MXPA06003558A - Derivados de 1,3-dihidroindol-2-ona sustituidos por heteroarilo y medicamentos que los contienen. - Google Patents

Derivados de 1,3-dihidroindol-2-ona sustituidos por heteroarilo y medicamentos que los contienen.

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MXPA06003558A
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de 1,3-dihidroindol-2-ona (oxiindol) de la formula (I) en la cual A, R3, R4, R5, R6, y R7 se definen de acuerdo a la reivindicacion 1, y a medicamentos que los contienen para el tratamiento de enfermedades. En particular, los nuevos derivados de oxiindol pueden utilizarse para el control y/o profilaxis de varias enfermedades dependientes de oxitocina o dependientes de vasopresina.

Description

DERIVADOS DE 1.3-DIHIDROINDOL-2-ONA SUSTITUIDOS POR HETEROARILO Y MEDICAMENTOS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se refiere a derivados de 1 ,3- dihidroindol-2-ona (oxindol) y a medicamentos que los contienen para el tratamiento de enfermedades. El papel de vasopresina en varios estados patológicos ha sido el objeto de búsqueda intensiva en recientes años, y el antagonismo selectivo de los diversos receptores de vasopresina abre nuevos prospectos clínicos. En la actualidad, tres receptores (V1 a, V1 b o V3 y V2) mediante los cuales la vasopresina media su efecto, se conocen. En contraste a los otros dos receptores, el receptor de vasopresina V1 b se encuentra principalmente en el SNC. Esto sugiere que en particular los efectos de SNC de vasopresina se median por el receptor V1 b. De esta manera, también se ha encontrado que un antagonista del receptor V1 b muestra efectos anxiolíticos y antidepresivos (Griebel ef a/. , PNAS 99,6370 (2002); Serradeil-Le Gal eí al. , J. Pharm. Exp. Ther. 300, 1 122 (2002)). Ya que los modelos utilizados permiten un cierto cálculo de un efecto clínico, los antagonistas del receptor de vasopresina V1 b podrían ser útiles para el tratamiento de alteraciones emocionales, por ejemplo, tensión, ansiedad y depresión. WO 93/15051 y WO 98/25901 ya han descrito las 1 -fenilsulfonil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-onas en las cuales la estructura de oxindol se sustituye en la posición 3 por dos radicales de alquilo, los cuales también pueden ser un radical de cicloalquilo (enlace espiro), como ligantes de receptores de vasopresina.. Una posibilidad alternativa es para el anillo espiro por contener heteroátomos tales como oxígeno y nitrógeno (opcionalmente con sustituyentes). WO 95/18105 describe las 1 -fenilsulfonil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-onas que tienen un átomo de nitrógeno en la posición 3 como ligantes de receptores de vasopresina. Adícionalmente unidos en la posición 3 se encuentran los radicales que pueden ser radicales de alquilo, cicloalquilo, fenilo o bencilo (opcionalmente con sustituyentes en cada caso). Otras publicaciones describen los compuestos que tienen anillos que contienen nitrógeno (por ejemplo, prolina, homoprolina, morfolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroindol; opcionalmente con sustituyentes en cada caso) unidos por medio de su átomo de nitrógeno a la posición 3 de la estructura de oxindol, pero que tienen radicales de fenilsulfonilo o fenilo (opcionalmente con los sustituyentes) ambos en posición 1 y posición 3 en el anillo oxindol. El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos adicionales para el tratamiento o profilaxis de varias enfermedades dependientes de oxitocina o vasopresina que tienen alta actividad. El objeto se ha logrado por un compuesto de la fórmula (I) en la cual A es un anillo heteromonocíclico aromático, o un heterobicíclico aromático o parcialmente aromático. en donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y hasta 2 grupos oxo, en donde no más de uno de los heteroátomos es un átomo de oxígeno, y A puede sustituirse por los radicales R1 1 , R12 y/o R13, en donde R1 1 , R12 y R13 en cada caso se seleccionan independientemente de otro del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-C1-C4-alquilo, O-fenilo O-C?-C4-alquilen-fenilo, fenilo, C^Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-C1-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquiIen-fenilo, fenilo, Ci-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, o R3 y R4 se conectan para dar -CH=CH-CH=CH-,-(CH2)4-o- (CH2)3-, R5 es un radical (W)-(X)-(Y)-Z, donde W se selecciona del grupo que consiste de C1-C4- alquileno, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinileno, O, O-(C-?-C4-alquileno), S, S-(C1-C4-alquileno), NR54, NR54-(C1-C4-alquileno) y un enlace, X se selecciona del grupo que consiste de CO, CO-O, SO2, NR54, NR54-CO, NR54-SO2, CO-NR58 y un enlace, Y es Ci-Ce-alquileno, C2-C6-alquenileno, C2-C6-alquinileno, o un enlace, Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, E, O-R52, NR51 R52, S-R5, donde E es un anillo mono-, bi- o tricíclico, no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, dicho anillo puede comprender hasta dos grupos oxo, y puede sustituirse por los radicales R55, R56, R57, y/o hasta tres radicales R53, R51 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C^Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo fenilo y C1-C -alquílen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R53, R52 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cn-Ce-alquilo, C2-C6-alqueniIo, C2-C6-alquinilo E y C1-C4-alquilen-E, R53 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-C1-C4-alquilo, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2- C6-alquinilo NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, R54 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo fenilo y C?-C4-alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R59, R55 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo fenilo, C1-C4-alquilen-fenilo, donde el anillo puede sustituirse por hasta dos radicales R60, y OH, O-C1-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquilen-fenilo, NH2, NH(C1-C -alquiIo) y N(C -C4-alquilo)2, R56 en cada caso es independientemente un grupo Q -Q2- Q3, donde Q1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, C-i-C4-alquileno, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinileno, C1-C4-alquilen-N(C1-C4-alquilo), N(C1-C4-alquilo), C?-C4-alquilen-NH, NH, N(C1-C4-alquilo)-C1-C4-alquileno, NH-C1-C4-alquileno, O, C1-C4-alquilen-O, O-d-O}-alquileno, CO-NH, CO-N(C1-C4-alquilo), NH-CO, N(C1-C4-alquilo)-CO, CO, SO2, SO, S, O, SO2-NH, SO2-N(d-C4-alquilo), NH-SO2, N(d-C4-alquilo)-SO2, O-CO-NH, O-CO-N(d-C4-alquilo), NH-CO-O, N(d-C4-a!quilo)-CO-O, N(C1-C4-alquilo)-CO-N(C1-C4-alquilo), NH-CO-N(d-C4-alquilo), N(C1-C4-alquilo)-CO-NH, y NH-CO-NH, Q2 se selecciona del grupo que consiste de d-C4- alquileno, C2-C4-aIquenilo, C2-C4-alquíníleno, y un enlace, Q3 es un hidrógeno o un anillo mono-, bi- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, que pueden comprender hasta dos grupos oxo y puede sustituirse por los radicales R63, R64 y/o R65, R57 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, fenilo, C1-C4-alquilen-fenilo, COOH, CO-O-C1-C4-alquilo, CONH2, CO-NH-d-C4-alquilo, CO- N(d-a-C -alquil)2, CO-C1-C -alquilo, CH2-NH2, CH2-NH-C1-C4-alquilo y CH2-N(d-C4-aiquilo)2, R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo fenilo y C1-C -alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R62, R59, R60 y R62 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3 l OCF3, NO2, OH, O-d-C4-alquilo, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, R63, R64 y R65 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-C1-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C -alquilen-fenilo, fenílo, d-C6-alquilo, C2-C6- alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(C?-C4-alquilo)2, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-d-C4-alqu¡lo, O-fenilo, O-d-C4-alquilen-fenilo, fenilo, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquínilo NH2, NH(C1-C4- alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, y sus formas tautoméricas, formas enantioméricas y diastereoméricas, y profármacos de los mismos. El anillo A se selecciona preferentemente del grupo que consiste de sistemas heteromonocílicos aromáticos y heterobicíclicos aromáticos comprendiendo 1 o 2 heteroátomos, donde uno de los 2 heteroátomos es nitrógeno, más preferentemente de benzotiazol, pirimidina, piridina, piridazina, pirazina, isoquinolina, quinolina, tiazol, benzimidazol, imidazol, benzoxazol, benzotiofeno, tiofeno, benzofurano y furano. En una modalidad preferida el anillo A se selecciona del grupo que consiste de piridina, pirimidina, pirazina, tiofeno, benzofurano y benzotiazol. En una modalidad adicional preferida del compuesto de la fórmula (I), R1 1 y R12 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de fluór, cloro, OH, O-C?-C -alquilo y C1-C -alquilo. Más preferentemente, R1 1 y/o R12 son independientemente entre sí metilo, metoxi o etoxi. Los ejemplos del anillo a, sustituidos por R1 1 y/o R 2, en el compuesto de la fórmula (I) son 2-metoxipiridina-3-ilo, 2- etoxipiridina-3-ilo, 2-hidroxipiridina-3-ilo, 2,4-dimetoxipirimidina-5-ilo, 2,6-dimetoxipiridina-3-ilo, 3-metoxipiridina-2-ilo, 3-metoxipiridina-4-ilo, 4-metoxipiridina-3-ilo, 3-metoxipirazina-2-ilo, 3-metiltiofen-2-ilo, 3--metilpiridin-2-ilo, piridin-2-ilo o 6-clor-2-metoxipiridin-3-¡lo, preferentemente 2-metoxipiridina-3-ilo, 2-etoxipiridina-3-ilo, 2,4-dimetoxi-pirimidina-5-ilo o 2,6-dimetoxipiridina-3-ilo, y más preferentemente 2-metoxipiridina-3-ilo. En caso de que R1 1 o R12 sean OH, el anillo sustituido A resultante puede presentarse predominantemente en forma de su tautómero similar, por ejemplo, 1 ,2-dihidro-2-oxopiridina-3-ilo. En una modalidad preferida adicional de los compuestos de la fórmula (I) R6 y R7 son independientemente entre sí hidrógeno, fluór, cloro, bromo, yodo, d-C4-alquilo, O-d-C4-alquilo, CN, CF3 o OCF3, preferentemente hidrógeno, fluór, cloro, metilo, metoxi, etoxi o CN. Además, para los compuestos de la fórmula (I) R6 es preferentemente hidrógeno, metoxi, metilo, F, Cl o CN y/o R7 es preferentemente hidrógeno, metoxi, metilo, F o Cl. La presente solicitud adicionalmente se refiere a un compuesto de la fórmula (I I) en la cual B se selecciona del grupo que consiste de tiofeno, furano, pirróla, piridina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, dihidrobenzofurano, indol, dihidroisoindol, un anillo heteromonocíclico aromático y un heterobicíclico aromático o parcialmente aromático, donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden 2 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y hasta 2 grupos oxo, y B puede sustituirse por los radicales R21 , R22 y/o R23, R21 , R22 y R23 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3l OCF3, NO2, OH, O-C?-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquilen-fenilo, fenilo, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2l NH(C1-C4-alquilo) y N(C -C4-aIquilo)2, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 4-piperazin-1 -ilo, 4-(d-C4-alquilo)-piperazin-1 -ilo, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH , O-d-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-aIquilen-fenilo, fenilo, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(d-C4-alquilo) y N(C1-C -alquilo)2, o R3 y R4 se conectan para dar -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4- o -(CH2)3-, R5 es un radical (W)-(X)-(Y)-Z, donde W se selecciona del grupo que consiste de d-C - alquileno, C2-C4-alquenileno, C2-C -alquinileno, O, O-(d-C - alquileno), S, S-(C1-C4-alquileno), NR54, NR54-(C1-C4-alquileno) y un enlace, X se selecciona del grupo que consiste de CO, CO-O, SO2, NR54, NR54-CO, NR54-SO2, CO-NR58 y un enlace, Y es d-C6-alquileno, C2-C6-alquenileno, C2-C6-alquinileno, o un enlace, Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, E, O-R52, NR51 R52, S-R52, donde E es un anillo mono-, bi- o tricíclíco no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, dicho anillo puede comprender hasta dos grupos oxo, y puede sustituirse por radicales R55, R56, R57 y/o hasta tres radicales R53 y, R51 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-Ce-alquinilo fenilo y C1-C -alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R53, R52 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, C2-C6-aIquenilo, C2-C6-alquinilo E y C?-C4-alquilen-E, R53 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2 l OH, O-d-C -alquilo, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2- C6-alquinilo NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, R54 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2- Ce-alquinilo fenilo y d-C4-alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R59, R55 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo fenilo, C?-C4-alquilen-fenilo, donde el anillo puede sustituirse por hasta dos radicales R60, y OH, O-d-C4-alquilo, O-fenilo, O-d-C4-alquilen-fenilo, NHz, NH(d-C4-alquilo) y N(d-C4-alquiIo)2, R56 es un grupo Q -Q2-Q3 donde Q1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, d-C4-alquileno, C2-C -alquenilo, C2-C4-alquinileno, C1-C4-alquilen-N(C?-C4-alquiIo), N(d-C4-alquilo), d-C4-alquilen-NH, NH, N(d-C4-alquiIo)-C1-C4-alquileno, NH-C1-C4-alquileno, O, C1-C4-alquiIen-O, O- C1-C -alquileno, CO-NH, CO-N(d-C4-alquilo), NH-CO, N(d-C4-alquiIo)-CO, CO, SO2, SO, S, O, SO2-NH , SO2-N(d-C4-alquilo), NH-SO2, N(d-C4-alquilo)-SO2, O-CO-NH, O-CO-N(d-C4-alquilo), NH-CO-O, N(d-C4-a!quiIo)-CO-0, N(C1-C -alquilo)-CO-N(C1-C4-alquilo), NH-CO-N(d-C4-aiquilo) , N(d-C4-alquilo)-CO-NH, y NH-CO-NH , Q2 se selecciona del grupo que consiste de C?-C -alquileno, C1-C4-alqueniIeno, C1-C4-alquinileno, y un enlace, Q3 es un hidrógeno o un anillo mono-, bi- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, que pueden comprender hasta dos grupos oxo y puede sustituirse por los radicales R63, R64 y/o R65, R57 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, fenilo, d-C4-alquilen-fenilo, COOH, CO-O-C1-C4-alquilo, CONH2, CO-NH-C1-C4-alquilo, CO- N(d-C4-alquilo)2, CO-d-C4-alquilo, CH2-NH2, CH2-NH-d-C4-alquilo y CH2-N(d-C4-alquilo)2, R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-Ce-alquinilo fenilo y C1-C4-alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R62, R59, R60 y R62 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-C1-C -alquiIo, d-C6-alqu¡lo, C2-C6-aIquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, R63, R64 y R65 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH , O-d-C -alquilo, O-fenilo, O-d-C4-alqu¡len-fenilo, fenilo, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(d-C4-alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-d-C4-alquiIo, O-fenilo, O-d-C -alquilen-fenilo, fenilo, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(d-C - alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, y sus formas tautoméricas, formas enantioméricas y diasteroméricas, y profármacos de los mismos. El anillo B se selecciona preferentemente del grupo que consiste de tiofeno, furano, pirróla, pirazol, isoxazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, indol, imidazol, tiazol, imidazotiazol, benzooxazina y quinoxalina. En una modalidad más preferida el anillo B se selecciona del grupo que consiste de piridina, imidazol, tiofeno, benzotiofeno y quinolina. Aún más preferentemente, el anillo B se selecciona de En una modalidad adicional preferida del compuesto de la fórmula (I I), R21 y R22 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, d-C4-alquilo y O- d- C4-alqu¡lo. Particularmente, R21 y R22 son independientemente entre sí hidrógeno, cloro, bromo, metil o metoxi. En las modalidades adicionales particularmente preferidas, B es en donde R21 se selecciona de metilo, metoxi, cloro o bromo, y R22 es metilo. En una modalidad preferida adicional de los compuestos de la fórmula (II) R6 y R7 son independientemente entre sí hidrógeno, fluór, cloro, bromo, yodo, C1-C4-aIquilo, O-C?-C4-alquilo, CF3 o OCF3, preferentemente hidrógeno, fluór, cloro, metilo, etilo, propilo, i-propilo, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi. Para los compuestos de la fórmula (II) R6 preferentemente hidrógeno, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, metilo, etilo, fluór o cloro, más preferentemente metoxi o etoxi. Además, R6 se encuentra más preferentemente en la posición 2 del anillo fenilo. Para los compuestos de la fórmula (II) R7 es preferentemente hidrógeno, metoxi, F o Cl, más preferentemente hidrógeno. La presente invención adicionalmente se refiere a un compuesto de la fórmula (III), en la cual D es un anillo heteromonocíclico aromático, o uh heterobicíclico aromático o parcialmente aromático, en donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y hasta 2 grupos oxo, y D puede sustituirse por radicales R21 , R22 y/o R23, G es un anillo heteromonocíclico aromático, heterobicíclico aromático o parcialmente aromático, en donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y hasta 2 grupos oxo y G puede sustituirse por radicales R71 , R72 y/o R73, R21 , R22, R23, R71 , R72 y R73 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-C1-C4-alquiIo, O-fenilo, O- C1-C -alquilen-fenilo, fenilo, d-C6-alqu?'Io, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(C1-C -alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 4-piperazin-1 -ilo, 4-(d-C -alquilo)-piperazin-1 -ilo, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-d-C4-alquilo, O-fenilo, O-C?-C4-alquilen-fenilo, fenilo, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(d-C - alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, o R3 y R4 se conectan para dar -CH=CH-CH=CH-,-(CH2)4- o -(CH2)3-, R5 es un radical (W)-(X)-(Y)-Z, donde W se selecciona del grupo que consiste de d-C4-alquileno, C2-C4-alquenileno, C2-C4-alquinileno, O, O-(C1-C4-alquileno), S, S-(C1-C4-alquiIeno), NR54, NR54-(C1-C4-aIquileno) y un enlace, X se selecciona del grupo que consiste de CO, CO-O, SO2, NR NR54-CO, NR54-SO2, CO-NR58 y un enlace, Y es d-C6-alquileno, C2-C6-alquenileno, C2-C6-alquinileno, o un enlace, Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, E, O-R52, NR51 R52, S-R52, donde E es un anillo mono-, bi- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, que pueden comprender hasta dos grupos oxo, y E puede sustituirse por radicales R55, R56, R y/o hasta tres radicales R53, R51 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, C2-C6-aIquenilo, C2-C6-alquinilo fenilo y C1-C4-alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R53, R52 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, C2-C6-aIquenilo, C2- Ce-alquinilo E y C1-C4-alquilen-E, R53 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-d-C4-alquilo, Ci-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-Ce-alquinilo NH2, NH(d-C4-alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, R54 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquiniIo fenilo y C1-C4-alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R59, R55 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo fenilo, d-C4-alquilen-fenilo, donde el anillo puede sustituirse por hasta dos radicales R60, y OH, O-C1-C4-alqullo, O-fenilo, O-C1-C -alquilen-fenilo, NHz, NH(C1-C4-alquilo) y N(d-C4-alquilo)2, R56 es un grupo Q1-Q2-Q3, donde Q1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, d-C4-alquileno, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinileno, C1-C -aIquilen-N(C1-C4-alquilo), N(d-C4-alquilo), d-C4-alquiIen-NH, NH, N(C1-C4-alquilo)-d-C -alquiIeno, NH-C1-C -alquileno, O, C1-C4-alquilen-O, O-C1-C4-alquileno, CO-NH, CO-N(d-C4-alquilo), NH-CO, N(d-C4-alquilo)-CO, CO, SO2, SO, S, O, SO2-NH , SO2-N(d-C4-alquilo), NH-SO2, N(C,-C4-alquilo)-SO2, O-CO-NH, O-CO-N(d-C4-aIquilo), NH-CO-O, N(C,-C4- alquilo)-CO-O, N(C1-C4-alquilo)-CO-N(C1-C4-alquilo), NH-CO-N(C?-C4- alquilo), N(d-C4-alquilo)-CO-NH, y NH-CO-NH, Q2 se selecciona del grupo que consiste de d-C4- alquileno, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinileno, y un enlace, Q3 es un hidrógeno o un anillo mono-, bi- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, que pueden comprender hasta dos grupos oxo y puede sustituirse por los radicales R63, R64 y/o R65, R57 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de C?-C6-alquilo, fenilo, C-?-C4-aiquilen-fenilo, COOH, CO-O- d-C4-alquilo, CONH2, CO-NH-d-C4-aIquiIo, CO-N(d-C4-alquilo)2, CO-d-d-alquilo, CH2-NH2, CH2-NH-C1-C4-alquilo y CH2-N(d-C4-alquilo)2, R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C?-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-Ce-alquinilo fenilo y C1-C -alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R62, R59, R60 y R62 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3 l NO2, OH, O-C1-C4-alquilo, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(d-C4-alquilo) y N(C-|-C -alquilo)2, R63, R64 y R65 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O- C1-C4-alquilo, O-fenilo, O-d-C -alquilen-fenilo, fenilo, C?-C6-alquilo, C2-C6- alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(C1-C4-aIquilo) y N(d-C4-alquilo)2, y sus formas tautoméricas, formas enantiómericas y diastereoméricas, y profármacos de los mismos. El anillo D se selecciona preferentemente del grupo que consiste de sistemas heteromonocíclicos aromáticos y heterobicíclicos aromáticos comprendiendo 1 o 2 heteroátomos, donde uno de los 2 heteroátomos es nitrógeno, más preferentemente de benzotiazol, pirimidina, piridina, piridazina, pirazina, isoquinolina, quinolina, tiazol, benzimidazol, imidazol, benzoxazol, benzotiofeno, tiofeno, benzofurano y furano. En una modalidad particularmente preferida el anillo D se selecciona del grupo que consiste de piridina, pirimidina, pirazina, tiofeno, benzofurano y benzotiazol. En una modalidad adicional preferida del compuesto de la fórmula (I I I) R21 y R22 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidroxi, fluór, cloro, C1-C4-alquilo y O-d-d-alquilo. Particularmente, R21 y R22 son independientemente entre sí hidrógeno, hidroxi, cloro, metilo, metoxi o etoxi, más preferentemente hidrógeno, metilo, metoxi o etoxi. Los ejemplos del anillo D, sustituidos por R21 y/o R22, son 2-metoxipiridina-3-iIo, 2-etoxipiridina-3-ilo, 2-hidroxipiridina-3-iio, 2,4-dimetoxipirimidina-5-ilo, 2,6-dimetoxipiridina-3-ilo, 3-metoxipiridina-2-¡lo, 3-metoxipiridina-4-ilo, 4-metoxipiridina-3-ilo, 3-metoxipirazina-2- ilo, 3-metiltiofen-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, piridin-2-ilo o 6-clor-2- metoxipiridin-3-ilo, preferentemente 2-metoxipiridina-3-ilo, 2- etoxipiridina-3-ilo, 2,4-dimetoxi-pirimidina-5-ilo o 2,6-dimetoxipiridina- 3-ilo, y más preferentemente 2-metoxipiridina-3-ilo. En caso de R21 o R22 que son OH, el anillo sustituido D resultante puede presentarse predominantemente en forma de su tautómero similar, por ejemplo, 1 ,2-díhidro-2-oxopiridina-3-ilo. El anillo G se selecciona preferentemente del grupo que consiste de tiofeno, furano, pirróla, pirazola, isoxazol, piridina, pirimidina, quínolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, indol, imidazol, tiazol, imidazotiazol, benzooxazina y quinoxalina. En una modalidad particularmente preferida el anillo G se selecciona del grupo que consiste de imidazol, piridina, tiofeno, benzotiofeno y quinolina. Aún más preferentemente, el anillo G se selecciona de En una modalidad adicional preferida R71 y R72 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de d-C4-alquilo, O-C?-C4-alquilo, cloro y bromo. Particularmente, R71 y R72 son independientemente entre sí metilo, metoxi, cloro o bromo. En una modalidad adicional particularmente preferida el anillo G es en donde R71 es metilo, metoxi, cloro o bromo, y R72 es metilo. En las modalidades preferidas de los compuestos de las fórmulas (I), (II) o (I I I), R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C1-C4-alquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-aIquin¡Io O-C1-C4-alquilo, fluór, cloro, bromo, yodo, CN, CF3 y OCF3. Más preferentemente, R3 se selecciona del grupo que consiste de metilo, metoxi, fluór, cloro, bromo, yodo, CN y OCF3. Además, en los compuestos de las fórmulas (I), (I I) o (III) R3 se presenta preferentemente en la posición 5 del anillo oxindol: R4 se encuentra en los compuestos de las fórmulas (I), (II) o (I I I) preferentemente hidrógeno.
Primera modalidad preferida de R5 en los compuestos de las fórmulas (IV (I I) o (111); De acuerdo a esta modalidad preferida, R5 es un radical (W)-(X)-(Y)-Z según se define en los compuestos de las fórmulas (I), (II) o (III) en donde en al menos uno, preferentemente dos, más preferentemente tres y particularmente todos los de W, X, Y y Z tienen la siguiente definición: W es NR54-(d-C4-alquileno); X es CO; Y es un enlace; y/o Z es E, O-R o NR51 R52 Una combinación preferida de W, X, Y y Z da como resultado el grupo R5 que tiene la siguiente definición: en donde R81 es o d-C3-a!quilo, preferentemente metilo, R82 es hidrógeno o d-Cs-alquil, preferentemente hidrógeno o metilo, y R81 y R82 contienen juntos hasta 3 átomos de carbono, E es un anillo monocíclico saturado que tiene un máximo de 8, preferentemente un máximo de 6 y particularmente 4 o 5 átomos de carbono y 0 a 5, preferentemente 1 o 2 y particularmente 1 átomo de nitrógeno, y se conecta preferentemente al átomo de carbono adyacente del grupo carbonilo por medio de un átomo de nitrógeno, y R51 , R52 y R54 son según se definen en los compuestos de las fórmulas (I), (II) o (III). Preferentemente uno, más preferentemente dos y más preferentemente todos los de R5\ R52 y R54 tienen la siguiente definición: R51 es hidrógeno, d-C4-alquilo, preferentemente metilo; R52 es hidrógeno, d-C4-alquilo, preferentemente metilo; y/o R54 es hidrógeno o d-C -alquilo, preferentemente hidrógeno o metilo, En una modalidad adicional preferida E es azetidina, piperazina, pirrolidina, piperidina o morfolina. Además, se prefieren particularmente las combinaciones de las modalidades preferidas de los grupos anteriormente definidos en la primera modalidad de R5.
Segunda modalidad preferida de R5 en los compuestos de las fórmulas (I) (I I) o (I I I): De acuerdo a esta modalidad preferida, R5 es un radical (W)-(X)-(Y)-Z según se define en los compuestos de las fórmulas (I), (I I) o (I I I) en donde al menos uno, preferentemente dos, más preferentemente tres y particularmente todos los de W, X, Y y Z tienen la siguiente definición: W es un enlace; X es un enlace; Y es un enlace; y/o Z es E. Preferentemente, E es un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado que tiene un máximo de 8, preferentemente un máximo de 6 y particularmente 4 o 5 átomos de carbono, y 0 a 3, preferentemente 1 o 2 y particularmente 1 átomo de nitrógeno. En una modalidad adicional preferida E es azetidina, piperazina, pirrolidina o piperidina. En una modalidad adicional preferida E es piperidina unida a Z por medio del anillo del átomo de nitrógeno. En una modalidad preferida E es no sustituido. En otra modalidad E se sustituye por uno o dos radicales R53, con R53 definiéndose como en los compuestos de las fórmulas (I), (I I) o (I I I). Más preferentemente R53 es fluór, OH, C1-C4-alquilo, O-d-C4-alqu¡lo o CN, más preferentemente fluór, OH, metil o metoxi y más preferentemente fluór o OH. En una modalidad adicional preferida E se sustituye por dos radicales R53 en posición germinal, particularmente con R53 siendo fluór. En una modalidad adicional preferida E se sustituye por un radical R55 según se define en los compuestos de las fórmulas (I), (II) o (II I). Más preferentemente R55 es fenilo, O-fenilo o O-bencilo. Además, E se sustituye preferentemente por un radical R56 según se define en los compuestos de las fórmulas (I) , (II) o (II I) en donde al menos uno, preferentemente dos y particularmente todos los de Q1 , Q2 y Q3 tienen la siguiente definición: Q1 es CO, Q2 es un enlace, y/o Q3 es un anillo monocíclico saturado o parcialmente no saturado que tiene un máximo de 8, preferentemente un máximo de 6 y particularmente 4 o 5 átomos de carbono y 0 a 5, preferentemente 1 o 2 y particularmente 1 átomo de nitrógeno y se conecta preferentemente a Q2 por medio de un átomo de nitrógeno. En una modalidad adicional preferida Q3 es azetidina, piperazina, pirrolidina, piperidina o morfolina. Además, E se sustituye preferentemente por un radical R57 según se define en los compuestos de las fórmulas (I), (I I) o (I I I). Más preferentemente R57 es CO-N(d-C4-alquilo)2 o CO-O-d-C4-alquilo, y en particular CO-N(CH3)2. Las combinaciones preferidas de W, X, Y, Z, R53, R55 y/o R57 dan como resultado los grupos R5 que tienen la siguiente definición: en donde x es 1 o 2. Las combinaciones más preferidas de W, X, Y, Z, R53 y/o R57 dan como resultado los grupos R5 que tienen la siguiente definición: Las combinaciones particularmente preferidas de W, X, Y, Z, R53 y/o R57 dan como resultado los grupos R5 que tienen la siguiente definición: Además, se prefieren particularmente las combinaciones de las modalidades preferidas de los grupos anteriormente definidos en la segunda modalidad preferida de R5. En una modalidad adicional preferida, un compuesto de la fórmula (I), (I I) o (II I) se describe, en donde E es pirrolidina unida a Z por medio del anillo de átomo de nitrógeno, con R53 en la posición C-4 y seleccionada del grupo que consiste de fluór, OH, d-C -alquilo, O-d-C -alquilo o CN, y con R56 en la posición C-2 seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alqu¡lo, fenilo, C1-C4-aIquiIen-fenil, COOH, CO-O-d-d-alquilo, CONH2, CO-NH-d-C4-alquilo, CO-N(d-C4-alquilo)2, CO-d-C4-alquilo, CH2-NH2, CH2-NH-C1-C4-alquilo y CH2-N(d-C4-alquilo)2.
Tercera modalidad preferida de R5 en los compuestos de las fórmulas (I), (I D o (IIH: De acuerdo a esta modalidad preferida, R5 es un radical (W)-(X)-(Y)-Z según se define en los compuestos de las fórmulas(l), (I I) o (I I I) en donde uno, preferentemente dos, más preferentemente tres y particularmente todos los de W, X, Y y Z tienen la siguiente definición: W es O, CH2, NR54 o NR5 (d-C4-alquileno), preferentemente O o NH; X es CO; Y es un enlace; y/o Z es E. Preferentemente, E es un anillo monocíclico saturado o parcialmente no saturado que tiene un máximo de 8, preferentemente un máximo de 6 y particularmente 4 o 5 átomos de carbono, y 0 a 3, preferentemente 1 o 2 átomos de nitrógeno. Más preferentemente, E se selecciona del grupo que consiste de - - - -<y - - < > \ ß -O -Qr • Q-. aún más preferentemente del grupo que consiste de y más preferentemente E es I \ j -» o •— i T en donde un enlace ' — .' define la posición de unión al grupo Y y el segundo enlace ' — .' define la posición de unión a un sustituyente opcional R56. Además, de acuerdo a una modalidad E es Además, de acuerdo a otra modalidad E es Preferentemente, E se sustituye por R56 según se define en los compuestos de las fórmulas (I), (II) o (III), en donde al menos uno, preferentemente dos y particularmente todos los de Q1 , Q2 y Q3 tienen la siguiente definición: Q1 es un enlace, Q2 es un enlace, Q3 es un anillo monocíclico no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene un máximo de 8, preferentemente 6 y particularmente 4 o 5 átomos de carbono, 0 a 5 y preferentemente 1 o 2 átomos de nitrógeno, 0 a 2 y preferentemente 0 o 1 átomos de oxígeno, y 0 a 2 y preferentemente 0 o 1 átomo de azufre. Preferentemente, Q3 se sustituye por R63 según se define en los compuestos de las fórmulas (I), (lí) o (III). R63 es preferentemente C1-C -aIquiIo y particularmente metilo. Más preferentemente, Q3 se selecciona del grupo que consiste de y aún más preferentemente del grupo que consiste de Todavía más preferentemente Q3 es De acuerdo a una modalidad Q es De acuerdo a otra modalidad Q es Se prefieren particularmente las combinaciones de W, X, Y, Z y R63 dando como resultado los siguientes grupos R5: ,„wi ^-- ~" -- o *~w y~ ~ _^i~~ -R» Además, se prefieren particularmente las combinaciones de las modalidades preferidas de los grupos anteriormente definidos en la tercera modalidad preferida de R5. Particularmente se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en donde al menos dos y más preferentemente todos los de A, R3, R4, R5, R6 y R7 se definen de acuerdo a las modalidades preferidas anteriormente descritas de estos grupos. Particularmente se prefieren los compuestos adicionales de la fórmula (II) en donde al menos dos y más preferentemente todos los de B, R3, R4, R5, R6 y R7 se definen de acuerdo a las modalidades preferidas anteriormente descritas de estos grupos. Particularmente se prefieren además los compuestos de la fórmula (III) en donde al menos dos y más preferentemente todos los de A, R3, R4, R5, R6 y R7 se definen de acuerdo a las modalidades preferidas anteriormente descritas de estos grupos. Los términos "alquilo", "alquileno", "alquenilo", "alquenileno", "alquinilo" y "alquinileno" según se utilizan en la presente, siempre incluyen "alquilo", "alquileno", "alquenilo", "alquenileno", "alquinilo" y "alquinileno" ramificado o no ramificado. d-C4-aIquilo según se utiliza es preferentemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo o t-butilo. C1-C4-alquileno según se utiliza es preferentemente metileno, etileno, o propileno o butileno ramificado o no ramificado. C2-C4-alquenilo según se utiliza es preferentemente etenilo, o propenilo o butenilo ramificado o no ramificado. C2-C4-alquenileno según se utiliza es preferentemente etenileno, o propenileno o butenileno ramificado o no ramificado. C2-C -alquinilo según se utiliza es preferentemente etinilo, o propinilo o butinilo ramificado o no ramificado. C2-C4-alquinileno según se utiliza es preferentemente etinileno, o propinileno o butinileno ramificado o no ramificado. d-Ce-alquilo según se utiliza es preferentemente hexilo o pentilo ramificado o no ramificado, más preferentemente d-C4-alquilo, y en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo o t-butilo. d-Ce-alquileno según se utiliza es preferentemente hexileno o pentileno ramificado o no ramificado, más preferentemente C?-C4-alqu¡leno, y en particular metileno, etileno, o propileno o butileno ramificado o no ramificado.
C2-C6-alquenilo según se utiliza es preferentemente ramificado o no ramificado hexenilo o pentenilo, más preferentemente C2-C4-alquenilo, y en particular etenilo, o propenilo o butenilo ramificado o no ramificado. C2-C6-alquenileno según se utiliza es preferentemente ramificado o no ramificado hexenileno o pentenileno, más preferentemente C2-C -alquenileno, y en particular etenileno, o propenileno o butenileno ramificado o no ramificado. C2-C6-alquinilo según se utiliza es preferentemente ramificado o no ramificado hexmilo o pentinilo, más preferentemente C2-C4-alquinilo y en particular etinilo, o propinilo o butinilo ramificado o no ramificado. C2-C6-alquinileno según se utiliza es preferentemente ramificado o no ramificado hexinileno o pentinileno, más preferentemente C2-C -alquiniIeno, y en particular etinileno, o propinileno o butinileno ramificado o no ramificado. Según se utiliza en la presente, "benzotiazol" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazol, "pirimidina" significa 2-, 4-, 5-, o 6-pirimidina, "piridina" significa 2-, 3-, 4-, 5- o 6-piridina, "piridazina" significa 3-, 4-, 5- o 6-piridazina, "pirazina" significa 2-, 3-, 5- o 6-pirazina, "isoquinolina" significa 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-isoquinolina, "quinolina" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-quinolina, "tlazol" significa 2-, 4- o 5-tiazol, "benzimidazol" significa 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzimidazol, "imidazol" significa 2-, 4- o 5-imidazol, "benzoxazol" significa 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazoI, "benzotiofeno" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiofeno, "tiofeno" significa 2-, 3-, 4- o 5-tiofeno, "benzofurano" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurano y "furano" significa 2-, 3-, 4- o 5-furano. Además, según se utiliza en la presente, "pirróla" significa 2-, 3-, 4- o 5-pirrola, "tetrahidroquinolina" significa 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7- o 8-tetrahidroquinolina, "tetrahidroisoquinolina" significa 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-tetrahidroisoquinolina, "dihidrobenzofurano" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-dihidrobenzofurano, "indol" significa 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indol, "dihidroisoindol" significa 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-dihidroisoindol. Además, según se utiliza en la presente, "pirazola" significa 1 -, 3-, 4- o 5-pirazola, "isoxazol" significa 3-, 4- o 5-isoxazol, "imidazotiazol" significa 2-, 4-, 5- o 6-¡midazotiazol, "benzoxazina" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-benzoxazina, "quinoxalina" significa 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-quinoxalina. Además, según se utiliza en la presente, "azetidina" significa 1 -, 2-, 3- o 4-azetidina, "piperazina" significa 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-o 6-piperazina, "pirrolidina" significa 1 -, 2-, 3-, 4- o 5-pírrolidina, "piperidina" significa 1 -, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-piperidina y "morfolina" significa 2-, 3-, 4-, 5- o 6-morfolina. En cada caso en la presente solicitud, las formulaciones "NR54" y CO-NR58, particularmente en una modalidad preferida, deberán incluir NHR54 y CO-NHR58, respectivamente. En cada caso en la presente solicitud, la formulación "N (definición del residuo)número" (por ejemplo, "N(C1-C4-alquilo)2"), particularmente en una modalidad preferida, deberán entenderse que cada uno de los residuos de acuerdo al "número" dado pueden tener independientemente entre sí ya sea el mismo o diferentes significados. Por ejemplo, "N(C1-C4-alquilo)2" deberá representar "N(d-C4-alquilo) (C?-C -alquilo)" en donde ambos residuos "( C-?-C4- alquilo)" se unen entre sí al átomo de nitrógeno y puede tener ya sea los mismos o diferentes significados. En cada caso en la presente solicitud, la formulación "E es un anillo mono-, bí- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, dicho anillo puede comprender hasta dos grupos oxo, y puede sustituirse por radicales R55, R56, R57, y/o hasta tres radicales R53", particularmente como una modalidad preferida, tener el significado de "E es un anillo mono-, bi- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene como miembros anulares cualquiera de desde 2 a (un máximo de) 14 átomos de carbono y cualquiera de O, 1 , 2, 3, 4 y 5 átomos de nitrógeno, cualquiera de O, 1 y 2 átomos de oxígeno y cualquiera de O, 1 y 2 átomos de azufre, dicho anillo comprendiendo cualquiera de O, 1 y 2 grupos oxo y sustituirse opcionalmente en el anillo de átomo de carbono y/o anillo de átomo de nitrógeno desde por uno a tres radicales seleccionados del grupo que consiste de R55, R56 y R57, y con 1 , 2 o 3 radicales R53 los cuales independientemente entre sí pueden tener ya sea significados idénticos o diferentes, en donde E puede unirse a Y por medio de un anillo de átomo de carbono o un anillo de átomo de nitrógeno" y, más preferentemente, el significado de "E es un anillo mono-, bi- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene como miembros anulares 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 12, 13 o un máximo de 14 átomos de carbono y 0, 1 , 2, 3, 4 o 5 átomos de nitrógeno, 0, 1 o 2 átomos de oxígeno y/o 0, 1 o 2 átomos de azufre, dicho anillo comprende 0, 1 o 2 grupos oxo y sustituirse opcionalmente en el anillo de átomo de carbono y/o anillo de átomo de nitrógeno por los radicales R55, R56 y/o R57, y/o con 1 , 2 o 3 radicales R53 los cuales independientemente entre sí pueden tener ya sea significados idénticos o diferentes, en donde E puede unirse a Y por medio de un anillo de átomo de carbono o un átomo de anillo de nitrógeno". En cada caso en la presente solicitud, la formulación es un hidrógeno o un anillo mono-, bi- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene como miembros anulares un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, que pueden comprender hasta dos grupos oxo y puede sustituirse por los radicales R63, R64 y/o R65" deberán tener, particularmente como una modalidad preferida, el significado de "Q3 es un hidrógeno o un anillo mono-, bi- o tricíclico no saturado, saturado u opcionalmente no saturado que tiene como miembros anulares cualquiera de 2 a (un máximo de) 14 átomos de carbono y cualquiera de 0, 1 , 2, 3, 4 y 5 átomos de nitrógeno, y cualquiera de 0, 1 y 2 átomos de' oxígeno y cualquiera de O, 1 y 2 átomos de azufre, dicho anillo puede comprender cualquiera de 0, 1 y 2 grupos oxo y pueden sustituirse en el anillo de átomo de carbono y el anillo de átomo de nitrógeno por los radicales R63, R64 y/o R65 los cuales independientemente entre sí pueden tener ya sea significados idénticos o diferentes, en donde Q3 puede unirse a Q2 por medio de un anillo de átomo de carbono y un anillo de átomo de nitrógeno" y, más preferentemente, el significado de "Q3 es un hidrógeno o un anillo mono-, bi- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene como miembros anulares cualquiera de desde 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13 y 14 átomos de carbono y cualquiera de 0, 1 , 2, 3, 4 y 5 átomos de nitrógeno, y cualquiera de 0, 1 y 2 átomos de oxígeno y cualquiera de 0, 1 y 2 átomos de azufre, dicho anillo puede comprender cualquiera de 0, 1 y 2 grupos oxo y pueden sustituirse en el anillo de átomo de carbono y/o el anillo de átomo de nitrógeno por los radicales R63, R64 y/o R65 los cuales independientemente entre sí pueden tener ya sea significados idénticos o diferentes, en donde Q3 puede unirse a Q2 por medio de un anillo de átomo de carbono y un anillo de átomo de nitrógeno". En cada caso en la presente solicitud, la formulación "donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y hasta 2 grupos oxo, donde no más de uno de los heteroátomos es un átomo de oxígeno" deberán tener, particularmente como una modalidad preferida, el significado de "donde los heterociclos como parte formadora del anillo heteromonocíclico o heterobicíclico son anillos de 5 o 6 miembros y por anillo heteromonocíclíco o heterobicíclico pueden comprender cualquiera de 1 , 2, 3 y 4 heteroátomos los cuales independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S, dichos heterociclos pueden además comprender cualquiera de 0, 1 y 2 grupos oxo, donde por no más de uno de los heteroátomos es un átomo de oxígeno". En cada caso en la presente solicitud, la formulación "donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden 2 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y hasta 2 grupos oxo" deberán tener, particularmente como una modalidad preferida, el significado de "donde los heterociclos como parte formadora del anillo heteromonocíclico o heterobicíclico son anillos de 5 o 6 miembros y por anillo heteromonocíclico o heterobicíclico pueden comprender cualquiera de 2, 3 y 4 heteroátomos los cuales independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S, dichos heterociclos pueden además comprender cualquiera de 0, 1 y 2 grupos oxo". En cada caso en la presente solicitud, la formulación" donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y hasta 2 grupos oxo" deberán tener, particularmente como una modalidad preferida, el significado de "donde los heterociclos como parte formadora del anillo heteromonocíclico o heterobicíclico son anillos de 5 o 6 miembros y por anillo heteromonocíclico o heterobicíclico pueden comprender cualquiera de 1 , 2, 3 y 4 heteroátomos ios cuales independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S, dichos heterociclos pueden además comprender cualquiera de 0, 1 y 2 grupos oxo". En cada caso en la presente solicitud, en una modalidad preferida el residuo R3 se coloca en la posición C-5 de la 1 ,3- dihidroindol-2-ona y seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3 l OCF3, NO2, OH, O-d- C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquilen-fenilo, fenilo, C?-C6-alquilo, C2-Ce-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(C?-C4-alquilo)2 y R4 es hidrógeno. La formulación "parcialmente aromática " según se utiliza en la presente significa un sistema aromático que comprende dos o más enlaces dobles en donde al menos uno de dichos enlaces dobles se ha hidrogenado por adición de hidrógeno, donde el resto de uno o más enlaces dobles pueden ya sea permanecer solos (en caso de un enlace doble únicamente), conjugarse, conjugarse parcialmente o no conjugarse más entre sí. La formulación el "[dicho] anillo puede comprender hasta dos grupos oxo" según se utiliza en la presente significa que dicho anillo tiene hasta dos átomos de carbono los cuales se conectan entre sí a un átomo de oxígeno por medio de un enlace doble. Los radicales divalentes se leerán de la izquierda a la derecha con respecto a sus enlaces a otros sustituyentes de la molécula. De esta manera, por ejemplo, "CO-NR58" en la definición de X en R5 del compuesto de las fórmulas (I) a (III) se conecta a W y Y como sigue: (W)-CO-'N(R5a)-(Y)-Z. Por fármacos se entienden aquellos compuestos que se metabolizan in vivo para los compuestos de la invención. Los ejemplos típicos de profármacos se describen en C.G. Wermuth (ed.): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, p. 671-715. Estos incluyen, por ejemplo, fosfatos, carbamatos, o aminoácidos, esteres y otros. La invención además se refiere a sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de la invención que pueden obtenerse al reaccionar los compuestos de la invención con una base o ácido adecuado. Los ácidos adecuados y bases se enlistan por ejemplo en Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Bírkháuser Verlag. vol. 10, pages 224-285. Estos incluyen, por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, etc., e hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hídróxido de potasio y 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanodiol (Tris). La invención además se refiere al compuesto de cualquiera de las fórmulas generales (I) a (III) como agente terapéutico o profiláctico. Además, la invención se refiere a un medicamento que comprende el compuesto de cualquiera de las fórmulas generales (I) a (III). El compuesto de cualquiera de las fórmulas generales (l) a (I I I) puede utilizarse para producir un medicamento para el control y/o puede utilizarse para producir un medicamento para el control y/o profilaxis de varias enfermedades dependientes de oxitocina o dependientes de vasopresina. La invención además se refiere al uso del compuesto de cualquiera de las fórmulas generales (I) a (I I I) para el control y profilaxis de varias enfermedades dependientes de oxitocina o dependientes de vasopresina. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un mamífero que requiere un tratamiento al administrar el compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (I I I) para el tratamiento de enfermedades. Además, el compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (II I) puede utilizarse para el tratamiento de: depresiones y/o desórdenes bipolares tales como, por ejemplo, desórdenes distímicos, depresión subsindromal, desordenes afectados por la estación, desórdens disfóricos pre-menstruales y/o desordenes psicóticos; ansiedad y/o desórdenes relacionados a la tensión tales como, por ejemplo, desórdenes de ansiedad general, desórdenes de pánico, desórdenes obsesivos-compulsivos, desórdenes post-traumáticos, desórdenes de tensión aguda y/o fobia social; desórdenes de la memoria y/o enfermedad de Alzheimer; psicosis y/o desórdenes psicóticos; y/o síndrome de Cushing.
Los compuestos de la invención son eficaces después de la administración en varias maneras, especialmente oralmente. Los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de varios malestares dependientes de oxitocina o dependientes de vasopresina, tales como desórdenes mentales. Los ejemplos de tales desórdenes mentales de acuerdo al Manual De Diagnóstico y Estadística de Desórdenes Mentales de la Asociación Americana Psiquiátrica DSM- IV, 4a ed. , 1994 son de déficit de atención y desórdenes de comportamiento disruptivo; delirio, demencia, y amnesia y otros desórdenes cognoscitivos; desórdenes relacionados a sustancias, tales como desórdenes por uso de alcohol y desórdenes inducidos por el alcohol, esquizofrenia y otros desórdenes psicóticos, tales como esquizofrenia, desorden esquizofreniforme, desorden esquizoafectivo y desorden delusional; desordenes de humor, tales como desórdenes depresivos (desorden depresivo mayor, desorden distímico, desorden afectivo por estación, desorden disfórico pre-menstrual, desorden depresivo no especificado de otra forma), desorden bipolar (desorden bipolar I , desorden bipolar II, desorden ciclotímico, desorden bipolar no especificado de otra forma), desorden de humor inducido por sustancias, desorden de humor no especificado de otra forma); desordenes relacionados por la tensión, tales como desorden de tensión aguda; desórdenes de ansiedad, tales como desorden de pánico sin agorafobia, desorden de pánico con agorafobia, agorafobia sin historia de desorden de pánico, fobia específica, fobia social, desorden obsesivo-compulsivo, desorden de tensión post-traumática, desorden de tensión aguda, desorden de ansiedad generalizado, desorden de ansiedad inducido por sustancias; desórdenes de somatoforma; desorden de conversión, desorden de dolor; desórdenes alimenticios; desórdenes de sueño, tales como desórdenes de sueño primario (disomnias, parasomnias), desórdenes de sueño relacionados a otro desorden mental. Además, los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de síndrome de Cushing. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una dosis eficaz de un compuesto de la invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y vehículos farmacéuticos adecuados. Estos vehículos farmacéuticos se seleccionan de acuerdo a la forma farmacéutica y el modo de administración deseado. Con las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal es posible administrar los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III) o, donde es adecuado, las sales de los mismos a animales o humanos en formas de administración unitaria, mezcladas con vehículos farmacéuticos convencionales, para la profilaxis o el tratamiento de los desórdenes o enfermedades anteriores. Las formas de administración unitaria adecuadas incluyen formas par ala administración oral, tales como tabletas, cápsulas de gelatina, polvos, granulos y soluciones o suspensiones para la toma oral, formas para la administración sublingual, bucal, intratraqueal o intranasal, aerosoles, implantes, formas para administración subcutánea, intramuscular o intravenosa y formas para la administración rectal. Para la administración local, los compuestos de la invención pueden utilizarse en cremas, ungüentos o lociones. A fin de lograr el efecto terapéutico o profiláctico deseado, la dosis del ingrediente activo básico puede variar entre 0.01 y 50 mg por kg de peso corporal y por día. Cada dosis de unidad puede comprender de 0.05 a 5000 mg preferentemente 1 a 1000 mg, del ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéutico. Esta dosis de unidad puede administrarse 1 a 5 veces al día de tal forma que una dosis diaria de desde 0.5 a 25000 mg , preferentemente 1 a 5000 mg, se administra. Si una composición sólida se prepara en la forma de tabletas, el ingrediente principal se mezcla con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, sílice o lo similar. Las tabletas pueden revestirse con sucrosa, un derivado de celulosa u otra sustancia adecuada o tratarse de otra forma a fin de mostrar actividad persistente o retardada y a fin de liberar una cantidad predeterminada del ingrediente activo básico continuamente.
Una preparación en la forma de cápsulas de gelatina se obtiene al mezclar el ingrediente activo con un extensor y tomar la mezcla resultante en cápsulas de gelatina dura o suave. Una preparación en la forma de un jarabe o elixir para administración en la forma de gotas puede comprende ingredientes activos junto con un edulcorante, el cual es preferentemente libre de calorías, metilparabeno o propilparabeno como antisépticos, .un saborizante y un color adecuado. Los granulos o polvos dispersables en agua pueden comprender los ingredientes activos mezclados con dispersantes o agentes humectantes, o agentes de suspensión, tales como polivinilpirrolidonas, y edulcorantes o sabores de enmascaramiento. La administración rectal se logra al utilizar supositorios que se preparan con aglutinantes que se funden a la temperatura rectal, por ejemplo, manteca de coco o polietilénglicoles. La administración parenteral se efectúa al utilizar suspensiones acuosas, soluciones de sal isotónica o soluciones inyectables o estériles que comprenden dispersantes farmacológicamente aceptables y/b agentes humectantes, por ejemplo, propilénglicol y polietilénglicol. El ingrediente activo básico puede formularse como microcápsulas o liposomas, si es adecuado con uno o más vehículos o aditivos. Además de los compuestos de la fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, las composiciones de la invención pueden comprender otros ingredientes activos básicos que pueden ser benéficos para el tratamiento de los desordenes o las enfermedades anteriormente mencionadas (os). La presente invención de esta manera además se refiere a composiciones farmacéueticas en las cuales una pluralidad de ingredientes activos básicos se presentan juntos, donde uno de estos es el compuesto de la invención. Los compuestos de la invención se probaron para su actividad en el siguiente de unión de receptor de vasopresina V1 b.
Ensayo de Unión de Receptor de Vasopresina V1 b La unión de los compuestos de esta invención al receptor de vasopresina V1 b se determinó con el siguiente ensayo: Disolución de los compuestos Los compuestos se disolvieron en una concentración de" 10-2 M o 1 0-3 M en DMSO. Las diluciones adicionales se realizaron con ensayos de unión con agua.
Ensayos de Unión El procedimiento para el ensayo de unión se basó en el método de Tahara eí al. (Tahara A eí al. , Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)). Los ensayos (0.250 ml) consistieron de membranas (58 µg de proteína) de células CHO-K1 que expresan permanentemente receptores V1 b humanos (preparación V1 b-3H2, conteniendo inhibidores de proteasa, Mini completo Roche #1836170), 1.5 nM 3H-AVP (8-Arg-vasopresina, NET 800) en regulador de incubación (unión total) y diferentes concentraciones de compuesto de prueba (desplazamiento). La unión no específica se definió con 10-6 MAVP. Los ensayos se realizaron en triplicado. ( Regulador de incubación: 50 mM Tris, 10 mM de MgCI2, 0.1 % de BSA ajustado a pH 7.4 con HCl. Después de la incubación, 60 min. a temperatura ambiente, el radioligante libre y unido se separó por filtración bajo vacío a través de mallas de fibra de vidrio Whatman GF/B utilizando un colector de células Skatron 7000. El conteo de escintilación líquida se realizó en beta- contadores, modelo Tricarb 2000 o 2200CA (Packard). Dpm se calcularon por un programa con estandarización utilizando una serie de enfriamiento estándar.
Evaluación La evaluación de los parámetros de unión se realizó mediante el análisis de no regresión lineal con SAS. La estrategia de este programa es similar al programa LIGANTE descrito por Munson y Rodbard (Munson PJ y Rodbard D, Analytical Biochem 107,220-239 (1980)). Los compuestos de la invención se unen al receptor de vasopresina V1 b. En la siguiente Tabla 1 , la afinidad de unión de los ejemplos seleccionados para el receptor de vasopresina V1 b se muestra.
Tabla 1. Afinidad de unión de los ejemplos seleccionados para el receptor de vasopresina V1 b. + indica la afinidad de unión >500 nM ++ indica la afinidad de unión entre 50 y 500 nM +++ indica la afinidad de unión <50 nM Ensayo funcional para el receptor Vib humano La actividad funcional se determinó al probar el efecto de los compuestos en la liberación de calcio en células CHO-K1 establemente transfectadas con receptor de Vib humano. Las células se cultivaron en placas de 96 cavidades a 50,000 células/cavidad y crecieron durante la noche en medio de cultivo de tejido (DMEM/Nuez mezcla F12 Medio con Glutamax I (Invitrogen), conteniendo 10% de FCS, 100 un'idades/ml de Penicilina, 100 ug/ml de Streptomicina, 800 pg/ml de Geneticina) a 37°C y 5% de CO2. Las células se cargaron con un tinte sensible al calcio fluorescente en la presencia de 1 % de probenicida de acuerdo al protocolo de los fabricantes (Equipo de Ensayo Plus Ca++, Molecular Devices). Las diluciones de compuesto seriales (concentraciones finales 10-10 a 10-5 M) se agregaron a las células ya sea solas o en la presencia de Arg-vasopresina (1 0-8M) y la máxima respuesta de calcio se determinó utilizando un instrumento FLIPR-96 (Molecular Devices). Las curvas de concentración-respuesta se fijaron utilizando una ecuación logística de tres parámetros (GraphPad Prism). Los valores Kb se calcularon de los valores IC50 de acuerdo a Cheng & Prusoff (Kb = C50/ (1 + L/EC50)).
Efectos antidepresivos de los compuestos de esta invención en la rata forzaron el modelo de nado. Los efectos antidepresivos potenciales de algunos ejemplos de esta invención se examinaron en la rata forzada a la prueba de nado. Cuando se fuerza a las ratas a nadar en un cilindro del cual no hay escape posible rápidamente adoptan una postura inmóvil característica y no hacen más intentos de escapar excepto para pequeños movimientos necesarios para mantenerse flotando. La inmovilidad se considera que refleja un "humor depresivo" (Porsolt RD, LePichon M, Jalfre M (1977). Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatment. Nature 266,730-732.), en el cual los animales cesan en luchar por escapar a la situación aversiva. La inmovilidad inducida por el procedimiento se influye por una amplia variedad de antidepresivos (Porsolt RD, Lenegre A, McArthur RA (1991 ). Pharmacological models of depression. In: Animal models in Psychopharmacology. B. Olivier, J . Mos, J. L. SlangeN(eds) Birkhauser Verlag, Basel, pp. 137-159.) y tiene una buena validez predictiva en detectar los antidepresivos con diferentes mecanismos de acción. La administración de antidepresivos tal como fluoxetina aumenta el tiempo de luchas de un animal (reduce el tiempo de inmovilidad) cuando se ve forzado a nadar en un espacio confinado.
La falta de lucha se considera que representa un estado de deterioro. Procedimiento: Las ratas macho Sprague Dawley (Janvier) pesando 160-200 gramos (n=6) se colocaron individualmente en un tanque de vidrio de agua (40 cm x 21 .5 cm) relleno con agua del grifo (25°C) hasta 18 cm. Esta pre-prueba duró por 15 min. Veinticuatro horas después, se volvió a probar a los animales por 5 min. en el mismo tanque de agua mientras que el tiempo de inmovilidad total, tiempo de nado y tiempo de escalada, se registraron. Las ratas se consideraron inmóviles cuando no hicieron más intentos en escapar, excepto movimientos necesarios para mantener sus cabezas arriba del agua (Porsolt RD, Antón G, Blavet N & Jalfre M. (1978) . Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. European Journal of Pharmacology 47,379-391 ). La ausencia de movimientos en la pata trasera se registró como inmovilidad utilizando un cronoscopio mediante un observador único. El agua en el baño se cambió después de cada ensayo. Los fármacos se administraron por medio de vía intraperitoneal como suspensiones en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) tres veces antes de volver a probarse (por ejemplo, 24, 4 y 0.5 horas antes de volver a probarse, dependiendo del compuesto de prueba). Algunos de los compuestos de la invención, cuando se prueban en la rata forzada al modelo de nado, produjeron resultados fuertemente sugestivos de actividad antidepresiva. Los compuestos de los ejemplos 5 y 29 redujeron el tiempo de inmovilidad en una manera dependiente de dosis con un ED50 de <30 mg/kg. En comparación, SSR149415 (Griebel eí al. , PNAS 99,6370 (2002)), un compuesto tipo antidepresivo que se relaciona estructuralmente a ciertos compuestos de esta invención, mostraron un valor ED50 de >30 mg/kg en nuestras ratas forzadas al modelo de nado. Estos datos muestran que aquellos cambios muy agudos, tales como el reemplazo del grupo 2-metoxi-fenilo en SSR149415 con un grupo 2-metoxi-piridin-3-ilo o el reemplazo de la porción de 2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo con una porción de tiofeno-2-sulfonilo, pueden conducir a compuestos que han mejorado significativamente la actividad en la rata forzada al modelo de nado. Los valores ED50 inferiores, a su vez, es probable que den como resultado dosis inferiores que se requieren para obtener efectos antidepresivos, ofreciendo de esta manera la posibilidad de un índice terapéutico mejorado. La síntesis de los compuestos de la invención se describe abajo. Las 1 ,3-dihidroindol-2-onas de la invención pueden prepararse en varias formas, según se señala en los esquemas de síntesis 1 -5.
ESQUEMA DE SÍNTESIS 1 (terminología de acuerdo a la reivindicación 1 ) 9-9 i Las 3-hidroxi-1 ,3-dihidroindol-2-onas VI pueden obtenerse por adición de heterociclos metalizados IV para el grupo 3-keto de isatínas V. Los ejemplos de heterociclos metalizados que pueden emplearse con los compuestos de litio y magnesio correspondientes. Las ¡satinas V se adquirieron o ya sea se prepararon mediante los métodos descritos en la literatura (Advances in Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky y A. J. Bouton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J . Brazil. Chem. Soc. 12,273-324 (2001 )). Los heterociclos metalizados IV se prepararon en varias formas (véase artículo de revisión por G. Queguiner et al. in Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 52, ed. A. R. Katritzky, Academic Press, 1991 , 1 87-304. : J . Heterocyclic Chem. 37,615 (2000); Heterociles 37,2149, (1994)): (i) la reacción de haluros de heteroarilo con magnesio se logra en ciertos casos (por ejemplo, 2-bromo-3-metiltiofeno) los compuestos Grignard correspondientes (M=Mg); (ii) la reacción de bromuros y yoduros de heteroarilo con reactivos de alquillitio tales como, por ejemplo, n-butiilitio, tert-butillitio o mesitillitio a bajas temperaturas se logra en ciertos casos (por ejemplo, 5-bromo-2,4-dimetoxipirimidina) los heterociclos con litio mediante intercambio de halógeno-litio; (iii) la reacción de los heterociclos sustituidos con los reactivos de alquillitio anteriormente mencionados y las bases de litio tales como, por ejemplo, diisopropilamida de litio o tetrametilpiperidilamida de litio de igual forma se logra en ciertos casos (por ejemplo, 2-metoxipirazina) los heterociclos con litio, especialmente cuando el sistema heteroaromático se sustituye por grupos de dirección por orto tal como, por ejemplo, un grupo metoxi.
Las 3-hidroxi-1 ,3-dihidroindol-2-onas VI se convirtieron en la siguiente etapa en compuestos Vil que llevan un grupo de salida LG en la posición 3. Los ejemplos para LG son haluros, mesilato y tosilato. De esta manera, por ejemplo, en el caso en donde LG es cloro, el intermedio Vil puede prepararse al tratar el alcohol terciario VI con cloruro de tionilo en la presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina. Alternativamente, los alcoholes VI pueden activarse por conversión en el mesilato utilizando cloruro de metanosulfonilo en la presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina. El grupo de salida LG en los compuestos Vil puede reemplazarse así por varios nucleófilos R5-H, dando como resultado los compuestos Vlll que tienen el radical R5 en la posición 3. Por ejemplo, las reacciones de reemplazo con aminas primarias y secundarias R5-H en la presencia de una base tal como, N,N-diisopropiletilamina en un solvente, tal como, por ejemplo, diclorometano lograron las 3-amino-1 ,3-dihidroindol-2-onas Vl l l análogas. La reacción no se confinó a nucleófilos de nitrógeno; también es posible para los nucleófilos de oxígeno o azufre R5-H, donde es adecuado después de la desprotonización con una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro de sodio. La sulfonilatación final al tratar los compuestos Vll l con los cloruros de sulfonilo IX después de la desprotonización con una base fuerte tal como, por ejemplo, tert-butóxido de potasio o hidruro de sodio en un solvente tal como, por ejemplo, DMF logra los compuestos X de la invención.
ESQUEMA DE SÍNTESIS 2 (terminología de acuerdo a la reivindicación 6).
Los derivados de 3-uretano XIII se prepararon al reaccionar inicialmente las 3-hidroxi-1 ,3-dihidroindol-2-onas VI con cloruros de sulfonilo heterocíclico XI bajo las condiciones ya descritas anteriormente. Los cloruros de sulfonilo heterocíclicos se adquirieron o se prepararon ya sea mediante métodos estándares. (Veáse, por ejemplo, J. Med. Chem. 40, 1 149 (1997); J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th ed. , Wiley, New York, p 724). Los compuestos XI I I de la invención se prepararon en varias formas comenzando de los compuestos sulfonilatados XII: (i) reacción con isocianatos L=C=O (L contiene nitrógeno); (ii) reacción con cloruros de carbamoilo L-CO-CI (L contiene nitrógeno); (iii) activación con cloroformato de fenilo en la presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina, y la reacción subsecuente del intermedio de carbonato con aminas L-H, donde es adecuado a temperatura elevada. Las piperidinas heteroaril-sustituidas, que pueden emplearse como aminas L-H pueden prepararse según se describe en Tetrahedron Lett. 34,5287 (1993) y Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 1 ,2213 (2001 ) para 4-(4'-piperidinil)-piridina. Los compuestos XXII de la invención que llevan un átomo de nitrógeno funcionalizado en la posición 3 (por ejemplo, amidas, sulfonamidas, carbamatos y ureas) se prepararon según se describe en el esquema de síntesis 3. Las 3-amino-1 ,3-dihidroindol-2-onas XX se prepararon por ejemplo, al reaccionar los compuestos Vil (LG es un grupo de salida tal como, por ejemplo, cloruro o mesilato) con aminas primarias R54-NH2 en la presencia de una base tal como, por ejemplo, N. N-diisopropiletilamina en solventes adecuados tales como, por ejemplo, diclorometano. El tratamiento de los compuestos XX con cloruros de sulfonilo XI después de la desprotonización con una base fuerte tal como, por ejemplo, DMF logró las 3-amino~1 ,3-dihidroindol-2-onas XXI sulfonilatadas en la posición 1 . Los derivados de amino XXII de la invención se prepararon de las aminas XXI mediante la reacción con reactivos normales para derivar los grupos amino, tales como por ejemplo, ácidos carboxílicos, cloruros de carbonilo, anhídridos carboxílicos, cloruros de sulfonilo, cloroformatos, isocianatos, cloruros de carbamoilo mediante los métodos relevantes (J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th ed. , Wiley, New York, pp. 417-421 ; 499; 903). Los ácidos carboxílicos de piperidina sustituidos por N-heteroarilo, que pueden emplearse como pareja de acoplamiento para las aminas XXI, pueden prepararse, por ejemplo, según se describe en J . Med. Chem. 43,2087 (2000) para 4-carboxi-N-(4-piridil) piperidina. Además, el grupo 3-amíno en los compuestos XXI pueden sustituirse por el tratamiento con agentes de alquilatación tales como, por ejemplo, bromuros de alquilo, yoduros o mesilatos, y por reacción con aldehidos o ketonas en la presencia de agentes reductores tales como, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio en el sentido de una aminación reductiva (J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th ed. , Wiley, New York, p. 41 1 ; 898).
ESQUEMA DE SÍNTESIS 3 (terminología de acuerdo a la reivindicación 6) Los compuestos XXVI I de la invención en los cuales los radicales X-Y-Z se unen por medio de un puente de alquileno W a la posición 3 de la estructura 1 ,3-dihidroindol-2-ona se prepararon por ejemplo mediante la alquilación de los compuestos desoxigenados XXI I I y, donde es adecuado, se derivaron más. Un ejemplo para la preparación de los compuestos del tipo XXVII en el cual W es un grupo metileno y X es un grupo carbonilo se describe en el esquema de síntesis 4: Desoxigenación de las 3-hidroxi-1 ,3-dihidroindol-2-onas VI tomaron lugar con trietilsilano en ácido trifluoroacético. Los esteres XXIV se prepararon por alquilación de las 1 ,3-dihidroindol-2- onas XXI I I con bromoacetato de etilo en la presencia de bases tales como, por ejemplo, carbonato de potasio, y donde es adecuado, yoduro de potasio. Después de la hidrólisis de la función de éster, por ejemplo, mediante tratamiento con hidróxido de litio en una mezcla de agua/THF/metanol, los ácidos XXV se acoplaron con aminas H-Y-Z empleando los métodos relevantes (J. March, Advanced Organic Chemistry, 1 992, 4th ed. , Wiley, New York, pp. 417-421 ). La sulfonilación final de los compuestos XXVI con cloruros de sulfonilo XI logró los compuestos XXVI I de la invención.
ESQUEMA DE SÍNTESIS 4 (terminología de acuerdo a la reivindicación 6) X VMiWCH^COj Los compuestos de la invención en los cuales los radicales X-Y-Z se unen por medio de un átomo de oxígeno (W=O) a la posición 3 de la estructura de 1 ,3-dihidroindol-2-ona se prepararon por ejemplo, mediante la alquilación de las 1 -sulfoniI-3-hidroxi-1 ,3- dihidroindol-2-onas XI I con agentes de alquilación, tales como, por ejemplo, bromuros de aralquilo, yoduros o mesilatos después de la desprotonización del grupo hidroxilo terciario con bases tales como, por ejemplo, hidruro de sodio. Los compuestos enantiopuros pueden obtenerse por ejemplo, al llevar a cabo una resolución racémica convencional utilizando ácidos ópticamente activos adecuados o bases con compuestos de la invención o intermedios que comprenden grupos funcionales acídicos o básicos tales como, por ejemplo, un grupo amino o carboxilo.
Ejemplos Hidrocloruro de dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico A) BOP (172 g, . 0.389 mol) se agregó en partes a una solución de ácido (2S,4R)-1 -(tert-butoxicarbonil)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (90 g , 0.398 mol) en diclorometano (450 ml) y DIPEA (68 ml, 0.523 mol) a 0°C y se agitó a 0°C por 1 hora. Después una solución de 2M de dimetilamina en THF (800 mL, 1 .6 mol) se agregó gota a gota a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se agitó en agua fría, y la mezcla se extrajo varias veces con diclorometano. La fase orgánica colectada se lavó con agua salada saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. B) El intermedio de la etapa A se mezcló con 500 ml de 5-6M de HCl en ¡sopropanol y se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Después de enfriarse a 0°C, el precipitado se filtró, se lavó con isopropanol y éter dietilo y se secó. 37 g del producto deseado se obtuvieron.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 y EJEMPLO 2 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[3-Benzotiazol-2-il-5-cloro-1-(2,4- dimetoxi-bencenosulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indoI-3-iIJ-4-hidroxi- pirrolidina-2-carboxílico A) 3-Benzotiazol-2-il-5-cloro-3-hidroxi-1 ,3-dihidroindol-2-ona Una solución de 1 .6M de n-butillitio en hexano (35 ml, 56 mmol) se agregó gota a gota a una solución de benzotiazol (6.2 ml, 56 mmol) en THF (100 ml) a -78°C. Después de agitarse a -78°C por 1 .5 h, la solución de benzotiazol con litio se transfirió por medio de un aguja en una suspensión fría de 5-cloroisatina (3.63 g, 20 mmol) en THF (70 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 H y después se agregó solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua salada saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida, durante la cual el intermediario comenzó a cristalizarse. La filtración y secado produjeron 4.47 g del intermediario como sólido cristalino amarillo.
B) 3-Benzotiazol-2-il-3,5-dicloro-1 ,3-dihidroindol-2-ona Piridina (0.57 ml) y cloruro de tionilo (0.42 ml) se agregaron exitosamente a una solución fría del intermediario de la etapaA (1.27 g, 4.0 mmol) en diclorometano (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 H y después se agregó solución de cloruro de amonio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El intermediario crudo se empleó rápidamente sin purificación adicional en la siguiente etapa. C) Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -(3-Benzotiazol-2-il- 5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico Dihidrocloruro de metilamida de ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (0. 78 g, 4.0 mmol) se agregó a una solución del intermediario de la etapa B en una mezcla de diclorometano (9 ml), THF (2 ml) y DIPEA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 48 h. Después de la adición de agua, la mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El diastereómero menos polar, según se juzga por cromatografía de capa delgada utilizando 5% de MeOH en diclorometano, se precipitó en la concentración y se filtró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 5% de MeOH en diclorometano) dio como resultado 0.28 g del diastereómero menos polar. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 5% de MeOH en diclorometano) de la solución madre dio como resultado 0.36 g del diastereómero más polar.
EJEMPLO 1 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[3-Benzotiazol-2-il-5-cloro-1 -(2,4- dimetoxi-bencenosulfonilo)-2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero dextrotativo El hidruro de sodio (12 mg de 60% de dispersión en aceite mineral, 0.3 mmol) se agregó a una solución fría del diastereómero menos polar intermediario de la etapa C (1 15 mg, 0.25 mmol) en DMF (1 .5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 H y después cloruro de 2,4-dimetoxi-benceno-sulfoniIo (71 mg, 0.3 mmol) se agregó. Después de que la mezcla de reacción se había agitado a temperatura ambiente por una hora, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salada saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 5% de MeOH en diclorometano) dio como resultado 93 mg del Ejemplo 1 como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d 8.15 (1 H), 7.95 (1 H), 7.75 (2H), 7.50 (3H), 7.20 (1 H), 6.80 (1 H), 6.75 (1 H), 4.80 (1 H), 4.25 (1 H), 3.90 (3H), 3.85 (1 H), 3.50 (3H), 3.25 (1 H), 2.60 (3H), 1 .85 (1 H), 1 .75 (1 H); MS (API-ES, pos) m/z = 657 [M+H] EJEMPLO 2 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[3-Benzotiazol-2-il-5-cloro-1 -(2,4- dimetoxi-bencenosulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi- pirrolidina-2-carboxíIico, diastereómero levorotativo El producto diastereómero se preparó mediante el método descrito en el párrafo previo comenzando del diastereómero más polar intermediario de la etapa C. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 5% de MeOH en diclorometano) dio como resultado el Ejemplo 2 como un sólido blanco. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d 8.10 (1 H), 7.95 (1 H), 7.75 (1 H), 7.65 (1 H), 7.45 (4H) , 6.80 (1 H), 6.75 (1 H), 4.85 (1 H), 4.70 (1 H), 4.30 (1 H), 3.90 (3H), 3.60 (1 H), 3.40 (3H), 2.83 (1 H), 2.55 (3H), 2.45 (3H), 2.10 (1 H), 1 .80 (1 H); MS (API-ES, pos) m/z = 657 [M+H] EJEMPLO 3 y EJEMPLO 4 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indoI-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico A) 5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimid¡n-5-iI)-3-hidrox¡-1 ,3-dihidroindol-2-ona Una solución de 1 .6M de n-butillitio en hexano (10 ml, 16 mmol) se agregó gota . a gota a una solución de 5-bromo-2,4-dimetoxipirimidina (3.29 g, 1 5 mmol) en THF (50 ml) a -78°C.
Después de agitarse a -78°C por 0.5 h, una suspensión de 5-cloroisatina(1 .27 g , 7.0 mmol) en THF (50 ml) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agregó solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua salada saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 50% acetato de etilo en diclorometano) dio como resultado 0.97 g del intermediario. B) 3,5-Dicloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 ,3- dihidroindol-2-ona Piridina (0.28 ml) y cloruro de tionilo (0.18 ml) se agregaron exitosamente a una solución fría del intermediario de la etapaA (0.64 g, 2.0 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 H y después se agregó solución de cloruro de amonio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El intermediario crudo se empleó rápidamente sin purificación adicional en la siguiente etapa. C) Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico Hidrocloruro de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (0.39 g, 2.0 mmol) se agregó a una solución del intermediario de la etapa B en una mezcla de diclorometano (4 ml), THF (1 ml) y DIPEA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 h. Después de la adición de agua, la mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 7% de MeOH en diclorometano) dio como resultado 0.45 g de la mezcla de diastereómeros (relación aproximadamente 2: 1 ). D) Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4- dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirroIidina-2-carboxílico El hidruro de sodio (12 mg de 60% de dispersión en aceite mineral, 0.3 mmol) se agregó a una solución fría de la mezcla de diastereómeros de la etapaC (139 mg, 0.30 mmol) en DMF (1 .5 ml).
La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 0.5 h y después 2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo cloruro (71 mg , 0.3 mmol) se agregó.
Después que la mezcla de reacción se había agitado a temperatura ambiente por una hora, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salada saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 5% de MeOH en diclorometano) dio como resultado 63 mg del diastereómero menos polar (isómero levorotativo) y 25 mg del diastereómero más polar (isómero dextrorotativo) como ceras incoloras.
EJEMPLO 3 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2,4-dimetoxi-pipm¡din-5-i!)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H- indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, díastereómero levorotativo Este diastereómero es el diastereómero menos polar de la etapa D. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (1H), 7.97 (1H), 7.75 (1H), 7.45 (1H), 7.20 (1H), 6.75 (2H), 4.95 (1H), 4.55 (1H), 4.30 (1H), 3.90 (6H), 3.75 (3H), 3.37 (3H), 3.05 (1H), 1.75 (1H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 662 [M+H] EJEMPLO 4 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfoniIo)-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero dextrotativo Este diastereómero es el diastereómero más polar de la etapa D. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (1H), 7.95 (1H), 7. 80 (1H), 7.50 (1H), 6.80 (2H), 6.70 (1H), 4.70 (1H), 4.20 (1H), 3.90 (6H), 3.75 (3H), 3.65 (1H), 3.40 (3H), 3.00 (1H), 2.80 (1H), 2.65 (3H), 2.45 (3H), 1.70 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 662 [M+H] EJEMPLO 5 y EJEMPLO 6 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-iI]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico A) 5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-hidroxi-1 ,3- dihidroindol-2-ona Una solución de 1 .7M de tert-butillitio en pentano (28.9 ml, 49.1 mmol) se agregó a THF (100 ml) a -78°C. 2-Bromomesitileno (3.6 ml, 23.4 mmol) se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a -78°C por 1 H. 2-Metoxipiridina (1.92 ml, 18 mmol) se agregó a -78°C y después la mezcla se agitó a 0°C por 1 H y a temperatura ambiente por 0.5 h. Una suspensión de 5-cloroisatina(1 .27 g, 9.0 mmol) en THF (50 ml) se agregó gota a gota a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agregó solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos colectados se lavaron con agua salada saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cristalización de diclorometano produjo 1 .1 g del intermediario. B) 3,5-Dicloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1 ,3-dihidroindol-2-ona Piridina (0.33 ml) y cloruro de tionilo (0.30 ml) se agregaron exitosamente a una solución fría del intermediario de la etapa A (1 .1 g, 3.44 mmol) en diclorometano (1 0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 H y después se agregó solución de cloruro de amonio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El intermediario crudo se empleó rápidamente sin purificación adicional en la siguiente etapa. C) Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-3-(2- metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi- pirrolidina-2-carboxílico Hidrocloruro de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi- pirrolidina-2-carboxílico (0.67 g, 3.44 mmol) se agregó a una solución del intermediario de la etapa B en una mezcla de diclorometano (10 ml), THF (2 ml) y DI PEA (1 .6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 h. Después de la adición de agua, la mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 5% de MeOH en diclorometano) dio como resultado 0.58 g del diastereómero más polar, 0.2 g del diastereómero menos polar y 0.4 g de una mezcla de diastereómeros (relación aproximadamente 1 : 1 ).
EJEMPLO 5 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetox¡-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihídro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrol¡dina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo El hidruro de sodio (14.4 mg de 60% de dispersión en aceite mineral, 0.36 mmol) se agregó a una solución fría del diastereómero más polar intermediario de la etapa C (150 mg, 0.35 mmol) en DMF (3.2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 H y después cloruro de 2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo (86.2 mg, 0.364 mmol) se agregó. Después la mezcla de reacción se había agitado a temperatura ambiente por una hora, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salada y se secó sobre sulfato de magnesio. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 5% de MeOH en diclorometano) y trituración con éter de dietilo (6 ml) y hexano (6 ml) dio como resultado 130 mg del diastereómero levorotativo como un sólido blanco. [a] D20°c (c = 0.1 , CHC13): -233; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.20 (1 H), 8.10 (1 H), 8.00 (1 H), 7.80 (1 H), 7.45 (1 H), 7.00 (2H), 6.75 (2H), 4.95 (1 H), 4.55 (1 H), 4.35 (1 H), 3.85 (3H), 3.75 (3H), 3.35 (3H), 3.00 (1 H), 2.55 (3H), 2.45 (3H), 1.65 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 631 [M+H] EJEMPLO 6 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero dextrotativo El producto diastereómero se preparó mediante el método descrito en el párrafo anterior comenzando del diastereómero menos polar intermediario de la etapa C. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 5% de MeOH en diclorometano) y trituración con éter de dietilo/hexano dio como resultado el diastereómero dextrotativo como un sólido blanco. [a] D20°c (c=0.1 , CHCI3): +142; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)d 8.45 (1H), 8.13 (1H), 7.97 (1H), 7.80 (1H), 7.50 (1H), 7.20 (1H), 6.80 (2H), 6.55 (1H), 4.70 (1H), 4.25 (1H), 3.90 (3H), 3. 80 (3H), 3.65 (1H), 3.35 (3H), 3.00 (1H), 2.75 (1H), 2.65 (3H), 2.40 (3H), 1.70 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 631 [M+H] Los siguientes compuestos pueden prepararse en una forma análoga a los ejemplos 1 a 6 empleando la vía sintética que se subraya en el esquema de síntesis 1: EJEMPLO 7 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metil-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 8 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cioro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-cloropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indoI-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 9 Dimetiiamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(3-metoxi-piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorotatívo A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(3-metoxi-piridin-2-il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Una solución de 1 .7M de tert-butillitio en pentano (57.8 mL) se agregó a THF (200 ml) a -78°C. 2-Bromomesitileno (3.6 mL) se agregó gota a gota, manteniendo la temperatura abajo de -60°C, y la mezcla se agitó a -78°C por 1 H. 3-Metoxipiridina (3.6 mL) se agregó gota a gota a -78°C y después la mezcla se agitó entre -30°C y -20°C. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78°C y una mezcla de 5-cloroisatina (3.26 g) en THF (100 mL) se agregó parte por parte, manteniendo la temperatura abajo de -60°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 1 H. El baño frío se removió y la mezcla de reacción se agitó por 30 min. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con 10% solución de cloruro de amonio acuoso y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a bajo volumen. En el mantenimiento, 1 .05 g de un sólido de color crema se separó, el cual se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío. Las etapas subsecuentes se realizaron en forma análoga los Ejemplos 5 y 6.
EJEMPLO 9 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.15 (1 H), 7.95 (1 H) , 7.75 (1 H), 7.43 (3H), 6.90 (1 H), 6.75 (2H), 5.75 (1 H), 4.70 (1 H), 4.20 (1 H), 3.90 (3H), 3.75 (3H), 3.25 (3H), 3.05 (1 H), 2.70 (3H), 2.45 (3H), 1 .95 (1 H), 1 .60 (1 H); MS (API-ES, pos) m/z = 631 [M+H] EJEMPLO 10 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetox¡- bencenosulfonilo)-3-(4-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol- 3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(4-metoxi-piridin-3-il)-1 ,3- dihidro-indol-2-ona Una solución de 1 .7M de tert-butillitio en pentano (43.4 mL) se agregó a THF (150 ml) a -78°C. 2-Bromomesitileno (5.4 mL) se agregó gota a gota, manteniendo la temperatura abajo de -60°C, y la mezcla se agitó a -78°C por 1 H. 4-Metoxipiridina (2.75 mL) se agregó gota a gota a -78°C y después la mezcla se agitó a -30°C a -20°C por 3.5 h. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78°C y una mezcla de 5-cloroisatina(2.44 g) en THF (120 mL) se agregó parte por parte, manteniendo la temperatura abajo de -65°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 30 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a -20°C y después 10% solución de cloruro de amonio acuoso(75 mL) se agregó. Después de agitarse por 1 0 min, el sólido blanco se filtró, se lavó con agua (exceso) y acetato de etilo (20 mL). Producción después del secado al vacío: 1 .8 g (42 %). MS (API-ES, pos) m/z = 383 [M+H] Las etapas subsecuentes se realizaron en forma análoga a los Ejemplos 5 y 6.
EJEMPLO 10 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8. 85 (1 H), 8.40 (1 H), 8.00 (1 H), 7.75 (1 H), 7.45 (1 H), 7.05 (1 H), 6.95 (1 H), 6.75 (2H), 4.95 (1 H), 4.60 (1 H), 4.35 (1 H), 3.85 (3H), 3.75 (3H), 3.35 (3H), 3.00 (1 H), 2.55 (3H), 2.45 (3H), 1 .60 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 631 [M+H] EJEMPLO 1 1 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-d i metoxi- bencenosulfonilo)-3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3- il]-4-hidroxi-pirroIidina-2-carboxílico EJEMPLO 12 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi- bencenosuIfonilo)-3-pirazin-2-il-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-¡I]-4- hidroxi-pirroIidina-2-carboxílico EJEMPLO 1 3 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dlmetox¡-bencenosulfonilo)-3-(3-metoxi-pirazin-2-iI)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirroIidina-2-carboxíIico, diastereómero levorotativo A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(3-metoxi-pirazin-2-il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona p-BuLi (26 mmol, 16.3 mL de una solución 1.6M en hexanos) se agregó gota a gota a una solución de 2,2,6, 6-tetrametilpiperidina (26. mmol, 4.4 mL) en THF (150 mL) a 0°C. Después de agitarse por 30 min a 0°C, la solución se enfrió a -78°C y una solución de 2-metoxipirazina (20 mmol, 1 .93 mL) en THF (30 mL) se agregó gota a gota. Después de agitarse a -78°C por 15 min, una suspensión de 5-cloroisatina(10 mmol, 1. 82 g) en THF (50 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2 h, después se agregó solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos colectados se lavaron con agua salada saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cristalización de éter de dietilo produjo 1.14 g del intermediario requerido. Las etapas subsecuentes se realizaron en forma análoga a los Ejemplos 5 y 6.
EJEMPLO 13 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.23 (1H), 8.17 (1H), 7.95 (1H), 7.75 (1H), 7.47 (1H), 7.15 (1H), 6.75 (2H), 5.05 (1H), 4.65 (1H), 4.25 (1H), 3.87 (3H), 3.67 (3H), 3.50 (3H), 3.00 (1H), 2.65 (3H), 1.90 (1H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 632 [M+H] EJEMPLO 14 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(2,4-dimetox¡-bencenosuIfonilo)-3-(3,6-dimetoxi-piridazin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 15 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-CIoro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(isoquinolin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]- 4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 16 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi- bencenosulfonilo)-3-(quinolin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4- hidroxí-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 17 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-CIoro-1 -(2,4-dimetox¡-bencenosulfoniIo)-3-(tiazol-2-il)-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 1 8 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(1 -metil-1 H-benzimidazoI-2-il)-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-iI]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 19 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolid¡na-2-carboxíl¡co EJEMPLO 20 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosuIfonil)-3-(benzoxazol-2-il)-oxo-2,3-dihidro-1 H-indoI-3-il]-4- hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 21 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetox¡- bencenosulfonilo)-3-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-oxo-2,3-dihidro-1 H- indol-3-il]-4-h¡drox¡-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 22 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetox¡-bencenosulfonilo)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-oxo~2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 23 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(benzo[b]tiofen-7-il)-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 24 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-C!oro-1 -(2,4-dimetox¡-bencenosulfonilo)-3-(benzofurano-7-il)-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 25 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(benzofurano-2-il)-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]- 4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 26 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi- bencenosulfonilo)-3-(3-metil-furano-2-il)-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]- 4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 27 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1-(2,4-dimetox¡-bencenosulfonilo)-3-furano-3-il-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 28 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1 -(quinoIina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidrox¡-pirroIidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-1 ,3-dihidroindol-2-ona Los cambios de magnesio (40 g, 1 .65 mol) se introducen en éter de dietilo (100 ml) y, mientras se agitan, una solución de 2-bromoanisol (206 ml, 1 .65 mol) en éter de dietílo (450 ml) se agrega gota a gota. La reacción puede iniciarse, si es necesario, al agregar cristales de yodo. Durante la adición, la mezcla de reacción deberá hervirse suavemente. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 Hora. Una mezcla de 5-cloroisatina(75 g, 0.41 mol) en THF (750 ml) se agregó a la solución Grignard mientras que se enfrió ligeramente (temperatura 18-24°C), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla de reacción se agitó solución de cloruro de amonio y se extrajo varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó cuatro veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo restante se agitó con 2-propanol. El precipitado resultante se filtró, se lavó con 2-propanol y éter de dietilo y se secó. 106 g del intermediario deseado se obtuvieron. B) Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirroIidina-2-carboxílico Piridina (56 ml) y cloruro de tionilo (38 ml) se agregaron exitosamente gota a gota a una solución fría del intermediario de la etapaA (100 g, 0.345 mol) en diclorometano (1 000 mol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 min y después se agitó en agua fría. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó con tolueno caliente. Los cristales resultantes se filtraron en lo frío, se lavaron con tolueno y pentano y se secaron. 79 g del intermediario 3-cloro deseado se obtuvieron. Hidrocloruro de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (12.6 g, 65 mmol) se agregó a una solución del 3-cloro intermediario (20.0 g, 65 mmol) en diclorometano (400 ml) y DI PEA (28 ml, 162 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio diluido y varias veces con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de acetona. 6.5 g del diastereómero menos polar (según se considera por cromatografía de capa delgada en gel de sílice, 7% de MeOH en diclorometano) se obtuvieron. La solución madre se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo restante por cromatografía (gel de sílice, 7% de MeOH en diclorometano) dio como resultado 1 .0 g del diastereómero menos polar y 17.3 g del diastereómero más polar. C) Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo Tert-butóxido de potasio (38 mg, 0.34 mmol) se agregó a una solución fría del diastereómero más polar de la etapa B (150 mg, 0.34 mmol) en DMF (3 ml), y la mezcla se agitó a 0°C por 30 min. Después de la adición de cloruro de 8-quinolinasulfonilo (79 mg, 0.34 mmol), la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 3 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, la cual después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salada saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 7% de MeOH en diclorometano) dio como resultado 1 59 mg del producto, [a] D20°c (c = 0.20, CHCI3): -148; 1H NMR (D6-DMSO): d = 1 .4-1 . 6 (5H), 1 .7 (2H) , 1 .9 (2H), 2.15-2. 35 (4H), 2.45 (3H), 2.9 (2H), 3.25 (4H), 3.7 (3H), 4.15 (2H), 6.55 (1 H), 6.6 (1 H), 6.75-6. 90 (3H), 7.05-7. 2 (2H), 7.40 (1 H), 7.65 (1 H), 7.9 (1 H), 8.0 (1 H), 8.15 (1 H) y 8.85 (1 H) ppm; MS (API-ES, pos) m/z = 621 [M+H] Los Ejemplos 29 a 61 pueden prepararse en forma análoga al Ejemplo 28 utilizando el Ejemplo 28B (diastereómero más polar) como la materia prima en la reacción de sulfonilolación. Los cloruros de sulfonilo heterocíclico se adquirieron de suministradores comerciales o se sintetizarse de acuerdo a métodos estándares, por ejemplo, de acuerdo al siguiente procedimiento: Cloruro de 5-Metil-piridina-2-sulfonilo El gas de cloro se burbujeó a través de una solución de 2-mercapto-5-metiIpiridina (64 mmol, 8.00 g, de Ubichem) en ácido hidroclórico con. (80 mL) a 0°C. Después 1 h, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua fría (200 mL). La suspensión se extrajo varias veces con diclorometano y la capa orgánica combinada se lavó con solución de bicarbonato de sodio. Después de secarse sobre sulfato de sodio, los volátiles se evaporaron al vacío para producir 9.80 g (80%) de un aceite incoloro que se solidificó en el refrigerador. cloruro de 5-Trifluorometil-piridina-2-sulfonilo, cloruro de 5-Bromo-piridina-2-sulfonilo, cloruro de 5-Bromo-3-metil-piridina-2- sulfonilo, cloruro de Piridina-2-sulfonilo, cloruro de 4-Metil-piridina-2- sulfonilo, cloruro de 6-Metil-piridina-2-sulfonilo, cloruro de 5-Cloro- piridina-2-sulfonilo se prepararon en forma análoga.
EJEMPLO 29 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidrox¡-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (D6, DMSO): d = 1.65 (1H), 2.05 (1H), 2.4-2.6 (6H), 2.8 (1H), 3.0 (3H), 3.1 (1H), 4.3 (1H), 4.45 (1H), 4.95 (1H, OH), 6.8 (1H), 6.9 (1H), 7.0 (1H), 7.25-7. 35 (2H), 7.4 (1H), 7.65 (1H) y 8.0-8. 2 (3H) ppm; MS (API-ES, pos) m/z = 576 [M+H] EJEMPLO 30 Trifluoroacetato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-3-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 31 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c (c = 0.12, CHCI3): -131; H NMR (D6, DMSO): d = 1.7 (1H), 2.0 (1H), 2.35-2. 55 (6H), 2.65 (1H), 2.95 (1H), 3.2 (3H), 4.25 (1H), 4.45 (1H), 4,7 (amplio, 1H, OH), 6.8 (1H), 6.9 (1H), 7.0 (1H), 7.25 (1H), 7.30 (1H), 7.35 (1H), 7.60 (1H), 7.90 (1H) y 8.05 (1H) ppm.
EJEMPLO 32 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[1-(3-Bromo-5-cloro-tíofeno-2- sulfonilo)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-íl]-4- hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.17, CHCI3): -142; 1H-NMR (CDCI3) d = 1.75 (1H), 1.9 (1H), 2.3 (1H), 2.4 (3H), 2.75 (3H), 3.3 (1H), 3.6 (3H), 4.65 (1H), 4.8 (1H), 6.8 (1H), 7.0 (2H), 7.1 (1H), 7.3 (1H), 7.8 (1H) y 7.9 (1H) ppm.
EJEMPLO 33 Trifluoroacetato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[1-(4-Bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo)-5-cloro-3-92-metoxi-feniI)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 34 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(5-metil-tiofeno-2-sulfonilo)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 35 Trifluoroacetato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfonilo)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 36 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(3-metilbenzo[b]tiofeno-2- sulfonilo)-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi- pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 37 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[1-(Benzo[b]tiofeno-2-sulfonílo)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c (c = 0.18, CHCI3): -146; 1H NMR (D6, DMSO): d = 1.65 (1H), 2.0 (1H), 2.3-2.5 (7H), 2.75 (1H), 2.85 (3H), 4.3 (1H), 4.45 (1H), 4.9 (1H, OH), 6.8 (1H), 6.95 (1H), 7.0 (1H), 7.25 (1H), 7.45 (1H), 7.55 (1H), 7.6 (1H), 7.7 (1H), 8.05 (1H), 8.1 (1H), 8.15 (1H), y 8.55 (1H) ppm.
EJEMPLO 38 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c=0.19, CHCI3): -104; 1H-NMR (CDCI3): 5 = 1.7 (2H), 2.4 (3H), 2.5-2.8 (4H), 2.9 (3H), 3.3-3. 5 (4H), 4.55 (1H), 4.7 (1H), 6.7 (1H), 7.0 (1H), 7.1 (1H), 7.25 (1H), 7.45 (1H), 7.75 (1H) y 7.7-7.9 (3H) ppm.
EJEMPLO 39 Dímetilamida de ácido (2S,4R)-1~[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1-(1-metiI- 1H-imidazol-4-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-¡I]-4-hidroxi- pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c (c = 0.20, CHCI3): -152; 1H NMR (D6, DMSO): d = 1.7 (2H), 2.3-2. 5 (8H), 3.1 (3H), 3.75 (3H), 4.35 (1H), 4.55 (1H), 4.9 (1H, OH), 6.85 (1H), 6.9 (1H), 7.0 (1H), 7.3 (1H), 7.4 (1H), 7.75 (1H), 7.85 (1H) y 8.25 (1H) ppm.
EJEMPLO 40 Dimetilamida de (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(1 ,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonilo)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pírrolidina-2- ácido carboxílico, diastereómero levorotativo [ j D20°c (c = 0.20, CHCI3): -161 EJEMPLO 41 Trifluoroacetato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(5-cloro-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonilo)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 42 Trifluoroacetato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo)-2,3-dihidro- 1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 43 Trifluoroacetato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2- metoxi-fenil)-1-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-sulfonilo)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 44 Trifluoroacetato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfoniIo-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 45 Dimetilamida de ácido carboxílico (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(2,4-dímetil-tiazol-5-sulfonilo)-3-(2-metoxi-fenil0-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-, diastereómero levorotativo [a] D20°c (c = 0.20, CHCI3): -152; 1H-NMR (CDCI3) d = 1.75 (1H), 1.9 (1H), 2.4 (3H), 2.6-2. 9 (10H), 3.3 (1H), 3.5 (3H), 4.6 (1H), 4.75 (1H), 6.75 (1H), 6.95 (1H), 7.1 (1H), 7.2 (2H), 7.8 (1H) y 7.9 (1H) ppm; MS (API-ES, pos) m/z = 605 [M+H] EJEMPLO 46 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(6-cloro-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-sulfonilo)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c (c = 0.20, CHCI3): -127; MS (API-ES, pos) m/z = 650 [M+H] EJEMPLO 47 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1- (piridina-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2- carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.80 (1H), 8.35 (1H), 8.25 (1H), 8.00 (1H), 7.80 (2H), 7.45 (1H), 7.30 (1H), 7.00 (1H), 6.95 (1H), 6.85 (1H), 4.95 (1H), 4.50 (1H), 4.30 (1H), 3.10 (3H), 2.45 (4H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 571 [M+H] EJEMPLO 48 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[1-(5-Bromo-piridina-2-suIfonilo)-5-cIoro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.95 (1H), 8.50 (1H), 8.30 (1H), 8.00 (1H), 7.77 (1H), 7.40 (1H), 7.30 (1H), 7.03 (1H), 6.97 (1H), 6.90 (1H), 4.90 (1H), 4.45 (1H), 4.30 (1H), 3.27, 2.40 (4H), 1.60 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 649 [M+H] EJEMPLO 49 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(5-trifIuoro-metil-piridina-2-sulfonilo)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 50 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(5-metoxi-piridina-2-sulfonilo)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pírrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 51 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2~metoxi-fenil)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.63 (1H), 8.25 (1H), 8.00 (2H), 7.80 (1H), 7.40 (1H), 7.25 (1H), 7.00 (1H), 7.95 (1H), 6.85 (1H), 4.90 (1H), 4.50 (1H), 4.30 (1H), 3.15, 2.45 (7H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 585 [M+H] EJEMPLO 52 Dímetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(5-cloro-piridina-2-sulfonilo)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indoI-3-iI]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.85 (1H), 8.35 (2H), 8.00 (1H), 7.75 (1H), 7.40 (1H), 7.30 (1H), 7.00 (2H), 6.40 (1H), 4.90 (1H), 4.40 (1H), 4.30 (1H), 3.30, 2.40, 1.60 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 605 [M+H] EJEMPLO 53 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[1-(5-Bromo-3-metii-piridina-2- sulfonilo)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-íl]-4- hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.75 (1H), 8.40 (1H), 8.00 (1H), 7.70 (1H), 7.40 (1H), 7.30 (1H), 7.00 (2H), 6.93 (1H), 5.00 (1H), 4.50 (1H), 4.35 (1H), 3.45 (3H), 2.80 (3H), 2.35, 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 663 [M+H] EJEMPLO 54 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(3,5-dimetil-piridina-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): d 8.43 (1H), 7.95 (1H), 7.85 (1H), 7.75 (1H), 7.40 (1H), 7.30 (1H), 7.00 (2H), 6.90 (1H), 4.95 (1H), 4.55 (1H), 4.40 (1H), 3.40 (3H), 2.75 (3H), 2.35, 1.63 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 599 [M + H] EJEMPLO 55 Dimetilamida de ácido carboxílico (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(piridina-3-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6): d 9.33 (1H), 8.90 (1H), 8.60 (1H), 8.10 (1H), 7.75 (2H), 7.40 (1H), 7.30 (1H), 7.05 (1H), 7.00 (1H), 6.85 (1H), 4.95 (1H), 4.45 (1H), 4.20 (1H), 3.20 (3H), 3.15 (1H), 2.70 (1H), 2.30 (3H), 2.00 (1H), 1.60 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 571 [M+H] EJEMPLO 56 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1-(6- morfolin-4-il-piridina-3-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indoI-3-il]-4- hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.75 (1H), 8.12 (1H), 8.00 (1H), 7.70 (1H), 7.37 (1H), 7.30 (1H), 7.00 (2H), 6.93 (1H), 6.87 (1H), 4.90 (1H), 4.47 (1H), 4.25 (1H), 3.65 (8H), 3.20 (3H), 2.30-2.45 (5H), 2.00 (1H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 656 [M+H] EJEMPLO 57 Trifluoroacetato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(6-fenoxi-piridina-3-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indoI-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 58 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(6-metoxipiridina-3-sulfonilo)-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indoI-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 59 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(5-bromo-6-cloropiridina- 3-sulfonilo)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 60 Trifluoroacetato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2- metoxi-fenil)-1 -(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina-7-sulfonilo)- 2-0X0-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 61 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-l-[5-Cloro-3-(2~metoxi-fenil)-2-oxo-1 -(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolídina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo Dimetilamida de ácido (-)-(2S,4R)-1 -{5-C!oro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1 -[2-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfonilo]-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il}-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (obtenida del Ejemplo 28B (diastereómero más polar) y comercialmente disponible cloruro de 2-(2, 2, 2-Trifluoro-acetiI)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfonilo) (1 .39mmoI, 1 .00g) se desprotegió utilizando K2CO3 (1 eq.) a TA por 6h en una mezcla 9: 1 MeOH: H2O (22mL). La solución se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla 1 : 1 CH2CI2: H2O y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para lograr 850 mg del producto requerido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.06 (2H, s br.), 8.22-7. 91 (3H, m), 7.72 (1 H, d) , 7.56 (1 H, d), 7. 38 (1 H, d), 7.27 (1 H, t), 7.02 (1 H, t), 6.96 (1 H, s), 6. 83 (1 H, d), 3.40 (2H, s br.), 3.08 (2H , t), 3.02 (2H, s br.), 2.05 (1 H, m br.), 1 .72-1 . 57 (1 H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 625 [M+H] EJEMPLO 62 5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-hidroxi-3-(3-metil-tiofen- 2-il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(3-metil-t¡ofen-2-il)-1 ,3-dihidro- indol-2-ona Los cambios de magnesjo (6.8 g, 0.27 mmol) se introducen en éter de dietilo (30 ml), y mientras se agitan, una solución de 2-bromo-3-metil-tiofeno (50 g , 0.282 mol) en éter de dietilo (1 00 ml) se agrega gota a gota. La reacción puede iniciarse si es necesario al agregar cristales de yodo. Durante la adición, la mezcla de reacción deberá hervirse suavemente. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 Hora. Una suspensión de 5-cloroisatina (1 9 g, 0.105 mol) en THF (200 ml) se agregó a la solución Grignard mientras que se enfría ligeramente (temperatura 18-24°C) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla de reacción se agitó solución de cloruro de amonio y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánica combinadas se lavaron con agua salada saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó con éter de dietilo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter de dietilo y se secó. 26 g del intermediario deseado se obtuvieron. B) 5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-hidroxi-3-(3-metil-tiofen-2-il)-1 , 3-dihidro-indol-2-ona Tert-butóxido de potasio (1 .21 g, 10.8 mmol) se agregó a una solución fría del intermediario de la etapa A (3.00 g, 10.8 mmol) en DMF (30 ml), y la mezcla se agitó a 0°C por 30 min. Después de la adición de cloruro de 2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo (2.5 g, 10.8 mmol), la mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C por 1 Hora. La adición adicional de equivalente 0.2 a cada uno de tert-butóxido de potasio y cloruro de sulfonilo condujeron a no más avance en la reacción de acuerdo a la cromatografía de capa delgada. La mezcla de reacción se agitó en solución de carbonato de potasio diluido, y el precipitado resultante se filtró. El precipitado se tomó en acetato de etilo, y el extracto se lavó con agua salada saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. La purificación por cromatografía (gel de sílice, gradiente 30% a 50% acetato de etilo en heptano) y recristalización de éter de dietilo dio como resultado 0.96 g del producto deseado. 1 H NMR (D6, DMSO): d = 1 .55 (3H), 3.6 (3H), 3.85 (3H), 6.7 (1 H), 6.75 (2H), 7.2 (1 H), 7.35 (1 H), 7.55 (1 H), 7.6 (1 H), 7.8 (1 H) y .7.9 (1 H) ppm.
EJEMPLO 63 éster 5-cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(3-metiI-tiofen-2-il)-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-il de Ácido (4-c!oro-feni!)-carbámico Isocianato de 4-Clorofenilo (32 mg, 0.208 mmol) y DMAP (5 mg) se agregaron exitosamente a una solución de ejemplo 62 (100 mg, 0.21 mmol) en tolueno (20 ml) y se agitaron a 90°C por 30 min.
El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución de ácido cítrico diluido y solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Recristalización de metanol dio como resultado 80 mg del producto deseado. 1H NMR (D6, DMSO): d = 1.95 (3H), 3.85 (3H), 3.9 (3H), 6.6 (1H), 6.7 (1H), 6.75 (1H), 7.05 (1H), 7.7 (1H), 7.4-7. 5 (2H), 7.6-7. 75 (5H) y 9.25 (1H) ppm.
EJEMPLO 64 5-Cloro-3-hidroxí-3-(2-metoxi-fenil)-1-(quinolina-8-sulfonilo)-1,3- dihidro-indol-2-ona Tert-butóxido de potasio (0.81 g, 7.25 mmol) se agregó a , una solución fría del Ejemplo 28A (2.00 g, 6.90 mmol) en DMF (24 ml), y la mezcla se agitó a 0°C por 60 min. Después de la adición de 8-quinolina-sulfonilo cloruro (1.65 g, 7.25 mmol), la mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C por 2 horas y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se agitó en solución de carbonato de potasio diluido, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 10% de MeOH en diclorometano) dio como resultado 1.8 g del producto. 1H NMR (D6, DMSO): d = 2.75 (3H), 6.75 (1H), 6.8 (1H), 7.05 (1H), 7.1 (1H), 7.3 (1H), 7.55 (1H), 7.7 (1H), 7.75 (1H), 7.9 (1H), 8.2 (1H), 8.45 (1H), 8.6 (1H), 8.65 (1H) y 8.85 (1H) ppm.
EJEMPLO 65 éster 5-cIoro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3- dihidro-1 H-indol-3-ilo de Piperidina-1 -de ácido carboxílico A) Ácido Carbónico de éster de fenilo de éster 5-cloro- 3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol- 3-ilo Cloroformato de fenilo (0.35 ml, 2.79 mmol) se agregó gota a gota a una solución de ejemplo 64 (300 mg, 0.624 mmol) in piridina (6 ml) mientras que se enfría ligeramente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de ice-agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó varias veces con solución de ácido cítrico diluido y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter de dietilo, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con éter de dietilo y se secó. 31 0 mg del intermediario deseado se obtuvieron. B) Éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido Piperidina-1 -carboxílico (0.132 ml, 1 . 33 mmol) se agregó a una solución del intermediario de la etapa A (200 mg, 0.33 mmol) en THF (10 ml), y la solución de reacción se agitó durante la noche. 2M de solución de hidróxido de sodio se agregó a la mezcla de reacción, la cual después se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó tres veces con agua y se concentró bajo presión reducida. La recristalización de diclorometano/éter de dietilo dio como resultado 1 12 mg del producto deseado. 1H NMR (D6, DMSO): d = 1.2 (2H), 2.85 (2H), 3.3 (3H), 3.5 (2H), 6.9 (1H), 7.05 (1H), 7.1 (1H), 7.35 (1H), 7.5 (1H), 7.6-7. 7 (2H), 7.8 (1H), 8.1 (1H), 8.4 (1H), 8.55 (1H), 8.6 (1H) y 8.8 (1H) ppm. Los Ejemplos 66 a 76 pueden prepararse de manera , análoga al Ejemplo 65: EJEMPLO 66 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3- dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-Piridin-4-il-piperazina-1-carboxílico EJEMPLO 67 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3- dihidro-lH-indol-3-ilo de ácido 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[4,4'] bipirídinil- 1-carboxílico EJEMPLO 68 éster 5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2,4-dimetoxi- pirimidin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-Piridin-2-il- piperazina-1-carboxílico EJEMPLO 69 éster 5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-Piridin-2-il-piperazina-1- carboxílico EJEMPLO 70 éster 5-cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-1 -(quinolina-8- sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-Piridin-2-iI-piperazina- 1 -carboxílico EJEMPLO 71 éster 5-cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-Piridin-4-il-piperazina- 1 -carboxílico EJEMPLO 72 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-Piridin-2-il-piperazina-1 -carboxílico EJEMPLO 73 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-Piridin-4-il-piperazina-1-carboxílico EJEMPLO 74 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indoI-3-ilo de ácido 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[4, 4']bipiridinil-1 -carboxílico EJEMPLO 75 Bismetanosulfonato de éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1- (quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil- piperidin-4-il)-piperazin a-1 -carboxílico 1H NMR (D6, DMSO): d = 1.35 (2H), 1.65 (2H), 1.8 (2H), 2.05-2. 2 (4H), 2.25 (2H), 2.45 (2H), 2.75 (2H), 2.85 (2H), 3.3 (3H), 3.45 (1H), 3.55 (1H), 6.90 (1H), 7.05 (1H), 7.15 (1H), 7.35 (1H), 7.5 (1H), 7.6-7. 7 (2H), 7.8 (1H), 8. 10(1H), 8.4 (1H), 8.55 (1H), 8.65 (1H), 8.8 (1H) y 10.9 (amplio) ppm.
EJEMPLO 76 éster 1 -bencen osulfon ilo-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.20 (2H), 8.10 (2H), 7.80 (2H), 7.70 (2H), 7.50 (1H), 7.30 (1H), 7.20 (1H), 3.60 (2H), 3.10 (2H), 2.75 (2H), 2.35 (2H), 2.15 (4H), 1.85 (2H), 1.70 (2H), 1.40 (4H); MS (API-ES, pos) m/z = 640 [M + H] Los ejemplos 77 a 78 que llevan una porción amida en la posición 3 del núcleo oxindol se prepararon empleando los métodos sintéticos que se señalan en el esquema 3: EJEMPLO 77 N-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)~2,3- dihidro-1 H-indol-3-il]-acetamida 1H NMR (D6, DMSO): d = 1.8 (3H), 3.55 (3H), 6.75 (1H), 7.0 (1H), 7.05 (1H), 7.2-7. 35 (1H), 7.65 (1H), 7.85 (1H), 7.95 (1H), 8.4 (1H), 8.55 (1H), 8.65 (1H), 8.75 (1H) y 8.95 (1H) ppm.
EJEMPLO 78 [5-cloro~3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfoniIo)-2,3-dihidro- 1H-indol-3-il]-amida de ácido 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4,]bipiridinil-4-carboxílico EJEMPLO 79 [5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1-(quinolina-8-suIfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida de ácido 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1, 4'] bipiridinil-4-carboxílico EJEMPLO 80 (E)-N-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-3-piridin-4-il-acrilamida 1H NMR (D6, DMSO): d = 3.85 (3H), 6.45 (1H), 6.65 (1H), 6.85 (1H), 6.9 (1H), 7.15, 7.3 (3H), 7.35 (2H), 7.4-7. 6 (2H), 7.75 (1H), 8.1-8. 3 (4H), 8.6 (1H) y 8.75-8.85 (2H) ppm.
EJEMPLO 81 (E)-N-[3-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-3-piridin-4-il-acri lamida EJEMPLO 82 [5-cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2- oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-il]-amida de ácido 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1 , 4'] bipiridinil-4-carboxílico 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.05 (1 H), 8.20 (1 H), 8.15 (2H), 7.90 (1 H), 7.70 (1 H), 7.50 (1 H), 7.40 (1 H), 7.35 (1 H), 7.00 (1 H), 6.80 (2H), 6.65 (2H), 3.80 (8H), 3.50 (3H), 2.90 (2H), 1 .75 (1 H), 1 .60 (1 H), 1 .35 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 678 [M+H] El procedimiento para la síntesis del ejemplo 83 es representativo para la síntesis de los Ejemplos que llevan una porción de urea en la posición 3 del oxindol.
EJEMPLO 83 [3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-amida de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico A) 3-(2-Etoxi-fenil)-3-hidroxi-5-metoxi-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 40g (1 .65 mol) of chips de magnesio y 5% de la cantidad total del 2-bromo-1 -etoxi benceno se agregaron a 100ml éter de dietilo y después se agregan a pocos cristales de yodo, la mezcla se calentó cuidadosamente para iniciar la reacción. A la mezcla de reflujo la cantidad restante de 203 ml (1 .65 mol) 2-bromo-1 -etoxi benceno, se disolvió en 450 ml éter de dietilo, se agregó lentamente para mantener la reacción. Después 75g (0.41 mol) de 5- metoxiisatina, se suspendieron en 750ml THF, se agregaron a la mezcla de reacción fría. Después de agitar la mezcla de reacción por 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una mezcla de NH4CI acuosa/fría. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo varias veces y la fase orgánica combinada se lavó con H2O, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se removió al vacío. B) 3-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-1 ,3-dihidro-indol- 2-ona 5g (16. 7mmol) del intermediario de la etapa A y 2.6 g (33. 4mmol) piridina se disolvieron en 50mL CH2CI2 y a 0°C 3g (25. 1 mmol) SOC 12 se agregaron lentamente. Después la mezcla de reacción se agitó por 30 min. a 0°C. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua fría y la fase orgánica se separó, se lavó con H2O, se secó sobre sulfato de magnesio y finalmente el solvente se removió al vacío. El residuo resultante se suspendió en éster. El residuo sólido se separó y se secó para dar 3.2 g del intermediario, que se utilizó sin purificación adicional. C) 3-Amino-3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 3.2g (10mol) del intermediario de la etapa B se suspendieron en 40 ml CH2CI2. 50 ml de una solución 2M de NH3 en etanol se agregaron y la mezcla de reacción se agitó por 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una mezcla de agua fría y el precipitado se separó. El precipitado se volvió a disolver en acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con 2M de HCl acuoso. La fase acuosa se hizo alcalina (pH = 8-9) y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se removió al vacío para producir 1 .7g del intermediario. D) éster fenilo de ácido [3-(2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2, 3-dih id ro-1 H-indol-3-il]-carbám ico 1 .8g (6mmol) del intermediario de la etapa C se disolvieron en 20 ml de piridina. A 0°C 0.99g (6. 3mmol) de cloroformato de fenilo se agregaron y después de allí la mezcla de reacción se agitó por 1 h a 0°C. Esta mezcla se vertió en una mezcla de agua fría. El pH de la fase acuosa se ajustó a 5 y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se removió al vacío. El sólido resultante (2g) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. E) [3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-amida de ácido 1 ,4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico. 9g (4. 5mmol) del intermediario de la etapa D y 1 .75g (9.5 mmol) 1 -(1 -metilpiperidina-4-il)-piperazina se disolvieron en 30m) THF seco y se refluyó por 90 minutos. Los volátiles se removieron al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H2O y se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se removió al vacío. El residuo se trató con H20 y el precipitado resultante se separó para producir 1 .5g del intermediario.
F) [3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-1-(quinolina-8- sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida de ácido 4-(1-Metil- piperidin-4-iI)-piperazin a-1 -carboxílico 200mg (0. 39mmol) del intermediario de la etapa E se disolvieron en 30 mol de THF. A 0°C 19mg (0.43mmol) NaH (55%) se agregaron. Después de agitarse la mezcla de reacción por 20 min, 99mg (0. 43mmol) 1-quinolina-8-sulfonilocloruro se agregaron. La mezcla de reacción se agitó por 1h. El solvente se removió al vacío. El residuo se recristalizó de CH3OH/H2O para obtener 180mg del Ejemplo 83. 1H-NMR (CDCI3) d = 1.4-1.6 (5H), 1.7 (2H), 1.9 (2H), 2.15-2. 35 (4H), 2.45 (3H), 2.9 (2H), 3.25 (4H), 3.7 (3H), 4.15 (2H), 6.55 (1H), 6.6 (1H), 6.75-6.90 (3H), 7.05-7.2 (2H), 7.40 (1H), 7.65 (1H), 7.9 (1H), 8.0 (1H), 8.15 (1H) y 8.85 (1H) ppm. Los siguientes ejemplos que llevan un carbamato o porción de urea en la posición 3 del núcleo oxindol pueden sintetizarse en forma análoga al Ejemplo 65 o Ejemplo 83, respectivamente.
EJEMPLO 100 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-Metil-piperazina-1-carboxílico 1H NMR (D6, DMSO): d = 2.0-2. 2 (5H), 2.75 (2H), 2.9 (2H), 3.3 (3H), 3.45 (1H), 3.65 (1H), 6.90 (1H), 7.05 (1H), 7.15 (1H), 7.35 (1H), 7.5 (1H), 7.6-7. 75 (2H), 7. 8 (1H), 8.1 (1H), 8.4 (1H), 8.55 (1H), 8. 65 (1H), y 8.8 (1H), ppm.
EJEMPLO 101 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolína-8-sulfonilo)-2,3- dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido dimetil-carbámico 1H NMR (D6, DMSO): d = 2.45 (3H), 2.95 (3H), 3.3 (3H), 6.90 (1H), 7.05 (1H), 7.15 (1H), 7.35 (1H), 7.5 (1H), 7.65 (1H), 7.75 (1H), 7.8 (1H), 8.1 (1H), 8.4 (1H), 8.55 (1H), 8.65 (1H) y 8.8 (1H) ppm.
EJEMPLO 102 hidrocloruro de éster 5-cloro-3-(2-metoxi-feniI)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido [1,4'jBipiperidinil-l'-carboxílico 1H NMR (D6> DMSO): d = 1.2-1.4 (4H), 1.6-1.85 (6H), 1.95 (1H), 2.1 (1H), 2.6 (1H), 2.8-3.0 (3H), 3.25 (3H), 3.3 (1H), 3.4 (1H), 4.2 (1H), 6.90 (1H), 7.05 (1H), 7.15 (1H), 7.35 (1H), 7.5 (1H), 7.6-7.75 (2H), 7.8 (1H), 8.15 (1H), 8.4 (1H), 8.55 (2H), 8.6 (1H), 8.8 (1H) y 9.9 (amplio) ppm.
EJEMPLO 103 éster 1-bencenosulfonilo-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.20 (2H), 8.10 (2H), 7.80 (2H), 7.70 (2H), 7.50 (1H), 7.27 (1H), 7.20 (1H), 4.20 (1H), 3.55 (1H), 3.05 (1H), 2.65 (1H), 2.40 (8H), 2.15 (3H), 1.80 (1H), 1.65 (1H), 1.40 (1H), 1.10 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 640 [M+H] EJEMPLO 104 trishidrocloruro de éster 5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-2- oxo-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil- piperidin-4-¡ l)-pi pe razina-1 -carboxílico 1H NMR (D6, DMSO): d = 2.1 (2H), 2.3 (2H), 2.7 (3H), 2.8-3. 9 (18H), 4.4 (1H), 6.7 (2H), 7.35 (2H), 7.5 (1H), 7.7-8. 0 (4H), 8.3 (1H), y 11.5 (amplio, N+H) y 11.8 (amplio, N+H) ppm.
EJEMPLO 105 éster 5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.20 (1H), 8.15 (1H), 7.90 (1H), 7.80 (1H), 7.50 (1H), 7.25 (1H), 7.15 (1H), 6.70 (2H), 3.85 (3H), 3.60 (7H), 3.50 (1H), 3.10 (2H), 2.80 (2H), 2.30 (2H), 2.15 (4H), 1.80 (2H), 1.65 (2H), 1.35 (4H); MS (API-ES, pos) m/z = 700 [M+H] EJEMPLO 106 éster 1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.20 (1H), 8.10 (1H), 7.90 (1H), 7.75 (1H), 7.40 (1H), 7.15 (1H), 7.10 (2H), 6.70 (2H), 3.85 (3H), 3.40-3.70 (8H), 3.10 (2H), 2.80 (2H), 2.40 (3H), 2.10 (3H), 1.80 (2H), 1.65 (2H), 1.35 (4H); MS (API-ES, pos) m/z = 666 [M+H] EJEMPLO 107 éster 1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5- metiI-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(4-Metil-piperazin-1- il)-pi perid i na- 1 -carboxílico 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8.20-8. 06 (2H, m), 7.92 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.13 (1H, d), 6.94 (1H, t), 6.76 (1H, s), 6.54 (1H, d), 6.43 (1H, s), 4.21 (1H, d), 3.85 (6H, d), 3.77 (1H, m), 3.63 (3H, s), 2.92 (1H, t), 2. 71-2. 18 (16H, incl. 2.29 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.64 (4H, s br.); MS (API-ES, pos) m/z = 680 [M+H] EJEMPLO 108 éster 5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazi na- 1 -carboxílico 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.20 (2H), 7.90 (3H), 7.75 (1H), 7.17 (1H), 6.70 (2H), 3.85 (3H), 3.60 (4H), 3.55 (3H), 3.50 (1H), 3.10 (2H), 2.75 (2H), 2.30 (2H), 2.15 (4H), 1.80 (2H), 1.65 (2H), 1.20-1. 50 (4H); MS (API-ES, pos) m/z = 691 [M+H] EJEMPLO 109 éster 1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5- metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4- il)-pi perazi na- 1 -carboxílico 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8.10 (2H, m), 7.92 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.14 (1H, d), 6.94 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.54 (1H, d), 6.41 (1H, s), 3.84 (6H, d), 3.63 (3H, s), 3.58 (2H, s br.), 3.17 (2H, s br.), 2.92 (2H, d), 2.53 (2H, s br.), 2.40 (2H, s br.), 2.26 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.94 (2H, t), 1.85-1.47 (8H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 680 [M+H] EJEMPLO 110 trishidrocloruro de éster 1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-5-metoxi-3- (2-metil-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1- Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico 1H NMR (D6, DMSO): d = 2.1 (2H), 2.3 (2H), 2.7 (6H), 3.0 (2H), 3.15 (1H), 3.3-4. 0 (18H), 4.3 (1H), 6.6 (1H), 6.7 (1H), 6.9 (1H), 7.15 (1H), 7.3 (1H), 7.4 (1H), 7.7 (1H), 7.8 (1H), 8.6 (1H), 10.6 (amplio, N+H) y 11.6 (amplio, N+H) ppm.
EJEMPLO 111 Diacetato de éster 5-cloro-1-(2-fluoro-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-píperidin-4-il)-piperazin a-1 -carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 658 [M+H] EJEMPLO 112 Diacetato de éster 5-cloro-1-(4-fluoro-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi- piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil- piperidin-4-il)-p¡ perazi na- 1 -carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 658 [M+H] EJEMPLO 113 Diacetato de éster 5-cloro-1-(4-ciano-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi- piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indoI-3-ilo de ácido 4-(1-Metil- piperidin-4-i l)-piperazi na- 1 -carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 665 [M+H] EJEMPLO 114 Diacetato de éster 5-cloro-1-(3-metoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-iIo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-i l)-piperazi na- 1 -carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 670 [M+H] EJEMPLO 115 Diacetato de éster 5-cloro-1-(4-metoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 670 [M+H] EJEMPLO 116 Diacetato de éster 5-cloro-1-(2-cloro-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil- piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico MS (ESI , pos) m/z = 674 [M+H] EJEMPLO 1 1 7 Diacetato de éster carboxílico 5-cloro-1 -(3-cloro-bencenosulfonilo)-3- (2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de 4-(1 -Metil- piperidin-4-il)-piperazina-1 - MS (ESI , pos) m/z = 674 [M+H] EJEMPLO 1 18 Diacetato de éster 5-cloro-1 -(4-cloro-bencenosulfonilo)-3-(2-metox¡-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(l-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 674 [M+H] EJEMPLO 1 19 Diacetato de éster 5-cloro-1 -(2,4-difluoro-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indoI-3-ilo de ácido 4-(1 - Metil-piperid i n-4-il)-piperazin a-1 -carboxílico MS (ESI , pos) m/z = 677 [M+H] EJEMPLO 120 Diacetato de éster 5-cloro-1 -(4-isopropil-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-pirídin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -MetiI-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico MS (ESI , pos) m/z = 682 [M+H] EJEMPLO 121 Diacetato de éster 5-cloro-1 -(3, 4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2- metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 - Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 700 [M+H] EJEMPLO 122 Diacetato de éster 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1 -(4-trifluorometil-bencenosulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 708 [M+H] EJEMPLO 123 Diacetato de éster 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1 -(4-trifluorometoxi-bencenosulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4- (1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico MS (ESI , pos) m/z = 724 [M+H] EJEMPLO 1 24 éster 3-benzofurano-7-il-5-cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido dimetil-carbámico EJEMPLO 125 [3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-3-il]-amida de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)- piperazina-1 -carboxílico 1H-NMR (CDCU) d = 1.3 (3H), 1.6-1. 8 (2H), 1.8-2. 0 (4H), 2.2-2.6 (8h), 3.1 (2H), 3.2-3.4 (4H), 3.75 (6H), 4.2 (2H), 6.7-7. 0 (7H), 7.2 (1H), 7.5 (1H), y 7,8 (1H) ppm.
EJEMPLO 126 Dihidrocloruro de éster 5-metoxi-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazi na- 1 -carboxílico 1H NMR (Dß, DMSO): d = 2.1 (2H), 2.3 (2H), 2.7 (3H), 2.8-3. 8 (18H), 4.3 (1H), 6.7 (1H), 6.95 (2H), 7.05 (1H), 7.25 (1H), 7.35 (1H), 7.65 (1H), 7.95 (1H), 8.15 (1H), 10.8 (amplio, N+H) y 11.8 (amplio, N+H) ppm.
EJEMPLO 127 Dihidrocloruro de éster 3-(2-metoxi-feniI)-5-metiI-2-oxo-1-(piridina-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico 1H NMR (D6, DMSO): d =2.0 (2H), 2.15 (3H), 2.3 (2H), 2.7 (3H), 2.9-3. 8 (15H), 4.3 (1H), 6.85 (1H), 6.90 (1H), 7.1 (1H), 7.2 (1H), 7.35 (1H), 7.7 (1H), 7.8 (2H), 8.2 (2H), 10.6 (amplio, N+H), y 11.7 (amplio, N+H) ppm.
EJEMPLO 128 Dihidrocloruro de éster 3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-1-(piridina-2- suIfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(4-Metil-piperazin-1-il)- piperidi na- 1 -carboxílico 1H NMR (D6, DMSO): d = 1.4 (1H), 1.6 (1H), 2.0 (1H), 2.2 (3H), 2.65 (2H), 2.8 (3H), 3.0 (2H), 3.2-3. 8 (12H), 4.3 (1H), 6.85 (1H), 6.9 (1H), 7.1 (1H), 7.15 (1H), 7.35 (1H), 7.7 (1H), 7.75 (1H), 8.2 (2H), y 8.8 (1H) ppm.
EJEMPLO 129 Dihidrocloruro de éster 3-(2-metoxi-fenil)-5-metiI-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-pi perazi na- 1 -carboxílico 1H NMR (D6, DMSO): d = 2.1 (2H), 2.2 (3H), 2.3 (2H), 2.7 (3H), 2.9-3. 8 (15H), 4.3 (1H), 6.9 (2H), 7.1 (1H), 7.2 (1H), 7.25 (1H), 7.35 (1H), 7.6 (1H), 7.8 (1H), 7.95 (1H), 8.1 (1H), 10.6 (amplio, N+H) y 11.8 (amplio, N+H) ppm.
EJEMPLO 130 Dihidrocloruro de éster 3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-1-(tiofeno-2-suIfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperid i na- 1 -carboxílico 1H NMR (D6, DMSO): d = 1.4 (1H), 1.65 (1H), 2.0 (1H), 2.2 (3H), 2.7 (2H), 2.8 (3H), 3.0 (2H), 3.2-3.8 (12H), 4.35 (1H), 6.85 (2H), 6.0 (1H), 7.1 (1H), 7.15 (1H), 7.25 (1H), 7.35 (1H), 7.6 (1H), 7.8 (1H), 8.0 (1H) y 8.1 (1H) ppm.
EJEMPLO 131 Dihidrocloruro de éster 5-metil-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-3-o-tolil- 2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidín-4-iI)- piperazina-1 -carboxílico 1H NMR (Dßf DMSO): d = 2.0 (2H), 2.2-2. 4 (8H), 2.7 (3H), 2.9-3. 8 (12H), 4.3 (1H), 6.8 (1H), 7.1-7. 2 (2H), 7.2-7. 4 (4H), 7.7 (1H), 7.85 (1H), 8. 1 (1H), 10.6 (amplio, N+H) y 11.8 (amplio, N+H) ppm.
EJEMPLO 132 Dihidrocloruro de éster 5-metil-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-3-o-tolil-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperid i na- 1 -carboxílico 1H NMR (D6, DMSO): d = 1.5 (1H), 2.1 (1H), 2.25-2. 4 (6H), 2.7 (2H), 2.8 (3H), 3.0 (2H), 3.2-3.9 (10H), 4.25 (1H), 6.75 (1H), 7.0-7. 2 (2H), 7.2-7.4 (4H), 7.7 (1H), 7.8 (1H) y 8.1 (1H), ppm.
EJEMPLO 133 dihidrocloruro [3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-1 -(tiofeno-2-sulfonilo)- 2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazi na- 1 -carboxílico 1H NMR (Dßl DMSO): d = 2.1 (2H), 2.2 (3H), 2.3 (3H), 2.7 (3H), 2.8-3. 7 (14H), 3.9 (1H), 4.1 (1H), 6.9-7. 1 (4H), 7.25 (1H), 7.3 (1H), 7.5 (1H), 7.85 (1H), 7.9 (1H), 8.1 (1H), 10.6 (amplio, N+H) y 11.4 (amplio, N+H) ppm.
EJEMPLO 134 Dihidrocloruro de éster 5-ciano-2-oxo-1-(piridina-2-sulfonilo)-3-o-tolil-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazi na- 1 -carboxílico 1H NMR (D6, DMSO): d = 1.9-2. 1 (2H), 2.25 (2H), 2.4 (3H), 2.7 (3H), 2.8-3.8 (14H), 6.7 (1H), 7.15 (1H), 7.2-7.35 (2H), 7.75 (1H), 7.9 (1H), 8. 05 (2H), 8.15 (2H), 8.6 (1H), 10.3 (amplio, N+H) y 11.3 (amplio, N+H) ppm.
EJEMPLO 135 Dihidrocloruro de éster 5-ciano-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-3-o-tolil- 2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-MetiI-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico 1H NMR (D6, DMSO): d = 2.1 (2H), 2.3 (2H), 2.4 (3H), 2.7 (3H), 2.8-3. 2 (6H), 3.25-3. 8 (7H), 4.1-4. 4 (1H), 6.75 (1H), 7.15 (1H), 7.2-7. 4 (3H), 7.9 (1H), 8.0 (2H), 8.05 (1H), 8.2 (1H), 10.8 (amplio, N+H) y 11.9 (amplio, N + H) ppm.
EJEMPLO 136 éster 5-fluoro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.15 (1H), 8.00 (1H), 7.80 (1H), 7.75 (1H), 7.40 (1H), 7.25 (2H), 7.15 (1 H), 7.05 (1H), 6.95 (1H), 3.60 (2H), 3.10 (2H), 2.80 (2H), 2.45 (2H), 2.35 (2H), 2.15 (4H), 1.90 (2H), 1.70 (2H), 1.40 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 629 [M+H] EJEMPLO 137 Dihidrocloruro de éster 5-metoxi-1-(1-metil-1H-imidazoI-4-sulfonilo)-2- oxo-3-o-tolil-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4- il)-píperazina-1 -carboxílico 1H NMR (D6, DMSO): d = 2.1 (2H), 2. 25-2.4 (5H), 2.7 (3H), 2.9-3. 1 (4H), 3.2 (1H), 3.3-4.0 (13H), 4.3 (1H), 6.7 (1H), 6.8 (1H), 7.1 (2H), 7.2-7. 3 (2H), 7.7 (2H), 8.1 (1H), 10.6 (amplio, N+H) y 11.6 (amplio, N+H) ppm.
EJEMPLO 138 Dihidrocloruro de éster 5-metoxi-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(piridina-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin a-1 -carboxílico 1H NMR (CDCi3l): d = 1.95 (2H), 2.4 (2H), 2.85 (3H), 3.1 (2H), 3.2-3.8 (16H), 4.0 (1H), 6.7 (1H), 6.9 (1H), 7.0 (1H), 7.1 (1H), 7.4 (1H), 7.7-7. 9 (3H), 8.2 (1H), 8.3 (1H), y 8.7 (1H) ppm.
EJEMPLO 139 éster 3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-díhidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-iI)-piperazina-1-carboxílico 1H NMR (CDCÍs,): d = 1.25 (3H), 1.55 (2H), 1.7 (2H), 1.9 (2H), 2.2-2. 35 (4H), 2.4 (2H), 2.4-2.6 (2H), 2.9 (2H), 3.05 (2H), 3.6 (2H), 3.7 (3H), 3.75 (1H), 3.95 (1H), 6.55 (1H), 6.75 (1H), 6.8 (1H), 7.0 (1H), 7.05 (1H), 7.25 (1H), 7.6 (1H), 7.7 (1H), 7.8 (1H) y 7.9 (1H) ppm.
EJEMPLO 140 éster 3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-1-(piridina-2-sulfoniIo)-2,3- dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxílico EJEMPLO 141 éster 3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-1-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulf onilo)-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico 1H NMR (CDCI3j): d = 1.2 (3H), 1.4-1.7 (4H), 1.75 (2H), 1.9 (2H), 2.2-2. 5 (7H), 2.6 (2H), 2.9 (2H), 3.1 (1H), 3.25 (1H), 3.6 (2H), 3.7 (3H), 3.75 (1H), 4.0 (1H), 6.5 (1H), 6.75 (1H), 6.8 (1H), 7.0 (1H), 7.25 (1H), 7.45 (1H), 7.7 (1H), 7.8 (1H) y 7.9 (1H) ppm.
EJEMPLO 142 éster 5-cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro- 1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-iI)-piperazina-1-carboxílico 1H NMR (CDCI3,): d = 1.25 (3H), 1.45-1.6 (2H), 1.75 (2H), 1.9 (2H), 2.2-2. 3 (4H), 2.4 (2H), 2.4-2.65 (2H), 2.9 (2H), 2.95-3.15 (2H), 3.6 (2H), 3.8 (1H), 4.0 (1H), 6.8 (1H), 6.95 (1H), 7.0 (1H), 7.1 (1H), 7.25- 7.35 (2H), 7.65 (1H), 7.7 (1H), 7.85 (1H) y 7.9 (1H) ppm.
EJEMPLO 143 éster 5-cloro-3-(2-etoxi-fenil)-1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin a-1 -carboxílico 1H NMR (CDCI3,): d = 1.25 (3H), 1.55 (2H), 1.75 (2H), 1.9 (2H), 2.2-2.3 (4H), 2.3-2.7 (4H), 2.9 (2H), 3.1 (2H), 3.6 (2H), 3.75 (3H), 3.8 (1H), 4.0 (1H), 6.75 (2H), 6.95 (1H), 7.0 (1H), 7.3 (2H), 7.5 (1H), 7.7 (1H) y 7.9 (1H) ppm.
EJEMPLO 144 éster 5-cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-1-(piridina-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-píperazina-1-carboxílico 1H NMR (CDCl3,): d = 1.25 (3H), 1.5-1. 65 (2H), 1.7 (2H), 1.9 (2H), 2.2-2. 35 (6H), 2.4-2.7 (2H), 2.9 (3H), 3.0 (1H), 3.45-3. 6 (2H), 3.8 (1H), 4.0 (1H), 6.75 (2H), 6.9 (1H), 7.0 (1H), 7.2-7. 4 (3H), 7.5 (1H), 7.65 (1H), 7.9 (1H), 8.05 (1H), 8.25 (1H) y 8.7 (1H) ppm.
EJEMPLO 145 éster 5-cloro-3-(2-etoxi-fenil)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico 1H NMR (CDCI3l): d = 1.3 (3H), 1.5-1.65 (2H), 1.7 (2H), 1.9 (2H), 2.2- 2. 4 (9H), 2.4-2. 6 (2H), 2.8-3. O (3H), 3.05 (1H), 3.6 (2H), 3.8 (1H), 4.0 (1H), 6.75 (1H), 6.9 (1H), 7.0 (1H), 7.2-7.4 (2H), 7.65 (2H), 7.65 (1H), 8.0 (1H), 8.15 (1H) y 8.5 (1H) ppm.
EJEMPLO 146 [3-etoxi-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico 1H NMR (CDCI3l): d = 1.4-1. 6 (5H), 1.75 (2H), 1.9 (2H), 2.15-2. 35 (4H), 2.4-2. 5 (4H), 2.9 (2H), 3.1-3. 4 (4H), 3.7 (3H), 4.1-4. 3 (2H), 6.75-6. 95 (6H), 7.05 (1H), 7.25 (1H), 7.6 (1H), 7.75 (1H) y 7.9 (1H) ppm.
EJEMPLO 147 [5-cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico 1H NMR (CDC ,): d = 1. 4-1.65 (5H), 1.75 (2H), 1.9 (2H), 2.2-2. 35 (4H), 2.8-3. 1 (4H), 2.9 (2H), 3.15-3. 3 (4H), 4.1-4. 3 (2H), 6.6 (1H), 6.8-7. 0 (2H), 7.0 (1H), 7.1 (1H), 7.2-7. 35 (3H)„ 7.6 (1H), 7.8 (1H) y 7.95 (1H) ppm.
EJEMPLO 148 dihidrocloruro [5-cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-1-(piridina-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)- piperazina- 1 -carboxílico 1H NMR (D6, DMSO): d = 1.2 (3H), 1.9-2.1 (2H), 2.3 (2H), 2.7 (3H), 2.75-3.6 (13H), 3.8-4.0 (2H), 6.95 (2H), 7.2 (1H), 7.25-7. 4 (2H), 7.5 (1H), 7.75 (2H), 7.9 (1H), 8.15 (2H), 8.8 (1H), 10.4 (amplio, N+H) y 11.1 (amplio, N + H) ppm.
EJEMPLO 149 [5-cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-3-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-¡ndol-3-il]-amida de ácido 4-(1-MetiI-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico 1H-NMR (CDCI3) d = 1.4-1.65 (5H), 1.75 (2H), 1.95 (2H), 2.2-2.35 (4H), 2.4-2.55 (4H), 2.9 (2H), 3.15-3.3 (4H), 4.1-4.3 (2H), 6.7 (1H), 6.8-6.95 (2H), 7.0 (1H), 7.2-7.35 (4H), 7.55 (1H), 7.75 (1H) y 8.35 (1H) ppm.
EJEMPLO 150 [5-cloro-3-(2-etoxi-fenil)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida de ácido 4-(1-MetiI-piperidin-4-il)-piperazin a-1 -carboxílico 1H-NMR (CDCI3) d = 1.4-1. 8 (7H), 1.9 (2H), 2.2-2. 35 (4H), 2.4-2. 55 (7H), 2.9 (2H), 3.15-3.35 (4H), 4.1-4. 3 (2H), 6.8 (1H), 6.85-6. 95 (2H), 7.0 (1H), 7.2-7. 35 (3H), 7.65 (1H), 7.9 (1H), 8. 15 (1H) y 8. 50 (1H) ppm.
EJEMPLO 151 éster 3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-1-(tiofeno-3-suIfonilo)-2,3- dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxílico 1H-NMR (CDCI3) d = 1.25 (3H), 1.6 (2H), 1.75 (2H), 2.0 (2H), 2.3 (4H), 2.35 (2H), 2.5 (1H), 2.6 (1H), 2.95 (2H), 3.0-3. 15 (2H), 3.55 (2H), 3.75 (1H), 4.0 (1H), 6.7 (1H), 6.75 (1H), 6.95-7.15 (2H), 7.2-7.4 (2H), 7.6 (1H), 7.7 (1H), 7.85 (1H) y 7.9 (1H) ppm.
EJEMPLO 152 éster 3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-1-(5-metil-piridina-2-sulfoniIo)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazin a-1 -carboxílico 1H-NMR (CDC ) d = 1.25 (3H), 1.6-1.9 (6H), 2.05 (2H), 2.3-2.6 (9H), 2.9-3.2 (4H), 3.55 (2H), 3.8 (1H), 4.05 (1H), 6.65 (1H), 6.75 (1H), 6.95-7.1 (2H), 7.25 (1H), 7.65 (1H), 8.0 (1H), 8.15 (1H) y 8.50 (1H) ppm.
EJEMPLO 153 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido (2-Dietilamino-etil)-metil-carbama¡co 1H-NMR (CDCI3) d = 0.85 (3H), 1.0 (3H), 2.1 (1H), 2.3 (2H), 2.5-2.7 (3H), 2.75 (1H), 2.45 y 3.0 (3H), 3.35 (1H), 3.65 y 3.7 (3H), 6.80 (1H), 6.95 (1H), 7.0 (1H), 7.3 (2H), 7.4 (1H), 7.6-7.8 (2H), 8.05 (1H), 8.15 (2H) y 8.75-8.9 (2H) ppm.
EJEMPLO 154 éster 3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3- dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-MetiI-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxílico 1H-NMR (CDCl3) d = 1.25 (3H), 1.40-1.8 (6H), 1.90 (2H), 2.10-2.40 (4H), 2.45 (2H), 2.80 (2H), 2.9 (2H), 3.5 (2H), 3.70 (3H), 3.8 (1H), 4.1 (1H), 6.55 (1H), 6.80 (1H), 6.85-7.0 (2H), 7.25 (1H), 7.40 (1H), 7.60 (2H), 8.00 (1H), 8.05-8.2 (2H) y 8.75-8.9 (2H) ppm.
EJEMPLO 155 éster 5-cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-iIo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-iI)-piperazina-1-carboxílico 1H-NMR (CDCI3) d = 1. 25 (3H), 1.40-1. 8 (6H), 1.90 (2H), 2.10-2.40 (4H), 2.45 (2H), 2.70 (2H), 2.9 (2H), 3.5 (2H), 3.8 (1H), 4.05 (1H), 6.80 (1H), 6.85-7. 0 (2H), 7.25 (1H), 7.3-7.5 (2H), 7.5-7.7 (2H), 8.05 (1H), 8.15 (1H), 8.25 (1H) y 8.75 (2H) ppm.
EJEMPLO 156 [5-cIoro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro- 1H-indol-3-il]-amida de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico 1H-NMR (CDCl3) d = 1.5 (3H), 1.6 (2H), 1.75 (2H), 1.95 (2H), 2.2-2.35 (4H), 2.45 (4H), 2.9 (2H), 3.2 (4H), 4.2 (2H), 6.55 (1H), 6.6 (1H), 6.90 (2H), 7.15 (1H), 7.30 (2H), 7.45 (1H), 7.65 (1H), 8.05 (2H), 8.20 (1H), 8.75 (1H) y 8.80 (1H) ppm.
EJEMPLO 157 éster 3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-MetiI-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico 1H-NMR (CDCI3) d = 1.25 (3H), 1.4-1. 9 (6H), 2.0-2. 6 (8H), 2.7 (2H), 3.05 (2H), 3.50 (2H), 3.8 (1H), 4.05 (1H), 6.65 (1H), 6.75 (1H), 6.95 (1H), 7.1 (1H), 7.30 (1H), 7.40 (1H), 7.60 (1H), 7.65 (1H), 8.05 (1H), 8.15 (1H), 8.25 (1H) y 8.75 (2H) ppm.
EJEMPLO 158 éster 5-ciano-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico 1H-NMR (CDCI3) d = 1.25 (3H), 1.40-1. 75 (5H), 1.90 (2H), 2.10-2.30 (5H), 2.45 (2H), 2.60 (2H), 2.9 (2H), 3.45 (2H), 3.70 (1H), 4.05 (1H), 6.75 (1H), 6.95 (1H), 7.20 (1H), 7.30 (1H), 7.40 (1H), 7.60-7.80 (3H), 8.05 (1H), 8.15 (1H), 8.50 (1H), 8.70 (1H) y 8.75 (1H) ppm.
EJEMPLO 159 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperaz¡na-1-carboxílico 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.20 (3H), 8.00 (1H), 7.75 (1H), 7.50 (1H), 7.30 (2H), 7.20 (1H), 3.60 (2H), 3.35 (3H), 3.10 (2H), 2.75 (2H), 2.35 (2H), 2.10 (4H), 1.80 (2H), 1.65 (2H), 1.35 (4H); MS (API-ES, pos) m/z = 646 [M+H] EJEMPLO 160 éster 5-metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1-(piridina-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)- pi perazi na- 1 -carboxílico H NMR (400 MHz, CDCI3): d (ppm): 8.73 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.11 (1H, m), 8.00-7.84 (3H, m), 7.56-7.45 (1H, m), 6.94 (1H, t), 6.86 (1H, d), 6.52 (1H, s), 3.73 (1H, d), 3.70 (3H, s), 3.56 (2H, s br.), 3.14 (2H, q br.), 2.94 (2H, d br.), 2.65-1.47 (13H, m br.); MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H] EJEMPLO 161 éster 5-metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1-(piridina-2-sulfonilo- 2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(4-Metil-piperazin-1-iI)-piperidina-1 -carboxílico 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d (ppm): 8.74 (1H, d), 8. 32 (1H, d), 8.11 (1H, m), 8.00-7.86 (3H, m), 7.56-7.50 (1H, m), 6.94 (1H, t), 6.86 (1H, d), 6.52 (1H, s), 3.73 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.56 (2H, s br.), 3.13 (2H, q br.), 2.91 (2H, d br.), 2.65-1. 39 (13H, m br.); MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H] EJEMPLO 162 éster 5-ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3- dihidro- H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxílico 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.20 (3H), 8.05 (1H), 7.95 (2H), 7.75 (1H), 7.30 (1H), 7.20 (1H), 3.60 (2H), 3.10 (2H), 2.80 (2H), 2.35 (2H), 2.15 (4H), 2.00 (1H), 1.85 (2H), 1.65 (2H), 1.35 (3H); MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H] EJEMPLO 163 Diacetato de éster 5-cloro-1-(4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 716 [M+H] EJEMPLO 164 Diacetato de éster 5-cloro-1-(5-cloro-tiofeno-2-suIfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin a-1 -carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 680 [M + H] EJEMPLO 165 Diacetato de éster 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-iI)-1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1- Metil-piperid i n-4-il)-piperazi na- 1 -carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 646 [M+H] EJEMPLO 166 Diacetato de éster 5-cloro-1 -(1 ,2-dimetil-1 H-imidazol-4-sulfonilo)-3-(2- metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 - Meti l-piperid i n-4-il)-piperazi na- 1 -carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 658 [M+H] EJEMPLO 167 Diacetato de éster 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1 -(4-metil-tiofeno-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico MS (ESI , pos) m/z = 660 [M+H] EJEMPLO 1 68 Diacetato de éster 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1 -(5-metil-tiofeno-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metii-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico MS (ESI , pos) m/z = 660 [M+H] EJEMPLO 169 Diacetato de éster 5-cloro-1 -(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 - Metil-piperid i n-4-il)-piperazi na- 1 -carboxílico MS (ESI , pos) m/z = 674 [M+H] EJEMPLO 170 Diacetato de éster 1-(benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo)-5-cloro-3-(2-metoxi- piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil- piperidin-4-i l)-piperazi na- 1 -carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 696 [M+H] EJEMPLO 171 Diacetato de éster 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1-(tiofeno-3-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 646 [M+H] EJEMPLO 172 Diacetato de éster 1-(benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo)-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperid i n-4-il)-piperazin a-1 -carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 696 [M+H] EJEMPLO 173 Dihidrocloruro de éster 5-cloro-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-1- (quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-pi perid i na- 1 -carboxílico 1H NMR (D6, DMSO): d = 1.4-1. 6 (3H), 1.8-2.1 (3H), 2.8-3.6 (15H), 3.7 (1H), 4.1 (1H), 6.6 (1H), 6.95 (1H), 7.2-7.4 (3H), 7.55 (2H), 7.95 (1H), 8.0-8.2 (2H) y 8.5 (1H) ppm.
EJEMPLO 174 éster 5-cloro-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3- dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxílico 1H-NMR (CDCI3) d = 1.4 (2H), 1.65 (2H), 1.8-2.0 (5H), 2.05-2.15 (4H), 2.35 (2H), 2.45 (2H), 2.8 (2H), 3.05 (2H), 3.4 (2H), 6.8 (1H), 7.3 (1H), 7.4 (1H), 7.55 (1H), 7.65 (1H), 7.8 (1H), 8.0 (1H), 8.4 (1H), 8.5 (2H) y 8.6 (1H) ppm.
EJEMPLO 175 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido benil-metil-carbámico EJEMPLO 176 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-bencil-piperazina-1-carboxílico EJEMPLO 177 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfoniIo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo de ácido 4-Metil-piperazina-1-carboxílico EJEMPLO 178 éster 5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-0x0-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido piridin-4-iImetil-carbámico EJEMPLO 1 79 éster 5-cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosuIfonilo)-3-(3-metil-tiofen-2-il)- 2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido bencil-carbámico EJEMPLO 180 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1 -(tiofeno-2-sulfon¡Io)-2,3-di idro-1 H-indol-3-ilo de ácido piridin-4-iImetil-carbámico EJEMPLO 181 éster 5-cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosuifonilo)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido (3-imidazol-1 -il-propil)-carbámico EJEMPLO 182 éster 5-cloro~1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido (3-morfolin-4-il-propil)-carbámico EJEMPLO 1 83 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-benzoilamino-piperidina-1 -carboxílico EJEMPLO 184 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3- dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 3-Fenil-p¡peridina-1 -carboxíl¡co EJEMPLO 1 85 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3- dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 1 ,3-Dihidro-isoindol-2-carboxílico EJEMPLO 1 86 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-feni!)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-Fenil-piperidina-1 -carboxílico EJEMPLO 1 87 hidrocloruro de éster 5-cloro~3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo éster de ácido (2-dietilamino-etil)-carbámico EJEMPLO 1 88 éster 5-cloro-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfoniIo)-2,3-dihidro-1 H-indoI-3-ilo de ácido (2-dimetilamino-etil)-carbámico EJEMPLO 189 éster 5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(3-metil-piridin-2-il)-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-metil-piperazina-1 -carboxílico EJEMPLO 190 éster 5-cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(3-metil-piridin-2-il)- 2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido dimetil-carbámico EJEMPLO 191 éster 5-cloro-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro- H-indol-3-ilo de ácido (2-Piridin-4-il-etil)-carbámico EJEMPLO 1 92 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1 -(quinoIina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-iIo de ácido 6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico EJEMPLO 1 93 éster 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1 -(quinoIina-8-sulfoniIo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido (4-Ciano-tiazol-2-iImetiI)-carbámico EJEMPLO 194 éster 5-cloro-3-(2,4-dimetoxi-pir¡midin-5-il)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido dimetil-carbámico EJEMPLO 195 éster 5-cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-iI)-2-oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-lsopropil-piperazina-1 -carboxílico EJEMPLO 196 éster 1 -bencenos ulfoni lo-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2, 3- dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido (5-Dimetilamino-pentii)-carbámico EJEMPLO 197 éster 1 -bencenosulfonilo-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(2-Morfolin-4-il-etiI)-piperazina-1 -carboxílico EJEMPLO 198 éster 1 -bencenos ulfonilo-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(2-imidazoI-1 -iI-etil)-piperazina-1 -carboxílico EJEMPLO 1 99 Dihidrocloruro de éster 3-benzofurano-7-il-5-cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico EJEMPLO 200 Dihidrocloruro de éster 2-oxo-1 -(tiofeno-2-suIfoniIo)-3-o-tolil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-.4-il)-piperazina-1 -carboxílico EJEMPLO 201 Dihidrocloruro de éster 2-oxo-1 -(tiofeno-2-sulfonilo)-3-o-toliI-2,3- dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piperidina-1 - carboxílico EJEMPLO 202 Dihidrocloruro de éster 1 -(2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonilo)-5-metoxi-2-oxo-3-o-tolil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazin a-1 -carboxílico EJEMPLO 203 Dihidrocloruro de éster 1 -(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonilo)-3-(2-isopropoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico EJEMPLO 204 Dihidrocloruro de éster 3-(2-isopropoxi-fenil)-5-metoxi-1 -(1 -metil-1 H-¡midazol-4-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-iIo de ácido 4-(1-Metil-piperid i n-4-il)-piperazina-1 -carboxílico EJEMPLO 205 Dihidrocioruro de éster 1 -(2,5-dimet¡l-tiofeno-3-sulfon¡lo)-3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperid i n-4-il)-piperazi na- 1 -carboxílico EJEMPLO 206 Dihidrocloruro de éster 1 -(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonilo)-5-metoxi-2- oxo-3-(2-propoxi-fenil)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil- piperid i n-4-il)-piperazin a-1 -carboxílico EJEMPLO 207 Dihidrocloruro de éster 5-metoxi-2-oxo-3-(2-propoxi-fenil)-1 -(tiofeno- 2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4- il)-pi perazi na- 1 -carboxílico EJEMPLO 208 éster 3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulf oni!o)-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazin a-1 -carboxílico EJEMPLO 209 éster 1 -(1 ,2-dimetil-1 H-imidazol-4-sulfonilo)-3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazin a-1 -carboxílico EJEMPLO 21 0 éster 1 -(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilo)-3-(2-etoxí-feniI)-5-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico EJEMPLO 21 1 éster 1 -(2,5~dimetil-tiofeno-3-sulfonilo)-3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2- oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)- piperazin a-1 -carboxílico EJEMPLO 212 éster 3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-1 -(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonilo)-2-oxo- 2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)- pi perazi na- 1 -carboxílico EJEMPLO 21 3 Dihidrocloruro de éster 1 -(2,4-dimetiI-tiazoI-5-sulfonilo)-3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-pi peridin-4-il)-p¡ perazi n a-1 -carboxílico EJEMPLO 214 [1 -(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilo)-3-(2-etoxi-fenil)-5-metox¡-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-amida de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazi na- 1 -carboxílico EJEMPLO 215 [1 -(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo)-3-(2-etoxi-feniI)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-amida de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico EJEMPLO 216 [1 -(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonilo)-3-(2-etoxi-feniI)-5-metoxi-2-oxo-2,3- dihidro-1 H-indol-3-il]-amida de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-il)- pi perazi na- 1 -carboxílico EJEMPLO 21 7 éster 5-ciano-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-1 -(tiofeno-3-sulfonilo)-2,3-dihidro- 1 H-indol-3-ilo de ácido 4-(1 -Metil-piperidin-4-iI)-piperazina-1-carboxílico EJEMPLO 218 dihidrocloruro de [5-ciano-3-(2-etoxi-feniI)-2-oxo-1 -(tiofeno-3-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-amida de ácido 4-(1 -Metil-piperid i n-4-il)-piperazin a-1 -carboxílico Al menos que se establezca de otra forma, los siguientes ejemplos que llevan aminas en la posición 3 del núcleo oxindol pueden sintetizarse de acuerdo al esquema de síntesis 1 en forma análoga a los Ejemplos 1 a 6. Los derivados de amina de aminoácidos se adquirieron de suministradores comerciales o se sintetizaron de acuerdo a métodos estándar, por ejemplo de acuerdo al siguiente procedimiento: Hidrocloruro de (S)-N,N-Dimetil-2-metilamino-propionamida A una solución de (S)-Boc-N-Me-Ala-OH (9. 8 mmol, 2.00 g, de Bachem) en DMF (10 mL) se agregaron 1 -Hidroxi-1 H-benzotriazol (10.8 mmol, 1 .46 g) y EDCI (10.8 mmol, 2.08 g). La mezcla de reacción se agitó por 10 min antes de que se agregara una solución 2M de dimetilamina en THF (1 1 .8 mmol, 5.9 mL). Después de agitarse por 1 8 h a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 N de ácido hidroclórico acuoso, solución de bicarbonato de sodio acuosa y agua. Después de secarse sobre sulfato de magnesio, los volátiles se removieron al vacío. Producción: 1 .86 g de un aceite incoloro (82%). El producto de acoplamiento protegido por Boc se disolvió en MeOH (1 9 mL) y se trató con una solución 4N de HCl en dioxano (32.3 mmol, 8.1 mL). Después de agitarse por 1 8 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó para resequedad para dejar 1 .41 g de un sólido blanco (producción cuantitativa). Hidrocloruro de dDimetilamida de ácido (S)-Pirrolidina-2-carboxílico, hidrocloruro de metilamida de ácido (S)-Pirrolidina-2-carboxílico, hidrocloruro de Dimetilamida de ácido (S)-Piperidina-2-carbóxílico, hidrocloruro de Dimetilamida de ácido (S)-Azetidina-2-carboxílico, hidrocloruro de Dimetilamida de ácido (S)-2,5-Dihidro-1 H-pirrola-2-carboxílico, hidrocloruro de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Fluoro-pirrolidina-2-carboxílico, hidrocloruro de Dimetilamida de ácido (2S,4S)-4-H¡droxi-pirrolidina-2-carboxílico, hidrocloruro de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-piperidina-2-carboxílico, hidrocloruro de N , N-Dimetil-2-metilamino-acetamida, hidrocloruro de 2-Amino-N, N-dimetil-acetamida, hidrocloruro de Pirrolidina-3-Dimetilamida de ácido carboxílico, hidrocloruro de (S)-2-Amino-N,N-dimetil-propionamida, hidrocloruro de (S)-2-Amino-N, N-dimetil- butilamida se prepararon en forma análoga EJEMPLO 220 (S)-2-{[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metil-amino}-N,N-dimetil- propionamida, diastereómero levorotativo [a] D20°c (c = 0.20, CHCI3): -197; 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6): d 8.10 (1H), 7.95 (2H), 7.85 (1H), 7.50 (1H), 7.15 (1H), 6.90 (1H), 6.75 (2H), 4.00 (1H), 3.85 (3H), 3.75 (3H), 3.25 (3H), 2.75 (3H), 2.35 (3H), 0.90 (3H); MS (API-ES, pos) m/z = 603 [M+H] EJEMPLO 221 (S)-2-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]-N,N-dimetil-propionamida, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -152; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.20 (1H), 8.10 (1H), 7.95 (1H), 7.85 (1H), 7.50 (1H), 7.10 (1H), 7.00 (1H), 6.80 (1H), 6.75 (1H), 3.90 (3H), 3.80 (3H), 3.40 (2H), 3.25 (3H), 2.75 (3H), 2.65 (3H), 0.90 (3H); MS (API-ES, pos) m/z = 589 [M+H] EJEMPLO 222 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro~1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(3-metil-piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3- il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (D6) DMSO): d = 1.65 (1H), 1.9 (3H), 2.0 (1H), 2.45 (3H), 2.6 (3H), 2.65 (1H), 3.3 (1H), 3.5 (3H), 3.9 (3H), 4.3 (1H), 4.7 (1H), 5.6 (1H), 6.7 (1H), 6.75 (1H), 7.1 (1H), 7.25 (TH), 7.45 (1H), 7.55 (1H), 7.75 (1H), 7.95 (1H) y 8.15 (1H) ppm.
EJEMPLO 223 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[1-BencenosuIfonilo-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.45 (1H), 8.25 (2H), 8.10 (1H), 7.70-7. 90 (4H), 7.45 (1H), 7.10 (1H), 7.05 (1H), 5.00 (1H), 4.45 (1H), 4.27 (1H), 3.25 (1H), 2.95 (3H), 2.70 (1H), 2.40 (3H), 2.05 (1H), 1.70 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 571 [M+H] EJEMPLO 224 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-2-oxo-3-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-2,3-dihidro- 1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo Una solución del Ejemplo 5 (0.16 mmol, 100 mg) y yoduro de sodio (0.32 mmol, 109 mg) en ácido acético (1 mL) se calentó durante la noche a 40°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de ditionato de sodio acuoso, agua y agua salada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 4% a 12% de MeOH en diclorometano) produjo 59 mg (60%) de un sólido cristalino blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 11.55 (1H), 7.90 (2H), 7.70 (1H), 7.40 (1H), 7.30 (1H), 7.00 (1H), 6.70 (1H), 6.65 (1H), 6.70 (1H), 4.90 (1H), 4.60 (1H), 4.30 (1H), 3. 85 (3H), 3.55 (3H), 2.90 (1H), 2.60 (3H), 2.55 (3H), 2.25 (1H), 1.60 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 617 [M+H] EJEMPLO 225 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-Dimetoxi-bencenosulfonilo)-3- (2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -285; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dB): d 8.20 (1H), 8.10 (1H), 8.00 (1H), 7.80 (1H), 7.37 (1H), 6.90-7. 15 (3H), 6.77 (1H), 6.70 (1H), 4.90 (1H), 4.55 (1H), 4.45 (1H), 3.85 (3H), 3.70 (3H), 3.40 (3H), 2.85 (1H), 2.60 (3H), 2.35 (3H), 2.15 (1H), 1.30-1. 70 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 597 [M+H] EJEMPLO 226 Dimetilamida de ácido (S)-1-[1-(2,4-Dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-¡I]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D2trc(c = 0.1, CHCI3): -210; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.10 (2H), 7.95 (1H), 7.80 (1H), 7.40 (1H), 7.15 (1H), 7.00 (2H), 6.77 (2H), 4.50 (1H), 3.87 (3H), 3.65 (3H), 3.50 (3H), 2.70 (3H), 2.40 (3H), 2.20 (1H), 1.75 (1H), 1.40 (3H); MS (API-ES, pos) m/z = 581 [M+H] EJEMPLO 227 Dimetilamida de ácido (S)-1-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxi- bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [[a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -242; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.10 (2H), 7.95 (1H), 7.80 (1H), 7.50 (1H), 7.05 (2H), 6.80 (2H), 4.50 (1H), 3.87 (3H), 3.70 (3H), 3.50 (3H), 2.75 (1H), 2.70 (3H), 2.45 (3H), 2.20 (1H), 1.75 (1H), 1.40 (3H); MS (API-ES, pos) m/z = 615 [M+H] EJEMPLO 228 Fumarato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-Dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -200; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.15 (1H, s br.), 8.07 (1H, m), 7.97 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.01 (1H, t), 6.86-6. 66 (3H, m), 4.87 (1H, s), 4.56 (1H, d), 4.34 (1H, sext.), 3.86 (3H, s), 3.70 (3H, s), 2.59 (3H, s br.), 2.35 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.60 (1H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 611 [M+H] EJEMPLO 229 Fumarato de dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[1-Bencenosulfonilo-3- (2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4- hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, CDCi3): d 8.27 (1H, d), 8.22 (2H, s br.), 8.03 (1H, m), 7.79 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.60 (2H, m), 7.10 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.77 (1H, s), 4.74 (1H, s br.), 4.55 (1H, m), 3.22 (3H, s br.), 2.73 (3H, s br.), 2.42 (3H, s br.), 2.20 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.84 (1H, s br.); MS (API-ES, pos) m/z = 551 [M+H] EJEMPLO 230 Fumarato de dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-Dimetoxi-bencenosulfonilo)-5-metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-ii)-2-oxo-2,3-díhidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pírrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -137; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 8.17 (1H, d), 8.06 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.00 (1H, t), 6.94 (1H, d), 6.72 (1H, d), 6.70 (1H, s), 6.47 (1H, s), 4.70 (1H, s br.), 4.58 (1H, d), 4.36 (1H, s br.), 3.86 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.94 (1H, s br.), 2.60 (3H, m), 2.38 (3H, m), 2.20 (1H, s br.), 1.66-1. 47 (2H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 627 [M + H] EJEMPLO 231 Fumarato de dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[1 -Bencenosulfonilo-5- metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4- hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c (c = 0.1 , CHCI3): -192; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 8.37 (1 H, m), 8.17 (2H, d), 8.02 (1 H, m), 7.76 (1 H, t), 7.68 (2H, t), 7.62 (1 H, d), 7.02 (1 H, t), 6.90 (1 H, d), 6.44 (1 H, s), 4.80 (1 H, s br.), 4.47 (1 H, m), 4.30 (1 H, s br.), 3.64 (3H, s), 3.04 (3H, s), 2.60 (1 H, m br.), 2.44 (6H, s), 1 .96 (1 H, s br.), 1.70 (1 H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 567 [M+H] EJEMPLO 232 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Ciano-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo A) 3-Hidroxi-5-iodo-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Una solución de 1 .7M de tert-butillitio en pentano (35 ml, 60 mmol) se agregó a THF (100 ml) a -78°C. 2-Bromomesitileno (4.6 ml, 30 mmol) se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a -78°C por 1 H. 2-Metoxipiridina (3.2 ml, 30 mmol) se agregó a -78°C y después la mezcla se agitó a 0°C por 1 .5 h. La solución fría de 2-metoxipiridina con litio se transfirió (por medio de una aguja de transferencia) en una suspensión fría de 5-yodoisatina (4.1 g, 1 5 mmol) en THF (150 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agregó solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos colectados se lavaron con agua salada saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cristalización de diclorometano produjo 2.9 g del intermediario. MS (API-ES, pos) m/z = 383 [M+H] B) Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-1 -[5-iodo-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indoI-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico La secuencia de clorinación/aminación se realizó según se describe para los ejemplos 5 y 6 (etapa B y C). Los dos diastereómeros se separaron por cromatografía de flash sobre gel de sílice (gradiente de 4% a 1 0% de MeOH en diclorometano). El diastereómero principal fue el último eluyendo uno y condujo al producto levorotativo requerido. MS (API-ES, pos) m/z = 523 [M+H] C) Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[1 -(2,4-Dimetoxi-bencenosulfonilo)-5-iodo-3-(2-metoxi-piridin-3-iI)-2-oxo-2,3-dihidro- . 1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo La sulfonilación se realizó según se describe para el ejemplo 5 (etapa D). MS (API-ES, pos) m/z = 723 [M+H] D) D) EJEMPLO 232 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Ciano-1 -(2,4-Dimetoxi- bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo Una- solución del Ejemplo 232C (0.69 mmol, 500 mg), cianuro de zinc (0.69 mmol, 81 mg) y paladio(0)-tetraquis-trifenilfosfina (1 5 mg) en DMF (3 mL) se calentó a 75°C por 24 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salada. Después de secarse sobre sulfato de magnesio, los volátiles se evaporaron al vacío. El aceite restante se trituró con diclorometano y el sólido blanco se colectó por filtración. El producto crudo se purificó por cromatografía de flash sobre gel de sílice (gradiente de 4% a 10% de MeOH en diclorometano). Producción: 31 5 mg del producto deseado como un sólido blanco (73%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.32 (1 H), 8.08 (1 H), 8.00 (1 H), 7.92 (1 H), 7.86 (1 H), 7.54 (1 H), 7.05 (1 H), 6.72-6.80 (2H), 4.98 (1 H), 4.55 (1 H) , 4.32 (1 H) , 3.88 (3H), 3.73 (3H), 3.03 (1 H), 2.45 (3H), 1 .55-1. 80 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 622 [M+H] EJEMPLO 233 Dimetilamida de ácido (S)-1 -[5-Ciano-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, 1 : 1 mezcla de diastereómeros MS (API-ES, pos) m/z = 606 [M+H] EJEMPLO 234 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetox¡- bencenosulfonilo)-3-(3.-metoxi-piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(3-metoxi-piridin-4-il)-1 ,3- dihidro-indol-2-ona Una solución de 1 .7M de tert-butillitio en pentano (57.8 mL) se agregó a THF (200 ml) a -78°C. 2-Bromomesitileno (3.6 mL) se agregó gota a gota, manteniendo la temperatura abajo de -60°C, y la mezcla se agitó a -78°C por 1 H. 3-Metoxipiridina (3.6 mL) se agregó gota a gota a -78°C y después la mezcla se dejó calentar a -5°C durante 2 h. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78°C y una mezcla de 5-cloroisatina(3.26 g) en THF (100 mL) se agregó parte por parte manteniendo la temperatura abajo de -60°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 1 H. El baño frío se removió y ia mezcla de reacción se agitó por 30 min. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con 1 0% solución de cloruro de amonio acuoso y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a bajo volumen. En el mantenimiento, 0.73 g de un sólido amarillo pálido separado que se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío. Las etapas subsecuentes se realizaron en forma análoga a los Ejemplos 5 y 6.
EJEMPLO 234 [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -212; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.25 (2H), 8.00 (1H), 7.85 (1H), 7.75 (1H), 7.45 (1H), 7.00 (1H), 6.75 (2H), 4.95 (1H), 4.55 (1H), 4.35 (1H), 3. 85 (3H), 3.75 (3H), 340 (3H), 3.00 (1H), 2.55 (3H), 2.40 (3H), 2.30 (1H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 631 [M+H] EJEMPLO 235 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-2-oxo-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -23; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8.13 (1H, d), 8.06 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.09 (1H, m), 6.61 (1H, dd), 6.47 (1H, s), 4.35 (1H, s br.), 3.98 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.54 (dd, 1H), 3.46 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.67 (1H, d), 2.55 (3H, s), 2.11 (1H, m), 1.91 (1H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 601 [M+H] EJEMPLO 236 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-iI)-1-(4-metoxi-bencenosulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.95 (1H), 8.10 (2H), 7.70 (1H), 7.40 (1H), 7.20 (3H), 5.05 (1H), 4.40 (1H), 4.25 (1H), 3.85 (6H), 3.25 (1H), 3.15 (3H), 2.75 (1H), 2.35 (3H), 2.00 (1H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 632 [M + H] EJEMPLO 237 Dimetilamida de ácido (S)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)- 3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-d.ihidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-2- carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c (c = 0.1 , CHCI3): -195; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.20 (1 H), 8.05 (1 H), 7.95 (1 H), 7.85 (1 H), 7.50 (1 H), 7.1 5 (1 H) , 6. 85 (1 H), 6.75 (2H), 3.70-3. 95 (8H), 2.95 (3H), 2.65 (3H), 2.20 (3H), 1 .85 (1 H), 1 .30-1 . 70 (5H); MS (API-ES, pos) m/z = 629 [M + H] EJEMPLO 238 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona A una solución agitada de 2,6-dimetoxipiridina (50 mmol, 6.61 mL) en THF (1 00 mL) se agregó lentamente a una solución de 1 .6M de n-butillitio en hexanos (55 mmol, 34.4 mL) a -78°C. La mezcla se dejó calentar lentamente a 10°C y mantenerse a esta temperatura por 30 min . La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78°C y una mezcla de 5-cloroisatina(20 mmol, 3.63 g) en THF (150 mL) se agregó parte por parte, manteniendo la temperatura abajo de - 60°C. La reacción se dejó entrar a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió rápidamente con 10% solución de cloruro de amonio acuoso y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. La recristalización de acetato de etilo produjo 4.56 g (71 %) del intermediario deseado como un sólido cristalino blanco (71 %) . MS (API-ES, pos) m/z = 321 [M+H] Las etapas subsecuentes se realizaron según se describe para el Ejemplo 5 y Ejemplo 6.
EJEMPLO 238 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.05 (1 H), 8.00 (1 H), 7.80 (1 H), 7.45 (1 H), 7.00 (1 H) , 6.75 (2H) , 6.40 (1 H), 4.90 (1 H), 4.55 (1 H), 4.30 (1 H), 3.85 (3H), 3.80 (3H) , 3.70 (3H), 3.40 (3H), 2.90 (1 H) , 2.55 (3H), 2.45 (3H), 2.20 (1 H), 1 .60 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 661 [M+H] EJEMPLO 239 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-ben cenosulf onil o)-3-(2-etoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo El Ejemplo 239 se sintetizó en analogía al Ejemplo 5, sustituyendo 2-metoxipiridina con 2-etoxipiridina en la etapa A. [a] D2trc (c = 0.1 , CHCI3) : -228; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.20 (1 H), 8.10 (1 H), 8.00 (1 H), 7.80 (1H), 7.45 (1H), 7.00 (2H), 6.75 (2H), 4.95 (1H), 4.55 (1H), 4.30 (1H), 3.95 (2H), 3. 85 (3H), 3.70 (3H), 2.90 (1H), 2.55 (3H), 2.45 (3H), 2.25 (1H), 1.60 (1H), 0.80 (3H); MS (API-ES, pos) m/z = 645 [M+H] EJEMPLO 240 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(4-metoxi- bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.40 (1H), 8.15 (2H), 8.05 (1H), 7.70 (1H), 7.40 (1H), 7.20 (2H), 7.10 (1H), 7.00 (1H), 5.00 (1H), 4.45 (1H), 4.30 (1H), 3. 85 (3H), 3.20 (1H), 3.05 (3H), 2.65 (1H), 2.40 (3H), 2.05 (1H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 601 [M + H] EJEMPLO 241 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(2-metoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.25 (1H), 8.10 (2H), 7.75 (2H), 7.45 (1H), 7.30 (1H), 7.20 (1H), 7.05 (2H), 4.95 (1H), 4.55 (1H), 4.35 (1H), 3.75 (3H), 3.00 (1H), 2.55 (3H), 2.45 (3H), 2.25 (1H), 1.65 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 601 [M + H] EJEMPLO 242 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Ciano-1-(4-metoxi-bencenos ulf o nilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 3-¡l]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.50 (1H), 8.15 (2H), 8.10 (1H), 7.85 (2H), 7.50 (1H), 7.20 (2H), 7.10 (1H), 5.05 (1H), 4.45 (1H), 4.30 (1H), 3.85 (3H), 3.20 (1H), 3.05 (3H), 2.70 (1H), 2.35 (3H), 2.05 (1H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 592 [M + H] EJEMPLO 243 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-Dimetoxi-bencenosuIfonilo)-5- iodo-3- 3-metoxi-pirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D2trc(c = 0.1, CHCI3): -9; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8.17 (1H, d), 8.12 (2H, dd), 7.72 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.16 (1H, s), 6.58 (1H, dd), 6.51 (1H, s), 5.48 (1H, s br.), 4.71 (1H, t), 4.26 (1H, s), 3.83 (6H, d), 3.59 (3H, s), 3.32 (1H, dd), 3.10 (1H, d), 2.88 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.22 (1H, m sim.), 1.74 (1H, m sim.) EJEMPLO 244 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-Dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-íl]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.70 (1H), 8.00 (1H), 7.65 (1H), 6.95 (1H), 6.75 (2H), 6.60 (1H), 4.90 (1H), 4.60 (1H), 4.30 (1H), 3.85 (6H), 3.70 (6H), 3.40 (3H), 3.00 (1H), 2.55 (3H), 2.45 (3H), 2.25 (1H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 658 [M+H] EJEMPLO 245 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-Dimetoxi-bencenosulfonilo)-3- (2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-5-trifluorometoxi-2,3-dihidro-1H-indol-3- il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.25 (1H), 8.10 (1H), 8.00 (1H), 7.90 (1H), 7.45 (1H), 7.05 (1H), 7.00 (1H), 6.80 (1H), 6.75 (1H), 4.95 (1H), 4.55 (1H), 4.35 (1H), 3.85 (3H), ,3.70 (3H), 3.40 (3H), 2.90 (1H), 2.60 (3H), 2.40 (3H), 2.20 (1H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 681 [M+H] EJEMPLO 246 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -207; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.20 (1H), 8.10 (1H), 8.00 (1H), 7.75 (1H), 7.45 (1H), 7.10 (2H), 6.75 (2H), 5.25 (1H), 4.60 (1H), 3.85 (3H), 3.75 (3H), 3.40 (1H), 3.25 (3H), 2.85 (1H), 2.45 (6H), 2.30 (1H), 1.85 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 633 [M+H] EJEMPLO 247 Dimetilamida de ácido (S)-1-[5-Cloro-1-(2,4~dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-2,5-dihidro-1H-pirrola-2-carboxílico, mezcla de diastereómeros MS (API-ES, pos) m/z = 613 [M+H] EJEMPLO 248 éster de ácido (S)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2- metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-iI]-pirrolidina-2- carboxílico metil, mezcla de diastereómeros EJEMPLO 249 Dimetilamida de ácido (S)-1-[5-Cloro-3-(6-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)- 1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, mezcla de diastereómeros EJEMPLO 250 Trifluoroacetato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[1 -(Benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hi roxi-pirrolidina-2-carboxílico MS (ESI , pos) m/z = 626 [M+H] EJEMPLO 251 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1 -(2-metíl- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo Acetoxiborohidruro de sodio (0. 36mmol, 76.27mg) se agregó a una solución de Ejemplo 61 (0. 24mmol, 0.15g), ácido acético (0. 24mmol, 14.4mg) y formaldehído ac. (37%, 0. 26mmol, 21.42mg). La mezcla se agitó a RT por 12h y se evaporó al vacío. El residuo se resolvió en H2O y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó. El producto se purificó después en una columna de gel de sílice eluida con 5% de MeOH en CH2CI2 para lograr 100mg del producto requerido, [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -112 ; MS (API-ES, pos) m/z = 639 [M+H] EJEMPLO 252 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1-(4-metil- piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.65 (1H), 8.20 (1H), 8.00 (1H), 7.80 (1H), 7.65 (1H), 7.45 (1H), 7.30 (1H), 7.00 (1H), 6.95 (1H), 6.85 (1H), 4.95 (1H), 4.50 (1H), 4.30 (1H), 3.10 (3H), 2.40 (3H), 2.00 (1H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 585 [M+H] EJEMPLO 253 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1-(6-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.20 (1H), 8.10 (1H), 8.00 (1H), 7.80 (1H), 7.65 (1H), 7.40 (1H), 7.30 (1H), 7.00 (1H), 6.95 (1H), 6.85 (1H), 4.90 (1H), 4.50 (1H), 4.30 (1H), 3.15 (3H), 2.55 (3H), 2.40 (4H), 1.60 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 585 [M+H] EJEMPLO 254 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Fluoro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1- (tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2- carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.15 (1H), 8.10 (1H), 8.00 (1H), 7.70 (1H), 7.30 (2H), 7.20 (1H), 7.00 (1H), 6.80 (2H), 4.95 (1H), 4.50 (1H), 4.30 (1H), 2.95 (4H), 2.45 (3H), 2.00 (1H), 1.70 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 560 [M+H] EJEMPLO 255 Dimetilamida de ácido (S)-1-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenos ulf onil o)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-Azetidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.10 (1H), 8.05 (2H), 7.85 (1H), 7.50 (1H), 7.00 (2H), 6.80 (2H), 4.80 (1H), 3.90 (3H), 3.75 (3H), 3.50 (3H), 2.80 (1H), 2.65 (4H), 2.35 (4H), 1.60 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 601 [M+H] EJEMPLO 256 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-feníl)-1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -149; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): d 8.05 (1H), 7.85 (1H), 7.75 (1H), 7.40 (1H), 7.30 (1H), 7.15 (1H), 7.00 (1H), 6.90 (2H), 4.95 (1H), 4.55 (1H), 4.35 (1H), 3.85 (3H), 3.25 (3H), 2.35 (4H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 606 [M+H] EJEMPLO 270 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2- oxo-1 -(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-¡l]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -110 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.45 (1H), 8.17 (1H), 8.07 (2H), 7.70 (1H), 7.43 (1H), 7.30 (1H), 7.03-7. 15 (2H), 5.03 (1H), 4.45 (1H), 4.30 (1H), 3.25, 3.05 (3H), 2.70 (1H), 2.40 (3H), 2.05 (1H), 1.70 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 577 [M+H] EJEMPLO 271 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-1-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1- (5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.85 (1H), 8.40 (1H), 8.00 (1H), 7.75 (1H), 7.45 (1H), 7.05 (1H), 6.95 (1H), 6.75 (2H), 4.95 (1H), 4.60 (1H), 4.35 (1H), 3.85 (3H), 3.75 (3H), 3.35 (3H), 3.00 (1H), 2.55 (3H), 2.45 (3H), 1.60 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 552 [M+H] EJEMPLO 272 Fumarato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-1-[3-(2-metox¡- piridin-3-il)-5-metil-2-oxo-1-(piridina-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol- 3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -166; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 5 8.79 (1H, d), 8.42 (2H, m), 8.28 (1H, t), 8.05 (1H, d), 7.77 (1H, m), 7.68 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.04 (1H, t), 6.77 (1H, s), 4.80 (1H, s), 4.44 (1H, m), 4.33 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.15 (3H, s), 2.'58 (1H, s br.), 2.43 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.85 (1H, s br.), 1.66 (1H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 552 [M+H] EJEMPLO 273 Fumarato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-1-[3-(2-metoxi-pirídin-3-¡l)-5-metil-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-d¡hidro-1H-indol- 3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -157; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.25 (1H, s br.), 8.03 (2H, m), 7.72 (2H, m), 7.18 (1H, t), 7.09 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.81 (1H, s), 4.76 (1H, s br.), 4.57 (1H, m), 3.35 (3H, s br.), 2.72 (3H, s br.), 2.45 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.96 (2H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 557 [M+H] EJEMPLO 274 Fumarato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-1-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-1-(5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro- 1 H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -209; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8.54 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.20 (1H, s br.), 8.03 (1H, m), 7.80 (2H, m), 7.08 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.83 (1H, -J s), 4.74 (1H, s br.), 4. 58 (1H, quint.), 3. 58 (3H, s br.), 2.72 (3H, s br.), 2.44 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1. 88 (1H, ), 1.68 (4H, s); MS (API-ES, pos) m/z = 566 [M+H] EJEMPLO 275 Fumarato de Dimetilamida de ácido (2S,S,4R)-4-Hidroxi-1-[5-metoxi-3- (2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1-(pirid¡na-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCl3): -105; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.81 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.22 (1H, t), 8.05 (1H, d), 7.82 (1H, m), 6.94 (1H, d), 6.48 (1H, s), 4.96 (1H, s br.), 4.47 (1H, s br.), 4.31 (1H, s br.), 3.66 (3H, s), 3.17 (3H, m), 2.38 (3H, s), 1.63 (1H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 568 [M=H] EJEMPLO 276 Fumarato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-1-[5-metoxi-3- (2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dih¡dro-1H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -175; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.41 (1H, s br.), 8.15 (1H, d), 8.04 (2H, m), 7.60 (1H, d), 7.30 (1H, t), 7.07 (1H, t), 6.92 (1H, d), 6.47 (1H, s), 4.99 (1H, s br.), 4.47 (1H, s br.), 4.31 (1H, s br.), 3.65 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.41 (6H, s), 2.00 (1H, m br.), 1.69 (1H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 573 [M+H] EJEMPLO 277 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2- oxo-1-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi- pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.50 (1H), 8.20 (1H), 8.15 (1H), 8.10 (1H), 7.85 (2H), 7.55 (1H), 7.35 (1H), 7.10 (1H), 5.05 (1H), 4.50 (1H), 4.30 (1H), 3.30 (1H), 3.05 (3H), 2.75 (1H), 2.35 (3H), 2.05 (1H), 1.70 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 568 [M+H] EJEMPLO 278 Dimetilamida de ácido (S)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1-' (tíofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -242; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.20 (1H), 8.10 (2H), 8.05 (1H), 7.75 (1H), 7.45 (1H), 7.35 (1H), 7.10 (2H), 4.40 (1H), 3.10 (3H), 3.05 (1H), 2.00 (1H), 1.60-1.90 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 561 [M+H] EJEMPLO 279 Fumarato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-1-[5-metoxi-3- (2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico m/z = 582 [M + H] EJEMPLO 280 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-¡l)- 2-oxo-l -(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi- pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.30 (1H), 8.20 (1H), 8.10 (1H), 7.70 (1H), 7.40 (1H), 7.30 (1H), 7.05 (1H), 6.45 (1H), 5.00 (1H), 4.45 (1H), 4.30 (1H), 3.80 (3H), 3.25 (1H), 3.05 (3H), 2.70 (1H), 2.40 (3H), 2.00 (1H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 607 [M+H] EJEMPLO 281 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirroIidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.95 (1H), 8. 20 (1H), 8.10 (1H), 7.70 (1H), 7.45 (1H), 7.30 (1H), 7.25 (1H), 5.05 (1H), 4.45 (1H), 4.25 (1H), 3.90 (3H), 3.15 (3H), 2.80 (1H), 2.35 (3H), 2.05 (1H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 608 [M+H] EJEMPLO 282 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.90 (1H), 8.65 (1H), 8.20 (1H), 8.05 (1H), 7.75 (1H), 7.45 (1H), 7.25 (1H), 5.05 (1H), 4.40 (1H), 4.25 (1H), 3.90 (3H), 3.25 (3H), 2.70 (1H), 2.45 (3H), 2.35 (3H), 2.00 (1H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 617 [M+H] EJEMPLO 283 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-1-[5-iodo-3-(3-metoxi-pirazin- 2-il)-2-oxo-1-(tiofeno-2-suIfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirroIidina- 2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D2trc(c = 0.1, CHCI3): -11; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.14 (3H, m), 7.73 (1H, m), 7.66 (2H, s), 7.19 (1H, t), 7.12 (1H, s), 5.54 (1H, s br.), 4.58 (1H, t), 4.25 (1H, s), 3.40 (3H, s), 3.29 (1H, dd), 3.17 (1H, d), 2.80 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.27 (1H, m sim.), 1.70 (1H, m sim.); MS (API-ES, pos) m/z = 671 [M+H] EJEMPLO 284 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-1-[5-iodo-3-(3-metoxi-pirazin-2-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -8 ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8.55 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.12 (2H, m), 7.80 (2H, t), 7.65 (1H, d), 7.15 (1H, s), 4.56 (1H, t), 4.24 (1H, s), 3.52 (3H, s), 3.30 (1H, dd), 3.12 (1H, d), 2.77 (3H, s), 2.47 (6H, d), 2.26 (1H, m sim.), 1.71 (1H, m sim.); MS (API-ES, pos) m/z = 679 [M+H] EJEMPLO 285 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1- (3-metoxi-tiofeno-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4- hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.35 (1H-), 8.10 (2H), 7.80 (1H), 7.45 (1H), 7.20 (1H), 7.05 (1H), 7.00 (1H), 5.00 (1H), 4.50 (1H), 4.35 (1H), 3.90 (1H), 3.25 (3H), 3.15 (1H), 2.45 (3H), 1. 85 (1H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 607 [M+H] EJEMPLO 286 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-1-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonilo)-2-oxo-5-trifluorometoxi-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.35 (1H), 8.10 (1H), 7.85 (1H), 7.40 (1H), 7.20 (1H), 7.05 (1H), 6.95 (1H), 5.00 (1H), 4.50 (1H), 4.35 (1H), 3.90 (3H), 3.25 (3H), 3.15 (1H), 2.40 (3H), 1.85 (1H), 1.70 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 657 [M+H] EJEMPLO 287 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, mezcla de los dos diastereómeros MS (API-ES, pos) m/z = 653 [M+H] EJEMPLO 288 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2- oxo-1 -(quinolina-8-sulfonilo)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi- pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.85 (1H), 8.75 (1H), 8.60 (1H), 8.45 (1H), 8.30 (1H), 8.20 (1H), 8.05 (1H), 7.90 (1H), 7.70 (1H), 7.50 (1H), 7.00 (2H), 4.80 (1H), 4.55 (1H), 4.30 (1H), 3.05 (1H), 2.67 (3H), 1.55- 1.90 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 622 [M+H] EJEMPLO 289 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo [a] D20°c(c = 0.1, CHCI3): -178; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.65 (1H), 8.40 (1H), 8.25 (1H), 8. 10 (1H), 8.00 (1H), 7.80 (1H), 7.45 (1H), 7.05 (2H), 5.00 (1H), 4.45 (1H), 4.30 (1.H), 3.20 (3H), 2.65 (1H), 2.45 (3H), 2.40 (3H), 2.38, 2.00 (1H), 1.65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 586 [M+H] EJEMPLO 302 5-Cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-pirrolidin-1-il-1,3-dihidro-indol-2-ona EJEMPLO 303 5-Cloro-3-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona EJEMPLO 304 5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1 - il)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1 , 3-dihidro-indol-2-ona EJEMPLO 305 3- Amino-5-cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3- il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona EJEMPLO 306 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-1 -[3-(2-metoxi-piridin-3-¡l)-2- oxo-1 -(tiofeno-2-sulfonilo)-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-il]-pirrolidina-2- carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 307 5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1 -il)-3-(2-metoxi-pir?din-3-il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona, diastereómero levorotativo EJEMPLO 308 amida de (S)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 309 2-{[5-Cioro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-iI)-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-il]-metil-amino}-N, N-dimetil-acetamida EJEMPLO 31 0 2-[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)- 2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-ilamino]-N ,N-dimetil-acetam ¡da EJEMPLO 31 1 Metanosulfonato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-3-(3- metil-piridin-2-il)-2-oxo-1 -(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3- il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 312 Metanosulfonato de Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(5-metil-piridina-2-sulfonilo)-3-(3-metil-piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 31 3 5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-( (S)-2-trifluorometil-pirrolidin-1 -il)-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona, diastereómero levorotativo EJEMPLO 314 5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-((S)-2-pirrolidin-1 -iimetil-pirrolidin-1 -il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona, diastereómero levorotativo EJEMPLO 315 tert-butilo éster de ácido (S)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi- bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 316 5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-[ (S)-2-(4-metil-piperazina-1 -carbonil)-pirrolidin-1 -il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona, diastereómero levorotativo EJEMPLO 317 tert-butilo éster de ácido (S)-4-[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 3-il]-3-dimeti I carbamoil-piperazina-1 -carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 31 8 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-3-(2-etoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1 -(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidrox¡-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 320 Trifluoroacetato de dimetilamida de ácido (S)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-piperazina-2-carboxílico EJEMPLO 321 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1 - (5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi- pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 322 5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3- [(S)-2-(pirrolidina-1 -carbonil)-pirrolidin-1 -il]-1 , 3-dihidro-indol-2-ona, diastereómero levorotativo EJEMPLO 324 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 325 metilamida de ácido (S)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico EJEMPLO 326 Dimetilamida de ácido 1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-il]-pirrolidina-3-carboxílico, mezcla de diastereómeros EJEMPLO 327 5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-dimetilamino-1 -metil- etilamino)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona, diastereómero levorotativo EJEMPLO 328 Dimetilamida de ácido (S)-1 -[5-Ciano-1 -(4-metoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 329 Dimetilamida de ácido (S)-1 -[5-Ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1 -(tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 330 (S)-2-[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-¡l)-2-oxo-2,3-d¡h id ro-1 H-indol-3-Mam¡no]-N, N-dimetil-but¡ lamida, diastereómero levorotativo EJEMPLO 331 Dimetilamida de ácido (S)-1 -[5-Cloro-1 -(4-metoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indoI-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 332 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(4-metoxi- bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol- 3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 334 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)- 1 -(4-metoxi-bencenosulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 335 Dimetilamida de ácido 1 -[5-Ciano-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1 -(tiofeno-2-sulfonilo)-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, mezcla de diastereómeros EJEMPLO 336 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-1 -(tiofeno-2-sulfonil)-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrol¡dina-2-carboxílico, mezcla de diastereómeros EJEMPLO 337 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-1 -(5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 339 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-!-[5-Ciano-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l- (tiofeno-2-sulfonilo)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2- carboxílico, mezcla de diastereómeros EJEMPLO 340 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 ~[5-Ciano-3-(2-metoxi-fenil)-1 -(5- metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi- pirrolidina-2-carboxílico, mezcla de diastereómeros EJEMPLO 341 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1-[3-(2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-1 -(5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidrox¡-pirrolidina-2-carboxílico, mezcla de diastereómeros EJEMPLO 342 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Ciano-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1 -(tíofeno-3-sulfonilo)-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrol¡dina-2-carboxílico, mezcla de diastereómeros EJEMPLO 343 (S)-2-{[5-Ciano-1 -(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-p¡rid¡n-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-metil-amino}-N , N-dimetil-propionamida, mezcla de diastereómeros EJEMPLO 344 (S)-2-{[5-Ciano-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-metil-amino}-N , N-dimetil- propionamida, mezcla de diastereómeros EJEMPLO 345 (S)-2-[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilamino]-3,N,N-trimetil-butilamida, diastereómero levorotativo EJEMPLO 346 Dimetilamida de ácido (S)-1 -[5-Ciano-1 -(4-metoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-3-il]-piperidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 347 Dimetilamida de ácido (S)-1 -[5-Ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1 -(5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-piperidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 348 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-l-[l-(4-metoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-5-trifluorometox¡-2,3-díhidro-1 H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 349 Dimetilamida de ácido (S)-1 -[5-Ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-íl)-1 -(5- metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-pirroIidina-2- carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 350 Dimetilamida de ácido (S)-1 -[5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1 -(5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 351 2-[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2, 3-dih id ro-1 H-indol-3-ilamino]-2, N, N-trimetil-propion amida EJEMPLO 352 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Ciano-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 353 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Ciano-1 -(4-metoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 354 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1 - (5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indoI-3-¡I]-4-fluoro- pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 355 (2S,4R)-1 -[5-Cloro-3-(2-etoxi-piridin-3-il)-1 -(4-metoxi-bencenosu lfonilo)-2-oxo-2, 3-dih idro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-Dimetilamida de ácido carboxílico, mezcla de diastereómeros EJEMPLO 356 (S)-2-{[5-Cloro-1 -(4-metoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2, 3-dih id ro-1 H-ind ol-3-il]-metil-a mi no}-N, N-dimetil-propionamida, diastereómero levorotativo EJEMPLO 357 (S)-2-{[5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1 -(5-metil-piridina-2-sulfoniIo)-2-oxo-2, 3-dih id ro-1 H-indoi-3-i l]-metil-am i no}-N , N-d i metil-propionamida, diastereómero levorotativo EJEMPLO 358 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1 -(5-metil-piridina-2-sulfonilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 359 3-[(S)-2-(Azetidina-1 -carbonil)-pirrolidin-1 -il]-5-cloro-1 -(2,4-dimetoxi- bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona, diastereómero levorotativo EJEMPLO 360 etil-metil-amida de ácido (S)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi- bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-¡l]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 361 Dimetilamida de ácido (2S,4S)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetox¡-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 362 Dimetilamida de ácido (2S,4S)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetox¡-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-índol-3-il]-4-metoxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 363 Dimetilamida de ácido (2S,4S)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetox¡-ben ceños ulf onil o)-3-(2-metoxi-piridin-3-i!)-2-oxo-2,3-d i hidro-1 H-indol-3-il]-4-fenoxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 364 Dimetilamida de ácido (2S,4S)-1 -[5-CIoro-1 -(2,4-dimetoxi- bencenosulfonilo)~3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 365 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dímetoxi- bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)~2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 3-il]-4-metoxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 366 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-fenoxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 367 Dimetilamida de ácido (S)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 368 Dimetilamida de ácido (2S,4R)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-¡l]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 369 Dimetilamida de ácido (2S,4S)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilo)-3-(2-metoxi-piridin-3-ii)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol- 3-il]-4-fluoro-piperidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo EJEMPLO 370 Dimetilamida de ácido (S)-1 -[5-Cloro-1 -(2,4-dimetox¡-bencenosulf onil o)-3-(2-metoxi-pirid i n-3-il)-2-oxo-2, 3-dih idro-1 H-indol-3-il]-4,4-difluoro-piperidina-2-carboxílico, diastereómero levorotativo En la siguiente Tabla 2 los datos masa-espectroscópicos característicos se muestran para ejemplos seleccionados. Tabla 2. Datos espectroscópicos de masa característicos para ejemplos seleccionados (ESI , modo positivo).

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la fórmula (I) en la cual A es un anillo heteromonocíclico aromático, o un heterobicíclico aromático o parcialmente aromático. en donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N , O y S, y hasta 2 grupos oxo, en donde no más de uno de ios heteroátomos es un átomo de oxígeno, y A puede sustituirse por los radicales R1 1 , R12 y/o R13, en donde R1 1 , R12 y R13 en cada caso se seleccionan independientemente de otro del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN , CF3, OCF3, NO2, OH , O-C1-C4-alquilo,
  2. O-fenilo O-d-C4-alquilen-fenilo, fenilo, C?-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo,
  3. C2-C6-alquinilo, NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(d-C4-alquilo)2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-d-C4-alquilo, O-fenilo, O-d-C4-alquilen-fenilo, fenilo, di-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, NH2, NH(d-C4- alquilo) y N(d-C4-alquilo)2, o R3 y R4 se conectan para dar -CH=CH-CH=CH-,-(CH2)4-o- (CH2)3-, R5 es un radical (W)-(X)-(Y)-Z, donde W se selecciona del grupo que consiste de d-C - alquileno, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinileno, O, O-(d-C4-alquileno), S, S-(C1-C4-alquileno), NR54, NR54-(d-C4-alquileno) y un enlace, X se selecciona del grupo que consiste de CO, CO-O, SO2, NR54, NR54-CO, NR54-SO2, CO-NR58 y un enlace, Y es d-Ce-alquileno, C2-C6-alquenileno, C2-C6-alquinileno, o un enlace, Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, E, O-R52, NR51 R52, S-R5, donde E es un anillo mono-, bi- o tricíclico, no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, dicho anillo puede comprender hasta dos grupos oxo, y puede sustituirse por los radicales R55, R56, R57, y/o hasta tres radicales R 53
  4. R en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C?-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo fenilo y C1 -C -aIquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R53, R52 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C?-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2- C6-alquinilo E y C1-C4-alquilen-E, R53 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-C?-C4-alquilo, d-C6-alquilo, C2-C6-aIquenilo, C2- Ce-alquinilo, NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, R54 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-Ce-alquinilo fenilo y C1-C4-alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R59, R55 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenílo, C2-C6-alquinilo fenilo, C1-C4-alquilen-fenilo, donde el anillo puede sustituirse por hasta dos radicales R60, y OH, O-C1-C4-alquilo, O-fenilo, O-d-C4-alquilen-fenilo, NH2, NH(d-C4-alquilo) y N(d-C4-alquilo)2, R56 en cada caso es independientemente un grupo Q1-Q2-Q3, donde Q1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, C1- C4-alquileno, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinileno, C1-C4-alquilen-N(C?-C4-alquilo), N(C?-C4-alquilo), C1-C4-alquilen-NH , NH , N(C1-C4-alquilo)-C1-C4-alquileno, NH-C1-C4-alquileno, O, d-C4-alquilen-O, O-d-C -alquileno, CO-NH, CO-N(d-C4-alquilo), NH-CO, N(d-C4-alquilo)-CO, CO, SO2, SO, S, O, SO2-NH, SO2-N(d-C4-alquilo), NH-SO2, N(d-C4- alquilo)-SO2, O-CO-NH, O-CO-N(d-C4-alqui!o), NH-CO-O, N(d-C4- alquilo)-CO-O, N(C1-C4-alquilo)-CO-N(C1-C4-alquilo) , NH-CO-N(C?-C4- alquilo), N(d-C4-alquilo)-CO-NH, y NH-CO-NH , Q2 se selecciona del grupo que consiste de C1-C4- alquileno, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinileno, y un enlace, Q3 es un hidrógeno o un anillo mono-, bi- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, que pueden comprender hasta dos grupos oxo y puede sustituirse por los radicales R63, R64 y/o R65, R57 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-al.quilo, fenilo, d-d-alquilen-fenilo, COOH , CO-O-d-C4-alquilo, CONH2, CO-NH-d-C4-alquilo, CO- N(d-a-C4-alquil)2, CO-C1-C4-alquilo, CH2-NH2, CH2-NH-d-C -alquilo y CH2-N(d-C4-alquilo)2, R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-d-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, fenilo y d-C -alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R62, R59, R60 y R62 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-d-d-alquilo, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, NH2, NH(d-C4-alquilo) y N(d-C4-alquilo)2, R63, R64 y R65 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, N02, OH, O-d-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquilen-fenilo, fenilo, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH , O-d-C4-alqu¡lo, O-fenilo, O-C?-C4-alquilen-fenilo, fenilo, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, y sus formas tautoméricas, formas enantioméricas y diastereoméricas, y profármacos de los mismos. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde A se selecciona del grupo que consiste de sistemas heteromonocíclicos aromáticos y heterobicíclicos aromáticos comprendiendo 1 o 2 heteroátomos, en donde uno de los 2 heteroátomos es nitrógeno. 3. El compuesto de la reivindicación 1 , e.n donde A se selecciona del grupo que consiste de benzotiazol, pirimidina, piridina, piridazina, pirazina, isoquinolina, quinolina, tiazol, bencimidazol, imidazol, benzoxazol, benzotiofeno, tiofeno, benzofurano y furano. 4. Un compuesto de la fórmula (II) en la cual B se selecciona del grupo que consiste de tiofeno, furano, pirróla, piridina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, dihidrobenzofurano, indol, dihidroisoindol, un anillo heteromonocíclico aromático y un heterobicíclico aromático o parcialmente aromático, donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden 2 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y hasta 2 grupos oxo, y B puede sustituirse por los radicales R21 , R22 y/o R23, R21 , R22 y R23 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-d-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquilen-fenilo, fenilo, d-C6-alquiIo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo N H2, NH(C1-C4-alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 4-piperazin-1 -ilo, 4-(d-C4-alquilo)-piperazin-1 -ilo, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3,
  5. OCF3, NO2, OH, O-d-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquilen-fenilo, fenilo, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(C?-C4-alquilo)2, o R3 y R4 se conectan para dar -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4- o -(CH2)3-, R5 es un radical (W)-(X)-(Y)-Z, donde W se selecciona del grupo que consiste de C1-C4- alquileno, C2-C4-alquenileno, C2-C4-alquinileno, O, O-(C?-C4- alquileno), S, S-(d-C4-alquileno), NR54, NR54-(C1-C4-aIquileno) y un , enlace, X se selecciona del grupo que consiste de CO, CO-O, SO2, NR54, NR54-CO, NR54-SO2, CO-NR58 y un enlace, Y es d-C6-alquileno, C2-C6-alquenileno, C2-C6- alquinileno, o un enlace, Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, E,
  6. O-R52, NR51 R52, S-R52, donde E es un anillo mono-, bi- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, dicho anillo puede comprender hasta dos grupos oxo, y puede sustituirse por radicales R55, R56, R57 y/o hasta tres radicales R53 y, R51 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, C2-CB-alquenilo, C2- Ce-alquinilo fenilo y C1-C4-alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R53, R52 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2- C6-alquinilo E y C?-C -alquilen-E, R53 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3) OCF3, NO2, OH, O-d-d-alquilo, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2- Ce-alquinilo NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(d-C4-alquilo)2, R54 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo fenilo y C1-C -alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R59, R55 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquin¡lo fenilo, d-C4-alquilen-fenilo, donde el apillo puede sustituirse por hasta dos radicales R60, y OH, O-d-C4-alquilo, O-fenilo, O-d-C4-alquilen-fenilo, NHz, NH(C1-C4-alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, R56 es un grupo Q1-Q2-Q3 donde Q1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, d-C4-alquileno, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinileno, d-C4-alquilen-N(d-C4-alquilo) , N(d-C4-alquilo), C?-C4-alquilen-NH , NH , N(C1-C4-alquilo)-C1-C4-alquileno, NH-C1-C4-alquileno, O, C1-C4-alquilen-O, O- C?-C -alquileno, CO-NH , CO-N(C1-C4-alquilo), NH-CO, N(C1-C4-alquilo)-CO, CO, SO2, SO, S, O, SO2-NH, SO2-N(d-C4-alquilo), NH-SO2, N(d-C4-alquilo)-SO2, O-CO-NH , O-CO-N(d-C4-alquilo), NH-CO-O, N(d-C4-alquilo)-CO-0, N(C1-C4-alquilo)-CO-N(C1-C4-alquilo), NH-CO-N(d-C4-alquilo), N(C1-C4-alquilo)-CO-NH , y NH-CO-NH , Q2 se selecciona del grupo que consiste de C?-C -alquileno, C1-C4-alquenileno, d-C4-alquinileno, y un enlace, Q3 es un hidrógeno o un anillo mono-, bi- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, que pueden comprender hasta dos grupos oxo y puede sustituirse por los radicales R63, R64 y/o R65, R57 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, fenilo, d-C4-alquilen- fenilo, COOH, CO-O-d-C4-alquilo, CONH2, CO-NH-C1-C4-alquilo, CO- N(d-C4-alqu¡lo)2, CO-C1-C4-alquilo, CH2-NH2, CH2-NH-d-C4-alquilo y CH2-N(d-C4-alquilo)2, R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-Ce-alquinilo fenilo y d-C -alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R62, R59, R60 y R62 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O^d-C4-alqu?'lo, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(d-C -alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, R63, R64 y R65 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH , O-C1-C4-alquilo, O-fenilo, 0-d-C4-alquilen-fenilo, fenilo, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(C1-C -alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-d-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquilen-fen,ilo, fenilo, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(C?-C4- alquilo) y N(C1-C4-alquilo)2, y sus formas tautoméricas, formas enantioméricas y diasteroméricas, y profármacos de los mismos. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde B se selecciona del grupo que consiste de tiofeno, furano, pirróla, pirazola, isoxazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, indol, imidazol, tiazol, imidazotiazol, benzooxazina y quinoxalina. 6. Un compuesto de la fórmula (I I I), en la cual D es un anillo heteromonocíclico aromático, o un heterobícíclico aromático o parcialmente aromático, en donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y hasta 2 grupos oxo, y D puede sustituirse por radicales R21 , R22 y/o R23, G es un anillo heteromonocíclico aromático, heterobicíclico aromático o parcialmente aromático, en donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y hasta 2 grupos oxo y G puede sustituirse por radicales R71 , R72 y/o R73, R21 , R22, R23, R71 , R72 y R73 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-C1-C4-alquilo, O-fenilo, O- C1-C4-alquilen-fenilo, fenilo, C?-C6-alquilo, C2-C6- alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(C1-C4-aIquilo)2, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 4-piperazin-1 -ilo, 4-(C?-C4-alquilo)-piperazin-1 -ilo, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3,
  7. OCF3, NO2, OH , O-d-d-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquilen-fenilo, fenilo, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(d-C4-alquilo) y N(C1-C -alquilo)2, o R3 y R4 se conectan para dar -CH=CH-CH=CH-,-(CH2)4- o -(CH2)3-, R5 es un radical (W)-(X)-(Y)-Z, donde W se selecciona del grupo que consiste de d-C4-alquileno, C2-C4-alquenileno, C2-C4-alquinileno, O, O-(C1-C4-alquileno), S, S-(C1-C4-alquileno), NR54, NR54-(d-C4-alquileno) y un enlace, X se selecciona del grupo que consiste de CO, CO-O, SO2, NR NR54-CO, NR5 -SO2, CO-NR58 y un enlace, Y es d-C6-alquileno, C2-C6-alquenileno, C2-C6-alquinileno, o un enlace, Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, E, O-R52, NR51 R52, S-R52, donde E es un anillo mono-, bi- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, que pueden comprender hasta dos grupos oxo, y E puede sustituirse por radicales R55, R56, R57 y/o hasta tres radicales R53, R51 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C?-C6-alquilo, C2-C6-alqueniIo, C2-Cß-alquinilo fenilo y C1-C4-alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R53, R52 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6'-alquinilo E y C1-C4-alquilen-E, R53 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-d-C -alquilo, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-Ce-alquinilo NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(C-,-C4-alquilo)2, R54 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C?-C6-alquilo, C2-Ce-alquenilo, C2-C6-alquinilo fenilo y C1-C -alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R59, R55 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2- Ce-alquinilo fenilo, d-C -alquilen-fenilo, donde el anillo puede sustituirse por hasta dos radicales R60, y OH, O-C1-C4-alquilo, O- fenilo, O-d-C4-alquilen-fenilo, NHz, NH(d-C4-alquilo) y N(d-C4- alquilo)2, R56 es un grupo Q1-Q2-Q3, donde Q1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, d- C -alquileno, C2-C -alquenilo, C2-C4-alquinileno, C1-C4-alquilen-N(C-?- C4-alquilo), N(C1-C4-alquilo), C1-C4-alquilen-NH, NH, N(C1-C4-alquilo)-C -C4-alquileno, NH-C1-C4-alquileno, O, C1-C4-alquilen-O, O-C?-C -alquileno, CO-NH , CO-N(C1-C4-alquilo), NH-CO, N(d-C4-alquilo)-CO, CO, SO2, SO, S, O, SO2-NH , SO2-N(C1-C4-alquilo), NH-SO2, N(d-C4-alquilo)-SO2, O-CO-NH, 0-CO-N(d-C4-alquilo), NH-CO-O, N(d-C4-alquilo)-CO-O, N(C1-C4-alquilo)-CO-N(C1-C4-alquilo), NH-CO-N(d-C4-alquilo) , N(C1-C4-alq'uilo)-CO-NH , y NH-CO-NH, Q2 se selecciona del grupo que consiste de C?-C -alquileno, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinileno, y un enlace, Q3 es un hidrógeno o un anillo mono-, bi- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente no saturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, que pueden comprender hasta dos grupos oxo y puede sustituirse por los radicales R63, R64 y/o R65, R57 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de d-C6-aIquilo, fenilo, d-C4-alquilen-fenilo, COOH , CO-O- d-d-alquilo, CONH2, CO-NH-C1-C4-aiquilo, CO-N(d-C4-alquilo)2, CO-C1-C4-alquilo, CH2-NH2, CH2-NH-d-C4-alquilo y CH2- N(C?-C4-alquilo)2, R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2- Ce-alquinilo fenilo y C1-C4-alquilen-fenilo, donde el anillo fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R62, R59, R60 y R62 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-C1-C4-alquilo, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2, NH(C1-C4-alquilo) y N(d-C4-alquilo)2, R63, R64 y R65 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, fluór, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O- C -C4-alquilo,
  8. O-fenilo, O-C1-C -alquilen-fenilo, fenilo, d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo NH2 l NH(C-?-C4-alquilo) y N(d-C4-alquilo)2, y sus formas tautoméricas, formas enantiómericas y diastereoméricas, y profármacos de los mismos. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde D se selecciona del grupo que consiste de sistemas heteromonocíclicos aromáticos y heterobicíclicos aromáticos comprendiendo 1 o 2 heteroátomos, donde uno de los 2 heteroátomos es nitrógeno. 8. Ei compuesto de la reivindicación 6 , en donde D se selecciona del grupo que consiste de benzotiazol, pirimidina, piridina, piridazina, pirazina, isoquinolina, quinolina, tiazol, benzimidazol, imidazol, benzoxazol, benzotiofeno, tiofeno, benzofurano y furano.
  9. 9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde G se selecciona del grupo que consiste de tiofeno, furano, pirróla, pirazola, ¡soxazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, indol, ¡midazol, tiazol, imidazotiazol, benzooxazina y quinoxalina. 1 0. Un medicamento comprendiendo un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 1 1 . El uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el control y/o profilaxis de varias enfermedades dependientes de oxitocina y dependientes de vasopresina. 12. Un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un mamífero que requiere un tratamiento al administrar un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de enfermedades. 1 3. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de depresiones y/o desórdenes bipolares tales como, por ejemplo, desórdenes distímícos, depresión subsindromal, desórdenes afectados por estación, desórdenes disfóricos pre-menstruales y/o desórdenes psicóticos. 14. El uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de ansiedad y/o desórdenes relacionados a la tensión tales como, por ejemplo, desórdenes de ansiedad general, desórdenes de pánico, desórdenes obsesivos-compulsivos, desórdenes post-traumáticos, desórdenes de tensión aguda y/o fobia social. 15. El uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de desórdenes de memoria y/o enfermedad de Alzheimer. 1 6. El uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de psicosis y/o desórdenes psicóticos. 17. El uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de síndrome de Cushing.
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2827604B1 (fr) * 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
CA2593044A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
JP5125501B2 (ja) * 2005-01-28 2013-01-23 大正製薬株式会社 １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−２−オン化合物
DE102005014904A1 (de) * 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102005014936A1 (de) * 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2006100082A2 (de) * 2005-03-24 2006-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102005015957A1 (de) * 2005-03-31 2006-10-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
RU2008109031A (ru) * 2005-08-11 2009-09-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости
WO2007052517A1 (ja) * 2005-10-31 2007-05-10 Sumitomo Chemical Company, Limited ヒドロキシ－２－ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法
HUE032640T2 (en) * 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
US8044079B2 (en) 2005-12-02 2011-10-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
DK3091011T3 (en) 2006-04-07 2018-02-26 Vertex Pharma MODULATORS OF ATP BINDING CASSETTE TRANSPORT
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
JP5437070B2 (ja) 2006-08-26 2014-03-12 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換ベンゾイミダゾロン誘導体、それを含む薬剤およびそれの使用
DE102006040915A1 (de) 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
ES2422275T3 (es) * 2006-12-30 2013-09-10 Abbott Gmbh & Co Kg Derivado del oxindol sustituido y su uso como un modulador del receptor de la vasopresina
WO2008080971A1 (en) * 2006-12-30 2008-07-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor ligand
RS52700B (en) * 2006-12-30 2013-08-30 Abbott Gmbh & Co. Kg SUBSTITUTED OXINDOL DERIVATIVE AND ITS USE AS A VASOPRESIN RECEPTOR LIGAND
UY30846A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
WO2008107399A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole compounds
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
CA2707494C (en) * 2007-12-07 2018-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
NZ586651A (en) * 2007-12-07 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
KR20100101130A (ko) 2007-12-07 2010-09-16 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
WO2009071687A1 (de) * 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Amidomethyl-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
CA2707671C (en) 2007-12-07 2016-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg 5,6-disubstituted oxindole-derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
WO2009071691A2 (de) * 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Oxindol-derivate und ihre verwendung als medikament
WO2009083559A1 (de) 2007-12-27 2009-07-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
FR2927625B1 (fr) * 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
NZ602030A (en) 2008-02-28 2014-02-28 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
FR2941947B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2941946B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010138600A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
US20110059983A1 (en) * 2009-06-10 2011-03-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of substituted oxindole derivatives for the treatment and prophylaxis of pain
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RU2579370C2 (ru) 2010-04-07 2016-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Твердые формы 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3] диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты
LT3150198T (lt) 2010-04-07 2021-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoinės rūgšties farmacinė kompozicija ir jos įvedimas
SG184987A1 (en) 2010-04-22 2012-11-29 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
WO2012043791A1 (ja) 2010-10-01 2012-04-05 大正製薬株式会社 １，２，４-トリアゾロン誘導体
CN103380127B (zh) 2010-12-21 2016-08-10 拜耳知识产权有限责任公司 制备n-磺酰基取代的羟吲哚的方法
CN103380125B (zh) 2010-12-21 2015-11-25 拜耳知识产权有限责任公司 制备三嗪基取代的羟吲哚的方法
MY168930A (en) 2011-10-27 2019-01-09 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Azole derivative
WO2013070961A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
SG11201406182PA (en) 2012-03-30 2014-10-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Fused azole derivative
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
AR095327A1 (es) 2013-03-14 2015-10-07 Abbvie Deutschland Derivados oxindol con un sustituyente oxetano y uso de los mismos para tratar enfermedades relacionadas con la vasopresina
MX2015012393A (es) * 2013-03-14 2016-04-28 Abbvie Deutschland Derivados oxindol con un sustituyente oxetano y uso de los mismos para tratar enfermedades relacionadas con la vasopresina.
PT3068392T (pt) 2013-11-12 2021-05-14 Vertex Pharma Processo de preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas por condutância transmembrana da fibrose quística (cftr)
US9840495B2 (en) 2013-12-20 2017-12-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
WO2015091934A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying an amine-substituted piperidyl-azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
MA39337B1 (fr) * 2014-02-14 2019-11-29 Takeda Pharmaceuticals Co Modulateurs de pyrazines de gpr6
PL3925607T3 (pl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
WO2015173392A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole compounds carrying a co-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases
HUE055423T2 (hu) 2014-11-18 2021-11-29 Vertex Pharma Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére
JP6824189B2 (ja) 2014-12-19 2021-02-03 ダウ シリコーンズ コーポレーション 配位子成分、関連する反応生成物、活性化反応生成物、ヒドロシリル化触媒、及び配位子成分を含むヒドロシリル化硬化性組成物、及びそれを調製するための関連する方法
CR20210060A (es) 2018-07-03 2021-04-08 Univ Illinois Activadores de la respuesta a proteínas desplegadas

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2686878B1 (fr) 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2804114B1 (fr) 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2804115B1 (fr) 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805536B1 (fr) 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US6448288B1 (en) 2000-05-17 2002-09-10 University Of Massachusetts Cannabinoid drugs
FR2810320B1 (fr) 2000-06-19 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2827604B1 (fr) * 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
DE102004033834A1 (de) 2004-07-13 2006-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
JP5125501B2 (ja) 2005-01-28 2013-01-23 大正製薬株式会社 １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−２−オン化合物
DE102005014904A1 (de) 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2006100082A2 (de) 2005-03-24 2006-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung

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CA2537598A1 (en) 2005-04-07
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