo, respectivamente substituído ou não substituído de forma única ou múltipla com F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, S-Ci-6-alquilo, OH, 0-Ci_6-alquilo, 0-Ci_6_alquilo-0H, C (=0) Ci_6-alquilo, C02H, CH2S02-fenilo, C02-Ci_6-alquilo, 0CF3, O^o (f~0 CF3r ^ . > Ci_6-alquilo, o qual pode estar ligado através de uma cadeia Ci-3-alquilo com a estrutura da fórmula geral I em que a cadeia alquilo pode ser substituído com =0, C1-6- alquilo, opcionalmente substituído com metoxi ou C1-3-alquiloxi na forma do racemato, dos enantiómeros, diastereómeros, misturas de enantiómeros ou diastereómeros ou de um enantiómero ou diastereómero individual, das bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis e compatíveis.
Os termos "Ci_3-alquilo", "Ci_6-alquilo" e "Ci_i0-alquilo", na acepção da presente invenção, incluem os radicais de hidrocarbonetos acíclicos saturados ou insaturados, que se apresentem de forma ramificada ou de cadeia linear e não substituído ou substituídos de forma única ou múltipla, com 1 a 3 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 10 6 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ átomos de carbono, isto é, Ci_3-alcanilo, C2_3-alcenilo e C2_3-alcinilo, ou Ci_6-alcanilo, C2-6-alcenilo e C2-6-alcinilo ou Ci-io-alcanilo, C2_i0-alcenilo, C2_i0-alcinilo. Aqui os grupos alcenos possuem pelo menos uma ligação dupla C-C e os alquilos pelo menos uma ligação tripla C-C. O alquilo é seleccionado de forma vantajosa de entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, hexilo, heptanilo, octanilo, nonanilo, decilo, etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , propinilo (-CH-C^CH, -C=C-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo e inclui hexinilo. Particularmente vantajoso são metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. O termo "cicloalquilo" ou "C3_8-cicloalquilo" é empregue para os objectivos da presente invenção, para representar hidrocarbonetos ciclicos com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que os hidrocarbonetos podem ser saturados ou insaturados (mas não aromáticos), não substituídos ou substituídos de forma única em um ou mais membros do anel. De forma vantajosa o C3-8-cicloalquilo é seleccionado a partir do grupo, do ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo e ciclooctenilo. O termo "heterocíclico", para os fins da presente invenção, representa um radical orgânico mono- ou policíclico em que, pelo menos um anel contém 1 ou 2, 3, 4 ou 5 heteroátomo idênticos ou diferentes que é/são seleccionados de entre o grupo que compreende N, O e S. Cada radical heterocíclico pode ser não substituído ou substituído de forma única em um ou mais membros do anel. Entre heterocíclicos saturados e insaturados são especialmente usados compostos monocíclicos de 5 ou de 6 membros tendo pelo menos um heteroátomo de entre o grupo N, O e S, no qual a estes compostos, podem ser condensados um adicional composto cíclico, saturado, insaturado ou aromático com 5 ou 6 membros, que possa conter também pelo menos um heteroátomo de entre o grupo N, O e S. Exemplos são os compostos benzo- ou piridino-condensados análogos aos compostos monocíclicos acima enunciados de 5 ou 6 membros. De preferência, são 7 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ seleccionados radicais heterociclicos saturado ou insaturados, a partir do grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolinilo, morfolinilo, tetra-hidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, indolinilo, isoindolinilo, e
Salvo indicação em contrário, a substituição pode ser feito com um radical heterocíclico sobre qualquer posição do radical heterociclico. 0 termo "arilo" representa para os efeitos da presente invenção, os hidrocarbonetos aromáticos, incluindo entre outros fenilos e naftilos. Os radicais arilo podem também estar condensados com sistemas com sistemas anelares adicionais saturados, insaturados (de forma parcial) ou aromáticos. Cada grupo arilo pode ser não substituído ou substituído de forma única ou múltipla, onde os grupos arilo substituintes podem ser idênticos ou diferentes e se posicionem em qualquer posição desejada e possível do grupo arilo. De forma vantajosa, o arilo é seleccionado de entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, cada um dos quais pode ser não substituído ou substituído de forma única ou múltipla. O termo "heteroarilo" é sinónimo de "heterociclico aromático" e representa um radical cíclico aromático com 5, 6 ou 7 membros, que contém pelo menos 1 ou opcionalmente 2, 3, 4, ou 5 heteroátomos em que os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes e o heterociclo pode ser não substituído ou substituído de forma única ou múltipla, no caso de substituição no anel heterociclico, podem os substituintes ser idênticos ou diferentes e ser posicionados em qualquer das posições possíveis e desejadas do heteroarilo. 0 heterociclo pode também fazer parte de um sistema bi- ou 8 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ policíclico, ο qual pode então ser superior a 7 membros, de preferência até 14 membros. De preferência os heteroátomos são o azoto, oxigénio e o enxofre. Prefere-se que o radical heteroarilo seja seleccionado do grupo que compreende pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, Ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo tiazolilo, oxadiazolilo, isoxazole, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo ou oxadiazolilo, em que a ligação dos compostos de fórmula geral I pode ser feita através de qualquer membro possível do anel do radical heteroarilo. O piridilo é especialmente preferido. O termo "arilo ou heteroarilo ligados através de grupos Ci-3-alquilo" significa que para os fins da presente invenção que Ci-3-alquilo e arilo e heteroarilo têm os significados definidos acima e o radical arilo ou heteroarilo é ligado através de um grupo Ci-3-alquilo ao composto de estrutura geral I. Especialmente vantajoso no contexto da presente invenção é o uso de fenilo, benzilo e fenetilo. O termo "aralquilo" representa um grupo alquilo substituído com um grupo arilo. Preferencialmente, o grupo aralquilo é seleccionado de entre o grupo constituído por benzilo, feniletilo e fenilpropilo.
Em ligação com "alquilo" e "cicloalquilo", entende-se com o termo "substituído", no contexto da presente invenção, a substituição de um radical de hidrogénio por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Ci-6-alquilo, NH-Ci-6-alquilo-OH, Ci-6-alquilo, N (Ci-6-alquilo) 2/ N (Ci_6-alquilo-OH) 2, N02, SH, S-Ci-6-alquilo, S-benzilo, O-Ci-6-alquilo, OH, 0-Ci_6-alquilo -OH, =0, 0-benzilo, C (=0) Ci_6-alquilo, C02H, C02-Ci_6-alquilo ou benzilo, em que sob radicais substituição múltipla, tais radicais entendem-se como substituições ou em diferentes ou em iguais átomos processados de forma múltipla, por exemplo, substituições duplas ou triplas, por exemplo substituições três vezes no mesmo átomo de carbono, como no caso de CF3 ou -CH2CF3 ou em posições diferentes como no caso de -CH(OH)- 9 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ CH=CH-CHCl2· A substituição múltipla pode ser realizada com o mesmo ou com diferentes substituintes.
No contexto de "heterociclo saturado ou insaturado" entende-se pelo termo substituído, a substituição de um radical de hidrogénio em um ou mais membros do anel, por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Ci-6-alquilo, NH-Ci_6_alquilo-0H, Ci_6-alquilo, N (Ci_6 —alquilo) 2, N (Ci-6-alquilo-OH) 2, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, N02, SH, S-Ci_6-alquilo, S-benzilo, O-Ci-6-alquilo, OH, 0-Ci_6-alquilo-0H, =0, O-benzilo, C(=0)Ci_6-alquilo, C02H, C02-Ci-6-alquilo ou benzilo. Em particular, pode um átomo de hidrogénio ligado a um heteroátomo de N ser substituído por um grupo Ci_6-alquilo.
Em relação aos termos "arilo" e "heteroarilo" ou "heterocíclico aromático" entende-se no contexto da presente invenção sob o termo "substituído de forma única ou múltipla", a substituição em uma vez ou em mais vezes, por exemplo duas, três ou quatro vezes, de um ou mais átomos de hidrogénio do sistema anelar por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Ci_ 6-alquilo, NH-Ci-6-alquilo-0H, N (Ci-6-alquilo) 2, N (Ci-6-alquilo-OH) 2, NH-arilo; N (arilo) 2, N (Ci_6-alquilo) arilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo N02, SH, S-Ci_6-alquilo, OH, 0-Ci_6-alquilo, O-Ci-6-alquilo -OH, C (=0) Ci_6-alquilo, NHS02Ci_6-alquilo, NHC0Ci-6-alquilo, C02H, CH2S02-fenilo, C02-Ci6-alquilo, ocf3, cf3
Ci-6-alquilo, pirrolidinilo imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, benziloxi, fenoxi, fenilo, piridilo, alquilarilo, especialmente benzilo, tienilo ou furilo, ou, opcionalmente, a um átomo diferente, onde por seu lado pode também ele opcionalmente vir a ser sujeito a um substituinte e ser então substituído. Substituição múltipla é realizada com o mesmo ou com diferentes substituintes. Por "arilo" ou "heteroarilo" são preferidos os substituintes F,
Cl, cf3, ch3 ou och3.
No contexto da presente invenção o símbolo ^ usado nas fórmulas utilizadas designa uma combinação de um radical correspondente à respectiva estrutura geral global. Este símbolo é organizado em um estrutura cíclica ou policíclica, 10 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ tais como os grupos aromáticos ou grupos aromáticos anelares, de tal forma que uma ligação concreta em uma determinada posição especifica não é clara, significando isto que, deve compreender então uma ligação a todas as posições do grupo cíclico ou policíclico.
Com a expressão de sal de ácido fisiologicamente aceitável ou compatível, deve ser entendido no sentido da presente invenção, sais da substância activa com ácidos inorgânicos ou orgânicos, que são fisiologicamente tolerados -especialmente quando utilizados em seres humanos e/ou mamíferos. Particularmente preferidos são os cloridratos. Exemplos de ácidos fisiologicamente tolerados são: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, 1,1-dioxo-l,2-di-hidro-lÀ6-benzo[d]-isotiazol-3-ona(ácido sacaricínico), ácido monometilsebácico, 5-oxo-prolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4- aminobenzóico, ácido 2,4,6-trimetil-benzóico, ácido α-lipóico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico e/ou ácido aspártico. Particularmente preferidos são o ácido cítrico e o ácido clorídrico.
No contexto da presente invenção, sob o termo radical básico, entende-se um grupo que pode reagir sob acção da absorção de protões, no qual o radical básico é representado por piperidina, pirrolidina, azepano, azetidina, azocano, piridina, imidazolidina, 1,2,4-triazol, diazepano, pirimidina, imidazolina, piperazina, N (Ci_6-alquilo) 2, NHCi_6-alquilo, um radical arilo substituído com N (Ci_6-alquilo) 2, Ci-6-alquilo-N (Ci-6-alquilo) 2 ou Ci-6-alquilo-NH (Ci-6-alquilo) , em que todos estes radicais podem ser ligados através de um grupo Ci-3-alquilo à estrutura de fórmula geral I, a cadeia Ci_3-alquilo pode ser opcionalmente substituído com =0 e os restantes radicais podem ser pelo seu lado substituídos com Ci-6-alquilo.
Mais especificamente entende-se também com a denominação radical básico, um radical piridilo, pirrolilo, imidazolilo, pirimidinilo, ou pirazinilo, que pode em cada caso ser 11 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ acoplado por meio de uma cadeia
Outros ulteriores exemplo grupos que têm a estrutura que
Ci-3-alquilo. 3 de grupos básicos são o dos de seguida se apresenta:
em que k representa 0, 1 ou 2; ^ t N(CH3)2, idilo, fenilo, piperidilo ou Ci-6- L representa H ou Ci_6-alqui K representa Ci-6-alquilo, M representa Ci-6-alquilo ou J representa 2-, 3- ou 4-pi alquilo,
Exemplos adicionais e/ou concretizações preferidas de radicais básicos, resultam da seguinte descrição dos compostos preferidos no âmbito da presente invenção.
Como radical nao básico vem entendido um grupo que não apresenta quaisquer propriedades básicas, sendo o radical não 12 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ básico representado por arilo, heteroarilo, C3-8-cicloalquilo, em cada caso não substituído ou substituído de forma única ou 12 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ múltipla com F, Cl, Br, I, CN, Ci-6-alquilo, O-Ci-6-alquilo-OH, N02, SH, S-Ci-6-alquilo, OH, 0-C (=0) Ci^6-alquilo, CO2H, CH2S02- fenilo, C02-Ci-6_alquilo, 0CF3, que podem ser acoplados através estrutura de formula geral I; onde substituída com =0; Ci_6-alquilo, com metoxi ou Ci-3-alquiloxilo.
CF 3 r r~1 ° r
Ci-6-alquilo; de cadeia Ci^-alquilo à a cadeia alquilo pode ser opcionalmente substituído São preferidos os radicais do grupo que consiste de arilo, heteroarilo, C3_8-cicloalquilo, cada um não substituído ou substituído como descrito acima, o qual pode estar ligado através de uma cadeia Ci-3-alquilo com a estrutura de fórmula geral I em que a cadeia alquilo pode ser substituída por =0. Também preferidos são os Ci-6-alquilo opcionalmente substituídos com metoxi, Ci_3-alquiloxi.
Numa outra variante preferida no âmbito da presente invenção são ligados através de R5 e R6, estrutura anelar condensada de 4-8 membros, aromática, insaturada ou anel saturado de 4-10 membros a uma estrutura anelar que é seleccionada a partir do grupo que é constituído por: C4_io-cicloalcano, C4-io-cicloalcenos ou C6_io-compostos aromáticos e hetero-aromáticos de 6 membros.
Preferencialmente, no contexto da presente invenção são apresentados os derivados de sulfonamidas substituídos da fórmula geral I, em que R1 representa fenilo ou benzotiofenilo, em particular, fenilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla por Ci_3-alquiloxi, Ci^6-alquilo, Cl, F, I, CF3, 0CF3, OH, SH, arilo ou heteroarilo, respectivamente não substituído ou substituído de forma única ou múltipla.
Numa concretização preferida da invenção apresenta-se o derivado de sulfonamida substituída, no âmbito da presente invenção com R1 representando fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirolilo, furanilo, tiofenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, Imidazotiazolilo, 13 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ carbazolilo, dibenzofuranilo e dibenzotiofenilo, de preferência, fenilo, naftilo, benzotiofenilo, benzoxadiazolilo, tiofenilo, piridinilo, imidazotiazolilo e dibenzofuranilo, especialmente de preferência fenilo, naftilo, e benzotiofenilo, em que todos estes radicais podem ser substituídos uma ou mais vezes, de preferência com Ci_3-alquiloxi, Ci-6-alquilo, Br, Cl, F, I, CF3, OCF3, OH, SH, arilo ou heteroarilo, respectivamente não substituídos ou substituídos de forma única ou múltipla.
Numa outra concretização preferida, o derivado de sulfonamida substituída no âmbito da presente invenção R1 representa fenilo ou naftilo, em particular fenilo, opcionalmente substituído de forma única ou múltipla com metilo, metoxi, CF3, Cl, Br e/ou F.
Além disso, particularmente preferidos são os derivados de sulfonamida substituídos, em que R1 represente fenilo substituído na posição 4 por um grupo arilo ou heteroarilo, e na 2, 3, 5 e/ou posição 6 com metilo, metoxi, Cl ou F, de preferência substituídos na posição 2 e 6 com metilo.
Muito especialmente preferidos são os derivados de sulfonamida substituídos em que R1 representa 2,6-dimetil-4-metoxifenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometilofenilo, 2,6- dimetil-4-bromofenilo, 2,6-dicloro-4-bromo-fenil, 2,4,6- triclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,3- diclorofenilo. É também dada preferência aos derivados de sulfonamidas substituídos da fórmula geral I, em que n representa 2, R4 e R2b representam H e R3 e R2a representam em conjunto um anel aromático de seis membros ou n representa 1 e R2a representa H e R4 e R3 em conjunto um anel aromático de seis membros.
Particularmente preferidos são os derivados substituídos de sulfonamida em que R2a~c, R3 e R4 representam H. 14 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Numa outra concretização os derivados de sulfonamida substituídos no âmbito da presente invenção para o grupo (CR2a_c)n, n representa 1 ou 2, de preferência 2.
Numa outra concretização preferida, dos derivados de sulfonamidas substituídos, na fórmula geral I, m representa 1.
Em outras concretizações preferidas da presente invenção temos as seguintes formas: a) o grupo NR5R6 na fórmula geral I, compreende um grupo anelar de fórmulas al, a2, a3 ou a4,
em que k= 0, 1, 2 ou 3, de preferência 1 ou 2, e w, x, y e z representam, independentemente um do outro, CH ou N, com a condição de que no máximo dois dos grupos w, x, y e z representarem ao mesmo tempo N, e em que no grupo anelar que compreende a fórmula a4 pelo menos um grupo de w, x, y e z represente N. De preferência, nas fórmulas al, a2 e a3 w, x, y, e z representem todos CH, ou um de w, x, y e z represente N e todos os outros CH.
Nas fórmulas al, a2, a3 e B representa um radical básico.
Alternativamente, R18 pode representar ciclopentilo, ciclo-hexilo, opcionalmente substituído de forma única em um ou mais membros do anel, ou Ci_3-alquilo opcionalmente substituído de forma única ou múltipla.
Em outras concretizações preferidas da presente ~ 5 6
invenção, o grupo cíclico formado através do grupo NR R 15 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
e R16 representa um grupo de fórmula geral bbl —i°k\ (bbl) onde a=c=0 e b=0, 1 ou 2 e R18 é seleccionado.
Em outras concretizações preferidas no âmbito da presente invenção, nos compostos de fórmula geral I temos o seguinte: n representa 0, 1, 2 ou 3; m representa 1 ou 2; R1 representa arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; R2ac, R3 e R4 representam H ou com um radical adjacente R2a~c, R3 ou R4 formam um anel de cinco ou seis membros que pode ser saturado ou insaturado, de substituição única ou múltipla e que podem conter heteroátomos do grupo N ou O. R5 e R6 em conjunto formam um anel de 4 a 8 membros que pode ser saturado ou insaturado, mas que não pode ser aromático, substituído ou condensado com um radical básico e que pode ser substituído com um radical ou mais radicais básicos do grupo Ci_6-alquilo, Ci_3-alquiloxi, C3_8“CÍcloalquilo ou opcionalmente fenilo substituído; ou R5 e R6 formam em conjunto um anel de 4-8 membros contendo um outro heteroátomo seleccionado a partir do grupo N ou S e que podem ser substituídos com um radical básico ou não-básico, ou R5 representa H ou Ci_5-alquilo, e R6 representa arilo ou C3_8_cicloalquilo; ou um radical arilo ligado através de uma cadeia Ci_3-alquilo, em que os anéis arilo ou C3_s- cicloalquilo, são respectivamente substituídos um com uma 16 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ radical básico ou opcionalmente procede-se à sua substituição com radical básico nas pontes da cadeia Ci_3-alquilo, ou R5 representa H ou Ci-5-alquilo e R6 representa C4-8-heterociclilo; ou representa um radical C4-8-heterociclilo ligado através de uma cadeia Ci3-alquilo, em que o anel heterocíclico é substituído com um radical básico ou não básico, ou R5 e R6 representam cada um e independentemente H ou um radical Ci_i0-alquilo ramificado ou não ramificado que contém de um a três átomos de azoto, em que R5 e R6 não representem ambos H, na forma do racemato, dos enantiómeros, diastereómeros, misturas de enantiómeros ou diastereómeros ou de um enantiómero ou diastereómero individual, e as bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis, de preferência: um radical arilo ou heteroarilo substituído com F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Ci-6-alquilo, NH-Ci_6-alquilo-0H, N (Ci_6-alquilo) 2, N (Ci_6-alquilo-OH) 2, N02, SH, S-Ci_6-alquilo, OH, 0-Ci6-alquilo, 0-Ci_6-alquilo-0H, C (=0) Ci_6-alquilo, C02H, CH2S02-fenilo, C02-
Od <f~o
Ci-6-alquilo, OCF3, CF3, · ^ , Ci-6-alquilo, fenoxi, fenilo, piridilo, tienilo ou furilo substituído, um radical cicloalquilo substituído, ou um radical alquilo substituído com F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Ci-6-alquilo, NH-Ci-6-alquilo-0H, Ci_6-alquilo, N (Ci_6-alquilo) 2, N (Ci-g-alquilo-0H)2, N02, SH, S-Ci-6-alquilo, S-benzilo, O-Ci-6-alquilo, OH, 0-Ci-6-alquilo-0H, =0, 0-benzilo, C (=0) Ci-6-alquilo, C02H, C02-
Ci-6-alquilo ou benzilo, um radical básico, de preferência piperidina, pirrolidina, azepano, azetidina, azocano, piridina, imidazol, imidazolidina, 1,2,4-triazol, diazepano, pirimidina, imidazolina, piperazina, N (Ci_6-alquilo) 2, NHCi_6-alquilo, um 17 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ radical arilo substituído com N(Ci_6- alquilo) 2 Ci_6-alquilo-N (Ci-e-alquilo) 2 OU Ci_6-alquilo-NH (Ci_6-alquilo) ; sendo que estes radicais podem ser todos ligados através de um grupo Ci-3-alquilo, com a estrutura da cadeia de fórmula geral Ci_3-alquilo, a cadeia Ci-6-alquilo é opcionalmente substituído com =0 e os restantes radicais pelo seu lado podem ser substituídos com Ci_6-alquilo e um radical não-básico, representado de preferência por arilo, heteroarilo, respectivamente não substituído ou substituído de forma individual ou múltipla com F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, S-Ci-6-alquilo, OH, O-Ci-6-alquilo, O-Ci-6-alquilo-0H, C (=0) Ci_6-alquilo, C02H, CH2S02-fenilo, C02-Ci_6-alquilo, 0^0 o o OCF3, CF3, ^ ^ » Ci-6-alquilo, o qual pode ser ligado, através de uma cadeia Ci-3-alquilo, com a estrutura de fórmula geral I em que a cadeia alquilo pode ser substituída com =0, Ci-6-alquilo opcionalmente substituído com metoxi ou Ci_3-alquiloxi, ou C3-8-cicloalquilo.
Também preferidos para os fins da presente rnvenção são os derivados de sulfonamidas substituídos da fórmula geral I, em que R5 e R6 em conjunto formam um anel de 4 a 8 membros, saturado ou insaturado, mas que possam ser substituídos com um partir do grupo ão pode ser aromatico, e que adical básico seleccionado a
J M J
18 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
em que k representa L representa K representa M representa J representa alquilo. 0, 1 ou 2; H ou Ci_6-alquilo,
Ci_6-alquilo,
Ci_6-alquilo ou N(CH3)2 piperidilo ou Ci_6- 2-, 3- ou 4-piridilo, fenilo,
Particularmente preferidos são os derivados de sulfonamida substituídos em que o grupo
Re represente piperidina, pirrolidina ou azepano, substituído com piperidina, pirrolidina, azepano, piperazina ou diazepano opcionalmente acoplados através de grupo Ci-3-alquilo, não substituído ou substituído de forma única com metilo ou etilo, com a condição de que seja feita a ligação entre os dois átomos de carbono ou um de C e um átomo de N, mas não entre dois átomos de N; especialmente um radical de entre o grupo
19 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Ε também dada preferência aos derivados de sulfonamidas substituídos da fórmula geral I, em que R5 e R6 em conjunto formam um anel de 4-8 membros contendo um outro heteroátomo seleccionado a partir do grupo N ou O e que pode ser substituído com um radical básico seleccionado de entre o grupo
J
I
N
M ò J Ô N 0 n Λ Ph Kv ,K N 0 N liS Jh u
em que k represente 0, 1 ou 2; L represente H ou Ci-6-alquilo, K represente Ci-6-alquilo, piperidilo ou Ci_6- M represente Ci_6-alquilo ou N(CH3)2 J represente 2-, 3- ou 4-piridilo, fenilo, alquilo 20 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ ou um radical não básico seleccionado de entre o grupo arilo, heteroarilo, respectivamente não substituído ou substituído de forma única ou múltipla com F, Cl, Br, I, CF3, OCH3, Ci_6-alquilo, C3_8-cicloalquilo, não substituído ou substituído de forma única por F, Cl, Br, I, CF3, 0CH3, Ci_6-alquilo; que pode estar acoplado através de uma cadeia Ci-3-alquilo com a estrutura da fórmula geral I, em que a cadeia alquilo pode ser substituo com =0; Ci_6-alquilo ou Ci-3-alcoxi.
Particularmente preferidos são os derivados de sulfonamida substituída em que o grupo ,R> -N \
Re represente piperazina ou diazepano, substituído com fenilo, opcionalmente ligado através de grupo Ci-3-alquilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla com <p° 1 . metilo, metoxi, F, Cl, Br, CF3 ou CN, (CH2)20CH3; substituído com ciclo-hexilo ou ciclopentilo opcionalmente ligados através de grupo Ci-3-alquilo; pirrolidina, piperazina, piperidina, não substituído ou substituído de forma única com metilo ou etilo, cada um ligado através de um grupo Ci-3-alquilo; ou pirrolidina, piperazina, piperidina, não substituído ou substituído de forma única com metilo ou etilo, com a condição de que seja feita a ligação entre os dois átomos de carbono ou um átomo de carbono e um átomo de azoto, mas não entre dois átomos de N, ou com (CH2) aN(CH3) 2 em que a=2,3 e em especial um radical de entre o grupo 21 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Muito especialmente preferem-se derivados de sulfonamida substituídos em que o grupo
Re represente
N
Particularmente preferidos sao os derivados de sulfonamida substituídos de entre o grupo 5 1-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il]-2-[2- (2,4,6-trimetil-fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilmetoxi]etanona 1-(4-benzil-[1,4]diazepan-l-il)-2-[1-(naftil-1 sulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]etanona 6 22 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 8 2-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-1-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]etanona 9 1-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-((2-(2,4-diclorofenil-sulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)-metoxi)etanona 17 2-((2-(2,4-diclorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(pirrolidin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 19 2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(pirrolidin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 20 2-((1-(3,4-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 22 1-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il]—2—[1—(3— trifluoro-metil-fenilsulfonil)-piperidin-2-il-metoxi]-etanona 23 2-((1-(naftaleno-l-ilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-1 (4-(pirrolidin-l-il)-piperidin-l-il)-etanona 2 5 1-[4-(3-dimetilamino-propil)-piperazin-l-il]— 2 —[2 — (2,4,6-trimetil-fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilmetoxi]etanona 26 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]- 1-(4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il)-etanona 2 7 1-(2-piperidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)—2—[1—(2,4, 6 — trimetil-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-etanona 28 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]- 1-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidin-l-il]etanona 31 1-(4-benzil-[1,4]diazepan-l-il)-2-[-(2,4,6-trimetil- fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]etanona 23 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 32 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]- 1-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il]etanona 36 2-((1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)pirrolidin-2- il)metoxi)-1-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-1-il)etanona 38 2-((2-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(pirrolidin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 3 9 1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il)—2 —[1 — (3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]etanona 42 2-((1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-il)- metoxi)-1-(4-(2-(piperidin-l-il)-etil)-piperazin-l- il ) etanona 4 4 1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il)—2 —[1 — (3,4-dicloro-fenilsulfonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-etanona 46 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]- 1-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]etanona 51 2-[2-(2,4-dicloro-fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilmetoxi]-1-(2-piperidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)etanona 52 2-((1-(4-metoxifenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 53 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-1-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]etanona 54 1-(4-ciclo-hexilmetil-piperazin-l-il)-2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil) -pirrolidin-2-ilmetoxi]etanona 56 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]- 1-(4-fenil-piperazin-l-il)etanona 24 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 58 1-[4-(3-dimetilamino-propil)-piperazin-l-il]—2—[1—(3— trifluoro-metil-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-etanona 5 9 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]- 1- [4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]etanona 62 2-[1—(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi] 1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il]etanona 63 1-[2-(4-dimetilamino-fenil)-azepan-l-il]-2-[1-(naftil-1-sulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]etanona 64 2-[l-(naftil-l-sulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi] -1-(2-piperidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)etanona 65 2-((2-(2,4-dicloro-fenilsulfonil)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-morfolinopiperidin-1 il)etanona 66 1-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-[l-(naftil-l-sulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]etanona 6 7 1-(4-benzil-[1,4]diazepan-l-il)-2-[2 —(2,4,6-trimetil- fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilmetoxi]etanona 68 1-(4-ciclo-hexilmetil-piperazin-l-il)—2—[1—(3,4— dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]etanona 69 2-((2-(4-metoxifenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-l-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 72 2-((1-(3,4-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il) metoxi)-1-(4-(2-(piperidin-l-il)-etil)-piperazin-l-il ) etanona 77 1-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]—2—[1—(2,4,6— trimetil-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]etanona 25 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 7 9 1-(4-benzil-[1,4]diazepan-l-il)-2-[2-(2, 4-dicloro- fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilmetoxi]etanona 82 2-[2-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolin-3-ilmetoxi]-1-(2-piperidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)etanona 84 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-1-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]etanona 85 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-1-[4-(3-dimetilamino-propil)-piperazin-l-il]etanona 86 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-1-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]etanona 88 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi] 1-[4-(3-dimetilamino-propil)-piperazin-l-il]etanona 89 2-[1—(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi-1-(4-fenil-piperazin-l-il)etanona 90 2-(2-(1-(4-metoxifenilsulfonil)-piperidin-2-il)etoxi)-1 (4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 91 2-(2-(1-(4-metoxifenilsulfonil)-piperidin-2-il)etoxi)-1 ( 4-fenetilpiperazin-l-il)etanona 92 cloridrato de 3-((4-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperazin-l-il) metil)benzonitrilo 93 cloridrato de 3-((4-(2-((1-(4-metoxi-2,β-dimetilfenil sulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperazin-l-il ) metil)benzonitrilo 94 cloridrato de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil ) piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 26 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 95 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-1-il)etanona 96 cloridrato de 1-(3,4-di-hidro-2,6-naftiridin-2(1H) - il)-2-((1-(4-metoxi-2,β-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 97 dicloridrato de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil sulf onil ) piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-il)etanona 98 1-(4-(di-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-2(6H,7H,8H,9H, 9aH)-il)piperidin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 99 dicloridrato de 1-(4-(di-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-il)piperidin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 100 1-(4-(3,4-di-hidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il)-piperidin-l-il ) -2- (( 1- ( 4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 101 carboxilato de terc-butil-4-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperazina 102 cloridrato de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil sulf onil ) piperidin-2-il)metoxi)-1-(piperazin-l-il)-etanona 103 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3-(piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-piperidin-l-il)etanona 104 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-piperazin-l-il ) etanona 27 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 105 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metilciclo-hexil)-piperazin-l-il)-etanona 106 dicloridrato de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-((1-metilpiperidin 4-il)metil)piperazin-l-il)etanona 107 2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-i1)-piperazin-l-il)etanona 108 2-((1-(2,6-diclor0-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-i1)-piperazin-l-il)etanona 109 2-((1-(2-cloro-6-metilfenilsulfonil)-piperidin-2-il)-metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-i1)-piperazin-l-il)- etanona 110 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(naftalen-1-ilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-etanona 111 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1- (naftalen-2-i1sulfoni1)piperidin-2-il)metoxi)-etanona 112 Cloridrato de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil ) piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin- 1- il)piperidin-l-il)etanona 113 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2- il)metoxi)-1-(4-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 114 dicloridrato de 2-((1-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulf onil ) piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 2-((1-(4-cloro-3-trifluorometil)fenilsulfonil)piperidin 2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-i1)-piperazin-l-il) etanona 115 28 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 117 1-(4-((lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil)piperazin-l-il) -2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 118 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1-2, 4,6-triclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-etanona 119 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,4,β-triisopropilfenilsulfonil)-piperidin-2-il) metoxi)etanona 120 2-((1-(2,4-Diclorofenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-il)etanona 121 2-((1-(3-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 122 2-((1-(3-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 123 2-((1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 124 2-((1-(3-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 125 2-((1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 126 2-((1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 127 (S)-2-((2-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-il)etanona 128 2-((1-(5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 29 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 129 2-((1-(6-cloroimidazo[2,l-b]tiazol-5-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 130 l-(4-fluoro-l,4'-bipiperidin-1'-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 131 1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(3 (o-toliloxi)fenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 133 (S)-2-((2-(2,4-Diclorofenilsulfonil)-l,2,3,4-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 134 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(4-(trifluorometil)ciclo-hexil)-piperazin-l-il)etanona 135 (S)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)azetidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l- il ) etanona 136 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-morfolin-2-(piridin-3-il)etilamina)-piperidin-l-il)etanona 137 2-((1-(benzo[b]tiofen-3-ilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-etanona 138 2-((1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 139 dicloridrato de 2-((1-(2-clorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il ) etanona 140 dicloridrato de (R)-2-((1-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulf onil)-pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 30 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 141 dicloridrato de 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 142 (S)—2—((2—(4-metoxifenilsulfonil)-1,2,3,4-hidro-isoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 144 1-(4-(5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-piperidin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 145 1-(4-(5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)piperidin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil ) piperidin-2-il)metoxi)etanona 146 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-carbonil)-piperidin-l-il)etanona 147 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 148 2-((1-(4-bromo-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il) metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-i1)-piperazin-l-il)-etanona 149 2-((1-(4-bromo-2,β-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il) metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)-etanona 150 2-((1-(4-bromo-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)etanona dicloridrato de 2-((1-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2 ilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 151 31 066 659/ΡΤ dicloridrato de (R)-2-((1-(2-cloro-6-metilfenil- sulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 2-((1-(2,5-bis(trifluorometil)fenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il ) etanona 2-((1-(7-clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona dicloridrato de 2-((1-(4-metilnaftaleno-l-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona dicloridrato de 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il) -2-((1-(2,4,5-triclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona dicloridrato de 2-((1-(2-metil-naftaleno-l-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona dicloridrato de 2-((1-(5-(dimetilamino)naftalen-l-il-sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona dicloridrato de 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il ) -2- ( (l-(o-tolilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-etanona dicloridrato de 2-((1-(4-bromo-2,6-diclorofenilsulf onil)-piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona cloridrato de (S)-2-((1-(2-cloro-6-metilfenilsulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)-l-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 32 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 162 dicloridrato de (S)-2-((1-(2-cloro-6-metilfenil- sulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 163 dicloridrato de (S)-2-((1-(2-cloro-6-metilfenil- sulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-((1-metil-piperidin-4-il)metil)piperazin-l-il)etanona 164 2-(2-(1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)etoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-etanona 165 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2- il)metoxi)-l-(4-(piridin-3-iloxi)-piperidin-l-il)etanona 166 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(quinoxalin-6-ilmetil)-piperazin-l-il)- etanona 167 (S)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il) etanona 168 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-(pirrolidin-l-il)-quinazolin-7-il)-piperazin-l-il)etanona 169 dicloridrato de 2-((1-(4-fluoro-2,6-dimetilfenilsulf onil ) piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 170 dicloridrato de 2-((1-(2,5-diclorotiofen-3-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 2-((1-(benzo[b]tiofen-2-ilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-etanona 171 33 066 659/ΡΤ 2-((1-(2,5-dimetiltiofeno-3-ilsulfonil)piperidin-2-il) -metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-etanona dicloridrato de 2-((1-(2,3-diclorofenilsulfonil)- piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona dicloridrato de 2-((1-(4-metoxinaftalen-l-il- sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-il)etanona dicloridrato de 1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il) -2-((1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)etanona dicloridrato de 2-((1-(isoquinolin-5-ilsulfonil)- piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona dicloridrato de (R)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil-sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona dicloridrato de 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il) -2- ( (2-(naftalen-2ilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-il)metoxi)etanona dicloridrato de 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin- 1- il) -2- ( (1-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona (S)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin- 2- il)metoxi)-1-(4-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-piperazin-l-il)etanona (S)-2-((2-(4-metoxifenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 34 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 183 (S)-2-((2-(2,4-diclorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 184 (S)-2-((2-(2,4-diclorofenilsulfonil)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-((1-metilpiperidin-4-il)metil)piperazin-l-il)etanona 185 (S)-2-((2-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-l-(4-((1-metilpiperidin-4-il)metil)piperazin-l-il)etanona 186 cloridrato de (S)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(piridin-4-iloxi)-piperidin-l-il)etanona 187 (S)-2-((2-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 188 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-((piridin-4-iloxi)metil)piperidin-l-il ) etanona 189 dicloridrato de (S)-2-((2-(4-metoxifenilsulfonil)- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-((1-metilpiperidin-4-il)metil)piperazin-l-il)etanona 190 cloridrato de (S)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil-sulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 191 dicloridrato de 2-((1-(2-clornaftalen-l-ilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 197 1-(4-((5-cloro-2-fenil-lH-imidazol-4-il)metil)piperazin- l-il ) -2- ( (1—(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-piperidin-2-il)etoxi)etanona 35 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 198 1-(4-((1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-2-((1-(4-metοχi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 199 1-(4-((2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)metil)piperazin- 1- il)-2-((1—(4-metoxi-2,β-dimetilfenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 200 1-(4-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(lH)-il)-piperidin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 201 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2- il)metoxi)-1-(4-(piridin-4-il)-piperidin-l-il)etanona 202 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 203 1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(naftalen-2-ilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il)metoxi)etanona 204 2-((1-(4-metoxifenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 206 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-l-(lH-pirrol[3,4-c]piridin-2(3H)-il)etanona 207 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piridin-3-il)-morfolina)etanona 208 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(3-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-1-il)etanona 2-((1-(6-metoxinaftalen-2-ilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il) etanona 210 36 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 211 1-(4-(3,4-di-hidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-il)-piperidin-l-il)-2-((l-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil-sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 212 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(l-metilpiperidin-4-il)-etil)-piperazin-l-il)etanona 214 1-(4-((2-((4-fluorofenil)(metil)amino)pirimidin-5-il)-metil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,β-dimetilfenilsulf onil ) piperidin-2-il)metoxi)etanona 215 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(6-(4-metilpiperazin-l-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etanona 217 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2-il)metoxi)-1-(4-(piridin-3-il)-piperidin-l-il)etanona 219 2-((1-(4-metoxifenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3-metilbenzil)-piperazin-l-il)etanona 220 2-((1-(4-metoxifenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-fenetiltiazol-2-il)-piperazin-l-il)etanona 221 2-(2-(1-(4-metoxifenilsulfonil)-piperidin-2-il)etoxi)-1-(4-(2-(etanonapiperidin-l-il)-etil)-piperazin-l-il) etanona 222 2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(5-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)-piperidin-l-il)etanona 223 1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)piperidin-l-il)- 2- ((2-(mesitilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 3- il)metoxi)etanona 224 1-(2-(5-bromopiridin-3-il)-piperidin-l-il)-2-((1-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)etanona 37 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 225 1-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-((1-(mesitilsulfonil) -piperidin-2-il)metoxi)etanona 226 2 - ((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piridin-2-ilmetil)-pirrolidin-l-il)etanona 227 2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) -1-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-piperidin-l-il)etanona 228 1-(2-((5-etilpiridin-2-il)metil)piperidin-l-il)-2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 229 2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1- (2-((3-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-l-il)etanona 230 1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)-2-((1-(naften-l-ilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 231 2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 232 2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-((1-metilpiperidin-4-il)metil)piperazin-l-il)etanona 233 2-((2-(2,4-Diclorofenilsulfonil)-l,2,3,4-tetra-3-il)-metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)-etanona 234 1-(4-(4-benziltiazol-2-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(mesitilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 235 1-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-((1-(naften-l-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 236 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 1- il )metoxi)-1-(3-(piridin-2-il)pirrolidin-l-il)etanona 2- ((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-l-il )metoxi)-1-(3-(piridin-3-il)pirrolidin-l-il)etanona 237 38 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 238 2-((1-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2- il)metoxi)-1-(3-(piridin-4-il)-pirrolidin-l-il)etanona 240 1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-l-il)-2 ((l-(naften-l-ilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-etanona 242 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2- il)metoxi)-1-(4-metilpiperazin-l-il)etanona 245 l-(4-(2-etoxietil)-piperazin-l-il)-2-((2-(mesitil-sulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-etanona 246 2-((2-(mesitilsulfonil)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(2-metoxietil)-piperazin-l-il)etanona 247 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-l-il)etanona 253 1-(4-(3,5-dimetoxifenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-etanona 254 1-(4-(2-(diisopropilamino)etil)piperazin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-etanona 266 2-((1-(3,4-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1- (2-(piperidin-l-ilmetil)-morfolina)etanona 267 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin- 2- il)metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-1-il)etanona 268 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 269 1-(4-(2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-etil)-piperazin-1-il)-2-((1—(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 39 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 271 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-l-il)etanona 272 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-l-(3-(piridin-3-il)pirrolidin-l-il)etanona 273 2-((1-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(3-(piridin-4-il)-pirrolidin-l-il)etanona 274 2-((1-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-l-(4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 275 2-((2-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 276 2-((2-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-l-(4-(2-(piperidin-l-il) etil)-piperidin-l-il)etanona 277 2-((2-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-l-il)etanona 278 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 279 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 280 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-etil)-piperazin-l-il) etanona 281 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(diisopropilamino)etil)piperazin-l-il)etanona 282 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-l-(3-(piridin-4-il)-pirrolidin-l-il)etanona 40 ΕΡ 2 066 659/ρτ 283 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) - l-(4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 284 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-l-il)etanona 285 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 286 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 287 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)- 1- (4-(2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-etil)-piperazin-l-il ) etanona 288 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2- il)metoxi)-l-(4-(3-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 289 l-(4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 290 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2- il)metoxi)-1-(4-(4-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 291 1-(4-isopropilpiperazine-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 292 2-((2-(mesitilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 3- il)metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il) etanona 295 1-(4-etilpiperazin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulf onil ) pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 296 1-(4-(pirrolidin-l-il)-piperidin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 297 1-(4-morfolinopiperidin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 41 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 2 9 8 1-(1,4'-bipiperidin-Ι'—il)—2—((1-(2,4,6-triclorofenil- sulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 305 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(piridin-2-il)-piperazin-l-il)etanona 306 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 307 l-(4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 308 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-l-(4-(4-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 309 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-l-(4-(pirimidin-2-il)-piperazin-l- il )etanona 310 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-l-(4-fenetilpiperazin-l-il)etanona 311 1-(4-(5-cloro-2-metilfenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)-metoxi)etanona 312 2-(4-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperazin-l-il)-nicotinonitrilo 316 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(piridin-2-il)-piperazin-l-il)etanona 317 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 318 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)- 1- (4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)etanona 2- ((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 319 42 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 320 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-fenetilpiperazin-l-il)etanona 321 1-(4-(5-cloro-2-metilfenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 324 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) 1-(4-(3-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 325 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) 1-(4-(4-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 326 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) 1-(4-fenetilpiperazin-l-il)etanona 328 1-(4-(4-metoxifenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 329 1-(4-fenetilpiperazin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 330 1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)-metoxi)etanona 331 1-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)-metoxi)etanona 332 1-(4-(2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-etil)-piperazin-l-il)^^ (1-(2,4,6-triclorof enilsulf onil) pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 333 1-(4-(2-(diisopropilamino)etil)piperazin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)-metoxi)etanona l-(4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 335 43 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 336 1-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-((1-(2,6-diclorofenil-sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 337 1-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-((1-(2,6-diclorofenil-sulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 340 1-(4-(3,5-dimetoxifenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)etanona 341 1-(4-(2-(diisopropilamino)etil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)etanona 346 1-(4-(3-clorofenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2.6- dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 347 1-(4-(3,4-dimetilfenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)-metoxi)etanona 348 1-(4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)-metoxi)etanona 349 1-(4-(3,4-diclorobenzil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)-metoxi)etanona 350 1-(4-(4-bromobenzil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2.6- dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 351 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazin-l-il ) etanona 1-(4-(4-clorobenzil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2.6- dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-etanona 352 44 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 353 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metilbenzil)-piperazin-l-il)etanona 354 1-(4-(3-clorofenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-dicloro-fenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 355 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) 1-(4-(3,4-dimetilfenil)-piperazin-l-il)etanona 356 1-(4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 357 1-(4-(3,4-diclorobenzil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 358 1-(4-(4-bromobenzil)piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 359 1-(4-(4-clorobenzil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 360 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) 1- (4-(4-metilbenzil)-piperazin-l-il)etanona 362 1-(4-benzil-l,4-diazepan-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 363 1-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2- il)metoxi)etanona 369 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2- il)metoxi)-l-(4-(piridin-2-il)-piperazin-l-il)etanona 373 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2-il)metoxi)-1-(4-fenetilpiperazin-l-il)etanona 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-((S)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin 1-il)etanona 374 45 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 375 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-metil-1,4-diazepan-l-il)etanona 376 l-(4-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-piperazina -l-il)-2-((1—(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 378 1-(4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2.6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 381 1-(4-(3,4-diclorobenzil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2.6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 382 1-(4-(4-bromobenzil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2.6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 383 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazin-l-il) etanona 384 1-(4-(4-clorobenzil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2.6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 385 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metilbenzil)-piperazin-l-il)etanona 386 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metoxibenzil)-piperazin-l-il)etanona 387 1-(4-(2-fluorobenzil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2.6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 388 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-meti1-2-fenilpiperazin-l-il)etanona 389 l-(3-(piridin-3-il)pirrolidin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona l-(3-(piridin-4-il)-pirrolidin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 390 46 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 393 1-(4-metilpiperazin-l-il)-2-((1-(2, 4,6-triclorofenil- sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 397 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(5-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)-piperidin-l-il)etanona 398 1-(2-(4-(dimetilamino)fenil)pirrolidin-l-il) -2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-etanona 399 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piperidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il) etanona 400 1-(2-(4-(dimetilamino)fenil)azepan-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)etanona 402 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-feniltiazol-2-il)-piperazin-1-il)etanona 403 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1- (4-(3,4-dimetilfenil)-piperazin-l-il)etanona 404 1-(4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 405 1-(4-(3,4-diclorobenzil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 406 1-(4-(4-bromobenzil)piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 407 1-(4-(4-clorobenzil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 2- ((1-(2,6-Diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(4-metilbenzil)piperazin-l-il)etanona 408 47 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 410 3-(4-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil) - piperidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperazin-l-il)-propanonitrilo 442 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(2-fluorofenil)-piperazin-l-il)etanona 443 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1- (4-(pirrolidin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 444 1-(4-(2-fluorobenzil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 445 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin- 2- il)metoxi)-1-(4-metil-2-fenilpiperazin-l-il)etanona 447 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piridin-2-ilmetil)-pirrolidin-l-il) etanona 448 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-pirrolidin-l-il)etanona 449 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piridin-2-ilmetil)-piperidin-l-il ) etanona 451 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) 1-(4-(4-metoxibenzil)-piperazin-l-il)etanona 452 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) 1-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-l-il)etanona 453 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) 1-(2-(piridin-4-ilmetil)piperidin-l-il)etanona 454 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(2-fluorobenzil)piperazin-l-il)etanona 48 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 455 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) -1-(4-metil-2-fenilpiperazin-l-il)etanona 456 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piridin-2-ilmetil)-pirrolidin-l-il)etanona 457 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-l- il )etanona 458 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)- 1- (2-((6-metilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-l-il)etanona 460 1-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 461 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin- 2- il)metoxi)-1-(4-fenilpiperazin-l-il)etanona 462 1-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2- il)metoxi)etanona 465 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin- 2-il)metoxi)-1-(4-(3-(trifluorometil)fenil)-piperazin-l- il) etanona 467 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-meti1-1,4-diazepan-l-il)etanona 468 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-piperazin-l-il)etanona 469 l-(4-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-piperazin- 1- il)-2-((1—(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 474 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin- 2- il)metoxi)-l-(4-(5-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)-piperidin-l-il)etanona 49 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 475 1-(2-(4-(dimetilamino)fenil)azepan-l-il)-2-((1—(4 — metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) etanona 476 1-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) etanona 478 1-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-((1-(2,5-diclorotiofen-3-ilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 479 2-((2-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)etanona 480 1-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenil-sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 481 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)etanona 483 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)etanona 484 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-piperazin-l- il ) etanona 485 l-(4-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 487 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1_(4-(5-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)-piperidin-1-il)etanona 490 1-(2-((5-etilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-l-il)-2- ((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 50 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 491 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 492 1-(4-(ciclo-hexilmetil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi 2.6- dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 497 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-l-(2-(piridin-3-il)pirrolidin-l-il)etanona 498 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1- (4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 499 1-(4-(ciclo-hexilmetil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 503 1-(4-(3,5-dimetoxifenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4- metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)-metoxi)etanona 506 3-(4-(2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2- il)metoxi)-acetil)-piperazin-l-il)propanonitrilo 509 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2- il)metoxi)-1-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il) etanona 511 1-(4-(3-clorofenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2.6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 512 1-(4-(3,4-dimetilfenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-etanona 513 2-(4-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperazin-l-il)-nicotinonitrilo 514 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-piperazin-l-il)etanona 51 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 516 1-(4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6 dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 524 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2-il)metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-1-il)etanona 526 1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(4- metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-etanona 528 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1- (2-(4-(dimetilamino)fenil)pirrolidin-l-il)-etanona 529 1-(4-benzil-l,4-diazepan-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 531 2-(4-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)- pirrolidin-2-il)metoxi)acetil)-1,4-diazepan-l-il)-nicotinonitrilo 533 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2- il)metoxi)-l-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-1-il)etanona 534 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-l-(2-(2-morfolinoetil)piperidin-l- il ) etanona 547 2-((1-(4-metoxifenilsulfonil)indolin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 548 1-(4-(2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-etil)-piperazin-1-il)-2-((1—(4-metoxifenilsulfonil)indolino-2- il)metoxi)etanona 550 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)etanona 551 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(3,5-dicloropiridin-2-il)-piperazin-l-il)etanona 52 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 552 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) -1-(4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il)etanona 553 1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 554 1-(4-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 558 2-((1-(4-metoxifenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-fenoxietil)piperazin-l-il)etanona 559 1-(4-(2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-etil)-piperazin-1-il)-2-((1—(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 560 1-(4-(3-(dimetilamino)propil)-piperazin-l-il)-2-((2- (4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonil)-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)etanona 562 2-((2-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 563 2-((2-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-((1-metil-piperidin-4-il)metil)piperazin-l-il)etanona 564 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3-(dimetilamino)propil)-piperazin-l-il)etanona 565 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 566 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3-(dimetilamino)propil)-piperazin-l-il)etanona 567 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 53 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 568 1-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-((l-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 569 2-((1-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3-(dimetilamino)propil)-piperazin-l-il)etanona 570 2-((1-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 571 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(2-(trifluorometil)fenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-etanona 572 2-((1-(benzo[b]tiofen-3-ilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)- etanona 573 2-((1-(benzo[b]tiofen-3-ilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-1-(4-((l-metilpiperidin-4-il)metil)piperazin-l- il )etanona na forma do racemato, dos enantiómeros, diastereómeros, misturas de enantiómeros ou diastereómeros ou de um enantiómero ou diastereómero individual; as suas bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis. A numeração utilizada acima das concretizações individuais das substâncias no âmbito da presente invenção é mantida nas explicações que se seguem do presente invenção, em particular, na descrição dos exemplos.
Os compostos no âmbito da invenção exibem um efeito antagonista sobre o receptor humano de B1R ou do B1R ou do receptor do rato. Numa concretização preferida da invenção, as substâncias no âmbito da presente invenção têm um efeito antagonista seja sobre o receptor humano B1R, bem como no receptor B1R do rato. Particularmente preferidos são os compostos, que no ensaio FLIPR a uma concentração de 10 μΜ para o receptor humano B1R do e/ou o receptor B1R do rato, apresentem uma inibição de pelo menos 15%, 25%, 50%, 70%, 80% 54 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ ou de 90%. Mais particularmente preferidos são compostos que apresentem uma inibição do receptor B1R humano e do receptor B1R do rato, de pelo menos 70%, mais preferivelmente 80% e ainda mais preferencialmente de 90%. A acção agonista ou antagonista de substâncias sobre o receptor 1 de bradiquinina (B1R) da espécie humana e do rato com linhas de células ectopicamente expressas (células CHO Kl) e utilizando um corante sensível ao Ca2+ (Fluo-4) em leitores de imagiologia de placas fluorescentes (FLIPR: Fluorescent Imaging Plate Reader) pode ser quantificado. A activação é indicada em % em relação aos sinais Ca2+ após a adição de Lys-des-Arg9-bradiquinina (0,5 nM), ou des-Arg9-bradiquinina (100 nM) . Os antagonistas conduzem a uma supressão do influxo de Ca2+, após a adição do agonista. São especificadas as % de inibição em comparação com a inibição máxima alcançável.
Os compostos no âmbito da invenção actuam, por exemplo no contexto de uma variedade de doenças relevantes de B1R, de modo a serem adequados como ingrediente activos em compostos farmacêuticos. Outro objecto da presente invenção proporciona medicamentos que contenham pelo menos um derivado de sulfonamida substituído de acordo com a presente invenção, bem como com opcionalmente adições de forma adequada de auxiliares e/ou opcionalmente ainda outros princípios activos.
As composições farmacêuticas no âmbito da invenção compreendem, além de pelo menos um derivado de sulfonamida substituído de acordo com a invenção, opcionalmente os aditivos e/ou adjuvantes adequados, bem como veículos, cargas, solventes, diluentes, corantes e/ou aglutinantes, e podem ser utilizados como medicamentos na forma liquida de dosagem na forma de soluções injectáveis, gotas, sumos ou xaropes, ou podem ser administrados como medicamentos semi-sólido em formas de dosagem sob a forma de granulados, comprimidos, peletes, pensos, cápsulas, emplastros/ pulverização ou aerossóis. A escolha de excipientes, etc., assim como das suas quantidades a serem usadas, irá depender de se o fármaco é administrado por via oral, parentérica, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, 55 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ intranasal, bucal, rectal ou por via tópica, por exemplo na pele, membranas mucosas ou nos olhos. Para administração oral, são adequadas as preparações sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, granulados, gotas, sumos e xaropes, para as soluções parentéricas, tópica e soluções de aplicação por inalação, suspensões, preparações secas facilmente reconstituiveis e sprays. São também adequados na administração percutânea os derivados de azaindole espirocíclicos, de acordo com a invenção, em depósito sob a forma dissolvida ou na forma de emplastro, opcionalmente com a adição de agentes de reforço da penetração na pele. As formulações administráveis por via oral ou percutânea podem também conter derivados de sulfonamidas substituídos no âmbito da presente invenção com libertação retardada. Os derivados de sulfonamidas substituídos no âmbito da presente invenção pode também ser usados em formulações de depósito de longa duração para aplicação parentérica, tais como no caso de implantes ou bombas implantadas. Em princípio, outros ingredientes adicionais conhecidos dos especialistas e ao estado da técnica podem ser adicionados aos medicamentos de acordo com a presente invenção. A quantidade do ingrediente activo a ser administrado ao paciente varia dependendo do peso do paciente, do modo de administração, da indicação e da gravidade da doença. Habitualmente são aplicados 0,00005 até 50 mg/kg, de preferência 0,01 a 5 mg/kg de pelo menos um derivado de sulfonamida substituído do invento no âmbito da presente invenção.
Numa forma preferida do medicamento está presente um derivado de sulfonamida substituído contido no âmbito da presente invenção como diastereómero e/ou enantiómero puro, na forma de um racemato ou como mistura não-equimolar ou equimolar dos diastereoisómeros e/ou enantiómeros. O B1R foi identificado, particularmente na ocorrência de dor. Conformemente os derivados de sulfonamida substituídos, de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para a produção de medicamentos para o tratamento da dor, em particular de dor aguda, dor visceral, dor neuropática ou dor 56 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ crónica.
Um outro objecto da presente invenção é, por conseguinte, a utilização de um derivado de sulfonamida substituída no âmbito da presente invenção, para a preparação de um medicamento para o tratamento da dor, em particular dor aguda, visceral, neuropática ou crónica.
Um outro objecto da invenção é a utilização de um derivado de sulfonamida substituída no âmbito da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento da diabetes, doenças do foro respiratório, doenças inflamatórias do intestino, doenças neurológicas, inflamação da pele, doenças reumatóides, choque séptico, lesões provocadas por síndroma de reperfusão, a obesidade, e como um inibidor da angiogénese.
Pode ser preferido numa das utilizações anteriores, se um derivado de sulfonamida substituída está presente como um diastereómero e/ou enantiómero puro, como um racemato ou como mistura não-equimolar ou equimolar dos diastereoisómeros e/ou enantiómeros.
Um outro objecto da invenção é o do estabelecimento de um método para o tratamento, em particular em uma das indicações acima referidas, em mamíferos humanos ou não-humanos, que ou necessitem de um tratamento da dor, especialmente da dor crónica, através da administração de uma dose terapeuticamente eficaz de derivado de sulfonamida substituído no âmbito da presente invenção, ou de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
Outro objectivo da invenção é o de um processo para a produção do derivado de sulfonamida substituída no âmbito da presente invenção como o apresentado nas seguintes descrições, exemplos e reivindicações.
Os compostos no âmbito da presente invenção podem ser obtidos de acordo com o seguinte esquema de síntese. 57 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ Método 2 Ο
C Método 1
R»
Neste caso, de acordo com o Método 1, a mistura racémica (configuração -R e -S) ou de enantiómeros puros (configuração -R ou -S) de aminoácidos/ésteres de aminoácidos A é convertida por redução em um amino álcool B usando hidretos de metais como agentes redutores, tais como LÍAIH4, BH3 x DMS, BH3 x THF ou NaBH4 num solvente orgânico tal como THF ou éter dietílico, a uma gama de temperaturas de -20°C-100°C, de preferência a 0°C-70°C. Os aminoálcoois B são feitos reagir em uma sulfonilação com cloretos de sulfonilo, brometos de sulfonilo ou pentafluorofenolatos de sulfonilo R1SO2X (X=Br, Cl ou OPFP) na presença de uma base orgânica ou inorgânica, por exemplo carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, dietilamina e/ou dimetilaminopiridina, ou na presença de cloreto de tetra-n -butilamónio e de um solvente orgânico tal como o acetonitrilo, diclorometano, ou N,N-dimetilformamida numa faixa de temperatura de 0°C-120°C para converter nos aminoálcoois sulfonilados G.
No Método 2, a mistura racémica (configuração -R e -S) ou de enantiómeros puros (configuração -R ou -S) aminoácidos C, utilizando reagentes de desidratação, por exemplo ácidos inorgânicos, tais como H2SO4 ou óxidos de fósforo ou reagentes orgânicos, tais como cloreto de tionilo em solventes orgânicos como THF, éter dietílico, metanol, etanol ou diclorometano, num intervalo de temperatura de 0°C até ao 58 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ ponto de ebulição do respectivo solvente, de preferência a 40°C é esterificada para o éster amínico D que e em seguida, por uma sulfonilação com cloretos de sulfonilo ou brometos de sulfonilo RSO2X (X=Br ou Cl) na presença de uma base orgânica ou inorgânica, por exemplo carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, diisopropiletilamina, piridina, dietilamina ou trietilamina e num solvente orgânico tal como acetonitrilo ou diclorometano, numa gama de temperaturas de 0°C - 25 °C, é convertido no éster amínico sulfonilado E, o qual por hidrólise do éster utilizando ácidos orgânicos tais como ácido trifluoroacético, ou ácidos inorgânicos aquosos, tais como ácido clorídrico, ou bases inorgânicas aquosas tais como hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, em solventes orgânicos tais como metanol, dioxano, diclorometano, THF, éter dietílico ou misturas destes solventes, numa gama de temperaturas de -20°C - 25°C, de preferência à temperatura ambiente, resulta nos aminoácidos sulfonilados F.
Em seguida, os aminoálcoois sulfonilados L são usados em uma reacção de alquilação com derivados halogenados de ésteres utilizando-se cloreto de tetrabutilamónio ou brometo, de tetrabutilamónio numa reacção de transferência de fase utilizando um solvente orgânico tal como tolueno, benzeno ou xileno, e uma base inorgânica tal como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio ou na presença de uma base orgânica ou inorgânica, bases inorgânicas habituais são alcóxidos de metais, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, bases de lítio ou de sódio, tais como diisopropilamida de lítio, butil-litio, terc-butil-lítio, metóxido de sódio, ou hidretos de metais, tais como hidreto de potássio, hidreto de lítio, hidreto de sódio; bases orgânicas convencionais incluem diisopropiletilamina, trietilamina, num solvente orgânico tal como diclorometano, THF ou éter dietílico, a uma gama de temperaturas de -20°C-25°C, preferencialmente de 0°C-25°C, para obter os produtos que apresentam a estrutura geral H, os quais por hidrólise do éster utilizando ácidos orgânicos tais como ácido trifluoroacético, ou ácidos inorgânicos aquosos, tais como ácido clorídrico, ou com uso de bases inorgânicas aquosas 59 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ tais como hidróxido de litio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, em solventes orgânicos tais como metanol, dioxano, diclorometano, THF, éter dietilico ou como misturas destes solventes, numa gama de temperaturas de 0°C-25°C originam os tipos de ácido de fórmula geral I.
Os ácidos carboxilicos gue entram na formação de amidas, utilizando aminas primárias ou secundárias na presença de agentes de desidratação, tais como sulfato de sódio ou magnésio, óxido de fósforo ou reagentes tais como CDI, DCC, TBTU, EDCI ou benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (BOP) também na presença de HOAt ou HOBt e de uma base orgânica, tal como DIPEA, piridina ou 4-metilmorfolina num solvente orgânico tal como THF, diclorometano, éter dietilico, dioxano, DMF ou acetonitrilo, a temperaturas de 0°C a +40°C, de preferência à temperatura ambiente, são convertidos nos produtos finais de fórmula geral J.
Os aminoálcoois comercialmente disponíveis são utilizados como elementos ou blocos constitutivos B no processo de sintese e tal como descrito no Método 1 e 2, convertidos para dar os produtos finais com a fórmula geral J.
Os compostos de fórmula geral I nos quais m representa 2 podem ser produzidos com os mesmos métodos a partir de materiais de partida da fórmula K. 60 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ Ο
κ
De preferência, a síntese começa na fase dos materiais de partida Ga.
O R1-^° \
Processo para a preparação de compostos de fórmula geral Jc
Rj ' 'i R,"S=° ^vN,Boe ^'•ssO /\
\ f «H xHCI; x = 0,1
O R*Λ. ο-γΟ )-fCR,«\ o R» ' Λι
Os compostos de fórmula geral Ja podem ser produzidos, tal como descrito nos Métodos 1 e 2, a partir dos aminoálcoois disponíveis comercialmente que são utilizados como elementos constitutivos B e finalmente feitos reagir na fase final de formação de amida com terc-butil-piperazin-1-carboxilato e sob condições ácidas, na presença de, por exemplo, ácido trifluoroacético, acido clorídrico ou clorotrimetilsilano/água num solvente orgânico, tal como acetato de etilo, metanol, éter dietílico, metiletilcetona, 1,4-dioxano, ou estes solventes como uma mistura, num 61 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ intervalo de temperaturas de 0°C a +100°C, preferencialmente de 25°C-80°C, para formar os produtos de estrutura geral Jb. As aminas ou cloridratos correspondentes da fórmula geral Jb podem ser convertidos, com aldeídos ou cetonas numa redução com aminas, opcionalmente na presença de uma base orgânica tal como trietilamina ou di-isopropiletilamina e na presença de um agente redutor adequado tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou diacetoxiboro-hidreto de sódio, ou outros agentes redutores destes ou semelhantes como variantes de ligação polimérica, opcionalmente na presença de ácido acético, num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano, diclorometano, 1,2-dicloroetano ou numa mistura destes solventes, numa gama de temperaturas de 0°C-25°C nos compostos de fórmula geral Jc. 62 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Processo para a preparação de compostos de fórmula geral Je 62 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Os compostos de fórmula geral Jd, podem ser produzidos, conforme descrito nos Métodos 1 e 2, a partir dos aminoálcoois disponíveis comercialmente que são utilizados como elementos constitutivos B e finalmente feitos reagir na fase final de formação de amida com piperidin-4-ona. As cetonas da fórmula geral Jd podem ser feitas reagir com aminas na presença de uma amina redutora, opcionalmente na presença de uma base orgânica tal como trietilamina ou di-isopropiletilamina e na presença de um agente redutor adequado tal como por exemplo triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou diacetoxiboro-hidreto de sódio ou outros agentes redutores destes ou semelhantes como variantes de ligação polimérica, opcionalmente na presença de ácido acético, num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano, diclorometano, 1,2-dicloroetano ou numa mistura destes solventes, numa gama de temperaturas de 0°C-25°C nos compostos de fórmula geral Je.
Processo para a preparação de compostos de fórmula Jk
Boc Boc Boc
Os aminoálcoois protegidos, comercialmente disponíveis de fórmula geral Jf podem ser convertidos, em uma reacção de alquilação com derivados de ésteres halogenados, utilizando-se cloreto ou brometo de tetrabutilamónio, ou de bissulfito de tetrabutilamónio numa reacção de transferência de fase 63 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ utilizando um solvente orgânico tal como tolueno, benzeno ou xileno, e bases inorgânicas tal como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, ou na presença de uma base orgânica ou inorgânica, bases inorgânicas habituais são alcóxidos de metais, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, de bases de sódio e de litio, tal como diisopropilamida de litio, butil-litio, terc-butil-litio, metóxido de sódio, ou hidretos metálicos, tais como hidreto de potássio, hidreto de litio, hidreto de sódio; bases orgânicas habituais são diisopropiletilamina, trietilamina, num solvente orgânico tal como diclorometano, THF ou éter dietilico, a uma faixa de temperatura de -20°C a 25°C, preferencialmente de 0°C-25°C, em produtos de estrutura geral Jg, que por meio de uma hidrólise do éster utilizando ácidos orgânicos tais como ácido trifluoroacético, ou ácidos inorgânicos aquosos, tais como ácido clorídrico, ou com bases inorgânicas aquosas tais como hidróxido de litio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, em solventes orgânicos tais como metanol, dioxano, diclorometano, THF, éter dietilico, ou como misturas destes solventes, numa gama de temperaturas de 0°C a 110°C, preferencialmente a 25°C-90°C, origina o tipo de ácido da fórmula geral Jh. Os ácidos carboxilico Jh, numa formação de amida utilizando aminas primárias ou secundárias na presença de agentes de desidratação, tais como sulfatos de sódio ou de magnésio, óxidos de fósforo ou reagentes tais como CDI, DCC, TBTU, EDCI ou benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (BOP) na presença de HOAt ou HOBt e de uma base orgânica, tal como DIPEA , piridina ou 4-metilmorfolina num solvente orgânico tal como THF, diclorometano, éter dietilico, dioxano, DMF ou acetonitrilo, em uma gama de temperaturas de 0°C a +40°C, de preferência à temperatura ambiente, convertidos nos produtos de fórmula geral Ji. Os compostos Ji podem ser desprotegidos na presença de um ácido inorgânico ou orgânico, tal como HC1, ácido trifluoroacético ou ácido fórmico num solvente orgânico tal como THF, diclorometano, éter dietilico, dioxano, MeOH ou clorofórmio, em uma gama de temperaturas de 0°C a +40°C, de preferência a 25°C-40°C, para dar origem aos produtos de fórmula geral Jj. As aminas Jj por seu lado, em uma sulfonilação com cloretos, brometos ou pentafluorofenolatos 64 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ de sulfonilo, R!S02X (X= Br, Cl ou OPFP) na presença de uma base orgânica ou inorgânica, por exemplo carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, dietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU) e/ou dimetilaminopiridina, ou na presença de cloreto de tetra-n-butilamónio, e um solvente orgânico tal como acetonitrilo, diclorometano, THF ou N,N-dimetilformamida numa gama de temperaturas de 0°C-120°C, preferencialmente a 25°C-70°C são então convertidos nas sulfonamidas Jk. A separação dos diastereómeros e/ou enantiómeros procede-se segundo os métodos conhecidos dos especialistas ao estado actual da técnica, por exemplo, por recristalização, cromatografia, ou em particular cromatografia de HPLC ou por cristalização opcionalmente com um ácido ou base quiral, e separação ou decantação dos sais ou cromatografia de HPLC quiral (Fogassy et al., Optical resolution methods, Org. Biomol. Chem 2006, 4, 3011-3030).
Exemplos
Os rendimentos dos compostos preparados não são optimizados.
Todas as temperaturas em causa não foram corrigidas. 0 termo "éter" significa éter dietilico, "EE" acetato de etilo, "DCM" diclorometano, "DMF" dimetilformamida, "DME" dimetoxietano, "DMSO" dimetilsulfóxido e "THF" tetra-hidrofurano. O termo "equivalente" significa equivalentes molares, "mp" ponto de fusão ou intervalo de fusão "decomp." Decomposição "RT" significa temperatura ambiente "abs." absoluto (anidro), "rac." Racémica, "conc." Concentrado, "min." minutos, "h" hora, "d" dias, "% vol" percentagem em volume, "% m" percentagem em massa e "M" é a concentração em mol/1.
Os produtos químicos e solventes utilizados são obtidos comercialmente a partir de fornecedores convencionais (ABCR, Acros, Acocado, Aldrich, ApolloScientific, Bachem, Bionet, Chempur, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCi TygerScientific etc). 65 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Como fase estacionária para a cromatografia em coluna, é utilizada gel de sílica 60 (0,040-0,063 mm) da firma E.
Merck, Darmstadt. A cromatografia em camada fina é realizada com placas de HPTLC, gel de sílica 60 F 254, E. Merck, Darmstadt.
As proporções de mistura de fases móveis para os testes cromatográficos são sempre indicadas em volume/volume. A análise é realizada por HPLC-MS, os precursores são confirmados por RMN.
Abreviaturas TBTU = O-(benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',N'- tetrametilurónio CDI = 1,1'-carbonildiimidazole DCC = diciclo-hexilcarbodiimida EDCI = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida HOAt = l-hidroxi-7-azabenzotriazole DIPEA = N,N-diisopropilamina HOBt = 1-hidroxibenzotriazole PFP = pentafluorofenilo
Produção dos elementos constitutivos de formação do ácido:
3 O \
4 o \
Método 1 1. À suspensão do aminoácido cíclico (100 mmol) em THF (150 66 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ ml) adiciona-se gradualmente com agitação e a uma temperatura entre -10°C e RT e sob uma atmosfera inerte, LiAlH4 (100 ml, 1,0 M em éter dietilico). A mistura reaccional é agitada durante 16 h enquanto aquece até à temperatura ambiente. Em seguida, arrefece-se novamente para 0°C e adiciona-se com agitação acetato de etilo (20 ml), água (8 ml), sol. Aquosa a 15% de NaOH (8 ml) e de novo água (20 ml) . Após filtração, o resíduo remanescente é lavado com éter dietilico. O solvente das fases orgânicas reunidas é removido sob vácuo e o produto sem outra purificação adicional é utilizado no passo sucessivo. 2. A uma solução de aminoálcool (100 mmol) em CH2C12 (200 ml) é adicionado Et2N (125 mmol) e procede-se ao arrefecimento utilizando um banho de gelo a 0°C. De seguida, é adicionado o cloreto de sulfonilo correspondente (50 mmol) puro, não diluído ou como uma solução em CH2C12 (100 ml) e agitado durante 3 h à RT. Após adição de ácido clorídrico 0,5M (100 ml), a fase orgânica é separada, lavada com água, seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente removido sob vácuo. O produto em bruto é então utilizado sem purificação adicional no passo seguinte ou purificado por cromatografia em coluna. 3. A uma solução do produto da fase 2 (31 mmol) em tolueno (200 ml) é adicionado n-Bu4NCl (10 mmol), a mistura é arrefecida até 0°C, introduz-se de seguida em primeiro lugar NaOH em solução aquosa a 35% (200 ml) e depois gota a gota éster terc-butílico de ácido bromoacético (46 mmol). A mistura reaccional é então agitada durante 3h, depois lavada com água neutra, seca com Na2S04 e os solventes orgânicos removidos sob vácuo. O produto em bruto é então utilizado sem purificação adicional no passo seguinte ou purificado por cromatografia em coluna. 4. O produto da fase 3 (30 mmol) é agora dissolvido em CH2C12 (200 ml), tratada com TFA (30 ml) e agitado durante 2h à RT. O solvente é em grande parte removido sob vácuo e o produto em bruto é purificado por recristalização ou cromatografia. 67 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
ΟΗ η Ο
β
Método 2 1. Uma solução do aminoácido (153 mmol) em metanol (500 ml) é arrefecida a 0°C e tratada gota a gota com cloreto de tionilo (168 mmol, 12 ml). Após aquecimento até à temperatura ambiente, a solução reaccional é aquecida a 40°C durante a noite. Após destilação do solvente obtém-se o produto em bruto que é utilizado sem purificação adicional no passo seguinte. 2. A uma solução do éster metílico da fase 1 (152 mmol) em CH2C12 (400 ml) é adicionada piridina (459 mmol) e uma solução de cloreto de sulfonilo (153 mmol) em CH2C12 (100 ml) . A solução de reacção é agitada durante a noite à RT. A solução vem então diluída com uma pequena quantidade de CH2C12 e lavada sucessivamente com KHSO4 0,5 M, solução aquosa saturada de NaHCOs e uma solução saturada de NaCl aquoso. A fase orgânica separada é seca sobre Na2SC>4, o solvente é removido in vácuo e o produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna. 3. A uma solução do produto da fase 2 (136 mmol) numa mistura de metanol/ dioxano/ NaOH a 4 M na proporção 15/4/1 (1020 ml, 203 mmol de NaOH, 1,5 equivalentes) é adicionado com agitação durante a noite à RT NaOH a 4 M (153 ml, 610 mmol, 4,5 equivalentes). O solvente é então removido em vácuo. O resíduo é depois dissolvido com acetato de etilo e lavado com KHSO4 a 0,5 Μ. A fase orgânica é de seguida lavada com solução aquosa saturada de NaCl e a fase orgânica separada é seca com Na2S04 depois de filtração. Após a remoção do solvente sob vácuo e lavagem com éter dietílico 68 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ obtém-se ο produto purificado da fase 3. 4. A uma solução do produto da fase 3 (31 mmol) em THF (250 ml), a 0°C e com agitação é adicionado lentamente gota a gota BH3 x DMS (2,0 M em THF, 31,2 ml, 63 mmol) . Após agitação durante 30 min à temperatura ambiente, a solução é deixada a aquecer lentamente durante a noite à temperatura ambiente. Posteriormente é adicionado lentamente metanol até não haver mais libertação de gás e o solvente vem reduzido sob vácuo. O produto em bruto é então filtrado através de sílica e lavado com uma mistura CH2Cl2/metanol na proporção relativa de 9/1. 5. A uma solução do produto da fase 4 (31 mmol) em tolueno (175 ml) é adicionado n-Bu4NCl (10 mmol, 2,9g), a mistura é arrefecida a 0°C, e adicionada em primeiro lugar com solução aquosa NaOH a 35% (200 ml) e depois gota a gota com éster terc-butílico de ácido bromoacético (48 mmol, 7 ml). A mistura reaccional é agitada durante 3h, depois é lavada com água neutra, secada com Na2S04 e os solventes orgânicos removidos sob vácuo. 0 produto em bruto é então utilizado sem purificação adicional na fase seguinte. 6. O produto da fase 5 (30 mmol) é dissolvido numa mistura de MeOH/dioxano/ NaOH a 4 M numa proporção de 15/4/1 (236 ml, 47 mmol de NaOH), tendo nova adição de NaOH (4 M, 35 ml, 141 mmol) e é agitada durante a noite à RT. O solvente é reduzido sob vácuo, o resíduo diluído com acetato de etilo e lavado com KHSO4 a 0,5 Μ. A fase orgânica é separada, lavada com solução aquosa saturada de NaCl e seca com Na2S04. Após filtração, o solvente é removido in vácuo. O produto em bruto é purificado por meio de co-evaporação com éter dietílico e CH2C12. Método 3 1. A uma solução ou suspensão do aminoálcool (74 mmol) em acetona (350 ml) é adicionado à temperatura ambiente K2CO3 (148 mmol) e cloreto de sulfonilo (82 mmol), agitada a 40°C-50°C durante a noite. A mistura reaccional é então arrefecida até à RT e filtrada. O solvente do filtrado é então removido sob vácuo. O produto em bruto é depois utilizado sem outro tratamento adicional para o passo seguinte. 69 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 2. A uma solução do produto da fase 1 (31 mmol) em tolueno (200 ml) é adicionado n-Bu4NCl (10 mmol), a mistura é então arrefecida até 0°C, é-lhe introduzida em primeiro lugar uma solução aquosa de NaOH a 35% (200 ml) e, em seguida é adicionado gota a gota éster terc-butilico de ácido bromoacético (46 mmol). A mistura reaccional é então agitada durante 3 h, em seguida lavada com água neutra, secada com Na2S04 e os solventes orgânicos removidos sob vácuo. O produto em bruto é depois utilizado sem purificação adicional no passo seguinte ou purificado por cromatografia em coluna. Método para a separação dos ésteres
a. A uma solução de éster terc-butilico (63 mmol) em THF (200ml) e metanol (200 ml) é adicionado NaOH 6M (200 ml, 1200 mmol). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente. Após agitação durante 15 mn - lh, o solvente orgânico é removido, o residuo é arrefecido a 0°C e tratado com HC1 6M (210 ml) . A fase aquosa é extraída com CH2CI2 (200 ml) e acetato de etilo (200 ml). As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04. Após filtração, o solvente é removido sob vácuo e o resíduo co-evaporado duas vezes com éter isopropílico. b. A uma suspensão de éster terc-butilico (38 mmol) em
solução NaOH a 6M (64 ml, 384 mmol) e metanol (64 ml), é adicionado dioxano (30 ml) até se obter uma solução. A solução reaccional é agitada à temperatura ambiente. Após agitação de 15mn a 3h, o solvente orgânico é removido, o
resíduo é arrefecido a 0°C e tratado com HC1 6 M (200 ml). A fase aquosa é extraída com CH2C12 (200 ml) . As fases orgânicas combinadas são então secas sobre Na2S04. Após filtração, o solvente é removido sob vácuo e o resíduo co-evaporado por duas vezes com éter isopropí lico. c. O éster de terc-butilico (7 mmol) é agitado durante a noite à temperatura ambiente em HC1 4 M em dioxano (7 ml, 27 mmol). Após a remoção do solvente, o residuo é co-evaporado duas vezes com éter isopropílico 70 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Preparação de ácido 2-((1-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)acético S24 1. A uma suspensão de DL-piperidin-2-carboxílico (38 mmol) em CH2C12 (150 ml) é adicionado Et3N (95 mmol). A solução é arrefecida a 0°C e o cloreto de sulfonilo (42 mmol) numa solução de CH2C12 (30 ml) é adicionada lentamente, gota a gota e agitada durante 2h à RT. A fase orgânica é extraída com HC1 1M (250 ml) e H20 (250 ml) . A fase orgânica separada é seca sobre Na2SC>4. O solvente é removido sob vácuo. O resíduo é co-evaporado com éter isopropílico e o produto sem adicionais tratamentos é utilizado no passo sucessivo. 2. A uma solução do éster (38 mmol) num solvente misto de metanol/dioxano/NaOH 4M (na proporção 15/4/1) (57 mmol de
NaOH), é adicionado com agitação à temperatura ambiente NaOH 4M (113 mmol) e agitada durante 2 h. O solvente orgânico é removido sob vácuo, o resíduo diluído com acetato de etilo (300 ml) e extraído com KHSO4 1 M (300 ml) . A fase orgânica é lavada com solução saturada de NaCl (200 ml). A fase orgânica separada é então seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente é removido sob vácuo. O produto é então utilizado sem purificação adicional no passo seguinte. 3. Para a solução do ácido carboxílico (27 mmol) em THF (135 ml) é adicionada lentamente com agitação a 0°C BH3 x DMS 2 M em THF (82 mmol). Depois de arrefecimento adicional durante 30 min, a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a remoção do solvente obtém-se o produto em bruto, o qual é utilizado sem purificação 71 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ adicional no passo seguinte. 4. A uma solução de terc-butiléster de ácido bromoacético (40 mmol) em tolueno (100 ml) é adicionado n-Bu4NCl (8,8 mmol). A mistura reaccional é arrefecida até 0°C e uma solução NaOH a 35 % (150 ml) é adicionada e em seguida, gota a gota, é adicionado álcool (27 mmol ) dissolvido em tolueno (50 ml) . Após agitação durante 1,5 h à temperatura ambiente, a fase orgânica é separada com água (4 x 150 ml) e extraída com solução saturada de NaCl (150 ml). A fase orgânica separada é então seca sobre Na2S04, filtrada e em seguida o solvente é removido sob vácuo. O produto em bruto é então purificado por cromatografia em coluna. 5. O éster terc-butílico (16 mmol) é agitado durante a noite à temperatura ambiente em HC1 4 M em dioxano (70 ml , 27 mmol) à RT. Após a remoção do solvente, o produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna.
Preparação do ácido 2-((1-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenilsulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)acético S23 1. A uma suspensão de cloridrato de éster metílico do ácido DL-pirrolidin-2-carboxílico (36 mmol) em CH2C12 (180 ml) é adicionado Et2N (181 mmol). A solução é arrefecida a 0°C e o cloreto de sulfonilo (40 mmol) numa solução em CH2C12 (30 ml) é adicionada lentamente, gota a gota e agitada durante 2h à RT. A fase orgânica é então extraída com HC1 1 M (250 ml), H20 (250 ml). A fase orgânica separada é seca sobre Na2S04. O solvente é então removido sob vácuo. O resíduo é depois co-evaporado com éter isopropílico e o produto sem outra preparação adicional é utilizado no passo seguinte. 2. A uma solução do éster (36 mmol) numa mistura de solventes feita de metanol/dioxano/ NaOH 4 M (15/4/1) (54 mmol de NaOH) é adicionado NaOH 4 M (108 mmol) com agitação à temperatura ambiente durante 2h. O solvente orgânico é então removido sob vácuo, o resíduo diluído com acetato de etilo (300 ml) e extraído com KHS04 1 M (300 ml). A fase orgânica é depois lavada com solução saturada de NaCl (200 ml) . A fase orgânica separada é depois seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente é removido sob vácuo. O produto é depois utilizado 72 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ sem purificação adicional no passo seguinte.
3. A uma solução dos ácidos carboxilicos (28 mmol) em THF (140 ml) é adicionada lentamente com agitação a 0°C, 2 Μ BH3 x DMS em THF (86 mmol). Depois de posterior arrefecimento durante 30 min, a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a remoção do solvente obtém-se o produto em bruto que é utilizado sem purificação adicional no passo seguinte. 4. A uma solução de éster terc-butilico de ácido bromoacético do ácido (42 mmol) em tolueno (100 ml) é adicionado n-Bu4NCl (9 mmol). A mistura reaccional é arrefecida até 0°C e é em seguida adicionada solução de NaOH a 35 % (150 ml) e depois adicionado gota a gota o álcool (28 mmol) dissolvido em tolueno (50 ml) . Após agitação durante 1,5 h à temperatura ambiente, a fase orgânica é separada, lavada com água (4x150 ml) procede-se à extracção com solução saturada de NaCl (150 ml) . A fase orgânica separada é seca sobre Na2S04, filtrada e em seguida o solvente é removido sob vácuo. O produto em bruto é depois purificado por cromatografia em coluna. 5. O éster terc-butílico (16 mmol) é agitado durante a noite à temperatura ambiente em HC1 4 M em dioxano(70 ml, 27 mmol) à RT. Após a remoção do solvente, o produto em bruto é então purificado por cromatografia em coluna.
Preparação de ácido 2-((1-(3,4-diclorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il)metoxi)acético S35
50% α
α
α 50% 4
Cl 73 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 1. Ο 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-carboxilato de etilo (25 mmol) em THF (5 ml/mole) é adicionado a 0°C gota a gota a uma suspensão de LAH (2 eq.) em THF (50 ml). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante lhe depois aquecida sob refluxo durante 4h. Após adição de uma solução aquosa saturada de Na2S04, é filtrado e o solvente orgânico é removido sob vácuo. O produto é então purificado por cromatografia em coluna (3:7 de acetato de etilo/hexano). Rendimento: 50% 2. A uma suspensão arrefecida a 0°C dos álcoois (16 mmol) em CH2C12 (5 ml/mmol) é adicionada piridina (5 eq.), DMAP (0,5 eq.) e cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonilo (1,2 eq.) dissolvido em CH2C12 (50 ml). Após agitação a 0°C durante 5h, adiciona-se CH2C12 e lava-se com solução aquosa de sulfato de cobre, água e solução saturada de NaCl. Depois de secagem sobre sulfato de sódio e após filtragem, o solvente é removido sob vácuo. O produto é então purificado por cromatografia em coluna (5:95 acetato de etilo/CH2Cl2) . Rendimento: 80% 3. A uma suspensão arrefecida a 0°C de NaH (2 eq.) em THF (300 ml) é adicionado gota a gota com agitação uma solução de sulfonamida (16 mmol) dissolvida em THF (100 ml). Após agitação durante 45 min a esta temperatura, é adicionado uma solução de éster terc-butilico de ácido bromoacético (1,5 eq.) em THF (50 ml). A mistura reaccional é aquecida durante 20h a 50°C. É então arrefecida até 0°C, é adicionada a gelo e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaCl e secos sobre Na2S04. Após filtração, o solvente é removido sob vácuo. O produto é purificado por cromatografia em coluna (1:9 de acetato de etilo/hexano). Rendimento: 50%. 4. A uma solução de éster terc-butilico (1 eq.) em CH2C12 (10 ml/mmol) é adicionado com agitação TFA (13 eq.) a uma temperatura de 0°C. Após agitação durante 3h a 0°C, o solvente é removido sob vácuo. O produto em bruto é utilizado sem tratamento adicional. 74 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Preparação de cloreto de 4-metoxi-2,6-dimetilbenzol-l-sulfonilo
A uma solução de 3,5-dimetilanisole (102,5g, 753 mmol) em CH2CI2 (1L) arrefecida a 0°C é adicionado gota a gota ácido clorossulfúrico (251 ml, 3,763 mmol) em CH2CI2 (250ml). Após 10 min a mistura reaccional é deitada sobre gelo (1L) e sujeita a extracção com CH2CI2 (1 x 250 ml). A fase orgânica é lavada com água (1L) e depois com uma solução aquosa saturada de NaCl (1L) . Após secagem sobre Na2S04 e filtrada, o solvente é removido sob vácuo. 0 produto é então purificado por cromatograf ia em coluna (sílica, heptano/ CH2C12»· 5:1).
Rendimento: 63,5 g, 36%
De acordo com estes métodos anteriormente descritos são preparados os seguintes componentes:
Elemento constitutivo Estrutura Método de síntese SI Òf oJfP círor 1 S2 ór o-X-o 1 S3 $ crr 1 S 4 ¾ ÍPT 1 S5 έ Sr* 1 75 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Elemento constitutivo Estrutura Método de síntese S6 1 S7 -ix 1 1 S8 t5x 1 S9 Cux 1.0 Cp Q 1 S10 r 1 Sll . Cua», ,65 1 S12 1 S13 9 Zr* 1 S14 grr 1 S15 i» ^mr 1 S16 <X^a. o 2 76 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Elemento constitutivo Estrutura Método de síntese S17 A 1 S18 OsftBO O Φ 1 S19 04° lb S20 °x£i° α lc S21 Ò4* i <Àj^°^YOH lc S22 ιΌ-ϊ·· 2 S23 HXÚr S24 « ^“-0 W *0° o 0 O X S25 '0"Qi° 1 CT°'v lb 77 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Elemento constitutivo Estrutura Método de síntese S26 “XXL lc S27 Vf- 3a S28 n ° ^ ò^0H 1 S29 α sy^'át° “ cr°Tw 3a S30 k Jr"y'Or0H ór ° 1 S31 çcl α 3b S32 f^Y^izO 3a S33 ômr" 3a 78 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 78 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ Elemento constitutivo Estrutura Método de síntese S34 o O X 3a S35 :xxí. ohror S18 é produzido como elemento constitutivo
OH
Ou de acordo com o Método 1.
As aminas utilizadas são disponíveis comercialmente ou são preparados respectivamente como descrito nos procedimentos abaixo apresentados, de acordo com métodos conhecidos dos especialistas e estado actual da técnica. Os seguintes elementos constitutivos de amina são usadas para as sínteses:
Preparação dos elementos constitutivos de aminas Al - A4 Método 1
1. Uma mistura de 4-bromometilbenzonitrilo (500 mg, 2,55 mmol), K2C03 (388 mg, 2,8 mmol), amina (2,8 mmol) e DMF (6 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 0,5-3 h, e depois aquecida durante 2-6 h a 80°C-90°C. A mistura reaccional é então arrefecida até à RT, é-lhe adicionada água (18 ml) e agitada durante 0,5h a 0°C-5°C. Os precipitados são 79 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ filtrados e lavados com água fria (2x10 ml) e secos sob vácuo. O resultado da filtração é então sujeito a extracção com acetato de etilo (3x15 ml) e seco sobre Na2S04. O solvente orgânico é então removido. 2. A uma suspensão agitada de LAH (4 mmol) em THF (5 ml) é adicionada gota a gota uma solução da fase 1 (1 mmol) dissolvida em THF (5 ml) sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional é então agitada a 25°C, em seguida após 16-20 h de arrefecimento com gelo, é adicionado gota a gota com uma solução aquosa saturada de Na2S04. Após filtração e lavagem do resíduo com acetato de etilo (3x10 ml), o solvente é substancialmente removido e a 0°C-5°C é sujeita à introdução de gás HC1. O precipitado é então filtrado e lavado com éter. Obtém-se como produto o cloridrato de amina, sem posterior tratamento adicional.
Preparação dos elementos constitutivos amina A6, A8 Método 2
R R 1. Uma mistura reaccional de 4-benzonitrilo (2 mmol), amina (3 mmol), K2C03 (4 mmol), Cul (0,2 mmol) e L-prolina (0,4 mmol) em DMSO (4 ml) é aquecida a 80°C-90°C com agitação durante 40 h. Depois da adição de água é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaCl e secada sobre Na2S04. Após filtração e remoção do solvente, o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (30% acetato de etilo/ CH2C12). 2. A uma suspensão de LAH (4 mmol) em THF (5 ml) com agitação é adicionada gota a gota uma solução da fase 1 (1 mmol) dissolvida em THF (5 ml) sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional é aquecida sob refluxo durante 6 h, arrefecida com uso de gelo e é-lhe adicionado gota a gota uma solução aquosa saturada de Na2S04. Após a filtração, o resíduo é lavado com uma mistura de solventes (acetato de etilo e 10% metanol, 3x10 ml) . Após a remoção do solvente 80 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ obtêm-se as aminas, as quais são depois utilizadas sem ulterior tratamento.
Preparação de 4-(aminometil)-N,N-dimetilanilina A5
1. A uma suspensão de 4-aminobenzonitrilo (0,5 g, 4,23mmol) em solução aquosa a 10% de Na2C03 (18 ml) é adicionado com agitação e gota a gota Me2S04 (1,01 ml, 10,57 mmol) a 0°C. A mistura reaccional é agitada durante lha 25°C. Em seguida é novamente adicionado Me2S04 (1,01 ml, 10,57 mmol) e uma solução aquosa de Na2C03 a 10% (18 ml). Depois da adição de água é extraida com acetato de etilo. A fase orgânica separada é então lavada com solução aquosa saturada de NaCl e secada Na3S04. Após filtração e remoção do solvente, o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (5% de acetato de etilo/hexano). 2. A uma suspensão de LAH (4 mmol) em THF (5 ml) é adicionada gota a gota com agitação uma solução da fase 1 (1 mmol) dissolvida em THF (5 ml) sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional é aquecida sob refluxo durante 6 h, arrefecida com recurso a gelo e adicionada gota a gota com uma solução aquosa saturada de Na2S04. Após a filtração, o resíduo é lavado com uma mistura de solventes (acetato de etilo e 10% de metanol, 3x10 ml) . O solvente é em grande parte removido sob vácuo, e a amina é obtida na forma de cloridrato pela passagem de gás de HC1.
Preparação de (4-morfolinofenil)metilamina A7
81 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 1. Uma mistura reaccional de ácido 4-morfolinobenzóico (0,5 g) e uma solução de HC1 em metanol (6 ml, 4%) é aquecida com agitação, durante 6 h sob refluxo. Após a remoção do solvente sob vácuo, o resíduo é tratado com água (10 ml) e neutralizado com uma solução aquosa saturada de NaHC03. A solução é extraída com acetato de etilo (3x20 ml) . A fase orgânica separada é seca sobre Na2S04. Após filtração e remoção do solvente, obtém-se o produto que é utilizado sem tratamentos adicionais nos passos seguintes. 2. Uma mistura reaccional do produto da fase 1 (4 g), NH3 (25 ml) e metanol (20 ml) é aquecida numa autoclave (pressão de 50 kg/cm2) durante 4 dias a 120 °C. Após a remoção do solvente sob vácuo o produto é purificado por cromatografia em coluna (50% acetato de etilo/hexano). 3. A uma solução de amida da fase 2 (1 g, 4,84 mmol) em THF (15 ml) são adicionados com agitação BH3 x DMS (1,86 ml, 19,4 mmol) a 0°C sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional é então aquecida sob refluxo durante 18h, arrefecida e tratada com metanol. O solvente é removido sob vácuo, o resíduo dissolvido em acetato de etilo e lavado com uma solução aquosa saturada de NaCl. Após filtração e secagem sobre Na2S04, o solvente é removido sob vácuo e o produto é utilizado sem adicionais tratamentos nos passos seguintes. 4. A uma solução da amina da fase 3 (0,67 g) dissolvida em THF (12 ml) é adicionado (Boc)20 (0, 82 ml, 3,83 mmol) e agitada durante 18h. Em seguida, o solvente é removido sob vácuo e o produto purificado por cromatografia em coluna (10% de acetato de etilo/hexano). 5. Ao produto protegido por Boc a partir da fase 4 (280 mg) é adicionada uma solução de HC1 gasoso em acetato de etilo (4%) e é tudo agitado à RT durante 2h. O solvente é então removido sob vácuo e o resíduo recolhido em pequena quantidade de acetato de etilo. Após filtração e secagem sob vácuo, obtém-se o produto como o cloridrato de amina.
Preparação de N,N-dimetil-4-(2-(metilamina)etil)ciclo-hexanamina A9 e
AIO N-metil-2-(4-(pirrolidin-l-il)ciclo-hexilo)etilamina 82 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
1. A uma suspensão arrefecida a 0°C de NaH (10 mmol) em THF (50 ml) adiciona-se lentamente uma solução de fosfonoacetato de trietilo (11 mmol) em THF (50 ml) e deixa-se a mistura reaccional durante 30 min com agitação. De seguida adiciona-se gota a gota a 0°C o 1, 4-dioxa-espiro [4,5] decan-8-ona (10 mmol) em THF (50 ml) e agita-se durante 16h. Depois da adição de gelo e uma solução aquosa saturada de NaCl, a fase aquosa é lavada com acetato de etilo e a fase orgânica com água e solução aquosa saturada de NaCl. As fases orgânicas combinadas são então secas sobre Na2S04 e o solvente é removido sob vácuo após filtração. O produto é depois purificado por cromatografia em coluna (20% de acetato de etilo/hexano). Rendimento: 90% 2. Uma solução do éster (10 mmol) em MeOH (30 ml) sob árgon é tratada com 10% Pd/C (50%) e é hidrogenada com hidrogénio durante 16h. Após filtração através de Celite o resíduo é lavado com MeOH e o solvente das fases orgânicas combinadas é reduzida sob pressão. O produto é utilizado sem adicionais tratamentos nos passos seguintes. 3. A uma suspensão de LAH (10 mmol) em THF (3 0 ml), arrefecida a 0°C, é adicionada lentamente uma solução de acetato de (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)etilo (10 mmol) em THF (50 ml) ao longo de um período de 30 min. Depois de se completar a reacção do éster, a solução é arrefecida até 0°C, tratada com uma solução aquosa saturada de Na2S04 e filtrada através de Celite. 0 solvente é removido sob vácuo e o 83 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ produto é utilizado sem tratamento adicional no passo seguinte. 4. A uma solução do álcool (10 mmol) em CH2CI2 (50 ml) é adicionado gota a gota a 0°C sob atmosfera de azoto cloreto de metanossulfonilo (11 mmol). A mistura reaccional é ainda agitada durante 2h e em seguida diluída com CH2CI2. Após extracção com uma solução aquosa saturada de NaCl é secada sobre Na2S04. Após filtração e remoção do solvente obtém-se o produto em bruto com um rendimento de 80%. 5. A uma solução do Ms protegido em álcool (5 mmol) em THF (5 ml) é adicionada uma solução 2 M de metilamina em CH2CI2 (10 ml) e a solução de reacção é aquecida durante 16h a 100°C. Após a remoção do solvente sob vácuo o produto em bruto é utilizado sem outros tratamentos adicionais no passo seguinte. Rendimento de produto em bruto: 90%. 6. Ao [2-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-etilo]-metilamina (10 mmol) é adicionado a 0°C o HC1 6N (20 ml) e agitada durante 16h a 25°C. A solução aquosa é extraída com acetato de etilo e em seguida ajustado com NaOH 6N até pH 14. A fase aquosa é extraída com CH2CI2 e a fase orgânica é lavada com água e solução aquosa saturada de NaCl. A fase orgânica é seca sobre Na2S04 e o solvente é removido após filtração. 0 produto em bruto é utilizado sem tratamento adicional no passo seguinte. Rendimento do produto em bruto: 80%. 7. A uma solução de 4-(2-metilamino-etil)-ciclo-hexanona (15 mmol) em CH2C12 (45 ml) é adicionada diisopropilamina (37,5 mmol) e dicarbonato de di-terc-arilbutilo (22,5 mmol) a 0°C. A mistura reaccional é agitada a 25°C durante 16h. Após a adição de CH2CI2 é extraída com água e solução aquosa saturada de NaCl. A fase orgânica separada é seca sobre Na2S04. Após filtração, o solvente é removido sob vácuo e o produto é purificado por cromatografia em coluna (5% de metanol/CH2Cl2) . Rendimento: 70%. 8. A uma solução da cetona (1 eq.) em metanol (10 ml/mmol) é adicionada a amina correspondente (1,5 eq.), cianoboro- hidreto de sódio (2 eq.) e ácido acético (2 eq.). A mistura reaccional é agitada durante 16h a 25°C. Em seguida, são 84 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ adicionados gelo e o solvente é removido sob vácuo. Após adição de acetato de etilo, promove-se a extracção, primeiro com uma solução de aquosa saturada de Na2CC>3 e depois com uma solução aquosa saturada de NaCl. A fase orgânica separada é seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente removido sob vácuo. 0 produto é depois purificado por cromatografia em coluna (3% metanol/CH2Cl2) . 9. 0 produto precursor com base protegido por Boc, é tratado então a 0°C com uma solução de TFA a 20% em CH2CI2 (5 ml/mmol) e a mistura reaccional é agitada durante 3h. O solvente é removido sob vácuo e a amina obtida como sal de TFA é utilizado nas sínteses subsequentes.
Elementos constitutivos de amina:
Elemento constitutivo Estrutura Método de síntese Al "XcO 1 A2 -XcO' 1 A3 -XcO 1 A4 z z- / 1 A5 1 A6 -Xo 2 A7 •xq 0· A8 “Xq 2 A9 85 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Elemento constitutivo Estrutura Método de síntese A10 H
Preparação dos compostos exemplificativos através formação de amida na síntese paralela:
Método de síntese paralela Nr. 1 A cerca de 105 pmol de solução de CDI (0,105 M em CH2CI2) , é adicionada 1 ml de solução de ácido (0,05 M em CH2CI2, 2 ml) e agita-se durante 1 h à RT. Em seguida à RT, 100 pmol da solução de amina (0,1 M em CH2CI2) é adicionada e agitada à temperatura ambiente durante mais 12 h. Então é adicionada à mistura reaccional 3 ml de água, é agitada durante 15 min e separada a fase orgânica. Depois de destilar o solvente, os produtos em bruto são analisados através de LC-MS e purificados por meio de HPLC. Método de síntese paralela Nr. 2 À temperatura ambiente são adicionados a uma solução de ácido 100 pmol (0,05 M em CH2CI2, 2 ml) uma solução de 105 pmol de CDI (0,105 M em CH2CI2, 1 ml). Após 1 h de agitação à RT, são adicionadas à solução reaccional, com uma pipeta 100 pmol da amina correspondente (0,1 M em CH2CI2) . A solução de reacção é agitada à RT durante 16 h. Em seguida, 3 ml de água são adicionados e misturado por 30 min. com recurso a formação de vórtice. Tudo é filtrado e o agitador bem como o vaso, enxaguado com 1,5 ml de CH2CI2. A fase aquosa é removida e descartada. A fase orgânica é misturada com 3 ml de H20 e 0,5 ml de CH2CI2, agitada e completamente misturada durante 15 min. com formação de vórtice. Após centrifugação, a fase aquosa é separada e 86 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ descartada. A fase orgânica é de forma análoga extraída uma segunda vez com 3 ml de solução saturada de NaCl. Em seguida a fase orgânica é então removida, colocada num tubo de ensaio e secada sobre um cartuxo de MgS04. Depois de destilar o solvente, os produtos em bruto são analisados por LC-MS e purificados por HPLC. Método de síntese paralela Nr. 3 0 ácido (50 mg, 1 eq.) é misturado e feito reagir com a amina (50-70mg, 1,2 eq.) em CH2CI2 (3 ml/mmol), utilizando os reagentes de acoplamento EDCI (1,5 eq.), HOBt (1 eq.) e DIPEA (2 eq.). Após a remoção do solvente, os produtos são purificados por cromatografia em coluna. Método de síntese paralela Nr. 4 O ácido (50 mg, 1 eq.) em CH2C12 (3 ml/mmol) é sujeito a agitação com EDCI (1,5 eq. ) , HOBt (1 eq.) e DIPEA (1,5 eq.) durante 15 min a 25°C. A uma solução do sal de amina-TFA (1,2 eq.) em CH2CI2 (1 ml/mmol) é adicionada DIPEA (4 eq.) a 0°C e esta mistura é adicionada à solução do ácido. A mistura reaccional é agitada durante 16h a 25°C e, em seguida, diluída com CH2C12. A fase orgânica separada é então extraída com uma solução aquosa de NH4C1, de Na2C03 e de NaCl e depois secada sobre Na2S04. Após filtração e remoção do solvente, os produtos são purificados por cromatografia em coluna.
Os seguintes compostos são preparados por um destes métodos para a síntese em paralelo. (* = Exemplo de comparação)
Exemplo Método Massa Exemplo Método Massa 1* 1 543,28 353 2 529,3 2* 1 557,29 354 2 545,1 3* 1 558,29 355 2 539,1 4* 1 601,13 356 2 579 5 2 568,31 357 2 593,1 6 1 535,25 358 2 603 7* 1 572,30 359 2 559,1 9 2 579,17 360 2 539,1 87 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo Método Massa Exemplo Método Massa 10* 1 587,12 361* 2 531,3 11* 1 517,28 362 2 543,3 12* 1 541,30 363 2 467,3 13* 1 602,13 364* 2 543,3 14* 1 543,28 365* 2 529,3 15* 1 616,14 3 6 6 * 2 478,2 16* 2 601,16 367* 2 545,3 17 1 565,16 368* 2 573,3 18* 1 544,27 369 2 516,2 19* 1 491,28 370* 2 497,2 20 1 559,20 371* 2 500,2 21* 1 545,26 372* 2 448,2 22 2 546,25 373 2 543,3 23 2 499,25 374 2 507,3 24* 1 559,27 375 2 467,3 25 2 556,31 376 2 618,2 26 1 517,16 377* 2 531,3 27 2 505,30 378 2 583,2 28 1 546,18 379* 2 455,3 29* 1 588.11 380* 2 497,3 30* 1 603,11 381 2 597,2 31 2 527,28 382 2 607,2 32* 1 546,18 383 2 571,3 33* 2 590,29 384 2 583,2 34* 1 549,27 385 2 543,3 35* 1 503,25 386 2 559,3 36 1 545,19 387 2 547,3 7* 1 561,10 388 2 529,3 38 1 565,16 389 2 545,1 39 1 583,13 390 2 545,1 40* 1 558,29 391* 2 533,1 41* 2 589,30 392* 2 601,1 42 1 580,20 393 2 497,1 43* 1 626,25 394* 2 505 44* 1 559,12 395* 2 532,2 88 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo Método Massa Exemplo Método Massa 45* 1 602,13 396* 2 532,2 46 1 507,14 397 2 568,3 47* 1 565,26 398 2 543,3 48* 2 600,37 399 2 521,3 49* 1 589,10 400 2 571,3 50* 2 577,26 401* 2 572,3 51 1 579,17 402 2 598,2 52 1 521,29 403 2 553,2 53 1 555,14 404 2 593,1 54 1 531,17 405 2 607,1 55* 1 545,28 406 2 617,1 56 1 525,13 407 2 573,1 57* 1 538,15 408 2 553,2 58 2 534,25 409 2 515,3 59 1 543,12 410* 2 492,2 60* 1 529,26 411* 2 586,3 61* 1 551,25 412* 2 524,3 62 1 532,17 413* 2 495,3 63 1 563,28 414* 2 543,3 64 1 513,27 415* 2 557,3 65 2 581,15 416* 2 478,2 66 1 459,22 417* 2 604,3 67 2 575,28 418* 2 543,3 68 1 545,19 419* 2 543,3 69 1 569,29 420* 2 526,2 70* 1 567,17 421* 2 557,3 71* 1 573,10 422* 2 563,3 72 1 548,18 423* 2 549,2 73* 1 647,09 424* 2 531,3 74* 1 587,12 425* 2 476,2 75* 2 590,29 426* 2 478,2 76* 1 527,28 427* 2 526,2 77 2 529,26 428* 2. 543,3 78* 1 601,18 429* 2 529,3 79 1 601,16 430* 2 543.3 89 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo Método Massa Exemplo Método Massa 80* 1 542,29 431* 2 544,3 81* 2 587,14 432* 2 658,3 82 1 579,17 433* 2 558,3 83* 2 575,28 434* 2 558,3 84 1 555,14 435* 2 545,3 85 1 534,18 436* 2 531,2 86 1 543,12 497* 2 545,3 87* 1 510,23 438* 2 531,2 88* 1 520,17 439* 2 545,3 89 1 511,11 440* 2 591,1 90 2 535,30 441* 2 593,3 91 2 529,26 442 2 543,1 194* 4 563,3 443 2 517,2 209* 4 537,3 444 2 533,2 213* 4 595,2 445 2 515,3 216* 4 621,2 446* 2 572,3 218* 2 553,2 447 2 501,2 219 1 515,3 448 2 515,3 220 1 598,2 449 2 515,3 221 1 538,3 450* 2 543,3 222 2 552,3 451 2 555,1 223 2 589,3 452 2 506,2 224 2 603,1 453 2 525,1 225 2 505,3 454 2 557,1 226 2 499,3 455 2 539,1 227 2 529,3 456 2 525,1 228 2 541,3 457 2 553,2 229 2 527,3 458 2 539,1 230 2 528,3 459* 2 511,1 231 2 520,3 460 2 515,3 232 2 534,3 461 2 501,2 233 2 594,2 462 2 559,2 234 2 596,3 463* 2 537,2 235 2 513,3 464* 2 537,2 236 2 501,2 465 2 569,2 90 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo Método Massa Exemplo Método Massa 237 2 501,2 466* 2 475,2 238 2 501,2 467 2 453,2 239* 2 489,2 468 2 570,2 240 2 535,3 469 2 604,2 241* 2 557.3 470* 2 589,3 242 2 453,2 471* 2 528,3 243* 2 513,2 472* 2 574,2 244* 2 511,2 473* 2 543.3 245 2 543,3 474 2 553,3 246 2 529,3 475 2 557,3 247 2 501,2 476 2 453,2 248* 2 496,3 477* 2 528,3 249* 2 627,3 478 2 531,1 250* 2 483,3 479 2 577,3 251* 2 593,2 480 2 639,1 252* 2 573,3 481 2 593,1 253 2 619, 1 482 2 499,1 254 2 610,2 483 2 477,1 255* 2 627,2 484 2 594,1 256* 2 604, 1 485 2 528,1 257* 2 463,2 486* 2 547, 1 258* 2 498,2 487 2 577,1 259* 2 440,2 488* 2 552,2 260* 2 522,3 489* 2 541,2 261* 2 516,3 490 2 529,3 262* 2 542,3 491 2 531,2 263* 2 571,3 492 2 521,3 264* 2 521,2 493* 2 550,2 265* 2 589,1 494* 2 485,2 266 1 547,2 495* 2 570,2 267* 2 522,3 486* 2 596,2 268 2 535,3 497 2. 511,1 269 2 546,3 498 2 555,1 270* 2 552,3 499 2 545,2 271 2 487,2 500* 2 544,3 91 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo Método Massa Exemplo Método Massa 272 2 487,2 501* 2 485,2 273 2 487,2 502* 2 562,2 274 2 502,2 503 2 561,3 275 2 598,3 504* 2 486,2 276 2 611.3 505* 2 529,3 277 2 605,3 506 2 502,1 278 2 546,2 507* 2 551,3 279 2 559,2 508* 2 551,3 280 2 570,2 509 2 583,2 281 2 576,2 510* 2 489,2 282 2 511,1 511 2 549,2 283 2 526,1 512 2 543,3 284 2 553,2 513 2 541,2 285 2 532,2 514 2 584,2 286 2 545,2 515* 2 587,1 287 2 556.2 516* 2 519,2 288* 2 545,3 517* 2 453,2 289 2 533,2 518* 2 493,3 290 2 545,3 519* 2 509,3 291 2 481,3 520* 2 507,3 292 2 568,3 521* 2 572,3 293* 1 539,1 522* 2 481,3 294* 2 613,3 523* 2 481,3 295* 2 497,1 524 2 536,3 296* 2 537, 1 525* 2 526,2 297* 2 553,1 526 2 572,2 298* 2 551,1 527* 2 536,1 299* 2 529,3 528 2 553,2 300* 2 543,3 529 2 553,2 301* 2 530,3 530* 2 555,2 302* 2 544,3 531 2 541,2 303* 2 529,3 532* 2 495,3 304* 2 559,3 533 2 549,3 305 2 502,2 534 2 551,3 306 2 531,2 535* 2 450,2 92 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo Método Massa Exemplo Método Massa 307 2 519,2 536* 2 512,2 308 2 531,2 537* 2 546,2 309 2 503,2 538* 2 572,2 310 2 529,3 539* 2 518,2 311 2 549,2 540* 2 542,2 312 2 527,2 541* 2 542,2 313* 2 553,2 542* 2 530,2 314* 2 567,2 543* 2 542,2 315* 2 553,2 544* 2 526,2 316 2 526,1 545* 2 512,2 317 2 555.1 546* 2 497,2 318 2 543,1 547* 2 555,3 319 2 555, 1 548* 2 556,3 320 2 553,2 549* 2 569,2 321 2 573,1 550 2 593,1 322* 2 539,1 551 2 594 323* 2 553,2 552 2 493,1 324* 2 541,1 553 2 582,1 325 2 541,1 554 2 616,1 326 2 539,1 555* 1 530,3 327* 2 587, 1 556* 1 545.2 328 2 575, 1 557* 1 572,3 329 2 573.1 558 1 531,2 330 2 566,1 559 2 560,3 331 2 579,2 560 2 588,3 332 2 590,1 561* 2 540,3 333 2 586,2 562 2 598,3 334* 2 613,1 563 2 612,3 335 2 546,1 564 2 534,2 336 2 531,2 565 2 546,2 337* 2 517,2 566 2 520.2 338 2 511,1 567 2 532,2 339 2 497,1 568 2 533,2 340 2 573,3 569* 2 588,2 341 2 566,4 570 2 600,2 93 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo Método Massa Exemplo Método Massa 342* 2 583,3 571 2 546,3 343* 2 467,3 572 2 534,3 344* 2 497,3 573 2 548,3 345* 2 461,2 574* 2 621,1 346 2 535,2 575* 3 533,1 347 2 529,3 576* 3 489,2 348 2 569,2 577* 3 503,3 349 2 583,2 578* 3 547,1 350 2 593,2 579* 3 531,2 351 2 557, 3 580* 3 575,1 352 2 549,2 581* 3 589,1
Exemplo 8: 2-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-1-[4-(l-metil-piperidin-4-il)piperazin-1-il]etanona
Uma solução de ácido 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenilsulfonil )piperidin-2-il)metoxi)acético (250 mg, 0,673 mmol) em diclorometano (15 ml) é tratada com N,N'~carbonil-diimidazole (114 mg, 0,706 mmol) e agitada durante lh à temperatura ambiente. Posteriormente é adicionada uma solução de 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (123 mg , 0,673 mmol) em diclorometano (5 ml) e a mistura reaccional é agitada durante 15h à temperatura ambiente. A mistura reaccional é então extraida com água (20 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (20 ml) e a fase orgânica seca com sulfato de magnésio e concentrada in vácuo. O produto em bruto é depois purificado por cromatografia flash com diclorometano/metanol (97:3 - 90:10) .
Rendimento: 296 mg (82 %), resina castanha 1H-RMN (600MHz, DMSO-d6): 1,27 (1H); 1,42 (1H); 1,55 (4H); 1,69 (2 H) ; 1,79 (1 H) ; 1,89 (2H); 2,18 (3H); 2,40 (4H); 2,53 (6 H); 2,83 (2H), 2,95 (1H); 3,26 (4H); 3,38 (3H); 3,50 (1H); 3,66 (1H), 3,80 (4H); 4,05 (2H); 6,79 (2H). 94 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Preparação dos cloridratos:
Exemplo 97: dicloridrato de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-il)etanona
Uma solução de ácido 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil-sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)acético (600mg, 1,615 mmol) em diclorometano (15 ml ) é tratada com N,N'~carbonil-diimidazole (272 mg, 1,696 mmol) e agitada durante lh à temperatura ambiente. Posteriormente, uma solução de 1-(1- metilpiperidin-4-il)piperazina (293 mg, 1,615 mmol) em diclorometano (5 ml) é adicionada e a mistura reaccional é agitada durante 15 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional é então tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e em seguida a fase aquosa é extraída com diclorometano (2x20 ml). As fases orgânicas combinadas são então extraídas com solução de cloreto de sódio saturado (20 ml), secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto em bruto é depois purificado por cromatografia flash com diclorometano/metanol (5:1). O produto 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il) etanona (590 mg, 1,105 mmol) é então dissolvido em metiletilcetona/etanol (1:1) (20 ml) [mais algumas gotas de acetona] e lentamente tratado com clorotrimetilsilano (168μ1, 1,326 mmol). Subsequentemente é adicionado éter dietílico (20 ml) e a mistura agitada a 0°C durante lh. O precipitado resultante é filtrado, seco sob exclusão de ar, e lavado com éter dietílico.
Rendimento: 430 mg (44 %), sólido branco. HPLGMS, m/z 53 7,2 (MH+)
Exemplo 92: cloridrato de 3-((4-(2-((1-(4-metoxi-2,6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)acetil)piperazin-l-il) metil) benzonitrilo
σ o· H—Cl 95 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Uma solução de ácido 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil- sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)acético (150 mg, 0,404 mmol) em diclorometano (4 ml) é tratada com N,N'~carbonilo- diimidazole (68 mg, 0,424 mmol) e agitada durante lh à temperatura ambiente. Posteriormente, uma solução de 3- (piperazin-l-ilmetil)-benzonitrilo (81 mg, 0,404 mmol) em diclorometano (1 ml) é adicionado e a mistura reaccional é agitada durante 15h à temperatura ambiente. A mistura reaccional é então tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e em seguida a fase aquosa é extraída com diclorometano (2x10 ml). As fases orgânicas combinadas são então extraídas com solução de cloreto de sódio saturado (10 ml), secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto em bruto é depois purificado por cromatografia flash com acetato de etilo/hexano (20:1). O produto 3-((4-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperazin-l-il)metil)-benzonitrilo (100 mg, 0,180 mmol) é então dissolvido em metiletilcetona (3 ml) e tratado lentamente com clorotrimetilsilano (27 μΐ, 0,216 mmol). Subsequentemente é adicionado éter dietílico (10 ml) e a mistura agitada a 0°C durante lh. O precipitado resultante é filtrado, seco sob exclusão de ar, e lavado com éter dietílico.
Rendimento: 100 mg (42%), sólido branco 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6): 1,2 4 (1H); 1,54 (4H); 1,79 (1H); 2,53 (6 H); 2,79 (3H); 2,94 (2H); 3,10 (1H); 3,28 (3H); 3,36 (5 H); 3,55 (1 H); 3,69 (1H); 3,85 (1H); 4,12 (2H); 4,39 (2H); 6,79 (2H); 7,69 (1H); 7,95 (2H); 8,10 (1H); 11,65 (1 H) .
Exemplo 93: cloridrato de 3-((4-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperazin-l-il) metil) benzonitrilo
N A uma solução de ácido 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil)pirrolidin-2-il)metoxi)acético (150 mg, 0,420 mmol) em diclorometano (7 ml) vem adicionado N,N'~carbonil-diimidazole (71 mg, 0,441 mmol) e é agitada durante lh à temperatura ambiente. Posteriormente, uma solução de 96 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 3-(piperazin-1-il-metil)benzonitrilo (84 mg, 0,420 mmol) em diclorometano (3 ml) é adicionada toda a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 15h. A mistura reaccional é então tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e em seguida a fase aquosa é extraida com diclorometano (2x10 ml). As fases orgânicas combinadas são extraídas com uma solução de cloreto de sódio saturado (10 ml), seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. 0 produto em bruto é purificado por cromatografia flash com uma solução de acetato de etilo/hexano/acetato de amónia (25% aq) (100:10:1). O produto 3-((4-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperazin-l-il)metil)benzonitrilo (190 mg, 0,351 mmol) é então dissolvido em acetona/éter dietílico (1:1, 8 ml) e é- lhe lentamente adicionado clorotrimetilsilano (89 μΐ, 0,702 mmol). Subsequentemente é adicionado éter dietílico (10 ml) e a mistura é agitada a 0°C durante lh. O precipitado resultante é filtrado, seco sob exclusão de ar, e lavado com éter dietílico.
Rendimento: 200 mg (83%), sólido branco HPLC-MS, m/z 541,2 (MH+) .
Exemplo 94: 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona
CX°JL -ck0 1.0 J0c5 9^0 A uma solução de ácido 2-((1-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)acético (150 mg, 0,404 mmol) em diclorometano (4 ml) é adicionado N,N'~ carbonildiimidazole e é agitada lh à temperatura ambiente (68 mg, 0,424 mmol). De seguida é adicionada uma solução 4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)piperidina (73 mg, 0,404 mmol) em diclorometano (1 ml) e a mistura reaccional é agitada durante 15h à temperatura ambiente. A mistura reaccional é então tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e em seguida a fase aquosa é extraída com diclorometano (2x10 ml). As fases orgânicas combinadas são extraídas com 97 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ uma solução de cloreto de sódio saturado (10 ml), secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia flash com acetato de etilo/metanol/solução de amoníaco a 25% (aq) (400:100:5). O produto 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-1-il)etanona (160 mg, 0,299 mmol) é então dissolvido em metiletilcetona (3 ml) e é-lhe lentamente adicionado trimetilclorossilano (75 μΐ, 0,358 mmol). Subsequentemente é adicionado com éter dietílico (10 ml) e a mistura é agitada a 0°C durante 1 h. O precipitado resultante é filtrado, seco sob exclusão de ar e lavado com éter dietílico.
Rendimento: 100 mg (43%), sólido branco 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,25 (1H); 1,60 (10H); 1,84 (4H); 1,97 (2 H); 2,53 (6H); 2,92 (5H); 3,11 (2H); 3,30 (2H); 3,50 (1 H) ; 3,66 (3H) ; 3,80 (5H); 4,03 (2H); 4,29 (1 H) ; 6,80 (2 H); 10,69 (1 H) .
Exemplo 95 : 2- ((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)- pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona <X»Jn çk° <
XX to '0
O A uma solução de ácido 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil )pirrolidin-2-il)metoxi)acético (150 mg, 0,420 mmol) em diclorometano (7 ml) é adicionado N,N'~carbonilo-diimidazole (71 mg, 0,441 mmol) e é agitada durante lh à temperatura ambiente. De seguida é-lhe adicionada uma solução de 4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)piperidina (76 mg, 0,420 mmol) em diclorometano (3 ml) e a mistura reaccional é agitada durante 15h à temperatura ambiente. A mistura da reacção é então tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e em seguida a fase aquosa é extraída com diclorometano (2x10 ml). As fases orgânicas combinadas são extraídas com solução de cloreto de sódio saturado (10 ml), secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto em bruto é então purificado por cromatografia flash com acetato de etilo/metanol/solução de amoníaco a 25% (aq) (400:100:5). 98 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Rendimento: 190 mg (87%), óleo incolor HPLC-MS, m/z 522,3 (MH+) .
Exemplo 96: cloridrato de 1-(3,4-di-hidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona
A uma solução de ácido 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)acético (150 mg, 0,404 mmol) em diclorometano (4 ml) é-lhe adicionada N,N'~ carbonildiimidazole (68 mg, 0,424 mmol) e é agitada durante lh à temperatura ambiente. Posteriormente é adicionada uma solução de 1,2,3,4-tetra-hidro-2,6-naftiridina (54 mg, 0,404 mmol) em diclorometano (1 ml) e a mistura reaccional é agitada durante 15h à temperatura ambiente. A mistura reaccional é então tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e em seguida a fase aquosa é extraída com diclorometano (2x10 ml). As fases orgânicas combinadas são extraídas com uma solução de cloreto de sódio saturado (10 ml), secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia flash com acetato de etilo/metanol (20:1). O produto 1-(3,4-di-hidro-2,6-naftiridin-2(lH)-il)-2-((l-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona (197 mg, 0,404 mmol) é então dissolvido em metiletilcetona (5 ml) e adicionado lentamente com clorotrimetilsilano (61 μΐ, 0,516 mmol). Subsequentemente é adicionado éter dietílico (10 ml) e a mistura é agitada a 0°C durante 1 h. O precipitado resultante é filtrado, seco sob exclusão de ar, e lavado com éter dietílico.
Rendimento: 135 mg (64%), sólido branco 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,25 (1H); 1,55 (4H); 1,80 (1H); 2,52 (6 H); 2,96 (3H); 3,27 (2H); 3,58 (2H); 3,72 (2H); 3,77 (3H); 3,84 (1H) 4,20 (2H); 4,85 (2H), 6,77 (2H); 7,85 (1H); 8,69 (1H), 8,79 (1 H); (OH coberto). 99 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Reacção de ácido 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi)acético (elemento constitutivo ácido
Os exemplos de compostos indicados no quadro seguinte são preparados a partir do elemento constitutivo ácido S27 por reacção com as aminas correspondentes (R5R6NH) seguindo de perto os métodos de preparação descritos nos exemplos 8 e 92-96. As aminas utilizadas são comercialmente disponíveis, os métodos conhecidos, podem ser preparados ou sintetizados de acordo com métodos conhecidos de especialistas ao estado actual da técnica ou sintetizados de acordo com os métodos descritos. Em vez do solvente diclorometano, pode ser utilizado nas sínteses dos seguintes compostos exemplificativos, o solvente N,N-dimetilformamida, exemplos: 113, 143 e 146. Para a síntese dos compostos exemplificativos em que são utilizadas aminas, as quais não existiam como bases livres, mas na forma do cloridrato correspondente (xHCl), deve ser adicionada à reacção uma quantidade adequada de trietilamina (eq. Et3N=xHCl). Para o exemplo Nr 99 efectua-se a formação do cloridrato de forma análoga ao procedimento descrito para o exemplo Nr. 97. Os exemplos Nr. 106 e 112 são transferidos de acordo com os seguintes métodos gerais nos cloridratos correspondentes (xHCl): As bases livres são, cada uma delas dissolvida em uma pequena quantidade de metiletilcetona e adicionadas com uma solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (4,5 eq) . Opcionalmente, a mistura é arrefecida até 0°C e/ou é-lhe adicionado éter dietílico, antes de o cloridrato (xHCl) ser filtrado.
Exemplo Nr. Amina (R5R6NH) Rendimento (%) MS, m/z (MH+) 98 Tricloridrato de 2-(piperidin-4-il)octa-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazina 94 577, 3 99 Tricloridrato de 2-(piperidin-4-il)octa-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazina 30 577, 3 100 Tricloridrato de 2-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,8-naftiridina 82 571,3 100 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo Nr. Amina (R5R6NH) Rendimento (%) MS, m/z (MH+) 1011 Carboxilato de terc-butilpiperazina 89 540,3 103 5-(piperidin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazole 89 584,3 106 1-((l-metilpiperidin-4-il)metil)-piperazina 87 551,3 112 1-Meti1-4-(piperidin-4-il)piperazina 69 537, 3 113 4-(piperazin-l-il)tieno[3,2-d]pirimidina 78 574, 2 143* Dicloridrato2 de 2-(1-(piridin-4-il)-piperidin-4-il)etanamina 55 559,2 146 Cloridrato de (4-metilpiperazin-l-il)(piperidin-4-il)-metanona(xHCl) 66 565, 2 147 1-(piridin-4-il)piperazina 62 517, 2 165 Cloridrato de 3-(piperidin-4-iloxi)piridina 23 532,2 168 Dicloridrato de 7-(piperazin-l-il)-4-(pirrolidin-l-il)quinazolina (C) 63 637, 3 188 4-(piperidin-4-ilmetoxi)-piridina 82 546,3 (* = Exemplo Comparativo) 1 Este composto é também obtido com um rendimento inferior a 80% por reacção na presença de EDCI/HOBt em diclorometano. 2 A amina pode ser preparada de forma análoga à síntese descrita no documento WO 2006/071775.
Preparação das aminas tricloridrato de 2-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-2, 6-naftiridina (utilizado na síntese do composto do Exemplo 100)
3HCI (i) A uma solução de 3-bromo-4-piridinacarboxaldeído (14,16 g, 76,1 mmol) em tetra-hidrofurano seco (140ml) sob atmosfera de azoto são adicionados sucessivamente, Pd(PPh3)2Cl2 (l,07g, 101 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 1,52 mmol), trimetilsililacetileno (18,9ml, 133 mmol), 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) (17,lg, 152 mmol) e iodeto de cobre(I) (145mg, 0,76 mmol). A mistura reaccional é agitada durante 1 hora, filtrada em Celite, lavada com tetra-hidrofurano e concentrada. O resíduo é então purificado por cromatografia em coluna (heptano/acetato de etilo, 9 :1—»9 : 2) . Rendimento: 14,62 g (94%) (ii) Uma solução de 3-((trimetilsilil)etinilo) isonicotinaldeído (13,22 g, 65,0 mmol) em etanol (300 ml) sob atmosfera de azoto é submetida ao mesmo tempo, durante 7,5h à adição contínua de amónia mantendo-se em situação de refluxo. De seguida a mistura é concentrada e o resíduo é dissolvido em acetato de etilo e filtrado através de sílica gel. O produto em bruto é então dissolvido em hexano a quente e por duas vezes decantada. O filtrado é então concentrado e cristalizado a partir de hexano/éter di-isopropílico. Rendimento: 3,29 g (39%) (iii) A uma suspensão de óxido de cálcio (758 mg, 13,5 mmol) e 2,6-naftiridina (1,60 g, 12,3 mmol) em 2-metoxietanol (15 ml) é adicionado sob atmosfera de azoto (IV), óxido de platina (223 mg, 0,984 mmol). A mistura reaccional é então agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogénio e depois filtrada através de Celite, lavada com etanol, concentrada sob vácuo e co-evaporada com diclorometano. O resíduo é recolhido em acetato de etilo, filtrado através de um micro-filtro, lavado com acetato de etilo e novamente concentrado. O resíduo é combinado com um segundo lote, o qual é preparado de maneira semelhante (a partir de l,66g (12,8 mmol) de 2,6-naftiridina) e depois co-evaporado com tolueno (2x) e diclorometano (2x) . Em seguida o produto em bruto é seco sob vácuo durante a noite. A purificação é realizada por cromatografia em coluna (heptano/diclorometano/ solução de amoníaco a 7 M em metanol, 10:30:2) . A mistura é depois co-evaporado com diclorometano.
Rendimento: 2,83 g (84%) (iv) 0 1,2,3,4-tetra-hidro-2,6-naftiridina (l,16g, 8,65mmol) e carboxilato de terc-butil-4-oxopiperidin-l (1,72 g, 8,65mmol) são dissolvidos em 1,2-dicloroetano (20,5 ml). A esta solução é adicionado à temperatura ambiente 102 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,56 g, 12,10 iranol) e ácido acético (0,49 ml, 8,65 mmol). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e por fim tratada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado (20 ml) e agitada durante 30 min. A fase aquosa é depois extraída com éter dietílico (2x30 ml) e a fase orgânica é novamente lavada com solução saturada de cloreto de sódio (20 ml) . A fase orgânica é seca (MgSCU) e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é purificado depois por cromatografia em coluna (sílica gel) com acetato de etilo/hexano/metanol/ solução aquosa de amoníaco a 25% (100:10:10:1).
Rendimento: 2,26 g (82%) (v) A uma solução de carboxilato de terc-butilo 4-(3,4-di-hidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il)-piperidina (2,26g, 7,12mmol) em metanol (10 ml) é adicionada à temperatura ambiente, ácido clorídrico (28,48 ml, 35,60 mmol, solução 1,25 M em metanol). A mistura reaccional é então submetida a refluxo durante 30 min. O solvente é removido sob vácuo e o resíduo é dissolvido numa pequena quantidade de etanol e tratada com éter dietílico. Em seguida, arrefece-se num banho de gelo durante 30 min e o sólido resultante é filtrado e seco.
Rendimento: 2,09 g (90%) tricloridrato de 2-(piperidin-4-il)octa-hidro-lH-pirido-[1,2-a]pirazina (usado na síntese dos Exemplos 98 e 99) A amina é preparada de forma análoga ao Tricloridrato de 2-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,6-naftiridina a partir de octa-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazina e terc-butil-4-oxopiperidin-l-carboxilato de etilo (fases iv e v). (4-metilpiperazin-l-il)(piperidin-4-il)metanona (usado na síntese do composto do Exemplo 146)
o 0
o 103 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ (i) A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonilo)piperidin- 4-carboxílico (5,0g, 21,82 mmol) em N,N-dimetilformamida (76,3 ml) é adicionado 1-metilpiperazina (2,20 ml , 19,84 mmol) e 4-metilmofolina (4,37 ml, 39,68 mmol). A mistura é em seguida tratada com hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (11,44 g, 25,79 mmol) e agitada durante 15h à temperatura ambiente. É então concentrada sob vácuo. O resíduo é depois recolhido em acetato de etilo (100 ml) e bicarbonato de sódio saturado (100 ml) e a fase aquosa extraída com acetato de etilo (2x30 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de cloreto de sódio saturado (30 ml), secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) com acetato de etilo/metanol/solução aquosa de amoníaco a 25% (40:10:0,5). Rendimento: 5,61 g (83%) (ii) A uma solução de carboxilato de terc-butilo 4—(4— metilpiperazin-l-carbonil)-piperidin-1 (4,81 g, 15,46 mmol) é adicionado à temperatura ambiente ácido clorídrico (49,46ml, 61,83 mmol, solução 1,25 M em metanol) e a mistura reaccional submetida a refluxo durante lh. O solvente é removido sob vácuo e o resíduo é dissolvido numa pequena quantidade de etanol, adicionada com metiletilcetona e éter dietílico e mantida em refluxo durante 40 min. De seguida a mistura é então arrefecida lentamente até à temperatura ambiente e depois arrefecida num banho de gelo durante 30 min. O sólido resultante é filtrado e seco.
Rendimento: 3,83 g (88%) cloridrato de 3-(piperidin-4-iloxi)-piridina (usado na síntese do composto do Exemplo 165)
HCI (i) A uma solução de 3-pirolidinol ( 700 mg, 7,36 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) é adicionado à temperatura ambiente, 4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (1,85 g, 9,20 mmol) e trifenilfosfina (2,41 g, 9,20 mmol). Em seguida é adicionado gota a gota azodicarboxilato de 104 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ diisopropilo (1,79 ml, 125,1 mmol) e a mistura é então agitada a 55°C durante 15 horas. O solvente é então removido sob vácuo, o resíduo recolhido em ácido clorídrico 1 M (20 ml) e extraído com diclorometano (2x10 ml) . As fases orgânicas combinadas são extraídas com ácido clorídrico 1M (20 ml) e água (20 ml) . As fases aquosas são combinadas, ajustadas até pH 12 com 1 M de hidróxido de sódio, e em seguida extraídas com diclorometano (4x20 ml). Então a fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio (20 ml), seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo. Finalmente o produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) com acetato de etilo/hexano (10:1).
Rendimento: 410 mg (20 %) [método análogo, ver: J. Chao et al, Tetrahedron Lett., 2007, 48, 791] . (ii) A uma solução de 4-(piridin-3-iloxi)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (410 mg, 1,473 mmol) em metanol (2-5 ml) é adicionada à temperatura ambiente, ácido clorídrico (4,71 ml, 5,89 mmol, solução 1,25 M em metanol) e a mistura reaccional é mantida ao refluxo durante 30 min. O solvente é removido sob vácuo e o resíduo dissolvido numa pequena quantidade de etanol e é-lhe adicionado éter dietílico. Em seguida, arrefece-se num banho de gelo durante 30 min e o sólido resultante é filtrado e seco.
Rendimento: 270 mg (85 %) dicloridrato de 4-(piperidin-4-ilmetoxi)piridina (usado na síntese do composto do Exemplo 188) A amina é preparada de um modo análogo a cloridrato de 3-(piperidin-4-iloxi)-piridina a partir de 4-(hidroximetil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e 3-pirolidinol. dicloridrato de 7-(piperazin-l-il)-4-(pirrolidin-l-il)-quinazolina (C) (usado na síntese do composto do Exemplo 168) 105 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
A 7-cloro-4-(pirrolidin-1-il)quinazolina (A) é preparada a partir de ácido 2-amino-4-clorobenzóico, de forma análoga à seguinte descrição conhecida na literatura para a preparação de amino quinazolinas: H. Hayashi et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 383. [Review zur Synthese von Chinazolinen: P.J. Guiry, et al., Tetrahedron, 2005, 61, 10153] 4-(4-(pirrolidin-l-il)-quinazolin-7-il) piperazi.na-1-carboxilato de terc-butilo (B) A uma mistura de 7-cloro-4-(pirrolidin-l-il)quinazolina (A) (840mg, 3,59mmol) e piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (l,0g, 5,39mmol) em tolueno (49 ml) é adicionado, sob atmosfera de azoto, terc-butóxido de potássio (998 mg, 8,99 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2,4,6- triisopropilbifenilo (X-phos) (79mg, 0,18mmol) e tris-(dibenzilidenoacetona)-dipaládio [Pd2(dba)3] (36mg, 0,036mmol). A mistura reaccional é de seguida aquecida durante 15h a 100°C. A mistura reaccional é então arrefecida até à temperatura ambiente e é adicionada água (25 ml) e acetato de etilo (25 ml) . A fase aquosa é extraída com acetato de etilo (2x25 ml) e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 ml) . De seguida a fase orgânica é seca (MgS04) e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é então purificado por cromatografia em coluna (silica gel) com acetato de etilo/diclorometano/solução aquosa de amoníaco (25%) (50:10:0,5) e acetato de etilo/diclorometano/éter metil-terc-butílico (MTBE)/solução aquosa de amoníaco (25%) 106 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ (50:10:10:0,7).
Rendimento: 700 mg (51 %) dicloridrato de 7-(piperazin-l-il)-4-(pirrolidin-l-il)-quinazolina (C) O 4-(4-(pirrolidin-l-il)-quinazolin-7-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (B) (130 mg, 0,339 mmol) é dissolvido à temperatura ambiente em metanol (2 ml) e depois é-lhe adicionado ácido clorídrico (2,71 ml, 3,39 mmol, 1,25M de solução em metanol). A mistura reaccional é então submetida a refluxo durante 1 hora e em seguida agitada à temperatura ambiente durante 15h. É concentrada por evaporação sob vácuo e o resíduo é recolhido e aquecido em uma pequena quantidade de etanol. Em seguida, é adicionado éter dietílico, é arrefecida num banho de gelo e em seguida o sólido formado é filtrado.
Rendimento: 103 mg (85 %)
Reacgão de ácido 2-((1-(benzo[b]tiofen-3-ilsulfonil)- piperidin-2-il)metoxi)acético (elemento constitutivo ácido S32) com 1-(l-metilpiperidin-4-il)piperazina
Exemplo 137: 2-((1-(benzo[b]tiofen-3-ilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona
O composto do Exemplo 137 é preparado a partir do elemento constitutivo ácido S32 por meio de reacção com 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina, estreitamente seguindo os métodos descritos nos exemplos 8 e 92-96 com um rendimento de 79%. MS, m/ z 535,2 (MH+) .
Reacção do ácido 2-(2-(1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-piperidin-2-il)etoxi)-acético com 1-(l-metilpiperidin-4-il)- piperazina 107 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo 164: 2-(2-(1-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2- il)etoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona
0 composto do exemplo 164 é preparado a partir do componente constitutivo ácido correspondente por reacção com 1- (l-metilpiperidin-4-il)piperazina com um estreito alinhamento com os métodos descritos aquando dos exemplos 8 e 92-96 com um rendimento de 80%. O elemento constitutivo ácido é preparado por analogia com o procedimento descrito no Método 1 para a produção de elementos constitutivos ácido para a sintese em paralelo. MS, m/z 551,2 (MH+) .
Reacção de ácido 2-((2-(naftalen-2-ilsulfonil)-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)acético com 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
Exemplo 178: dicloridrato de 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)- 2- ((2-(naftalen-2-ilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 3- il)metoxi)etanona
0 composto do Exemplo 178 é preparado a partir do elemento constitutivos ácido correspondente por reacção com 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina seguindo estreitamente os métodos descritos para os exemplos 8 e 92-96 com um rendimento de 29%. 0 componente constitutivo ácido é preparado por analogia com o procedimento descrito no Método 1 para a produção de elementos constitutivos ácidos para a sintese em paralelo. Os cloridratos precipitados das bases 108 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ livres do exemplo 178 são obtidos a partir de uma solução em metiletilcetona/ éter dietilico das bases com a adição de solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietilico. EM, m / z 577,2 (MH +)
Reacção de tricloridrato de 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-(piperidin-2-ilmetoxi)etanona com cloretos de sulfonilo:
tricloridrato de 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il) -2-(piperidin-2-ilmetoxi)etanona
Fase (i) : A uma mistura de sulfato de tetra-n-butilamónio (625 mg, 1,859 mmol), solução aquosa de hidróxido de sódio (18,58 g, 464,69 mmol em água (20 ml)) e tolueno (15 ml) é adicionado à temperatura ambiente terc-butil-2-bromoacetato (4,1 ml, 27,88 mmol) e em seguida é tudo arrefecido até 0°C. Em seguida é adicionado lentamente uma solução de 2-(hidroximetil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (4,0 g, 18,587 mmol) em tolueno (10 ml) . A mistura reaccional é então aquecida até à temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante lh. As fases são separadas e a fase aquosa extraída com éter dietilico (2x25 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturado de cloreto de sódio (20 ml), seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é então purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) com hexano/éter dietilico (3:1) .
Rendimento: 3,53 g (58%)
Fase (ii): O 2-((2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-metil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (3,53 g, 10,717 mmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano (20 ml) e é-lhes adicionado 109 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ hidróxido de sódio (1,71 g, 42, 87 mmol em agua (2 ml)). A mistura reaccional é aquecida durante 3h a 90°C e em seguida, de novo arrefecida até à temperatura ambiente. 0 pH da mistura é ajustado com ácido clorídrico 2 M até pH 2 e é então extraído com acetato de etilo (3x30 ml). As fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é depois utilizado sem mais purificação no passo seguinte da síntese.
Rendimento: 3,28 g (>99%)
Fase (iii): Uma solução de ácido 2-((l-(terc- butoxicarbonilo)piperidin-2-il)metoxi)acético (3,27g, 11,965 mmol) em diclorometano (15 ml) é tratada com N,N'~ carbonildiimidazole (2,02g, 12,563 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante l,5h. De seguida a solução de 1- (1-metilpiperidin-4-il)piperazina (2,19g, 11,965 mmol) em diclorometano (15 ml) é adicionada e a mistura reaccional é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A mistura é depois tratada com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e em seguida a fase aquosa é extraída com diclorometano (2x30 ml). As fases orgânicas combinadas são então lavadas com solução saturado de cloreto de sódio (30 ml), secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) com acetato de etilo/metanol/diclorometano/solução aquosa de amoníaco (25%) (400:100:100:5).
Rendimento: 4,57 g (87 %)
Fase (iv): A uma solução de 2-((2-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-oxoetoxi)-metil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (4,57 g, 10,42 mmol) em uma mistura de acetato de etilo (15 ml) e éter dietilico (50 ml) é-lhe adicionada à temperatura ambiente, ácido clorídrico (26,0 ml, 52,10 mmol, solução 2 M em éter dietilico). A mistura reaccional é então agitada a 45°C durante 2h. Em seguida, o sólido branco resultante é filtrado e seco.
Rendimento: 3,59 g (77%)
Exemplo 107: 2- ((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 110 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Fase (ν) : A uma solução de tricloridrato de 1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-il)-2-(piperidin-2-ilmetoxi)-etanona (180 mg, 0,402 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) são adicionados, a 0°C trietilamina (0,221 ml, 1,608 mmol) seguido por cloreto de 2, 4, β-trimetilbenzenossulfonilo (105 mg, 0,482 mmol). A mistura reaccional é então lentamente aquecida até à temperatura ambiente, agitada a esta temperatura durante 15h e depois deixada sob refluxo por lh. Subsequentemente, a mistura é tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e a fase aquosa extraída com acetato de etilo (3x30 ml) . As fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) , concentradas sob vácuo e o produto em bruto é então purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) com acetato de etilo/metanol/solução de amoníaco a 25% (aq) (300:100:5).
Rendimento: 90 mg (43%), óleo amarelo MS, m/z 520,3 (MH+)
Exemplo 108: 2-((1-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-etanona
Fase (v) : O tricloridrato de 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-(piperidin-2-ilmetoxi)etanona (150 mg, 0,335 mmol) é diluído à temperatura ambiente numa mistura de diclorometano (5 ml) e trietilamina (0,208 ml, 1,507 mmol) e é-lhe depois adicionado cloreto de 2,6-dicloro-4- (trifluorometil)-benzenossulfonilo (156 mg, 0,503 mmol) em diclorometano (5 ml) . A mistura reaccional é então agitada durante 3 d a esta temperatura e em seguida tratada com solução saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) . A fase aquosa é extraída com diclorometano (2x20 ml) e as fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é então purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) com acetato de etilo/metanol/solução de amoníaco a 25% (aq) (200:100:3). Rendimento: 120 mg (58%), óleo de cor amarela MS, m/z 614,2 (MH+)
Os exemplos de compostos indicados no quadro seguinte são preparados a partir de tricloridrato de 1-(4-(1- 111 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(piperidin-2-ilmetoxi)-etanona por reacção com o cloreto de sulfonilo correspondente (R1S02C1), seguindo de perto o processo descrito para o Exemplo 108 (fase (v)). A reacção é monitorizada por cromatografia em camada fina, o tempo de reacção, na maioria dos casos, encontra-se entre 15 horas e 3 dias. As quantidades de reagentes utilizados variam do seguinte modo: cloreto de sulfonilo (0,9 a 1,5 eq) , trietilamina (3,5-4,5 eq) . As reacções são realizadas em tetra-hidrofurano, em alguns casos, como alternativa para diclorometano. Os cloretos de sulfonilo empregues estão comercialmente disponíveis, podem ser preparados ou sintetizados de acordo com métodos conhecidos ao estado actual da técnica ou de acordo com os procedimentos e métodos descritos na técnica. Além disso, para os Exemplos 141, 155, 156, 158, 159, 169 e 170, as bases são convertidas de acordo com o seguinte método geral para os dicloridratos correspondentes (2xHCl): As bases livres são em cada caso dissolvidas numa pequena quantidade de diclorometano ou metiletilcetona e tratada com uma solução 2 M de ácido clorídrico em éter dietilico (4-5 eq). Em alguns casos, a mistura é arrefecida até 0°C e/ou éter dietilico, antes de o dicloridrato ser filtrado.
Exemplo Nr. Cloreto de Sulfonilo (R1S02C1) Rendimento(%) MS,m/z (MH+) 109 Cloreto de 2-cloro-6-metil-benzeno-l-sulfonilo 85 527,2 110 Cloreto de naftaleno-l-sulfonilo 79 529,3 111 Cloreto de naftaleno-2-sulfonilo 79 529,3 114 Cloreto de 4-cloro-2,5-dimetil-benzeno-l-sulfonilo 24 541,2 115 Cloreto de 4-cloro-3-(trifluoro-metil)benzeno-l-sulfonilo 51 581,2 118 Cloreto de 2,4,6-triclorobenzeno-1-sulfonilo 46 583,1 119 Cloreto de 2,4,6-triisopropilbenzeno-1-sulfonilo 54 605, 4 120 Cloreto de 2,4-diclorobenzeno-l-sulfonilo 60 547,2 128 Cloreto de 5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonilo 39 531,3 112 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo Nr. Cloreto de Sulfonilo (R1S02C1) Rendimento(%) MS,m/z(MH+) 129 Cloreto de 6-cloroimidazo[2,1-b]-tiazolo-5-sulfonilo 37 559,2 131 Cloreto de 3-(o-toliloxi)-benzeno-1-sulfonilo 71 585,3 138 Cloreto de 2-cloro-4-(trifluormetil)benzeno-l-sulfonilo 48 581,2 139 Cloreto de 2-clorobenzeno-l-sulfonilo 38 513,1 141 Cloreto de 2,6-diclorobenzeno-l-sulfonilo 43 547, 1 151 Cloreto de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo 41 583,1 153 Cloreto de 2,5-bis(trifluormetil)-benzeno-l-sulfonilo 58 615, 1 154 Cloreto de 7-clorobenzol [c]-[1,2,5]oxadiazole-4-sulfonilo 27 555, 1 155 Cloreto de 4-metil-naftaleno-l-sulfonilo 44 543,2 156 Cloreto de 2,4,5-triclorobenzeno-1-sulfonilo 21 581,0 158 Cloreto de 5-(dimetilamino)-naftaleno-l-sulfonilo 56 572,2 159 Cloreto de 2-metilbenzeno-sulfonilo 55 493,2 169 Cloreto de 4-fluoro-2,6-dimetilbenzeno-1-sulfonilo 47 525,2 170 Cloreto de 2,5-diclorotiofeno-3-sulfonilo 54 553,1 171 Cloreto de benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo 59 535,2 172 Cloreto de 2,5-dimetiltiofeno-3-sulfonilo 57 513,2
Preparação de cloreto de sulfonilo:
Cloreto de 4-fluoro-2,6-dimetil-l-sulfonilo (usado na síntese do composto do Exemplo 169)
113 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ A uma solução de 1-fluoro-3,5-dimetil-benzeno (25 g) em diclorometano (250 ml) é adicionado gota a gota ácido clorossulf urico (54,3ml, 4 eq) durante 45 min a 0°C. A mistura reaccional é agitada durante lh à temperatura ambiente e o curso da reacção é seguido por cromatografia em camada fina. À mistura reaccional é adicionada gelo e a fase aquosa é extraída com diclorometano (3x150 ml). A fase orgânica é então seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo. Por fim o produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna.
Rendimento: 19,5 g (44%), sólido branco
Reacção de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(piperazin-l-il)etanona (Exemplo 102) com cetonas e aldeídos (RaRbC=Q) :
Exemplo 102:
Cloridrato de 2((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi)-1-(piperazin-l-il)etanona
Fase (i) : A uma solução de carboxilato de terc-butilo 4— (2 — ((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-acetil)-piperazina-1 (Exemplo Nr 101) (310mg, 0,574 mmol) em éter etílico (2-5 ml) é adicionada ácido clorídrico à temperatura ambiente (1,15 ml, 2,30 mmol, solução 2 M em éter dietílico). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 2h e em seguida submetida a refluxo durante 10 min. O sólido resultante é filtrado e seco.
Rendimento: 210 mg (77%), sólido branco
Reacção com cetonas: 114 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo 104: 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-1-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-piperazin-l-il)-etanona
Fase (ii): 0 cloridrato de 2-((1-(4-metoxi-2,6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(piperazin-l-il) etanona (Exemplo Nr 102) (90 mg, 0,189 mmol) e di-hidro- 2H-piran-4(3H)-ona (0,017 ml, 0,189 mmol) são dissolvidos numa mistura de 1,2-dicloroetano (4 ml) e trietilamina (0,026ml, 0,189 mmol). A esta solução são adicionados à
temperatura ambiente triacetoxiboro-hidreto de sódio (56 mg, 0,265 mmol) e ácido acético (0,011 ml de 0,189 mmol). A mistura reaccional é então agitada à temperatura ambiente durante lh e depois tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) . A fase aquosa é extraída com éter dietílico (2x20 ml) e a fase orgânica é de novo lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (10 ml). A fase orgânica é então seca (MgS04) , concentrada in vácuo e o produto em bruto purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) com acetato de etilo/metanol (10:1).
Rendimento: 90 mg (91 %), óleo de cor amarela MS, m/ z 524,3 (MH+)
Os compostos exemplificativos apresentados na tabela que se segue, são preparados a partir de cloridrato de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(piperazin-l-il)etanona (Exemplo Nr 102), por reacção com a cetona correspondente (RaRbC=0), seguindo de perto o processo descrito para o Exemplo Nr 104 (fase (ii)) . As reacções são monitorizadas por cromatografia em camada fina e apresentam tempos de reacção de lh-15h. As cetonas usadas são disponíveis comercialmente.
Exemplo Nr. Cetona(RaRbC=0) Rendimento(%) MS, m/z (MH+) 105 4-Metilciclo-hexanona 20 536,3 134 4-(Trifluorometil)ciclo-hexanona 19 590,3
Reacção com os aldeídos:
Exemplo 117: 115 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 1-(4-((lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)etanona
Fase (ii): Com o cloridrato de 2-((1-(4-metoxi-2,6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(piperazin-l-il) etanona (Exemplo Nr. 102) (150mg, 0,315 mmol) faz-se uma suspensão por meio de uma mistura com tetra-hidrofurano (3 ml) e trietilamina (0,052 ml, 0,378 mmol). A esta suspensão à temperatura ambiente é adicionado ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-carbaldeido (55 mg, 0,378 mmol) e a mistura resultante é agitada durante 10 min à temperatura ambiente. De seguida é adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (267 mg, 1,26 mmol) e agitado durante mais 3 dias à temperatura ambiente. A mistura reaccional é então tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e extraída com acetato de etilo (4x10 ml) . A fase orgânica é seca (MgS04) , concentrada in vácuo e o produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) com acetato de etilo/metanol/solução de amoníaco a 25% (aq) (100:1:1).
Rendimento: 60 mg (33%), sólido de cor amarela MS, m/z 570,3 (MH+) O exemplo de composto apresentado na seguinte tabela é preparado a partir de cloridrato de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(piperazin-l-il) etanona (Exemplo Nr.102) por reacção com o aldeído correspondente (RaRbC=0), seguindo de perto o processo descrito para o Exemplo Nr. s 117 (fase (ii)). O aldeído empregue é disponível comercialmente.
Exemplo Nr. Aldeído (RaRbC=0) Rendimento(%) MS,m/z (MH+) 166 Quinoxalin-6-carbaldeído 90 582,2
Reacção_de_2- ((1- (4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil) - piperidin-2-il)metoxi)-1-(piperazin-l-il)etanona com aldeídos (RaHC=Q) : 116 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ \ ο' CX< υ
V Ο
Boc Ο,α Λ* Ο
Η Β* 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il) metoxi)-1-(piperazin-l-il)etanona
Fase (i): A uma solução de 4-(2-((1-(4-metoxi-2,6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (Exemplo Nr.101) (1 eq) em diclorometano (10 ml/mmol) é adicionado a 0°C de ácido trifluoroacético (13 eq). A mistura reaccional é aqitada à temperatura ambiente durante 2h e é depois concentrada sob vácuo. 0 produto em bruto é utilizado sem mais purificação na etapa de síntese sequinte.
Exemplo 197: 1-(4-((5-cloro-2-fenil-lH-imidazol-4-il)metil)piperazin-l-il) -2- ( (1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona
Fase (ii): A uma solução de 2-((1-(4-metoxi-2,6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(piperazin-l-il) etanona (1 eq) em diclorometano (25 ml/mmol) é adicionado 4-cloro-2-fenil-lH-imidazol-5-carbaldeído (1,5 eq) e ácido acético (cat.). A mistura reaccional é agitada durante 30 min a 25°C, e depois tratada com boro-hidreto de triacetoxi de sódio (4 eq) e agitada durante mais 16 horas a 25°C. A mistura é diluída com diclorometano e lavada com solução saturada de bicarbonato e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca (Na2SC>4) e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna com 3% de metanol em acetato de etilo.
Rendimento: 50% MS, m/z 630,2 (MH+) 117 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Os exemplos de compostos mostrados na tabela seguinte são preparados a partir de 2-((1-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(piperazin-1-il)etanona por meio de reacção com os aldeídos correspondentes (RaHC=0) , seguindo de perto o processo descrito para o Exemplo 197 (fase (ii)). Os aldeídos utilizados estão disponíveis comercialmente, podem ser preparados ou sintetizados através dos métodos conhecidos ao estado da técnica ou podem ser produzidos de acordo com métodos descritos na técnica.
Exemplo Nr. Aldeído (RaHC=0) Rendimento(%) MS, m/z (MH+) 198 1,5-Dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído 40 548,2 199 2-(dimetilamino)pirimidin-5-carbaldeído 30 575, 2 212 2-(l-metil-piperidin-4-il)- acetaldeído 40 565, 3 214 2-((4-fluorofenil)(metil) amino)pirimidin-5-carbaldeido 10 655, 3
Preparação de aldeídos: 2-((4-fluorofenil)(metil)amino)pirimidin-5-carbaldeído (usado na síntese do composto do exemplo Nr. 214)
Fase (i): A uma solução de 5-bromo-2-cloropirimidina(2,5 mmol) em dimetilsulfóxido (6,5 ml) adiciona-se 4-fluoro-N-metilanilina, seguido de carbonato de potássio (5 mmol). A solução resultante é aquecida a 120°C durante 2h e o progresso da reacção é monotorizado por cromatografia em camada fina. Após a conclusão da reacção, a mistura reaccional é extraída com acetato de etilo e a fase orgânica 118 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ é lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é então seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (5% de acetato de etilo em hexano).
Rendimento: 35%
Fase (ii): A uma solução de 5-bromo-N-(4-fluorofenil)-N-metil-pirimidin-2-amina (1 mmol) em dimetilformamida (3 ml/mmol) é adicionado cianeto de cobre (2 eq) . A solução resultante é aquecida a 100°C durante 18 horas e o progresso da reacção é seguido através de cromatografia em camada fina. Após a conclusão plena da reacção, a mistura reaccional é extraída com acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca (Na2S04), filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (20% de acetato de etilo em hexano).
Rendimento: 25%
Fase (iii): A uma solução fria de 2-((4-f luorof enil) (metil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo (0,5 mmol) em benzeno (8 ml) é adicionado hidreto de diisobutilalumínio (solução 1 M, 0,75 mmol). A solução resultante é agitada durante 4 h a 25°C. Em seguida a mistura reaccional é novamente arrefecida até 0°C e é adicionada gota a gota ácido clorídrico a 10% (5 ml) . Em seguida, é lentamente aquecida até 25°C e agitada durante 2h. A mistura reaccional é então neutralizada com solução saturada de bicarbonato e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é utilizado directamente no próximo seguinte de síntese. 2-(l-metilpiperidin-4-il)-acetaldeido (usado na síntese do composto do exemplo Nr. 212) o
Fase (i): A uma solução de metoxi-metil-trifenilfosfina (8,84 119 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ inmol) em tetra-hidrofurano seco (2 ml/mmol) é adicionada uma solução de terc-butóxido de potássio (13,27 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml/mmol) a 0°C gota a gota, sob atmosfera de árgon. A solução resultante é agitada durante 30 min a 25°C. Em seguida a mistura reaccional é arrefecida até 0°C e é adicionada gota a gota uma solução de l-metilpiperidin-4-ona (4,42 mmol) em tetra-hidrofurano seco (2 ml/mmol). A mistura é então agitada durante 16h a 25°C até que se complete de forma plena a reacção. Em seguida é arrefecida a 0°C, adicionado gota a gota ácido clorídrico 6 N (22 ml) e é agitada durante lh. A fase aquosa é lavada com éter dietilico (10 ml) e depois levada a pH alcalino com uma solução 5 N de hidróxido de sódio e por fim extraída com diclorometano (4x75 ml) . A fase orgânica é então lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é utilizado directamente no passo seguinte da síntese.
Rendimento: 95%
Fase (ii): A uma solução de metoxi-metil-trifenilfosfina (7,8 mmol) em tetra-hidrofurano seco (2 ml/ mmol) é adicionada, gota a gota e a 0°C, sob atmosfera de árgon, uma solução de terc-butóxido de potássio (11,7 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml/mmol). A solução resultante é agitada durante 30 min a 25°C. Em seguida a mistura reaccional é arrefecida até 0°C e uma solução de l-metilpiperidin-4-carbaldeído (3,9 mmol) em tetra-hidrofurano seco (2 ml/mmol) é adicionado gota a gota. A mistura é agitada durante 16h a 25°C até se completar o processo reaccional. Em seguida é arrefecida a 0°C, adicionada gota a gota ácido clorídrico 6 N (22 ml) e agitado durante lh. A fase aquosa é então lavada com éter dietilico (10 ml) e depois ajustada a pH alcalino com solução 5 N de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (4x75 ml). A fase orgânica é então lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04), filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é utilizado directamente no passo seguinte de síntese.
Rendimento: 95%
Reacção_de_1-(2-( (1-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperidin-4-ona (Exemplo 116) com aminas (RcRdNN) 120 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo 116: 1-(2-((1-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-acetil)-piperidin-4-ona
Fase (i): A uma solução de ácido 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)acético (elemento constitutivo ácido S27) (l,0g, 2,692 mmol) em N,N-dimetil- formamida (20 ml) é adicionado cloridrato de 4-piperidona mono-hidrato (260 mg, 2,692 mmol), trietilamina (0,560 ml, 4,038 mmol) seguido por 4-metilmorfolina (1,62 ml, 14,805 mmol). A mistura é em seguida tratada com hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfónico (l,42g, 3,230 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. É então concentrada sob vácuo e o resíduo recolhido em acetato de etilo (30 ml) e solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e a fase aquosa extraída com acetato de etilo (4x10 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução saturado de bicarbonato de sódio (20 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (20 ml), seca (MgS04) e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é então purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) utilizando éter dietílico/diclorometano/solução aquosa de amoníaco a 25% (aq) (100:100:2).
Rendimento: 430 mg (35%) MS, m/z 540,3 (MH+)
Exemplo 130: 1-(4-fluoro-l,4'-bipiperidin-1' il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona
Fase (ii) : 1-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)- 121 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ piperidin-2-il)metoxi)acetil)piperidin-4-ona (Exemplo Nr 116) (100 mg , 0,221 mmol) e cloridrato de 4-fluoropiperidina (30 mg, 0,221 mmol) são dissolvidos numa mistura de 1,2-dicloroetano (4 ml) e trietilamina (0,036 ml, 0,265 mmol). A esta mistura são adicionados à temperatura ambiente, triacetoxiboro-hidreto de sódio (66 mg, 0,309 mmol) e ácido acético (0,013ml, 0,221mmol). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e depois é tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) . A fase aquosa é extraída com éter dietílico (2x20 ml) e a fase orgânica é lavada novamente com uma solução saturada de cloreto de sódio (10 ml) . A fase orgânica é então seca (MgS04) , concentrada in vácuo e o produto em bruto purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) com acetato de etilo/metanol (20:1).
Rendimento: 70 mg (59%) MS, m/ z 540,3 (MH+)
Os compostos exemplificativos mostrados na tabela seguinte, são preparados a partir de 1-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperidin-4-ona (Exemplo Nr. 116) por reacção com as aminas correspondentes (RcRdNH), seguindo de perto o processo descrito para o Exemplo 130 (fase (ii) ) . As reacções são monitorizadas por cromatografia em camada fina e têm tempos de reacção de cerca de 15h. Em alguns casos, pode haver necessidade ser introduzido posteriormente adicional quantidades de triacetoxiboro-hidreto de sódio. Se a amina não é presente na forma de cloridrato (xHCl), pode ser dispensada a necessidade de adição de trietilamina. As aminas utilizadas são comercialmente disponíveis, os métodos para sua produção conhecidos ao estado actual da técnica, ou podem ser preparados ou sintetizados de acordo com os métodos descritos na técnica.
Exemplo Nr. Aminas (RcRdNH) Rendimento(%) MS, m/z (MH+) 136 2-Morfolin-2-(piridin-3-il)-etanamina 79 644, 4 144 5, 6,7,8-Tetra-hidroimidazo[1,2-a]-pirazina 70 560,2 145 5,8,7,8-Tetra-hidro-[1,2,4]— triazolo[l,5-a]pirazina 75 561,2 122 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Preparação das aminas 5,6,7, 8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazina (usado na síntese do composto do exemplo Nr.144)
Fase (i): Uma mistura de 2-aminopirazina (25 g, 262,9 mmol) e cloroacetaldeído (solução a 50% em água, 50 ml, 394 mmol) na presença de bicarbonato de sódio (33,1 g, 394 mmol) é aquecida durante 2 dias a 100°C. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com uma solução saturada de carbonato de potássio (100 ml). A mistura é então extraída com diclorometano, a fase orgânica é seca (Na2SC>4) e concentrada. A purificação é feita por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol 95:5+5% de NH4OH [ 35% ] ) .
Rendimento: 7,6 g (24%)
Fase (ii): A imidazol[1,2-a]pirazina (7,2 g, 60,44 mmol) é dissolvida em 2-metoxietanol (100 ml). 0 óxido de Platina(IV) (1,2 g, 5,13 mmol) é adicionado e a mistura agitada durante a noite à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio de 4 bar numa autoclave. A mistura reaccional é então purgada com azoto, filtrada através de Celite, concentrada e co-evaporada com tolueno. A purificação é feita por cromatografia em coluna (diclorometano/amoníaco 7 N em metanol, 95:5) .
Rendimento: 5,7 g (76%) (usado na 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina síntese do composto do exemplo Nr. 145)
^ ^ „OH Η H
123 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Fase (i): A uma solução de pirazin-2-amina (18,98g, 200 mmol) em tolueno (110 ml) é adicionada N,N-dimetilformamida dimetil acetal (29,5 ml, 220 mmol) e a mistura submetida a refluxo durante 2,25h. A mistura reaccional e então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e co-evaporada com tolueno. Rendimento: 32,89 g (100%)
Fase (ii): Uma solução de cloridrato de hidroxilamina (17,0 g, 245 mmol) em metanol (150 ml) é adicionada gota a gota a uma suspensão de (E)-N,N-dimetil-N'-(pirazin-2-il)-formimidamida (38,27 g, 233 mmol) e acetato de sódio (20,1 g, 245 mmol) em metanol (450 ml) sob arrefecimento com gelo. A mistura reaccional é agitada a 0°C durante 4h e depois aquecida até à temperatura ambiente e concentrada. O residuo é triturado com diclorometano/solução de amoniaco em metanol 7 M (~9:1), os sólidos desejados filtrados e lavados com diclorometano/solução de amoniaco em metanol 7 M (~9:1). O filtrado é então concentrado, co-evaporado com etanol e em seguida cristalizado a partir de etanol. Através de ulteriores recristalizações dos sólidos obtidos a partir de etanol obtém-se finalmente o produto purificado.
Rendimento: 24,55 g (76%)
Fase (iii): O ácido polifosfórico (250 g) é adicionado a (Z)-N'-hidroxi-N-(pirazin-2-il)formimidamida (25,07 g, 181 mmol) e a mistura reaccional é em seguida imediatamente aquecida 90°C. A mistura é agitada durante 4h e a mistura reaccional a quente é adicionada a água gelada e ajustada a pH alcalino com bicarbonato de sódio. A fase aquosa é extraída com diclorometano (1L, 3x0,5L) e as fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) e concentradas. O produto em bruto é cristalizado a partir de etanol em vários lotes.
Rendimento: 18,10 g (83%)
Fase (iv): O óxido de platina (IV) (2,75g, 12,1 mmol) é adicionado sob atmosfera de azoto a uma suspensão de óxido de cálcio (9,30 g, 166 mmol) e [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirazina (18,10g, 151 mmol) em 2-metoxietanol (150 ml). A mistura reaccional é agitada durante 21,5h sob atmosfera de hidrogénio, filtrada sobre Celite e lavada com diclorometano/etanol (9:1). O filtrado é então concentrado, 124 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ co-evaporado com tolueno e éter diisopropílico e em seguida, dissolvido em acetato de etilo, filtrado através de Celite, lavado com acetato de etilo e de novo concentrado. O resíduo é dissolvido em éter di-isopropílico quente, filtrado, lavado com éter diisopropílico e concentrado sob vácuo, durante 7h. Rendimento: 17,12 g (92%)
Preparação de derivados de (S)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)acetamidas:
F
Exemplo 127: (S)-2-((2-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona
Fase (a): A uma solução de 3,5-dimetilanisole (3,1 g, 22,03 mmol) em diclorometano (50 ml) arrefecida a 0°C, é adicionado lentamente gota a gota durante 10 min ácido clorossulfónico (7,3 ml, 110,13 mmol) em diclorometano (60 ml). A mistura reaccional é agitada ainda durante 10 minutos e depois adicionada lentamente, gota a gota em água fria com gelo (300 ml) e agitada até que o gelo se derreta. As fases são 125 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano (50ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml), secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. Uma solução de pentafluorofenol (4,lg, 22,03 mmol) e trietilamina (6,1 ml, 44,05 mmol) em diclorometano (50 ml) é agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Em seguida, uma solução do cloreto de sulfonilo preparado em diclorometano (50 ml) é adicionada lentamente gota a gota. A mistura reaccional é então agitada à temperatura ambiente durante lh. À mistura é adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), a fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml), seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) com hexano/éter dietílico/diclorometano (20:1:2).
Rendimento: 6,1 g (72%) [O regioisómero indesejado é isolado com um rendimento de 14%] .
Fase (b): A uma solução do aminoálcool (S)—(1,2,3,4 -tetra-hidroisoquinolin-3-il)metanol (960 mg, 5,89 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 ml), é adicionado 4-metoxi-2,6-dimetilbenzolsulfonato de perfluorofenilo (1,5 g, 3,92 mmol) e cloreto de tetra-n-butilamónio (2,18 g, 7,85 mmol). A mistura reaccional é então aquecida a 120°C durante 1 h. Em seguida é concentrada sob vácuo, o resíduo é recolhido em acetato de etilo (50 ml) e lavado com solução aquosa de cloreto de amónio a 10 % (20 ml) . A fase orgânica é seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é então purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) com hexano/éter dietílico/diclorometano (3:2:2).
Rendimento: 1,2 g (85%)
Fase (c) : A uma mistura de sulfato de tetra-n-butilamónio (113 mg, 0,332 mmol), solução aquosa de hidróxido de sódio (6,64g, 165, 98 mmol em água (7 ml)) e tolueno (5ml), é adicionado à temperatura ambiente terc-butil-2-bromoacetato (1,02 ml, 6,07 mmol) e depois arrefecido até 0°C. Em seguida é adicionado lentamente uma solução de (S)-(2-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)-metanol (l,2g, 3,32 mmol) em tolueno (5 ml). A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada a 126 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ esta temperatura durante lh. As fases são então separadas e a fase aquosa extraída com éter dietílico (2x20 ml) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 ml), secas (Na2SC>4) e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é então utilizado sem purificação adicional nas fases seguintes.
Rendimento: 1,79 g (> 99%)
Fase (d): Acetato de (S)-terc-butil-2-((2-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi) (1,58 g, 3,32 mmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano (10 ml) e é-lhe adicionada uma solução de hidróxido de sódio (531mg, 13,28 mmol em agua (0,5 ml)). A mistura reaccional é submetida a refluxo durante 2h, depois arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com água (20 ml) . O pH da fase aquosa é ajustado com ácido clorídrico 2 M até pH 2 e é extraído com acetato de etilo (3x20 ml) . As fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é utilizado sem purificação adicional na fase seguinte.
Rendimento: 580 mg (42%)
Fase (e) : A uma solução de ácido (S)-2-((2-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil))-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)-metoxido)acético (150 mg, 0,358 mmol) em N,N-dimetilformamida (5ml) são adicionados 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (65mg, 0,358mmol) e 4-metilmofolina (0,117 ml, 1,073 mmol). A mistura é tratada com hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (188 mg, 0,429mmol) e agitada durante 15h à temperatura ambiente. É então concentrada sob vácuo, o resíduo é recolhido em acetato de etilo (20 ml) e solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e a fase aquosa extraída com acetato de etilo (20ml). As fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) com éter dietílico/diclorometano/metanol/solução de amoníaco a 25% (aq) (20:10:10:0,4) .
Rendimento: 90 mg (43%), óleo cor de laranja. MS, m/ z 595,2 (MH+) 127 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo 185: (S)-2-((2-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-((1-metilpiperidin-4-il)metil)piperazin-l-il)etanona
Fase(e): Uma solução de (Fase d, Exemplo 127) (325mg, 0,775 mmol) em diclorometano (5 ml) é tratada com N,N'-carbonildiimidazole (131 mg, 0,813 mmol) e agitada durante 2h a 30°C. Em seguida, à temperatura ambiente, é adicionada uma solução de 1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)piperazina (152 mg, 0,775 mmol) em diclorometano (5 ml) e a mistura reaccional é agitada durante 15 horas a esta temperatura. A mistura é então tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e a fase aquosa extraida com diclorometano (20 ml). As fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é depois purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) com acetato de etilo/metanol/solução de amónia (25% aq) (40:10:0,5).
Rendimento: 263 mg (57%) MS, m/z 599,3 (MH+)
Os compostos exemplificativos que são listados na tabela seguinte são preparados a partir dos materiais reagentes de partida correspondentes, seguindo de perto o processo descrito para o Exemplo Nr 185. A evolução da reacção é acompanhada por cromatografia em camada fina e logo em seguida ajustados com base nos tempos de resposta em conformidade com reacções análogas. A temperatura de reacção e a quantidade de equivalentes utilizados dos reagentes podem apresentar ligeiras diferenças de outras reacções análogas. Os materiais reagentes utilizados são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como descrito.
Exemplo Nr. Aminoálcool Amina (R5R6NH) Rendimento (%) (em 5 fases) MS, m/z (MH+) 186 3 (S)-piperidin-2-ilmetanol 4 dicloridrato de 4-(piperidin-4-iloxi)piridina 5 14 532,2 187 (S)-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metanol 4-(2-(pirrolidin-1-il)etil) piperidina 18 584, 3 128 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ Ο cloridrato é precipitado a partir de uma solução em metiletilcetona das suas bases livres, com a adição de solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietilico (5 eq.) 4 O Aminoalcool-(S) utrlrzado é preparado como se segue: A uma suspensão arrefecida a 0°C do ácido carboxilico (1 eq) em tetra-hidrofurano (4 ml/mmol) é adicionado o complexo borano-tetra-hidrofurano (3 eq, solução 1M em tetra-hidrofurano), gota a gota e depois a mistura é agitada à temperatura ambiente durante lh. Em seguida a mistura reaccional é submetida a refluxo durante 4h e agitada à temperatura ambiente durante mais 15h. À mistura arrefecida a 0°C é então adicionada uma solução de hidróxido de sódio 3 M e em seguida de novo submetida a refluxo durante 6h. A mistura é depois extraída com diclorometano (4x) e as fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. 0 produto em bruto é utilizado sem purificação nas fases de síntese seguintes. 5 ^ A amrna R5R6NH é preparada de forma análoga ao cloridrato de 3- (piperidin-4-iloxi)piridina (usada na sintese do composto do exemplo Nr. 165). [método análogo veja também: J. Chao et al., Tetrahedron Lett., 2007, 48, 791]
Reacção de derivados do ácido (S)-2-((2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)acético substituídos com aminas (R5R6NH)
Exemplo 133: (S)-2-((2-(2,4-diclorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona A síntese deste composto é feita em grande medida em analogia com a síntese descrita para o Exemplo Nr 185. No entanto podem-se executar as fases de síntese (a) e (b) como se segue:
Fase (b): A uma solução de (S)-(1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolin-3-il)metanol (l,0g, 6,13 mmol) em diclorometano (10 ml) é adicionado trietilamina (1,27 ml, 9,19 mmol) e a mistura é agitada durante 5 min à temperatura ambiente. Posteriormente, uma solução de cloreto de 2,4-diclorobenzeno-l-sulfonilo (1,35 g, 5,51 mmol) em diclorometano é adicionada gota a gota (10 ml) 129 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ a 0°C. A mistura reaccional é então aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora a esta temperatura. Em seguida, a mistura é tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e a fase aquosa extraída com diclorometano (30 ml) . As fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) , concentradas sob vácuo e o produto em bruto é então purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) com hexano/éter dietílico/diclorometano (1:1:1).
Rendimento: 1,59 g (70%)
As fases de síntese (c) a (e), são realizadas em analogia com o processo descrito para o Exemplo Nr 185. O Exemplo Nr 133 (óleo transparente) é obtido desta maneira com um rendimento de 85% através de 3 fases. MS, m/z 585, 3 (MH+)
Os exemplos de compostos apresentados na tabela abaixo são preparados de forma análoga ao Exemplo Nr 133 a partir de (S)-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metanol, seus cloretos de sulfonilo correspondentes (R1S02C1) e suas aminas correspondentes (R5R6NH) .
Exemplo Nr . Cloreto de Sulfonilo (R1S02C1) Amina (R5R6NH) Rendimento(%) (em 5 etapas) MS, m/z (MH+) 142 Cloreto de 4-metoxibenzeno-1-sulfonilo 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina 62 557, 2 182 Cloreto de 4-metoxibenzeno-1-sulfonilo 4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperidina 56 556,2 183 Cloreto de 2,4-diclorobenzeno-1-sulfonilo 4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperidina 20 594, 1 184 Cloreto de 2,4-diclorobenzeno-1-sulfonilo 1—((1-metilpiperidin-4-il)metil)piperazina 28 609,2 18 96 Cloreto de 4-metoxibenzeno-1-sulfonilo 1—((1-metilpiperidin-4-il)metil)piperazina 14 571,3 A base correspondente é convertida como se segue no dicloridrato correspondente (2xHCl): A base livre é dissolvida numa pequena quantidade de diclorometano/éter dietilico (1:5), tratado com solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietilico (3 eq) e o dicloridrato resultante é filtrado. 130 ΕΡ 2 066 659/ρτ
Exemplo 135 * (S)-2-((1- /λ '^-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)azetidin-2-il)-metoxi) -1- ia ,, (l-metilpiperidin-4-il) -piperazin-l-il) etanona
Fase (í) : a uma mistura de sulfato de tetra-n-butilamónio (122 mg, 0,353 mmol), solução aquosa de hidróxido de sódio (7,27 g, 181,7 mmol em água (7 ml)) e tolueno (5 ml) é-lhe adicionado à temperatura ambiente 2-bromoacetato de terc-butilo (0, 799 ml, 5,45 mmol) e depois é arrefecida até 0°C. Em seguida é adicionado lentamente gota a gota uma solução de 2-(hidroximetil)azetidina-l-carboxilato de (S)-terc-butilo (680 mg, 3,63 mmol) em tolueno (5 ml). A mistura reaccional é então aquecida até à temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante lh. As fases são então separadas e a fase aquosa extraída com éter dietílico (2x20 ml). As fases orgânicas combinadas são depois lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 ml), secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é depois purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) com hexano/éter dietílico/diclorometano (2:1:1).
Rendimento: 910 mg (83%)
Fase (ii): O 2-((2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)metil)azetidina-l-carboxilato de (S)-terc-butilo (890mg, 2,95 mmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano (10 ml) e é adicionado com hidróxido de sódio (708mg, 17,72 mmol em água (1 ml)). A mistura reaccional é depois submetida a refluxo durante 2h, 131 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ depois arrefecida de novo até à temperatura ambiente e água (20 ml) é adicionada. O pH da fase aquosa é ajustado com ácido clorídrico 2 M até pH 2 e é extraída com acetato de etilo (3x20 ml) . As fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é depois utilizado sem mais purificação na etapa de síntese seguinte.
Rendimento: 700 mg (97%)
Fase (iii): A uma solução de ácido (S)-2-((1-(terc- butoxicarbonilo)azetidin-2-il)metoxi)acético (650 mg, 2,65 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) são adicionados 1 — (1 — metilpiperidin-4-il)piperazina (433 mg, 2,39 mmol) e 4-metilmorfolina (0,798 ml, 7,95 mmol). A mistura é tratada com hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetil- amino)fosfónio (1,39 mg, 3,18 mmol) e agitada durante 15h à temperatura ambiente. Depois procede-se à concentração sob vácuo, o resíduo é recolhido em acetato de etilo (20 ml) e solução saturada de bicarbonato de sódio (lOml) e a fase aquosa extraída com acetato de etilo (2x20ml). As fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) com éter dietílico/diclorometano/metanol/solução de amoníaco a 25% (aq) (20:10:10:0,4).
Rendimento: 580 mg (53%)
Fase (iv): A uma solução de 2-((2-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-oxoetoxi)metil)azetidina-l-carboxilato de (S)-terc-butilo (570 mg, 1,39 mmol) em acetato de etilo/éter dietílico (2 ml, 2:5) é adicionado à temperatura ambiente ácido clorídrico (3,47 ml, 6,94 mmol, solução 2 M em éter dietílico). A mistura reaccional é agitada durante 2 h a 40°C e o sólido resultante é filtrado e seco.
Rendimento: 520 mg (89%)
Fase (v) : A uma solução de tricloridrato de (S)-2-(azetidin-2-ilmetoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-il)-etanona de (lOOmg ,0,238 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) é adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno (DBU) (0,15 ml, 0, 993 mmol), e 4-metoxi-2,6-dimetilbenzolsulfonato de perfluorofenilo (123 mg, 0,298 mmol) [ver síntese do Exemplo 132 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Nr 127] . A mistura reaccional é depois submetida a refluxo durante lh e agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Em seguida, a mistura é tratada com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e acetato de etilo (30 ml) . A fase aguosa é extraída com acetato de etilo (2x15 ml) e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 ml) . Em seguida, a fase orgânica é seca (Na2S04) , concentrada sob vácuo e o produto em bruto é então purificado por cromatografia de coluna (sílica gel) com éter dietílico/diclorometano/metanol /solução de amoníaco a 25% (aq) (20:10:10:0,4) .
Rendimento: 40 mg (33%), resina amarela MS, m/z 509,3 (MH+)
Reacção de pirrolidin-2-ilmetanol ao 2-((1-(fenilsulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)acetamidas substituído: Çít^oH + *^AoJ<
Boc n« 1 -2
Ct.JL
xHCI
Exemplo 140:
Dicloridrato de (R)-2-((1-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-sulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona uma
Fase (i): A uma mistura de sulfato de tetra-n-butilamónio (334 mg, 0,994 mmol), solução aquosa de hidróxido de sódio (9,93 g, 248,43 mmol em água (10 ml)) e tolueno (7,5 ml) é adicionado à temperatura ambiente 2-bromoacetato de terc-butilo (2,19 ml, 14,91 mmol) e em seguida, arrefecida até 0°C. Em seguida, uma solução do aminoálcool (R)-2- 133 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 9,94 mmol) em tolueno (7,55 ml) é adicionada lentamente. A mistura reaccional é então aquecida até à temperatura ambiente e depois agitada durante 2h a esta temperatura. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com éter dietílico (2x30 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (30 ml), secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto bruto é depois filtrado através de sílica gel com acetato de etilo e utilizado na etapa seguinte.
Rendimento: 3,2 g (> 99%)
Fase (ii): O (R)-2-((2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-metil)- pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (3,2g, 10,15mmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano (25 ml) e é adicionado uma solução de hidróxido de sódio (2,44g, 60,88 mmol em agua (2,5 ml)) . A mistura reaccional é então submetida a refluxo durante 2h, depois arrefecida até à temperatura ambiente e é adicionada água (20 ml) . O pH da fase aquosa é ajustado com ácido clorídrico 2 M até pH 2 e extraído com acetato de etilo (3x30ml). As fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é utilizado sem mais purificação na etapa de síntese seguinte.
Rendimento: 2,0 g (76%)
Fase (iii) : Uma solução de ácido (R)-2-((1-(terc- butoxicarbonilo)pirrolidin-2-il)metoxi)acético (500 mg, 1,93 mmol) em diclorometano (5 ml) é tratada com N,N'-carbonil-diimidazole (328 mg, 1,93 mmol) e agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Em seguida, uma solução de 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (353 mg, 1,93 mmol) em diclorometano (5 ml) é adicionada à temperatura ambiente e a mistura reaccional é agitada 15 horas a esta temperatura. A mistura é então tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e em seguida a fase aquosa é extraída com diclorometano (20 ml). As fases orgânicas combinadas são então secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é então purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica) com éter dietílico/diclorometano/metanol/solução de amoníaco a 25% (aq) (20:10:10:0,4).
Rendimento: 540 mg (66%) 134 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Fase (iv): A uma solução de (R)-2-((2-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-oxoetoxi)-metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (530 mg, 1,25 mmol) em acetato de etilo/éter dietílico (30ml, 1:2), é adicionada à temperatura ambiente ácido clorídrico (6,24 ml, 12,48 mmol, solução 2 M em éter dietílico). A mistura reaccional é agitada durante 2h a 40°C e o sólido resultante é filtrado e seco.
Rendimento: 440 mg (81%)
Fase (v): A uma solução de tricloridrato de (R)—1—(4—(1— metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-(pirrolidin-2-ilmetoxi)etanona (120 mg, 0,277 mmol) em diclorometano (5ml) é adicionada trietilamina (0,172 ml, 1,25 mmol). De seguida uma solução de cloreto de 4-metoxi-2,3,6-trimetilbenzeno-l-sulfonilo10 (58mg, 0,249 mmol) em diclorometano (5 ml) é adicionado gota a gota à temperatura de 0°C. A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante 3 dias. A mistura é tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e a fase aquosa extraída com diclorometano (20 ml). As fases orgânicas combinadas são secas (Na2SC>4) , concentradas sob vácuo e o produto em bruto é então purificado por cromatografia de coluna (sílica gel), utilizando éter dietílico/diclorometano/ metanol/solução aquosa de amoníaco (25% aq) (20:10:10:0,4). O produto em bruto é depois dissolvido numa pequena quantidade de diclorometano/éter dietílico (2,5 eq) e adicionado lentamente com clorotrimetilsilano. O precipitado resultante é filtrado e seco.
Rendimento: 80 mg (47%), sólido branco MS, m/z 537,2 (MH+)
Os exemplos de compostos listados na tabela seguinte são preparados a partir dos materiais de partida correspondentes apropriados, seguindo de perto o processo descrito para o Exemplo Nr 140. A reacção em causa é seguida por cromatografia em camada fina sendo os tempos de resposta ajustados com base em reacções análogas correspondentes. A temperatura de reacção e as quantidades equivalentes dos reagentes utilizados podem ser ligeiramente diferentes de reacções análogas. A quantidade de trietilamina utilizado respect ivamente na fase (v) é ajustada de acordo com a 135 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ utilizado. Os disponíveis estequiometria do cloridrato de amina (xHCl) materiais de partida utilizados são comercialmente ou são preparados como descrito
Exemplo Nr . Aminoálcool Amina (R5R6NH) Cloreto de Sulfonilo (R1S02C1) Rendimento (%) (em 6 fases) MS, m/z (MH+) 1527 2- (hidroximetil)-pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo 1-(1-metil- piperidin-4-il) piperazina cloreto de 2-cloro-6-meti1-benzeno-1-sulfonilo 34 513, 1 1618 2-(hidroximetil)-pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo 4- (2- (pirrolidin-1-il)etil) piperidina cloreto de 2-cloro-6-metil-benzeno-1-sulfonilo 27 512, 1 1628 2-(hidroximetil)-pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo 1 - (1 -me t i 1 - piperidin-4-il) piperazina cloreto de 2-cloro-6-meti1-benzeno-1-sulfonilo 20 513, 1 1638 2-(hidroximetil)-pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo 1- ( (1-metil-piperidin-4-il) metil) piperazina cloreto de 2-cloro-6-meti1-benzeno-1-sulfonilo 11 527, 1 167 2-(hidroximetil)-piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo9 1-(1-metil-piperidin-4-il) piperazina cloreto de 4-metoxi-2,6-dimetilbenzeno -1-sulfonilo 10 53 537, 3 17 78 2-(hidroximetil)-piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo9 1-(1-metil-piperidin-4-il) piperazina cloreto de 4-metoxi-2,6-dimetilbenzeno -1-sulfonilo 10 16 537, 3 180 2-(hidroximetil)-pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo 1-(1-metil-piperidin-4-il) piperazina cloreto de 4-metoxi-2,6-dimetilbenzeno -1-sulfonilo 10 10 523.2 181 2-(hidroximetil)-pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo 4- (2- (pirrolidin-1-il)-piperidina cloreto de 4-metoxi-2,6-dimetilbenzeno -1-sulfonilo 10 8 537, 3 1908 2-(hidroximetil)-pirrrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo 1- ( (1-metil-piperidin-4-il) metil)piperazina cloreto de 4-metoxi-2,6-dimetilbenzeno -1-sulfonilo 10 20 522,3 7 A precipitação do cloridrato é feita a partir de uma solução em diclorometano da sua base livre com a adição de solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (10 eq.) 8 A precipitação do cloridrato é realizada a partir de uma solução de metiletilcetona/éter dietílico (opcional) da base livre, com a adição de solução de ácido clorídrico 2 M em éter etílico (3-5 eq.) 136 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 9 A protecção por Boc usada (R) — ou (S)-amino álcool é preparado como se segue: A uma solução arrefecida até 0°C de uma solução do ácido carboxilico protegido por Boc (1 eq) em tetra-hidrofurano (50 ml/mmol) é adicionado o complexo borano-tetra-hidrofurano (1,5 eq, solução 1M em tetra-hidrofurano) gota a gota e em seguida a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3h. À mistura arrefecida a 0°C é adicionada água e carbonato de potássio e é tudo agitado durante 30 min. Em seguida, a fase aquosa é extraída com éter dietílico (3x) e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (lx), por fim secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) .
[Veja também Timothy J. Wilkinson et al.; Org. Lett.; 2000, 155-158] 10 0 cloreto de 4-metoxi-2,6-dimetilbenzeno-l-sulfonilo é preparado como
se segue: A uma solução de 3,5-dimetilanisole (1 eq) em diclorometano (25 ml/mmol) arrefecida até 0°C é adicionado ácido clorossulfurico (5 eq) em diclorometano (25ml/mmol) lentamente, gota a gota, durante 10 min. A mistura reaccional é ainda agitada mais 10 minutos e é depois adicionada lentamente, gota a gota em água gelada e é agitada até o gelo derreter por completo. As fases são então separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é utilizado sem purificação adicional na etapa de síntese seguinte.
Reacção de ácido 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi)acético (elemento constitutivo ácido S27) com aminas (R5R6NH)
Exemplo 201: 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il) metoxi)-1-(4-(piridin-4-il)-piperidin-l-il)etanona A uma solução de elemento constitutivo ácido S27 (1 eq) em diclorometano (5 ml/mmol) são adicionados a 0°C diisopropilo-etilamina (2,5 eq) , seguido de N-hidroxibenzotriazole (HOBt) (1 eq) e cloridrato de N-etilo-N'-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI) (1,5 eq) . A mistura reaccional resultante é agitada durante 15 min a 25°C. Depois essa mistura é então arrefecida até 0°C e é adicionado 4-(piperidin-4-il)piridina (1,2 eq) . A mistura é 137 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ agitada até que se complete a reacção, durante 16h a 25°C. É então diluída com diclorometano (30 ml) e extraída com uma solução saturada de cloreto de amónio, solução saturada de cloreto de sódio, solução saturada de bicarbonato de sódio e de novo solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo. 0 produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (2% de metanol em diclorometano).
Rendimento: 40% MS, m/z 516,2 (MH+)
Os exemplos de compostos apresentados na seguinte tabela, são preparados a partir dos materiais reagentes apropriados correspondentes, seguindo de perto o processo descrito para o Exemplo Nr. 201. O ácido 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi)acético (elemento constitutivo ácido S27) é preparado analogamente ao procedimento descrito para os Exemplos Nr 202 e Nr 210, para a preparação dos correspondentes ácidos carboxílicos, sintetizados a partir dos aminoálcoois adequados onde o cloreto de 4-metoxi-2,6-dimetil-benzeno-sulfonilo é preparado de forma análoga ao procedimento descrito para o Exemplo Nr. 167 (com a excepção de ter sido utilizado ácido clorossulfónico 2 eq.).
Exemplo Nr . Amina (R6R8NH) Rendimento(%) MS, m/z (MH+) 200 6-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina 50 588,2 211* 2-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirrolo[l,2-a]pirazina 11 559,3 217 3-(piperidin-4-il)piridina 50 516,2 * A reacção é realizada em N,N-dimetilformamida em vez de diclorometano.
Preparação das aminas 6-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (usado na síntese do composto do exemplo Nr. 200) 138 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Fase (i) : A uma solução de 4-oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (3,12 mmol) e 6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (2,6 mmol) em metanol (15 ml) é adicionado sob azoto a 25°C, uma quantidade catalítica de ácido acético, seguida por cianoboro-hidreto de sódio (2,5 eq). A solução resultante é agitada até a reacção estar completa (controlo por cromatografia de camada fina: TLC) durante 16h a esta temperatura. À mistura reaccional adiciona-se então gelo e em seguida, é concentrada sob vácuo. O resíduo é recolhido em diclorometano (100 ml), lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto assim obtido é utilizado directamente no passo subsequente de sintese. Rendimento: 50%
Fase (ii): A uma solução de 4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (1 eq) em diclorometano (10 ml/mmol) é adicionado a 0°C ácido trifluoroacético (13 eq) e a mistura reaccional é de seguida agitada a 25°C durante 2 h. O solvente é removido e o produto em bruto seco sob vácuo. A amina assim obtida é feita reagir sem purificação adicional. 2-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirrolo[1,2,a]pirazina (usado na síntese do composto do exemplo Nr. 211)
Fase (i) : A uma solução de ΙΗ-pirrol (4g, 0,06 mol) em acetonitrilo (33 ml) é adicionado hidróxido de sódio (9,4g, 139 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 0,23 mol, em pó) e sulfato de tetrabutilamónio (0,8g, 2,36 mmol). A mistura é agitada durante 30 min a 25°C, em seguida, é adicionado cloridrato de 2-cloroetilamina (8,2g, 0,07 mol). A mistura reaccional é então submetida a refluxo durante 24h, o resíduo sólido é filtrado e o filtrado resultante concentrado sob vácuo. 0 produto em bruto é depois purificado por destilação sob vácuo.
Rendimento: 30%
Fase (ii): A uma solução de 1-(2-aminoetil)-pirrol (9 mmol) e solução aquosa a 37% de formaldeido (9 mmol) em etanol (20 ml), é adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml) e a mistura reaccional resultante é agitada a 50°C durante 15 min. É então arrefecida até 25°C e agitada a esta temperatura durante mais 4h. O solvente é depois removido sob vácuo e o resíduo é recolhido em acetato de etilo, ajustado a pH básico com solução aquosa de carbonato de sódio. A fase orgânica é seca (Na2S04) e concentrada. O produto em bruto é então utilizado sem ulterior purificação no passo de síntese seguinte.
Rendimento: 40%
Fase (iii) : A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (4,68 mmol) e 1,2,3,4-tetra-hidro-pirrolo [1,2-a] pirazina (3,9 mmol) em metanol (15 ml) é adicionado sob azoto a 25°C, uma quantidade catalítica de ácido acético, seguido por cianoboro-hidreto de sódio (2,5 eq) . A solução resultante é agitada até a reacção estar completa (controlo por TLC) durante 16h a esta temperatura. À mistura reaccional adiciona-se gelo e em seguida, procede-se à sua concentração sob vácuo. O resíduo é retomado em diclorometano (100 ml), lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio com uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto assim obtido é utilizado directamente no passo subsequente de síntese. Rendimento: 40%
Fase (iv): Uma solução de 4-(6-fluoro-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (1,8 mmol) e ácido clorídrico em acetato de etilo (30 ml, solução saturada), é agitada até a reacção estar completa 140 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ (controlo por TLC ) durante 2h à temperatura ambiente. O solvente é depois removido e o produto em bruto seco sob vácuo. A amina assim obtida é utilizada sem mais purificação no passo seguinte da síntese. 3-(piperidin-4-il)-piridina (usado na síntese do composto do exemplo Nr. 217)
Fase (i) : A uma solução de 3-bromopiridina (1 eq) em tetra-hidrofurano seco (250 ml) é adicionado n-butilo-lítio (2 eq.) a -78°C gota a gota durante 2h. A mistura reaccional é então agitada a -78°C durante 1 h. N-benzilo-piperidona (3 g em 50 ml de tetra-hidrofurano) é adicionado lentamente, gota a gota a esta solução a -78°C durante 30 min. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora à temperatura de -78°C e o progresso da reacção é acompanhado por cromatografia em camada fina. Depois de se dar por completa a reacção, a mistura é adicionada com água e extraída com acetato de etilo (3x100 ml). As fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (4% de metanol em diclorometano).
Rendimento: 20%
Fase (ii) : A uma solução de l-benzil-4-(piridin-3-il)-piperidin-4-ol (lg) em metanol (10 ml) é adicionada gota a gota a 0°C ácido sulfúrico a 80%. A mistura reaccional é mantida por 4 dias a 90 °C e o progresso da reacção é monitorizada por cromatografia em camada fina. Depois de se completar a reacção, o excesso de metanol é removido e a mistura é em seguida ajustada por adição de uma solução de hidróxido de sódio a pH 14 e extraída com diclorometano (4x100 ml). A fase orgânica é seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto assim obtido é utilizado directamente no passo subsequente de síntese. Rendimento: quantitativo 141 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Fase (iii): A uma solução de 3-(1-benzil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)piridina (950 mg) em metanol (10 ml) sob atmosfera de árgon a 10% é adicionado Pd/C (600 mg) e a mistura resultante é agitada sob uma atmosfera de hidrogénio, a 23°C, durante 16h. 0 curso da reacção é seguido por análise por LC-MS e a mistura, após se ter completado a reacção é filtrada através de Celite e depois lavada com metanol. O filtrado é concentrado sob vácuo e o produto em bruto é utilizado directamente no passo de sintese seguinte. Rendimento: quantitativo
Fase (iv): A uma solução de 3-(l-benzilpiperidin-4-il)-piridina (650 mg) em metanol (10 ml) sob atmosfera de árgon, é adicionado Pd(OH)2 (600 mg), seguido de uma quantidade
catalítica de ácido acético. A mistura resultante é agitada durante 16h a 23°C sob uma atmosfera de hidrogénio. O progresso da reacção é seguida por análise por LC-MS e a mistura é filtrada através de Celite, depois de se dar por completa a reacção e lavada com metanol. O filtrado é concentrado sob vácuo e o produto em bruto utilizado directamente no passo de sintese seguinte.
Rendimento: quantitativo
Exemplo 215: 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-1-(6-(4-metilpiperazin-l-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etanona
Fase (i) : A uma solução do elemento constitutivo ácido S27 (1,5 g) em diclorometano (5 ml/mmol) é adicionado a 0°C diisopropiletilamina (2,5 eq) seguido de N-hidroxibenzo- 142 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ triazol (HOBt) (1 eq) e cloridrato de N-etilo-N'-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) (1,5 eq) . A mistura reaccional resultante é agitada durante 15 min a 23°C. A mistura é então arrefecida até 0°C e é-lhe adicionada gota a gota 6-bromo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (1,2 eq dissolvido em diclorometano). A mistura reaccional é agitada durante 16h a 25°C até se dar por findo o processo reaccional. Dilui-se com diclorometano (100 ml) e extrai-se com solução saturada de cloreto de amónio, solução saturada de cloreto de sódio, solução saturada de bicarbonato de sódio e de novo solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (5% de acetato de etilo em diclorometano).
Rendimento: 80%
Fase (ii) : A uma solução de N-metil-piperazina (3,6 mmol) e 1-(6-bromo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(lH)-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona (3 mmol) em dioxano (20 ml) é adicionado carbonato de césio (2,5 eq) e a solução resultante é desgaseifiçada com árgon durante 30 min. Em seguida, é adicionado Xanthphos (2 mmol) seguido por paládio tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,15 mmol), sob árgon, e a mistura é aquecida durante 16h a 120°C. O desenvolvimento da reacção é seguida por cromatografia em camada fina. A mistura reaccional é depois filtrada, lavada com acetato de etilo e o filtrado concentrado sob vácuo. O produto em bruto é recolhido em diclorometano e lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vácuo. O produto é por fim purificado por cromatografia em coluna (4% de metanol em diclorometano).
Rendimento: 10% MS, m/z 585,3 (MH+)
Preparação de derivados substituídos do ácido 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil-sulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il)-metoxi)-acético 143 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
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CXX*JU<
Exemplo 202: 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin—2—il)metoxi)—1—(4—(1—metilpiperidin—4—il)— piperazin-l-il)etanona
Fase (i): 0 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-2-carboxilato de etilo (25 inmol) em tetra-hidrofurano (5 ml/mol) é adicionado gota a gota a 0°C, a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (2 eq) em tetra-hidrofurano (50 ml) . A mistura reaccional é agitada durante lh a 25°C e em seguida, submetida a refluxo durante 4h. A reacção é seguida por cromatografia em camada fina. Para a mistura reaccional é adicionada solução saturada de sulfato de sódio e a mistura é então filtrada através de Celite e lavada com acetato de etilo. 0 filtrado é concentrado sob vácuo e o produto em bruto purificado por cromatografia em coluna (3:7 de acetato de etilo/hexano).
Rendimento: 50%
Fase (ii): A uma solução de (1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-2-il)-metanol(0,67 mmol) em diclorometano (5 ml), é adicionado a 0°C piridina (5 eq) seguido por uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina (0,01 eq.). Em seguida, é adicionado gota a gota cloreto de 4-metoxi-2,6-dimetil-benzenossulfonilo (1,2 eq) em diclorometano (2 ml) . A mistura reaccional é agitada a 25°C durante lh até se completar a reacção (controlo por TLC), em seguida é diluída com diclorometano (50 ml) e é lavada com uma solução saturada de sulfato de cobre (4x15 ml) e uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob vácuo. 0 produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (5% de acetato de etilo em diclorometano).
[4-metoxi-2, 6-di-cloro-dimetll-l-sulfonilo é preparado 144 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ analogamente ao procedimento descrito para o exemplo Nr. 167 (com a excepção de que são usadas 2 equivalentes de ácido clorossulfónico)]
Rendimento: 75%
Fase (iii): A uma solução a frio de (1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il)-metanol (0,47 mmol) em tolueno (3 ml) são adicionados a 0°C cloreto de tetrabutilamónio (0,33 eq) e uma solução a 35 % de hidróxido de sódio (3 ml). A esta mistura reaccional a frio é adicionado a 0°C, gota a gota bromoacetato de terc-butilo (1,5 eq) . Em seguida, a mistura é agitada durante 90 min a 25°C, até a reacção se dar por completa (controlo de TLC). A mistura é extraida com acetato de etilo (50 ml) e a fase orgânica é lavada com água até o pH ser neutro. A mistura é então extraida com uma solução saturada de cloreto de sódio, a fase orgânica seca (Na2SC>4) e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (20% de acetato de etilo em hexano).
Rendimento: 66%
Fase (iv): A uma solução de acetato de terc-butil-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il)metoxi) (1 eq) em diclorometano (10 ml/mmol) é adicionada a 0°C ácido trifluoroacético (13 eq) e mantida a mistura em agitação durante 2h a 25°C. A mistura reaccional é então concentrada sob vácuo e o produto em bruto é utilizado sem purificação adicional na etapa de síntese seguinte.
Fase (v) : A uma solução de ácido 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il)-metoxi)acético (1 eq) em diclorometano (5 ml/mmol) é adicionado a 0°C diisopropiletilamina (2,5 eq), seguido de N-hidroxibenzotriazole (HOBt) (1 eq) e cloridrato de N-etilo-N'-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (EDCI) (1,5 eq). A mistura reaccional resultante é agitada durante 15 min a 25°C. A mistura é então arrefecida até 0°C e é adicionado 1-(l-metilpiperidin-4-il)piperazina (1,2 eq). A mistura reaccional é então agitada durante 16h a 25°C até se dar por completada a reacção. Dilui-se com diclorometano (30 ml) e extrai-se com solução saturada de cloreto de amónio, solução saturada de cloreto de sódio, solução saturada de bicarbonato 145 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ de sódio e de novo com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é então purificado por cromatografia em coluna (2% de metanol em diclorometano).
Rendimento: 60% MS, m/z 585,3 (MH+)
Os exemplos de compostos indicados no quadro seguinte são preparados a partir dos cloretos de sulfonilo correspondentes seguindo de perto o processo descrito para o exemplo Nr. 202 (fase (v)).
Exemplo Nr. Cloreto de Sulfonilo (R1S02C1) Rendimento (%) (em 5 fases) MS, m/z (MH+) 203 Cloreto de naftaleno-2-sulfonilo 18 577, 2 204 Cloreto de 4-metoxibenzeno-l-sulfonilo 10 557, 2
Exemplo 210: 2-((1-(6-metoxinaftalen-2-ilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona
Fase (i): A uma solução de 6-hidroxinaftaleno-2-sulfonato de sódio (9 mmol) em água (20 ml) é adicionado hidróxido de sódio(0,7 g). A esta solução é adicionado sulfato de dimetilo (1,1 eq) ao longo de lh a 50-55°C, seguido por cloreto de sódio (3,3 g) . O sólido é filtrado e lavado com uma solução 146 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ saturada de cloreto de sódio e tolueno. O produto em bruto é por fim seco.
Rendimento: 75%
Fase (ii): A uma solução de 6-metoxinaftaleno-2-sulfonato de sódio (2 mmol) em N, N-dimetilf ormamida seca (1 ml) é-lhe adicionado sob azoto a 0°C cloreto de tionilo (0,25 ml) . A mistura reaccional é então agitada a 0°C durante 3h e em seguida, tratada com água gelada (20 ml) . O sólido é depois filtrado e lavado com água fria. Em seguida, o sólido é retomado em diclorometano (25 ml), seco (Na2S04) e concentrado sob vácuo.
Rendimento: 75%
Fase (iii) : A uma solução a frio de piperidin-2-il metanol (1,5 mmol) em diclorometano (10 ml) é adicionada trietilamina (2,5 eq). Em seguida, é adicionado gota a gota uma solução de cloreto de 6-metoxinaftaleno-2-sulfonilo (l,5mmol) em diclorometano (5 ml) e a mistura é agitada durante 90 min a 25°C até a reacção ser completada (controlado por TLC). A mistura reaccional é então tratada com diclorometano (100 ml) e extraída com água. A fase orgânica é seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (5% de metanol em diclorometano). Rendimento: 50%
Fase (iv): A uma solução a frio de (1-(6-metoxinaftalen-2-ilsulfonil)piperidin-2-il)metanol (0,75 mmol) em tolueno (4,5 ml) adiciona-se cloreto de tetrabutilamónio (0,33 eq) e uma solução a 35 % de hidróxido de sódio (4,5 ml) a 0°C. A esta mistura reaccional fria é adicionado gota a gota, a 0°C bromoacetato de terc-butilo (1,5 eq). Em seguida, a mistura é agitada durante 90 min a 25°C até a reacção se completar (controlo de TLC). A mistura é extraída com acetato de etilo (100 ml) e a fase orgânica é lavada com água até o pH ser neutro. A mistura é então extraída com uma solução saturada de cloreto de sódio, a fase orgânica é seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é então purificado por cromatografia em coluna (50% de acetato de etilo em hexano).
Rendimento: 90% 147 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Fase (ν) : A uma solução de acetato de terc-butil-2-((1-(6-metoxinaftalen-2-ilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi) (1 eq) em diclorometano (10 ml/mmol) é adicionado a 0°C ácido trifluoroacético (13 eq) e a mistura é agitada a 25°C durante 2h. A mistura reaccional é então concentrada sob vácuo e o produto em bruto utilizado sem outra purificação na etapa de síntese seguinte.
Fase (vi): A uma solução de ácido 2-((1-(6-metoxinaftalen-2-ilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)acético (1 eq) em diclorometano (5 ml/mmol) adiciona-se a 0°C diisopropil-etilamina (2,5 eq), seguido por N-hidroxibenzotriazole (HOBt) (1 eq) e cloridrato de N-etil-N-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDCI) (1,5 eq). A mistura reaccional resultante é agitada durante 15 min a 25°C. A mistura é então arrefecida até 0°C e é adicionado 1-(l-metilpiperidin-4-il)piperazina (1,2 eq) . A mistura reaccional é agitada durante 16h a 25°C até a reacção ser completada. Dilui-se com diclorometano (100 ml) e extrai-se com solução saturada de cloreto de amónio, solução saturada de cloreto de sódio, solução saturada bicarbonato de sódio e de novo com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (2% de metanol em diclorometano). Rendimento: 50% MS, m/z 559,3 (MH+)
Exemplos 121-126 e 148-150:
Esquema reaccional:
jpT 3 ,0
Elemento constitutivo acido (I) 148 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ PT (Procedimento de trabalho) 1: sulfonilagão 5 equivalentes do aminoálcool correspondente são diluídos em diclorometano (1,5 ml/mmol) tratados à temperatura ambiente com o correspondente cloreto de sulfonilo (1 equivalente) dissolvido em diclorometano (1,5 ml/mmol). Após a conversão completa do cloreto de sulfonilo (controlo por cromatografia camada fina), a mistura é lavada por três vezes com HC1 a 5%. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo até à total secagem. PT 2: eterificação 0 álcool correspondente (1 equivalente) é diluído em THF (5,5 ml/mmol), arrefecida até 0°C e tratada em porções com hidreto de sódio (1,2 equivalentes). A mistura reaccional é agitada durante 15' a 0°C antes de ser adicionado bromoacetato de terc-butilo (2,5 equivalentes). A mistura reaccional é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. No processo, a mistura é neutralizada com solução saturada de cloreto de amónio, a fase aquosa é extraída 2x com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob vácuo até à total secagem e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna. PT 3: Separação do acetato terc-butilo 0 acetato de terc-butilo correspondente é diluído em diclorometano (15 ml/mmol) e tratado com ácido trifluoroacético à temperatura ambiente (cerca de 3,25 ml/mmol). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente até que a conversão completa do acetato de terc-butilo (controlo por cromatografia camada fina) e em seguida concentrada sob vácuo até à total secagem. 0 resíduo é finalmente tratado por 3x com tolueno e evaporado até à completa secagem. PT 4: Acoplamento de amina 0 ácido carboxílico correspondente (1 equivalente) é 149 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ dissolvido em diclorometano (cerca de 8 ml/mmol), tratado com 1,1'-carbonildiimidazole (cerca de 1,05 equivalentes) e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida a amina correspondente (1 equivalente) dissolvida em diclorometano (cerca de 8 ml/mmol) é adicionada e a mistura reaccional agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. No processamento, a mistura é lavada por 3x com solução saturada de cloreto de amónio e 3x com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e finalmente concentrada sob vácuo até à total secagem.
Elementos constitutivos ácidos (I) (PT 1-PT 3): (la) Ácido 2-((1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)-metoxi)acético
De acordo com o PT 1, o cloreto de 4-bromobenzeno-sulfonilo (58,7mmol) com 2-(hidroximetil)-piperidina converte-se no (1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)-metanol com um rendimento de 77% de rendimento. Este é feito de novo reagir de acordo com PT 2, onde se obtém o 2-((1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)acetato de terc-butilo, com um rendimento de 38% (17,3 mmol). A clivagem final do acetato terc-butilo, de acordo com PT 3, conduz sem perdas ao ácido 2-((1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)acético. (lb) Ácido 2-((1-(3-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)- metoxi)acético
No PT 1 o cloreto de 3-bromobenzeno-l-sulfonilo (58,7 mmol) com 2-(hidroximetil)-piperidina é convertido com um rendimento de 80% em (1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metanol. Este por seu lado é feito reagir por PT 2 onde se obtém o 2-((1-(3-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-acetato de terc-butilo, com um rendimento de 31% (14,9 mmol). A separação final em PT 3 do acetato de terc-butilo conduz sem perdas ao ácido 2-((1-(3-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)acético. 150 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ (Ic) (1-(4-bromo-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metanol cloreto de 4-bromo-2, 6-di-dimetilbenzeno-l-sulfonilo: A uma mistura arrefecida a -5°C, de 200 ml de HBr a 48% e 50g de 3,5-dimetilanilina, é adicionado uma solução de 42g de nitrito de sódio em 150 ml de água. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora entre -5°C e 0°C. Finalmente, esta mistura reaccional é adicionada lentamente, a uma mistura aquecida até 80°C de 88,3g de brometo de cobre (I) e de 150 ml de HBr a 48%. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas a 80°C e monitorizada por cromatografia de camada fina (CCF) (Sílica; hexano). Depois de se completar a reacção, o produto é obtido por destilação a vapor e purificada por meio de cromatografia em coluna (sílica, hexano). Por fim obtém-se l-bromo-3,5-dimetil-benzeno com um rendimento de 60% (30g). O brometo apenas obtido, dissolvido em 150 ml de diclorometano é adicionado gota a gota num espaço de tempo de 20 minutos a 0°C a 90 ml de ácido clorossulf ónico. Após a conclusão da adição, a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O progresso da reacção é monitorizado por CCF (hexano). Após a conclusão da reacção, a mistura reaccional é vertida sobre gelo e extraída três vezes com diclorometano (200 ml). As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04, concentradas sob vácuo e purificadas por cromatografia em coluna (sílica, hexano). O cloreto de 4-bromo-2,6-dimetil-benzeno-l-sulfonilo desejado é então obtido com um rendimento de 65% (29,8g). (1 -(4-bromo-2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metanol: A uma solução de (1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil-sulfonil)-piperidin-2-il)metanol (22,5 g) em diclorometano (290 ml) é adicionado carbonato de potássio, e a mistura é então arrefecida a 0°C. Uma suspensão do cloridrato de piperidin-2-ilmetanol (39 g, disponível comercialmente, CAS Nr: 3433372) em diclorometano (300 ml) é então adicionada num período de tempo de 45 minutos a 0°C à suspensão de cloreto de sulfonilo. Após terminar-se com a adição, a mistura reaccional é agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. O progresso da reacção é monitorizado por cromatografia em camada fina (sílica, EtOAc/heptano a 10%). Após ter-se finalizado a reacção, a mistura é filtrada, lavada com água e 151 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ seca sobre Na2S04. O solvente é removido sob vácuo e o produto em bruto purificado por cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/hexano a 10%). O (1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenilsulfonil)piperidin-2-il)metanol é então obtido com um rendimento de 61,2% (30g). 2-((1-(4-bromo-2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)acetato de terc-butilo: A uma solução de 18g de (1-(4-bromo-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metanol em 180 ml de tolueno são adicionados 180 ml de uma solução a 50% de hidróxido de sódio e 180 ml de uma solução de acetato de terc-butilo-bromo e tudo agitado durante 10 minutos. Em seguida, são adicionados 1,815 g de sulfato de tetra-n-butilamónio mantendo agitação contínua durante 45 minutos à temperatura ambiente. O progresso da reacção é monitorizado por cromatografia em camada fina (20% EtOAc/hexano). Após a conclusão da reacção, são adicionados 400 ml de acetato de etilo e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto em bruto é então purificado por cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/hexano a 5%). O produto 2-((1-(4-bromo-2,6-dimetilfenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)acetato de terc-butilo é por fim obtido com um rendimento de 78,2% (18 g). A separação do acetato de terc-butilo de 40 g de 2-((1-(4-bromo-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-acetato, com o PT 3, conduz-nos então ao ácido 2-((1-(4-bromo-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)acético com um rendimento de 76%.
Exemplo Nr. 121: 2-((1-(3-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona O elemento constitutivo ácido (Ib) (6,4 mmol) é conforme PT 4, adicionado e posto a reagir com 1-(l-metil-4-piperidinil)piperazina. O produto desejado é então obtido com um rendimento de 57%. HPLC-MS, m/z 557, 2 (MH+) 152 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo 122: 2-((1-(3-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)etanona O componente constitutivo ácido (Ib) (4 mmol) é adicionado e feito reagir, conforme PT 4, com 1-(4-piridil) piperazina. O produto desejado é então obtido com um rendimento de 97%. HPLC-MS, m/z 537, 1 (MH+)
Exemplo n2 123: 2-((1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 0 elemento constitutivo ácido (Ia) (7,6 mmol) é adicionado e feito reagir, conforme PT 4, com 1-(l-metil-4-piperidinil)piperazina. O produto desejado é obtido com um rendimento de 73%. HPLC-MS, m/z 557,2 (MH+)
Exemplo N° 124: 2-((1-(3-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 0 componente constitutivo ácido (Ib) (5 mmol) é adicionado e feito reagir, conforme PT 4 com 4-(2- pirrolidinoetil)piperidina. 0 produto desejado é então obtido com um rendimento de 69%. HPLC-MS, m/z 556,2 (MH+)
Exemplo N° 125: 2-((1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 0 elemento constitutivo ácido (Ia) (7,6 mmol) é adicionado e feito reagir, conforme PT 4 com 4 — (2 — pirrolidinoetil)piperidina. O produto desejado é então obtido com um rendimento de 71%. HPLC-MS, m/z 556,2 (MH+) 153 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo Ν° 126: 2-((1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 0 elemento constitutivo ácido (Ia) (5 mmol) é adicionado e feito reagir, conforme PT 4 com 1-(4-piridil) piperazina. O produto desejado é então obtido com um rendimento de 70%. HPLC-MS, m/z 537, 1 (MH+)
Exemplo N° 148: 2-((1-(4-bromo-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona O componente ácido (Ic) (7,1 mmol) é adicionado e feito reagir, conforme PT 4, com 1-(l-metil-4-piperidinil)- piperazina. O produto desejado é então obtido com um rendimento de 70%. HPLC-MS, m/z 585,1 (MH+)
Exemplo N° 149: 2-( (1-(4-bromo-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 0 elemento constitutivo ácido (Ic) (7,1 mmol) é adicionado e feito reagir, conforme PT 4 com 4-(2-pirrolidinoetil)piperidina. 0 produto desejado é obtido com um rendimento de 70%. HPLC-MS, m/z 584, 0 (MH+)
Exemplo N° 150: 2-((1-(4-bromo-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-1-(4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)etanona O elemento constitutivo ácido (Ic) (7,1 mmol) é adicionado e feito reagir, de acordo com PT 4, com 1 — (4 — piridil)piperazina. O produto desejado é então obtido com um rendimento de 79%. HPLC-MS, m/z 565, 0 (MH+) 154 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Preparação dos cloretos de sulfonilo:
Preparação de cloreto de 2-metil-naftaleno-l-sulfonilo: o
Passo A: A uma mistura de 2-propanol (7,3 ml) e piridina (25ml), é adicionado em pequenas quantidades, a -5°C, o cloreto de 1-naftilsulfonilo (21,5 q), disponível comercialmente. A mistura reaccional é agitada a 0°C durante 15 horas. Para o continuar o processo, a esta temperatura, adiciona-se DCM (75 ml) e HC1 1 M (75 ml) e a fase orgânica é separada. A fase aquosa é então extraída com DCM (3x75 ml) e as fases orgânicas combinadas são lavadas com HC1 1 M (2x50ml) e com uma solução saturada NaCl (50 ml). Após secagem sobre MgSCq, é concentrado de forma completa e obtém-se o produto desejado na pureza necessária. 22,8g, 96%.
Passo B: 0 composto em epígrafe do Passo A (18,6 g) é dissolvido em THF (190 ml) e a mistura é arrefecida a -78°C sob uma atmosfera de gás inerte. É então adicionado 1,6 M de n-BuLi em n-hexano (51 ml) de forma tão lenta que a temperatura não suba acima de -70°C. A mistura reaccional é agitada a -70°C durante 2 h e subsequentemente tratada com Mel (9,7 ml) . Permite-se então que a mistura reaccional chegue a 0°C e que se mantenha com agitação constante durante 3h a esta temperatura. Para continuação do processo, a mistura a esta temperatura é tratada com solução saturada de NH4C1 (80 ml) e 155 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ em seguida diluída com EtOAc (500 ml) . A fase orgânica é separada, a fase aguosa é extraida com EtOAc (2x120 ml) e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água (50 ml) e solução saturada de NaCl. (50 ml). Após a secagem sobre MgS04 procede-se a completa evaporação e o resíduo seco é então purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/EtOAc). Por fim obtém-se o produto desejado. 12,4 g, 63%.
Passo C: O composto em epígrafe do Passo B (0,8 g) é mantido em suspensão em HC1 4 M (31 ml) e a mistura aquecida durante 1-2 horas a 110°C. É então arrefecida até à temperatura ambiente ao longo de 15h, concentrada de forma completam, e o resíduo depois de co-evaporado por duas vezes com DCM (2x30 ml) é seco em condições de total vácuo. O produto assim obtido é utilizado sem purificação adicional no passo seguinte. 0,47g, 70%.
Passo D: O composto em epígrafe do Passo C (0,46 g) é mantido em suspensão em tolueno (2,2 ml) e a mistura resultante tratada com S0C12 (0,75 ml) e DMF (0.010 ml). Em seguida, aquece-se durante lh a 90°C, até se obter uma solução. A solução é então completamente evaporada e o resíduo é seco em condições de vácuo total. O produto assim obtido é utilizado sem purificação adicional no passo seguinte.
Preparação de ácido 2-cloronaftaleno-l-sulfónico:
156 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Passo A: Ο composto em epígrafe da preparação de cloreto de 2-metilnaftaleno-l-sulfonilo, Passo A (20 g) é dissolvido em THF (213 ml) e a mistura arrefecida a -78°C sob uma atmosfera inerte. É então adicionado 1,6 M de n-BuLi em n-hexano (55ml) de forma tão lenta quanto possível, de modo a que a temperatura não suba acima de -70°C. A mistura reaccional é então agitada durante 2h a -70°C e depois tratada com hexacloroetano (21g). Permite-se então que a mistura reaccional chegue a 0°C e mantém-se sob agitação durante 15 h a esta temperatura. Para continuar o processo, é adicionado a esta temperatura uma solução saturada de NH4C1 (100 ml) e por fim dilui-se com EtOAc (350 ml). A fase orgânica é separada, a fase aquosa é extraída com EtOAc (2x120 ml) e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água (50 ml) e solução saturada de NaCl (50 ml). Após secagem sobre MgS04 procede-se a completa evaporação e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/EtOAc). O produto pretendido é então por fim obtido. 19,8g, 87%.
Passo B: 0 composto em epígrafe do passo A (3 g) é dissolvido em EtOH (15,4 ml) e tratado com TFA (0,04 ml). A solução resultante é submetida a refluxo durante 5h. Após o arrefecimento, a mistura é concentrada e o resíduo é dissolvido em DCM (20 ml) e lavado com água (10 ml). Após secagem sobre MgS04 é submetido a evaporação total. O produto obtido é então utilizado sem purificação adicional no passo seguinte. 2,2g, 87%.
Preparação do ácido 4-metoxinaftaleno-l-sulfónico:
Passo A: 157 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ A uma mistura de água (5,2 ml) e ácido clorídrico concentrado (22 ml) à temperatura ambiente, é adicionado 4-metoxinaftil-l-sulfonato de sódio (2,5g) disponível comercialmente. A mistura é então extraída várias vezes com MeOH/EtOAc, 1:15 (num total de 400 ml) e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa de NaCl (50 ml) . Após secagem sobre MgS04 é evaporado de forma total. O produto obtido é então utilizado sem purificação adicional no passo seguinte. 1,2 g, 52%.
Seguindo de perto o método descrito para o cloreto de 2-metil-naftaleno-l-sulfonilo, com excepção para os ácidos sulfónicos que são usados e são listados na tabela abaixo, segue-se a apresentação dos exemplos seguintes.
Exemplo 179:
ácido sulfónico Cloreto de sulfonilo o^Loh O O^CI οφ 0 o O^OH o^a
Passo A: ml), disponível O 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (50 158 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ comercialmente, é colocado em clorofórmio (110 ml). No intervalo de temperatura de -5 a -10°C, é adicionado ácido clorossulf ónico (73 ml), com agitação, gota a gota e no intervalo de tempo de 30 min. O arrefecimento é então removido e a solução aquecida até à temperatura ambiente no intervalo de tempo de 1 h. A solução de reacção é então vertida em gelo e a fase orgânica separada. A fase aquosa é extraída com DCM/MeOH a 9:1 (3x150 ml) e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água gelada (2x50 ml). Após secagem sobre MgS04 procede-se a completa evaporação e o residuo é purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (hexano/EtOAc). Obtém-se então o produto desejado. 8,4 g, 10%.
Passo B: O composto em epígrafe do exemplo Nr. 107, Passo 4 (1,0 g) é adicionado a DCM (19 ml), arrefecido a 0°C e é adicionado Et3N (1,8 ml) . A esta temperatura, o composto em epígrafe do Passo A (0,5 g) é introduzido de forma rápida. A mistura é então agitada à temperatura ambiente até que a conversão seja completa, indicação esta, dada por controlo com cromatografia de camada fina. Para continuação do processo, a mistura é submetida a tratamento com uma solução de NH4C1 (10 ml) e água (10 ml) e a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída com DCM (3x15 ml) e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água (10 ml) e uma solução saturada de NaCl (10 ml). Após secagem sobre MgSCq é levada a completa evaporação e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (DCM/MeOH/NH3). Obtém-se assim 638 mg do composto de base que é feita precipitar a partir de introdução de acetona (10 ml)/éter (10 ml) por adição de H2O (21 μΐ) e TMSC1 (302 μΐ). 598 mg, 46%, 533 (MH+) .
Seguindo de perto o processo descrito para o exemplo Nr. 179, com as excepções, que são apresentadas na tabela abaixo, dos cloretos de sulfonilo e aminas que são usadas, são ilustradas os exemplos 157, 160, 173-176 e 191. A apresentação dos cloretos de sulfonilo não comercialmente disponíveis segue em conformidade com o já descrito acima. 159 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Nr . Cloreto de Sulfonilo Amina Rendimento(%) MS(MH+) 157 Va xo Η I 1 HCI 8 543 191 n Va XI Η I 1 ^ΝΎ^Ί HCIhc, HCI 27 563 174 (\ Va Η I t “HO, kA HCI 30 559 176 O' „ N 1 VC ΧΛ Η 1 1 “hci kA HCI 57 530 175 Cl \'a Xr% Η I 1 hcito kA HCI 3 530 173 Cl O O, \\ ✓Cl 7Òr*° Η I 1 “hc. kA HCI 61 547 160 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Nr . Cloreto de Sulfonilo Amina Rendimento(%) MS(MH+) 160 Cl o JÒ5 “hc, LA HCI 69 627
Exemplo comparativo 192: Preparação de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona
Uma suspensão do ácido (500 mg, 1,4 mmol) , amina (256 mg, 1,4 mmol) e HOAt (19 mg, 0,14 mmol) em CH2C12 (10 ml) é arrefecida a 0°C. Após a adição de EDCI (296 mg, 1,54 mmol) a mistura reaccional é agitada durante 30 minutos a 0°C e depois durante a noite à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Após a adição de CH2C12 (20 ml), extraem-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHCCb (30 ml) e em seguida a fase aquosa separada com CH2C12 (15 ml) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04. Após filtração e remoção do solvente sob vácuo, o produto é purificado por cromatografia em coluna (sílica, CH2C12/(NH3, 7M em metanol) 4/6-93/7).
Rendimento: 331 mg, 45%
Exemplo 208: Preparação de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil-sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(3-(piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-l-il)etanona
o A uma solução do ácido (520 mg, 1,4 mmol), dioxalato de 161 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 3-(pirrolidin-3-ilmetil)piridina (527 mg, 1,54 mmol), HOAt (28,6 mg, 0,21 mmol) e DIPEA (0,98 ml, 5,6 mmol) em CH2CI2 (10 ml) é adicionado EDCI (402 mg, 2,1 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Depois da remoção do solvente sob vácuo, o produto é purificado por cromatografia em coluna (sílica, CH2C12/(NH3 7M em metanol), 99/1-96/4). Rendimento: 378 mg, 52%
Exemplo 206: Preparação de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil-sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(lH-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)etanona
A uma solução do ácido (627 mg, 1,69 mmol), 2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina (291 mg, 1,86 mmol), HOAt (34,5 mg, 0,25 mmol) e DIPEA (0,89 ml, 5,07 mmol) em CH2CI2 (10 ml) é adicionado EDCI (486 mg, 2,53 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a remoção do solvente sob vácuo, o produto é purificado por cromatografia em coluna (sílica, CH2CI2/(NH3 7 M em metanol), 99/1-97/3). Rendimento: 481 mg, 60%
Exemplo 207: Preparação de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil-sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piridin-3-il)-morfolino)-etanona
A uma solução do ácido (642 mg, 1,73 mmol), oxalato de 2-(piridin-3-il)morfolina (483 mg, 1,90 mmol), HOAt (35,3 mg, 0,26 mmol) e DIPEA (0,91 ml, 5,18 mmol) em CH2CI2 (10 ml) é adicionado EDCI (497 mg, 2,59 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Depois da remoção do solvente sob vácuo, o produto é purificado por cromatografia em coluna 162 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ (sílica, CH2C12/(ΝΗ3 7 Μ em metanol), 99/1-96/4).
Rendimento: 453 mg, 51%
Exemplo 205: Preparação de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil-sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-N-(2-(pirazin-2-iloxi)-benzil)acetamida
A uma solução do ácido (749 mg, 2,02 mmol), cloridrato de (2-(pirazin-2-iloxi)fenil)metanamina (527 mg, 2,22 mmol), HOAt (41,2 mg, 0,30 mmol) e DIPEA (1,06 ml, 6,05 mmol) em CH2C12 (10 ml) é adicionado EDCI (580 mg, 3,02 mmol) e agitada à durante a noite à temperatura ambiente. Após a remoção do solvente sob vácuo, o produto é purificado por cromatografia em coluna (sílica, CH2C12/(NH3 7 M em metanol), 99/1-97/3).
Rendimento: 977 mg, 87%
Exemplo Comparativo 196: Preparação de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-N-(4-(pirazin-2-iloxi)benzil)acetamida
Preparação de cloreto de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)acetilo
A uma solução do ácido (5,3 g, 14,3 mmol) em CH2C12 (100 ml) é adicionado cloreto de oxalilo (3,68 ml, 42,8 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF e é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a remoção do solvente sob vácuo, o resíduo é co-evaporado com CH2C12 (3x50 ml). Rendimento: 5,38g, 96% 163 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 163 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ Preparação de ^"((χ piperidin-2-il)metoxi) (4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-(4-(pirazin-2-iloxi)benzil)acetamida
CT“Y
HQ HaN
O if> A uma solução do Et3N (535 μΐ, 3,85 cl °teto do ácido (600 mg, 1,54 mmol) e em CH2CI2 (10 ml) é adicionado iloxi)benzilamina (439 mg, 1,85 reaccional durante 4 h à timoí) cloridrato de 4-(pirazin 2 mmol). Agita-se a Ustura 0 solvente é removido sob vácuo. O Por cromatografia em coluna (sílica, CH2C12/(NH3 7 M em metanol), 95/5) Rendimento: 468 mg, 55% temperatura ambiente, produto é purificado
Exemplo Comparativo 195. Preparação de 2-((1- (4-metoxi-2,6- dimetilfenilsulfoml)piperidin-2-il)metoxi)-N-(3-(pirazin-2-iloxi)benzil)acetamida
A uma solução do ácido (500 mg, 1,35 mmol), cloridrato de (3-(Pirazin-2-iloxi)fenil)metanamina (320 mg, 1,35 mmol), HOAt (27,5 mg, 0,20 mmol) e DIPEA (705 μΐ, 4,1 mmol) em CH2C12 (10 ml) é adicionado a 0°C EDCI (387 mg, 2,0 mmol) e agitada a 0°C durante 30 min e depois à temperatura ambiente durante a noite. Após a remoção do solvente sob vácuo, o produto é purificado por cromatografia em coluna (sílica, CH2C12/(NH3 7 M em metanol), 99/1-95/5).
Rendimento: 412 mg, 55%
Exemplo Comparativo 193: Preparação de cloridrato de N-(4-(4,5—di—hidro—1H—imidazol-2—il)—benzil)—2—((1—(4—metoxi—2,6— dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-N-metilacetamida 164 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
7χ — "ο.
CN A uma solução de 4-(bromometil)benzonitrilo (51,3 g, 262 mmol) em EtOH (500 ml) é adicionada metilamina (350 ml de uma solução aquosa a 40%, 4,06 mol) . Após 2 h o solvente é removido sob vácuo e é adicionado CH2C12 (500 ml) e uma solução aquosa saturada de NaHCCb (400 ml) . A fase orgânica separada é extraída com uma solução aquosa saturada de NaCl (250 ml) é passada sobre Na2S04 e o solvente é removido por meio de filtração sob vácuo. O resíduo é retomado em HC1 1 M em Et20 (300 ml) e agitado durante 30 min, filtrado e lavado com Et20. O resíduo é então dissolvido em H20 (500 ml), com solução aquosa NaOH a 6 M passada a pH básico e extraída com CH2C12 (500 ml). A fase orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente é removido sob vácuo.
Rendimento: 31,17 g, 81% ''NH o o
A uma solução da amina (31,17 g, 213 mmol) em CH2C12 (150 ml) é adicionado Et3N (35, 96 ml, 256 mmol) . A uma temperatura de 0°C é introduzida de seguida, gota a gota, cloroformato de benzilo (36,37 ml, 256 mmol) em CH2C12 (50 ml). A mistura reaccional é agitada durante a noite à temperatura ambiente e lavada (150 ml) com solução aquosa de HC1 0,1 M (150 ml) e H20 (150 ml), seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente removido sob vácuo. o o
A uma mistura reaccional do carbamato (62,1 g, max. 213 mmol) e etilenodiamina (192 ml, 2,87 mol) adiciona-se enxofre (3,41 g, 107 mmol) e agita-se durante 2 h a 100°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, é adicionado H20 (250 ml) e é extraída com acetato de etilo (2x250 ml) . As fases orgânicas combinadas são extraídas com H20 (250 ml), 165 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ secas sobre Na2S04 e o solvente é removido sob vácuo após filtração.
Rendimento: 67,6 g, 98%
n O
A uma solução de imidazolina (67,6 g, 209 mmol) e DMAP (28,1 g, 230 mmol) em CH2CI2 (500 ml) é adicionada gota a gota uma solução de (Boc)20 (50,2 g, 230 mmol) em CH2C12 (500 ml) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Subsequentemente é adicionado HC1 0,5 M (300 ml) e H20 (300 ml) . A fase orgânica separada é seca sobre Na2S04. Após filtração, o solvente é removido sob vácuo e o produto é purificado por cromatograf ia em coluna (sílica, CH2Cl2/MeOH 98:2) .
Rendimento: 50,7 g, 57%
O
A imidazolina protegida por Boc (3,03 g, 7,15 mmol) é dissolvida em EtOH absoluto (60 ml) e hidrogenado sob atmosfera de azoto durante 10 minutos com Pd/C (10%, 381 mg, 0,36 mmol) e de hidrogénio. Após agitação à temperatura ambiente durante 2h, é filtrada através de terra de diatomáceas e lavada com EtOH. Após a remoção do solvente sob vácuo, o produto é então utilizado sem purificação adicional no passo seguinte.
Uma mistura reaccional do ácido carboxílico (683 mg, 1,84 mmol), amina (2,10 g, 1,93 mmol), DIPEA (608 μΐ, 3,68 166 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ mmol) e HOAt (38 mg, 0,2 8 mmol) em CH2C12 (100 ml) é arrefecida a 0°C. Em seguida, são adicionados EDCI (388 mg, 2,02 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após adição de uma solução aquosa saturada de NaCl (25 ml), a fase aquosa separada é extraida com CH2C12 (25 ml) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e o solvente é removido sob vácuo após filtração. A purificação é realizada por cromatografia em coluna (silica, CH2Cl2/MeOH, 95:5). Rendimento: 750 mg, 63%.
A uma solução de derivados protegidos por Boc (750 mg, 1,16 mmol) em CH2C12 (10 ml) é adicionado TFA (4,3ml, 58 mmol) e agitada durante 4h à temperatura ambiente. O solvente é então removido sob vácuo, o residuo é dissolvido em CH2C12 (20 ml) e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCCb (25 ml) . A fase orgânica separada é seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente removido sob vácuo. O produto é então purificado por cromatografia em coluna (silica, CH2Cl2/MeOH/ Et2N, 95:5:2). A amina livre é agitada durante lh em HC1 1 M em Et20 (10 ml) e o solvente é removido sob vácuo. O produto é obtido na forma de cloridrato com um rendimento de 641 mg, 95%.
Estudos farmacológicos
Estudo funcional no receptor 1 da bradiquinina (B1R) A acção agonista ou antagonista de substâncias podem ser determinadas utilizando o seguinte ensaio sobre o receptor 1 da bradiquinina (B1R) da espécie humana e do rato. No âmbito deste ensaio, o influxo de Ca2+ é quantificado através do canal utilizando um corante sensível ao Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Holanda) em leitor de placas de imagem fluorescente (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EUA). 167 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ Método: São usadas células de ovário de hamster chinês (células CHO Kl) que são estavelmente transfectadas com o gene humano B1R (células hBIR, Euroscreen s.a., Gosselies, Bélgica) ou com o gene B1R do rato (células rBIR, Axxam, Milão, Itália) . Para estudos funcionais, estas células são colocadas em placas pretas de 96 cavidades com fundo transparente (BD Biosciences, Heidelberg, Alemanha) com uma densidade de 20.000-25.000 células/cavidade. Durante a noite, as células são incubadas a 3 7°C e atmosfera com 5% de CO2 em meio de cultura (células hBIR: mistura de nutriente de Ham F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha; células rBIR: D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha) com 10% em volume de FBS (soro fetal de bovino, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha). No dia seguinte as células são carregadas durante 60 min a 37°C com 2,13 μΜ Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) em tampão de HBSS (solução salina tamponada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha) com 2,5 M de probenecida (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemanha) e 10 mM de HEPES (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemanha). Subsequentemente, as placas são lavadas por duas vezes com tampão de HBSS e tratadas com tampão de HBSS contendo adicionalmente 0,1% de BSA (albumina de soro bovino, Sigma -Aldrich, Taufkirchen, Alemanha), 5,6 mM de glucose, e 0,05% de gelatina (Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha) . Após uma nova incubação de 20 minutos à temperatura ambiente, as placas são usadas para medição de Ca2+ no FLIPR. A fluorescência, dependente de Ca2+, é assim medido antes e depois da adição de substâncias (Xex=488 nm, λ0Γη=54Ο nm) . A quantificação é feita por medição da intensidade de fluorescência máxima (FC. contagem de fluorescência) ao longo do tempo.
Ensaio FLIPR: O protocolo FLIPR consiste em duas adições de substância. Em primeiro lugar as substâncias de ensaio (10 μΜ) são pipetados para as células e os influxos de Ca2+ são controlados e comparados (hBIR: Lys-des-Arg9-bradiquinina 0,5 nM, rBIR: Des-Arg9-bradiquinina 100 nm). Temos assim, a indicação em % de activação, relativamente ao sinal de Ca2+, 168 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ após a adição de Lys-des-Arg9-bradiquinina (0,5 nM) , ou Des-Asg9-bradiquinina (100 nM).
Após 10 minutos de incubação, são aplicados 0,5 nM Lys-des-Arg9-bradiquinina (hBIR) ou 100 nM de Des-Arg9-bradiquinina (rBIR) e igualmente determinados os influxos de Ca2+.
Os antagonistas conduzem a uma supressão do influxo de Ca2+. As % de inibição são calculadas em relação com a inibição máxima alcançável. Os compostos exibem uma boa actividade sobre os receptores do ser humano e do rato.
Exemplo Antagonismo B1R humano (10μΜ) % Inibição Antagonismo B1R rato (10μΜ) % Inibição 1* 104.68 108.6 2* 104.12 87.41 y 103.84 108.97 4* 103.63 108.31 s 102.98 8 8 6 102.21 94.88 V 101.85 99.28 8 101.68 108.5 9 101.53 85.33 io* 100 91.84 11· 99.82 105.97 12· 99.1 74.91 ia· 97.87 112.52 14* 98.97 104.22 15· 98 92.47 18* 95.89 25.53
Antagonismo BlR Antagonismo BlR humano (10μΜ) rato (10μΜ) Exemplo % Inibição % Inibição - 17 95.53 98.94 18· 95.33 109.83 19* 95.03 98.89 20 94.88 88.42 21« 93.47 107.92 22 92.84 21.4 23 92.35 85.35 24* 92.25 106.89 25 91.03 80.59 28 88.78 4.58 27 85.41 97.89 28 84.73 0 29* 84.37 109.8 30* 83.97 108.48 31 83.75 94.89 32 63.28 169 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo Antagonismo BlR humano (ΙΟμΜ) % Inibição Antagonismo BlR rato (ΙΟμΜ) % Inibição 33* 82.71 47.69 34* 79.9 39.48 35* 79.7 99 38 79.43 45.71 37* 78.23 102.68 38 74.95 · 85.38 39 73.21 0 40* 72.7 88.68 41* 72.81 18.38 42 70.57 87.88 43* ~ 69.88 24.18 44 69.82 0 45* 69.07 92.41 48 68.28 0 47* 08.07 48.84 48* 68.59 30.49 49* 65.88 92.34 50* 65.71 50.31 51 65.08 87.91 82 65.01 92.83 53 64.83 0 54 53.8 0 55* 63.23 68.78 56 62.68 * 0 57* 62.39 0 58 62.23 10.18 59 81.48 0 60* 69.99 108.84 51· 59.7 30.54 82 59.68 33.97 83 58.57 28.41 84 57.92 25.48 85 55.41 93.17 68 55.38 38.84 67 55.03 80.49 68 54.11 0 89 _ 53.84 82.89 70* 53.27 42.16 71* 53.19 95.22 72 52.58 13.25 73* 51.02 105.54 74* 50.42 102.6 75* 50.14 9.11 76* 48.94 40.3 77 47.98 104.71 78* 45.73 35.22 79 45.47 54.49 90* 45.28 22.47 81* 44.9 34.14 92 44.88 4.42
Antagonismo BlR Antagonismo BlR humano (ΙΟμΜ) rato (ΙΟμΜ) Exemplo % Inibição % Inibição 83* 43.94 30.77 84 43.73 0 8S 43.69 40.84 88 43.22 0 er 42.69 44.38 88* 42.08 7.33 88 41.34 0 90 49.98 99.68 BI 48.78 92 103.49 101.34 83* 108.87 99.12 84 108,3 103.1 98' 106.88 100.63 98 104.91 91.35 97 98.08 98,2 98 104.09 101,37 99 103.78 100.08 100 103.71 101.89 101 100.27 100.47 102 103.94 99.95 103 105.18 100.39 104 105.3 100.57 108 108.68 100.37 108 102.8 102.54 107 102.05 102.39 108 102.41 102.31 109 102.B2 101.59 110 102.5 101.77 111 91.88 101.4 112 102.43 101.88 113 99.23 97.07 114 102.24 102.56 118 102.47 58.09 118 74.2S 100.94 117 100.68 100.53 118 103.54 102.07 119 95.94 81.95 120 103.28 102.55 121 70.47 52.72 122 12.11 13.04 123 43.88 79.94 124 78.28 83.15 128 S0.S8 95.35 128 46.36 81.08 127 102.31 93.89 128 90.8 94.47 129 0.03 31.23 130 103.2 95.3 131 82.09 95.37 133 103.01 98.08 170 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Antagonismo BlR Antagonismo BlR humano (ΙΟμΜ) rato (ΙΟμΜ) Exemplo % Inibição % Inibição 134 102.44 98.25 135 102.68 98.31 138 103.97 98.94 137 102.25 98.75 138 103.55 98.45 139 99.91 98.83 140 100.08 80.7 141 100.51 100.7 142 89.91 62.99 143* 99.91 99.3 144 100.57 98.18 145 89.4 98.64 148 9728 99.64 147 99.95 99.98 148 100.09 99.97 149 99.41 100.05 150 98.31 99.08 151* 108.94 103.01 152* 100.08 90.83 153 81.64 40.58 154 83.21 84.38 155 107.43 89.64 156 108.3 102.71 157 98.2 99.97 158 98.49 99.3 159 99.17 100.8 160 98.97 99.04 181 98.53 99.25 162 99.53 99.51 163 95.05 100.8 164 99.63 100.63 165 97.13 96.78 168 99.44 99.28 167 101.63 100.86 168 93.83 98.38 169 100.44 101.1 170* 101.02 97.85 171 101.89 82.78 172 101.45 85.19 173 100.61 100.68 174 101.35 97.95 175" 103.24 86.31 176 •24.81 38.52 177 103.86 100.43 178 101.6 99.82 179 104.26 100.13 180* 104 98.6 18i 105.03 98.54 182 91.1 99.72 183 100.16 98.92
Exemplo Antagonismo BlR humano (ΙΟμΜ) % Inibição Antagonismo BlR rato (ΙΟμΜ) % Inibição 1Μ 104.83 99 IBS 109.43 97.93 IBS 105.87 97.13 187 100.41 101.8 188 101.92 102.25 169 70.72 68.37 199 101.58 101.94 191 - 192* 105.69 10029 193* 103.95 98.28 194* 103.08 10027 195* 83.11 9B.81 19Β* 100.47 98.8 197 103.8 100 .198 105.4 99.75 199 104.01 100.83 200 102.44 98.73 201 103.19 98.19 202 103.84 99.79 203 103.19 98.78 204 104.58 98.98 20S 49.98 99.71 208 53.94 99.49 207 101.93 100.18 208 104.84 100.78 209* 103.97 99.93 210 106.17 98.03 211 106.08 100.08 212 106.74 100.18 213* 59.72 94.53 214 101.16 101.61 21S 99.94 100.98 218* •10.12 4.48 217 . - 218* 100.43 . 219 5.04 96.23 220 15.27 88.34 221 38.04 89.58 222 7.55 113.93 223 28.23 86.37 224 72.08 52.77 22S 104.47 84.08 228 76.38 98.87 227 26.87 94.52 228 86.56 99.82 229 101.09 100.53 230 95.42 82.33 231 102.03 83.34 232 102.37 90.03 233 101.98 88.74 171 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 1 1 111 Antagonismo BlR Antagonismo BlR Exemplo humano (ΙΟμΜ) rato (ΙΟμΜ) % Inibição % Inibição 234 51.98 103.02 235 102.3 83.48 238 95.88 99.58 237 99.72 99.45 238 99.93 99.35 239* 94.7 99.7 240 78.48 97.3 241* 103.76 99.28 242 102.04 87.99 243* 24.78 80.83 244* 70.18 97.28 245 89.88 80.5 248 58.38 72.1 247 70.78 98.75 248* 95.8 89.88 249* 59.22 92.38 250* 98.85 90.65 251* 45.81 98.51 252* 101.72 97.94 253 59.31 101.11 254 105.08 97.8 255* 104.91 100.81 258* 50.23 91.02 257* 34.31 99.94 258* 75.25 99.75 259* 68.08 99.3 280* 101.8 60.62 281* 78.92 98.87 282* 91.81 98.65 283* 100.01 97.85 284* 103.07 31.71 285* 99.95 51.3 288 102.48 2.12 287 103.79 95.16 288 103.88 101.84 289 1038 89 270* 103.77 93.42 271 59.08 85.9 272 97.14 84.81 273 98.05 84.87 274 103.75 98.08 275 101.73 9308 278 98.92 94.18 277 85.55 81.59 278 103.71 96.94 279 103.74 _ 95.39 280 1039 92.04 281 103.69 92.37 282 192.79 85.95 283 103.48 92.9
Exemplo Antagonismo BlR humano (ΙΟμΜ) % Inibição Antagonismo BlR rato (ΙΟμΜ) % Inibição 284 102.93 93.55 285 103.77 90.97 288 103.72 97.93 287 101.02 89.25 288 101.83 93.34 289 102.52 95.S 290 104.09 92.91 291 104.28 92.69 282 105.83 99.22 293* 90.81 -8.98 294* 108.91 100 298 98.87 103.18 298 109.85 99.28 297 105.78 102.53 298 105.09 103.68 299* 108.32 102.79 300* 105.73 103.1 301* 108.38 100.99 302* 100.69 102.41 303* 108.27 100.4 304* 71.12 101.52 309 78.41 95.47 308 103.75 99.18 307 105.47 98.38 308 104.85 100.9S 309 52.02 101.11 310 108.11 102.07 311 94.88 103.15 312 98.52 98.88 313* 103.48 102.58 314* 105.18 103.91 319* 105.13 100.59 318 82.66 9817 317 92.19 100.22 318 101.58 101.55 319 104.47 100.08 320 105.68 101.93 321 41.19 100.13 322* 101.81 98.72 323* 104.72 88.08 324* 83.97 98.44 329 101.91 100.88 328 103.59 101.04 327* 104.27 100.52 328 . 103.86 101.85 329 104.89 98.18 330 104.39 100.44 331 105.94 100.62 332 105.29 100.79 333 _ISL2I- 100.78 172 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Antagonismo BlR Antagonismo BlR Exemplo humano (ΙΟμΜ) rato (ΙΟμΜ) % Inibição % Inibição 334* 108.58 100.58 335 108.11 99.82 338 103.22 104.8 337* 103.85 104.4 338 92.57 92.22 339' 77.54 41.63 340 104.92 100173 341 104.72 102.33 342* 104.5 10029 343 At 79.97 10023 344 * 48.77 88.4 345* 22.28 95.94 348 95.54 100.91 347 58.58 102.91 348 87.09 102.94 349 100.78 102.8 350 103.91 103.72 351' 44.01 103.99 352 103.57 103.83 353 102.72 102.17 354 82.48 10222 355 83.39 101.52 358 43.04 103.33 357 79.38 104.35 358 101.48 102.53 359' 98.58 102.84 360 38.66 103.03 381* 93.42 100.74 382 103.34 101.91 363 90.7 101.09 364' 104.89 101.44 365* 55.81 99.85 388* 14.78 99.03 367* 20.1 102.67 V»· «3QO 82.08 100.94 369 82.34 100.93 370* 18.72 98.B3 371* 0.38 100.72 372* -2.78 83.81 373 104.41 98.85 374 80.78 101.68 375 98.74 99.85 376 87.07 99.02 377* 8721 99.58 378 83.42 98.75 379* 87.92 101.75 380* 91.51 100.9 381 77.88 100.15 382 103.44 101.03 383 40.17 101.54
Exemplo Antagonismo BlR humano (ΙΟμΜ) % Inibição Antagonismo BlR rato (ΙΟμΜ) % Inibição 3Μ 104.58 98.98 385 101.05 99.45 388 100.74 97.88 387 90.98 100.58 3Β8 22.88 100.68 388 100.51 100.49 390 102.87 99.78 391* 97.78 101.54 392* 100.93 99.09 393 103.77 101.49 394* 31.48 99.08 395* 12.83 100.41 398* 24.89 80.61 397 97.28 101.48 398 59.84 98 399 93.05 102.18 400 82.01 102.17 401* 90.84 95.62 402 47.09 101.28 403 100.88 100.41 404 55.08 98.55 405 98.59 100.41 408 102.98 100.21 407 102.44 99.02 408 102.22 99.79 409* 2B.09 81.39 410 102.43 102.85 411* 101.07 100.19 412* 101.44 102.89 413* 99.93 102.79 414* 100.97 100.12 415* 99.23 97.52 415* 50.22 100.98 417* 98.18 103.38 418* 101.28 103.53 419* 99.98 101.17 420* 100.33 92.05 421* 97.3 93.38 422* 48.04 98.81 423* 58.71 80.13 424* 35.11 97.81 425* -0.97 98.84 428* -4.95 94.38 427* 101.54 98.83 428* 23.84 101.75 429* 14.33 99.48 430* 38.56 100.57 431* 28.42 98.18 432* 94.03 100.3 433* - 103·47- 99.97 173 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo Antagonismo BlR humano (ΙΟμΜ) % Inibição Antagonismo BlR rato (ΙΟμΜ) % Inibição 434* 103.69 101.47 435* 6.23 99.56 438* 39.2 101.6 437* 38.08 101.67 438* 22.12 99.98 439* 48.2S 100.94 440* 98.07 95.62 441* 103.98 99.38 442 101.8 98.56 443 103.85 99.33 444' 92.79 98.58 445 10223 98.81 448* 95.03 99.78 447 6S.5 94.21 448 85.78 99.78 449 90.76 99.72 450* 87.38 99.88 451 80.68 99.23 45Ζ 104.82 95.19 453 40.51 74.44 454 101.91 100.32 455 102.81 99.34 458 100.44 100.78 457 102 99.65 458 102.85 100.43 459* 87.14 102.04 460 98.59 100.78 461 100.84 99.1 462 101.3 98.25 463* 97.39 100.72 464* 56.58 101.94 465 101.95 98.82 466* 92.52 99.72 467 101.34 100.88 469 84.49 101.4 469 92.34 101.61 470* 92.87 98.07 471* 102.93 98.79 472* 92.08 101.17 473* 94.59 99.49 474 98.7 98.3 475' 90.42 101.75 476 90.08 100.14 477* 94.48 98.77 478 38.18 90.24 479 32.3 99.07 480 100.78 102.82 481 72.84 103.71 482 97.92 102.48 483 102.72 104.43
Exemplo Antagonismo BlR humano (ΙΟμΜ) % Inibição Antagonismo BlR rato (ΙΟμΜ) % Inibição 484 75.57 100.57 485 85.25 103.41 488* 70.44 101,22 487 100.93 99.13 488* 100.99 101.64 489* 99.28 99.96 490 93.52 103.22 491 98.35 97.94 492 102.54 103.95 493* 40.84 99.47 494* 28.18 73.41 495* 30.7 95.72 498* 88.19 103.02 497 88.04 101.25 498 94.25 98.7 499 103.35 100.58 soo· 41.81 93.22 501* 65.06 89.7 502* 96.74 103.44 503 103.07 97.92 604* 24.18 90.61 505* 74.02 100.82 508 98.27 98.91 507* •10.08 102.4 509* 31.93 102.55 509 92.72 102.13 510* 51.42 101.9 511 88.88 102.91 512 93.03 102.26 513 73.53 101.16 514 85.25 99.02 515* 30.9 100.15 518*· 101.34 99.39 517* 98.85 101.92 518* 102.58 99.69 519* 81.88 102.71 520* 102.91 102.07 521* 85.17 99.34 522* 54.17 98.7 523* 88.38 101.41 524 101.62 100.68 525* 15.41 102.31 526 73.35 101.65 527* 97.18 97.33 528 88.22 101.57 529 105.85 101.47 530* 93.08 101.41 531 92.59 98.17 532* 98.4 107.74 533' 105.78 107.71 174 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Exemplo Antagonismo BlR humano (10μΜ) % Inibição Antagonismo BlR rato (10μΜ) % Inibição 534 104.14 107.17 535* 48.38 107.33 . 538* 63.12 107.33 837* 12.83 98.72 838* -11.75 105.77 839* 38.81 107.39 840* 7.17 100.18 841· 103.13 107.61 842* 49.24 107.2 843* 21.14 104.54 844* 11.72 108.99 848* 39.81 108.41 848* 7.44 104.08 847· 77.44 99.97 548 24.68 95.44 549* 75.64 99.05 SSO 67.78 101.12 551 52.7 101.67 852 46.78 101.41 883 84.09 100.52 554 25.2 101.97 555* 62.48 102.09 558* 12.13 85.58 557* 29.73 · 87.58 558 -3.53 102.69
Exemplo Antagonismo BlR humano (ΙΟμΜ) % Inibição Antagonismo BlR rato (ΙΟμΜ) % Inibição 559 99.91 100.17 580 101.72 99.35 561* 102.13 101.17 582 102.48 100.03 563 101.88 100.42 564 104.58 102.33 565 104.82 102.52 900 103.44 10251 567 104.25 10219 558 38.49 81.34 569 90.04 92.89 670 97.88 98.08 571 103.97 100.34 672 • 98.98 573 • 101.21 574* 69.99 878* 23.44 98.83 578* 1.68 107.17 577* 17.34 107.05 578* 8.98 67.13 879* 39.4 107.07 880* 39.09 88.5 581* 27.54 Τβ-31_ (* = Exemplo comparativo)
Inibição do receptor 1 de bradiquinina (BlR), mediada pela produção de IL-6 em fibroblastos, através de substâncias no âmbito da presente invenção como antagonistas do BlR
As citocinas pró-inflamatórias TNFa (ou IL-1) conduzem a uma activação em diferentes tipos de células, tais como por exemplo fibroblastos, que entre outras coisas provoca um aumento da expressão das BlR. A subsequente estimulação destas células com um agonista BlR resulta na formação de outras citocinas pró-inflamatórias, tais como por exemplo a IL-6. Desta forma, a cronicidade da inflamação é promovida. Um tratamento com antagonistas de BlR deve conduzir à inibição da formação de BlR agonista induzida IL -6. A titulo de exemplo, um dos antagonistas BlR identificados no ensaio FLIPR é estudado ulteriormente. Métodos: A linha de células de fibroblastos humanos IMR-90 (ATCC CCL-186) é adicionado a um meio de cultura (mistura de nutriente de Ham F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha com 10% de FBS, soro fetal de bovino, Gibco, Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha; 0,1 mM Non-Essential 175 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Amino Acids, Gibco, 11140-035, 1 mM de piruvato de sódio,
Euro Clone, ECM0542D, l,5g/l de bicarbonato de sódio, Euro Clone, ECM0980D) passada em áreas de 80 cm2 (Nunc, 178905) (razão: 1:2 a 1:6, com renovação do meio a cada 3-4 dias) e semeadas para a experiência com lxlO5 células por cavidade em placas de 96 cavidades (Greiner bio-one; No.655180). Durante a noite, as células são incubadas a 37°C e 5% de C02.
Para a activação com TNFa (recombinante, humana, expresso em E.coli, Sigma-Aldrich T6674, 10 ng/ml) isoladamente ou TNFa combinado com os agonistas B1R humanos Lys-des-Arg9-bradiquinina (Lis-des-Arg9-BK) são mantidos os IMR-90 fibroblastos em incubação em meio de cultura durante a noite a 37°C e 5% de C02. As concentrações finais Lys-des-Arg9-BK são 1000 nM e 10 nM. Alguns ensaios de estimulação de IMR-90 continham adicionalmente B1R antagonistas Exemplo 8, numa concentração final de 10 μΜ. 24 horas após a activação são removidos 150 μΐ de cada meio de cultura, de todas os diferentes ensaios de estimulação, transferidos para uma nova placa e congelados. Após descongelação dos sobrenadantes, faz-se a determinação do nível de IL-6 por meio do equipamento IL-6 ELISA comercialmente disponível.
Ensaio Elisa (implementação, modificado de acordo com o fabricante):
Elisa Kit: Empresa: BIOSOURCE; CytoSets™ , Art.Nr: CHC 1264 Material: microplacas com 96 cavidades: NUNC Brand Systems, Art.Nr: 442404a
Implementação:
Revestimento: aplicação de uma solução de anticorpo primário: 50 pL/ cavidade
Incubação: placa coberta durante a noite à temperatura ambiente, em seguida bater a chapa para retira-la Bloqueio: aplicação de solução tampão de bloqueio: 300 pL/ cavidade; deixar em incubação a placa durante 2 horas/ RT Lavar: 3 vezes com 300 pL de solução de lavagem/ cavidade Padrão; amostras; anticorpo secundário: aplicação padrão, amostras cada 50 pL/ cavidade. adição imediata da solução de anticorpo secundário: aplicação de 25 pL/ cavidade 176 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Incubação: a placa coberta durante 2 h à temperatura ambiente com agitação
Lavagem: 3 vezes com 300 pL de solução de lavagem/ cavidade Estreptavidina: aplicação de solução de estreptavidina: 100pL/ cavidade
Incubação: deixar a placa coberta durante 30 min à temperatura ambiente
Lavagem: 3 vezes com 300 pL de solução de lavagem/ cavidade Substrato: aplicação da solução do substrato: 100 pL/ cavidade
Incubação: deixar a placa 20 min à temperatura ambiente no escuro com agitação (dependendo da reacção de cor)
Interrupção: com adição de 1,8 N H2S04: 50 pL/ cavidade Medição (em 30 minutos):
Leitor ELISA: Fa Mikrotek; MPP 4008
Software de avaliação: Fa Mikrotek; MikroWin 3.0
Filtro de medição: 450 nm
Filtro de referência: 620 nm
Os métodos acima descritos são tratados com o composto do Exemplo Nr 8. Os resultados são mostrados na tabela seguinte:
Produção de IL-6 (pg/ml), por meio de fibroblastos IMR-90 TNFa isolado TNFa + Lys-Des-Arg9-BK (1000 nM) TNFa + Lys-Des-Arg9-BK (10 nM) sem antagonista 149 pg/ml 2155 pg/ml 2462 pg/ml Exemplo 8 136 pg/ml 483 pg/ml 119 pg/ml
Os fibroblastos IMR-90 quando estimulados com TNFa ou Lys-des-Arg9-BK em separado e sozinhos produzem apenas pequenas quantidades de IL-6 (149 pg/ml e 34 pg/ml). A estimulação com TNFa em combinação com Lys-des-Arg9-BK resulta em um aumento de cerca 10 a 20 vezes mais na síntese de IL-6. Esta activação da formação de IL-6 vem inibido, dependendo da dose, pelo antagonista do B1R do Exemplo Nr.8. 0 efeito de doses relativamente baixas de agonista Lys-Des-Arg9-BK (10 nM) é quase completamente removido enquanto que, uma dosagem relativamente alta de Lys-des-Arg9-BK (1000 nM) , ainda vem parcialmente inibida. A actividade inibidora do Exemplo Nr 8 é específica do B1R, uma vez que o efeito activador de TNFa sozinho não é prejudicado. 177 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ
Teste da formalina com ratinhos: O teste da formalina (Dubuisson, D. e Dennis, S.G., 1977, Pain, 4, 161-174) apresenta um modelo para a dor aguda e a dor crónica. Por meio de uma única injecção de formalina na zona dorsal da pata posterior induz-se uma resposta nociceptiva bifásica em animais que se deslocavam livremente, que é detectada pela observação de três padrões de comportamento claramente distinguíveis uns dos outros. A reacção é bifásica: Fase 1 = resposta imediata (duração de até 10 minutos, sacudindo as patas, lambendo), Fase 2 = reacção de fase tardia (após um periodo de inactividade, opcionalmente com tremores da pata, lambendo-a, duração de até 60 min). A primeira fase reflecte estimulação directa dos nocisensores periféricos com elevado input nociceptivo espinal (fase de dor aguda), a segunda fase reflecte hipersensibilidade espinal e periférica (fase de dor crónica). Nos estudos aqui apresentados, é avaliado o componente de dor crónica (fase 2).
Teste da formalina com ratinhos: A formalina é administrada por via subcutânea num volume de 20 μΐ e uma concentração de 1% no lado dorsal da pata traseira direita de cada animal. As mudanças comportamentais especificas, tais como levantar, sacudir ou lambedura da pata (escore 3, Dubuisson & Dennis, 1977), são observados e registados no período de observação de 21-24 minutos após a injecção de formalina. O comportamento dos animais após a administração de substância (n = 10 por dose de substância) é então comparado com um grupo de controlo, ao qual é administrado apenas veículo (n = 10).
Com base na quantificação do comportamento de dor, o efeito da substancia no teste com formalina é calculado como variação percentual em relação ao grupo de controlo. Os cálculos da ED5o (ED5o= dose efectiva média) são feitos por análise de regressão utilizando o método de Litchfield e Wilcoxon (Litchfield, J.T., Wilcoxon, J.J., 1949, J.
Pharmacol Exp. Ther. 96, 99-113).É escolhido o momento de aplicação antes da injecção de formalina (intravenosa 5 min), 178 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ dependendo do modo de administração dos compostos no âmbito da presente invenção.
Os valores de ED5q de alguns exemplos são indicados na tabela seguinte:
Exemplo Tipo de administração Valor ED50 [mg/kg] 8 i . V . 12,8 97 i. V . 13,3 98 i . V . 13,6 193 Exemplo Comparativo i .V. 2,59
Solução parentérica de vim derivado de sulfonamida substituída no âmbito da invenção 38 g de um dos derivados de sulfonamida substituída no âmbito da invenção, neste caso do Exemplo 1, é dissolvido à temperatura ambiente em 1 litro de água para propósitos de injecção, seguido, em condições isotónicas, pela adição de glucose anidra para finalidade de injecção.
Lisboa, 2013-10-30

Claims (13)

  1. ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 1/38 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de sulfonamidas substituídos da fórmula geral I Ri
    em que n representa 0, 1, 2 ou 3; m representa 1 ou 2; R1 representa um arilo ou heteroarilo, substituído ou não substituído de forma única ou múltipla; R2a~c, R3 e R4 representam H ou, com um radical adjacente R2a~c, R3 ou R4 representam um anel de cinco ou seis membros que pode ser saturado ou insaturado, substituído de forma única ou múltipla e que pode conter heteroátomos do grupo N e O; R5 e R6 em conjunto formam um anel de 4 a 8 membros que pode ser saturado ou insaturado, mas sem ser aromático, que é substituído ou condensado com um radical básico e que pode ser substituído com um outro radical ou radicais básicos do grupo Ci_6 alquilo, Ci-3-alquiloxi, C3_8-cicloalquilo, ou fenilo opcionalmente substituído; ou R5 e R6 em conjunto formam um anel de 4-8 membros, que contém um outro heteroátomo do grupo N ou S e que pode ser substituído com um radical básico ou não básico; em que um arilo ou um radical heteroarilo substituído pode ser substituído com F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Ci_6-alquilo, NH-Ci^6-alquilo-OH, N (Ci_6alquilo) 2, N (Ci-6-alquilo-OH) 2, N02, SH, ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 2/38 S-Ci-6-alquilo, OH, O-Ci-6-alquilo, O-Ci-6-alquilo-OH, C(=0)Ci_6-alquilo, CO2H, CH2S02-f enilo, C02-Ci-6-alquilo, OCF3, CF O O Ci-6-alquilo, fenoxi, fenilo, piridilo, tienilo ou furilo, um radical cicloalquilo, ou um radical alquilo substituído pode ser substituído com F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1-6-alquilo, NH-Ci_6“alquilo-0H, Ci_6_alquilo, N (Ci-6-alquilo) 2, N (Ci_6-alquilo-OH) 2, N02, SH, S-Ci_6-alquilo, S-benzilo, 0-Ci_6-alquilo, OH, 0-Ci-6-alquilo-0H, =0, 0-benzilo, C(=0)Ci_6-alquilo, C02H, C02-Ci-6-alquilo ou benzilo. um radical básico representado por piperidina, pirrolidina, azepano, azetidina, azocano, piridina, imidazolidina, 1,2,4-triazol, diazepano, pirimidina, imidazolina, piperazina, N (Ci-6-alquilo) 2, NHCi-6-alquilo, um arilo substituído com N (Ci-6-alquilo) 2; em que estes radicais podem ser todos ligados através de um grupo Ci-3-alquilo, com a estrutura de fórmula geral I, a cadeia Ci_3-alquilo pode ser opcionalmente substituída com =0, e os outros grupos radicais pelo seu lado podem ser substituídos com Ci_6-alquilo; Ci^-alquilo-N (Ci_6-alquilo)2 ou Ci-6-alquilo-NH (Ci-6-alquilo) ; e um radical não-básico representado por arilo, heteroarilo, C3_8-cicloalquilo, respectivamente substituído ou não substituído de forma única ou múltipla com F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, S-Ci-6-alquilo, OH, 0-Ci-6-alquilO, 0-Ci-6-alquilo-0H, C (=0) Ci^6-alquilo, C02H, CH2S02-f enilo, C02-Ci-6-alquilo, 0CF3, 0^0 fJ CF3í ^ ^ < Ci-6-alquilo, o qual pode estar ligado através de uma cadeia Ci-3-alquilo com a estrutura da fórmula geral I em que a cadeia alquilo pode ser substituído com =0, Ci_6-alquilo, opcionalmente substituído com metoxi ou C1-3-alquiloxi, na forma do racemato, dos enantiómeros, diastereómeros, misturas de enantiómeros ou diastereómeros ou de um enantiómero ou diastereómero individual, das bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis e compatíveis. ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 3/38
  2. 2. Derivados de sulfonamida substituída de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa fenilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla por Ci_3-alquiloxi, Ci-6-alquilo, Cl, F, I, CF3, OCF3, OH, SH, arilo, ou heteroarilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla.
  3. 3. Derivados de sulfonamida substituídos de acordo com a reivindicação 2, em que R1 representa fenilo substituído com metilo, metoxi, Cl e/ou F.
  4. 4. Derivados de sulfonamida substituídos de acordo com a reivindicação 1, em que R2a~c, R3 e R4 representam H.
  5. 5. Derivados de sulfonamida substituídos de acordo com a reivindicação 1, em que R5 e R6 formam em conjunto um anel de 4 a 8 membros, saturado ou insaturado, mas não aromático, e que pode ser substituído com um radical básico seleccionado de entre o grupo
    N
    ΓΛ
    em que k representa 0, 1 ou 2; L representa H ou Ci-6-alquilo; K representa Ci- _6-alquilo; M representa Ci- _6~alquilo ou N (CH3) 2; J representa 2- , 3- ou 4- piridilo, alquilo. piperidilo ou Ci_6- ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 4/38
  6. 6. Derivados de sulfonamida substituídos de acordo com a reivindicação 5, em que o grupo
    -|-N representa piperidina, pirrolidina ou azepano, substituídos com piperidina, pirrolidina, azepano, piperazina ou diazepano, opcionalmente ligados através de grupos C1-3-alquilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla por metilo ou etilo, com a condição de que a ligação se realiza entre dois átomos de carbono ou um átomo de carbono e um átomo de azoto, mas não entre dois átomos de N.
  7. 7. Derivados de sulfonamida substituídos de acordo com a reivindicação 1, em que R5 e R6 em conjunto formam um anel de 4-8 membros contendo pelo menos um heteroátomo adicional a partir do grupo N e 0, e que pode ser substituído com um radical básico seleccionado de entre o grupo J MJ
    ΓΛ
    em que k representa 0, 1 ou 2; L representa H ou Ci_6-alquilo K representa Ci-6-alquilo, ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 5/38 Μ representa Ci_6-alquilo ou N(CH3)2r J representa 2-, 3- ou 4-piridilo, fenilo, piperidilo ou Ci_6-alquilo; ou um radical não básico seleccionado de entre o grupo de arilo, heteroarilo, C3_8-cicloalquilo, respectivamente não substituído ou substituído de forma única ou múltipla com F, Cl, Br, I, CF3, OCH3, Ci-6-alquilo; que pode ser ligado através de uma cadeia Ci_3-alquilo com a estrutura de fórmula geral I, em que a cadeia alquilo pode ser substituída com =0, Ci-6-alquilo ou Ci-3-alquiloxi .
  8. 8. Derivados de sulfonamida substituídos de acordo com a reivindicação 7, em que o grupo
    Rs Re representa piperazina ou diazepano, substituídos com - fenilo ligado opcionalmente através de grupo Ci_3-alquilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla com οΛ> -metilo, metoxi, F, Cl, Br, CF3 ou CN, (CH2)2OCH3; - ciclopentilo ou ciclo-hexilo opcionalmente ligados através de grupos Ci-3-alquilo; - pirrolidina, piperazina, piperidina, não substituída ou substituída de forma única ou múltipla com metilo ou etilo, em cada caso, ligada através de um grupo Ci_3-alquilo; ou - pirrolidina, piperazina, piperidina, não substituídas ou substituídas de forma única ou múltipla com metilo ou etilo, com a condição de que a ligação se realiza entre dois átomos de carbono ou um átomo de carbono e um de azoto, mas não entre dois átomos de azoto; ou - (CH2) aN(CH3) 2 com a = 2, 3;
  9. 9. Derivados de sulfonamida substituída de acordo com a reivindicação 6, em que o grupo ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 6/38 representa
  10. 10. Derivados de sulfonamida substituídos de acordo com a reivindicação 1 a partir do grupo 5 1-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il]-2-[2-(2,4,β-trimetil-fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilmetoxi]etanona 6 1-(4-benzil-[1,4]diazepan-l-il)-2-[1-(naftil-1-sulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]etanona 8 2-[1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-1-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il ] etanona 9 1-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-((2-(2,4-diclorofenil-sulfonil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)-metoxi)etanona 17 2-((2-(2,4-diclorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(pirrolidin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 19 2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(pirrolidin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 20 2-((1-(3,4-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 22 1-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il]—2—[1—(3— trifluoro-metil-fenilsulfonil)-piperidin-2-il-metoxi]-etanona 23 2-((1-(naftaleno-l-ilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-1-(4-(pirrolidin-l-il)-piperidin-l-il)-etanona ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 7/38 25 1-[4-(3-dimetilamino-propil)-piperazin-l-il]-2-[2-(2,4,6-trimetil-fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilmetoxi]etanona 26 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-1-(4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il)-etanona 2 7 1-(2-piperidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)—2—[1—(2, 4,6 — trimetil-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-etanona 28 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]- 1-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidin-l-il]etanona 31 1-(4-benzil-[l,4]diazepan-l-il)-2-[-(2,4,6-trimetil-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]etanona 32 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-1-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il]etanona 36 2-((1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)pirrolidin-2-il)- metoxi)-1-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il ) etanona 38 2-((2-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(pirrolidin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 3 9 1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il)—2 —[1 — (3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]etanona 42 2-((1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-il)- metoxi)-1-(4-(2-(piperidin-l-il)-etil)-piperazin-l-il ) etanona 4 4 1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il)—2 —[1 — (3,4-dicloro-fenilsulfonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-etanona 46 2-[1-(3, 4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]- 1-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]etanona ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 8/38 51 2-[2-(2,4-dicloro-fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilmetoxi]-1-(2-piperidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)etanona 52 2-((1-(4-metoxifenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 53 2-[1—(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-1-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]etanona 54 1-(4-ciclo-hexilmetil-piperazin-l-il)-2-[1-(3,4-dicloro fenilsulfonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]etanona 56 2-[1—(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]- 1-(4-fenil-piperazin-l-il)etanona 58 1-[4-(3-dimetilamino-propil)-piperazin-l-il]—2—[1—(3— trifluoro-metil-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-etanona 5 9 2-[1—(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]- 1- [4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]etanona 62 2-[1—(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi] 1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il]etanona 63 1-[2-(4-dimetilamino-fenil)-azepan-l-il]-2-[1-(naftil-1-sulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]etanona 64 2-[l-(naftil-l-sulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi] -1-(2-piperidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)etanona 65 2-((2-(2,4-dicloro-fenilsulfonil)-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-morfolinopiperidin-l- il ) etanona 66 1-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-[l-(naftil-l-sulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]etanona ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 9/38 6 7 1-(4-benzil-[1,4]diazepan-l-il)-2-[2-(2,4,6-trimetil- fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilmetoxi]etanona 68 1-(4-ciclo-hexilmetil-piperazin-l-il)—2—[1—(3,4— dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]etanona 69 2-((2-(4-metoxifenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-il)metoxi)-l-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 72 2-((1-(3,4-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) 1-(4-(2-(piperidin-l-il)-etil)-piperazin-l-il)etanona 77 1-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]—2—[1—(2,4,6— trimetil-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]etanona 79 1-(4-benzil-[1,4]diazepan-l-il)-2-[2-(2,4-dicloro- fenilsulfonil)-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilmetoxi]etanona 82 2-[2-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilmetoxi]-1-(2-piperidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)etanona 84 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-1-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]etanona 85 2-[1-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-1-[4-(3-dimetilamino-propil)-piperazin-l-il]etanona 86 2-[1—(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-piperidin-2-ilmetoxi]-1-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]etanona 88 2-[l-(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi] 1-[4-(3-dimetilamino-propil)-piperazin-l-il]etanona 89 2-[1—(3,4-dicloro-fenilsulfonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi-1-(4-fenil-piperazin-l-il)etanona 90 2-(2-(1-(4-metoxifenilsulfonil)-piperidin-2-il)etoxi)-1 (4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 10/38 91 2-(2-(1-(4-metoxifenilsulfonil)-piperidin-2-il)etoxi)-1-(4-fenetilpiperazin-l-il)etanona 92 cloridrato de 3-((4-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil)piperidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperazin-l-il)-metil)benzonitrilo 93 cloridrato de 3-((4-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil)pirrolidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperazin-l-il) metil) benzonitrilo 94 cloridrato de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 95 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il) etanona 96 cloridrato de 1-(3,4-di-hidro-2,6-naftiridin-2(1H)- il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 97 dicloridrato de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil- sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-il)etanona 98 1-(4-(di-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-2(6H,7H,8H,9H, 9aH)-il)piperidin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 99 dicloridrato de 1-(4-(di-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-il)piperidin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 100 1-(4-(3,4-di-hidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il)-piperidin-l-il ) -2- (( 1- ( 4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 11/38 101 carboxilato de terc-butil-4-(2-((1-(4-metoxi-2,6 dimetil-fenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-acetil)- piperazina 102 cloridrato de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi)-1-(piperazin-l-il)-etanona 103 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3-(piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-piperidin-l-il)etanona 104 2-((1-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-piperazin-1 il)etanona 105 2-((1-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metilciclo-hexil)-piperazin-l-il)-etanona 106 dicloridrato de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-((1-metilpiperidin 4-il)metil)piperazin-l-il)etanona 107 2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 108 2-((1-(2,6-diclor0-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 109 2-((1-(2-cloro-6-metilfenilsulfonil)-piperidin-2-il)-metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-etanona 110 1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(naftalen-l-ilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-etanona 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(naftalen-2-ilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-etanona 111 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 12/38 112 cloridrato de 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil) -piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 113 2-((1-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-piperazin- 1- il)etanona 114 dicloridrato de 2-((1-(4-cloro-2,5-dimetilfenil sulf onil ) piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 115 2-((1-(4-cloro-3-trifluorometil)fenilsulfonil)piperidin- 2- il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il )etanona 117 1-(4-((ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 118 1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1-2,4,6-triclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-etanona 119 1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-piperidin-2-il) metoxi)etanona 120 2-((1-(2,4-diclorofenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-il)etanona 121 2-((1-(3-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 122 2-((1-(3-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 123 2-((1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 124 2-((1-(3-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)- ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 13/38 l-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 125 2-((1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 126 2-((1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)- 1- (4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 127 (S)-2-((2-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-l-(4-(l-metil-piperidin-4-il)piperazin-l-il)etanona 128 2-((l-(5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 129 2-((1-(6-cloroimidazo[2,l-b]tiazol-5-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 130 l-(4-fluoro-l,4'-bipiperidin-1'-il)-2-((1-(4-metoxi- 2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 131 1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(3-(o-toliloxi)fenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 133 (S)-2-((2-(2,4-Diclorofenilsulfonil)-1,2,3,4-hidro-isoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-i1)-piperazin-l-il)etanona 134 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2- il)metoxi)-1-(4-(4-(trifluorometil)ciclo-hexil)-piperazin-l-il)etanona 135 (S)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)azetidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l- il ) etanona 136 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-morfolin-2-(piridin-3-il)etilamina)-piperidin-l-il)etanona ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 14/38 13 7 2-((1-(benzo[b]tiofen-3-ilsulfonil)piperidin-2-il) - metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il) -etanona 138 2-((1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 139 dicloridrato de 2-((1-(2-clorofenilsulfonil)-piperidin 2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il ) etanona 140 dicloridrato de (R)-2-((1-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil sulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 141 dicloridrato de 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil) piperidin-2-i1)metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 142 (S)-2-((2-(4-metoxifenilsulfonil)-1,2,3,4-hidro-isoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 144 1-(4-(5,6-di-hidroimidazo[l,2-a]pirazin-7(8H)-il)-piperidin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,β-dimetilfenilsulf onil ) piperidin-2-il)metoxi)etanona 145 1-(4-(5,6-di-hidro-[1,2,4]triazol[l,5-a]pirazin-7(8H) -il)piperidin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 146 2-((1-(4-metoxi-2,β-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(4-metilpiperazin-l-carbonil)-piperidin-l-il)etanona 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 147 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 15/38 148 2-((1-(4-bromo-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-etanona 149 2-((1-(4-bromo-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)-etanona 150 2-((1-(4-bromo-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 151 dicloridrato de 2-((1-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-ilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 152 dicloridrato de (R)-2-((1-(2-cloro-6-metilfenil- sulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-l-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 153 2-((1-(2,5-bis(trifluorometil)fenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il ) etanona 154 2-((1-(7-clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 155 dicloridrato de 2-((1-(4-metilnaftaleno-l-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 156 dicloridrato de 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il ) -2- ( (1-(2,4,5-triclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona dicloridrato de 2-((1-(2-metil-naftalen-l-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 157 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 16/38 158 dicloridrato de 2-((1-(5-(dimetilamino)naftalen-l-il-sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 159 dicloridrato de 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin- 1- il) -2- ( (l-(o-tolilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-etanona 160 dicloridrato de 2-((1-(4-bromo-2,6-diclorofenil- sulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 161 cloridrato de (S)-2-((1-(2-cloro-6-metilfenilsulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 162 dicloridrato de (S)-2-((1-(2-cloro-6-metilfenil sulf onil ) -pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 163 dicloridrato de (S)-2-((1-(2-cloro-6-metilfenil- sulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-((1-metil-piperidin-4-il)metil)piperazin-l-il)etanona 164 2-(2-(1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)etoxi)-l-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-etanona 165 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2- il)metoxi)-1-(4-(piridin-3-iloxi)-piperidin-l-il)etanona 166 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(quinoxalin-6-ilmetil)-piperazin-l-il)-etanona 167 (S)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2- il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il ) etanona 168 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 066 659/ΡΤ 17/38 2-il)metoxi)-1-(4-(4-(pirrolidin-l-il)-quinazolin-7-il)-piperazin-l-il)etanona dicloridrato de 2-( (1-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil- sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4—i1)-piperazin-l-il)etanona dicloridrato de 2-((1-(2,5-diclorotiofen-3-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 2-((1-(benzo[b]tiofen-2-ilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-etanona 2-((1-(2,5-dimetiltiofeno-3-ilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)- etanona dicloridrato de 2-((1-(2,3-diclorofenilsulfonil)- piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona dicloridrato de 2-((1-(4-metoxinaftalen-l-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona dicloridrato de 1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il )-2-((l-(quinolin-8-ilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)etanona dicloridrato de 2-((1-(isoquinolin-5-ilsulfonil)- piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona dicloridrato de (R)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil-sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 18/38 178 dicloridrato de l-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((2-(naftalen-2ilsulfonil)-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-il)metoxi)etanona 179 dicloridrato de 1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin- 1- 11)-2-((1-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 181 (S)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin- 2- il)metoxi)-l-(4-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-piperazin-l-il)etanona 182 (S)-2-((2-(4-metoxifenilsulfonil)-1, 2, 3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-il)metoxi)-l-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 183 (S)-2-((2-(2,4-diclorofenilsulfonil)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 184 (S)-2-((2-(2,4-diclorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-((l-metilpiperidin-4-il)metil)piperazin-l-il)etanona 185 (S)—2—((2—(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-((1-metil-piperidin-4-il)metil)piperazin-l-il)etanona 186 cloridrato de (S)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil ) piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(piridin-4-iloxi)-piperidin-l-il)etanona 187 (S)—2—((2—(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-piperidin-l-il)etanona ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 19/38 188 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-((piridin-4-iloxi)metil)piperidin-1-il)etanona 189 dicloridrato de (S)-2-((2-(4-metoxifenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-l-(4-((1-metilpiperidin-4-il)metil)piperazin-l-il)etanona 190 cloridrato de (S)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 191 dicloridrato de 2-((1-(2-clornaftalen-l-ilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 197 1-(4-((5-cloro-2-fenil-lH-imidazol-4-il)metil)piperazin- 1- il) -2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-piperidin-2-il)etoxi)etanona 198 1-(4-((1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil)piperazin-l-il ) -2- (( 1- ( 4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2- il)metoxi)etanona 199 1-(4-((2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)metil)piperazin-1 — il)—2—((1—(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 200 l-(4-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(lH)-il)-piperidin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil ) piperidin-2-il)metoxi)etanona 201 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(piridin-4-il)-piperidin-l-il)etanona 202 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(naftalen-2-ilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il)metoxi)etanona 203 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 20/38 2 0 4 2-((1-(4-metoxifenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro- quinolin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 206 2-((1-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-l-(lH-pirrol[3,4-c]piridin-2(3H)-il)etanona 207 2-((1-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-l-(2-(piridin-3-il)-morfolina)etanona 208 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(3-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-l-il)-etanona 210 2-((1-(6-metoxinaftalen-2-ilsulfonil)piperidin-2-il) -metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-etanona 211 1-(4-(3,4-di-hidropirrolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-il)-piperidin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 212 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(1-metilpiperidin-4-i1)-etil)-piperazin-l-il)etanona 214 1-(4-((2-((4-fluorofenil)(metil)amino)pirimidin-5-il)-metil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulf onil ) piperidin-2-il)metoxi)etanona 215 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(6-(4-metilpiperazin-l-il)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il)etanona 217 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2- il)metoxi)-1-(4-(piridin-3-il)-piperidin-l-il)etanona 2-((1-(4-metoxifenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3-metilbenzil)-piperazin-l-il)etanona 219 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 21/38 220 2-((1-(4-metoxifenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-fenetiltiazol-2-il)-piperazin-l-il)etanona 221 2-(2-(1-(4-metoxifenilsulfonil)-piperidin-2-il)etoxi)-1 (4-(2-(etanonapiperidin-l-il)-etil)-piperazin-l-il)-etanona 222 2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(5-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)-piperidin-l-il)etanona 223 1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)piperidin-l-il)- 2- ((2-(mesitilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 3- il)metoxi)etanona 224 1-(2-(5-bromopiridin-3-il)-piperidin-l-il)-2-((1-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-etanona 225 1-(1,4'-bipiperidin-1'—il)—2—((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 226 2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piridin-2-ilmetil)-pirrolidin-l-il)etanona 227 2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-piperidin-l-il)etanona 228 1-(2-((5-etilpiridin-2-il)metil)piperidin-l-il)-2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 229 2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1- (2-((3-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-l-il)etanona 230 1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)-2-((1-(naften-l-ilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 231 2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 2-((1-(mesitilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-((1 metilpiperidin-4-il)metil)piperazin-l-il)etanona 232 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 22/38 233 2-((2-(2,4-Diclorofenilsulfonil)-l,2,3,4-tetra-3-il)-metoxi)-l-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)-etanona 234 1-(4-(4-benziltiazol-2-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(mesitilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 235 1-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-((l-(naften-l-ilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 236 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-l-(3-(piridin-2-il)pirrolidin-l-il)etanona 237 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2- il)metoxi)-l-(3-(piridin-3-il)pirrolidin-l-il)etanona 238 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(3-(piridin-4-il)-pirrolidin-l-il)etanona 240 1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-l-il)-2- ((1-(naften-l-ilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-etanona 242 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2- il)metoxi)-1-(4-metilpiperazin-l-il)etanona 245 1-(4-(2-etoxietil)-piperazin-l-il)-2-((2-(mesitil-sulfonil)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-etanona 246 2-((2-(mesitilsulfonil)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 3- il)metoxi)-1-(4-(2-metoxietil)-piperazin-l-il)etanona 247 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-l-il)etanona 253 1-(4-(3,5-dimetoxifenil)-piperazin-l-il)-2-((1- (2,4,6-triclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-etanona 254 1-(4-(2-(diisopropilamino)etil)piperazin-l-il)-2-((1- ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 23/38 (2,4,6-triclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) -etanona 266 2-((1-(3,4-Diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)- 1- (2-(piperidin-l-ilmetil)-morfolina)etanona 267 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-1- il)etanona 268 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin- 2- il)metoxi)-l-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 269 1-(4-(2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-etil)-piperazin- 1- il)-2-((1—(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 271 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-l-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-l-il)etanona 272 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(3-(piridin-3-il)pirrolidin-l-il)etanona 273 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(3-(piridin-4-il)-pirrolidin-l-il)etanona 274 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 275 2-((2-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 276 2-((2-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-l-(4-(2-(piperidin-l-il) etil)-piperidin-l-il)etanona 277 2-((2-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(2-((6-metilpiridin- 2- il)metil)piperidin-l-il)etanona ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 24/38 278 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 279 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 280 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-etil)-piperazin-1-il)etanona 281 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(2-(diisopropilamino)etil)piperazin-l-il)etanona 282 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) l-(3-(piridin-4-il)-pirrolidin-l-il)etanona 283 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) l-(4-(Piridin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 284 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-l-il)etanona 285 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) 1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 286 2-((1-(2,6-dicl orofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) 1-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 287 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) 1- (4-(2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-etil)-piperazin-l-il ) etanona 288 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 289 1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 2- ((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 290 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 25/38 291 1-(4-isopropilpiperazine-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 292 2-((2-(mesitilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-1-il)etanona 295 1-(4-etilpiperazin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulf onil ) pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 296 1-(4-(pirrolidin-l-il)-piperidin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 297 1-(4-morfolinopiperidin-l-il)-2-((l-(2,4,6-tricloro-fenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 298 1-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulf onil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 305 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-l-(4-(piridin-2-il)-piperazin-l-il)etanona 306 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 307 l-(4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 308 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 309 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(pirimidin-2-il)-piperazin-l-il)etanona 310 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-fenetilpiperazin-l-il)etanona 311 1-(4-(5-cloro-2-metilfenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)-metoxi)etanona ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 26/38 312 2-(4-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)- pirrolidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperazin-l-il)-nicotinonitrilo 316 2-((1-(2,β-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) l-(4-(piridin-2-il)-piperazin-l-il)etanona 317 2-((1-(2,β-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(3-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 318 2-((1-(2,β-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)etanona 319 2-((1-(2,β-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(4-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 320 2-((1-(2,β-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-fenetilpiperazin-l-il)etanona 321 1-(4-(5-cloro-2-metilfenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 324 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) 1-(4-(3-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 325 2-((1-(2,β-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) 1-(4-(4-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 326 2-((1-(2,β-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) 1-(4-fenetilpiperazin-l-il)etanona 328 1-(4-(4-metoxifenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 329 1-(4-fenetilpiperazin-l-il)-2-((1-(2,4,β-triclorofenilsulf onil ) pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)-2-((1-(2,4,β-triclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-etanona 330 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 27/38 331 1-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)-piperidin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-etanona 332 1-(4-(2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-etil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 333 1-(4-(2-(diisopropilamino)etil)piperazin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)-metoxi)etanona 335 l-(4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,4,6- triclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 33 6 1- (1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-((1-(2,6-diclorofenil- sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 33 7 1- (1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-((1-(2,6-diclorofenil- sulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 340 1-(4-(3,5-dimetoxifenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)- metoxi)etanona 341 1-(4-(2-(diisopropilamino)etil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)etanona 346 1-(4-(3-clorofenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2,6-dimetilfenilsulfoni1)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 347 1-(4-(3,4-dimetilfenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)-metoxi)etanona 348 1-(4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)-metoxi)etanona 349 1-(4-(3,4-diclorobenzil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4- ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 28/38 metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)-metoxi)etanona 350 1-(4-(4-bromobenzil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2.6- dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 351 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazin-l- il ) etanona 352 1-(4-(4-clorobenzil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2.6- dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-etanona 353 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metilbenzil)-piperazin-l-il)etanona 354 l-(4-(3-clorofenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-dicloro-fenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 355 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3,4-dimetilfenil)-piperazin-l-il)etanona 356 1-(4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 357 1-(4-(3,4-diclorobenzil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 358 1-(4-(4-bromobenzil)piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-dicloro-fenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 359 1-(4-(4-clorobenzil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 360 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metilbenzil)-piperazin-l-il)etanona 362 1-(4-benzil-l,4-diazepan-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 363 1-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-2-((1-(4- ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 29/38 metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il) -metoxi)etanona 369 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2- il)metoxi)-l-(4-(piridin-2-il)-piperazin-l-il)etanona 373 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-fenetilpiperazin-l-il)etanona 374 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-((S)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-1 il)etanona 375 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-meti1-1,4-diazepan-l-il)etanona 376 l-(4-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-piperazin 1- il)-2-((1—(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 378 1-(4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi 2.6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 381 1-(4-(3,4-diclorobenzil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi 2.6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 382 1-(4-(4-bromobenzil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2.6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 383 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazin-l-il) etanona 384 1-(4-(4-clorobenzil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2.6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 385 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metilbenzil)-piperazin-l-il)etanona 2- ((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-metoxibenzil)-piperazin-l-il)etanona 386 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 30/38 387 1-(4-(2-fluorobenzil)piperazin-l-il)-2-((l-(4-metoxi- 2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 388 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-metil-2-fenilpiperazin-l-il)etanona 389 l-(3-(piridin-3-il)pirrolidin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 390 l-(3-(piridin-4-il)-pirrolidin-l-il)-2-((1-(2,4,6-triclorofenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 393 1-(4-metilpiperazin-l-il)-2-((1-(2, 4,6-triclorofenil- sulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 397 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(5-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)-piperidin-l-il)etanona 398 1-(2-(4-(dimetilamino)fenil)pirrolidin-l-il) -2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-etanona 399 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piperidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il)-etanona 400 1-(2-(4-(dimetilamino)fenil)azepan-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)etanona 402 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-l-(4-(4-feniltiazol-2-il)-piperazin-l- il ) etanona 403 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3,4-dimetilfenil)-piperazin-l-il)etanona 404 1-(4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 31/38 405 1-(4-(3,4-diclorobenzil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 406 1-(4-(4-bromobenzil)piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 407 1-(4-(4-clorobenzil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 408 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(4-metilbenzil)piperazin-l-il)etanona 410 3-(4-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)- piperidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperazin-l-il)-propanonitrilo 442 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) l-(4-(2-fluorofenil)-piperazin-l-il)etanona 443 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) l-(4-(pirrolidin-l-il)-piperidin-l-il)etanona 444 1-(4-(2-fluorobenzil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 445 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-metil-2-fenilpiperazin-l-il)etanona 447 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piridin-2-ilmetil)-pirrolidin-1- il)etanona 448 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-pirrolidin 1-il)etanona 449 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piridin-2-ilmetil)-piperidin-l- il) etanona ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 32/38 451 2 - ((l-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) -1-(4-(4-metoxibenzil)-piperazin-l-il)etanona 452 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-l-il)etanona 453 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piridin-4-ilmetil)piperidin-l-il)etanona 454 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-fluorobenzil)piperazin-l-il)etanona 455 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-metil-2-fenilpiperazin-l-il)etanona 456 2-((1-(2,6-dicl orofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(2-(piridin-2-ilmetil)-pirrolidin-l-il)etanona 457 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(2-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-l- il ) etanona 458 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)- 1- (2-((6-metilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-l-il)etanona 460 1-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 461 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-fenilpiperazin-l-il)etanona 462 1-(4-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazin-l-il)-2- ((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)-metoxi)etanona 465 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2- il)metoxi)-1-(4-(3-(trifluorometil)fenil)-piperazin-l-il ) etanona 2- ((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-meti1-1,4-diazepan-l-il)etanona 467 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 33/38 468 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-piperazin-l-il)etanona 469 l-(4-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-piperazin 1-il)-2-((1—(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 474 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(5-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)-piperidin-l-il)etanona 475 1-(2-(4-(dimetilamino)fenil)azepan-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) etanona 476 1-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi) etanona 478 1-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-((1-(2,5-diclorotiofen-3-ilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 479 2-((2-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)etanona 480 1-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulf onil ) piperidin-2-il)metoxi)etanona 481 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)etanona 483 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)etanona 484 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-piperazin-l-il)-etanona 485 l-(4-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)- ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 34/38 piperazin-1-il)-2-((1-(2,β-diclorofenilsulfonil) -piperidin-2-il)metoxi)etanona 487 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1-(4-(5-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)-piperidin-1-il)etanona 490 1-(2-((5-etilpiridin-2-il)metil)pirrolidin-l-il)-2- ((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 491 2-((1-(4-metoxi-2,β-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 492 1-(4-(ciclo-hexilmetil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi 2.6- dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 497 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-l-(2-(piridin-3-il)pirrolidin-l-il)etanona 498 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1- (4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il)etanona 499 1-(4-(ciclo-hexilmetil)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 503 1-(4-(3,5-dimetoxifenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4- metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)-metoxi)etanona 506 3-(4-(2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2- il)metoxi)-acetil)-piperazin-l-il)propanonitrilo 509 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2- il)metoxi)-l-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il ) etanona 511 l-(4-(3-clorofenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi- 2.6- dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 512 1-(4-(3,4-dimetilfenil)-piperazin-l-il)-2-((1-(4- ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 35/38 metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi) - etanona 513 2-(4-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-acetil)-piperazin-l-il)-nicotinonitrilo 514 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-piperazin-l-il)etanona 516 l-(4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il)-2-((1-(4-metoxi-2,6 dimetilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)etanona 524 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2- il)metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-1-il)etanona 526 1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(4- metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-etanona 528 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi) 1- (2-(4-(dimetilamino)fenil)pirrolidin-l-il)-etanona 529 1-(4-benzi1-1,4-diazepan-l-il)-2-((1-(2,β-diclorofenilsulf onil ) piperidin-2-il)metoxi)etanona 531 2-(4-(2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)- pirrolidin-2-il)metoxi)acetil)-1,4-diazepan-l-il)-nicotinonitrilo 533 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-1-il)etanona 534 2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-1-(2-(2-morfolinoetil)piperidin-l-il)etanona 2- ((1-(4-metoxifenilsulfonil)indolin-2-il)metoxi)-l-(4-(2-(piperidin-l-il)etil)-piperidin-l-il)etanona 547 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 36/38 548 1-(4-(2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-etil)-piperazin-1- il)-2-((1-(4-metoxifenilsulfonil)indolino-2-il)metoxi)-etanona 550 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-l-il)etanona 551 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3,5-dicloropiridin-2-il)-piperazin-l-il)etanona 552 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)- 1- (4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il)etanona 553 1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 554 1-(4-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)etanona 558 2-((1-(4-metoxifenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(2-fenoxietil)piperazin-l-il)etanona 559 1-(4-(2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-etil)-piperazin-l-il) -2-((1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-piperidin- 2— i1)metoxi)etanona 560 1-(4-(3-(dimetilamino)propil)-piperazin-l-il)-2-((2-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)etanona 562 2-((2-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 563 2-((2-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)metoxi)-1-(4-((1-metil-piperidin-4-il)metil)piperazin-l-il)etanona 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3-(dimetilamino)propil)-piperazin-l-il)etanona 564 ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 37/38 565 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)-piperidin-2-il)metoxi)-1-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 566 2-((1-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(3-(dimetilamino)propil)-piperazin-l-il)etanona 567 2-((l-(2,6-diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 568 1-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-((l-(4-cloro-2,5-dimetil-fenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)etanona 569 2-((1-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)-l-(4-(3-(dimetilamino)propil)-piperazin-l-il)etanona 570 2-((1-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-pirrolidin-2-il)metoxi)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)etanona 571 1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il)-2-((1-(2-(trifluorometil)fenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)-etanona 572 2-((1-(benzo[b]tiofen-3-ilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-1-(4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-l-il)-etanona 573 2-((1-(benzo[b]tiofen-3-ilsulfonil)piperidin-2-il)-metoxi)-1-(4-((1-metilpiperidin-4-i1)metil)piperazin-l-il ) etanona na forma do racemato; dos enantiómeros, diastereómeros, misturas de enantiómeros ou diastereómeros ou de um enantiómero ou diastereómero individual; das suas bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis.
  11. 11. Medicamento compreendendo pelo menos um derivado de sulfonamida substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, opcionalmente compreendendo aditivos adequados e/ou auxiliares e/ou opcionalmente outros ingredientes activos. ΕΡ 2 066 659/ΡΤ 38/38
  12. 12. Utilização de um derivado de sulfonamida substituída de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da dor, em particular dor aguda, visceral, neuropática ou crónica.
  13. 13. Utilização de um derivado de sulfonamida substituída de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de dores de cabeça, de enxaquecas, diabetes, doenças respiratórias, doenças inflamatórias do intestino, doenças neurológicas, inflamação da pele, doenças reumatóides, choque séptico, lesões de reperfusão, obesidade, e como um inibidor angiogenético. Lisboa, 2013-10-30
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