PT1654240E - Processo para a produção de n-aril-morfolinonas - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE N-ARIL—MORFOLINONAS"
A invenção tem por objecto um processo para o fabrico dos compostos com a fórmula I /““Λ X—N Ô | y 0 em que X significa
* COR3, S02R4, S02N(R3)2, cf3, F ou Cl, R2 significa H, Hal, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3COOR3, NR3S02A, - [C (R5) 2] n-
Ar, - [C (R5) 2] n-Het, - [C (R5) 2] n-cicloalquilo, COR3, S02N(R3)2 ou so2r4, R3 significa Η, A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n-Het, R4 significa A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n-Het, R5 significa H ou A',
Ar significa fenilo não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2 ou S(0)nA,
Het significa um heterociclo saturado, insaturado ou aromático, mononuclear ou binuclear, não substituído ou 2 substituído uma ou duas vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2,· N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2, S(0)nA e/ou carbonil-oxigénio (=0), e com 1 a 4 átomos de N, de 0 e/ou de S, A' significa alquilo não ramificado ou ramificado com 1 a 6 átomos de C, A significa alquilo não ramificado, ramificado ou cíclico com 1 a 12 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 pode ou podem ser substituídos por átomos de 0 ou de S e/ou por grupos -CH=CH-, e/ou também 1 a 7 átomos de H pode ou podem ser substituídos por F,
Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1 ou 2, m significa 0, 1, 2, 3 ou 4;
e dos respectivos sais, caracterizado pelo facto de a) transformar-se um composto com a fórmula II
X-NH2 II em que X tem o significado acima dado, com 5-cloro-2,3-di-hidro-[1,4]-dioxina
num composto com a fórmula III X 3Η Η Υ''Ο lli em que X tem ο significado acima dado, b) ciclizar-se depois um composto com a fórmula III num composto com a fórmula I, e c) transformar-se eventualmente este no seu sal, ao transformar uma base ou um ácido com a fórmula I num dos seus sais. A invenção teve por objectivo arranjar um novo processo melhorado para o fabrico de percursores dos inibidores do factor Xa. Em comparação com os processos conhecidos do estado da técnica, o processo segundo a invenção é mais curto e mais eficiente.
Os inibidores do factor Xa podem ser empregues no combate e na prevenção de doenças tromboembólicas, tais como trombose, enfarte do miocárdio, arteriosclerose, inflamações, apoplexia, angina de peito, restenose após angioplastia e Claudicatio intermittens (claudicação esquémica). 0 factor Xa é uma das proteases envolvidas na operação complexa da coagulação sanguínea. 0 factor Xa catalisa a transformação da protrombina na trombina. A trombina dissocia o fibrinogénio em monómeros de fibrina, que contribuem, depois da reticulação transversal, de forma elementar para a formação de trombos. Uma activação da trombina pode levar à ocorrência de doenças tromboembólicas. No entanto, uma inibição da trombina pode inibir a formação de fibrina envolvida na formação de 4 trombos. A medição da inibição da trombina pode ser feita, por exemplo, pelo método de G. F. Cousins et al. in "Circulation" 1996, 94, 1705 - 1712.
Uma inibição do factor Xa pode assim impedir que a trombina se forme. A inibição do factor Xa e a medição da actividade anticoagulante e antitrombótica podem ser determinadas pelos métodos in vitro ou in vivo usuais. Um processo adequado é por exemplo descrito por J. Hauptmann et al. in "Thrombosis and Haemostasis" 1990, 63, 220 - 223. A medição da inibição do factor Xa pode ser feita, por exemplo, pelo método de T. Hara et al. in "Thromb. Haemostas." 1994, 71, 314 - 319. O factor de coagulação Vila inicia, depois da ligação ao factor tecidular (Tissue Factor), a parte extrínseca da cascata de coagulação e contribui para a activação do factor X no factor Xa. Uma inibição do factor Vila impede assim o aparecimento do factor Xa e, com isso, uma posterior formação de trombina. A inibição do factor Vila e a medição da actividade anticoagulante e antitrombótica podem ser determinadas por métodos in vivo ou in vitro usuais. Um processo usual na medição da inibição do factor Vila é descrito, por exemplo, por H. F. Ronning et al. in "Thrombosis Research" 1996, 84, 73 - 81. O factor de coagulação IXa é gerado na cascata de coagulação intrínseca e também toma parte na activação do factor X no factor Xa. Uma inibição do factor IXa pode assim doutra forma impedir que o factor Xa se forme. A inibição do factor IXa e a medição da actividade anticoagulante e antitrombótica podem ser determinadas por métodos in vivo ou in vitro usuais. Um processo adequado é 5 por exemplo descrito por J. Chang et al. in “Journal of Biological Chemistry" 1998, 273, 12089 - 12094.
Uma relação entre o Tissue Factor TF/factor Vila e o desenvolvimento de diversos tipos de cancro foi mostrada por T. Taniguchi e N. R. Lemoine in "Biomed. Health Res." (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Câncer), 57 - 59. As publicações seguidamente apresentadas descrevem uma acção antitumoral de inibidores de factor Xa e TF-VII em diversos tipos de tumores: K.M. Donnelly et al. em Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047; E.G. Fischer et al. em J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999); B.M. Mueller et al. em J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998); M.E. Bromberg et al. em Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92.
No WO 02/057236 encontram-se descritos outros processos e precursores da morfolinona. ;todos na literatura para o icetamidas:
Conhece-se os seguintes mé fabrico de 2-(2-cloroetoxi)-a
R' i r'nY'-~v O ,Ç1 r,mh + αγ^ο·^α
O
Este método encontra-se por exemplo descrito nos US 3 074 939, BE 776767 e DE 1922613. 6
Este método encontra-se por exemplo descrito in G. May, D. Peteri, "Arzneim.-Forsch." (Drug. Res.) 23, 718 (1973).
HO
O
Q 1. OCOOB/NEtj 0
2, RR'NH
Este método encontra-se por exemplo descrito no DE 2150075.
Contudo, estes métodos têm desvantagens. Isto porque são necessárias muitas etapas de reacção ou os materiais de partida são caros.
Conhece-se a partir de M. J. Astle, J. D. Welks, "J. Org. Chem." 26, 4325 (1961) a seguinte reacção:
R
OH *í-
#-
Ff
O
Oi R = alquilo, fenilo
Descobrimos de forma surpreendente, que também as arilaminas, desde que tenham um pKa inferior ou igual a 3, reagem com o 2-clorodioxeno passando a 2-(2-cloroetoxi)-acetamidas. 7
Relativamente a M. J. Astle, J. D. Welks, "J. Org. Chem." 26, 4325 (1961), isto é inesperado, dado que as aminas, como o amoníaco, benzilamina, 8-aminoquinolina ou 4-metoxianilina, não reagem ou são de má reacção.
Comparação de valores pKa:
Benzilamina 9,5
Amoníaco 9,24 8-aminoquinolina 0,7 (grupo NH2) e 4,0 (quinolino-nitrogénio). O quinolino-nitrogénio alcalino impede a reacção. 4-metoxianilina 5,4 4-nitroanilina 1,0 4-cianoanilina 1,7 3- nitroanilina 2,5 2-metil-4-nitroanilina 1,04 4- aminobenzoato de metilo 1,5 4-aminobenzofenona 2,2 2-nitroanilina -0,23
Constitui uma vantagem na transformação uma adição de um ácido, por exemplo, de um ácido de Brõnsted como o ácido clorídrico, ou de um ácido de Lewis, ou então uma adição de 2,2-diclorodioxeno, um composto que se dissocia facilmente em cloreto de hidrogénio e em 2-clorodioxeno, como se sabe a partir da literatura (R. K. Summerbell, Η. E. Lunk, "J. 8
Am. Chem. Soc." 79, pág. 4802, 1957) . A reacção pode ser realizada em muitos solventes, tais como, por exemplo, tolueno, acetonitrilo, dioxano, mas também em substância, portanto sem solventes. As temperaturas de reacção típicas são de 0 a 150°C, normalmente de cerca de 80°C, por exemplo entre 70 e 90°C. A vantagem deste processo reside na fácil acessibilidade do 2-clorodioxeno ou do 2,2-diclorodioxano.
O fabrico de 2,3-diclorodioxano é por exemplo descrito in M. Iyoda et al., "Heterocycles", 54, pág. 833, 2001. A eliminação térmica de cloreto de hidrogénio está descrita no US 2 756 240. Com este método, obtém-se 2-clorodioxeno, que está impuro com um certo teor de 2,2-diclorodioxano (tipicamente 5 a 50%). N. V. Kuznetsov, I. I. Krasavtsev, "Sov. Prog. Chem." (tradução inglesa) 44, pág. 77, 1987, descreve métodos para o fabrico de 2-clorodioxeno a partir de 2,3-diclorodioxano com hidróxido de sódio.
<X XI
A ciclização de cloroetoxiacetamidas em morfolinonas foi até à data apenas descrita em duas publicações, no DE 922613 e in L. Fumagalli et al. "Pharmazie" 30, 78 (1975). Em ambos os casos, em questão estão derivados do ácido triiodobenzóico e do ácido triiodofenilalcânico. 9
Contudo, este processo é apenas adequado a substratos que sejam hidrossolúveis, como nos documentos anteriores, em que R contém sempre um grupo livre de ácido carboxilico.
Descobrimos que as cloroetoxiacetamidas podem ser ciclizadas - preferencialmente com bases fracas, tais como, por exemplo, carbonato de césio ou carbonato de potássio num solvente apropriado, como, por exemplo, acetonitrilo -em morfolinonas.
Anterior e posteriormente A significa alquilo, sendo não ramificado (linear) ou ramificado, e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. Preferencialmente, A significa metilo, e ainda etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo ou terc.-butilo, e também ainda pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo ou 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo ou 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo ou 4-metilpentilo, 1.1- dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2.2- dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo ou 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo ou 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo ou 1,2,2-trimetilpropilo, e ainda com preferência, por exemplo, trifluorometilo. Com total preferência, A significa alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, de preferência metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo ou trifluorometilo. 10
Com preferência, A' significa alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, de preferência metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo ou trifluorometilo.
Cicloalquilo tem 3 a 7 átomos de C e significa, preferencialmente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Hal significa preferencialmente F, Cl ou Br, mas também I.
Preferencialmente, R1 significa NO2, CN, COOH, COOR3 COR3 ou
Cl.
Preferencialmente, R2 significa H, Hal ou A. Preferencialmente, R3 significa Η, A' ou -[C(R5) 2] n_Ar. Preferencialmente, R4 significa A.
Ar significa, por exemplo, fenilo, o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo, o-etilfenilo, m-etilfenilo ou p-etilfenilo, o-propilfenilo, m-propilfenilo ou p-propilfenilo, o-isopropilfenilo, m-isopropilfenilo ou p-isopropilfenilo, o-terc.-butilfenilo, m-terc.-butilfenilo ou p-terc.- butilfenilo, o-hidroxifenilo, m-hidroxifenilo ou p-hidroxifenilo, o-nitrofenilo, m-nitrofenilo ou p-nitrofenilo, o-aminofenilo, m-aminofenilo ou p-aminofenilo, o-(N-metilamino)-fenilo, m-(N-metilamino)-fenilo ou p-(N-metilamino)-fenilo, o-(N- metilaminocarbonil)-fenilo, m-(N-metilaminocarbonil)-fenilo ou p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-acetamidofenilo, m-acetamidofenilo ou p-acetamidofenilo, o-metoxifenilo, 11 m-metoxifenilo ou p-metoxifenilo, o-etoxifenilo, m-etoxifenilo ou p-etoxifenilo, o-etoxicarbonilfenilo, m-etoxicarbonilfenilo ou p-etoxicarbonilfenilo, o-(N,N-dimetilamino)-fenilo, m-(N,N-dimetilamino)-fenilo ou p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo, m-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo, o-(N-etilamino)-fenilo, m-(N-etilamino)-fenilo ou p-(N-etilamino)-fenilo, o-(N,N-dietilamino)-fenilo, m-(N,N-dietilamino)-fenilo ou p-(N,N-dietilamino)-fenilo, o-fluorofenilo, m-fluorofenilo ou p-fluorofenilo, o-bromofenilo, m-bromofenilo ou p-bromofenilo, o-clorofenilo, m-clorofenilo ou p-clorofenilo, o-(metilsulfonamido)-fenilo, m-(metilsulfonamido)-fenilo ou p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-(metilsulfonil)-fenilo, m-(metilsulfonil)-fenilo ou p-(metilsulfonil)-fenilo, ainda com preferência 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2.5- difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo ou 3,5-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo ou 3,5-diclorofenilo, 2,3-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,5-dibromofenilo, 2,6-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo ou 3,5-dibromofenilo, 2,4-dinitrofenilo ou 2.5- dinitrofenilo, 2,5-dimetoxifenilo ou 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-clorofenilo, 2-amino-3-clorofenilo, 2-amino-4-clorofenilo, 2-amino-5-clorofenilo ou 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo ou 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi- 3.5- diclorofenilo, p-iodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6- 12 metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4- metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4- acetamidofenilo ou 2,5-dimetil-4-clorofenilo.
Ar significa, preferencialmente e por exemplo, fenilo não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por Hal, A, OR5, SO2A, COOR5 ou CN. Com particular preferência, Ar significa, por exemplo, fenilo não substituído ou substituído uma ou duas vezes por Hal, A, OA, SO2A, SO2NH2, COOR ou CN, como, por exemplo, fenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 2-aminossulfonilfenilo, 2- clorofenilo, 3-clorofenilo ou 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-bromofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4- trifluorometoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3- cianofenilo ou 4-etoxicarbonilfenilo. Com total preferência, Ar significa fenilo não substituído.
Het é não substituído ou substituído uma ou duas vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2, S(0)nA e/ou carbonil-oxigénio (=0) e significa, por exemplo, 2-furilo ou 3-furilo, 2-tienilo ou 3-tienilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo, 1- imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo ou 5- imidazolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo ou 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo ou 5-oxazolilo, 3- isoxazolilo, 4-isoxazolilo ou 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4- tiazolilo ou 5-tiazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo ou 5-isotiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo, 2- pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo ou β-pirimidinilo, ainda com preferência 1,2,3-triazol-l-ilo, 1, 2,3-triazol-4-ilo ou 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2, 4-triazol-3-ilo ou 1,2,4-triazol-5-ilo, 1-tetrazolilo ou 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo ou 13 1.2.3- oxadiazol-5-ilo, 1,2, 4-oxadiazol-3-ilo ou 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo ou 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2, 4-tiadiazol-3-ilo ou 1,2, 4-tiadiazol-5-ilo, 1.2.3- tiadiazol-4-ilo ou 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 3- piridazinilo ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-indolilo, 2- indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo ou 7-indolilo, 4-isoindolilo ou 5-isoindolilo, 1-benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo ou 5-benzimidazolilo, 1-benzopirazolilo, 3-benzopirazolilo, 4- benzopirazolilo, 5-benzopirazolilo, β-benzopirazolilo ou 7-benzopirazolilo, 2-benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5- benzoxazolilo, 6-benzoxazolilo ou 7-benzoxazolilo, 3- benzoisoxazolilo, 4-benzoisoxazolilo, 5-benzoisoxazolilo, β-benzoisoxazolilo ou 7-benzoisoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 4- benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, β-benzotiazolilo ou 7-benzotiazolilo, 2-benzoisotiazolilo, 4-benzoisotiazolilo, 5- benzoisotiazolilo, 6-benzoisotiazolilo ou 7- benzoisotiazolilo, 4-benzo-2,1,3-oxadiazolilo, 5-benzo- 2.1.3- oxadiazolilo, 6-benzo-2,1,3-oxadiazolilo ou 7-benzo- 2.1.3- oxadiazolilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo ou 8-quinolilo, 1- isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5- isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo ou 8- isoquinolilo, 3-cinolinilo, 4-cinolinilo, 5-cinolinilo, 6- cinolinilo, 7-cinolinilo ou 8-cinolinilo, 2- quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo ou 8-quinazolinilo, 5-quinoxalinilo ou 6-quinoxalinilo, 2-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 3- 2H-benzo[1,4]oxazinilo, 5-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 6-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 7-2H-benzo[1,4]oxazinilo ou 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, ainda com preferência 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo ou 2.1.3- benzotiadiazol-5-ilo ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo. Os 14 radicais heterociclicos também podem ser parcial ou totalmente hidrogenados. Portanto, Het também pode significar, por exemplo, 2,3-di-hidro-2-furilo, 2,3-di-hidro-3-furilo, 2,3-di-hidro-4-furilo ou 2,3-di-hidro-5-furilo, 2,5-di-hidro-2-furilo, 2,5-di-hidro-3-furilo, 2,5-di-hidro-4-furilo ou 2,5-di-hidro-5-furilo, tetra-hidro-2-furilo ou tetra-hidro-3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetra-hidro-2-tienilo ou tetra-hidro-3-tienilo, 2,3-di-hidro-l-pirrolilo, 2,3-di-hidro-2-pirrolilo, 2,3-di-hidro-3-pirrolilo, 2,3-di-hidro-4-pirrolilo ou 2,3-di-hidro-5-pirrolilo, 2,5-di-hidro-l-pirrolilo, 2,5-di-hidro-2-pirrolilo, 2,5-di-hidro-3-pirrolilo, 2,5-di-hidro-4-pirrolilo ou 2,5-di-hidro-5-pirrolilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo ou 3-pirrolidinilo, tetra-hidro-1-imidazolilo, tetra-hidro-2-imidazolilo ou tetra-hidro-4-imidazolilo, 2,3-di-hidro-l-pirazolilo, 2,3-di-hidro-2- pirazolilo, pirazolilo pirazolilo, pirazolilo, piridilo, 2.3- di-hidro-4-tetra-hidro-1-tetra-hidro-4- 1.4- di-hidro-2- 1.4- di-hidro-4-1,2,3,4-tetra- 2,3-di-hidro-3-pirazolilo, ou 2,3-di-hidro-5-pirazolilo, tetra-hidro-3-pirazolilo ou 1,4-di-hidro-l-piridilo, 1,4-di-hidro-3-piridilo ou piridilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-piridilo, hidro-2-piridilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-3-piridilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-4-piridilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-5-piridilo ou 1.2.3.4- tetra-hidro-6-piridilo, 1-piperidinilo, 2- piperidinilo, 3-piperidinilo ou 4-piperidinilo, 2- morfolinilo, 3-morfolinilo ou 4-morfolinilo, tetra-hidro-2-piranilo, tetra-hidro-3-piranilo ou tetra-hidro-4-piranilo, 1.4- dioxanilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo ou 1,3- dioxan-5-ilo, hexa-hidro-l-piridazinilo, hexa-hidro-3- piridazinilo ou hexa-hidro-4-piridazinilo, hexa-hidro-1-pirimidinilo, hexa-hidro-2-pirimidinilo, hexa-hidro-4- pirimidinilo ou hexa-hidro-5-pirimidinilo, 1-piperazinilo, 15 2-piperazinilo ou 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-3-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-4-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-5-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-6- quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-7-quinolilo ou 1,2,3,4-tetra-hidro-8-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l- isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-3-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-4- isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-5-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-6-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-7- isoquinolilo ou 1,2,3,4-tetra-hidro-8-isoquinolilo, 2-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 3-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazinilo, 5-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 6-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 7-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo ou 8-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, ainda com preferência 2,3-metilenodioxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2,3-etilenodioxifenilo, 3,4- etilenodioxifenilo, 3,4-(difluorometilenodioxi)-fenilo, 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo ou 2,3-di-hidrobenzofurano-6-ilo, 2,3-(2-oxometilenodioxi)-fenilo, ou também 3,4-di-hidro-2H-l,5-benzodioxepin-6-ilo ou 3,4-di-hidro-2H-l,5-benzodioxepin-7-ilo, ainda com preferência 2,3-di-hidrobenzof uranilo ou 2,3-di-hidro-2-oxofuranilo. n significa com preferência 0 ou 1. m significa com preferência 0, 1 ou 2.
Em termos preferenciais, a invenção tem por objecto um processo de acordo com a reivindicação 1, para o fabrico dos compostos com a fórmula I, em que R1 significa N02, CN, COOR3, COR3 ou Cl, R2 significa H, Hal ou A. 16 É ainda dada preferência a um processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para o fabrico dos compostos com a fórmula 1, em que R1 significa N02, CN, COOR3, CON(R3)2, COR3, S02R4, S02N(R3)2, CF3, F ou Cl, R2 significa H, Hal ou A, R3 significa Η, A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n-Het.
Além disso, é dada preferência a um processo de acordo com a reivindicação 1, para o fabrico dos compostos com a fórmula I, em que Ar significa fenilo.
Além disso, prefere-se um processo para o fabrico dos compostos com a fórmula I, em que R4 significa A.
Além disso, prefere-se um processo para o fabrico dos compostos com a fórmula I, em que R1 significa N02, CN, COOR3, CON(R3)2, COR3, CF3, F ou Cl, R2 significa H, Hal ou A', R3 significa Η, A' ou - [C (R5) 2] n-Ar,
Ar significa fenilo, R5 significa H ou A', A' significa alquilo não ramificado ou ramificado com 1 a 6 átomos de C,
Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1 ou 2. É dada total preferência a um processo de acordo com a reivindicação 1, para o fabrico dos compostos escolhidos do 17 grupo : 4-(4-nitrofenil)-3-oxomorfolina, 4-(3-nitrofenil)-3-oxomorfolina, 4-(2-nitrofenil)-3-oxomorfolina, 2-metil-4-(4-nitrofenil)-3-oxomorfolina, 4-(4-metoxicarbonilfenil)-3-oxomorfolina, 4-(4-benzoilfenil)-3-oxomorfolina. É ainda dada preferência a um processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, no fabrico de compostos com a fórmula I, em que a amina com a fórmula II apresenta um valor pKa < 3.
Os compostos com a fórmula I podem ser preferencialmente obtidos ao, numa primeira etapa a), transformar-se os compostos com a fórmula II com 5-cloro-2,3-di-hidro-[1,4]-dioxina num composto com a fórmula III. A transformação é em regra realizada num solvente inerte, mas também pode ser realizada sem solvente em substância. É vantajosa uma adição de um ácido, por exemplo, de um ácido de Brõnsted como o ácido clorídrico, ou de um ácido de Lewis, ou então uma adição de 2,2-diclorodioxeno, um composto que é de fácil dissociação em cloreto de hidrogénio e em 2-clorodioxeno, como se sabe a partir da literatura (R. K. Summerbell, Η. E. Lunk, "J. Am. Chem. Soc." 79, pág. 4802, 1957). Consoante as condições aplicadas, o tempo de reacção encontra-se entre alguns minutos e 14 dias, de preferência entre uma e dez horas; a temperatura de reacção entre cerca de 0o e 150°, normalmente entre 20° e 130°, de preferência entre 60° e 110°, com total preferência entre 70° e 90°C.
Como solventes inertes adequam-se, por exemplo, água; 18 hidrocarbonetos como hexano, petroléter, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc.-butanol; éteres como éter dietilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicólicos como éter etilenoglicolmonometilico ou éter etilenoglicolmonoetilico (metilglicol ou etilglicol), éter etilenoglicoldimetilico (diglima); cetonas como acetona ou butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo (DMSO); dissulfureto de carbono; ácidos carboxilicos como ácido fórmico ou ácido acético; nitrocompostos como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres como acetato de etilo ou misturas dos referidos solventes.
Numa segunda etapa b) , cicliza-se os compostos com a fórmula III nos compostos com a fórmula I. A transformação é feita normalmente num solvente inerte, de preferência na presença de um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso. É dada total preferência a bases fracas como o carbonato de césio ou o carbonato de potássio.
Consoante as condições aplicadas, o tempo de reacção encontra-se compreendido entre alguns minutos e 14 dias, de preferência entre uma e vinte horas; a temperatura de reacção entre cerca de 0o e 150°, normalmente entre 0o e 90°, de preferência entre 10° e 70°, com especial preferência entre 20° e 50°C.
Como solventes inertes adequam-se, por exemplo, 19 hidrocarbonetos como hexano, petroléter, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc.-butanol; éteres como éter dietilico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicólicos como éter etilenoglicolmonometílico ou éter etilenoglicolmonoetilico (metilglicol ou etilglicol), éter etilenoglicoldimetilico (diglima); cetonas como acetona ou butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo (DMSO); dissulfureto de carbono; ácidos carboxilicos como ácido fórmico ou ácido acético; nitrocompostos como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres como acetato de etilo ou misturas dos referidos solventes, sendo dada especial preferência ao acetonitrilo.
As etapas processuais a) e b) também podem ser realizadas como reacção de cadinho único. Depois de ocorrer a transformação total de amina e de 2-clorodioxeno, a temperatura da solução é baixada e adiciona-se um excesso de carbonato alcalino (tipicamente 1,5 a 4 equivalentes) e agita-se a mistura de reacção até à total transformação.
Uma base com a fórmula I pode ser transformada com um ácido no sal de adição ácida correspondente, através, por exemplo, da transformação de quantidades equivalentes da base e do ácido num solvente inerte como o etanol, e posterior concentração por evaporação. Para esta transformação entram sobretudo em linha de conta os ácidos que dão origem a sais fisiologicamente inócuos. Assim, é possível recorrer a ácidos inorgânicos, tais como, por 20 exemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, halogenetos de hidrogénio como ácido clorídrico ou ácido hidrobrómico, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico; e ainda ácidos orgânicos, em particular ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfúricos, monobásicos ou polibásicos, alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanossulfónico ou etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico; ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácidos naftalinomonossulfónicos e naftalinodissulfónicos, e ácido laurilsulfúrico. Os sais com ácidos fisiologicamente não inócuos, por exemplo, os picratos, podem ser utilizados no isolamento e/ou na purificação dos compostos com a fórmula I .
Por outro lado, os compostos com a fórmula I podem ser transformados com bases (por exemplo, hidróxido ou carbonato de sódio ou de potássio) nos respectivos sais de metais, em particular de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, ou nos respectivos sais de amónio. Também é possível utilizar bases orgânicas fisiologicamente inócuas, como, por exemplo, a etanolamina.
A invenção tem igualmente por objecto os compostos intermediários com a fórmula III 21
em que X significa
R1 significa NO2 ou CN, significa H, Hal, A, OR3, N(R3>2, NO2, CN, COOR , CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3COOR3, NR3S02A, — [C (R5) 2] n— Ar, -[C(R5)2]n-Het, -[C(R5)2]n-cicloalquilo, COR3, S02N(R3)2 OU SO2R4, R3 significa Η, A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n_Het, R4 significa A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n_Het, R5 significa H ou A',
Ar significa fenilo não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2 ou S (0) nA,
Het significa um heterociclo saturado, insaturado ou aromático, mononuclear ou binuclear, não substituído ou substituído uma ou duas vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2, S(0)nA e/ou carbonil-oxigénio (=0), com 1 a 4 átomos de N, de 0 e/ou de S, A' significa alquilo não ramificado ou ramificado com 1 a 6 átomos de C, A significa alquilo não ramificado, ramificado ou cíclico com 1 a 12 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 pode ou podem ser substituídos por átomos de 0 ou de S, e/ou por 22 grupos -CH=CH-, e/ou também 1 a 7 átomos de H pode ou podem ser substituídos por F,
Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1 ou 2, m significa 0, 1, 2, 3 ou 4, e os respectivos sais.
Os compostos intermediários são importantes no fabrico dos compostos com a fórmula I. Os significados preferidos dos radicais correspondem aos acima referidos, caso nada seja expresso em contrário. A invenção tem igualmente por objecto os compostos intermediários de acordo com a reivindicação 15, em que R1 significa NO2 ou CN, R2 significa H, Hal ou A, e os respectivos sais. É ainda dada preferência aos compostos intermediários de acordo com a reivindicação 15, em que R1 significa NO2 ou CN, R2 significa H, Hal ou A, R3 significa Η, A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n-Het, e aos respectivos sais. É ainda dada preferência aos compostos intermediários de acordo com a reivindicação 15, 16 ou 17, em que 23
Ar significa fenilo, e aos respectivos sais. É ainda dada preferência aos compostos intermediários de acordo com uma ou mais das reivindicações 15 a 18, em que R4 significa A, e aos respectivos sais.
Particularmente preferidos são os compostos intermediários de acordo com uma ou mais das reivindicações 15 a 19, em que R1 significa NCç ou CN, R2 significa H, Hal ou A', R3 significa Η, A' ou - [C (R5) 2] n_Ar,
Ar significa fenilo, R5 significa H ou A', A' significa alquilo não ramificado ou ramificado com 1 a 6 átomos de C,
Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1 ou 2, m significa 0, 1 ou 2, e os respectivos sais.
Particularmente preferidos são os compostos intermediários de acordo com a reivindicação 20, em que R1 significa NCq, R2 significa H, Hal ou A', 24 R3 significa Η, A' ou - [C (R5) 2] n-Ar,
Ar significa fenilo, R5 significa H ou A', A' significa alquilo não ramificado ou ramificado com 1 a 6 átomos de C,
Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1 ou 2, m significa 0, 1 ou 2, e os respectivos sais. A invenção tem igualmente por objecto um processo para o fabrico dos compostos intermediários com a fórmula III,
O em que X significa R1
¥ R1 significa N02, CN, COOR3, CON(R3)2, COR3, S02R4, S02N(R3)2, CF3, F ou Cl, R2 significa H, Hal, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3COOR3, NR3S02A, — [C (R5) 2] n— Ar, - [C (R5) 2] n-Het, - [C (R5) 2] n-cicloalquilo, COR3, S02N(R3)2 ou S02R4, R3 significa Η, A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n-Het, R4 significa A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n-Het, R5 significa H ou A', 25
Ar significa fenilo não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2 ou S(0)nA,
Het significa um heterociclo saturado, insaturado ou aromático, mononuclear ou binuclear, não substituído ou substituído uma ou duas vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2, S(0)nA e/ou carbonil-oxigénio (=0), com 1 a 4 átomos de N, de 0 e/ou de S, A' significa alquilo não ramificado ou ramificado, com 1 a 6 átomos de C, A significa alquilo não ramificado, ramificado ou cíclico, com 1 a 12 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 pode ou podem ser substituídos por átomos de 0 ou de S e/ou por grupos -CH=CH-, e/ou também 1 a 7 átomos de H pode ou podem ser substituídos por F,
Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1 ou 2, m significa 0, 1, 2, 3 ou 4;
e os respectivos sais, caracterizado pelo facto de a) transformar-se um composto com a fórmula II
X-NH2 II em que X tem o significado acima dado, com 5-cloro-2,3-di-hidro-[1,4]-dioxina 26 26
Cl e transformar-se eventualmente o composto com a fórmula III no seu sal.
As condições do processo, em particular as preferidas, são as mesmas indicadas no caso do processo destinado ao fabrico do composto com a fórmula I. Os significados preferidos dos radicais correspondem aos acima mencionados, caso nada seja expresso em contrário. É dada preferência a um processo de acordo com a reivindicação 22, destinado ao fabrico dos compostos intermediários com a fórmula III, em que R1 significa NO2 ou CN, R2 significa H, Hal, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3COOR3, NR3S02A, - [C (R5) 2] n-Ar, - [C (R5) 2] n-Het, - [C (R5) 2] n-cicloalquilo, COR3, S02N(R3)2 ou S02R4, R3 significa Η, A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n_Het, R4 significa A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n_Het, R5 significa H ou A',
Ar significa fenilo não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2 ou S(0)nA,
Het significa um heterociclo saturado, insaturado ou aromático, mononuclear ou binuclear, não substituído ou substituído uma ou duas vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2, S(0)nA 27 e/ou carbonil-oxigénio (=0), com 1 a 4 átomos de N, de 0 e/ou de S, A' significa alquilo não ramificado ou ramificado, com 1 a 6 átomos de C, A significa alquilo não ramificado, ramificado ou cíclico com 1 a 12 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 pode ou podem ser substituídos por átomos de 0 ou de S e/ou por grupos -CH=CH-, e/ou também 1 a 7 átomos de H pode ou podem ser substituídos por F,
Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1 ou 2, m significa 0, 1, 2, 3 ou 4.
Prefere-se ainda um processo de acordo com a reivindicação 23, destinado ao fabrico dos compostos intermediários com a fórmula III, em que R1 significa N02 ou CN, R2 significa H, Hal ou A.
Prefere-se ainda um processo de acordo com a reivindicação 23, destinado ao fabrico dos compostos intermediários com a fórmula III, em que R1 significa N02 ou CN, R2 significa H, Hal ou A, R3 significa Η, A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n-Het.
Prefere-se ainda um processo de acordo com a reivindicação 23, destinado ao fabrico dos compostos intermediários com a fórmula III, em que
Ar significa fenilo. 28
Também se prefere um processo de acordo com a reivindicação 23, destinado ao fabrico dos compostos intermediários com a fórmula III, em que R4 significa A.
Prefere-se em particular um processo de acordo com a reivindicação 23, destinado ao fabrico dos compostos intermediários com a fórmula III, em que R1 significa NO 2 ou CN, R2 significa H, Hal ou A', R3 significa H, A' ou - [C (R5) 2] n_Ar, Ar significa fenilo, R5 significa H OU A' , A' significa alquilo não ramificado ou ramificado, com 1 a 6 átomos de C,
Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1 ou 2, e m significa 0, 1 ou 2.
Anterior e posteriormente, todas as temperaturas encontram-se indicadas em °C. Espectrometria de massa (MS): EI (ionização de jacto de electrões) M+; ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+; FAB (Fast-Atom Bombardment) (M+H)+.
Exemplo 1 4-(4-nitrofenil)-3-oxomorfolina O fabrico decorre em analogia com o esquema que se segue:
29 DgN
rCl <ψ
Π o 1.1 sem solvente: 1,00 g (7,24 mmoles) de 4-nitroanilina são misturados com 1,53 g de uma mistura de 2-clorodioxeno e 2,2-diclorodioxano (relação molar de 1 : 1), e a mistura é aquecida mediante agitação para os 80°C. No período de uma hora, forma-se uma massa castanha sólida, que volta a ficar líquida e que se cristaliza nas 12 horas seguintes. O produto bruto é recristalizado a partir de etanol, mediante a adição de água. Obtém-se 1,80 g de 2-(2-cloroetoxi)-N-(4-nitrofenil)-acetamida {“AI") na forma de cristais amarelados, PF.: 101 - 102°C. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 3,82 (m; 4H), 4,23 (s; 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 9 Hz, 2H), 10,34 (s, 1H). 1.2 em acetonitrilo: na forma de cristais
Uma solução de 276 mg (2,00 mmoles) de 4-nitroanilina em 2 ml de acetonitrilo, é misturada com 310 mg de uma mistura de 2-clorodioxeno e 2,2-diclorodioxano (relação molar de 1 : 1), e a solução é aquecida mediante agitação durante 18 horas para os 80°C. A mistura de reacção é concentrada por evaporação e o resíduo é recristalizado a partir de etanol/água: 360 mg de "Al" amarelados. 30 1.3
Dissolve-se 1 kg de "Al" à temperatura ambiente em 5 litros de acetonitrilo, mistura-se com 835 g de carbonato de potássio e agita-se durante 18 horas a esta temperatura. Aquece-se para os 50°, processa-se em analogia com o exemplo 6 e obtém-se 4-(4-nitrofenil)-3-oxomorfolina ("A2"), PF: 150 - 152°.
Exemplo 2 4-(4-nitro-2-metilfenil)-3-oxomorfolina
Uma solução de 1,10 g (7,24 mmoles) de 2-metil-4-nitroanilina em 20 ml de THF é misturada com 1,05 g de uma mistura de 2-clorodioxeno e 2,2-diclorodioxano (relação molar de 1 : 1), e aquece-se até à ebulição. O solvente é separado por destilação e o residuo, um liquido viscoso castanho, é aquecido durante 18 horas para os 80°C. Depois do arrefecimento, o residuo é recristalizado a partir de tolueno/éter terc.-butilmetilico: 1,50 g de 2 — (2 — cloroetoxi)-N-(2-metil-4-nitrofenil-acetamida na forma de cristais amarelados, PF: 113 - 114°C. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,35 (S; 3H), 3,82 (m; 4H) , 4,23 (s; 2H) , 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 9 Hz, J = 1 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9,33 (S, 1H). A ciclização ocorre em analogia com o exemplo 1.3. Obtém-se 4-(4-nitro-2-metilfenil)-3-oxomorfolina, ESI 237.
Exemplo 3 4-(2-nitrofenil)-3-oxomorfolina 1,12 g (8,12 mmoles) de 2-nitroanilina sao misturados com 31 1,12 g de uma mistura de 2-clorodioxeno e 2,2- diclorodioxano (relação molar de 89 : 11), e a mistura é aquecida mediante agitação para os 80°C. Ocorre a formação de um liquido viscoso, que é agitado durante 3 horas. Aquando do arrefecimento para a temperatura ambiente, ocorre a cristalização do produto: 2,1 g de 2 — (2 — cloroetoxi-N-(2-nitrofenil)-acetamida na forma de cristais amarelados. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 3,84 (m; 4H) , 4,25 (s; 2H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 10,74 (s, 1H) . A ciclização ocorre em analogia com o exemplo 1.3. Obtém-se 4-(2-nitrofenil)-3-oxomorfolina, ESI 223.
Exemplo 4 4-(4-cianofenil)-3-oxomorfolina
Uma mistura de 959 mg (8,12 mmoles) de 4-aminobenzonitrilo e 1,12 g de uma mistura de 2-clorodioxeno e 2,2-diclorodioxano (relação molar de 89 : 11) é aquecida, mediante agitação durante 18 horas, para os 80°C. Aquando do arrefecimento para a temperatura ambiente, ocorre a cristalização do produto: 1,9 g de 2-(2-cloroetoxi)-N-(4-cianofenil)-acetamida na forma de cristais amarelados. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,82 (m; 4H), 4,19 (s; 2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2 H), 10,22 (s, 1H). A ciclização ocorre em analogia com 1.3. Obtém-se 4— (4 — cianofenil)-3-oxomorfolina, ESI 203.
Exemplo 5 4-(4-metoxicarbonilfenil)-3-oxomorfolina
Uma mistura de 1,23 mg (8,12 mmoles) de 4-aminobenzoato de 32 metilo e 1,12 g de uma mistura de 2-clorodioxeno e 2,2-diclorodioxano (relação molar de 89 : 11) é aquecida, mediante agitação durante 18 horas, para os 80°C. Aquando do arrefecimento para a temperatura ambiente, ocorre a cristalização do produto: 2,2 g de éster de metilo do ácido 4-[2-(2-cloroetoxi)-acetilamino]-benzóico na forma de cristais amarelados. 1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 3,82 (m; 7H) , 4,20 (s; 2H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 10,15 (s, 1H) . A ciclização ocorre em analogia com 1.3. Obtém-se 4— (4— metoxicarbonilfenil)-3-oxomorfolina, ESI 236.
Exemplo 6
Reacção de cadinho único no fabrico de "A2"
Uma solução de 6,00 g (24,9 mmoles) de 4-nitroanilina em 40 ml de acetonitrilo é misturada com 6,40 g de 2-clorodioxeno (contém 6% de 2,2-diclorodioxano) e agita-se durante 18 horas nos 80°C. A solução de reacção é arrefecida para os 40°C, é misturada com 18,0 g (130 mmoles) de carbonato de potássio e agita-se durante 14 horas a esta temperatura. A mistura de reacção é filtrada, o resíduo é bem lavado com acetonitrilo e o produto filtrado é concentrado por evaporação. O resíduo é recristalizado a partir de acetonitrilo: 8,2 g de cristais acastanhados ("A2"), PF: 150 - 152 °C. 1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 3,86 (t, J = 5 Hz; 2H), 4,02 (t, J = 5 Hz; 2H) , 4,28 (s; 2H) , 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9 Hz, 2 H). 33
Exemplo 7 4-(3-nitrofenil)-3-oxomorfolina
Uma mistura de 1,12 g (8,12 mmoles) de 3-nitroanilina e 1,11 g de 2-clorodioxeno (contém 6% de 2,2-diclorodioxano) é aquecida mediante agitação durante 24 h para os 80°C. Obtém-se 2,1 g de 2-(2-cloroetoxi)-N-(3-nitrofenil)- acetamida na forma de óleo castanho. ESI 259. A ciclização decorre em analogia com 1.3. Obtém-se 4 — (3 — nitrofenil)-3-oxomorfolina, ESI 223.
Exemplo 8 4-(4-benzoilfenil)-3-oxomorfolina
Uma mistura de 1,60 g (8,12 mmoles) de 4-aminobenzofenona e 1,11 g de 2-clorodioxeno (contém 6% de 2,2-diclorodioxano) é aquecida, mediante agitação durante 24 horas, para os 80°C. Obtém-se 2,6 g de N-(4-benzoilfenil)-2-(2- cloroetoxi)-acetamida na forma de óleo castanho. ESI 318. A ciclização ocorre de forma análoga a 1.3. Obtém-se 4-(4-benzoilfenil)-3-oxomorfolina, ESI 282.
Exemplo 9 4-(3-fluorofenil)-3-oxomorfolina 34
Uma mistura de 12,0 g (108 mmoles) de 3-fluoroanilina e 16 g de 2-clorodioxeno (contém 6% de 2,2-diclorodioxano) é aquecida durante 24 horas para os 100°C. Deixa-se arrefecer e remove-se o 2-clorodioxeno excedente no vácuo. Obtém-se 25 g de 2-(2-cloroetoxi)-N-(3-fluorofenil)-acetamida na forma de óleo castanho; ESI 232. Este óleo é dissolvido em 400 ml de acetonitrilo e é misturado com 84, 7 g (260 mmoles) de carbonato de césio. A suspensão originada é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é filtrada e o filtrado é concentrado por evaporação. Obtém-se 21,0 g de 4-(3-fluorofenil)-morfolin-3-ona na forma de óleo castanho; ESI 196. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,77 (t, J = 5 Hz; 2H), 3,97 (t, J = 5 Hz; 2H), 4,23 (s; 2H) , 7,11 (dddd, Ji = 8 Hz, J2 = 8 Hz, J3 = 2 Hz, J4 = 0,5 Hz, 1H) , 7,26 (ddd, J4 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, J3 = 0,5 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J2 = 10 Hz, J2 = 2 Hz, J3 = 2 Hz, 1 H), 7,45 (ddd, Ji = 8 Hz, J2 = 8 Hz, J3 = 7 Hz, 1 H) .
Exemplo 10 4-(3-metil-4-nitrofenil)-3-oxomorfolina
35
Uma solução de 10,0 g (65,7 mmoles) de 3-metil-4- nitroanilina em 250 ml de acetonitrilo é misturada com 12,8 g de 2-clorodioxeno (contém 6% de 2,2-diclorodioxano) e é agitada durante 66 horas nos 80°C. A solução de reacção é arrefecida para a temperatura ambiente, é misturada com 42,8 g (131 mmoles) de carbonato de césio e é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é filtrada, o resíduo é bem lavado com acetonitrilo e o filtrado é concentrado por evaporação. O resíduo é recristalizado a partir de um pouco de acetonitrilo. Obtém-se 12,8 g (83%) de 4-(3-metil-4-nitrofenil)-morfolin-3-ona na forma de sólido amarelado. ESI 236. 1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,54 (s; 2H), δ = 3,82 (t, J = 5 Hz; 2H), 4,00 (t, J = 5
Hz; 2H) , 4,25 (s; 2H) , 7,57 (m; 2H) , 8,04 (d, J = 8 Hz; 1H) .
De forma análoga, obtém-se 4-(2-cloro-5-fluoro-4-nitrofenil)-3-oxomorfolina
Exemplo 11
Analogamente ao exemplo 7, obtém-se 4-(2-bromo-5- 36 nitrofenil)-3-oxomorfolina
Analogamente ao exemplo 7, obtém-se 4-(2-metoxicarbonil-5-nitrofenil)-3-oxomorfolina
Lisboa, 30 de Janeiro de 2007
Claims (28)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para o fabrico dos compostos com a fórmula I X—Nt P O em que
<R% R1 significa N02, CN, COOR3, CON(R3)2, COR3, S02R4, S02N(R3)2, CF3, F ou Cl, R2 significa H, Hal, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, nr3coa, NR3CON(R3)2, nr3coor3, nr3so2a, - [C (R5) 2] n-Ar, - [C (R5) 2] n-Het, - [C (R5) 2] n-cicloalquilo, COR3, S02N (R3) 2 ou S02R4, R3 significa Η, A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n_Het, R4 significa A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n-Het, R5 significa H ou A', Ar significa fenilo não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2 ou S(0)nA, Het significa um heterociclo saturado, insaturado ou aromático, mononuclear ou binuclear, não substituído ou substituído uma ou duas vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(Rs)2, S(0)nA e/ou carbonil-oxigénio (=0), com 1 a 4 átomos de N, de 0 e/ou de S, 2 A' significa alquilo não ramificado ou ramificado, com 1 a 6 átomos de C, A significa alquilo não ramificado, ramificado ou cíclico com 1 a 12 átomos de C, em que um ou dois grupos 0¾ pode ou podem ser substituídos por átomos de 0 ou de S e/ou por grupos -CH=CH-, e/ou também 1 a 7 átomos de H pode ou podem ser substituídos por F, Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1 ou 2, m significa 0, 1, 2, 3 ou 4; e dos respectivos sais, caracterizado pelo facto de a) transformar-se um composto com a fórmula II II X-NH2 em que X tem o significado acima dado, com 5-cloro-2,3-di-hidro-[1,4]-dioxina
num composto com a fórmula III
III D em que X tem o significado acima dado, b) ciclizar-se depois um composto com a fórmula III 3 num composto com a fórmula I, e ao num ao ao R\ 3, em c) transformar-se eventualmente este no seu sal, transformar uma base ou um ácido com a fórmula I dos seus sais.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, destinado fabrico dos compostos com a fórmula I, em que R1 significa N02, CN, COOR3, COR3 ou Cl, R2 significa H, Hal ou A, e dos respectivos sais.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, destinado fabrico dos compostos com a fórmula I, em que R1 significa N02, CN, COOR3, CON(R3)2, COR3, S0; S02N(R3)2, CF3, F ou Cl, R2 significa H, Hal ou A, R3 significa Η, A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n-Het, e dos respectivos sais.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou destinado ao fabrico dos compostos coma fórmula I, que Ar significa fenilo, e dos respectivos sais.
5. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 4 4, destinado ao fabrico dos compostos com a fórmula I, em que R4 significa A, e dos respectivos sais.
6. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, destinado ao fabrico dos compostos com a fórmula I, em que R1 significa no2, cn, COOR3, CON(R3)2, COR3, CF3, F ou Cl, r R2 significa H, Hal ou A', R3 significa Η, A' ou - [C (R5) 2] n-Ar, Ar significa fenilo, R5 significa H ou A', A' significa alquilo não ramificado ou ramificado com 1 a 6 átomos de C, Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1 ou 2, e dos respectivos sais.
7. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, destinado ao fabrico dos compostos com a fórmula I, em que a amina com a fórmula II apresenta um valor pKa < 3.
8. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, em que as etapas processuais a) e b) são realizadas como reacção de cadinho único.
9. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, sendo a etapa processual a) realizada a uma temperatura compreendida entre 0 e 150°C.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que a 5 etapa processual a) é realizada a uma temperatura compreendida entre 70 e 90°C.
11. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 10, em que a ciclização ocorre num solvente inerte ou numa mistura de solventes inertes, na presença de um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso.
12. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 11, em que a ciclização ocorre na presença de carbonato de césio ou de carbonato de potássio.
13. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 12, em que o processo ocorre como reacção de cadinho único em acetonitrilo.
14. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 13, destinado ao fabrico dos compostos escolhidos do grupo: 4-(4-nitrofenil)-3-oxomorfolina, 4-(3-nitrofenil)-3-oxomorfolina, 4-(2-nitrofenil)-3-oxomorfolina, 2-meti1-4-(4-nitrofenil)-3-oxomorfolina, 4-(4-metoxicarbonilfenil)-3-oxomorfolina, 4-(4-benzoilfenil)-3-oxomorfolina, e dos respectivos sais.
15. Compostos com a fórmula III
O 6 em que X significa
R1 significa NO2 ou CN, R2 Significa H, Hal, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3COOR3, nr3so2a, - [C (R5) 2] n-Ar, - [C (R5) 2] n-Het, - [C (R5) 2] n_cicloalquilo, COR3, S02N(R3)2 ou S02R4, R3 significa Η, A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n-Het, R4 significa A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n-Het, R5 significa H ou A', Ar significa fenilo não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NRsS02A, COR5, S02N(R5)2 ou S(0)nA, Het significa um heterociclo saturado, insaturado ou aromático, mononuclear ou binuclear, não substituído ou substituído uma ou duas vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NRsS02A, COR5, S02N(R5)2 ou S(0)nA e/ou carbonil-oxigénio (=0), com 1 a 4 átomos de N, de 0 e/ou de S, A' significa alquilo não ramificado ou ramificado com 1 a 6 átomos de C, A significa alquilo não ramificado, ramificado ou cíclico com 1 a 12 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 pode ou podem ser substituídos por átomos de 0 ou de S e/ou por grupos -CH=CH-, e/ou também 1 a 7 átomos de H pode ou podem ser substituídos por F, Hal significa F, Cl, Br ou I, 7 n significa Ο, 1 ou 2, m significa 0, 1, 2, 3 ou 4, e os respectivos sais.
16. Compostos de acordo com a reivindicação 15, em que R1 significa N02 ou CN, R2 significa H, Hal ou A, e os respectivos sais.
17. Compostos de acordo com a reivindicação 15, em que R1 significa NO2 ou CN, R2 significa H, Hal ou A, R3 significa Η, A, - [C (R5) 2] n~Ar ou - [C (R5) 2] n_Het, e os respectivos sais.
18. Compostos de acordo com a reivindicação 15, 16 ou 17, em que Ar significa fenilo, e os respectivos sais.
19. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 15 a 18, em que R4 significa A, e os respectivos sais.
20. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 15 a 19, em que R1 significa N02 ou CN, R2 significa H, Hal ou A', R3 significa Η, A' ou - [C (R5) 2] n-Ar, Ar significa fenilo, R5 significa H ou A', A' significa alquilo não ramificado ou ramificado, com 1 a 6 átomos de C Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1 ou 2, m significa 0, 1 ou 2, e os respectivos sais.
21. Compostos de acordo com a reivindicação 20, em que R1 significa NO2, R2 significa H, Hal ou A', R3 significa Η, A' ou - [C (R5) 2] n-Ar, Ar significa fenilo, R5 significa H ou A', A' significa alquilo não ramificado ou ramificado com 1 a 6 átomos de C, Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1 ou 2, m significa 0, 1 ou 2, e os respectivos sais.
22. Processo destinado ao fabrico dos compostos com a fórmula III H
II O em que X significa
R1 significa N02, CN, COOR3, CON(R3)2, COR3, S02R4, S02N(R3)2, CF3, F ou Cl, 9 R2 significa H, Hal, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, nr3coor3, nr3so2a, - [C (R5) 2] n-Ar, - [C (R5) 2] n-Het, - [C (R5) 2] n-cicloalquilo, COR3, S02N(R3)2 ou S02R4, R3 significa Η, A, - [C (R5) 2] n~Ar ou - [C (R5) 2] n-Het, R4 significa A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n-Het, R5 significa H ou A', Ar significa fenilo não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, nr5coa, nr5so2a, COR5, S02N(R5)2 ou s(0)nA, Het significa um heterociclo saturado, insaturado ou aromático, mononuclear ou binuclear, não substituído ou substituído uma ou duas vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, C0N(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2 ou S (0) nA e/ou carbonil-oxigénio (=0), com 1 a 4 átomos de N, de 0 e/ou de S, A' significa alquilo não ramificado ou ramificado com 1 a 6 átomos de C, A significa alquilo não ramificado, ramificado ou cíclico, com 1 a 12 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 pode ou podem ser substituídos por átomos de 0 ou de S e/ou por grupos -CH=CH-, e/ou também 1 a 7 átomos de H pode ou podem ser substituídos por F, Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1 ou 2, m significa 0, 1, 2, 3 ou 4; e dos respectivos sais, caracterizado pelo facto de a) transformar-se um composto com a fórmula II II X-NH2 10 em que X tem o significado acima dado, com 5-cloro-2,3-di-hidro-[1,4]-dioxina
e transformar-se eventualmente o composto com a fórmula III no seu sal.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, destinado ao fabrico dos compostos com a fórmula III, em que R1 siqnifica NO2 ou CN, R2 significa H, Hal, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3COOR3, nr3so2a, - [C (R5) 2] n-Ar, - [C (R5) 2] n-Het, - [C (R5) 2] n-cicloalquilo, COR3, S02N(R3)2 ou S02R4, R3 significa Η, A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n-Het, R4 significa A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n-Het, R5 significa H ou A', Ar significa fenilo não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2 ou S(0)nA, Het significa um heterociclo saturado, insaturado ou aromático, mononuclear ou binuclear, não substituído ou substituído uma ou duas vezes por Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, S02N(R5)2 ou S(0)nA e/ou carbonil-oxigénio (=0), com 1 a 4 átomos de N, de O e/ou de S, A' significa alquilo não ramificado ou ramificado com 1 11 a 6 átomos de C, A significa alquilo não ramificado, ramificado ou cíclico com 1 a 12 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 pode ou podem ser substituídos por átomos de 0 ou de S e/ou por grupos -CH=CH-, e/ou também 1 a 7 átomos de H pode ou podem ser substituídos por F, Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1 ou 2, m significa 0, 1, 2, 3 ou 4.
24. Processo de acordo com a reivindicação 23, destinado ao fabrico dos compostos com a fórmula III, em que R1 significa N02 ou CN, R2 significa H, Hal ou A.
25. Processo de acordo com a reivindicação 23, destinado ao fabrico dos compostos com a fórmula III, em que R1 significa N02 ou CN, R2 significa H, Hal ou A, R3 significa Η, A, - [C (R5) 2] n-Ar ou - [C (R5) 2] n-Het.
26. Processo de acordo com a reivindicação 23, destinado ao fabrico dos compostos com a fórmula III, em que Ar significa fenilo.
27. Processo de acordo com a reivindicação 23, destinado ao fabrico dos compostos com a fórmula III, em que R4 significa A.
28. Processo de acordo com a reivindicação 23, destinado ao fabrico dos compostos com a fórmula III, em que R1 significa N02 ou CN, R2 significa H, Hal ou A', 12 R3 significa Η, A' ou - [C (R5) 2] n-Ar, Ar significa fenilo, R5 significa H ou A', A' significa alquilo não ramificado ou ramificado com 1 a 6 átomos de C, Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1 ou 2, m significa 0, 1 ou 2. Lisboa, 30 de Janeiro de 2007
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