ES2547642T3

ES2547642T3 - Derivados de 1,3-dihidroindol-2-ona sustituidos por heteroarilo y medicamentos que los contienen

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Publication number: ES2547642T3
Application number: ES04765719.2T
Authority: ES
Inventors: Wilfried Lubisch; Wilfried Hornberger; Thorsten K. Oost; Daryl Richard Sauer; Liliane Unger; Wolfgang Wernet; Hervé Geneste
Original assignee: AbbVie Deutschland GmbH and Co KG
Current assignee: AbbVie Deutschland GmbH and Co KG
Priority date: 2003-09-30
Filing date: 2004-09-30
Publication date: 2015-10-07
Anticipated expiration: 2024-09-30
Also published as: US20070185126A1; EP1667993A1; CY1116730T1; EP2546250A1; EP1667993B1; HUE025419T2; US8350055B2; JP4684229B2; TW200526640A; SI1667993T1; EP2546252A1; JP2011088894A; US20110071156A1; US20050070718A1; CA2537598A1; US20070021607A1; HRP20151025T1; WO2005030755A1; MXPA06003558A; US7902379B2

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** en la cual A es un anillo heteromonocíclico aromático, o un heterobicíclico aromático o parcialmente aromático. donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y hasta 2 grupos oxo, donde no más de uno de los heteroátomos es un átomo de oxígeno, y A puede sustituirse por los radicales R11, R12 y/o R13, donde R11, R12 y R13 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-alquilo C1-C4, O-fenilo, O-alquilen C1-C4-fenilo, fenilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, NH2, NH(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1-C4)2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-alquilo C1-C4, O-fenilo, O-alquilen C1-C4-fenilo, fenilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, NH2, NH(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1-C4)2, o R3 y R4 se conectan para dar -CH>=CH-CH>=CH-,-(CH2)4- o -(CH2)3-, R5 es un radical (W)-(X)-(Y)-Z, donde W se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4, alquinileno C2-C4, O, O- (alquileno C1-C4), S, S-(alquileno C1-C4), NR54, NR54-(alquileno C1-C4) y un enlace, X se selecciona del grupo que consiste en CO, CO-O, SO2, NR54, NR54-CO, NR54-SO2, CO-NR58 y un enlace, Y es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, o un enlace, Z se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, E, O-R52, NR51R52, S-R52, donde E es un anillo mono-, bi- o tricíclico, insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, dicho anillo puede comprender hasta dos grupos oxo, y puede sustituirse por los radicales R55, R56, R57, y/o hasta tres radicales R53, R51 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 fenilo y alquilen C1-C4-fenilo, donde el anillo de fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R53, R52 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 E y alquilen C1-C4-E, R53 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-alquilo C1-C4, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, NH2, NH(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1-C4)2, R54 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo y alquilen C1-C4-fenilo, donde el anillo de fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R59, R55 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo, alquilen C1-C4-fenilo, donde el anillo puede sustituirse por hasta dos radicales R60, y OH, O-alquilo C1-C4, O-fenilo, O-alquilen C1-C4-fenilo, NH2, NH(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1- C4)2, R56 es un grupo Q1-Q2-Q3, donde Q1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4, alquinileno C2-C4, alquilen C1-C4-N(alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4), alquilen C1-C4-NH, NH, N(alquilo C1-C4)-alquileno C1-C4, NH-alquileno C1-C4, O, alquilen C1-C4-O, O-alquileno C1-C4, CO-NH, CO-N(alquilo C1-C4), NH-CO, N(alquilo C1-C4)-CO, CO, SO2, SO, S, O, SO2-NH, SO2-N(alquilo C1-C4), NH-SO2, N(alquilo C1-C4)-SO2, O-CO-NH, O55 CO-N(alquilo C1-C4), NH-CO-O, N(alquilo C1-C4)-CO-O, N(alquilo C1-C4)-CO-N(alquilo C1-C4), NH-CO N(alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4)-CO-NH, y NH-CO-NH, Q2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4, alquinileno C2-C4, y un enlace, Q3 es un hidrógeno o un anillo mono-, bi- o tricíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, que puede comprender hasta dos grupos oxo y puede sustituirse por los radicales R63, R64 y/o R65, R57 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, alquilen C1-C4-fenilo, COOH, CO-O-alquilo C1-C4, CONH2, CO-NH-alquilo C1-C4, CO-N(-alquilo C1- C4)2, CO-alquilo C1-C4, CH2-NH2, CH2-NH-alquilo C1-C4 y CH2-N(alquilo C1-C4)2, R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo y alquilen C1-C4-fenilo, donde el anillo de fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R62, R59, R60 y R62 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-alquilo C1-C4, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, NH2, NH(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1-C4)2, R63, R64 y R65 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-alquilo C1-C4, O-fenilo, O-alquilen C1-C4-fenilo, fenilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, NH2, NH(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1-C4)2, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-alquilo C1-C4, O-fenilo, O-alquilen C1-C4-fenilo, fenilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 NH2, NH(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1-C4)2, y sus formas tautoméricas, formas enantioméricas y diastereoméricas y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.

Description

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La presente invención adicionalmente se refiere a un compuesto de la fórmula (III),

5 en la cual

D es un anillo heteromonocíclico aromático, o un heterobicíclico aromático o parcialmente aromático,

donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden hasta 4 heteroátomos seleccionados del 10 grupo que consiste en N, O y S, y hasta 2 grupos oxo,

y D puede sustituirse por radicales R21, R22 y/o R23,

G es un anillo heteromonocíclico aromático, heterobicíclico aromático o parcialmente aromático,

15 donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y hasta 2 grupos oxo y

G puede sustituirse por radicales R71, R72 y/o R73,

20 R21, R22, R23, R71, R72 y R73 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-alquilo C1-C4, O-fenilo, O-alquilen C1-C4fenilo, fenilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, NH2, NH(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1-C4)2, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-(alquilo C1-C4)-piperazin-1-ilo,

25 R3 y R4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-alquilo C1-C4, O-fenilo, O-alquilen C1-C4-fenilo, fenilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, NH2, NH(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1-C4)2, o

30 R3 y R4 se conectan para dar -CH=CH-CH=CH-,-(CH2)4-o -(CH2)3-,

R5 es un radical (W)-(X)-(Y)-Z, donde

W se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4, alquinileno C2-C4, O, O

35 (alquileno C1-C4), S, S-(alquileno C1-C4), NR54, NR54-(alquileno C1-C4) y un enlace, X se selecciona del grupo que consiste en CO, CO-O, SO2, NR54, NR54-CO, NR54-SO2, CO-NR58 y un enlace, Y es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, o un enlace, Z se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, E, O-R52, NR51R52, S-R52, donde

40 E es un anillo mono-, bi-o tricíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, que pueden comprender hasta dos grupos oxo, y E puede sustituirse por radicales R55, R58, R57 y/o hasta tres radicales R53,

R51

45 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo y alquilen C1-C4-fenilo, donde el anillo de fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R53,

R52

en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, 50 alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, E y alquilen C1-C4-E,

R53

en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-alquilo C1-C4, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, NH2, NH(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1-C4)2,

55

R54

en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo y alquilen C1-C4-fenilo, donde el anillo de fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R59,

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R55

en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo, alquilen C1-C4-fenilo, donde el anillo puede sustituirse por hasta dos radicales R60, y OH, O-alquilo C1-C4, O-fenilo, O-alquilen C1-C4-fenilo, NH2, NH(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1C4)2,

5 R56 es un grupo Q1-Q2-Q3, donde

Q1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4, alquinileno C2-C4, alquilen C1-C4-N(alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4), alquilen C1-C4-NH, NH, N(alquilo C1-C4)-alquileno C1-C4, NH-alquileno C1-C4, O, alquilen C1-C4-O, O-alquileno C1-C4, CO-NH, CO-N(alquilo C1-C4), NH-CO, N(alquilo C1-C4)-CO, CO, SO2, SO, S, O, SO2-NH, SO2-N(alquilo C1-C4), NH-SO2, N(alquilo C1-C4)-SO2, O-CO-NH, OCO-N(alquilo C1-C4), NH-CO-O, N(alquilo C1-C4)-CO-O, N(alquilo C1-C4)-CO-N(alquilo C1-C4), NH-CON(alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4)-CO-NH, y NH-CO-NH,

15 Q2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4, alquinileno C2-C4, y un enlace,

Q3 es un hidrógeno o un anillo mono-, bi-o tricíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, que pueden comprender hasta dos grupos oxo y puede sustituirse por los radicales R63, R64 y/o

R65,

R57 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fenilo, alquilen C1-C4-fenilo, COOH, CO-O-alquilo C1-C4, CONH2, CO-NH-alquilo C1-C4, CO-N(alquilo C1-C4)2, CO-alquilo C1

25 C4, CH2-NH2, CH2-NH-alquilo C1-C4 y CH2-N(alquilo C1-C4)2,

R58

en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo y alquilen C1-C4-fenilo, donde el anillo de fenilo puede sustituirse por hasta dos radicales R62,

R59, R60 y R62 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-alquilo C1-C4, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 NH2, NH(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1-C4)2,

35 R63, R64 y R65 en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-alquilo C1-C4, O-fenilo, O-alquilen C1-C4-fenilo, fenilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, NH2, NH(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1-C4)2,

y sus formas tautoméricas, formas enantioméricas y diastereoméricass.

El anillo D se selecciona preferentemente del grupo que consiste en sistemas heteromonocíclicos aromáticos y heterobicíclicos aromáticos que comprenden 1 o 2 heteroátomos, donde uno de los 2 heteroátomos es nitrógeno, más preferentemente de benzotiazol, pirimidina, piridina, piridazina, pirazina, isoquinolina, quinolina, tiazol, bencimidazol, imidazol, benzoxazol, benzotiofeno, tiofeno, benzofurano y furano.

45 En una realización particularmente preferida el anillo D se selecciona del grupo que consiste en piridina, pirimidina, pirazina, tiofeno, benzofurano y benzotiazol.

En una realización adicional preferida del compuesto de la fórmula (III) R21 y R22 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidroxi, flúor, cloro, C1-C4-alquilo y O-alquilo C1-C4. Particularmente, R21 y R22 son independientemente entre sí hidrógeno, hidroxi, cloro, metilo, metoxi o etoxi, más preferentemente hidrógeno, metilo, metoxi o etoxi.

Los ejemplos del anillo D, sustituidos por R21 y/o R22, son 2-metoxipiridin-3-ilo, 2-etoxipiridin-3-ilo, 2-hidroxipiridin-3

55 ilo, 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilo, 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 3-metoxipiridin-2-ilo, 3-metoxipiridin-4-ilo, 4-metoxipiridin-3-ilo, 3-metoxipirazina-2-ilo, 3-metiltiofen-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, piridin-2-ilo o 6-cloro-2-metoxipiridin-3-ilo, preferentemente 2-metoxipiridin-3-ilo, 2-etoxipiridin-3-ilo, 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ilo o 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo, y más preferentemente 2-metoxipiridin-3-ilo.

En caso de R21 o R22 de que sean OH, el anillo sustituido D resultante puede presentarse predominantemente en forma de su tautómero como, por ejemplo, 1,2-dihidro-2-oxopiridin-3-ilo.

El anillo G se selecciona preferentemente del grupo que consiste en tiofeno, furano, pirrol, pirazol, isoxazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, indol, imidazol, tiazol,

65 imidazotiazol, benzooxazina y quinoxalina.

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Tercera realización preferida de R5 en los compuestos de las fórmulas (I), (II) o (III):

De acuerdo con esta realización preferida, R5 es un radical (W)-(X)-(Y)-Z según se define en los compuestos de las fórmulas(I), (II) o (III) donde uno, preferentemente dos, más preferentemente tres y particularmente todos los W, X, Y 5 y Z tienen la siguiente definición:

W es O, CH2, NR54 o NR54(alquileno C1-C4), preferentemente O o NH; X es CO; Y es un enlace; y/o

10 Z es E.

Preferentemente, E es un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene un máximo de 8, preferentemente un máximo de 6 y particularmente 4 o 5 átomos de carbono, y 0 a 3, preferentemente 1 o 2 átomos de nitrógeno.

15 Más preferentemente, E se selecciona del grupo que consiste en

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aún más preferentemente del grupo que consiste en

y más preferentemente E es

30: donde un enlace '-' define la posición de unión al grupo Y y el segundo enlace '-' define la posición de unión a un sustituyente opcional R56 .

35: Además, de acuerdo con una realización E es

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De acuerdo con otra realización Q3 es

Se prefieren particularmente las combinaciones de W, X, Y, Z y R63 dando como resultado los siguientes grupos R5:

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Además, se prefieren particularmente las combinaciones de las realizaciones preferidas de los grupos anteriormente definidos en la tercera realización preferida de R5.

15 Particularmente se prefieren los compuestos de la fórmula (I) donde al menos dos y más preferentemente todos los A, R3, R4, R5, R6 y R7 se definen de acuerdo con las realizaciones preferidas anteriormente descritas de estos grupos.

Particularmente se prefieren los compuestos adicionales de la fórmula (II) donde al menos dos y más 20 preferentemente todos los B, R3, R4, R5, R6 y R7 se definen de acuerdo con las realizaciones preferidas anteriormente descritas de estos grupos.

Particularmente se prefieren además los compuestos de la fórmula (III) donde al menos dos y más preferentemente todos los A, R3, R4, R5, R6 y R7 se definen de acuerdo con las realizaciones preferidas anteriormente descritas de 25 estos grupos.

Los términos "alquilo", "alquileno", "alquenilo", "alquenileno", "alquinilo" y "alquinileno" según se utilizan en el presente documento, siempre incluyen "alquilo", "alquileno", "alquenilo", "alquenileno", "alquinilo" y "alquinileno" ramificados o no ramificados.

30 Alquilo C1-C4 según se utiliza en el presente documento es preferentemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo.

Alquileno C1-C4 según se utiliza en el presente documento es preferentemente metileno, etileno, o propileno o 35 butileno ramificado o no ramificado.

Alquenilo C2-C4 según se utiliza en el presente documento es preferentemente etenilo, o propenilo o butenilo ramificado o no ramificado.

40 Alquenileno C2-C4 según se utiliza en el presente documento es preferentemente etenileno, o propenileno o butenileno ramificado o no ramificado.

Alquinilo C2-C4 según se utiliza en el presente documento es preferentemente etinilo, o propinilo o butinilo ramificado

o no ramificado.

45 Alquinileno C2-C4 según se utiliza en el presente documento es preferentemente etinileno, o propinileno o butinileno ramificado o no ramificado.

Alquilo C1-C6 según se utiliza en el presente documento es preferentemente hexilo o pentilo ramificado o no 50 ramificado, más preferentemente alquilo C1-C4, y en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo.

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Alquileno C1-C6 según se utiliza en el presente documento es preferentemente hexileno o pentileno ramificado o no ramificado, más preferentemente alquileno C1-C4, y en particular metileno, etileno, o propileno o butileno ramificado

o no ramificado.

5 Alquenilo C2-C6 según se utiliza en el presente documento es preferentemente ramificado o no ramificado hexenilo o pentenilo, más preferentemente alquenilo C2-C4, y en particular etenilo, o propenilo o butenilo ramificado o no ramificado.

Alquenileno C2-C6 según se utiliza en el presente documento es preferentemente ramificado o no ramificado hexenileno o pentenileno, más preferentemente alquenileno C2-C4, y en particular etenileno, o propenileno o butenileno ramificado o no ramificado.

Alquinilo C2-C6 según se utiliza en el presente documento es preferentemente ramificado o no ramificado hexinilo o pentinilo, más preferentemente alquinilo C2-C4 y en particular etinilo, o propinilo o butinilo ramificado o no ramificado.

15 Alquinileno C2-C6 según se utiliza en el presente documento es preferentemente ramificado o no ramificado hexinileno o pentinileno, más preferentemente alquinileno C2-C4, y en particular etinileno, o propinileno o butinileno ramificado o no ramificado.

Según se utiliza en el presente documento, "benzotiazol" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-benzotiazol, "pirimidina" significa 2-, 4-, 5-, o 6-pirimidina, "piridina" significa 2-, 3-, 4-, 5-o 6-piridina, "piridazina" significa 3-, 4-, 5-o 6piridazina, "pirazina" significa 2-, 3-, 5-o 6-pirazina, "isoquinolina" significa 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-isoquinolina, "quinolina" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-quinolina, "tiazol" significa 2-, 4-o 5-tiazol, "bencimidazol" significa 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzimidazol, "imidazol" significa 2-, 4-o 5-imidazol, "benzoxazol" significa 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzoxazol,

25 "benzotiofeno" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiofeno, "tiofeno" significa 2-, 3-, 4-o 5-tiofeno, "benzofurano" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-benzofurano y "furano" significa 2-, 3-, 4-o 5-furano.

Además, según se utiliza en el presente documento, "pirrol" significa 2-, 3-, 4-o 5-pirrol, "tetrahidroquinolina" significa 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-tetrahidroquinolina, "tetrahidroisoquinolina" significa 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8tetrahidroisoquinolina, "dihidrobenzofurano" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-dihidrobenzofurano, "indol" significa 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indol, "dihidroisoindol" significa 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-dihidroisoindol.

Además, según se utiliza en la presente, "pirazol" significa 1-, 3-, 4-o 5-pirazol, "isoxazol" significa 3-, 4-o 5isoxazol, "imidazotiazol" significa 2-, 4-, 5-o 6-imidazotiazol, "benzoxazina" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8

35 benzoxazina, "quinoxalina" significa 2-, 3-, 5-, 6-, 7-o 8-quinoxalina.

Además, según se utiliza en la presente, "azetidina" significa 1-, 2-, 3-o 4-azetidina, "piperazina" significa 1-, 2-, 3-, 4-, 5-o 6-piperazina, "pirrolidina" significa 1-, 2-, 3-, 4-o 5-pirrolidina, "piperidina" significa 1-, 2-, 3-, 4-, 5-o 6piperidina y "morfolina" significa 2-, 3-, 4-, 5-o 6-morfolina.

En cada caso en la presente solicitud, las formulaciones "NR54" y CO-NR58, particularmente en una realización preferida, deberán incluir NHR54 y CO-NHR58, respectivamente.

En cada caso en la presente solicitud, la formulación "N (definición del residuo)número'' (por ejemplo, "N(alquilo C1

45 C4)2"), particularmente en una realización preferida, deberán entenderse como que cada uno de los residuos de acuerdo con el "número" dado pueden tener independientemente entre sí ya sea el mismo o diferentes significados. Por ejemplo, "N(alquilo C1-C4)2" deberá representar "N(alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4)" donde ambos residuos "( C1C4-alquilo)" se unen entre sí al átomo de nitrógeno y puede tener ya sea los mismos o diferentes significados.

En cada caso en la presente solicitud, la formulación "E es un anillo mono-, bi-o tricíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, dicho anillo puede comprender hasta dos grupos oxo, y puede sustituirse por radicales R55, R56, R57, y/o hasta tres radicales R53", particularmente como una realización preferida, debe tener el significado de "E es un anillo mono-, bi-o tricíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene como 55 miembros anulares cualquiera de desde 2 a (un máximo de) 14 átomos de carbono y cualquiera de 0, 1, 2, 3, 4 y 5 átomos de nitrógeno, cualquiera de 0, 1 y 2 átomos de oxígeno y cualquiera de 0, 1 y 2 átomos de azufre, dicho anillo comprendiendo cualquiera de 0, 1 y 2 grupos oxo y sustituirse opcionalmente en el átomo de carbono del anillo y/o átomo de nitrógeno del anillo por desde uno a tres radicales seleccionados del grupo que consiste en R55, R56 y R57, y con 1, 2 o 3 radicales R53 los cuales independientemente entre sí pueden tener ya sea significados idénticos o diferentes, donde E puede unirse a Y por medio de un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo" y, más preferentemente, el significado de "E es un anillo mono-, bi-o tricíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene como miembros anulares 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o un máximo de 14 átomos de carbono y 0,1, 2, 3, 4 o 5 átomos de nitrógeno, 0, 1 o 2 átomos de oxígeno y/o 0, 1 o 2 átomos de azufre, dicho anillo comprende 0, 1 o 2 grupos oxo y sustituirse opcionalmente en el átomo de carbono del anillo y/o átomo 65 de nitrógeno del anillo por los radicales R55, R56 y/o R57, y/o con 1, 2 o 3 radicales R53 los cuales independientemente entre sí pueden tener ya sea significados idénticos o diferentes, donde E puede unirse a Y por medio de un átomo

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de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo".

En cada caso en la presente solicitud, la formulación es un hidrógeno o un anillo mono-, bi-o tricíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene como miembros anulares un máximo de 14 átomos de carbono y 0 a 5 5 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de oxígeno y/o 0 a 2 átomos de azufre, que pueden comprender hasta dos

R64

grupos oxo y puede sustituirse por los radicales R63, y/o R65" deberán tener, particularmente como una realización preferida, el significado de "Q3 es un hidrógeno o un anillo mono-, bi-o tricíclico insaturado, saturado u opcionalmente insaturado que tiene como miembros anulares cualquiera de 2 a (un máximo de) 14 átomos de carbono y cualquiera de 0, 1, 2, 3, 4 y 5 átomos de nitrógeno, y cualquiera de 0,1 y 2 átomos de oxígeno y cualquiera de 0, 1 y 2 átomos de azufre, dicho anillo puede comprender cualquiera de 0,1 y 2 grupos oxo y pueden sustituirse en el átomo de carbono del anillo y el átomo de nitrógeno del anillo por los radicales R63, R64 y/o R65 los cuales independientemente entre sí pueden tener ya sea significados idénticos o diferentes, donde Q3 puede unirse a Q2 por medio de un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo" y, más preferentemente, el significado de "Q3 es un hidrógeno o un anillo mono-, bi-o tricíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado 15 que tiene como miembros anulares cualquiera de desde 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14 átomos de carbono y cualquiera de 0, 1, 2, 3, 4 y 5 átomos de nitrógeno, y cualquiera de 0, 1 y 2 átomos de oxígeno y cualquiera de 0,1 y 2 átomos de azufre, dicho anillo puede comprender cualquiera de 0,1 y 2 grupos oxo y pueden sustituirse en el

R64

átomo de carbono del anillo y/o átomo de nitrógeno del anillo por los radicales R63, y/o R65 los cuales independientemente entre sí pueden tener ya sea significados idénticos o diferentes, donde Q3 puede unirse a Q2 por medio de un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno del anillo".

En cada caso en la presente solicitud, la formulación "donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y hasta 2 grupos oxo, donde no más de uno de los heteroátomos es un átomo de oxígeno" deberá tener, particularmente como una realización

25 preferida, el significado de "donde los heterociclos como parte formadora del anillo heteromonocíclico o heterobicíclico son anillos de 5 o 6 miembros y por anillo heteromonocíclico o heterobicíclico pueden comprender cualquiera de 1, 2, 3 y 4 heteroátomos, los cuales independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que consiste en N, O y S, dichos heterociclos pueden además comprender cualquiera de 0,1 y 2 grupos oxo, por lo que más de uno de los heteroátomos es un átomo de oxígeno".

En cada caso en la presente solicitud, la formulación "donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden 2 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y hasta 2 grupos oxo" deberá tener, particularmente como una realización preferida, el significado de "donde los heterociclos como parte formadora del anillo heteromonocíclico o heterobicíclico son anillos de 5 o 6 miembros y por anillo heteromonocíclico

35 o heterobicíclico pueden comprender cualquiera de 2, 3 y 4 heteroátomos los cuales independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en N, O y S, dichos heterociclos pueden además comprender cualquiera de 0,1 y 2 grupos oxo".

En cada caso en la presente solicitud, la formulación" donde los heterociclos son anillos de 5 o 6 miembros y comprenden hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y hasta 2 grupos oxo" deberá tener, particularmente como una realización preferida, el significado de "donde los heterociclos como parte formadora del anillo heteromonocíclico o heterobicíclico son anillos de 5 o 6 miembros y por anillo heteromonocíclico

o heterobicíclico pueden comprender cualquiera de 1, 2, 3 y 4 heteroátomos los cuales independientemente entre sí

se seleccionan del grupo que consiste en N, O y S, dichos heterociclos pueden además comprender cualquiera de 0, 45 1 y 2 grupos oxo".

En cada caso en la presente solicitud, en una realización preferida el residuo R3 se coloca en la posición C-5 de la 1,3-dihidroindol-2-ona y seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-alquilo C1-C4, O-fenilo, O-alquilen C1-C4-fenilo, fenilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, NH2, NH(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1-C4)2 y R4 es hidrógeno.

La formulación "parcialmente aromática " según se utiliza en el presente documento significa un sistema aromático que comprende dos o más enlaces dobles donde al menos uno de dichos enlaces dobles se ha hidrogenado por adición de hidrógeno, por lo que el resto de uno o más enlaces dobles pueden ya sea permanecer solos (en caso de

55 un enlace doble únicamente), estar conjugados, parcialmente conjugados o no no estar conjugados más entre sí.

La formulación el "(dicho) anillo puede comprender hasta dos grupos oxo" según se utiliza en el presente documento significa que dicho anillo tiene hasta dos átomos de carbono los cuales se conectan entre sí a un átomo de oxígeno por medio de un enlace doble.

Los radicales divalentes se leerán de la izquierda a la derecha con respecto a sus enlaces a otras subestructuras de la molécula. De esta manera, por ejemplo, "CO-NR58" en la definición de X en R5 del compuesto de las fórmulas (I) a

(III) se conecta a W e Y como sigue: (W)-CO-N(R58)-(Y)-Z.

65 La invención además se refiere a sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de la invención que pueden obtenerse al reaccionar los compuestos de la invención con una base o ácido adecuado. Los ácidos adecuados y

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bases se enlistan por ejemplo en Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag. vol. 10, páginas 224-285. Estos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, etc., e hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (Tris).

5 La invención además se refiere al compuesto de cualquiera de las fórmulas generales (I) a (III) como agente terapéutico o profiláctico.

Además, la invención se refiere a un medicamento que comprende el compuesto de cualquiera de las fórmulas generales (I) a (III).

El compuesto de cualquiera de las fórmulas generales (I) a (III) puede utilizarse para producir un medicamento para el control y/o profilaxis de varias enfermedades dependientes de vasopresina o dependientes de oxitocina.

15 La invención además se refiere al uso del compuesto de cualquiera de las fórmulas generales (I) a (III) para producir un medicamento para el control y/o profilaxis de varias enfermedades dependientes de vasopresina o dependientes de oxitocina.

Además, el compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (III) puede utilizarse para el tratamiento de:

depresiones y/o trastornos bipolares tales como, por ejemplo, trastornos distímicos, depresión subsindromal, trastornos afectados por la estación, trastornos disfóricos pre-menstruales y/o trastornos psicóticos;

ansiedad y/o trastornos relacionados a la tensión tales como, por ejemplo, trastornos de ansiedad general,

25 trastornos de pánico, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos post-traumáticos, trastornos de tensión aguda y/o fobia social;

trastornos de la memoria y/o enfermedad de Alzheimer;

psicosis y/o trastornos psicóticos; y/o

síndrome de Cushing.

Los compuestos de la invención son eficaces después de la administración en varias maneras, especialmente 35 oralmente.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de varios malestares dependientes de vasopresina o dependientes de oxitocina, tales como trastornos mentales. Los ejemplos de tales trastornos mentales de acuerdo con el Manual De Diagnóstico y Estadística de Desórdenes Mentales de la Asociación Americana Psiquiátrica DSM-IV, 4ª ed., 1994 son de déficit de atención y trastornos de comportamiento disruptivo; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognoscitivos; trastornos relacionados con sustancias, tales como trastornos por uso de alcohol y trastornos inducidos por el alcohol; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, tales como esquizofrenia, desorden esquizofreniforme, desorden esquizoafectivo y desorden delusional; trastornos de humor, tales como trastornos depresivos (desorden depresivo mayor, desorden distímico, desorden 45 afectivo por estación, desorden disfórico pre-menstrual, desorden depresivo no especificado de otra forma), desorden bipolar (desorden bipolar I, desorden bipolar II, desorden ciclotímico, desorden bipolar no especificado de otra forma), desorden de humor inducido por sustancias, desorden de humor no especificado de otra forma); trastornos relacionados con la tensión, tales como desorden de tensión aguda; trastornos de ansiedad, tales como desorden de pánico sin agorafobia, desorden de pánico con agorafobia, agorafobia sin historia de desorden de pánico, fobia específica, fobia social, desorden obsesivo-compulsivo, desorden de tensión post-traumática, desorden de tensión aguda, desorden de ansiedad generalizado, desorden de ansiedad inducido por sustancias; trastornos de somatoforma; desorden de conversión, desorden de dolor; trastornos alimenticios; trastornos de sueño, tales como trastornos de sueño primario (disomnias, parasomnias), trastornos de sueño relacionados con otro desorden mental. Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento del síndrome

55 de Cushing.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una dosis eficaz de un compuesto de la invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y vehículos farmacéuticos adecuados.

Estos vehículos farmacéuticos se seleccionan de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseado.

Con las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea,

65 intramuscular, intravenosa, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal es posible administrar los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III) o, donde es adecuado, las sales de los mismos a animales o humanos en

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que expresan permanentemente receptores V1b humanos (preparación V1b-3H2, conteniendo inhibidores de proteasa, Mini completo Roche Nº1836170), 1,5 nM 3H-AVP (8-Arg-vasopresina, NET 800) en regulador de incubación (unión total) y diferentes concentraciones de compuesto de prueba (desplazamiento). La unión no específica se definió con AVP 10-6 M. Los ensayos se realizaron en triplicado.

5 Regulador de incubación: 50 mM Tris, 10 mM de MgCl2, 0,1 % de BSA ajustado a pH 7,4 con HCI.

Después de la incubación, 60 min. a temperatura ambiente, el radioligante libre y unido se separó por filtración bajo vacío a través de mallas de fibra de vidrio Whatman GF/B utilizando un colector de células Skatron 7000.

10 El recuento de escintilación líquida se realizó en beta-contadores, modelo Tricarb 2000 o 2200CA (Packard). Se calcularon Dpm por un programa con estandarización utilizando una serie de enfriamiento estándar.

Evaluación

15 La evaluación de los parámetros de unión se realizó mediante el análisis de regresión no lineal con SAS. La estrategia de este programa es similar al programa LIGAND descrito por Munson y Rodbard (Munson PJ y Rodbard D, Analytical Biochem 107,220-239 (1980)).

20 Los compuestos de la invención se unen al receptor de vasopresina V1b. En la siguiente Tabla 1, se muestra la afinidad de unión de los ejemplos seleccionados para el receptor de vasopresina V1b.

Tabla 1. Afinidad de unión de los ejemplos seleccionados para el receptor de vasopresina V1b.

Nº de Ejemplo: Afinidad de Unión para el receptor de vasopresina V1b

2: +++

3: +++

5: +++

6: ++

9: +++

10: +++

13: +++

28: +++

29: +++

31: +++

32: ++

33: ++

47: +++

48: +++

51: +++

52: +++

53: +++

56: +++

59: +

63: +

65: ++

75: +++

76: +++

82: +++

83: +++

103: +++

104: +++

105: +++

107: +++

113: +++

115: +++

122: ++

123: ++

125: +++

126: +++

127: +++

130: +++

134: +++

136: +++

143: +++

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Nº de Ejemplo: Afinidad de Unión para el receptor de vasopresina V1b

145: +++

154: +++

158: +++

165: ++

166: ++

168: +++

169: ++

170: ++

171: +++

172: ++

220: +++

221: +++

222: +++

224: +++

225: ++

226: ++

227: +++

230: +++

232: +++

234: +++

236: +++

237: +++

238: +++

239: +++

240: ++

241: +++

242: +++

243: +++

245: +++

246: +++

247: +++

248: +++

252: +++

253: +++

255: ++

256: +++

270: +++

277: ++

280: +++

281: ++

282: +++

286: ++

288: +++

289: +++

+ indica la afinidad de unión >500 nM ++ indica la afinidad de unión entre 50 y 500 nM +++ indica la afinidad de unión <50 nM

Ensayo funcional para el receptor Vib humano

La actividad funcional se determinó al probar el efecto de los compuestos en la liberación de calcio en células CHO

5 K1 establemente transfectadas con receptor de Vib humano. Las células se cultivaron en placas de 96 pocillos a 50,000 células/pocillo y crecieron durante la noche en medio de cultivo de tejido (DMEM/Nuez mezcla F12 Medio con Glutamax I (Invitrogen), conteniendo 10 % de FCS, 100 unidades/ml de Penicilina, 100 g/ml de Streptomicina, 800 g/ml de Geneticina) a 37 ºC y 5 % de CO2. Las células se cargaron con un tinte sensible al calcio fluorescente en presencia de 1 % de probenicid de acuerdo con el protocolo de los fabricantes (Equipo de Ensayo Plus Ca++,

10 Molecular Devices). Las diluciones seriales de compuesto (concentraciones finales 10-10 a 10-5 M) se agregaron a las células ya sea solas o en presencia de Arg-vasopresina (10-8 M) y la máxima respuesta de calcio se determinó utilizando un instrumento FLIPR-96 (Molecular Devices). Las curvas de concentración-respuesta se ajustaron utilizando una ecuación logística de tres parámetros (GraphPad Prism). Los valores Kb se calcularon de los valores IC50 de acuerdo con Cheng & Prusoff (Kb = C50/ (1 + L/EC50)).

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Ejemplo 370

Dimetilamida del ácido (S)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-3-il]-4,4-difluoro-piperidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio En la siguiente Tabla 2 se muestran los datos de espectroscopía de masas característicos para ejemplos

seleccionados. Tabla 2. Datos espectroscópicos de masa característicos para ejemplos seleccionados (ESI, modo positivo).

Nº de Ejemplo: Valor máximo de ión molecular

1: 657

2: 657

3: 662

4: 662

5: 631

6: 631

9: 631

10: 631

13: 632

28: 621

29: 576

30: 576

31: 610

32: 690

33: 690

35: 646

37: 626

38: 674

39: 574

40: 588

41: 622

42: 602

43: 650

44: 589

45: 605

46: 650

47: 571

48: 549

53: 663

54: 599

55: 571

56: 656

57: 663

59: 684

60: 641

61: 625

62: 480

63: 633

64: 481

65: 592

66: 670

68: 711

70: 702

75: 690

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Claims

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1-carboxílico, -5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido dimetilcarbámico, -5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido [1,4']bipiperidinil1'-carboxílico, -1-bencenosulfonil-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-piperidin-1-carboxílico, -5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido4(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-carboxílico, -5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-5-metoxi-3-(2-metil-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-cloro-1-(2-fluoro-bencenosulfonil)-3-(2-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-cloro-1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-3-(2-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-cloro-1-(4-ciano-bencenosulfonil)-3-(2-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-cloro-1-(3-metoxibencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-cloro-1-(4-metoxibencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-cloro-1-(2-clorobencenosulfonil)-3-(2-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-cloro-1-(3-cloro-bencenosulfonil)-3-(2-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-cloro-1-(4-clorobencenosulfonil)-3-(2-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-cloro-1-(2,4-difluoro-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido4(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-cloro-1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-cloro-1-(3,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido4(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -3-benzofuran-7-il-5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido dimetilcarbámico, -[3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-metoxi-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1-metil-piperidin4-il)-piperazin-1-carboxílico, -3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(4-metil-piperazin1-il)-piperidin-1-carboxílico, -3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1-metil-piperidin4-il)-piperazin-1-carboxílico, -3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-piperidin-1-carboxílico, -5-metil-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonil)-3-o-tolil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)piperazin-1-carboxílico, -5-metil-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonil)-3-o-tolil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(4-metil-piperazin-1-il)piperidin-1-carboxílico, -[3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida del ácido 4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico,

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-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonil)-3-o-tolil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1carboxílico, -2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonil)-3-o-tolil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1carboxílico, -1-(2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-o-tolil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -1-(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-3-(2-isopropoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -3-(2-isopropoxi-fenil)-5-metoxi-1-(1-metil-1Himidazol-4-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -1-(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-3-(2-etoxifenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -1-(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-propoxi-fenil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-metoxi-2-oxo-3-(2-propoxi-fenil)-1-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -1-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonil)-3-(2-etoxifenil)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonil)-3-(2-etoxifenil)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -1-(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-3-(2-etoxifenil)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -1-(2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -[1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonil)-3-(2-etoxifenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -[1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -[1-(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-3-(2-etoxifenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida del ácido 4-(1metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -5-ciano-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il-éster del ácido 4-(1-metil-piperidin4-il)-piperazin-1-carboxílico, -[5-ciano-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-amida del ácido 4-(1-metilpiperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico, -(S)-2-{[5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol3-il]-metil-amino}-N,N-dimetil-propionamida, diastereómero levorrotatorio, -(S)-2-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3ilamino]-N,N-dimetil-propionamida, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[1-bencenosulfonil-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-3-(2-o xo-1,2-dihidro-piridin-3il)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (S)-1-[1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-3-il]-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (S)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -fumarato de dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[1-bencenosulfonil-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-5-metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[1-bencenosulfonil-5-metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (S)-1-[5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-carboxílico,

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-dimetilamida del ácido (S)-1-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-3-il]-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (S)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3il]-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -(S)-2-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3ilamino]-N,N-dimetil-butiramida, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (S)-1-[5-cloro-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-3-il]-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido 1-[5-ciano-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolidin-2-carboxílico, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-etoxi-fenil)-1-(5-metil-piridin-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-fenil)-1-(5-metil-piridin-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[3-(2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-1-(5-metil-piridin-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, -(S)-2-{[5-ciano-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metilamino}-N,N-dimetil-propionamida, -(S)-2-{[5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol3-il]-metil-amino}-N,N-dimetil-propionamida, -(S)-2-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilamino]3,N,N-trimetil-butiramida, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (S)-1-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-3-il]-piperidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (S)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridin-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-3-il]-piperidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-1-[1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-5trifluorometoxi-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (S)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridin-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-3-il]-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridin-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-3-il]-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -2-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3ilamino]-2,N,N-trimetil-propionamida, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridin-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro1H-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-etoxi-piridin-3-il)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, -(S)-2-{[5-cloro-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metil-amino}N,N-dimetil-propionamida, diastereómero levorrotatorio, -(S)-2-{[5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridin-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-metil-amino}N,N-dimetil-propionamida, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridin-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro1H-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -3-[(S)-2-(azetidin-1-carbonil)-pirrolidin-1-il]-5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1,3dihidro-indol-2-ona, diastereómero levorrotatorio, -etil-metil-amida del ácido (S)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4S)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio, -dimetilamida del ácido (2S,4S)-1-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico, diastereómero levorrotatorio,

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